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Herper. Bioquimica IlustradaDirector editorial: Javier de León Fraga Editor Sponsor: Gabriel Romero Hernández Supervisor de edición: Manuel Bernal Pérez Corrección de estilo: Luis A. Leñero Leal Supervisor de producción: José Luis González Huerta
NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya parti- cipado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obten- gan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su admi- nistración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
HARPER. BIOQUÍMICA ILUSTRADA
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.
DERECHOS RESERVADOS © 2010, respecto a la primera edición en español, por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736
ISBN: 978-607-15-0304-6
Translated from the twenty-eight English edition of: Harper s Illustrated Biochemistry Copyright © 2009 by McGraw-Hill Companies, Inc. Previous editions copyright © 2006, 2003, The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2000, 1996, 1993, 1990 by Appleton & Lange; copyright © 1988 by Lange Medical Publications. All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-162591-3
1234567890 109876543210 Impreso en China Printed in China
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Contenido Prefacio ix
1. Bioquímica y medicina Robert K. Murray, MD, PhD 1
2. Agua y pH Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 6
S E C C I Ó N I ESTRUCTURAS Y FUNCIONES DE PROTEÍNAS Y ENZIMAS 14
3. Aminoácidos y péptidos Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 14
4. Proteínas: determinación de la estructura primaria Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 21
5. Proteínas: órdenes de estructura superiores Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 31
6. Proteínas: mioglobina y hemoglobina Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 43
7. Enzimas: mecanismo de acción Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 51
8. Enzimas: cinética Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 62
9. Enzimas: regulación de actividades Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 75
10. Bioinformática y biología computacional Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 84
S E C C I Ó N II BIOENERGÉTICA Y EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LÍPIDOS 92
11. Bioenergética: la función del ATP Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 92
12. Oxidación biológica Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 98
13. Cadena respiratoria y fosforilación oxidativa Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 103
14. Carbohidratos importantes desde el punto de vista fisiológico David A. Bender, PhD 113
15. Lípidos de importancia fisiológica Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 121
16. Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metabólicos David A. Bender, PhD 131
17. El ciclo del ácido cítrico: el catabolismo de la acetil-CoA David A. Bender, PhD 143
18. Glucólisis y la oxidación de piruvato David A. Bender, PhD 149
19. Metabolismo del glucógeno David A. Bender, PhD 157
vii
viii CONTENIDO
20. Gluconeogénesis y el control de la glucosa en la sangre David A. Bender, PhD 165
21. La vía de pentosa fosfato y otras vías del metabolismo de hexosas David A. Bender, PhD 174
22. Oxidación de ácidos grasos: cetogénesis Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 184
23. Biosíntesis de ácidos grasos y eicosanoides Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 193
24. Metabolismo de acilgliceroles y esfingolípidos Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 205
25. Transporte y almacenamiento de lípidos Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 212
26. Síntesis, transporte y excreción de colesterol Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 224
S E C C I Ó N III METABOLISMO DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS 234
27. Biosíntesis de los aminoácidos no esenciales desde el punto de vista nutricional Victor W. Rodwell, PhD 234
28. Catabolismo de proteínas y de nitrógeno de aminoácidos Victor W. Rodwell, PhD 239
29. Catabolismo de los esqueletos de carbono de aminoácidos Victor W. Rodwell, PhD 248
30. Conversión de aminoácidos en productos especializados Victor W. Rodwell, PhD 262
31. Porfirinas y pigmentos biliares Robert K. Murray, MD, PhD 271
S E C C I Ó N IV ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y REPLICACIÓN DE MACROMOLÉCULAS INFORMACIONALES 285
32. Nucleótidos Victor W. Rodwell, PhD 285
33. Metabolismo de nucleótidos, purina y pirimidina Victor W. Rodwell, PhD 292
34. Estructura y función del ácido nucleico P. Anthony Weil, PhD 302
35. Organización, replicación y reparación de DNA P. Anthony Weil, PhD 312
36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA P. Anthony Weil, PhD 335
37. Síntesis de proteínas y el código genético P. Anthony Weil, PhD 353
38. Regulación de la expresión génica P. Anthony Weil, PhD 369
39. Genética molecular, DNA recombinante y tecnología genómica P. Anthony Weil, PhD 388
S E C C I Ó N V BIOQUÍMICA DE LA COMUNICACIÓN EXTRACELULAR E INTRACELULAR 406
40. Membranas: estructura y función Robert K. Murray, MD, PhD y Daryl K. Granner, MD 406
41. La diversidad del sistema endocrino P. Anthony Weil, PhD 425
42. Acción hormonal y transducción de señal P. Anthony Weil, PhD 444
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CONTENIDO ix
S E C C I Ó N VI TEMAS ESPECIALES 459
43. Nutrición, digestión y absorción David A. Bender, PhD 459
44. Micronutrientes: vitaminas y minerales David A. Bender, PhD 467
45. Radicales libres y nutrientes antioxidantes David A. Bender, PhD 482
46. Tráfico y distribución intracelulares de proteínas Robert K. Murray, MD, PhD 487
47. Glucoproteínas Robert K. Murray, MD, PhD 506
48. La matriz extracelular Robert K. Murray, MD, PhD y Frederick W. Keeley, PhD 527
49. Músculo y el citoesqueleto Robert K. Murray, MD, PhD 545
50. Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas Robert K. Murray, MD, PhD 566
51. Hemostasia y trombosis Peter L. Gross, MD, Robert K. Murray, MD, PhD y Margaret L. Rand, PhD 583
52. Eritrocitos y leucocitos Robert K. Murray, MD, PhD 593
53. Metabolismo de xenobióticos Robert K. Murray, MD, PhD 609
54. Historias de caso bioquímicas Robert K. Murray, MD, PhD y Peter L. Gross, MD 616
Apéndice I 647
Apéndice II 648
Índice alfabético 651
Bioquímica y medicina Robert K. Murray, MD, PhD
c a P í t u l o
1
1
INTRODUCCIÓN La bioquímica puede definirse como la ciencia de la base química de la vida (del griego bios, “vida”). La célula es la unidad estructural de los sistemas vivos. De este modo, también es factible describir a la bioquímica como la ciencia de los constituyentes químicos de las células vivas, y de las reacciones y los procesos que experimentan. Me- diante esta definición, la bioquímica abarca grandes áreas de la bio- logía celular, la biología molecular y la genética molecular.
El objetivo de la bioquímica es describir y explicar, en términos moleculares, todos los procesos químicos de las células vivas El principal objetivo de la bioquímica es el entendimiento completo, en el nivel molecular, de todos los procesos químicos relacionados con las células vivas. Para lograr este objetivo, los bioquímicos han buscado aislar las numerosas moléculas que se encuentran en las células, determinar su estructura y analizar cómo funcionan. Se han usado muchas técnicas para estos propósitos; algunas de ellas se re- sumen en el cuadro 1-1.
El conocimiento de la bioquímica es esencial para todas las ciencias de la vida La bioquímica de los ácidos nucleicos ocupa un lugar fundamental justo en el corazón de la genética; a su vez, el uso de métodos gené- ticos ha sido crucial para dilucidar muchas áreas de la bioquímica. La fisiología, el estudio de la función del cuerpo, se superpone con la bioquímica casi por completo. En la inmunología se emplean muchas técnicas bioquímicas y numerosos métodos inmunológicos han encontrado amplio uso por bioquímicos. La farmacología y la farmacia se fundamentan en un sólido conocimiento de la bio- química y la fisiología, en particular, casi todos los fármacos son metabolizados mediante reacciones catalizadas por enzimas. Los ve- nenos actúan sobre reacciones o procesos bioquímicos; éste es el tema de estudio de la toxicología. Los métodos bioquímicos cada vez reciben un uso más amplio en la investigación relacionada con los aspectos básicos de la patología (el estudio de la enfermedad), como la inflamación, la lesión celular y el cáncer. Muchos investiga- dores en microbiología, zoología y botánica emplean métodos bioquímicos de manera casi exclusiva. Estas relaciones no sorpren- den, porque la vida, como se le conoce, depende de reacciones y pro- cesos bioquímicos. De hecho, las antiguas barreras entre las cien cias
de la vida están derrumbándose y la bioquímica está llegando a ser, cada vez de manera más frecuente, su lenguaje común.
Una relación recíproca entre la bioquímica y la medicina ha estimulado avances mutuos Las dos preocupaciones más importantes para los investigadores en las ciencias de la salud —y en particular para los médicos— son tanto el entendimiento y el mantenimiento de la salud, como la comprensión y el tratamiento efectivo de las enfermedades. La bio- química tiene enormes repercusiones sobre estas dos preocupa- ciones fundamentales de la medicina. De hecho, la interrelación de la bioquímica y la medicina es una amplia avenida que circula en dos sentidos. Los estudios bioquímicos han esclarecido muchos as- pectos de la salud y la enfermedad, a la inversa, el estudio de diver- sos aspectos de la salud y la enfermedad ha abierto nuevas áreas en la bioquímica. En la figura 1-1 se muestran algunos ejemplos de esta avenida de dos direcciones. Por ejemplo, el conocimiento de la es- tructura y la función de las proteínas fue necesario para dilucidar la diferencia bioquímica única entre la hemoglobina normal y la de células falciformes. Por otra parte, el análisis de la hemoglobina de células falciformes ha contribuido de manera significativa al en- tendimiento de la estructura y la función tanto de la hemoglobina como de otras proteínas normales. Cabría citar ejemplos análogos de beneficio recíproco entre la bioquímica y la medicina para los otros incisos pareados que muestra la figura 1-1. Otro ejemplo es la investigación pionera de Archibald Garrod, médico que ejerció en Inglaterra a principios del siglo xx, quien estudió a pacientes con diversos trastornos hasta cierto punto raros (alcaptonuria, albinis- mo, cistinuria y pentosuria; los cuales se describen en capítulos pos- teriores), y estableció que estas enfermedades estaban determinadas por mecanismos genéticos. Garrod designó a estas enfermedades como errores innatos del metabolismo (metabolopatías); sus ideas proporcionaron un importante fundamento para el desarrollo de la genética bioquímica humana. Los esfuerzos más recientes por entender la base de la enfermedad genética conocida como hiperco- lesterolemia familiar, que origina aterosclerosis grave a una edad temprana, han llevado a alcanzar un progreso notorio del entendi- miento de los receptores celulares y de los mecanismos de captación del colesterol por las células. Los estudios de oncogenes en células cancerosas han dirigido la atención hacia los mecanismos molecu- lares involucrados en el control del crecimiento celular normal. Ta- les ejemplos y muchos otros recalcan la manera en que el estudio de
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2 capítulo 1 Bioquímica y medicina
la enfermedad llega a abrir áreas de la función celular para investi- gación bioquímica básica.
La relación entre medicina y bioquímica tiene inferencias im- portantes para la primera. Mientras el tratamiento médico esté fun- damentado con firmeza en el conocimiento de la bioquímica y otras ciencias básicas, la práctica de la medicina tendrá una base racio- nal capaz de adaptarse para dar cabida al nuevo conocimiento. Esto contrasta con prácticas de salud no ortodoxas y con al menos algu- nas opciones de “medicina alternativa” que a menudo están funda- mentadas en poco más que mitos e ilusiones y, por lo general, care- cen de base intelectual alguna.
LOS PROCESOS BIOQUÍMICOS NORMALES SON LA BASE DE LA SALUD La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la salud como el estado de “bienestar físico, mental y social completo, y no tan sólo la ausencia de enfermedad”. Desde un punto de vista estrictamente bioquímico, cabe considerar a la salud como aquella situación en la cual las muchas miles de reacciones intracelulares y extracelulares que ocurren en el cuerpo están procediendo a índices acordes con la supervivencia máxima del organismo en el estado fisiológico. Sin embargo, se trata de un punto de vista en extremo reduccionista, debe quedar de manifiesto que el cuidado de la salud de los pacien- tes no sólo requiere un amplio conocimiento de los principios bio- lógicos, sino también de principios psicológicos y sociales.
La investigación bioquímica tiene repercusiones sobre la nutrición y la medicina preventiva Un prerrequisito importante para el mantenimiento de la salud es la ingestión óptima de diversas sustancias químicas en la die- ta, entre las cuales destacan vitaminas, algunos aminoácidos, ciertos ácidos grasos, diversos minerales y agua. Dado que gran parte del tema de estudio tanto de la bioquímica como de la nu- trición comprende diversos aspectos de estas sustancias quími- cas, hay una estrecha relación entre ambas ciencias. Más aún, se está haciendo hincapié en los intentos sistemáticos por mantener la salud y prevenir la enfermedad, esto es, en medicina preven- tiva, así que se observa un énfasis en los métodos nutricionales para —por ejemplo— tratar la prevención de aterosclerosis y cán- cer. El entendimiento de la nutrición depende en gran medida del conocimiento sobre bioquímica.
Casi todas las enfermedades (quizá todas) tienen una base bioquímica Los autores creen que casi todas las enfermedades, si no es que to- das, son manifestaciones de anormalidades de moléculas, reacciones químicas o procesos bioquímicos. En el cuadro 1-2 se listan los principales factores que generan enfermedades en animales y se- res humanos; todos afectan una o más reacciones químicas o mo- léculas cruciales en el cuerpo. Este libro presenta muchos ejemplos de las bases bioquímicas de las enfermedades; en casi todas ellas los estudios bioquímicos contribuyen tanto al diagnóstico como al tratamiento. El cuadro 1-3 resume algunos usos importantes de in- vestigaciones bioquímicas y pruebas de laboratorio en relación con enfermedades. El capítulo 54 de este libro provee aún más ayu- da para ilustrar la relación entre bioquí mica y enfermedad al co- mentar con cierto detalle los aspectos bioquímicos de 16 casos mé- dicos diferentes.
Al final del capítulo 54 se esbozan de manera muy sucinta algu- nos de los principales desafíos que la medicina y las ciencias de la salud relacionadas encaran. Al abordar estos desafíos, los estudios bioquímicos ya están entrelazados, y seguirán estándolo, con estu- dios en varias otras disciplinas, como genética, inmunología, nutri- ción, patología y farmacología.
CUaDRO 1-1 Principales métodos y preparaciones usados en laboratorios de bioquímica
Métodos para separar biomoléculas y purificarlas1
Fraccionamiento de sal (p. ej., precipitación de proteínas con sulfato de amonio)
Cromatografía: en papel, de intercambio iónico, de afinidad, de capa delgada, de gas-líquido, de líquido a alta presión, de filtración en gel
Electroforesis: en papel, de alto voltaje, en agarosa, en acetato de celu- losa, en gel de almidón, en gel de poliacrilamida, en gel de dodecil sulfato de sodio (SDS)-poliacrilamida
Ultracentrifugación
Análisis elemental
Espectroscopia con luz ultravioleta (UV), visible, infrarroja y con resonancia magnética nuclear (NMR)
Uso de hidrólisis en ácido o alcalí para degradar la biomolécula en estudio hacia sus constituyentes básicos
Uso de un conjunto de enzimas de especificidad conocida para degradar la biomolécula en estudio (p. ej., proteasas, nucleasas, glucosidasas)
Espectrometría de masa
Métodos de secuenciación específicos (p. ej., para proteínas y ácidos nu- cleicos)
Cristalografía con rayos X
Animal entero (incluye animales transgénicos y animales con genes noqueados)
Órgano aislado perfundido
Corte de tejido
Metabolitos y enzimas purificados
Genes aislados (incluso reacción en cadena de polimerasa y mutagénesis dirigida hacia sitio)
1Casi todos estos métodos son idóneos para analizar los componentes presentes en homogeneizados de células y en otras preparaciones bioquímicas. El uso secuencial de varias técnicas por lo general permitirá la purificación de casi todas las biomoléculas. El lector encontrará detalles en libros sobre métodos de investigación bioquímica.
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capítulo 1 Bioquímica y medicina 3
Repercusiones del Human Genome Project (HGP, Proyecto del Genoma Humano) sobre la bioquímica, biología y medicina A finales del decenio de 1990, el HGP logró notorios progresos en la secuenciación del genoma humano. Esto culminó en julio de 2000, cuando líderes de los dos grupos comprendidos en este esfuerzo (el International Human Genome Sequencing Consortium y Celera Ge- nomics, compañía privada) anunciaron que se había secuenciado más de 90% del genoma. A principios de 2001 se publi caron versio- nes borrador de la secuencia. Salvo algunos vacíos, la secuencia de todo el genoma humano se completó en 2003, 50 años después de la descripción de la naturaleza de doble hélice del ácido desoxirribo- nucleico (DNA) por Watson y Crick.
Son enormes las inferencias del HGP para la bioquímica, toda la biología, así como para la medicina y las ciencias de la salud relacionadas, y aquí sólo se mencionan algunos puntos. ahora es posible aislar cualquier gen y, por lo general, determinar su es-
tructura y función (p. ej., mediante experimentos de secuenciación y de gen noqueado). Muchos genes antes desconocidos han sido revelados; sus productos ya se han establecido o están bajo estudio. Se han aclarado nuevos aspectos de la evolución del ser humano y se han refinado los procedimientos para rastrear genes vinculados con enfermedad. En diversas secciones de este libro hay referencias al genoma humano.
En la figura 1-2 se muestran áreas de gran interés actual que se han desarrollado de manera directa como resultado del progreso logrado en el HGP o cuyo avance se ha visto estimulado por el mis- mo. Como resultado del HGP, han surgido muchos de los llamados
CHAPTER 1 Biochemistry & Medicine 3
vealed; their products have already been established, or are under study. New light has been thrown on human evolution, and procedures for tracking disease genes have been greatly refined. Reference to the human genome will be made in vari- ous sections of this text.
Figure 1–2 shows areas of great current interest that have developed either directly as a result of the progress made in the HGP, or have been spurred on by it. As an outgrowth of the HGP, many so-called -omics fields have sprung up, involving comprehensive studies of the structures and func- tions of the molecules with which each is concerned. Defini- tions of the fields listed below are given in the Glossary of this
Impact of the Human Genome Project (HGP) on Biochemistry, Biology, & Medicine Remarkable…