A) INTRODUCERE ÎN FARMACOLOGIE

DEFINITII

DEFINIŢIA FARMACOLOGIEI:

*Definiţia etimologică: -farmacologia este ştiinţa despre medicamente sau remedii ( pharmakon =medicament, logos =ştiinţă).

*Definiţia modernă a farmacologiei:-farmacologia este ştiinţa care studiază interacţiunea organismelor vii ( animal/ uman) cu medicamentele şi consecinţele acestei interacţiuni.

RAMURILE FARMACOLOGIEI:

FARMACOCINETICA ( kinesis=mişcare): studiază mişcarea medicamentului în organism (soarta lui ) sau efectul organismului asupra medicamentului.

FARMACODINAMIA: studiază efectul medicamentului asupra organismului şi mecanismele de acţiune ale acestor efecte(sau efectul medicamentului asupra organismului)

FARMACOGRAFIA: modalitatea de scriere corectă a reţetelor medicale.

FARMACOTOXICOLOGIA:studiază efectele nedorite sau adverse ale medicamentelor.

FARMACOEPIDEMIOLOGIA studiază răspândirea utilizării medicamentelor şi efectele adverse în funcţie de utilizarea lor ( ex: câţi pacienţi au prezentat efecte adverse la un medicament din toţi cei luaţi în studiu).

MEDICAMENTUL:

Definiţia OMS: -Orice produs utilizat în diagnosticul , tratamentul sau prevenirea unei boli, a unei stări fizice anormale sau a simptomelor lor la om şi la animal .- Nu se foloseşte termenul „drog” ( din englezescul „drug”), pentru că în limba română cuvântul drog are două semnificaţii:

a)substanţă potenţial toxică, care administrată produce dependenţă şi toleranţă;

b) un produs natural: porţiunea dintr-o plantă sau ţesut animal din care se extrage medicamentul.-Se mai foloseşte termenul de XENOBIOTIC: totalitatea compuşilor străini faţă de organismul uman.

B) DENUMIREA MEDICAMENTELOR/ NOMENCLATURA MEDICAMENTELOR

Orice medicament are trei denumiri:1)DENUMIRE CHIMICĂ: redă structura chimică dar este

puţin folosită fiind prea complicată.2)DENUMIRE GENERICĂ ( are un caracter oficial):

-DCI ( denumire comună internaţională): propusă şi recomandată de OMS cu scopul de a internaţionaliza numele substanţei medicamentoase şi se foloseşte în literatura ştiinţifică.

-DC OFICINALĂ: prevăzută în Farmacopeea fiecărei ţări şi care reprezintă denumirea oficială în ţara respectivă; multe corespund DCI.

Exemple de DCI: acidum acetilsalicilicum ; paracetamolum etc.

3)DENUMIRE COMERCIALĂ / ÎNREGISTRATĂ (DC):dată de compania/întreprinderea producătoare şi care variază de la o ţară la alta şi chiar în aceeaşi ţară.Pentru DC se foloseşte indicatorul ® în dreapta sus a denumirii .De exemplu : Aspirin 100 ® ,

Aspegic® etc.

Un produs medicametos poate avea o multitudine de denumiri comerciale în funcţie de numărul pruducătorilor şi de dorinţa acestora de a denumi un produs. Substanţa activă este aceea

care descrie compoziţia calitativă a unui medicament

Denumire comercială Denumire Comună Internaţională (DCI)

Aspirină Acid acetilsalicilic

Adol, Panadol, Paracetamol, Paracetol, Paramol, etc Paracetamol

Ampicilină, Ephicilin Ampicilină

Dicarbocalm carbonat de calciu, magneziu

Extraveral fenobarbital

C) FARMACOCINETICA

La inceput este necesar ca medicamentele sa patrunda in sange( sa fie absorbite) si apoi sa fie distribuite la locul de actiune ( prin traversarea de membrane biologice predominant lipidice).

F A R M A C O C I N E T I C AImplică procesele( soarta medicamentului în

organism): - absorbţie,- transport,- distribuţie, - metabolizare,- şi eliminare .

a) ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR

Absorbtia implica trecerea medicamentelor de la locul de administrare in sange. Ea presupune trecerea prin membranele biologice.

Mecanisme de absorbţie a medicamentelor prin membrana celulară:

1)Filtrarea : - implică trecerea prin porii apoşi ;- numai pentru molecule hidrosolubile foarte

mici ( diametru de 8Å );

2)Difuzia simplă / pasivă: -este mecanismul prin care se absorb majoritatea medicamentelor;-se face prin faza lipidică a membranei celulare;- trecerea dintr-un compartiment în altul se face în sensul gradientului de

concentraţie , de la o c% mai mare la o c% mai mică, până la atingerea unui echilibru de o parte şi alta a membranei celulare ;

- nu necesită consum de energie.

C1 C2

100 mmol 1mmolTraversarea membranei lipidice depinde de a) liposolubilitatea medicamentului

(Cu cât medicamentul este mai liposolubil cu atât difuzia este mai rapidă ) ; b) de gradul de ionizare al medicamentului ( Moleculele neionizate difuzează cel mai bine prin faza lipidică. Ionii au solubilitate scăzută în grăsimi pentru că în jurul sarcinii electrice se fixează dipolii de apă)

3)Difuziunea facilitată:-se face în sensul gradientului de c%,-se face fără consum de energie;-viteză mai mare datorită unor transportori

( carrier ) specifici.Ex.: transportul glucozei din intestin în sânge.

4)Transportul activ:-se face împotriva gradientului de c%;- se face cu consum de energie;-energia necesară este furnizată de hidroliza ATP sub

acţiunea ATP-azei (Na+-K+ dependentă sau K+ -H+

dependentă ).Ex.: transportul activ al aminoacizilor ( compuşi hidrosolubili ) prin bariera hematoencefalică (BHE) care este permeabilă doar pentru compuşi foarte liposolubili.

CĂI DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR .

SUPRAFEŢE DE ABSORBŢIE

1)ADMINISTRAREA PE CALE ORALĂ / INTERNĂ SAU P.OS.:

a) Cavitatea bucală: -medicamentele se absorb prin difuzie şi filtrare ;-absorbţia la acest nivel este în general redusă pentru că

medicamentele rămân puţin timp în cavitatea bucală şi pentru că anatomic , mucoasa cavităţii bucale nu este adaptată pentru absorbţie.

-există două zone unde absorbţia este foarte intensă:1)regiunea sublinguală:-se absorb numai compuşii foarte liposolubili;-absorbţia este foarte bună pentru că regiunea sublinguală este zonă

cu vascularizaţie foarte bogată;-medicamentul ajunge direct în circulaţia sistemică, evitând ficatul cu

evitarea inactivării metabolice.-viteza de absorbţie este mare, efectul instalându-se foarte rapid.Ex.: Nitroglicerina administrată sublingual are efect în 2-5 minute.2)vestibulul oral ( şanţul dintre gingie şi mucoasa obrazului ).

b) Esofag: nu există absorbţie; alimentele stau câteva secunde .

c) Stomac: -alimentele se absorb prin difuzie pasivă, transport

activ, filtrare.-absorbţia este redusă pentru că structura anatomică

este orientată spre secreţie şi nu absorbţie;-se absorb acizii slabi care disociază puţin în mediul

acid ( ex: acidul acetilsalicilic).-bazele slabe disociază în mediul acid şi nu se absorb.

d) Intestinul subţire:-absorbţia se face prin toate mecanismele de

absorbţie descrise;-este locul principal de absorbţie în cazul

administrării enterale datorită:*suprafeţei mari de absorbţie;*prezenţei vilozităţilor intestinale ( structuri adaptate pentru absorbţie);*vascularizaţiei foarte bogate;*existenţei unui pH neutru la care predomină forma neionizată;

*existenţei unor sisteme solubilizante.

e) Intestin gros :se absoarbe numai apa şi electroliţii;f) Rect:-absorbţie prin difuziune, filtrare, pinocitoză;-absorbţia este bună dar mai lentă şi inegală reprezentând

aproximativ 1/5 din absorbţia enterală;de aceea se dau doze mai mari decât p.os.

-este evitat ficatul pentru că venele hemoroidală inferioară şi mijlocie nu drenează în circulaţia portală

-se poate utiliza pentru efecte sistemice când administrarea p.os nu este posibilă ( afecţiuni gastrointestinale , vomă, medicamente iritante pe mucoasa GI).

-medicamentele se administrează sub formă de supozitoare, clisme pentru efecte locale sau sistemice;dezavantaj: iritaţie locală.

2) ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PE CALE PARENTERALĂ SAU INJECTABILĂ:

a) Administrarea subcutanată( s.c.):-absorbţia este destul de bună şi rapidă, dar mai redusă ca şi în

cazul administrării i.m. pentru că vascularizaţia s.c. este mai redusă;

-este relativ dureroasă;-numai soluţii sau suspensii apoase; -NU: *substanţe liposolubile pentru că rămân cantonate la locul

administrării; *soluţii iritante: hipotone, hipertone, prea acide sau prea

alcaline pentru că sunt dureroase şi produc necroză locală sau absces;

-s.c. se pot implanta pelete / grefe , care sunt comprimate cu substanţe active care eliberează lent substanţa activă asigurând un efect prelungit. De ex.: pelete cu testosteron;

-alt ex. de preparat retard care se poate adm. s.c. : insulinele retard.

b) Administrarea intramusculară (i.m.):-absorbţia este foarte rapidă ( 15-30 minute) în cazul

soluţiilor sau suspensiilor apoase datorită vascularizaţiei bogate;

-se pot administra şi preparate uleioase , care se absorb mai greu şi care formează depozite locale, care eliberează lent şi treptat substanţa activă. Aceste preparate se numesc preparate de depozit / retard care au acţiune lentă şi prelungită.

-inj. i.m. profunde sunt mai puţin dureroase decât cele s.c. Absorbţia i.m. şi s.c poate fi intensificată prin masaj local,

căldură locală, substanţe vasodilatatoare.Complicaţii : infecţii cu anaerobi, abscese etc.

c) Administrarea intravenoasă ( i.v.):-medicamentele sunt introduse direct în circulaţia sanguină; -este cea mai rapidă cale de administrare a unei substanţe

medicamentoase; -este utilă în urgenţe;-cel mai frecvent adm. i.v. se face lent ( › 1 minut);-există două tipuri de administrare i.v. :

* injecţie unică ( „in bolus”) : 5, 10, 20 ml lichid la anumite intervale de timp;*perfuzie i.v. continuă: cantităţi mai mari (50-200 ml), administrare cu o viteză variabilă dar constantă pe toată durata administrării , administrare într-o anumită perioadă de timp.

-i.v. se administraeză numai soluţii apoase; în cazul celor uleioase există risc de embolie.

Efecte adverse: frison ,reacţii febrile, reacţii anafilactice ( până la şoc anafilactic), flebită locală, durere locală, creştere excesivă a presiunii arteriale în cazul administrării rapide a unei cantităţi mari de lichid.

d) Administrarea intraarterială (i.a.):-în artera care irigă un grup de muşchi sau un organ;-se face rar: injectare regională de substanţe citotoxice la

nivelul extremităţilor cu tumoră canceroasă; injectare de substanţe radioopace pentru studiul circulaţiei într-o anumită regiune.

e) Administrare intrarahidiană: pentru rahianestezie.f) Injectare intraventriculocerebrală: experimental sau

administreare de citotoxice în tumorile cerebrale.g) Administrare în seroase: -injectare intraperitoneală de citotoxice în tumori

abdominale / în ascită; - se face foarte rar; - dezavantaj: durere foarte crescută şi risc de infecţii.

3) ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PRIN INHALAŢII :

-pe această cale se administrează gaze , lichide volatile;

-absorbţia pulmonară este foarte bună, deoarece bariera alveolocapilară este foarte subţire şi are suprafaţă mare;

-prin inhalaţie se pot administra şi aerosoli.

4) APLICAREA TOPICĂ SAU LOCALĂ A MEDICAMENTELOR:

Aplicarea pe mucoase:-medicamentele se aplică la nivelul mucoasei

conjunctivale, nazale,orale, rectale, vaginale; -absorbţia este în general scăzutăl, cu excepţia

mucoasei nazale;- este utilizată pentru efecte locale şi mult mai rar

sistemice;-ex.: cocainomanii care prizează toxicul / hormonul

antidiuretic aplicat pe mucoasa nazală.

Aplicarea pe piele:-se absorb numai compuşii foarte liposolubili;-compuşii hidrosolubili sunt opriţi de stratul

cornos; -absorbţia se face la nivelul foliculilor piloşi ,

glandelor sebacee şi sudoripare; absorbţia este intensificată de fricţionare locală, de leziunile locale, de pansamentele ocluzive;

-se pot obţine efecte locale şi sistemice .

-pentru efectele sistemice se pot folosi şi preparatele TTS= TRANSDERMAL THERAPEUTIC ( TRANSPORT ) SYSTEM care sunt preparate retard cu acţiune prelungită, care asigură absorbţia transdermică a substanţei active.Ex.: NITRODERM TTS ( nitroglicerină).

b) TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

După absorbţie , medicamentele sunt transportate în diferite zone ale organismului de către sânge. În sânge , medicamentele se găsesc în două forme :

a) o formă liberă, care este forma activă , singura responsabilă de acţiunea farmacodinamică a medicamentului;

b) o formă legată , care este inactivă şi care reprezintă un rezervor al formei active.Forma liberă este în echilibru permanent cu forma legată.Medicamentele se leagă mai ales de proteinele plasmatice şi mai ales de albumină,care reprezintă 50% din proteinele plasmatice.Ea poate lega medicamente acide ( fenilbutazona, warfarina etc.) şi bazice ( diazepam ). Alte proteine care pot transporta medicamente : α1 – glicoproteina acidă, beta-globulina sau alte globuline ( transferină de care se leagă Fe, transcobalamina care transportă vit. B12 etc.).Într-un mic % meicamentele sunt transportate de eritrocite.

C) DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Se face în trei compartimente: -în sistemul vascular ( heparina, dextranul );-compartimenul extracelular;-intracelular ( puţine medicamente : hormonii

steroizi, citostaticele ).

Distribuţia este uniformă sau neuniformă, cu acumulare în anumite ţesuturi, în funcţie de mai mulţi factori:

• a) vascularizaţia organului: ficatul, inima, rinichii, creierul , organe cu circulaţie foarte bogată primesc de la început cea mai mare cantitate de medicament. În organele mai puţin irigate cum sunt musculatura scheletică, diferite viscere, piele, ţesut gras distribuţia este mai redusă şi mai tardivă. Medicamentele se pot redistribui de la organe cu vascularizaţie mai bogată în organe mai slab vascularizate!

• b) distanţa între celulele endoteliale ale capilarelor:în ficat, rinichi, capilarele sunt foarte permeabile,distanţa între celulele endoteliale fiind mare, distribuţia medicamentelor fiind din acest motiv crescută.Aceste capilare sunt cunoscute sub numele de capilare fenestrate de la latinescul „ fenestra” ( fereastră).

c) gradul de ionizare al medicamentului : forma neionizată este distribuită mai rapid decât cea ionizată.

d) afinitatea foarte crescută faţă de proteinele plasmatice sau un procent crescut legat de acestea limitează distribuţia.

e) presiunea de filtrare care este diferenţa între presiunea hidrostatică a sângelui şi presiunea coloid osmotică asigură transportul medicamentului din sânge către ţesuturi; o presiune de filtrare crescută ( ex. : în glomerulii renali ) asigură un transfer foarte rapid.

• SANCTUARE: termen care defineşte organele în care , în condiţii normale ajung cantităţi foarte mici de medicament Ele sunt:

• *SNC care este protejat de BHE care are trei componente: celule endoteliale capilare care sunt strâns legate , astrocitele şi teaca de mielină. Pătrund numai medicamentele liposolubile sau cele transportate prin transport activ;

• *ochiul: în cazul administrării sistemice în ochi ajung numai compuşii foarte liposolubili; de aceea în afecţiuni oftalmologice medicamentele se aplică mai ales local;

• *testiculul: la acest nivel există o barieră situată la joncţiunile între celulele Sertoli, care modulează trecerea steroizilor din celulele interstiţiale în celulele Sertoli

d) BIOTRANSFORMAREA SAU METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

Cele mai multe medicamente sunt transformate în organism ca rezultat al proceselor metabolice .

Consecinţa este trasformarea compuşilor liposolubili în compuşi mai polari, deci cu solubilitate mai mică în grăsimi, pentru că numai compuşii hidrosolubili ( polari ) pot fi excretaţi din organism via rinichi sau ficat.

Un procent redus de compuşi nu sunt metabolizaţi ( peniciline, săruri anorganice care sunt compuşi hidrosolubili).

Metabolizarea are loc mai ales în ficat şi implică participarea unor enzime localizate în reticulul endoplasmic neted .

Alte organe implicate în % mai redus în metabolizare: rinichi, plămân , intestin, glandă corticosuprarenală, placentă, piele, creier.Enzimele implicate în metabolizare pot fi localizate şi în mitocondrii sau citosol.

Biotransformarea are loc în două faze:1) Procese de oxidare, reducere şi / sau hidroliză, cu formarea sau

demascarea de grupări care cresc polaritatea moleculei ( -COOH, -NH2, -CO).

2) Reacţii de conjugare cu substanţe endogene, de ex.: acid glucuronic, acid sulfuric, glicină, rezultând metaboliţi intens polari care pot fi eliminaţi.Această secvenţă nu este obligatorie. Unele medicamente sunt metabolizate numai prin prima sau a două fază. De exemplu catecolaminele, sunt oxidate rezultând acid vanilmandelic care este eliminat prin urină; sau Lorazepamul este direct glucuronoconjugat şi apoi eliminat în urină.

Factorii care influenţează reacţiile de metabolizare:

1) Coexistenţa altor medicamente, care pot stimula sau inhiba metabolizarea prin influenţarea enzimelor metabolizante.

a)Astfel există medicamente care produc inducţia enzimelor metabolizante , cu stimularea metabolizării altui medicament , cu scăderea eficacităţii acestuia. De exemplu Fenobarbitalul este un inductor enzimatic pentru Aminofilină , cu creşterea metabolizării acesteia şi scăderea eficacităţii.

b)Există şi medicamente inhibitoare enzimatice cu creşterea toxicităţii cel ui de-al 2-lea M sau cu apariţia unor efecte adverse.De exemplu cimetidina este un inhibitor enzimatic pentru estrogeni, cu apariţia ginecomastiei la bărbaţi.

c)Medicamentele care-şi stimulează propriul metabolism se numesc autoinductoare ; ex. Barbituricele .

• 2) Vârsta: la nou-născuţi şi sugari metabolizarea este redusă datorită imaturităţii sistemelor enzimatice hepatice ;la vârstnici, metabolizarea este redusă ( afecţiuni hepatice etc.).

• 3) Starea de nutriţie:înfometarea reduce metabolizarea medicamentelor.

• 4) Specia:la oameni metabolizarea este mult mai înceată decât la unele specii de animale.

• 5) Sexul:are semnificaţie mai redusă la om; mai important la animalele de experienţă; metabolizarea este mai intensă la şobolanii masculi decât la femele.

• 6) Stările patologice :afecţiunile hepatice severe ( ciroza hepatică) influenţează negativ metabolizarea medicamenteor.

E) ELIMINAREA / EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Se face prin biotransformare şi excreţie .

EXCREŢIA MEDICAMENTELOR

Se face pe căi naturale.Proprietăţile fizice determină în mare măsură calea de excreţie. Astfel, medicamentele gazoase sau volatile sunt excretate pe cale pulmonară, cele lichide prin urină, cele solide, puţin absorbabile prin materiile fecale.Viteza şi intensitatea excreţiei depinde de :

-structura histologică a organului excretor;-vascularizaţia organului;-c% medicamentului în sânge;-raportul între c% legată de proteinele plasmatice şi forma liberă.Clasificarea căilor de excreţie:a) CALEA RENALĂ.b) CĂILE EXTRARENALE.

a) CALEA RENALĂ.Este calea principală de excreţie a medicamentelor . 90 % sunt excretate prin urină.

Excreţia renală implică în proporţii diferite 3 procese:1)Filtrarea glomerulară;2)Reabsorbţia tubulară;3) Secreţia tubulară.

1) Filtrarea glomerulară: - este cel mai frecvent mecanism de excreţie renală;-capilarele glomerulare sunt foarte permeabile şi filtrează

majoritatea medicamentelor , cu excepţia macromoleculelor, sau a formei legate de proteinele plasmatice.

2) Reabsorbţia tubulară:-constă în trecerea medicamentului din urina primară prin

epiteliul tubular către interstiţiu în sânge;-este cel mai frecvent pasivă prin difuziune pasivă, substanţele

liposolubile şi neionizate fiind reabsorbite rapid. Ionii şi moleculele polare nu pot difuza şi rămân în urină.

-un rol important în reabsorbţie îl joacă pH-ul urinar: un pH acid creşte disocierea şi favorizează eliminarea substanţelor bazice;un pH alcalin creşte disocierea şi favorizează eliminarea substanţelor acide ( ex. Acidul acetilsalicilic).

3) Secreţia tubulară activă: -este un proces activ, energo-dependent.-există sisteme transportoare pentru medicamentele acide şi

sisteme transportoare pentru medicamentele bazice .Ambele pot fi blocate de inhibitori competitivi. Ex: probenecidul blochează secreţia tubulară activă a penicilinelor ambele fiind compuşi acizi.

b) CĂILE EXTRARENALE: 1) Calea biliară: se face prin mecanisme transportoare active

pentru acizi sau pentru baze; poate fi calea predominantă de excreţie sau poate însoţi calea renală.Exemple de medicamente care se elimină semnificativ prin bilă: eritromicina, hormonii steroidieni, tetraciclinele etc.

O parte din medicamentele care ajung în intestin cu bila se reabsorb şi intră în ciclul enterohepatic , menţinându-se în organism timp îndelungat( ex. morfina, metronidazol).

2) Excreţia prin materiile fecale: medicamentele care nu participă la ciclul enterohepatic şi care se absorb digestiv puţin.

3) Excreţia prin lapte şi placentă care se face prin difuziune şi poate avea consecinţe negative asupra sugarului, respectiv fătului.

4) Excreţia salivară Avantaj: unele medicamente realizează în salivă c% similare cu

cele din plasmă şi se pot doza când dozarea plasmatică nu este posibilă.

5) Eliminarea prin piele cu secreţia sudorală sau cu celulele cornoase şi fanerele care se pierd este de regulă fără semnificaţie cantitativă.În unele situaţii este importantă: arsenul, mercurul sunt detectabile în păr timp îndelungat după moartea prin intoxicaţie; sau griseofulvina un antimicotic se depozitează în piele , în stratul cornos.

6) Eliminarea pulmonară : pentru substanţe volatile şi gazoase ( mai ales anestezicele generale).