introducere - ansvsa.ro · industria farmaceutic din uniunea european men ine standarde ... spa ii...

1

INTRODUCERE

Industria farmaceutic din Uniunea European men ine standarde ridicate de asigurare a calit ii în dezvoltarea farmaceutic , fabrica ia icontrolul medicamentelor. Sistemul de autorizare pentru comercializare face posibil evaluarea de c tre autoritatea competent a tuturor produselor medicinale veterinare, pentru a dovedi conformitatea cu cerin ele legislative actuale privind calitatea, siguran a i eficacitatea. Sistemul de autorizare de fabrica ie confer siguran a faptului c toate produsele medicinale veterinare autorizate pe pia a european sunt fabricate numai de fabrican i autoriza i,ale c ror activit i sunt în mod regulat inspectate de autoritatea competent .Autoriza iile de fabrica ie sunt necesare pentru to i fabrican ii de produse farmaceutice din Comunitatea European (CE), indiferent dac produsele sunt vândute în interiorul sau în afara Comunit ii.

Ordinul M.A.P.A.M. nr. 1107/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind stabilirea principiilor i liniilor directoare referitoare la buna practic de fabrica ie pentru produsele medicinale de uz veterinar transpune în legisla ia na ional directiva 91/412/EEC iar prezentul Ghid privind bun practic de fabrica ie (BPF) detaliaz i expliciteaz principiile i liniile directoare de BPF.

Prezentul Ghid se aplic tuturor proceselor de fabrica ie care necesitautoriza ia prev zut la art. 47 din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I. nr. 804 i804bis din 26 noiembrie 2007cu modific rile i complet rile ulterioare i, de asemenea, tuturor celorlalte procese de fabrica ie la scar mare, cum sunt cele efectuate în farmaciile de circuit închis din clinici i spitale veterinare ifabrica iei produselor medicinale veterinare pentru studii clinice.

Prezentul Ghid con ine dou p r i: Partea I, care cuprinde cerin ele de baz pentru fabrica ia produselor medicinale i Partea a II-a, care cuprinde cerin ele de baz pentru substan ele active folosite ca materii prime.

Capitolele P r ii I privind „cerin ele de baz ” încep cu principiile, a acum au fost ele definite în Ordinul M.A.P.A.M. nr. 1107/2003. Capitolul 1, referitor la Managementul Calit ii, subliniaz conceptul fundamental de asigurare a calit ii, a a cum este aplicat în fabrica ia produselor medicinale. În continuare, fiecare capitol con ine un Principiu care subliniaz obiectivele asigur rii calit ii din acel capitol i un text care furnizeaz suficiente detalii,

2

astfel încât fabrican ii s devin con tien i de aspectele esen iale care trebuie luate în considerare în implementarea principiului.

Partea a II-a, elaborat pe baza documentului Conferin ei Interna ionale pentru Armonizare (ICH), Q7A, despre „ingredientele farmaceutice active”, a fost implementat în 2001 ca Anex 18 la Ghidul BPF european.

Pe lâng aspectele generale de bun practic de fabrica ie subliniate în P r ile I i a II-a, sunt incluse o serie de anexe care furnizeaz detalii cu privire la domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabrica ie, se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru produse medicinale sterile i pentru radiofarmaceutice i/sau pentru produse biologice).

Fabrica ia de produse medicinale se efectueaz în acord cu Ghidul privind buna practic de fabrica ie i nu se conduce dup standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organiza iilede standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca un instrument pentru implementarea unui sistem al calit ii în sectorul farmaceutic. Standardele CEN/ISO au fost luate în considerare, dar terminologia lor nu a fost implementat în prezenta edi ie a ghidului.

Se admite c exist metode acceptabile, altele decât cele descrise în Ghidul BPF, care sunt capabile de a îndeplini principiile de Asigurarea Calit ii.

Nu se inten ioneaz ca prezentul ghid s impun vreo restric ie în dezvoltarea oric ror noi concepte sau tehnologii care au fost validate i care furnizeaz un nivel de Asigurarea Calit ii cel pu in echivalent cu cel stabilit în prezentul Ghid.

Ghidul BPF va fi revizuit cu regularitate.

1

INTRODUCERE

CUPRINS

GLOSAR

PARTEA I CERIN E DE BAZ PENTRU PRODUSE MEDICINALE

CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALIT IIPrincipiuAsigurarea calit iiBuna practic de fabrica ie pentru produse medicinale (BPF) Controlul calit iiAnaliza calit ii produsului

Managementul riscului în domeniul calit ii

CAPITOLUL 2 – PERSONALUL PrincipiuGeneralit iPersonalul cheieInstruireIgiena personalului

CAPITOLUL 3 - SPA IILE I ECHIPAMENTELEPrincipiuSpa ii

Generalit iZona de fabrica ieZone de depozitareZone de control al calit iiZone anexe

Echipamente

CAPITOLUL 4 - DOCUMENTA IAPrincipiuGeneralit iDocumente solicitate

Specifica iiSpecifica ii pentru materii prime i materiale de ambalare Specifica ii pentru produse intermediare i vrac Specifica ii pentru produse finite

Formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare Instruc iuni de ambalare Înregistr ri de procesare a seriei Înregistr rile de ambalare a seriei Proceduri i înregistr ri

Recep iaPrelevareaTestarea

Alte documente

2

CAPITOLUL 5 – FABRICA IAPrincipiuGeneralit iPrevenirea contamin rii încruci ate în fabrica ie ValidareaMaterii prime Opera ii de procesare: produse intermediare i vracMateriale de ambalare Opera ii de ambalare Produse finiteMateriale respinse, recuperate i returnate

CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALIT IIPrincipiuGeneralit iBuna practic a laboratorului de control al calit iiDocumenta iePrelevare probeTestare

CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICA IE I DE CONTROL PrincipiuGeneralit iFurnizorul de contractBeneficiarul de contractContractul

CAPITOLUL 8 - RECLAMA IILE I RETRAGEREA PRODUSULUI PrincipiuReclama iiRetrageri

CAPITOLUL 9 – AUTOINSPEC IA Principiu

PARTEA a II-a CERIN E DE BAZ PENTRU SUBSTAN ELEACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME

ANEXE

Anexa 1 Fabrica ia medicamentelor sterilePrincipiuGeneralit iTehnologia izolatoruluiTehnologia de suflare/ umplere/ închidere etanProduse sterilizate în recipientul final Prepararea asepticPersonalSpa iiEchipamente Igienizarea

3

ProcesareaSterilizareaSterilizarea prin c ldurC ldur umedC ldur uscatSterilizarea prin iradiereSterilizarea cu oxid de etilen Filtrarea produselor medicinale care nu pot fi sterilizate în recipientul final Opera iile finale de fabrica ie a produselor sterile Controlul calit ii

Anexa 2 Fabrica ia produselor medicinale biologice de uz uman

Anexa 3 Fabrica ia produselor radiofarmaceuticePrincipiuIntroducere Asigurarea calit iiPersonalDocumenta ie Generalit i Fabrica ia de sterile Spa ii i echipamente Fabrica iaControlul calit iiProbe de referin i contraprobe Distribu ia

Glosar

Anexa 4 Fabrica ia produselor medicinale veterinare altele decât cele imunologice

Anexa 5 Fabrica ia produselor medicinale veterinare imunologice de uz veterinar

Anexa 6 Fabrica ia gazelor medicinale PrincipiuPersonalSpa ii i echipamente

Spa iiEchipamente

Documenta ieFabrica ie

Fabrica ie vrac Umplere i etichetare

Controlul calit iiDepozitare i eliberareGlosar

Anexa 7 Fabrica ia produselor medicinale de origine vegetalPrincipiuSpa ii i echipamente

Zone de depozitareZona de fabrica ie

Echipamente

4

Documenta ieSpecifica ii pentru materiile prime Instruc iuni de procesare

Controlul calit ii Prelevare

Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalarePrincipiuPersonalMaterii prime Materiale de ambalare

Anexa 9 Fabrica ia lichidelor, cremelor i unguentelorPrincipiuSpa ii i echipamente Fabrica ie

Anexa 10 Fabrica ia produselor medicinale sub form de aerosoli presuriza i pentru inhalat, cu valv dozatoare

PrincipiuGeneralit iSpa ii i echipamente Fabrica ie i controlul calit ii

Anexa 11 Sisteme computerizate PrincipiuPersonalValidareSistem

Anexa 12 Utilizarea radia iilor ionizante în fabrica ia produselor medicinale Introducere Responsabilit iDozimetrie Validarea procesului Punerea în func iune a instala iei

Generalit iSursa de radia ii gama Sursa de radia ii cu fascicul de electroniRepunerea în func iune

Spa iiProcesarea

Sursa de radia ii gama Sursa de radia ii cu fascicul de electroni

Documenta iaMonitorizarea microbiologic

Anexa 13 Fabrica ia produselor medicinale pentru investiga ie clinicPrincipiu Glosar Managementul calit iiPersonal

5

Spa ii i echipamente Documenta ie

ComandFormula de fabrica ie i instruc iunile de procesare Instruc iuni de ambalare Înregistr rile proces rii, test rii i ambal rii seriei Specifica ii i instruc iuni Specifica iile produsului medicinal

Fabrica iaAmbalare Codul de randomizare Etichetare Materiale de ambalare Opera ii de fabrica ieOpera ii de codificare Principii aplicabile produsului de referin

Controlul calit iiEliberarea seriilor Contractul de fabrica ie i de control Transportul Reclama iiRetrageri i return ri

Retrageri Return ri

Distrugere

Anexa 14 Fabrica ia produselor medicinale derivate din sânge i plasm umane

Anexa 15 Calificarea i validareaPrincipiuPlanificarea valid riiDocumente Calificarea

Calificarea proiectuluiCalificarea instal riiCalificarea opera ionalCalificarea performan ei Calificarea facilit ilor, sistemelor i echipamentelor aflate în uz

Validarea procesului Generalit iValidarea prospectivValidarea concurentValidarea retrospectiv

Validarea cur riiControlul schimb rilorRevalidare Glosar

Anexa 16 Certificarea de c tre o persoan calificat i eliberarea seriei ScopPrincipiu Introducere

Generalit iTestarea seriei i eliberarea produselor fabricate în CE/SEETestarea i eliberarea seriei produselor medicinale importate dintr-o ar ter

Generalit iTestarea seriei i eliberarea produselor medicinale importate dintr-o ar cu care CE are un acord de recunoa tere mutualSarcinile de rutin ale persoanei calificate Glosar

Anexa 17 Eliberarea parametricPrincipiuEliberarea parametricEliberarea parametric pentru produse medicinale sterile Glosar

Anexa 18 Partea a II a

Anexa 19 Probe de referin i contraprobe ScopPrincipiuDurata de p strare Cantitatea probelor de referin i contraprobelorCondi ii de p strare Acorduri scriseProbe de referin -aspecte generaleContraprobe-aspecte generaleProbe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite paralelProbe de referin i contraprobe în cazul închiderii fabricantului

1

GLOSAR

În în elesul prezentului ghid, termenii i no iunile folosite au semnifica iile de mai jos. În alt context ace tia pot avea semnifica ii diferite.

a) Agen i biologici - microorganisme, inclusiv cele ob inute prin inginerie genetic , culturi de celule i endoparazi i, patogene sau nepatogene;

b) Ambalare - toate opera iile, incluzând umplerea i etichetarea, pe care le suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit; Umplerea steril nu trebuie privit în mod normal ca parte a ambal rii, produsul vrac fiind umplut în recipiente primare, dar nu în ambalaj final;

c) Sistem de banc de celule - un sistem prin care loturi succesive dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare în celule derivate din aceea ibanc de celule ,,mam ”. Pentru ob inerea unei b nci de celule ,,de lucru” se folose te un num r de flacoane cu celule din banca de celule ,,mam ”.Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca num r de dubl ri de popula ie superior celui ob inut în timpul produc ieicurente ;

d) Banca de celule ,,mam ” - O cultur de celule (caracterizatcomplet) divizat în flacoane în cursul unei singure opera ii, procesate împreun astfel încât s se asigure omogenitatea i p strate în condi ii care s garanteze stabilitatea. De obicei, o banc de celule ,,mam ” se p streazla temperatura de - 70°C sau mai sc zut ;

e) Banca de celule ,,de lucru”- O cultur de celule ob inut din banca de celule ,,mam ” i destinat preg tirii produc iei de culturi de celule. De obicei, banca de celule ,,de lucru” se p streaz la temperatura de -70°C sau mai sc zut ;

f) Biogenerator - un sistem închis, cum ar fi un fermentator, în care se introduc agen i biologici împreun cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de alte substan e, prin reac ie cu alte materiale. Biogeneratoarele au în general sisteme de reglare, control, conectare, ad ugare i îndep rtare de materiale ;

2

g) Calibrare - set de opera ii care stabile te, în condi ii specifice, rela ia dintre valorile indicate de c tre un instrument sau sistem de m sursau valorile reprezentate printr-o m sur material i valorile corespunz toare cunoscute ale unui standard de referin ;

h) Calificare - ac iunea prin care se demonstreaz c orice echipament func ioneaz corect i conduce în mod real la rezultatele a teptate. Conceptul de validare este uneori extins pentru a cuprinde i conceptul de calificare;

i) Carantin - statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare, produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, în a teptarea unei decizii asupra eliber rii sau respingerii lor;

j) Control în proces/interfazic - verific ri efectuate în timpul fabrica iei în vederea monitoriz rii i, dac este necesar, a adapt riiprocesului, pentru a se asigura c produsul este conform specifica iilor sale. controlul mediului sau echipamentului poate fi considerat, de asemenea, un element al controlului în proces;

k) Cultur de celule - rezultat din cre terea ,,in vitro” a celulelor izolate din organisme pluricelulare;

l) Izolare - ac iunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entit iîntr-un spa iu definit;

(i) Izolare primar - un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul imediat învecinat lucrului. Aceasta presupune folosirea unor recipiente închise sau camere biologice sigure împreun cu proceduri de operare sigure;

(ii) Izolare secundar - sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul extern sau în alte zone de lucru. Aceasta presupune folosirea unor înc peri cu sisteme de tratare a aerului proiectate special, existen a de sas-uri i/ sau sterilizatoare pentru scoaterea materialelor iproceduri de operare sigure. În multe situa ii acest sistem poate contribui la cre terea eficien ei izol rii primare;

m) Lot de s mân(i) Sistem de lot de s mân - Un sistem prin care serii succesive de

produs deriv din acela i lot de s mân ,,mam ”, aflat la un anumit nivel de pasaj. În produc ia curent , lotul de s mân ,,de lucru“ se prepar din lotul de s mân ,,mam “. Produsul final este provenit din lotul de s mân ,,de

3

lucru“ i nu a trecut printr-un num r mai mare de pasaje din lotul de s mân„mam ” decât vaccinul care, în studiile clinice, s-a dovedit satisf c tor din punct de vedere al eficacit ii i al siguran ei. Originea i istoricul pasajului lotului de s mân ,,mam ” i al lotului de s mân ,,de lucru” sunt înregistrate;

(ii) Lot de s mân ,,mam ”; o cultur de microorganisme distribuitdintr-un singur vrac în recipiente, în cadrul unei singure opera iuni, astfel încât s se asigure uniformitatea, s se previn contaminarea i s se asigure stabilitatea. Un lot de s mân ,,mam ” în form lichid este p strat de obicei la temperaturi de -70°C sau mai sc zute. Lotul de s mân ,,mam ”liofilizat se p streaz la temperatura cunoscut care s -i asigure stabilitatea.

(iii) Lot de s mân ,,de lucru“ - o cultur de microorganisme ob inutdin lotul de s mân ,,mam ” destinat utiliz rii în produc ie. Loturile de s mân ,,de lucru“ sunt divizate în recipiente i p strate a a cum s-a descris mai sus, la loturile de s mân ,,mam ”.

n) Produs medicinal veterinar de origine vegetal - un produs medicinal veterinar care con ine ca ingrediente active material exclusiv vegetal i/ sau preparate vegetale;

o) Produs medicinal veterinar radiofarmaceutic - orice produs medicinal veterinar care, atunci când este gata de folosire, con ine încorpora i, în scopuri medicale unul sau mai mul i radionuclizi (izotopi radioactivi);

p) Agent biologic exotic - un agent biologic generator al unei boli inexistente într-o ar sau zon geografic sau al unei boli pentru care s-au ini iat m suri profilactice sau un program de eradicare în acea ar sau zongeografic ;

q) Reconciliere - o compara ie f cut , inând cont de varia iilenormale, între cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat în mod real;

r) Recuperare - introducerea, într-o alt serie i la un stadiu definit al fabrica iei, a unei serii precedente, în totalitate sau în parte, de calitatea cerut ;

s) Sas - Un spa iu închis, cu dou sau mai multe u i, care este interpus între dou sau mai multe camere, de exemplu de diferite clase de cur enie,

4

cu scopul de a controla fluxul de aer între acele camere când trebuie s se intre. Un sas este proiectat i utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.

t) Serie sau lot - O cantitate definit dintr-o materie prim , material de ambalare sau produs procesat într-un singur proces sau serie de procese, astfel încât s poat fi considerat omogen . Pentru realizarea anumitor etape de fabrica ie, poate fi necesar divizarea unei serii într-un num r de subserii, care ulterior sunt reunite, pentru a forma o serie final omogen . În cazul unei fabrica ii continue, seria trebuie s corespund unei frac iunidefinite din produc ie, caracterizat prin omogenitatea ei scontat . Serie în contextul controlului produsului finit: o entitate care cuprinde toate unit ileunei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceea i cantitate ini ial de material i care au suferit acelea i serii de opera ii de fabrica ie i/sausterilizare sau, în cazul unui proces de fabrica ie continuu, toate unit ilefabricate într-o perioad de timp dat ;

) Validare - ac iunea prin care se dovede te c , în concordan cu principiile de Bun practic de fabrica ie, orice procedur , proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce în mod real la rezultatele a teptate (de v zut, de asemenea, calificarea);

u) Zon controlat - o zon construit i utilizat astfel încât spermit controlul introducerii unei posibile contamin ri (poate fi adecvat o alimentare cu aer din clas aproximativ D), i al consecin elor unei eliber riaccidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie sreflecte natura organismului utilizat în proces. O condi ie minim este c o astfel de zon trebuie s fie men inut la o presiune negativ fa de cea a mediului extern imediat i s permit o îndep rtare eficient a cantit ilormici de contaminan i purta i de aer;

v) Zon curat - O zon cu control definit al mediului sub aspectul num rului de particule i al contamin rii microbiene, construit i utilizatastfel încât s reduc introducerea, generarea i re inerea contaminan ilor în interiorul zonei. Gradele diferite de control al mediului sunt definite în Anexa privind fabrica ia produselor medicinalev veterinare sterile.

x) Zon izolat - o zon construit i utilizat astfel încât (echipat cu sistem adecvat de tratare i filtrare a aerului) s previn contaminarea mediului extern cu agen i biologici din interiorul zonei.

PARTEA 1

Cerin e de baz pentru fabrica ia produselor medicinale

1

PARTEA ICERIN E DE BAZ PENTRU PRODUSE MEDICINALE

VETERINARE

CAPITOLUL 1 MANAGEMENTUL CALIT II

PrincipiuPosesorul unei autoriza ii de fabrica ie trebuie s fabrice produse

medicinale veterinare care s corespund scopului pentru care au fost concepute, s fie în conformitate cu autoriza ia de comercializare i s nu expun animalele tratate la niciun risc datorat deficien elor privind siguran a,calitatea i eficacitatea acestora.

Realizarea acestui obiectiv al calit ii este responsabilitatea conducerii unit ii i necesit participarea i implicarea personalului din toate departamentele i de la toate nivelurile unit ii de fabrica ie, precum i a furnizorilor i distribuitorilor.

Pentru a atinge în mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de fabrica ie trebuie s posede un sistem de asigurarea calit ii corect conceput i pus în practic , care include conceptele referitoare la buna practic de fabrica ie, controlul calit ii i managementul riscului calit ii.Acest sistem trebuie s beneficieze de o documentare complet , iar eficacitatea sa trebuie monitorizat .

Toate componentele sistemului de asigurarea calit ii trebuie s aibpersonal competent, spa ii, echipamente i facilit i corespunz toare isuficiente.

De in torul autoriza iei de comercializare i persoanele calificate au ialte responsabilit i legale.

Conceptele de baz referitoare la asigurarea calit ii, buna practic de fabrica ie, controlul calit ii i managementul riscului calit ii se intercondi ioneaz . Descrierea conceptelor men ionate anterior este realizatpentru a eviden ia rela iile dintre acestea i importan a lor fundamental în fabrica ia i controlul produselor medicinale veterinare.

Asigurarea calit ii1.1 (a) Asigurarea calit ii este un concept larg care cuprinde orice

poate influen a calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de m suri care urm resc ob inerea de produse a c ror calitate s corespund scopului pentru care au fost concepute. Asigurarea calit ii cuprinde buna practic de fabrica ie i al i factori care nu fac obiectul prezentului ghid.

2

(b) Sistemul de asigurare a calit ii corespunz tor fabrica iei produselor medicinale veterinare trebuie s asigure urm toarele:

(i) crearea i fabricarea produselor medicinale veterinare în conformitate cu cerin ele bunei practici de fabrica ie i ale bunei practici de laborator;

(ii) descrierea clar a opera iilor de produc ie i control i respectarea bunei practici de fabrica ie;

(iii) definirea clar a responsabilit ilor manageriale; (iv) existen a unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i

folosirea materiilor prime i materialelor de ambalare corecte; (v) efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse

intermediare, efectuarea controalelor în proces i a tuturor valid rilor;(vi) fabricarea i controlul produselor finite în conformitate cu

procedurile stabilite;(vii) interdic ia vânz rii sau distribuirii produselor medicinale

veterinare înainte ca persoana calificat s certifice c fiecare serie de produc ie a fost fabricat i controlat conform cerin elor din autoriza ia de comercializare i conform oric ror alte reglement ri referitoare la produc ia,controlul i eliberarea produselor medicinale veterinare;

(viii) luarea m surilor corespunz toare astfel încât depozitarea, expedierea i manipularea ulterioar a produselor medicinale veterinare s se realizeze în condi ii care s asigure pe cât posibil men inerea calit iiacestora pe perioada de valabilitate;

(ix) existen a unei proceduri de autoinspec ie i/sau audit de calitate care evalueaz în mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de asigurare a calit ii.

Buna practic de fabrica ie pentru produse medicinale veterinare (BPF)

1.2 (a) Buna practic de fabrica ie este acea parte a sistemului de asigurarea calit ii care garanteaz c produsele sunt fabricate i controlate în mod consecvent dup standarde de calitate adecvate utiliz rii lor iconform cerin elor autoriza iei de comercializare sau ale specifica ieiprodusului.

(b) BPF se aplic atât produc iei cât i controlului calit ii. Cerin ele fundamentale ale BPF sunt urm toarele:

(i) definirea clar a proceselor de fabrica ie i revizuirea lor sistematic în acord cu experien a dobândit , astfel încât acestea s poatasigura fabricarea în mod consecvent a produselor medicinale veterinare la calitatea cerut i care s corespund specifica iilor lor;

3

(ii) validarea etapelor critice ale procesului de fabrica ie i a schimb rilor semnificative ale acestuia;

(iii) asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF ianume:

- personal calificat i instruit în mod corespunz tor;- cl diri i spa ii adecvate; - echipamente i între inere corespunz toare;- materiale, recipiente i etichete corespunz toare;- proceduri i instruc iuni aprobate; - depozitarea i transportul corespunz toare; (iv) redactarea clar i f r ambiguit i a instruc iunilor i procedurilor

aplicabile în mod specific facilit ilor respective; (v) instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor; (vi) înregistrarea manual sau cu instrumente de înregistrare a tuturor

rezultatelor din toate etapele procesului de fabrica ie, eviden iindu-se în acest mod respectarea riguroas a procedurilor i instruc iunilor, astfel încât produsul ob inut s corespund calitativ i cantitativ specifica iilor; Orice devia ie semnificativ trebuie înregistrat i investigat ;

(vii) documentele de fabrica ie i de distribu ie trebuie s oglindeascfidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie s fie p strate într-o form complet i u or accesibil ;

(viii) distribu ia angro a produselor medicinale veterinare în condi iicare s reduc riscul modific rii calit ii acestora;

(ix) existen a unui sistem de retragere a oric rei serii de produs, de la vânzare sau distribu ie;

(x) examinarea reclama iilor privind produsele medicinale veterinare comercializate, investigarea cauzelor neconformit ilor de calitate i luarea m surilor adecvate, atât în ceea ce prive te produsul necorespunz torreclamat, cât i pentru prevenirea repet rii neconformit ii.

Controlul calit ii1.3 (a) Controlul calit ii este acea parte din BPF care se ocup de

prelevarea probelor, specifica ii, testare i de procedurile de organizare, documentare i eliberare care garanteaz c testele necesare au fost efectuate, c materialele nu sunt eliberate pentru utilizare i produsele finite nu sunt eliberate spre vânzare sau distribu ie pân când calitatea acestora nu a fost declarat ca fiind corespunz toare.

(b) Cerin ele fundamentale pentru controlul calit ii sunt:(i) existen a facilit ilor adecvate, a unui personal instruit i a

procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea i testarea materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac

4

i finite i, unde este cazul, pentru monitorizarea condi iilor de mediu, conform BPF;

(ii) prelevarea de c tre personalul departamentului controlul calit ii,conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de produse intermediare, vrac i finite;

(iii) validarea metodelor de testare;(iv) înregistrarea manual sau cu instrumente de înregistrare, astfel

încât s fie dovedit efectuarea real a opera iilor de prelevare, verificare itestare; orice devia ie trebuie înregistrat i investigat complet;

(v) respectarea pentru produsele finite a compozi iei calitative icantitative de materii prime înscrise în autoriza ia de comercializare; produsele finite trebuie s aib puritatea cerut i s fie corect ambalate ietichetate;

(vi) p strarea înregistr rii rezultatelor test rii materiilor prime, produselor intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare, trebuie sse fac în conformitate cu prevederile specifica iilor de calitate; evaluarea produsului necesit parcurgerea i evaluarea documentelor de fabrica ie,precum i evaluarea devia iilor de la procedurile stabilite;

(vii) interdic ia vânz rii sau distribuirii seriilor de produse medicinale veterinare înainte ca persoana calificat s certifice calitatea acestora în conformitate cu autoriza ia de comercializare;

(viii) obligativitatea p str rii probelor de referin , în cantitate suficient , din materiile prime i din produsele finite, care s permit o examinare ulterioar , dac este necesar; probele de referin din produsul finit se p streaz în ambalajul final, cu excep ia situa iei când ambalajele sunt deosebit de mari.

Analiza calit ii produsului1.4 (a) Trebuie s se efectueze, periodic, analiza calit ii tuturor

produselor autorizate, inclusiv a produselor destinate numai exportului, în scopul verific rii consecven ei procesului existent, corectitudinii specifica iilor curente, atât pentru materiile prime cât i pentru produsul finit, pentru a sesiza orice tendin i pentru a identifica modalit ile de îmbun t ire a produsului i procesului. Astfel de analize trebuie, în mod obi nuit, s fie efectuate i documentate anual, inând cont de evalu rileanterioare i trebuie s includ cel pu in:

(i) o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite în fabrica ia produsului, în special în cazul celor care provin din surse noi;

(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, în proces i ale produsului finit;

5

(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au încadrat în limitele specifica iilor i a investig rii acestora;

(iv) o evaluare a tuturor devia iilor sau neconformit ilorsemnificative, a investig rii acestora i a eficacit ii rezultatelor ac iunilorcorective i preventive întreprinse;

(v) o evaluare a tuturor schimb rilor survenite în procese sau în metodele analitice;

(vi) o evaluare a varia iilor la autoriza ia de comercializare propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri ter e(numai pentru export);

(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilit ii i a oric ror tendin e negative;

(viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclama iilor datorate neconformit ilor de calitate, precum i a investiga iilor efectuate la momentul respectiv;

(ix) o evaluare a acurate ii oric rei ac iuni corective întreprinse privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;

(x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, în cazul noilor autoriza ii de comercializare i varia ii;

(xi) statutul calific rilor echipamentelor i utilit ilor importante, de ex. înc lzire, ventila ie, aer condi ionat (IVAC), ap , gaze comprimate, etc.

(xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta cacestea sunt actualizate.

(b) Fabricantul i de in torul autoriza iei de comercializare, dacacesta este diferit, trebuie s evalueze rezultatele acestei analize i s deciddac sunt necesare ac iuni corective, preventive sau revalid ri. Ac iunilecorective trebuie justificate documentat. Ac iunile corective i preventive decise trebuie implementate într-o manier oportun i eficient . Trebuie sexiste proceduri pentru efectuarea i verificarea continu a acestor ac iuni, iar eficacitatea lor se verific în timpul autoinspec iilor. Analiza calit iipoate fi grupat pentru tipuri de produse, de exemplu: forme solide dozate, forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci când se justific tiin ific.

(c) În cazul în care de in torul autoriza iei de comercializare nu este fabricantul, trebuie s existe un contract/acord tehnic între diferitele p r icare s defineasc responsabilit ile fiec ruia în ceea ce prive te analiza calit ii. Persoana calificat responsabil cu certificarea final a seriei, împreun cu de in torul autoriza iei de comercializare, trebuie s se asigure c analiza calit ii se efectueaz într-o manier potrivit i c este corect .

6

Managementul riscului în domeniul calit ii1.5. Managementul riscului în domeniul calit ii este un proces

sistematic de evaluare, control, comunicare i analiza riscurilor privind calitatea produselor medicinale veterinare. Acesta poate fi aplicat atât retroactiv cât i în perspectiv .

1.6. Sistemul de managementul riscului în domeniul calit ii trebuie sasigure ca:

- evaluarea riscului calit ii se bazeaz pe cuno tin e tiin ifice, experien a în proces i nu în ultimul rând pe leg tura cu protec ia animalelor tratate.

- nivelul efortului, formalit ile i documentarea procesului de management al riscului în domeniul calit ii corespund nivelului de risc.

Exemple ale proceselor i aplica iilor managementului riscului în domeniul calit ii sunt prezentate în Anexa 20.

1

CAPITOLUL 2 PERSONALUL

PrincipiuStabilirea i men inerea unui sistem optim de asigurare a calit ii i

fabrica ia corect a produselor medicinale veterinare se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie s existe personal suficient, calificat corespunz tor, pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului. Responsabilit ile individuale trebuie s fie clar descrise în fi a postului itrebuie s fie în elese i însu ite de fiecare persoan . Întregul personal trebuie s - i însu easc principiile bunei practici de fabrica ie specifice locului de munc i s beneficieze atât de o instruire ini ial , cât i de o instruire continu , care s cuprind i regulile de igien corespunz toare activit ii efectuate.

Generalit i2.1 Fabricantul trebuie s dispun de personal în num r suficient, cu

calificarea i experien a practic necesare. Trebuie stabilite responsabilit iindividuale care s fie limitate, astfel încât s nu fie prezinte nici un risc pentru calitate.

2.2. Fiecare fabricant trebuie s aib stabilit organigrama unit ii de fabrica ie.Membrii personalului din posturile cheie trebuie s aib responsabilit ispecifice, detaliate, înscrise în fi a postului i autoritatea necesar pentru le putea exercita. Responsabilit ile acestora pot fi delegate unor înlocuitori desemna i, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie s existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate în responsabilit ile personalului care se ocup cu aplicarea bunei practici de fabrica ie.

Personalul cheie 2.3 Personalul cheie include eful produc iei, eful controlului calit ii

i, dac cel pu in una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise în art. 57 al Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit iiNa ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007, persoanele calificate desemnate în acest scop. Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm întreag . efii de produc ie i ai controlului calit ii trebuie s fie independen i unul fa de cel lalt. În unit ile mari poate fi necesar s se delege anumite func ii prev zute la pct. 2.5 - 2.7.

2

2.4. Sarcinile persoanelor calificate pot fi rezumate dup cum urmeaz :

a) pentru produsele medicinale veterinare fabricate în România sau Comunitatea European , o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i testat în conformitate cu legisla ia specific în vigoare i cu autoriza ia de comercializare;

b) pentru produsele medicinale veterinare fabricate în afara României sau Comunit ii Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie importat a fost supus , în ara importatoare, test rii prev zute la art. 59 alin. (1) lit. b) din Norma sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit iiNa ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007;

c) o persoan calificat trebuie s certifice într-un registru sau document echivalent, pe m sur ce opera iile sunt efectuate i înainte de orice eliberare, c fiecare serie de produs îndepline te cerin ele prev zute la art. 59 din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007.

Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s îndeplineasccerin ele de calificare prev zute la art. 57 din Norma sanitar veterinarprivind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran aAlimentelor nr. 187/2007 i trebuie s fie permanent i continuu la dispozi ia de in torului autoriza iei de fabrica ie pentru a- i îndeplini responsabilit ile.Responsabilit ile sale pot fi delegate, dar numai unei alte persoane calificate.

2.5 eful departamentului de produc ie are, în general, urm toareleresponsabilit i:

(i) s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate în conformitate cu documenta ia adecvat , în vederea ob inerii calit ii cerute;

(ii) s aprobe instruc iunile cu privire la opera iile de fabrica ie i sasigure aplicarea strict a acestora;

(iii) s se asigure c înregistr rile referitoare la fabrica ie sunt verificate i semnate de o persoan autorizat , înainte ca acestea s fie trimise la controlul calit ii;

(iv) s verifice între inerea departamentului s u, a cl dirilor iechipamentelor;

(v) s se asigure c sunt efectuate valid rile corespunz toare;

3

(vi) s se asigure c instruirea necesar , ini ial i continu a personalului din departamentul s u este efectuat i este adaptatnecesit ilor.

2.6 eful departamentului de control al calit ii are, în general, urm toarele responsabilit i:

(i) s aprobe sau s resping , a a cum consider necesar, materiile prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite;

(ii) s verifice înregistr rile seriei;(iii) s se asigure c au fost efectuate toate test rile necesare; (iv) s aprobe specifica iile, instruc iunile de prelevare a probelor,

metodele de testare i alte proceduri ale controlului calit ii;(v) s aprobe i s monitorizeze orice testare efectuat pe baz de

contract; (vi) s verifice între inerea departamentului s u, a cl dirilor i a

echipamentului; (vii) s se asigure c sunt efectuate valid rile corespunz toare; (viii) s se asigure c instruirea necesar , ini ial i continu a

personalului din departamentul s u este efectuat i este adaptatnecesit ilor.

Alte îndatoriri privind controlul calit ii sunt prev zute la Capitolul 6. 2.7 efii departamentului de produc ie i de controlul al calit ii au

unele responsabilit i comune referitoare la calitate. Acestea pot include urm toarele:

- autorizarea procedurilor scrise i a altor documente, incluzând modific rile;

- monitorizarea i controlul mediului înconjur tor fabrica iei;- igiena locului de fabrica ie;- validarea de proces; - instruirea;- aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale; - aprobarea i monitorizarea fabrican ilor care lucreaz sub contract; - stabilirea i verificarea condi iilor de depozitare a materialelor i a

produselor;- p strarea înregistr rilor;- verificarea respect rii cerin elor bunei practici de fabrica ie; - inspec ia, investigarea i prelevarea probelor în vederea verific rii

factorilor care pot influen a calitatea produsului.

4

Instruire2.8. Fabricantul trebuie s asigure instruirea întregului personal care

î i desf oar activitatea în zonele de produc ie sau în laboratoarele de control, incluzând personalul tehnic, de între inere i de cur enie i a oric ror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea influen a calitatea produselor.

2.9. Personalul nou angajat, pe lâng instruirea de baz teoretic ipractic privind buna practic de fabrica ie, trebuie s fie instruit adecvat în privin a îndatoririlor care îi revin. De asemenea, instruirea trebuie s fie continu i eficacitatea practic a acesteia trebuie s fie evaluat periodic. Programele de instruire trebuie s fie disponibile, aprobate de eful departamentului de produc ie sau dup caz, de eful departamentului de control al calit ii. Înregistr rile instruirilor trebuie s fie p strate.

2.10. Personalul care lucreaz în zonele cu risc de contaminare, de exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice, cu poten ial infec ios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze de o instruire specific .

2.11. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre în zonele de produc ie i de control al calit ii; dac acest lucru nu poate fi evitat, ace tia trebuie s fie informa i, în prealabil, despre practicile de igien ,îmbr c mintea de protec ie necesar i s fie îndeaproape supraveghea i.

2.12. Conceptul de asigurarea calit ii i toate m surile capabile sîmbun t easc în elegerea i implementarea acestuia trebuie s fie discutate pe larg în timpul instruirilor.

Igiena personalului 2.13. Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien , care s fie

adaptate diferitelor cerin e din unitatea de fabrica ie. Acestea trebuie sinclud proceduri referitoare la starea de s n tate, practicile de igien i de îmbr c minte a personalului. Aceste proceduri trebuie s fie în elese irespectate strict de c tre fiecare persoan ale c rei îndatoriri sunt legate de zonele de produc ie i de control. Programele de igien trebuie s fie sus inute de c tre conducerea unit ii de produc ie i discutate pe larg în timpul instruirilor.

2.14. Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instruc iuni clare, care sgaranteze c problemele de s n tate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cuno tin fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie efectuate examin ri ulterioare ori de câte ori este necesar, în vederea protej rii fabrica iei i s n t ii personalului.

5

2.15. Trebuie s fie luate toate m surile practice posibile care sasigure c în fabricarea produselor medicinale veterinare nu este angajatnici o persoan afectat de o boala infec ioas sau având leziuni deschise pe suprafa a expus a corpului.

2.16. Orice persoan care intr în zonele de fabrica ie trebuie s poarte îmbr c minte de protec ie adecvat opera iilor care se efectueaz .

2.17 Sunt interzise: mâncatul, b utul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, b utur , ig ri, medica ie personal în zonele de fabrica ie sau de depozitare.

În general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic în interiorul zonelor de fabrica ie sau în orice alt zon unde produsul poate fi afectat.

2.18. Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorilor iprodusul expus, cât i cu orice parte a echipamentului care vine în contact direct cu produsul.

2.19. Personalul trebuie instruit s foloseasc instala iile sanitare pentru sp larea mâinilor.

2.20 Orice cerin e specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produse, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise în anexe.

1

CAPITOLUL 3

SPA II/CL DIRI I ECHIPAMENTE

PrincipiuCl dirile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate, construite,

adaptate i între inute astfel încât s corespund opera iilor care trebuie realizate. Amplasarea i proiectarea acestora trebuie s reduc la minim riscurile de erori i s permit o cur are i o între inere eficiente în scopul evit rii contamin rii încruci ate, a depunerii de praf sau murd rie i, în general, orice efect nedorit asupra calit ii produselor.

Spa ii/Cl diriGeneralit i3.1. Cl dirile trebuie s fie situate într-un mediu care, împreun cu

m surile de protec ie a fabrica iei, s prezinte un risc minim de contaminare a materialelor sau produselor.

3.2. Cl dirile trebuie s fie riguros între inute, astfel încât opera iile de între inere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Cl dirile trebuie s fie cur ate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.

3.3. Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventila ia trebuie s fie corespunz toare, astfel încât s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, nici în timpul fabrica iei i depozit rii produselor medicinale veterinare, nici asupra bunei func ion ri a echipamentului.

3.4 Cl dirile trebuie s fie proiectate i dotate astfel încât s asigure protec ie maxim împotriva p trunderii insectelor sau a altor animale.

3.5 Trebuie luate m suri pentru a împiedica intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de fabrica ie, de depozitare i de control al calit ii nu trebuie s fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreazacolo.

Zona de fabrica ie3.6 Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave

datorate contamin rii încruci ate, fabrica ia anumitor produse medicinale veterinare con inând materiale puternic sensibilizante (de exemplu

2

penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu produsele medicinale veterinare ob inute din microorganisme vii) trebuie s se efectueze în facilit i autonome dedicate numai fabrica iei acestor produse .

Fabricarea altor produse medicinale veterinare cum ar fi: anumite antibiotice, anumi i hormoni, anumite citotoxice, anumite produse medicinale veterinare puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze în acelea i facilit i. Pentru aceste produse, în cazuri excep ionale, principiul activit ii în campanie în acelea i facilit i poate sfie acceptat cu condi ia s fie luate precau ii deosebite i s fie realizate valid rile necesare. Fabricarea substan elor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i erbicidele, nu trebuie s fie permis în localurile unde se fabric produse medicinale veterinare.

3.7 Cl dirile trebuie s fie amplasate astfel încât s permit efectuarea în ordine logic a etapelor de fabrica ie i a nivelurilor de cur enie impuse.

3.8 Spa iile destinate fabrica iei i depozit rii în timpul fabrica ieitrebuie s permit amplasarea în ordine i în mod logic a echipamentelor i a materialelor, astfel încât s se reduc la minim riscurile de confuzie între diferite produse medicinale veterinare sau între constituen ii acestora, s se evite contaminarea încruci at i s se reduc la minim riscul omiterii sau aplic rii incorecte a unei etape de fabrica ie sau de control.

3.9 Când materiile prime, materialele de ambalare primar , produsele intermediare sau produsele vrac sunt în contact direct cu mediul înconjur tor, suprafe ele interioare (pere i, plafoane i pardoseli) trebuie sfie netede, lipsite de fisuri sau cr p turi i nu trebuie s elibereze particule; acestea trebuie s permit o cur are u oar i eficient i, unde este necesar, dezinfec ia.

3.10 Conductele, instala iile de iluminat, de ventila ie i alte instala iitrebuie s fie proiectate i situate astfel încât s se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de cur at i s poat fi între inute din afara zonei de fabrica ie.

3.11 Canalele de evacuare trebuie s fie de m rime adecvat i s fie prev zute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe cât posibil, dar, dac este necesar, trebuie s fie pu in adânci pentru a permite cur area i dezinfec ia.

3

3.12 Zonele de fabrica ie trebuie s fie eficient ventilate, cu facilit ide control al aerului (incluzând: temperatura i, unde este necesar, umiditatea i filtrarea) adecvate atât produselor manipulate, opera iilorefectuate în interior cât i mediului exterior.

3.13 Cânt rirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei într-o camer de cânt rire separat , destinat acestui scop.

3.14 În cazurile când se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cânt rire, amestecare i opera ii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate m suri speciale pentru evitarea contamin rii încruci ate iu urarea cur eniei.

3.15 Spa iile destinate ambal rii produselor medicinale veterinare trebuie s fie special proiectate i realizate astfel încât s se evite amestec rile i contaminarea încruci at .

3.16 Zonele de fabrica ie trebuie s fie bine iluminate, în mod deosebit atunci când se efectueaz controale vizuale pe flux.

3.17. Controalele în proces/interfazice se pot efectua în zonele de fabrica ie numai dac acestea nu implic nici un risc pentru fabrica ie.

Zone de depozitare3.18 Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru

a permite p strarea în ordine a diferitelor categorii de materiale i produse: materii prime i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite, produse în carantin , eliberate, respinse, returnate sau retrase.

3.19 Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel încât s se asigure condi ii bune de p strare. În mod deosebit, ele trebuie sfie curate i uscate i cu o temperatur men inut în limite acceptabile. Atunci când sunt necesare, trebuie s fie asigurate condi ii speciale de p strare (de exemplu temperatur , umiditate) care trebuie s fie controlate imonitorizate.

3.20 Zonele de recep ie i de expediere trebuie s asigure protec ia materialelor i a produselor fa de intemperii. Zonele de recep ie trebuie sfie proiectate i dotate corespunz tor pentru a permite, dac este necesar, cur irea recipientelor cu materiale, înaintea depozit rii lor.

4

3.21 În situa ia în care carantina este asigurat prin depozitare în zone separate, acestea trebuie s fie clar marcate. În aceste zone nu este admis decât personal autorizat. Oricare alt sistem, care înlocuie te carantina fizic ,trebuie s ofere o siguran echivalent .

3.22 În mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie sse efectueze într-o zon separat . Dac prelevarea probelor este efectuat în zona de depozitare, aceast opera ie trebuie s se fac astfel încât s se evite contaminarea sau contaminarea încruci at .

3.23 Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate.

3.24 Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate în zone sigure.

3.25 Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea produselor medicinale veterinare i trebuie s fie depozitate în condi ii de maxim securitate.

Zone de control al calit ii3.26 În mod normal, laboratoarele de control trebuie s fie separate de

zonele de fabrica ie. Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele de control al produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care de asemenea, trebuie s fie separate unele de altele.

3.27 Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunz toropera iilor ce se vor desf ura în ele. Acestea trebuie s fie suficient de spa ioase pentru a se evita amestec rile i contaminarea încruci at . Trebuie s fie prev zute cu un spa iu de depozitare corespunz tor pentru probe iînregistr ri.

3.28 Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibra ii, interferen e electrice, umiditate etc.

3.29 Cerin e speciale se impun în laboratoarele în care se lucreaz cu substan e cu propriet i deosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive.

5

Zone anexe3.30 Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone.

3.31 Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie u or accesibile iadecvate num rului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice direct cu zonele de fabrica ie sau cu zonele de depozitare.

3.32 Atelierele de între inere trebuie s fie izolate, pe cât posibil, de zonele de fabrica ie. Ori de câte ori sunt p strate piese i ustensile în zona de fabrica ie, acestea trebuie s fie inute în camere sau dulapuri destinate acestui scop.

3.33 Spa iul destinat animalelor de experien trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare pentru animale i cu facilit i de tratare a aerului separate.

Echipamente3.34 Echipamentul de fabrica ie trebuie s fie proiectat, instalat i

între inut astfel încât s corespund scopului propus.

3.35 Opera iile de repara ie i de între inere nu trebuie s prezinte niciun risc pentru calitatea produselor.

3.36 Echipamentul de fabrica ie trebuie s fie proiectat astfel încât spermit o cur are u oar i complet . Acesta trebuie s fie cur at conform unor proceduri detaliate i scrise i trebuie p strat numai curat i uscat.

3.37 Echipamentul de sp lat i de cur at trebuie s fie ales i folosit astfel încât s nu constituie o surs de contaminare.

3.38 Echipamentul trebuie astfel instalat încât s se evite orice risc de eroare sau contaminare.

3.39 Echipamentul de fabrica ie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse. P r ile echipamentului de fabrica ie care vin în contact cu produsul nu trebuie s reac ioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarbimpurit i astfel încât s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc.

6

3.40 Pentru opera iile de fabrica ie i de control trebuie s fie disponibile balan e i echipament de m surare, în domeniul i de precizia adecvat .

3.41 Echipamentul de m surare, de cânt rire, de înregistrare i de control trebuie s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunz toare. Trebuie s fie p strate înregistr rile corespunz toare acestor teste.

3.42 Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicându-se vehiculul i, unde este cazul, sensul de curgere.

3.43 Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s detalieze limitele de ac iune pentru contaminarea microbiologic i m surile care trebuie luate.

3.44 Echipamentul defect trebuie s fie îndep rtat din zonele de fabrica ie i de control, dac este posibil, sau cel pu in s fie clar etichetat ca defect.

1

CAPITOLUL 4 DOCUMENTA IA

Cuprins:

PrincipiuDocumenta ia solicitat de buna practic de fabrica ieGenerarea i controlul documenta ieiBuna Practic privind Documenta iaP strarea documentelor Specifica iiFormula de fabrica ie i instruc iunile de procesare Proceduri i înregistr ri

Principiu

O documenta ie bun constituie o parte esen ial a sistemului de asigurare a calit ii ieste cheia func ion rii în acord cu cerin ele bunei practici de fabrica ie. Toate tipurile de documente precum i c ile de comunicare(suporturile) utilizate trebuie definite de fabricant în sistemul s u de management al calit ii. Documenta ia poate exista într-o varietate de forme, inclusiv pe suport de hârtie, electronic sau fotografic. Principalul obiectiv al sistemului de documenta ie utilizat trebuie s fie stabilirea, controlul, monitorizarea i înregistrarea tuturor activit ilor care, în mod direct sau indirect, pot avea impact asupra tuturor aspectelor privind calitatea produselor medicinale. Sistemul de management al calit ii trebuie s includ suficiente detalii pentru a facilita o în elegere comun a cerin elor, pentru demonstrarea continu a aplic riiacestora, în plus fa de înregistrarea diferitelor procese i evaluarea oric ror observa ii.

Exist dou tipuri primare de documente utilizate pentru a administra i înregistra conformitatea cu buna practic de fabrica ie: instruc iuni (indica ii, cerin e) iînregistr ri/rapoarte. Pentru aceste tipuri de documente trebuie aplicat o bun practic privind documenta ia.

Trebuie implementate controale corespunz toare pentru a asigura acurate ea, integritatea, disponibilitatea i lizibilitatea documentelor. Documentele care con in instruc iuni trebuie s fie f r erori i s fie disponibile în scris. Termenul „în scris” înseamn înregistrat sau documentat pe un suport care s prezinte datele într-o form lizibil .Documenta ia solicitat de buna practic de fabrica ie (pe tipuri):

Dosarul Standard al Unit ii este un document care descrie activit ile legate de buna practicde fabrica ie desf urate de fabricant.

Instruc iuni (indica ii, cerin e):

2

Specifica iile descriu în detaliu cerin ele pe care trebuie s le îndeplineasc produsele sau materialele folosite sau ob inute în timpul fabrica iei. Ele servesc ca baz pentru evaluarea calit ii.

Formulele de fabrica ie, instruc iunile de procesare, de ambalare i de testaredescriu în detaliu toate materiile prime, echipamentele i sistemele computerizate (dac este cazul) care vor fi folosite i specific instruc iunile de fabrica ie, ambalare, prelevare i testare. Controlele în proces i tehnologiile analitice de proces care vor fi utilizate trebuie specificate unde este relevant, împreun cu criteriile de acceptare.

Procedurile (numite i proceduri standard de operare sau PSO) furnizeazinstruc iuni pentru realizarea diferitelor opera ii.

Protocoalele furnizeaz instruc iuni pentru efectuarea i înregistrarea anumitor opera ii

Acordurile tehnice sunt agreate de furnizorul i beneficiarul de contract pentru activit ile contractate.

Înregistr ri/rapoarte:

Înregistr rile furnizeaz dovezi ale diferitelor ac iuni efectuate pentru a demonstra conformitatea cu instruc iunile, de ex. activit i, evenimente, investiga ii i, în cazul seriilor fabricate, istoricul fiec rei serii de produs, incluzând i distribu ia acesteia. Înregistr rile includ datele primare care au stat la baza gener rii altor înregistr ri. Trebuie definite ca date primare cel pu in toate datele pe care se bazeaz luarea unor decizii privind calitatea.

Certificatele de analiz furnizeaz un rezumat al rezultatelor test rii probelor de produse sau materiale1 împreun cu evaluarea conformit ii cu o anumit specifica ie.1 În mod alternativ, certificarea se poate baza, par ial sau în totalitate, pe evaluare de date în timp real (rapoarte rezumat i ale excep iilor) din tehnologii analitice de proces (TAP) legate de serii, parametri sau valori conform dosarului de autorizare de punere pe pia aprobat.

Rapoartele documenteaz modul de efectuare al anumitor exerci ii, proiecte sau investiga ii, împreun cu rezultate, concluzii i recomand ri.

Generarea i controlul documenta iei

4.1 Toate tipurile de documente trebuie definite i respectate. Cerin ele se aplic în mod egal pentru toate tipurile de stocare a documentelor. Sistemele complexe trebuie în elese, bine documentate, validate i s dispun de sisteme adecvate de control. Multe documente (instruc iuni i/sau înregistr ri) pot exista în form hibrid , de exemplu pot con ine elemente în format electronic, precum i alte elemente pe format de hârtie. Rela iile dintre documente standard, copii oficiale, date i înregistr ri, precum i i m surile de control aferente trebuie definite atât pentru sistemele omogene cât i pentru cele hibride. Pentru documentele electronice cum ar fi abloane, formulare i documente standard trebuie stabilite controale adecvate, astfel încât s se asigure integritatea înregistr rii pe toat perioada p str rii sale.

3

4.2 Documentele trebuie s fie concepute, preg tite, revizuite i distribuite cu grij ; trebuie s corespund cu p r ile relevante ale specifica iei produsului i ale dosarelor de autorizare de fabrica ie i de punere pe pia . Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit introducerea unor erori ca urmare a procesului de reproducere.

4.3 Documentele care con in instruc iuni trebuie s fie aprobate, semnate i datate de persoane competente i autorizate. Documentele trebuie s aib un con inut care s nu fie ambiguu i s fie unic identificate. Data intr rii lor în vigoare trebuie definit .

4.4 Documentele care con in instruc iuni trebuie s fie prezentate într-un mod ordonat i u orde verificat. Stilul i limbajul utilizat în documente trebuie s fie adecvat utiliz rii sale. Documentele reproduse trebuie s fie clare i u or de citit. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit nicio eroare. Procedurile standard de operare, instruc iunile i metodele de lucru trebuie scrise în mod imperativ în ceea ce prive teobligativitatea lor. 4.5 Documentele din cadrul sistemului de management al calit ii trebuie s fie revizuite cu regularitate i actualizate.

4.6 Documentele nu trebuie s fie scrise de mân ; totu i, când documentele necesitintroduceri de date, trebuie alocat suficient spa iu pentru acestea.

Buna practic privind documenta ia

4.7 Înregistr rile scrise de mân trebuie s fie clare, cite e i de ne ters.

4.8 Înregistr rile trebuie s fie efectuate sau completate în momentul în care fiecare ac iune a fost realizat astfel încât toate opera iile semnificative privind fabrica ia produselor medicinale s poat fi reconstituite.

4.9 Orice modificare a datelor introduse într-un document trebuie s fie semnat i datat ;corectura trebuie s permit citirea informa iei originale. Dac este cazul, trebuie s fie înregistrat motivul corecturii.

P strarea documentelor

4.10 Trebuie s se stabileasc cu claritate ce înregistr ri sunt legate de fiecare activitate de fabrica ie i unde sunt p strate aceste înregistr ri. Trebuie s existe controale de securitate care s asigure integritatea înregistr rilor pe toat perioada lor de valabilitate; aceste controale trebuie validate dup caz.

4.11 Cerin e specifice se aplic documenta iei privind seria de fabrica ie, care trebuie p stratun an dup data de expirare a seriei respective sau cel pu in cinci ani dup certificarea seriei de c tre Persoana Calificat , oricare dintre aceste perioade este mai lung . Pentru produse medicinale de investiga ie clinic , documenta ia referitoare la seria de fabrica ie trebuie p stratpentru cel pu in cinci ani dup finalizarea sau întreruperea oficial a ultimului studiu clinic în

4

care seria a fost utilizat . Alte cerin e privind perioada de p strare a documentelor pot fi descrise în legisla ia na ional în rela ie cu tipuri specifice de produse (de ex. produse medicinale pentru terapii avansate) i pot prevedea ca anumite documente s fie p strate pentru perioade mai lungi.

4.12 Pentru alte tipuri de documente, perioada de p strare va depinde de tipul de activitate pe care acele documente o sus in. Documenta ia critic , inclusiv datele primare (de exemplu cele referitoare la validare sau studii de stabilitate) care stau la baza informa iilor din autoriza ia de comercializare trebuie p strate pe toat perioada valabilit ii autoriza iei. Se poate considera acceptabil eliminarea anumitor documente (de exemplu datele primare care stau la baza rapoartelor de validare sau de stabilitate) atunci când acele date au fost înlocuite cu un nou set de date. Trebuie s existe o justificare documentat pentru aceast ac iune, care s in seama de cerin ele de p strare a documenta iei seriei; de exemplu, în cazul datelor de validare de proces, acestea trebuie p strate pentru o perioad cel pu in la fel de lung ca i înregistr rile tuturor seriilor a c ror eliberare s-a f cut pe baza exerci iului de validare.

Urm toarea sec iune ofer unele exemple privind documentele necesare. Sistemul de management al calit ii trebuie s descrie toate documentele necesare pentru a asigura calitatea produsului i siguran a pacientului.

Specifica ii

4.13 Trebuie s existe specifica ii aprobate corespunz tor i datate pentru materii prime, materiale de ambalare i produse finite.

Specifica ii pentru materii prime i materiale de ambalare 4.14 Specifica iile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau imprimate trebuie s con in sau, dac este cazul, s fac referire la:

a) descrierea materialelor, inclusiv:

- numele folosit în unitatea de fabrica ie i num rul de cod intern de referin ;- referin a la o monografie din Farmacopee, dac este cazul; - numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului original al materialului; - o mostr din materialele de ambalare imprimate;

b) instruc iuni de prelevare i testare;

c) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;

d) condi ii de depozitare i precau ii;

e) perioada maxim de depozitare înainte de reexaminare.

5

Specifica ii pentru produse intermediare i vrac 4.15 Specifica iile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie s fie disponibile pentru etapele critice sau atunci când acestea sunt cump rate sau livrate. Aceste specifica ii trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, dup caz.

Specifica ii pentru produse finite 4.16 Specifica iile pentru produsele finite trebuie s con in sau s fac referire la:

a) numele folosit în unitatea de fabrica ie i, dac este cazul, num rul de referin (codul);

b) formula;

c) descrierea formei farmaceutice i precizarea detaliilor privind ambalarea;

d) instruc iuni de prelevare i testare;

e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;

f) condi ii de depozitare i precau ii speciale de manipulare, dac este cazul;

g) perioada de valabilitate.

Formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare

Pentru fiecare produs i pentru fiecare m rime de serie de fabrica ie trebuie s existe formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare scrise i autorizate. Aceste dou documente sunt adesea reunite într-unul singur.

4.17 Formula de fabrica ie trebuie s con in :

a) numele produsului cu codul de referin din specifica ia sa;

b) o descriere a formei farmaceutice, concentra ia produsului i m rimea seriei;

c) o list a tuturor materiilor prime care intr în fabrica ie, cu cantitatea fiec reia, cu numele desemnat i codul de referin care este unic pentru acel material; se men ioneaz orice substancare poate s dispar în cursul fabrica iei;

d) o declara ie privind randamentul final estimat, cu limitele admise i randamentele intermediare relevante, dac este cazul.

4.18 Instruc iunile de procesare trebuie s con in :

a) declararea locului de procesare i a principalelor echipamente care se vor folosi;

6

b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru preg tirea echipamentului critic (de exemplu cur are, asamblare, calibrare, sterilizare);

c) verific ri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu mai con in produse anterioare, documente sau materiale care nu sunt necesare în procesul planificat i faptul cechipamentele sunt curate i adecvate utiliz rii;

d) instruc iuni detaliate pentru fiecare etap de procesare [de exemplu verificarea materialelor, pre-tratamente, secven a de ad ugare a materialelor, parametrii critici de proces (timp, temperatur etc)];

e) instruc iuni pentru oricare controale în proces, cu limitele lor;

f) unde este cazul, cerin ele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzând informa iiprivind recipientul, etichetarea i condi iile speciale de depozitare dac este necesar;

g) orice precau ie special care trebuie respectat .

Instruc iuni de ambalare 4.19 Instruc iunile de ambalare trebuie s fie aprobate pentru fiecare produs, pentru fiecare tip im rime de ambalaj. Acestea trebuie s con in sau s fac referire la urm toarele:

a) numele produsului, inclusiv num rul seriei de vrac i produs finit;

b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentra ia;

c) m rimea ambalajului exprimat în num r de unit i, greutate sau volum de produs în recipientul final;

d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare necesare, cuprinzând cantit i, m rimi itipuri, cu codul sau num rul de referin din specifica ia fiec rui material de ambalare;

e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante ispecimenele indicând locul unde se aplic num rul de serie i perioada de valabilitate a produsului;

f) verific ri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu con in produse anterioare, documente sau materiale care nu sunt necesare opera iei de ambalare planificat (eliberarea liniei) i faptul c echipamentele sunt curate i adecvate utiliz rii;

g) precau ii speciale care trebuie avute în vedere, incluzând examinarea atent a zonei i a echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare înainte de începerea opera iilor;

h) o descriere a opera iei de ambalare, cuprinzând oricare opera ii secundare semnificative iechipamentul care va fi folosit;

7

i) detalii ale controalelor în proces, cu instruc iuni de prelevare i limite de admisibilitate.

Înregistr ri de procesare a seriei 4.20 Înregistr rile de procesare a seriei trebuie s fie p strate pentru fiecare serie procesat .Acestea trebuie s se bazeze pe p r ile relevante ale formulei de fabrica ie i ale instruc iunilor de procesare aprobate, în vigoare i trebuie s con in urm toarele informa ii:

a) numele i num rul seriei produsului;

b) datele i orele de începere a etapelor intermediare importante i cele de încheiere a fabrica iei;

c) identificarea (ini ialele) operatorului(operatorilor) care a (au) efectuat fiecare etapsemnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste opera ii;

d) num rul seriei i/sau num rul buletinului de analiz i cantit ile din fiecare materie primcânt rit în mod efectiv (incluzând num rul de serie i cantitatea oric rui material recuperat sau reprocesat care a fost ad ugat);

e) orice opera ie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente folosite;

f) înregistrarea controalelor în proces i ini ialele persoanelor care le-au efectuat, precum irezultatele ob inute;

g) randamentul produsului ob inut în diferitele etape relevante ale fabrica iei;

h) note detaliate privind orice problem special , cu aprobare semnat pentru orice devia ie de la formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare.

i) aprobarea pesoanei responsabile pentru opera iile de procesare.

Not : Atunci când un proces validat este monitorizat i controlat continuu, rapoartele generate automat se pot limita la rezumate privind conformitatea i rapoarte privind excep iile/rezultatele în afara specifica iilor (RAS).

Înregistr ri de ambalare a seriei 4.21 Înregistr rile de ambalare a seriei trebuie s fie p strate pentru fiecare serie sau parte de serie ambalat . Ele trebuie s se bazeze pe p r ile relevante ale instruc iunilor de ambalare. Înregistr rile de ambalare a seriei trebuie s con in urm toarele informa ii:

a) numele i num rul seriei produsului;

b) data/datele i orele opera iilor de ambalare;

c) identificarea (ini ialele) operatorului/operatorilor care a (au) efectuat fiecare etapsemnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste opera ii;

8

d) înregistr ri ale verific rilor privind identitatea i conformitatea cu instruc iunile de ambalare, cuprinzând rezultatele controalelor în proces;

e) detaliile opera iilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la echipamentele i liniile de ambalare folosite; f) oricând este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate i orice alt inscrip ionare;

g) note privind orice problem special sau evenimente neobi nuite, incluzând detalii, cu aprobare semnat pentru orice devia ie fa de formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare;

h) cantit ile i num rul de referin sau identificarea tuturor materialelor de ambalare imprimate, cât i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate în stoc i cantit ile de produs ob inut, astfel încât s se realizeze o reconciliere adecvat . Acolo unde exist un control electronic robust în timpul opera iei de ambalare, pot exista justific ri privind neincluderea acestor informa ii;

i) aprobarea persoanei responsabile cu opera iile de ambalare.

Proceduri i înregistr ri

Recep ia4.22 Trebuie s existe proceduri scrise i înregistr ri privind recep ia fiec rei livr ri de materie prim (inclusiv produs vrac, intermediar sau finit), materiale de ambalare primar , secundar sau imprimate.

4.23 Înregistr rile de recep ie trebuie s con in :

a) numele materialului înscris pe nota de livrare i pe recipiente;

b) numele dat materialului în unitatea de fabrica ie (dac este diferit de cel prev zut la punctul a) i/sau codul s u;

c) data recep iei;

d) numele furnizorului i numele fabricantului;

e) num rul seriei alocat de fabricantul materiei prime sau num rul de referin ;

f) cantitatea total i num rul de recipiente primite;

g) num rul de serie atribuit produsului dup recep ia sa;

h) orice comentariu relevant.

9

4.24 Etichetarea intern , carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare ialtor materiale, dup caz, trebuie s fac obiectul procedurilor scrise.

Prelevarea 4.25 Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ metodele iechipamentele care se vor folosi, cantit ile de prelevat i orice precau ie care trebuie luat în vederea evit rii contamin rii materialului sau a oric rei deterior ri a calit ii acestuia.

Testarea4.26 Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i produselor în diferite etape de fabrica ie, detaliindu-se metodele i echipamentele folosite. Testele efectuate trebuie s fie înregistrate.

Alte documente 4.27 Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea materialelor i produselor i, în special, pentru certificarea pentru vânzare a produsului finit de c tre persoana/persoanele

calificat /calificate. Toate înregistr rile trebuie s fie disponibile persoanei calificate. Trebuie stabilit un sistem pentru a indica observa iile speciale i orice schimb ri ale datelor critice.

4.28 Trebuie p strate înregistr ri privind distribu ia fiec rei serii de produs, pentru a u uraretragerea în caz de necesitate.

4.29 Trebuie s existe politici, proceduri, protocoale, rapoarte scrise i înregistr ri aferente privind m surile luate i concluziile ob inute, dac este cazul, pentru:

- validarea i calificarea proceselor, echipamentelor i sistemelor;

- instalarea echipamentelor i calibrarea lor;

- transferul tehnologic;

- între inere, cur are i dezinfec ie;

- problemele personalului, incluzând lista de semn turi, instruirea privind buna practic de fabrica ie i aspectele tehnice;

- monitorizarea mediului înconjur tor;

- controlul d un torilor;

- reclama ii;

- retrageri;

- return ri;

10

- controlul schimb rilor;

- investiga ii privind devia iile i nconformit ile ;

- audituri interne/audituri de conformitate cu buna practic de fabrica ie ;

- rezumate ale înregistr rilor (de ex. analiza calit ii produsului) ;

- audituri ale furnizorilor.

4.30 Trebuie s existe proceduri de operare clare pentru cele mai importante echipamente de fabrica ie i testare.

4.31 Trebuie s se p streze caiete de eviden pentru fiecare echipament de fabrica ie sau testare analitic important sau critic, i pentru zonele în care produsul a fost procesat. Acestea trebuie folosite pentru a înregistra în ordine cronologic , dup caz, orice utilizare a zonei, echipamentului/metodei, opera ie de calibrare, de între inere, de cur are sau de repara ie, incluzând data i identitatea persoanelor care au realizat aceste opera ii.

4.32 Trebuie p strat un inventar al documentelor din cadrul sistemului de management al calit ii.

1

CAPITOLUL 5 FABRICA IA

PrincipiuOpera iile de fabrica ie trebuie s se efectueze conform unor proceduri

clar definite, trebuie s fie conforme cu principiile de bun practic de fabrica ie pentru a ob ine produse de calitatea cerut i trebuie s fie în acord cu autoriza iile de fabrica ie i de comercializare.

Generalit i5.1 Fabrica ia trebuie efectuat i supravegheat de c tre persoane

competente.

5.2 Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recep ia icarantina, prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea, ambalarea i distribu ia, trebuie efectuat în conformitate cu proceduri sau instruc iuni scrise i, unde este necesar, înregistrat .

5.3 Toate materialele recep ionate trebuie s fie verificate pentru a se asigura c expedi ia corespunde cu nota de comand . Recipientele trebuie sfie cur ate, dac este necesar i etichetate cu datele stabilite dinainte.

5.4 Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot afecta calitatea unui material trebuie investigate, înregistrate i raportate departamentului de control al calit ii.

5.5 Materialele recep ionate i produsele finite trebuie s fie puse în carantin , fizic sau administrativ, imediat dup recep ie sau procesare, pânîn momentul în care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite.

5.6 Produsele intermediare i vrac, achizi ionate ca atare, trebuie tratate la recep ie ca i cum ar fi materii prime.

5.7 Toate materialele i produsele trebuie depozitate în condi iicorespunz toare, stabilite de fabricant, în mod ordonat permi ând separarea seriilor i rota ia stocurilor.

5.8. Trebuie s se verifice, când este cazul, randamentele ireconcilierea cantit ilor, pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele acceptate.

2

5.9 Opera iile de fabrica ie pentru diferite produse se pot desf urasimultan sau consecutiv, în aceea i înc pere, numai dac nu exist nici un risc de amestecare sau contaminare încruci at .

5.10 În fiecare etap a proces rii, produsele i materialele trebuie sfie protejate împotriva contamin rii microbiene sau de alt natur .

5.11 Când se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate m suri speciale de protec ie pentru a preveni generarea i r spândireaprafului. Aceast prevedere se aplic în mod deosebit la manipularea materialelor puternic active sau sensibilizante.

5.12 În orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, p r ile cele mai importante ale echipamentului i, unde este cazul, înc perile folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, în a a fel încât s fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaz , concentra ia acestuia, unde este cazul, i num rul seriei. De asemenea, se va indica i etapa de fabrica ie dup caz.

5.13 Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie s fie clare, f r ambiguit i i în forma agreat de unitatea de fabrica ie. În afara informa iilor de pe etichete, este adesea util s se foloseasc culori pentru a se indica statutul, de exemplu: în carantin , eliberat, respins, curat etc.

5.14 Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente folosite pentru transportul produselor dintr-o zon în alta sunt corect conectate.

5.15 Orice devia ie de la instruc iuni sau proceduri trebuie evitat , pe cât posibil. În cazul unei devia ii, aceasta trebuie aprobat în scris de o persoan competent , cu implicarea departamentului de control al calit ii,dac este cazul.

5.16 Accesul în zonele de fabrica ie trebuie s fie permis numai persoanelor autorizate.

5.17 În mod normal, fabricarea altor produse decât produsele medicinale veterinare în zonele i cu echipamentul destinat fabrica iei de produse medicinale veterinare trebuie s fie evitat .

3

Prevenirea contamin rii încruci ate în fabrica ie 5.18 Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt

material sau produs trebuie s fie evitat . Riscul contamin rii încruci atesurvenite accidental are la origine eliberarea necontrolat a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele i produsele în curs de fabrica ie, din reziduurile provenite de la echipamente i din îmbr c mintea operatorilor. Semnifica ia acestui risc variaz în func ie de tipul contaminantului i de produsul care este contaminat. Printre contaminan ii cei mai periculo i se afl materialele puternic sensibilizante, preparatele biologice con inând organisme vii, anumi i hormoni, citotoxice i alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contamin rii

este deosebit de important sunt cele injectabile i cele administrate în doze mari i/ sau timp îndelungat.

5.19 Contaminarea încruci at trebuie s fie evitat prin m suritehnice sau organizatorice adecvate, ca de exemplu:

a) fabricarea în zone separate solicitat pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii i alte produse biologice, sau în campanie, urmat de o igienizare corespunz toare;

b) existen a unor sas-uri i sisteme de extrac ie a aerului; c) reducerea la minim a riscului contamin rii cauzate de recircularea

sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat; d) purtarea echipamentului de protec ie în zonele în care sunt fabricate

produsele cu risc major de contaminare încruci at ;e) folosirea unor proceduri de cur are i de decontaminare cu

eficien cunoscut , cur area insuficient a echipamentului fiind o sursobi nuit de contaminare încruci at ;

f) folosirea de ,,sisteme închise” de fabrica ie;g) verificarea absen ei reziduurilor i folosirea de etichete privind

starea de cur enie a echipamentelor.

5.20 M surile de prevenire a contamin rii încruci ate i eficacitatea acestora trebuie s fie controlate periodic în conformitate cu procedurile stabilite.

Validarea5.21 Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de

fabrica ie i trebuie s fie conduse în conformitate cu proceduri definite. Rezultatele i concluziile trebuie s fie înregistrate.

4

5.22 În cazul adopt rii unei noi formule de fabrica ie sau a unei noi metode de preparare, trebuie s se ia m suri pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabrica ie pentru procesarea de rutin .Procesul definit, care folose te materialele i echipamentele specificate trebuie s demonstreze ob inerea sistematic a unui produs de calitatea cerut .

5.23 Orice modificare important a procesului de fabrica ie, inclusiv modificarea unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului i/sau reproductibilitatea procesului, trebuie validat .

5.24 Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalid ricritice în vederea confirm rii c acestea r mân capabile s conduc la rezultatele scontate.

Materii prime5.25 Achizi ionarea materiilor prime este o opera ie important i

necesit personal care s de in cuno tin e aprofundate referitoare la furnizori.

5.26 Materiile prime trebuie s fie achizi ionate numai de la furnizorii aproba i men iona i în specifica ii i, unde este posibil, achizi ionarea trebuie s se fac direct de la fabricant. Se recomand ca fabrican ii s discute cu furnizorii despre specifica iile stabilite pentru materiile prime. De asemenea, este util ca toate aspectele fabrica iei i controlului materiilor prime, inclusiv manipularea, etichetarea i cerin ele de ambalare, precum i procedurile de reclama ii i retragere, s fie discutate de c tre fabricant i furnizor.

5.27 La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al integrit ii ambalajului i sigiliului i al coresponden ei între factura de livrare i eticheta furnizorului.

5.28 Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare serie trebuie s fie tratat separat în ceea ce prive te prelevarea, testarea i eliberarea.

5.29 Materiile prime depozitate trebuie s fie corect etichetate(de v zut Cap.5, pct. 13).Etichetele trebuie s con in cel pu in urm toareleinforma ii:

5

(i) numele desemnat al produsului i codul intern de referin , daceste cazul;

(ii) num rul de serie atribuit la primire; (iii) unde este cazul, statutul con inutului recipientului, de exemplu: în

carantin , în curs de testare, eliberat, respins; (iv) unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune

retestarea. Când este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare,

nu este necesar ca toate informa iile de mai sus s apar într-o form lizibilpe etichet .

5.30 Trebuie s existe proceduri sau m suri corespunz toare care sasigure identitatea con inutului fiec rui recipient de materie prim .Recipientele cu produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie identificate (de v zut Cap. 6, pct. 13).

5.31 Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul calit ii i care sunt în perioada de valabilitate pot fi folosite în fabrica ie.

5.32 Materiile prime pot fi cânt rite numai de persoane desemnate în acest scop i numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura cmaterialele corecte sunt cânt rite sau m surate cu exactitate, în recipiente curate i corect etichetate.

5.33 Fiecare material cânt rit, greutatea sau volumul s u, trebuie s fie independent verificate i aceast verificare înregistrat .

5.34 Materialele cânt rite pentru fiecare serie trebuie s fie p strate împreun i etichetate ca atare, în mod vizibil.

Opera ii de procesare: produse intermediare i vrac5.35 Înaintea începerii oric rei opera ii de procesare trebuie luate

m suri care s asigure c zona de fabrica ie i echipamentele sunt curate; trebuie s fie îndep rtate materiile prime, produsele, reziduurile sau documentele care nu este necesare.

5.36 Produsele intermediare i cele vrac trebuie s fie p strate în condi ii corespunz toare.

6

5.37 Procesele critice trebuie s fie validate (de v zut sec iunea „Validare” din prezentul capitol).

5.38 Orice control în proces necesar i controlul mediului înconjur tortrebuie efectuate i înregistrate. Orice devia ie semnificativ de la randamentul scontat trebuie înregistrat i investigat .

Materiale de ambalare5.40 Achizi ionarea, manipularea i controlul materialelor de ambalare

primar i materialelor imprimate trebuie s fie realizate cu aceea i aten ie ca i în cazul materiilor prime.

5.41 O aten ie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea trebuie s fie depozitate în condi ii de securitate corespunz toare,pentru a se împiedica orice acces neautorizat. Etichetele t iate i celelalte materiale imprimate r mase trebuie s fie depozitate i transportate în cutii individuale închise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie eliberate pentru folosire numai de c tre persoane autorizate, în conformitate cu o procedur documentat i aprobat .

5.42 Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primarsau de materiale imprimate trebuie s primeasc un num r de referinspecific sau s fie identificate printr-o alt modalitate.

5.43 Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate sau ie ite din uz, trebuie s fie distruse i aceast opera ie trebuie sfie înregistrat .

Opera ii de ambalare5.44 Atunci când se stabile te un program pentru opera iile de

ambalare trebuie s se acorde o aten ie deosebit reducerii la minim a riscurilor de contaminare încruci at , amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie ambalate produse diferite în locuri apropiate unele de altele, cu excep ia cazurilor în care exist o separare fizic între ele.

5.45 Înaintea începerii oric rei opera ii de ambalare, trebuie s se verifice dac zona de lucru, liniile de ambalare, ma inile de imprimat iorice alt echipament sunt curate i lipsite de orice produse, materiale sau

7

documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru opera iunea curent . Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de verific ri corespunz toare.

5.46 Numele i num rul seriei fiec rui produs manipulat trebuie indicate pe fiecare linie sau post de ambalare.

5.47 Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie s fie controlate la livrarea în sec ia de ambalare, în ceea ce prive tecantitatea, identitatea i conformitatea cu instruc iunile de ambalare.

5.48 Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate înainte de umplere; trebuie verificat absen a oric rui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticl sau particule metalice.

5.49 În mod normal, etichetarea trebuie efectuat cât de repede posibil dup umplere i închidere. În caz contrar, trebuie aplicate proceduri corespunz toare pentru a se evita amestec rile i erorile de etichetare.

5.50 Realizarea corect a oric rei opera ii de imprimare, ca de exemplu: numere de cod, date de expirare, care se efectueaz separat sau în cursul ambal rii trebuie verificat i înregistrat . Trebuie acordat o aten ie deosebit imprim rii manuale care trebuie reverificat la intervale regulate.

5.51 O aten ie deosebit trebuie acordat etichetelor t iate iopera iilor de supraimprimare efectuate în afara liniei de ambalare. Este preferat folosirea etichetelor din rol în locul celor t iate, pentru a se preveni amestecarea.

5.52 Trebuie efectuate verific ri, astfel încât s asigure c fiecare cititor electronic de coduri, num r tor de etichete sau dispozitiv similar opereaz corect.

5.53 Informa iile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie s fie distincte i rezistente la tergere sau decolorare.

5.54 Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ cel pu in urm toarele verific ri:

a) aspectul general al ambalajelor; b) dac ambalajul este complet;

8

c) dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte; d) dac orice supraimprimare este corect ;e) func ionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie. Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneaz seriei.

5.55 Produsele care au constituit obiectul unor situa ii neobi nuite vor fi reintroduse în procesul de ambalare numai dup o verificare special ,investigare i aprobare de c tre persoane autorizate. Trebuie s se p streze înregistr rile detaliate ale acestei opera ii.

5.56 Orice diferen semnificativ sau neobi nuit observat în timpul reconcilierii între cantitatea de produs vrac, num rul de materiale de ambalare imprimate i num rul de unit i produse trebuie s fie investigat ijustificat satisf c tor înainte de eliberarea seriei.

5.57 Dup finalizarea unei opera ii de ambalare, orice material de ambalare nefolosit i care poart num r de serie trebuie distrus i opera ia de distrugere înregistrat . Dac materiale imprimate f r num rul seriei se returneaz în stoc, trebuie urmat o procedur documentat .

Produse finite5.58 Produsele finite trebuie p strate în carantin , în condi iile

stabilite de fabricant, pân la eliberarea definitiv a seriei.

5.59 Evaluarea produselor finite i a documenta iei, necesar pentru eliberarea produsului în vederea comercializ rii, este descris în Capitolul 6 (Controlul calit ii).

5.60 Dup eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie s fie p strate în condi iile stabilite de fabricant.

Materiale respinse, recuperate i returnate5.61 Produsele i materialele respinse trebuie s fie clar marcate ca

atare i depozitate separat, în zone special destinate. Acestea trebuie s fie returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprocesate sau distruse. Indiferent de m surile care se vor lua, acestea trebuie aprobate i înregistrate de o persoan autorizat .

5.62 Reprocesarea produselor respinse se face numai în cazuri excep ionale. Aceasta va fi permis numai în situa ia în care calitatea

9

produsului finit nu este afectat , dac specifica iile sunt respectate întocmai, iar opera ia este efectuat în conformitate cu o procedur definit iautorizat , dup evaluarea riscurilor posibile. Înregistrarea reproces riitrebuie s fie p strat .

5.63 Recuperarea total sau par ial a seriilor anterioare care corespund calit ii cerute, prin încorporarea într-o serie a aceluia i produs într-o anumit etap de fabrica ie, trebuie autorizat în prealabil. Recuperarea trebuie f cut în acord cu o procedur definit , dup evaluarea eventualelor riscuri, incluzând orice posibil efect asupra termenului de valabilitate. Înregistrarea recuper rii trebuie s fie p strat .

5.64 Departamentul de controlul calit ii trebuie s aib în vedere necesitatea efectu rii unor test ri suplimentare pentru toate produsele finite care au fost reprocesate sau în care au fost încorporate produse recuperate.

5.65 Produsele returnate de pe pia , care au ie it de sub controlul fabricantului, trebuie distruse dac nu se incadreaz în parametrii de calitate men iona i în dosarul de autorizare. Aceste produse pot fi luate în considerare pentru revânzare, reetichetare sau recuperare într-o serie ulterioar numai dup ce au fost evaluate critic de c tre departamentul de controlul calit ii, conform unei proceduri scrise. În aceast evaluare trebuie s se in cont de natura produsului, condi iile speciale de depozitare, starea produsului, istoricul i timpul scurs de când a p r sit unitatea de fabrica ie. Când apare cea mai mic îndoial în privin a calit ii produsului, acesta nu poate fi luat în considerare drept corespunz tor pentru reeliberare sau refolosire, chiar dac poate fi posibil o reprocesare chimic pentru recuperarea substan elor active. Orice ac iune efectuat trebuie corect înregistrat .

1

CAPITOLUL 6 CONTROLUL CALIT II

PrincipiuControlul calit ii presupune prelevarea probelor, redactarea

specifica iilor, testarea, organizarea, documentarea i procedurile de eliberare care confirm c testele necesare i relevante sunt efectuate i cmaterialele nu se elibereaz pentru folosire în fabrica ie i c produsele nu sunt eliberate pentru vânzare sau distribu ie pân când calitatea acestora nu a fost declarat corespunz toare. Controlul calit ii nu se limiteaz la activit ile de laborator, ci trebuie s participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independen a controlului calit ii în raport cu produc ia este un element fundamental pentru buna sa func ionare.

Generalit i6.1 Fiecare posesor al unei autoriza ii de fabrica ie trebuie s aib un

departament de controlul calit ii. Acest departament trebuie s fie independent de celelalte departamente i s fie condus de o persoan cu calificare i experien corespunz toare, care are la dispozi ia sa unul sau mai multe laboratoare de control. Departamentul de controlul calit ii trebuie s dispun de resurse suficiente pentru a asigura c cerin ele sunt realizate efectiv i corect.

6.2 Principalele atribu ii ale efului controlului calit ii sunt rezumate în Capitolul 2. Departamentul de controlul calit ii în ansamblul s u are ialte atribu ii, cum ar fi stabilirea, validarea i implementarea tuturor procedurilor de control al calit ii, p strarea probelor de referin ale materialelor i produselor, etichetarea corect a recipientelor cu materiale iproduse, monitorizarea stabilit ii produselor, participarea la investigarea reclama iilor legate de calitatea produselor etc. Toate aceste opera ii trebuie efectuate în conformitate cu procedurile scrise i, unde este cazul, înregistrate.

6.3 Evaluarea produselor finite trebuie s ia în considerare to i factorii relevan i, incluzând condi iile de fabrica ie, rezultatele controalelor în proces, verificarea documentelor de fabrica ie, inclusiv de ambalare, conformitatea cu specifica ia produsului finit i examinarea ambalajului final.

2

6.4 Personalul departamentului de control al calit ii trebuie s aibacces în zonele de produc ie pentru prelevarea probelor i efectuarea investiga iilor necesare.

Buna practic de laborator în control al calit ii6.5 Localurile i echipamentele laboratoarelor de control trebuie s

îndeplineasc cerin ele generale i specifice ale zonelor de controlul calit ii descrise în Capitolul 3.

6.6 Personalul, localurile i echipamentele din laboratoare trebuie sfie adecvate necesit ilor impuse de natura i varietatea opera iilor de fabrica ie. Folosirea altor laboratoare decât cele proprii, în conformitate cu principiile detaliate în Capitolul 7 – ,,Contractul de fabrica ie i de control”, pot fi acceptate în anumite situa ii speciale, dar acest lucru trebuie clar declarat în înregistr rile controlului calit ii.

Documenta ie6.7 Documenta ia laboratorului trebuie s urmeze principiile descrise

în Capitolul 4. O parte important a acestei documenta ii face referire la controlul calit ii. Urm toarele documente trebuie s fie la dispozi ia acestui departament:

(i) specifica ii;(ii) proceduri de prelevare a probelor; (iii) proceduri de testare i înregistr ri (incluzând documente de lucru

folosite în timpul test rilor i/sau caiete de laborator);(iv) rapoarte analitice i/ sau certificate; (v) date cu privire la monitorizarea mediului, atunci când aceasta e

necesar ;(vi) înregistr rile valid rilor metodelor de testare, dac este cazul;(vii) proceduri i înregistr ri cu privire la calibrarea instrumentelor i

între inerea echipamentelor.

6.8 Orice documenta ie a controlului calit ii cu privire la o serie trebuie s fie p strat un an dup data de expirare a seriei.

6.9 Se recomand p strarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) în a a fel încât s fie posibil studiul evolu iei lor în timp.

3

6.10 În plus fa de informa ia care face parte din înregistr rile seriei, trebuie s fie p strate i alte date originale, cum sunt caietele i/sauînregistr rile de laborator, care trebuie s fie u or disponibile.

Prelevare6.11 Prelevarea probelor trebuie s se efectueze în conformitate cu

proceduri scrise i aprobate care s descrie:(i) metoda de prelevare; (ii) echipamentul utilizat; (iii) cantitatea de prob prelevat ;(iv) instruc iunile cu privire la subdivizarea probelor, dac este

necesar ;(v) tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat;(vi) identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe; (vii) oricare precau ii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu

privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase; (viii) condi iile de depozitare;(ix) instruc iuni pentru cur area i depozitarea echipamentului pentru

prelevare.

6.12 Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau produselor din care au fost luate. De asemenea, pot fi prelevate alte probe pentru supravegherea celor mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu începutul sau sfâr itul procesului de fabrica ie).

6.13 Recipientele con inând probele prelevate trebuie s fie etichetate men ionându-se con inutul, num rul seriei, data prelev rii i recipientele din care au fost prelevate acestea.

6.14 Probele de referin din fiecare serie a produselor finite trebuie sfie p strate un an dup data de expirare. Produsele finite trebuie s fie p strate de obicei în ambalajul lor final i în condi iile recomandate. Probele de materii prime (cu excep ia solven ilor, gazelor i apei) trebuie s fie p strate cel pu in doi ani dup eliberarea produsului, dac stabilitatea acestora o permite. Aceast perioad poate fi scurtat dac din specifica ia produsului respectiv rezult c acestea sunt mai pu in stabile. Probele de referin trebuie s fie p strate în cantitate suficient , pentru a permite cel pu in o re-testare complet .

4

Testare6.15 Metodele analitice trebuie s fie validate. Toate opera iile de

testare descrise în autoriza ia de comercializare trebuie s fie efectuate în concordan cu metodele aprobate.

6.16 Rezultatele ob inute trebuie s fie înregistrate i verificate pentru a asigura c sunt compatibile între ele. Toate calculele trebuie verificate cu aten ie.

6.17 Testele efectuate trebuie s fie înregistrate. Aceste trebuie sinclud cel pu in urm toarele informa ii:

a) denumirea materialului sau produsului i, unde este cazul, forma farmaceutic ;

b) num rul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al furnizorului;

c) referiri la specifica iile i la procedurile de testare relevante; d) rezultatele testelor, incluzând observa iile i calculele, precum i

referiri la certificatele de analiz ;e) datele de efectuare a test rii;f) identitatea persoanelor care au efectuat test rile;g) identitatea persoanelor care au verificat test rile i calculele, dup

caz; h) o decizie clar a accept rii sau respingerii (sau orice alt decizie

privind statutul produsului), semn tura persoanei responsabile desemnate idata.

6.18 Toate controalele în proces, inclusiv cele realizate în zona de fabrica ie de c tre personalul din fabrica ie trebuie realizate conform metodelor aprobate de controlul calit ii, iar rezultatele trebuie s fie înregistrate.

6.19 O aten ie deosebit trebuie acordat calit ii reactivilor de laborator, sticl riei volumetrice i solu iilor, standardelor de referin imediilor de cultur . Prepararea acestora trebuie f cut în concordan cu proceduri scrise.

6.20 Reactivii de laborator de folosin îndelungat trebuie s fie inscrip iona i cu data de preparare i semn tura persoanei care i-a preparat. Pentru reactivii instabili i mediile de cultur trebuie s se indicate pe

5

etichet data de expirare, împreun cu condi iile speciale de p strare. În plus, pentru solu iile titrate, trebuie indicat ultimul factor i data stabilirii acestuia.

6.21 Când este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii oric rei substan e folosite pentru opera iile de testare (de exemplu, în cazul reactivilor i substan elor de referin ). Trebuie s fie respectate instruc iunile de utilizare i depozitare. În anumite cazuri, poate fi necesarefectuarea unei identific ri i/sau a altor test ri, la primirea reactivilor sau înainte de utilizarea acestora.

6.22 Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie s fie, inute în carantin înainte de folosire, dup caz. Acestea trebuie s fie inute i supravegheate astfel încât s corespundutiliz rii prev zute. Animalele de laborator trebuie s fie identificate i sfac obiectul unor înregistr ri adecvate, care s indice istoricul folosirii acestora.

Programe de monitorizare a stabilit ii6.23 Dup punerea pe pia , stabilitatea produselor medicinale trebuie

monitorizat continuu printr-un program care s permit detectarea oric ror probleme de stabilitate(ex. schimbarea nivelelor de impurit i, modific ri de solubilitate) asociate cu forma farmaceutic din ambalajul pus pe pia .

6.24 Scopul programului de monitorizare continu a stabilit ii este de a supraveghea produsul în timpul perioadei de valabilitate i de a determina dac produsul r mâne conform specifica iilor în condi iile de depozitare men ionate în prospect.

6.25 Acest program se aplic produselor medicinale în ambalajul în care sunt puse pe pia , dar ar trebui luat în considerare i includerea produselor vrac în acest program. De exemplu, când produsele vrac sunt depozitate o perioad mai lung înainte de a fi divizate în ambalajul final i/sau transportate de la unitatea de fabrica ie la unitatea de

divizare/ambalare, impactul asupra stabilit ii produsului finit ar trebui evaluat i studiat în ambele condi ii. În plus trebuie luate în considerare produsele intermediare care sunt depozitate i folosite dup o perioad mai lung . Studiile de stabilitate pentru produsele reconstituite sunt efectuate în timpul dezvolt rii produsului i nu trebuie monitorizate permanent. Atunci când este necesar, stabilitatea produselor reconstituite poate fi monitorizat .

6

6.26 Programul de monitorizare a stabilit ii trebuie detaliat printr-un protocol scris urm rind regulile generale men ionate în Capitolul 4, iar rezultatele formulate sub form de raport. Echipamentul utilizat în acest program (camere de stabilitate i altele) trebuie s fie calificate i men inuteurm rind regulile generale descrise în Capitolul 3 i Anexa 15.

6.27 Protocolul pentru un program de monitorizare a stabilit iitrebuie extins pân la sfâr itul perioadei de valabilitate a produsului itrebuie s includ cel pu in urm torii parametrii:

- num rul loturilor/seriilor i m rimea acestora, dac este cazul; - principalele metode de testare fizico-chimic , microbiologic i

biologic ;- criteriile de acceptare; - referin ele pentru metodele de testare; - descrierea sistemului de inchidere a containerelor; - intervalele de testare; - descrierea condi iilor de depozitare(condi ii standardizate ICH

pentru testare de lunga durat compatibile cu cele men ionate în etichet );- al i parametrii aplicabili specifici produselor medicinale.

6.28 Protocolul pentru un program de monitorizare a stabilit ii poate fi diferit fa de studiul de stabilitate pe termen lung men ionat în dosarul de autorizare pentru comercializare, dac acest lucru este justificat idocumentat( ex. frecven a test rii sau atunci când recomand rile ICH sunt în curs de actualizare).

6.29 Num rul de serii i frecven a test rii trebuie s ofere suficiente date pentru analiza tendin elor. Principiul proiectare, încadrare i clasificare poate fi aplicat dac este sus inut tiin ific în protocol.

Cu excep ia cazurilor justificate, cel pu in câte o serie din fiecare concentra ie i form de prezentare trebuie incluse în programul de monitorizare a stabilit ii( cu excep ia cazului în care produsul nu a fost fabricat în acel an). Pentru produsele la care programul de monitorizare necesit testarea pe animale i nu exist metode alternative sau tehnici validate, frecven a test rii se poate stabili luând în considerare balan a risc beneficiu.

6.30 În anumite situa ii, în programul de monitorizare trebuie incluse serii suplimentare (ex. dup orice schimb ri semnificative, devia ii în proces

7

sau ambalare). Orice opera ii de refabricare, reprocesare sau recuperare trebuie luate în considerare pentru a fi incluse în acest program.

6.31 Rezultatele studiilor de stabilitate trebuie s fie puse la dispozi iapersonalului cheie i, în mod special, persoanei calificate. Atunci când studiile de stabilitate sunt realizate în alt unitate decât cea de fabrica ieprodus vrac sau finit, trebuie s existe acorduri scrise între unit i în acest sens. Rezultatele studiilor de stabilitate trebuie s fie disponibile la unitatea de fabrica ie produs vrac sau finit pentru a putea fi verificate de c tre autoritatea competent .

6.32 Orice devia ii sau tendin e atipice trebuie investigate. Orice rezultat care confirm o devia ie de la specifica ii sau o tendin negativatipic trebuie raportat autorit ii competente. Posibilul impact asupra seriilor puse pe pia trebuie luat în considerare conform prevederilor Capitolului 8 i dup consultarea autorit ilor competente.

6.33 Un rezumat cu toate datele ob inute, inclusiv concluziile interimare ale programului trebuie înscrise i p strate. Acest rezumat trebuie s fie subiectul unor revizuiri periodice.

1

CAPITOLUL 7 CONTRACTUL DE FABRICA IE I DE CONTROL

PrincipiuContractul privind fabrica ia i controlul produselor medicinale

veterinare trebuie s fie corect definit, acceptat i verificat astfel încât s se evite în elegerile gre ite care pot conduce la ob inerea unui produs sau la desf urarea unei activit i de calitate necorespunz toare. Între furnizorul ibeneficiarul de contract trebuie s existe un contract scris, care s stabileascclar obliga iile fiec rei p r i. Contractul trebuie s specifice clar modul în care persoana calificat , care elibereaz spre vânzare fiecare serie de produs, î i exercit întreaga sa responsabilitate. Prezentul capitol trateazresponsabilit ile fabrican ilor fa de autoritatea competent în ceea ce prive te acordarea autoriza iilor de comercializare i de fabrica ie. Responsabilit ile furnizorului i beneficiarului de contract fa de consumatori nu sunt în nici un fel afectate; acest aspect este reglementat de alte prevederi ale legilor na ionale.

Generalit i7.1 Trebuie s existe un contract scris care s cuprind fabrica ia

i/sau controlul stabilit/stabilite pe baz de contract i orice acorduri tehnice stabilite în rela ie cu acest contract.

7.2 Tot ceea ce se stabile te pentru un contract de fabrica ie i control, inclusiv orice propunere de modificare a prevederilor tehnice sau a altor prevederi trebuie s fie în concordan cu autoriza ia de comercializare a produselui medicinal veterinar respectiv.

Furnizorul de contract7.3 Furnizorul de contract este responsabil de evaluarea competen ei

beneficiarului de contract de a îndeplini cu succes obliga iile asumate i de asigurarea, prin contractul întocmit, c principiile i liniile directoare de bun practic de fabrica ie, a a cum sunt ele interpretate în prezentul ghid, sunt respectate.

7.4 Furnizorul de contract trebuie s pun la dispozi ia beneficiarului de contract toate informa iile necesare îndeplinirii corecte a opera iilor prev zute în contract, în conformitate cu cerin ele incluse în autoriza ia de comercializare i cu orice alte prevederi ale legisla iei în vigoare. Furnizorul

2

de contract trebuie s se asigure c beneficiarul de contract este perfect con tient de orice probleme privind produsul sau activitatea sa, care pot reprezenta factori de risc pentru localuri, echipamente, personal, alte materiale sau alte produse care îi apar in.

7.5 Furnizorul de contract trebuie s se asigure c toate produsele procesate i materialele care îi sunt transmise de c tre beneficiarul de contract sunt în conformitate cu specifica iile lor sau c produsele au fost eliberate de c tre o persoan calificat .

Beneficiarul de contract 7.6 Beneficiarul de contract trebuie s posede localuri i echipamente

adecvate, cuno tin e, experien i personal competent pentru îndeplinirea în bune condi ii a activit ii cerute în contract de c tre furnizor. Fabrica ia pe baz de contract poate fi efectuat numai de c tre un fabricant care este posesorul unei autoriza ii de fabrica ie.

7.7 Beneficiarul de contract trebuie s se asigure c toate produsele sau materialele care îi sunt livrate sunt corespunz toare scopului dorit.

7.8 Beneficiarul de contract nu poate încheia el însu i un subcontract cu o parte ter pentru activitatea care i-a fost încredin at prin contract, f rca furnizorul de contract s efectueze în prealabil o evaluare i s aprobe acest acord. Acordurile stabilite între beneficiarul contractului i orice parte ter trebuie s garanteze c informa iile privind fabrica ia i controlul sunt disponibile în acela i mod ca între furnizorul de contract i beneficiarul de contract originali.

7.9 Beneficiarul de contract trebuie s evite desf urarea oric reiactivit i care ar putea afecta calitatea produsului fabricat i/sau analizat pentru furnizorul de contract.

Contractul7.10 Între furnizor i beneficiar trebuie s se încheie un contract care

s specifice responsabilit ile lor privind fabrica ia i controlul produsului. Aspectele tehnice ale contractului trebuie elaborate de c tre persoane competente, care au cuno tin e corespunz toare în tehnologie farmaceutic ,control i în buna practic de fabrica ie. Toate acordurile încheiate privind fabrica ia i controlul trebuie s fie în conformitate cu autoriza ia de comercializare i s aib aprobarea ambelor p r i.

3

7.11 Contractul trebuie s specifice modalitatea în care persoana calificat care elibereaz seria pentru vânzare, se asigur c fiecare serie a fost fabricat i controlat în conformitate cu cerin ele autoriza iei de comercializare.

7.12 Contractul trebuie s descrie clar cine este responsabil pentru cump rarea materialelor, controlul i eliberarea lor, pentru efectuarea fabrica iei i a controalelor de calitate, inclusiv a celor în proces i cine este responsabil pentru prelevarea i analiza probelor. În cazul contractului de control, acesta trebuie s precizeze dac beneficiarul de contract trebuie sau nu s preleveze probe la sediul fabricantului.

7.13 Înregistr rile fabrica iei, controlului i distribu iei, precum iprobele de referin trebuie s fie p strate de c tre furnizorul de contract sau s fie puse la dispozi ia acestuia. Orice înregistr ri relevante pentru evaluarea calit ii produsului în eventualitatea unei reclama ii sau suspect riiunei neconformit i trebuie s fie accesibile i specificate în procedurile furnizorului de contract privind rezolvarea reclama iilor/retragerea de pe pia .

7.14 Contractul trebuie s permit furnizorului de contract vizitarea facilit ilor beneficiarului de contract.

7.15 În cazul contractului de control, beneficiarul de contract trebuie s în eleag c este subiect de inspec ie pentru autorit ile competente.

1

CAPITOLUL 8 RECLAMA IILE I RETRAGEREA PRODUSULUI

PrincipiuToate reclama iile i alte informa ii referitoare la produse medicinale

veterinare cu posibile neconformit i trebuie s fie examinate cu aten ieconform procedurilor scrise. Pentru a face fa oric rei situa ii neprev zute iîn acord cu art.88 din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit iiNa ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007, trebuie organizat un sistem prompt i eficient de retragere de pe pia a produselor necorespunz toare sau suspectate de a fi necorespunz toare, daceste necesar.

Reclama ii8.1 Trebuie desemnat o persoan responsabil pentru examinarea

reclama iilor i care s decid m surile ce se impun, împreun cu personal suficient care s-o ajute. Dac aceast persoan nu este persoana calificat ,aceasta din urm trebuie s fie inut la curent cu orice reclama ie,investiga ie sau retragere.

8.2 Trebuie s se stabileasc proceduri scrise, care s descrie m surilece trebuie luate, inclusiv nevoia de a lua în considerare o retragere în cazul unei reclama ii privind un produs cu posibile neconformit i.

8.3 Orice reclama ie referitoare la un produs necorespunz tor trebuie s fie înregistrat cu toate detaliile originale i investigat cu aten iedeosebit . Persoana responsabil cu controlul calit ii trebuie s fie implicatîn mod normal în studiul unor astfel de probleme.

8.4 Dac este descoperit sau exist suspiciunea unei neconformit ide calitate la o serie de produs, trebuie luat în considerare necesitatea verific rii i altor serii din acel produs, pentru a stabili dac i acestea sunt afectate. În particular, trebuie s fie investigate alte serii care pot con ine reprelucr ri ale seriei cu deficien e de calitate.

8.5 Toate deciziile i m surile adoptate ca rezultat al unei reclama iitrebuie înregistrate i trebuie men ionate în înregistr rile seriei respective.

2

8.6 Înregistr rile reclama iilor trebuie s fie reexaminate periodic pentru a observa orice indica ie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesit aten ie i care ar putea determina o retragere a produselor de pe pia .

8.7 O aten ie deosebit trebuie acordat investig rii reclama iilorcauzate de contrafaceri.

8.8 Fabricantul trebuie s informeze Autoritatea Na ional SanitarVeterinar i pentru Siguran a Alimentelor atunci când trece la ac iune ca urmare a unei eventuale gre eli în fabrica ie, a degrad rii unui produs sau a oric rei alte probleme serioase de calitate.

Retrageri8.9 Trebuie desemnat o persoan responsabil cu executarea i

coordonarea retragerilor i aceasta trebuie s fie sprijinit de personal suficient pentru solu ionarea tuturor aspectelor legate de retrageri într-o perioad adecvat nivelului de urgen . În mod normal, aceast persoanresponsabil trebuie s fie independent de serviciile comercial i marketing. Dac aceast persoan nu este persoana calificat , aceasta din urm trebuie anun at cu privire la orice opera ie de retragere.

8.10 Pentru organizarea activit ilor de retragere trebuie s fie stabilite proceduri scrise care trebuie s fie periodic verificate i actualizate, când este cazul.

8.11 Opera iile de retragere trebuie s poat fi efectuate rapid i în orice moment.

8.12 Dac se inten ioneaz o retragere a produselor din cauza unei neconformit i dovedite sau suspectate, trebuie s fie informate rapid toate autorit ile competente din toate rile în care produsele ar fi putut fi distribuite.

8.13 Înregistr rile distribu iei trebuie puse rapid la dispozi iapersoanei responsabile cu retragerile i trebuie s con in informa iisuficiente privind distribuitorii i consumatorii aproviziona i direct (adres ,nr. de telefon, în timpul sau în afara orelor de serviciu, seriile i cantitatea vândut ), incluzând pe acelea pentru export i mostrele medicale.

3

8.14 Produsele retrase trebuie identificate i depozitate separat într-o zon sigur , în a teptarea deciziei privind soarta lor.

8.15 Derularea procesului de retragere trebuie înregistrat i trebuie emis un raport final care s includ reconcilierea dintre cantit ile de produse distribuite i cele recuperate.

8.16 Eficien a m surilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluat periodic.

1

CAPITOLUL 9 AUTOINSPEC IA

PrincipiuAutoinspec iile trebuie s fie efectuate astfel încât s verifice

implementarea i concordan a cu principiilede bun practic de fabrica ie is propun m suri corective necesare.

9.1 Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documenta ia, produc ia, controlul calit ii, distribu ia produselor medicinale veterinare, m surile privind solu ionarea reclama iilor, retragerile iautoinspec iile trebuie s fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel încât s poat fi verificat conformitatea lor cu principiile de asigurarea calit ii.

9.2 Autoinspec iile trebuie s fie efectuate în mod independent iriguros de c tre persoanele competente desemnate de unitatea de fabrica ie.Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de c tre exper i externi.

9.3 Toate autoinspec iile trebuie s fie înregistrate. Rapoartele trebuie s con in toate observa iile f cute în timpul inspec iilor i, atunci când este cazul, propuneri privind m surile corective. De asemenea, trebuie înregistrate i toate ac iunile efectuate ulterior.

1

PARTEA A II-A

CERIN E DE BAZ PENTRU SUBSTAN ELE ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME

CUPRINS

1. INTRODUCERE

1.1 Obiectiv 1.2 Domeniu de aplicare

2. MANAGEMENTUL CALIT II 2.1. Principii 2.2. Managementul riscului în domeniul calit ii 2.3. Responsabilit i ale unit ii/unit ilor de calitate

2.4. Responsabilitatea privind activit ile de produc ie 2.5. Audituri interne (Autoinspec ii) 2.6. Analiza calit ii produsului

3. PERSONAL 3.1. Calific rile personalului 3.2. Igiena personalului 3.3. Consultan i

4. CL DIRI I FACILIT I 4.1. Proiectare i construc ie 4.2. Utilit i 4.3. Apa 4.4. inere sub control (izolare) 4.5. Iluminare 4.6. Ap de canal i resturi neutilizate 4.7. Igienizare i între inere

5. ECHIPAMENTE DE PROCES 5.1. Proiectare i construc ie 5.2. Între inerea i cur area echipamentului 5.3. Calibrarea 5.4. Sisteme computerizate

2

6. DOCUMENTA IE I ÎNREGISTR RI 6.1. Sistemul de documenta ie i specifica ii 6.2. Înregistrarea cur rii i folosirii echipamentului 6.3 Înregistr rile materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichet rii ingredientelor farmaceutice active

(IFA)6.4. Instruc iuni standard de produc ie (înregistr ri standard de produc ie i control) 6.5. Înregistr rile seriei de produc ie (înregistr rile seriei de produc ie i de control) 6.6. Înregistr rile controlului de laborator 6.7. Verificarea înregistr rii seriei de produc ie

7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR 7.1. Controale generale 7.2. Recep ia i carantina 7.3. Prelevarea i testarea materialelor de produc ie intrate 7.4. Depozitarea 7.5. Re-evaluarea

8. PRODUC IA I CONTROALELE ÎN PROCES 8.l. Opera ii de produc ie 8.2. Limite de timp 8.3. Prelevare i controale în proces 8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau ingrediente farmaceutice active (IFA) 8.5. Controlul contamin rii

9. AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA IA PRODUSELOR INTERMEDIARE 9.1. Generalit i 9.2. Materiale de ambalare 9.3. Emiterea i controlul etichetelor 9.4. Opera ii de ambalare i etichetare

10. DEPOZITARE I DISTRIBU IE 10.1. Proceduri de depozitare 10.2. Proceduri de distribu ie

3

11. CONTROALE DE LABORATOR 11.1. Controale generale 11.2. Testarea produselor intermediare i a IFA 11.3. Validarea procedurilor analitice 11.4. Certificate de analiz 11.5. Monitorizarea stabilit ii IFA 11.6. Data de expirare i retestare 11.7. Contraprobe

12. VALIDAREA 12.1. Politica de validare 12.2. Documenta ia de validare 12.3. Calificarea 12.4. Concepte privind validarea de proces 12.5. Programul de validare a procesului 12.6. Analiza periodic a sistemelor validate 12.7. Validarea cur rii 12.8. Validarea metodelor analitice

13. CONTROLUL SCHIMB RII

14. RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR 14.1. Respingerea 14.2. Reprocesarea 14.3. Reprelucrarea 14.4. Recuperarea materialelor i solven ilor 14.5. Return ri

15. RECLAMA II I RETRAGERI

16. FABRICAN I SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE) 17. AGEN I, INTERMEDIARI, COMERCIAN I, DISTRIBUITORI,

REAMBALATORI I REETICHETATORI 17.1. Aplicabilitate 17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite 17.3. Managementul calit ii 17.4. Reambalarea, reetichetarea i p strarea IFA i a produselor intermediare17.5. Stabilitatea 17.6. Transferul informa iilor 17.7. Rezolvarea reclama iilor i retragerilor 17.8. Rezolvarea return rilor

4

18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE CELULE/FERMENTA IE

18.1. Generalit i 18.2. P strarea b ncii de celule i a înregistr rilor 18.3. Cultura de celule/Fermenta ia 18.4. Recoltarea, izolarea i purificarea 18.5. Etapele de îndep rtare/inactivare viral

19. IFA FOLOSITE ÎN STUDII CLINICE 19.1. Generalit i 19.2. Calitatea 19.3. Echipamente i facilit i 19.4. Controlul materiilor prime 19.5. Produc ie 19.6. Validarea 19.7. Schimb ri 19.8. Controale de laborator 19.9. Documenta ia

20. GLOSAR

5

1. INTRODUCERE

1.1 Obiectiv

Scopul prezentului ghid este s ofere recomand ri de Buna practic de fabrica ie (BPF) pentru fabrica ia substan elor active conform unui sistem corespunz tor de management al calit ii. Acesta este i mijloc suplimentar de a garanta c substan ele active îndeplinesc cerin ele de calitate i puritate pe care le presupun sau pe care trebuie s le aib .

În prezentul ghid, termenul ,,fabrica ie” include toate opera iile de recep ie a materialelor, produc ie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, control al calit ii, eliberare, depozitare i distribu ie a substan elor active i controalele asociate. Termenul ,,trebuie” se refer la recomand ri indicate în afara cazului când sunt dovedit inaplicabile sau modificate de alte Anexe la Ghidul BPF sau înlocuite de o metod alternativ care se demonstreaz c furnizeaz un nivel de asigurarea calit ii cel pu in echivalent.

Ghidul BPF, în ansamblu, nu cuprinde aspecte de siguran a personalului angajat în fabrica ie i nici aspecte de protec ie a mediului. Aceste controale sunt responsabilit ile inerente ale fabricantului i sunt guvernate de alt legisla ie.

Prezentul ghid nu î i propune s defineasc cerin ele de autorizare de punere pe pia sau s modifice cerin ele farmacopeei i nu afecteaz abilitatea autorit iicompetente responsabile de a stabili cerin e specifice de autorizare privind substan ele active, în contextul autoriz rilor de punere pe pia /fabrica ie. Toate obliga iile din documentele de autorizare de punere pe pia trebuie îndeplinite.

1.2 Domeniu de aplicare

Prezentul ghid se aplic la fabrica ia substan elor active pentru medicamente de uz uman; se aplic la fabrica ia substan elor active sterile numai pân în faza imediat anterioar celei prin care substan a devine steril . Sterilizarea i procesarea aseptic a substan elor active sterile nu sunt cuprinse, dar trebuie s se efectueze conform principiilor i liniilor directoare BPF a a cum sunt ele prev zute în Ordinul ministrului s n t ii publice nr. 905/2006 i interpretate în ghidul BPF, incluzând Anexa 1.

Prezentul ghid exclude sângele total i plasma, totu i include substan ele active care sunt fabricate utilizând sângele i plasma ca materii prime. Prezentul ghid nu se aplic medicamentelor ambalate vrac. Se aplic tuturor substan elor active care fac subiectul oric ror derog ri descrise în Anexele ghidului BPF, în special Anexele 2-7, unde se pot g si îndrum ri suplimentare pentru anumite tipuri de substan e active. Sec iunea 19 con ine îndrum ri care se aplic numai pentru fabrica ia de substan eactive folosite în produc ia de medicamente pentru investiga ie clinic de i, trebuie

6

notat c aplicarea sa în acest caz, cu toate c este recomandat , nu este cerut de legisla ia comunitar .

O ,,materie prim pentru o substan activ ” este o materie prim , produs intermediar, sau o substan activ care este folosit în producerea unei substan eactive i care este încorporat ca un fragment structural important în structura substan ei active. O ,,materie prim pentru substan a activ ” poate fi un articol comercializat, un material achizi ionat de la unul sau mai mul i furnizori sub contract sau sub acord comercial, sau un produs propriu. În mod normal ,materiile prime pentru substan e active” au propriet i chimice i structur definite.

Produc torul trebuie s defineasc i s documenteze motivul alegerii momentului în care începe fabrica ia substan ei active. Pentru procesele de sintez ,acest moment este cunoscut ca punctul în care „materiile prime pentru substan aactiv ” sunt introduse în proces. Pentru alte procese (de ex. fermenta ie, extrac ie,purificare etc) acest motiv trebuie stabilit în func ie de fiecare caz. Tabelul 1 oferîndrum ri cu privire la momentul la care ,,materia prim pentru substan a activ ’’este, în mod normal, introdus în proces.

Din acest moment, BPF corespunz toare, a a cum este definit în prezentul ghid, trebuie aplicat etapelor de fabrica ie a acestor produse intermediare i/sau substan e active. Aceasta va include validarea etapelor critice de proces care s-a stabilit c au impact asupra calit ii substan ei active. Totu i, trebuie men ionat faptul c , dac un fabricant alege s valideze o etap de proces, nu înseamn neap rat cacea etapa este critic .

Îndrumarea din acest document se aplic de obicei etapelor marcate cu gri în Tabelul l. Nu înseamn c toate etapele din tabel trebuie s fie parcurse. Rigurozitatea BPF în fabrica ia substan elor active trebuie s creasc pe m sur ce procesul înainteaz , de la primele etape c tre etapele finale, purificare i ambalare. Procesarea fizic a substan elor active, precum granularea, acoperirea sau modificarea fizic a m rimii particulelor (ex. m run ire, micronizare) trebuie s se desf oare cel pu in dup standardele impuse de prezentul ghid.

Prezentul ghid nu se aplic etapelor anterioare introducerii ,,materiei prime pentru substan a activ ” definite.

Termenul „ingredient farmaceutic activ” (IFA) este identic cu termenul de „substan activ ”. Glosarul din Sec iunea 20 a P r ii a II-a trebuie aplicat numai în contextul acestei p r i. Unii termeni sunt deja defini i în Partea I a Ghidului BPF i, în consecin , ace tia trebuie aplica i numai în contextul P r ii I.

7

TABELUL 1: Aplicarea prezentului ghid la fabrica ia IFA

Tipul de fabrica ie

Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate în gri) folosite în acest tip de fabrica ie

Fabrica ia chimic Producerea materiei prime pentru IFA

Introducerea materiei prime pentru IFA în proces

Producereaprodusului/produselorintermediar/ intermediare

Izolarea ipurificarea

Procesareafizic iambalarea

IFA provenind din surse animale

Colectareaorganelor, fluidelor sau esuturilor

T ierea, amestecarea i/sau procesarea

ini ial




IFA extrase din surse vegetale

Colectareaplantelor

T ierea iextrac ia/extrac i-ile ini ial /ini iale




Extracte vegetale folosite ca IFA

Colectareaplantelor

T ierea iextrac iaini ial

Extrac iaavansat


IFA reprezentate de plante m run itesau pulverizate

Colectareaplantelor i/saucultivarea irecoltarea

T ierea/ m run irea


Biotehnologie:fermenta ie/culturde celule

Stabilirea b ncii de celule standard i a b ncii de celule de lucru

Între inereab ncii de celule de lucru

Cultura de celule i/saufermenta ia



Fermenta ia,,clasic ” pentru a produce IFA

Stabilirea b ncii de celule

Între inereab ncii de celule

Introducerea celulelor în fermenta ie



Cresc cerin ele BPF

8

2. MANAGEMENTUL CALIT II

2.1 Principii

2.10. Calitatea trebuie s fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate în fabrica ie.

2.11. Fiecare fabricant trebuie s stabileasc , s documenteze i s implementeze un sistem eficient de management al calit ii, care s implice participarea activ a conducerii i a personalului adecvat din fabrica ie.

2.12. Sistemul de management al calit ii trebuie s cuprind structura organizatoric , procedurile, procesele i resusele, precum i activit ile necesare care s asigure c IFA va satisface specifica iile de calitate i de puritate stabilite. Toate activit ile legate de calitate trebuie s fie definite i documentate.

2.13. Trebuie s existe o unitate/unit i de calitate, care este/sunt independent /independente de produc ie i care îndepline te/îndeplinesc atât responsabilit ile asigur rii calit ii (AC), cât i pe cele ale controlului calit ii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor unit i separate de AC i CC sau a unei singure unit i sau grup, în func ie de m rimea i structura organiza iei.

2.14. Trebuie s fie desemnate persoanele autorizate s elibereze produsele intermediare i IFA.

2.15. Toate activit ile legate de calitate trebuie înregistrate în momentul în care se desf oar .

2.16. Orice devia ie de la procedurile stabilite trebuie documentat i argumentat .Devia iile critice trebuie investigate, iar investiga ia i concluziile acesteia trebuie documentate.

2.17. În lipsa unui sistem corespunz tor care s permit o astfel de utilizare (de ex. eliberarea în carantin , descris în Sec iunea 10.20 sau folosirea materiilor prime sau a produselor intermediare pân la încheierea evalu rii), niciun material nu trebuie eliberat sau folosit înaintea încheierii satisf c toare a evalu rii de c treunitatea/unit ile de calitate.

2.18. Trebuie s existe proceduri care s anun e la timp managementul responsabil cu privire la inspec iile autorit ilor de reglementare, deficien ele serioase de BPF, neconformit i ale produsului i ac iuni asociate (de ex. reclama ii legate de calitate, retrageri, ac iunile autorit ilor de reglementare etc).

9

2.19. Pentru a atinge cu siguran obiectivele calit ii, trebuie s existe un sistem de calitate cuprinz tor proiectat i corect implementat care s încorporeze Buna practicde fabrica ie, Controlul calit ii i Managementul riscului în domeniul calit ii.

2.2. Managementul riscului în domeniul calit ii

2.20. Managementul riscului în domeniul calit ii este un proces sistematic pentru evaluarea, controlul, comunicarea i revizuirea riscurilor în domeniul calit iisubstan elor active. Poate fi aplicat atât prospectiv cât i retrospectiv.

2.21. Sistemul de management al riscului în domeniul calit ii trebuie s asigure c : - evaluarea riscului în domeniul calit ii se bazeaz pe cunoa terea tiin ific ,experien a cu privire la proces i în cele din urm se leag de protec ia pacientului prin comunicarea cu utilizatorul substan ei active. - nivelul efortului, al caracterului oficial i al document rii procesului de management al riscului în domeniul calit ii poate fi g sit inter alia, în anexa 20.

2.3. Responsabilit ile unit ii/unit ilor de calitate

2.30. Unitatea/unit ile de calitate trebuie s fie implicat /implicate în toate problemele legate de calitate.

2.31. Unitatea/unit ile de calitate trebuie s analizeze i s aprobe toate documentele corespunz toare referitoare la calitate.

2.32. Principalele responsabilit i ale unit ii/unit ilor de calitate independente nu trebuie s fie delegate. Aceste responsabilit i trebuie s fie scrise i trebuie sinclud , dar nu neap rat s se limiteze la:

1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea produselor intermediare pentru folosire în afara controlului unit ii de produc ie;

2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichetare;

3. Verificarea înregistr rilor complete ale seriei de produc ie i ale controlului de laborator al etapelor critice din proces, înaintea eliber rii IFA pentru distribu ie;

4. Asigurarea c devia iile critice sunt investigate i rezolvate; 5. Aprobarea tuturor specifica iilor i a instruc iunilor standard de produc ie; 6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calit ii produselor

intermediare sau IFA; 7. Asigurarea c sunt efectuate audituri interne (autoinspec ii);

10

8. Aprobarea fabrican ilor sub contract pentru produsele intermediare i IFA; 9. Aprobarea schimb rilor care pot avea un impact asupra calit ii produsului

intermediar sau IFA; 10. Verificarea i aprobarea protocoalelor i rapoartelor de validare; 11.Asigurarea c reclama iile referitoare la calitate sunt investigate i rezolvate; 12. Asigurarea c se folosesc sisteme eficiente pentru între inerea i calibrarea

echipamentelor critice; 13. Asigurarea c materialele sunt testate corespunz tor i c rezultatele sunt

raportate;14. Asigurarea c exist date de stabilitate care s sus in datele de retestare sau

de expirare i condi iile de depozitare pentru IFA i/sau produsele intermediare (când este necesar); i

15. Analiza calit ii produsului (a a cum este definit în Sec iunea 2.5).

2.4. Responsabilitatea privind activit ile de produc ie

Responsabilitatea pentru activit ile de produc ie trebuie s fie men ionat în scris i trebuie s includ , dar nu neap rat s se limiteze la:

l. Preg tirea, revizuirea, aprobarea i distribuirea instruc iunilor pentru produc ia produselor intermediare sau a IFA conform procedurilor scrise;

2. Producerea IFA i, când e necesar, a produselor intermediare conform instruc iunilor preaprobate;

3. Verificarea tuturor înregistr rilor seriei de produc ie i asigurarea cacestea sunt completate i semnate;

4. Asigurarea c toate devia iile produc iei sunt raportate i evaluate i cdevia iile critice sunt investigate, iar concluziile înregistrate;

5. Asigurarea c facilit ile de produc ie sunt curate i, dac este cazul, dezinfectate;

6. Asigurarea c se efectueaz calibr rile necesare i c se p streazînregistr rile;

7. Asigurarea c localurile i echipamentele sunt între inute, iar înregistr rilesunt p strate;

8. Asigurarea c protocoalele i rapoartele de validare sunt verificate iaprobate;

9. Evaluarea schimb rilor propuse pentru produs, proces sau echipament; i10. Asigurarea c facilit ile i echipamentele noi i, când este cazul, cele

modificate sunt calificate.

11

2.5. Audituri interne (Autoinspec ii)

2.50. Pentru a verifica conformitatea cu principiile BPF pentru IFA, trebuie efectuate audituri interne regulate, conform unui program aprobat.

2.51. Constat rile auditului i ac iunile corective trebuie s fie documentate i aduse la cuno tin a conducerii unit ii de fabrica ie. Ac iunile corective stabilite trebuie sfie realizate într-un mod eficient i oportun.

2.6. Analiza calit ii produsului

2.60. Analizele regulate ale calit ii IFA trebuie s aib ca obiectiv verificarea consecven ei procesului. Asemenea analize trebuie, în mod normal, s fie realizate idocumentate anual i trebuie s includ cel pu in:

O analiz a rezultatelor controalelor în proces critice i a testelor critice ale IFA;

O analiz a tuturor seriilor care nu au îndeplinit prevederile specifica iei/specifica iilor stabilite; O analiz a tuturor devia iilor critice sau a neconformit ilor i a investiga iilor corelate; O analiz a oric ror schimb ri aduse proceselor sau metodelor analitice; O analiz a rezultatelor programului de monitorizare a stabilit ii;O analiz a tuturor return rilor, reclama iilor i rechem rilor referitoare la calitate; iO analiz privind aplicarea adecvat a ac iunilor corective.

2.61. Rezultatele acestei analize trebuie s fie evaluate i evaluarea f cut s aprecieze dac trebuie luate m suri corective sau dac trebuie s se efectueze o revalidare. Motivele pentru astfel de ac iuni corective trebuie s fie documentate. Ac iunilecorective stabilite trebuie s fie îndeplinite la timp i într-un mod eficient.

3. PERSONAL

3.1 Calific rile personalului

3.10. Trebuie s existe un num r adecvat de personal calificat prin educa ie, instruiri i/sau experien corespunz toare, pentru a efectua i supraveghea fabrica ia

produselor intermediare i a IFA.

3.11. Responsabilit ile întregului personal implicat în fabrica ia produselor intermediare i a IFA trebuie s fie specificate în scris.

12

3.12. Instruirea trebuie s fie efectuat cu regularitate de c tre persoane calificate itrebuie s cuprind , cel pu in, opera iile specifice pe care angajatul le execut i BPF referitoare la îndatorile angajatului. Înregistr rile instruirii trebuie s fie p strate. Instruirea trebuie evaluat periodic.

3.2 Igiena personalului

3.20. Personalul trebuie s aib o stare de s n tate bun i o igien corespunz toare.

3.21. Personalul trebuie s poarte echipament curat, potrivit pentru activitatea de fabrica ie în care este implicat i care trebuie schimbat când este cazul. Trebuie s fie purtat, atunci când este necesar, pentru a proteja IFA i produsele intermediare de contaminare, echipament de protec ie suplimentar, cum ar fi bonet , masc , m nu i.

3.22. Personalul trebuie s evite contactul direct cu produsele intermediare sau cu IFA.

3.23. Fumatul, mâncatul, b utul, mestecatul i p strarea alimentelor trebuie s fie limitate la anumite zone desemnate, separate de zonele de fabrica ie.

3.24. Personalul care sufer de o boal infec ioas sau care are leziuni deschise pe suprafa a expus a corpului nu trebuie s fie implicat în activit i care pot duce la compromiterea calit ii IFA. Orice persoan descoperit (fie prin examinare medical ,fie prin observarea supraveghetorului) a avea semne vizibile de boal sau leziuni deschise trebuie exclus de la activit ile în care starea de s n tate poate influen anegativ calitatea IFA, pân ce starea este ameliorat sau personalul medical calificat stabile te c persoana respectiv nu pericliteaz siguran a sau calitatea IFA.

3.3 Consultan i

3.30. Consultan ii care ofer consiliere cu privire la fabrica ia i controlul produselor intermediare sau IFA trebuie s aib suficient calificare, instruire i experien pentru a oferi sfaturi asupra subiectului pentru care sunt solicita i.

3.31. Trebuie p strate înregistr rile care s con in numele, adresa, calificarea i tipul de serviciu oferit de ace ti consultan i.

4. CL DIRI I FACILIT I

4.1. Proiectare i construc ie

13

4.10. Cl dirile i facilit ile folosite în fabrica ia produselor intermediare i a IFA trebuie s fie amplasate, proiectate i construite astfel încât s u ureze cur area,între inerea i operarea corespunz toare tipului i etapei din fabrica ie. Facilit ile trebuie, de asemenea, s fie proiectate pentru a minimiza posibila contaminare. Când au fost stabilite specifica ii microbiologice pentru un produs intermediar sau pentru un IFA, facilit ile trebuie, de asemenea, s fie proiectate astfel încât s limiteze expunerea la contaminan ii microbieni, dup caz.

4.11. Cl dirile i facilit ile trebuie s aib spa iu adecvat pentru amplasarea ordonata echipamentelor i a materialelor, pentru a preveni amestec rile i contaminarea.

4.12. Când echipamentul însu i (ex. sisteme închise sau izolate) asigur protec ieadecvat materialului, un astfel de echipament poate fi amplasat în afara cl dirii.

4.13. Fluxul de materiale i personal în cl dire sau facilit i trebuie s fie proiectat astfel încât s previn amestec rile sau contaminarea.

4.14. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urm toarele activit i:Recep ie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pân la eliberare sau respingere; Carantin înaintea eliber rii sau respingerii produselor intermediare i a IFA;Prelevarea de produse intermediare i IFA; P strarea materialelor respinse pân la alt dispozi ie (de ex. returnare, reprocesare sau distrugere); Depozitarea materialelor eliberate; Opera ii de produc ie; Opera ii de ambalare i etichetare;Opera ii de laborator.

4.15. Trebuie s se asigure spa ii de sp lare i toalete curate, corespunz toare, pentru personal. Aceste spa ii de sp lare trebuie s fie dotate cu ap cald i rece dup caz, s pun sau detergent, usc toare cu aer sau prosoape de unic folosin . Spa iile de sp lare i toaletele trebuie s fie separate de zonele de fabrica ie, dar s fie u oraccesibile. Trebuie s se asigure, unde este cazul, spa ii adecvate pentru du i/sauschimbarea hainelor.

4.16. Zonele/opera iile de laborator trebuie s fie în mod normal separate de zonele de produc ie. Unele spa ii ale laboratorului, în special cele folosite pentru controalele în proces, pot fi amplasate în zonele de produc ie, cu condi ia ca opera iile procesului de produc ie s nu afecteze acurate ea determin rilor de laborator, iar laboratorul i

14

opera iile sale s nu influen eze negativ procesul de produc ie, produsul intermediar sau IFA.

4.2. Utilit i

4.20. Toate utilit ile care pot avea impact asupra calit ii produsului (ex. abur, gaze, aer comprimat i înc lzire, ventila ie i aer condi ionat) trebuie s fie calificate imonitorizate corespunz tor; când limitele sunt dep ite trebuie s se ia m suri. Trebuie s fie disponibile planurile acestor sisteme de utilit i.

4.21. Unde este cazul, trebuie s se asigure sisteme adecvate de ventila ie, filtrare a aerului i de exhaustare. Aceste sisteme trebuie s fie proiectate i construite astfel încât s se minimizeze riscurile de contaminare i contaminare încruci at i trebuie s includ echipamente pentru controlul presiunii aerului, al microorganismelor (dace cazul), prafului, umidit ii i temperaturii, potrivit etapei din fabrica ie. O aten iedeosebit trebuie s se acorde zonelor unde IFA sunt expuse mediului.

4.22. Dac aerul este recirculat în spa iile de produc ie, trebuie luate m suri adecvate pentru a controla contaminarea i contaminarea încruci at .

4.23. Conductele instalate permanent trebuie s fie identificate corect. Acest lucru se poate realiza prin identificarea traseelor individuale, documentare, sisteme de control computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate astfel încât s se evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a IFA.

4.24. Canalele de evacuare trebuie s aib m rime adecvat i s fie prev zute când este cazul cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.

4.3 Apa

4.30. Trebuie s se demonstreze c apa folosit în fabrica ia IFA este corespunz toare utiliz rii propuse.

4.31. Dac nu se justific altfel, apa folosit în proces trebuie s îndeplineasc , cel pu in, cerin ele de calitate pentru apa potabil prev zute de Standardul na ional.

4.32. În cazul în care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabilspecifica ii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, num rul total de microorganisme, contaminan i i/sau endotoxine.

15

4.33. Când apa folosit în proces este tratat de c tre fabricant pentru a atinge o calitate definit , procesul de tratare trebuie s fie validat i monitorizat cu limite de ac iune corespunz toare.

4.34. Când fabricantul unui IFA nesteril sus ine c aceasta este corespunz tor pentru a fi folosit în procesul de fabrica ie al unui medicament steril, apa folosit în etapele finale de izolare i purificare trebuie s fie monitorizat i controlat sub aspectul num rului total de microorganisme, contaminan ilor i prezen ei endotoxinelor.

4.4 inere sub control (izolare)

4.40. Produc ia IFA puternic sensibilizante, cum sunt penicilinele i cefalosporinele, trebuie s se desf oare în zone de fabrica ie dedicate, care pot include facilit i,echipament de tratare a aerului i/sau echipamente de fabrica ie.

4.41. Pentru materiale de natur infec ioas sau cu înalt activitate farmacologic sau toxicitate (cum ar fi unii steroizi sau agen i antitumorali citotoxici) trebuie s se foloseasc , de asemenea, zone de produc ie dedicate, dac nu s-au stabilit i respectat proceduri de inactivare i/sau cur ire validate.

4.42. Trebuie stabilite i implementate m suri corespunz toare pentru prevenirea contamin rii încruci ate de c tre personal, materiale etc. care se deplaseaz dintr-o zon dedicat în alta.

4.43. Orice activitate de produc ie (incluzând cânt rirea, m cinarea sau ambalarea) a materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum sunt erbicidele i pesticidele nu trebuie s se realizeze în cl dirile i/sau cu echipamentele folosite la fabrica ia IFA. Manipularea i depozitarea acestor materiale nefarmaceutice foarte toxice trebuie sse fac separat de a IFA.

4.5. Iluminare

4.50. În toate zonele trebuie s se asigure iluminare adecvat care s u urezecur area, între inerea i opera iile propriu-zise.

4.6. Ap de canal i resturi neutilizate

4.60. Apa de canal, resturi neutilizate i alte de euri (ex. produse solide, lichide sau gazoase din fabrica ie) în i din cl diri i zone imediat învecinate trebuie s fie eliminate la timp, într-un mod sigur i igienic. Trebuie identificate clar containerele i/sau conductele pentru de euri.

16

4.7. Igienizare i între inere

4.70. Cl dirile în care se fabric produse intermediare i IFA trebuie s fie între inute i reparate corespunz tor i p strate în stare curat .

4.71. Trebuie întocmite proceduri scrise care s stabileasc responsabilitatea pentru igienizare i care s descrie programul de cur are, metodele, echipamentele imaterialele care sunt folosite la cur area cl dirilor i facilit ilor.

4.72. Când este necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substan elor rodenticide, insecticide, fungicide, a agen ilor fumigeni, a celor de cur are iigienizare corespunz tori, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a materiilor prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor intermediare i a IFA.

5. ECHIPAMENTE DE PROCES

5.1. Proiectare i construc ie

5.10. Echipamentul folosit la fabrica ia produselor intermediare i a IFA trebuie s fie proiectat corespunz tor, de dimensiuni adecvate i amplasat corespunz tor pentru scopul propus, pentru cur are, igienizare (când e cazul) i între inere.

5.11. Echipamentul trebuie astfel construit încât suprafe ele ce vin direct în contact cu materiile prime, produsele intermediare sau IFA s nu afecteze calitatea produselor intermediare i a IFA prev zut de specifica iile oficiale sau de alte specifica ii stabilite.

5.12. Echipamentul de produc ie trebuie folosit numai în domeniul s u de operare calificat.

5.13. Echipamentele majore (de ex. reactoare, recipiente de depozitare) i liniile de procesare instalate permanent, folosite la fabrica ia unui produs intermediar sau a unui IFA trebuie s fie identificate corespunz tor.

5.14. Orice substan folosit la func ionarea echipamentelor, precum lubrifian ii,lichidele de înc lzire sau de r cire, nu trebuie s intre în contact cu produsele intermediare sau cu IFA, astfel încât s le altereze calitatea prev zut de specifica iileoficiale sau de alte specifica ii stabilite. Orice devia ii trebuie evaluate pentru a se putea asigura c nu exist efecte nedorite privind conformitatea cu destina ia materialului. Când este posibil, trebuie s se foloseasc lubrifian i sau uleiuri de calitate alimentar .

17

5.15. Atunci când este cazul, trebuie s se foloseasc echipamente închise sau în sistem închis. Când sunt folosite echipamente în sistem deschis sau echipamentele sunt deschise, trebuie s se ia m suri corespunz toare pentru a minimiza riscul de contaminare.

5.16. Trebuie s se p streze un set al planurilor i desenelor actuale ale echipamentelor i instala iilor critice.

5.2. Între inerea i cur area echipamentului

5.20. Pentru între inerea preventiv a echipamentului trebuie s fie stabilite programe i proceduri (inclusiv desemnarea responsabilit ii).

5.21. Pentru cur area echipamentului i pentru eliberarea sa ulterioar pentru folosire în fabrica ia produselor intermediare i a IFA, trebuie stabilite proceduri scrise. Procedurile de cur are trebuie s con in suficiente detalii pentru a permite operatorilor s cure e fiecare tip de echipament într-un mod eficient i reproductibil. Aceste proceduri trebuie s includ :

Desemnarea responsabilit ii pentru cur area echipamentului; Programe de cur are, incluzând, unde e cazul programe de igienizare; O descriere complet a metodelor i a materialelor, inclusiv dilu ia agen ilorde cur are folosi i pentru a cur a echipamentul; Unde este necesar, instruc iuni pentru dezasamblarea i reasamblarea fiec rui articol al echipamentului, pentru a asigura o cur are corect ;Instruc iuni pentru îndep rtarea sau tergerea identific rii seriei anterioare; Instruc iuni pentru protejarea de contaminan i a echipamentului curat, înainte de folosire; Inspec ia echipamentului privind gradul de cur enie imediat înainte de folosire, dac este posibil; iStabilirea timpului maxim care se poate scurge între încheierea proces rii icur area echipamentului, când este posibil.

5.22. Echipamentele i ustensilele trebuie s fie cur ate, p strate i, când e cazul, igienizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanen a unui material care s altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA prev zut de specifica iileoficiale sau de alte specifica ii stabilite.

5.23. Acolo unde echipamentul este destinat pentru produc ia continu sau în campanie a seriilor succesive ale aceluia i produs intermediar sau IFA, echipamentul trebuie s fie cur at la intervale adecvate pentru a preveni formarea i remanen acontaminan ilor (ex. substan e de degradare sau niveluri nedorite ale microorganismelor).

18

5.24 Echipamentele nededicate trebuie s fie cur ate dup produc ia fiec rui tip de material, pentru a preveni contaminarea încruci at .

5.25. Criteriile de acceptabilitate pentru reziduuri i alegerea procedurilor i a agen ilor de cur are trebuie s fie definite i justificate.

5.26. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al con inutului i al statutului s u de cur enie.

5.3. Calibrarea

5.30. Echipamentul de control, cânt rire, m surare, monitorizare i testare, care este critic pentru asigurarea calit ii produsului intermediar sau a IFA trebuie s fie calibrat în acord cu proceduri scrise i dup un program stabilit.

5.31 Calibr rile echipamentului trebuie s fie realizate folosind standarde identificabile conform standardelor certificate, dac exist .

5.32. Trebuie s se p streze înregistr rile acestor calibr ri.

5.33. Statutul curent al calibr rii echipamentului critic trebuie s fie cunoscut iverificabil.

5.34. Instrumentele care nu îndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite.

5.35. Devia iile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare trebuie s fie investigate pentru a determina dac acestea ar fi putut avea un impact asupra calit ii produselor intermediare sau a IFA fabricate folosind acest echipament de la ultima calibrare.

5.4. Sisteme computerizate

5.40. Sistemele computerizate în rela ie cu BPF trebuie validate. Profunzimea iscopul valid rii depind de diversitatea, complexitatea i de cât de critic este aplica iacomputerizat .

5.41. Calificarea la instalare i calificarea opera ional corespunz toare trebuie sdemonstreze capacitatea hard-ului i a soft-ului computerului de a îndeplini sarcinile stabilite.

19

5.42. Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesit acela i nivel de testare. Dac un sistem existent nu a fost validat în momentul instal rii, poate fi realizat o validare retrospectiv dac documenta ia adecvat este disponibil .

5.43. Sistemele computerizate trebuie s aib suficiente sisteme de control pentru a preveni accesul neautorizat sau modific rile de date. Trebuie s existe controale pentru a preveni omiterea de date (ex. sistemul se închide i datele nu sunt memorate). Trebuie s existe o înregistrare a oric rei schimb ri de date efectuate, valoarea sa precedent , cine i când a f cut schimbarea.

5.44. Pentru operarea i între inerea sistemelor computerizate trebuie s existe proceduri scrise.

5.45. Atunci când date critice sunt introduse manual, trebuie s existe o verificare suplimentar a acurate ii introducerii. Aceasta poate fi f cut de un al doilea operator sau chiar de c tre sistem.

5.46. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea produ ilor intermediari sau a IFA, fie siguran a înregistr rilor sau a rezultatelor testelor, trebuie înregistrate i investigate.

5.47. Schimb rile la sistemul computerizat trebuie s se fac conform unei proceduri de schimbare i trebuie s fie autorizate oficial, documentate i testate. Trebuie s se p streze înregistr ri ale tuturor schimb rilor, inclusiv modific rile i îmbun t irileaduse hard-ului, soft-ului i oric ror altor componente critice ale sistemului. Aceste înregistr ri trebuie s demonstreze c sistemul este men inut în stare validat .

5.48. Dac sistemul cedeaz , conducând astfel la pierderea permanent a înregistr rilor, trebuie s se asigure un sistem de rezerv . Pentru toate sistemele computerizate trebuie s se stabileasc un mijloc de a asigura protec ia datelor.

5.49. Datele pot fi înregistrate printr-un alt mijloc, pe lâng cel computerizat.

6. DOCUMENTA IE I ÎNREGISTR RI

6.1 Sistemul de documenta ie i specifica ii

6.10. Toate documentele referitoare la fabrica ia produselor intermediare sau a IFA trebuie s fie preg tite, verificate, aprobate i distribuite conform unor proceduri scrise. Aceste documente pot fi pe suport de hârtie sau sub form electronic .

20

6.11. Emiterea, verificarea, înlocuirea i retragerea tuturor documentelor trebuie controlate prin p strarea istoricului revizuirilor.

6.12. Trebuie s fie stabilit o procedur pentru p strarea tuturor documentelor(ex. rapoarte privind istoricul dezvolt rii, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de transfer tehnic, rapoarte de validare a procesului, înregistr ri ale instruirilor, înregistr ri ale produc iei, înregistr ri ale controlului i înregistr ri ale distribu iei).

Trebuie specificat perioada de p strare a acestor documente.

6.13. Toate înregistr rile de produc ie, control i distribu ie trebuie s fie p strate cel pu in un an dup data de expirare a seriei. Pentru IFA cu date de retestare, înregistr rile trebuie p strate cel pu in 3 ani dup ce seria a fost distribuit în întregime.

6.14. Când se fac introduceri de date în înregistr ri, acestea trebuie s se fac f r a putea fi terse, în spa iile rezervate acestor introduceri de date, imediat dupefectuarea activit ilor i trebuie identificat persoana care face înregistrarea. Corect rile introducerilor de date trebuie datate, semnate i s permit citirea înregistr rii originale.

6.15. În timpul perioadei de p strare, originalele sau copiile înregistr rilor trebuie sse g seasc la locul unde au loc activit ile descrise în aceste înregistr ri. Sunt acceptate înregistr rile care pot fi ob inute prompt din alt loc, prin mijloace electronice sau de alt fel.

6.16. Specifica iile, instruc iunile, procedurile i înregistr rile pot fi p strate fie ca originale sau copii fidele, cum sunt fotocopiile, microfilmul, microfi a, fie alte reproduceri fidele ale înregistr rilor originale. Când se folosesc tehnici de mic orare,precum microfilmarea sau înregistr ri electronice, trebuie s fie disponibil un echipament de refacere corespunz tor i un mijloc de a produce o copie pe hârtie.

6.17. Trebuie stabilite i documentate specifica ii pentru materii prime, produse intermediare (când e necesar), IFA, materiale de etichetare i ambalare. În plus, pot fi necesare specifica ii pentru alte materiale, precum adjuvan ii din proces, garnituri sau alte materiale folosite în timpul fabrica iei produselor intermediare sau a IFA, care pot influen a în mod critic calitatea. Trebuie stabilite i documentate criteriile de acceptabilitate pentru controalele în proces.

6.18. Dac se folosesc semn turi electronice pe documente, acestea trebuie autentificate i protejate.

21

6.2. Înregistrarea cur rii i folosirii echipamentului

6.20. Înregistr rile utiliz rii, cur rii, igieniz rii i/sau steriliz rii i între ineriiprincipalelor echipamente trebuie s con in data, ora (dac e cazul), denumirea produsului i num rul fiec rei serii procesate în echipament i persoana care a efectuat cur area i între inerea.

6.21. Dac echipamentul este dedicat fabrica iei unui singur produs intermediar sau IFA, nu sunt necesare înregistr ri individuale pentru echipament dac seriile de produs intermediar sau IFA urmeaz în ordine identificabil . În cazurile în care este folosit echipamentul dedicat, înregistr rile privind cur area, între inerea i folosirea pot face parte din înregistrarea seriei de fabrica ie sau pot fi p strate separat.

6.3. Înregistr rile materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichet rii IFA.

6.30. Trebuie s se p streze înregistr ri care s includ :Numele fabricantului, identitatea i cantitatea fiec rui transport al fiec rei serii de materii prime, produse intermediare sau materiale de ambalare ietichetare pentru IFA; numele furnizorului; num rul/numerele de control al/ale furnizorului, dac se cunosc, sau alte numere de identificare; num rul alocat la recep ie i data recep iei;Rezultatele oric rui test sau examin ri efectuate i concluziile acestora; Înregistr ri referitoare la identificarea folosirii materialelor; Documenta ia examin rii i verific rii materialelor de ambalare i etichetare a IFA, pentru conformitatea cu specifica iile stabilite; iDecizia final cu privire la materiile prime, produsele intermediare sau materialele de ambalare i etichetare a IFA respinse.

6.31. Etichetele standard (aprobate) trebuie s fie p strate pentru a fi comparate cu etichetele emise.

6.4. Instruc iuni standard de produc ie (înregistr ri standard de produc ie ide control).

6.40. Pentru asigurarea uniformit ii serie de serie, trebuie s se întocmeascinstruc iuni standard de produc ie pentru fiecare produs intermediar sau IFA, s fie datate i s fie semnate de c tre o persoan i s fie verificate independent, datate isemnate de c tre o persoan din unitatea/unit ile de calitate.

6.41. Instruc iunile standard de produc ie trebuie s includ :

22

Numele produsului intermediar sau al IFA fabricat i un cod de referin de identificare a documentului, dac e posibil; O list complet a materiilor prime i a produselor intermediare desemnate prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici speciale de calitate;

O declarare exact a cantit ii sau propor iei fiec rei materii prime sau produs intermediar care va fi folosit, incluzând unitatea de m sur . Când cantitatea nu este fix , trebuie s se includ calculul pentru m rimea fiec rei serii sau pentru volumul produc iei. Trebuie incluse varia iile cantit ilor, dac sunt justificate;

Amplasarea produc iei i echipamentului de produc ie principal care va fi folosit; Instruc iuni de produc ie detaliate, incluzând:

- succesiunea care va fi urmat ;- limitele parametrilor din proces care vor fi folosite; - instruc iuni de prelevare i controale în proces, cu criteriile lor de

acceptabilitate, dac e cazul; - limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare individuale

i/sau a întregului proces, dac e posibil; - limite de randament preconizate pentru fazele corespunz toare din

proces sau de timp. Unde este cazul, nota ii speciale i precau ii care trebuie urmate, sau referiri la acestea; iInstruc iunile pentru depozitarea corect a produselor intermediare sau a IFA, inclusiv pentru materialele de etichetare i ambalare i condi ii speciale de depozitare, cu limite de timp, când este cazul.

6.5. Înregistr rile seriei de produc ie (înregistr rile seriei de produc ie i de control)

6.50. Înregistr rile seriei de produc ie trebuie s se efectueze pentru fiecare produs intermediar i IFA i trebuie s includ informa ii complete referitoare la produc ia icontrolul fiec rei serii. Înregistrarea seriei de produc ie trebuie s fie verificat înainte de eliberare, pentru a se asigura c aceasta este versiunea corect i c este o reproducere lizibil , fidel a instruc iunii standard de produc ie. Dac înregistrarea seriei de produc ie provine dintr-o parte separat a documentului standard, acest document trebuie s includ o referin la instruc iunea standard de produc ie curentfolosit .

6.51. Aceste înregistr ri trebuie s fie numerotate cu un num r unic de serie sau de identificare, datate i semnate la eliberare. In produc ia continu , codul produsului, împreun cu data i ora, pot servi ca un element de identificare unic pân ce este alocat num rul final.

23

6.52. Documentarea fiec rei etape importante în înregistr rile seriei de produc ie(înregistr rile seriei de produc ie i de control) trebuie s includ :

Datele i, când este cazul, orele; Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, usc toare, mori etc);Identificarea specific a fiec rei serii, inclusiv cânt ririle, m sur torile inumerele de serie ale materiilor prime, produselor intermediare sau ale oric ror materiale reprocesate folosite în timpul fabrica iei;Înregistr rile rezultatelor reale ale parametrilor critici din proces; Orice prelevare efectuat ;Semn turile persoanelor care efectueaz i supravegheaz direct sau verificfiecare etap critic în operare; Rezultatele controlului în proces i ale test rilor de laborator; Randamentul actual la fazele sau timpii corespunz tori;Descrierea ambalajului i a etichetei pentru produsul intermediar sau IFA; Eticheta reprezentativ a IFA sau a produsului intermediar, dac acestea sunt destinate comercializ rii;Orice devia ie observat , evaluarea ei, orice investiga ie efectuat (dac este cazul) sau referirea la aceast investiga ie, dac este p strat separat; iRezultatele test rilor în vederea eliber rii.

6.53. Trebuie stabilite i urmate proceduri scrise pentru investigarea devia iilor critice sau a neîncadr rii în specifica ii a produsului intermediar sau IFA. Investiga ia trebuie extins la alte serii care ar putea fi asociate cu un e ec sau o devia ie specific .

6.6. Înregistr rile controlului de laborator

6.60. Înregistr rile controlului de laborator trebuie s includ date complete din toate testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu specifica iile i standardele stabilite, incluzând examin rile i analizele, dup cum urmeaz :

O descriere a probelor primite pentru testare, incluzând numele sau sursa materialului, num rul seriei sau alt cod distinctiv, data prelev rii probei i,când este cazul, cantitatea i data când proba a fost primit la testare; O declara ie sau o referire la fiecare metod de testare folosit ;O declara ie a masei sau m rimii probei prelevate folosite pentru fiecare test, dup cum este descris în metod ; date sau referiri la prepararea itestarea standardelor de referin , reactivilor i solu iilor standard; O înregistrare complet a tuturor datelor neprelucrate ob inute în timpul fiec rui test, pe lâng grafice, tabele i spectre ale echipamentelor de

24

laborator, identificate corespunz tor pentru a dovedi materialul specific iseria testate; O înregistrare a tuturor calculelor efectuate în leg tur cu testul, incluzând, de exemplu, unit i de m sur , factori de conversie i factori de echivalen ;O declara ie a rezultatelor testului i compara ia cu criteriile de acceptabilitate stabilite; Semn tura persoanei care a efectuat fiecare test i data/datele când au fost efectuate testele; iData i semn tura unei a doua persoane, dovedind c înregistr rile originale au fost verificate din punct de vedere al acurate ii, complet rii integrale iconformit ii cu standardele stabilite.

6.61. Trebuie p strate înregistr ri complete pentru: Orice modific ri ale unei metode analitice stabilite; Calibrarea periodic a instrumentelor de laborator, aparatelor, aparatelor de m sur i a dispozitivelor de înregistrare; Toate testele de stabilitate efectuate pe IFA; i Investiga iile rezultatelor în afara specifica iilor.

6.7. Verificarea înregistr rii de produc ie

6.70. Înainte ca seria s fie eliberat sau distribuit , trebuie stabilite i respectate proceduri scrise pentru verificarea i aprobarea înregistr rilor de produc ie a seriei iale controlului de laborator, inclusiv ambalarea i etichetarea, pentru a determina conformitatea produsului intermediar sau IFA cu specifica iile stabilite.

6.71. Înregistr rile seriei de produc ie i de control pentru etapele critice din proces trebuie verificate i aprobate de unitatea/unit ile de calitate înainte ca seria de IFA sfie eliberat sau distribuit . Înregistr rile produc iei i ale controlului de laborator pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de c tre personalul calificat din produc ie sau de c tre alte unit i, respectând procedurile aprobate de unitatea/unit ile de calitate.

6.72. Toate rapoartele privind devia iile, investiga iile i rezultatele în afara specifica iilor trebuie verificate ca parte a verific rii înregistr rii seriei înainte de eliberarea acesteia.

6.73. Unitatea/unit ile de calitate poate/pot delega unit ii de produc ie responsabilitatea i autoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu excep iaacelora transportate în exterior, ie ind de sub responsabilitatea unit ii de produc ie.

7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR

25

7.1. Controale generale

7.10. Trebuie s existe proceduri generale care s descrie recep ia, identificarea, carantina, depozitarea, manipularea, prelevarea, testarea i aprobarea sau respingerea materialelor.

7.11. Produc torii de produse intermediare i/sau IFA trebuie s aib un sistem de evaluare a furnizorilor de materiale critice.

7.12. Materialele trebuie s fie achizi ionate conform unei specifica ii stabilite, de la furnizor/furnizori aprobat/aproba i de unitatea/unit ile de calitate.

7.13. Dac furnizorul unui material critic nu este produc torul acelui material, produc torul produsului intermediar i/sau al IFA trebuie s cunoasc numele iadresa produc torului materialului critic.

7.14. Schimbarea sursei de aprovizionare cu materii prime critice trebuie s se efectueze în acord cu Sec iunea 13 ,,Controlul schimb rii”.

7.2. Recep ia i carantina

7.20. În momentul recep ion rii i înaintea accept rii, fiecare recipient sau grup de recipiente cu materiale trebuie s fie examinate vizual în ceea ce prive tecorectitudinea etichet rii (incluzând corelarea dintre numele folosit de furnizor inumele intern, dac acestea sunt diferite), integritatea recipientului, ruperea sigiliilor, dac s-a umblat în recipiente sau prezen ei contamin rii. Materialele trebuie p strate în carantin pân când se preleveaz probe, sunt examinate sau testate, dup caz, ieliberate pentru folosire.

7.21. Înainte ca materialele nou-venite s se amestece cu stocurile existente (de ex. solven i sau stocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect, testate dac este cazul i eliberate. Trebuie s existe proceduri pentru a preveni desc rcarea în mod gre it a

materialelor nou-venite peste stocul existent.

7.22. Dac livr rile vrac se fac în rezervoare nededicate, trebuie s existe siguran a cnu se produce contaminarea încruci at din rezervor. Asigurarea se face printr- unul sau mai multe din urm toarele mijloace:

Certificarea cur eniei;Testarea urmelor de impurit i;Auditul furnizorului.

26

7.23. Trebuie s se identifice corespunz tor recipientele mari de depozitare idiversele lor dispozitive, liniile de umplere i de desc rcare.

7.24. Fiec rui recipient sau grup de recipien i (serii) de materiale trebuie s -i fie alocat un cod, serie sau num r de recep ie distinctive, prin care s fie identificat. Acest num r trebuie folosit la înregistrarea amplas rii fiec rei serii. Trebuie pus la punct un sistem pentru identificarea statutului fiec rei serii.

7.3. Prelevarea i testarea materialelor de produc ie intrate

7.30. Trebuie s se efectueze cel pu in un test pentru a verifica identitatea fiec reiserii de material, cu excep ia materialelor descrise la 7.32. În loc de a efectua alte teste, se poate folosi certificatul de analiz al furnizorului, cu condi ia ca produc toruls de in un sistem de evaluare a furnizorilor.

7.31. Aprobarea furnizorului trebuie s includ o evaluare care s furnizeze o dovadcorespunz toare (ex. istoricul calit ii) c produc torul poate asigura în mod consecvent material conform specifica iilor. Trebuie s se efectueze analize complete pe cel pu in 3 serii înaintea renun rii la efectuarea anumitor parametri de calitate ai produsului. Oricum, condi ia minim este ca, cel pu in o analiz complet s se efectueze la intervale corespunz toare i s fie comparat cu certificatele de analiz .Siguran a certificatelor de analiz trebuie verificat la intervale regulate.

7.32. Adjuvan ii folosi i în proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte materiale speciale sau materiale transferate la o alt unitate din cadrul companiei, nu trebuie s fie testate, dac se ob ine certificatul de analiz al produc torului, care sdemonstreze c aceste materii prime sunt conforme cu specifica iile stabilite. Examinarea vizual a recipientelor, a etichetelor i înregistrarea numerelor de serie sunt utile în stabilirea identit ii acestor materiale. Lipsa test rii interne a acestor materiale trebuie s fie justificat i documentat .

7.33. Probele prelevate trebuie s fie reprezentative pentru seria de material din care au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie s specifice num rul de recipiente din care s se preleveze, din ce parte a recipientului s se preleveze i cantitatea de material care trebuie prelevat din fiecare recipient. Stabilirea num rului de recipiente din care se preleveaz i a cantit ii de prelevat trebuie s se fac pe baza unui plan de prelevare care are în vedere dac materialul este critic, variabilitatea materialului, credibilitatea furnizorului i cantitatea necesar pentru analize.

7.34. Opera ia de prelevare trebuie s se efectueze în spa ii definite i conform procedurilor menite s previn contaminarea materialului prelevat i contaminarea altor materiale.

27

7.35. Recipientele din care se preleveaz trebuie s se deschid cu aten ie i ulterior sse închid . Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul c de acolo s-a prelevat.

7.4. Depozitarea

7.40. Materialele trebuie s fie manipulate i depozitate astfel încât s se previndegradarea, contaminarea i contaminarea încruci at .

7.41. Materialele ambalate în saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea i,când este posibil, trebuie dep rtate corespunz tor pentru a permite cur area iinspectarea.

7.42. Materialele trebuie depozitate în condi ii i pentru o perioad care s nu le afecteze negativ calitatea i trebuie în mod normal controlate astfel încât cel mai vechi stoc s fie folosit primul.

7.43. Unele materiale, p strate în recipiente corespunz toare, pot fi depozitate în aer liber, cu condi ia ca etichetele de identificare s r mân lizibile, iar recipientele s fie cur ate adecvat înainte de deschidere i de folosire.

7.44. Materialele respinse trebuie s fie identificate i controlate într-un sistem de carantin menit s previn folosirea lor neautorizat în fabrica ie.

7.5. Re-evaluarea

7.50. Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dac sunt corespunz toarepentru folosire (ex. dup depozitare îndelungat sau dup expunere la c ldur sau umiditate).

8. PRODUC IA I CONTROALELE ÎN PROCES

8.1 Opera ii de produc ie

8.10. Materiile prime pentru fabrica ia produselor intermediare i a IFA trebuie cânt rite sau m surate în condi ii corespunz toare, care s nu le afecteze capacitatea de a fi folosite. Instrumentele de cânt rire i m surare trebuie s aib precizie adecvat pentru scopul propus.

8.11. Dac un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior în opera ii de produc ie, noul recipient în care se p streaz materialul trebuie s fie adecvat itrebuie s fie identificat cu urm toarele informa ii:

28

numele materialului i/sau codul articolului; num rul primit la recep ie sau la control; greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; idata de re-evaluare sau de retestare, dac e cazul.

8.12. Opera iile critice de cânt rire, m surare sau subdivizare trebuie s fie asistate sau s fac subiectul unui control echivalent. Înaintea folosirii, personalul din produc ie trebuie s verifice dac materialele sunt cele specificate în înregistrarea seriei de fabrica ie pentru produsul intermediar sau IFA respectiv.

8.13. Alte activit i critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent.

8.14. Randamentele ob inute trebuie comparate cu cele scontate în etapele desemnate ale procesului de produc ie. Randamentele scontate, cu limitele corespunz toare,trebuie s fie stabilite pe baza rezultatelor de laborator, a celor ob inute la scar pilot sau a rezultatelor de fabrica ie. Devia iile randamentelor, asociate cu etape critice din proces, trebuie s fie investigate pentru a determina impactul sau posibilul impact al acestora asupra calit ii seriilor respective.

8.15. Orice devia ie trebuie documentat i justificat . Orice devia ie critic trebuie sfie investigat .

8.16. Statutul principalelor echipamente din proces trebuie s fie indicat fie individual pe echipamente, fie prin documenta ie adecvat , prin sisteme de control computerizate sau prin mijloace alternative.

8.17. Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie s fie controlate adecvat pentru a preveni folosirea neautorizat .

8.2. Limite de timp

8.20. Dac în instruc iunea standard de produc ie (de v zut 6.41) sunt specificate limite de timp, aceste limite de timp trebuie s fie respectate pentru a asigura calitatea produselor intermediare i a IFA. Devia iile trebuie s fie documentate i evaluate. Limitele de timp nu sunt necesare când se proceseaz pân la o valoare int (ex. ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specifica iei predeterminate), deoarece realizarea reac iilor sau a etapelor din proces este determinat de prelevarea i testarea în proces.

8.21. Produsele intermediare re inute pentru procesare ulterioar trebuie depozitate în condi ii adecvate pentru a se asigura c sunt corespunz toare pentru folosire.

29

8.3. Prelevare i controale în proces

8.30. Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evolu ia i controlul desf ur rii etapelor din proces care produc variabilitate în caracteristicile calit iiproduselor intermediare i a IFA. Controalele în procese i criteriile lor de acceptabilitate trebuie s fie definite pe baza informa iilor ob inute în etapa de dezvoltare sau din datele istorice.

8.31. Criteriile de acceptabilitate, tipul i extinderea test rii pot depinde de natura produsului intermediar sau a IFA fabricate, de reac ia sau etapa din procesul în desf urare i de gradul în care procesul determin variabilitate în calitatea produsului. În timpul etapelor ini iale ale procesului se pot efectua controale în proces mai pu in stricte, dar în etapele de procesare avansate (de ex. etapele de izolare ipurificare) se impun controale mai stricte.

8.32. Controalele critice în proces ( i monitorizarea procesului critic), incluzând punctele i metodele de control, trebuie stabilite în scris i aprobate de unitatea/unit ile de calitate.

8.33. Controalele în proces pot fi efectuate de c tre personal calificat din departamentul de produc ie i procesul poate fi ajustat f r aprobarea prealabil a unit ii/ unit iilor de calitate, dac ajust rile sunt f cute în limite prestabilite aprobate de unitatea/unit ile de calitate. Toate testele i rezultatele trebuie s fie pe deplin documentate, ca parte a înregistr rii seriei.

8.34. Metodele de prelevare în proces, a produselor intermediare i a IFA trebuie sfie detaliate în proceduri scrise. Planurile i procedurile de prelevare trebuie s se bazeze pe practici de prelevare tiin ifice.

8.35. Prelevarea în proces trebuie s se desf oare conform procedurilor întocmite încât s previn contaminarea materialului prelevat i a altor produse intermediare sau IFA. Trebuie stabilite proceduri pentru a se asigura integritatea probelor dupprelevare.

8.36. Investiga iile, în cazul rezultatelor în afara specifica iilor, nu sunt în mod normal necesare pentru testele în proces care se efectueaz pentru monitorizarea i/sauajustarea procesului.

30

8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA

8.40. În în elesul prezentului ghid, amestecarea este definit ca procesul de combinare a materialelor conform aceleia i specifica ii pentru a produce un produs intermediar sau IFA omogene. Amestecarea în timpul procesului a frac iunilor din serii individuale (ex. colectarea câtorva înc rc turi de centrifug dintr-o singur serie de cristalizare) sau combinarea frac iunilor din câteva serii pentru o procesare ulterioar ,sunt considerate a fi parte a procesului de produc ie i nu este considerat amestecare.

8.41. Seriile cu rezultate în afara specifica iilor nu trebuie amestecate cu alte serii în scopul respect rii specifica iilor. Fiecare serie introdus în amestec trebuie s fie fabricat utilizând un proces stabilit, trebuie s fie testat individual i sîndeplineasc specifica iile înainte de amestecare.

8.42. Opera iile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteaz la: Amestecarea seriilor mici pentru cre terea m rimii seriei; Amestecarea cozilor (cum ar fi cantit i relativ mici dintr-un material izolat) din serii ale aceluia i produs intermediar sau IFA pentru a forma o singurserie.

8.43. Procesele de amestecare trebuie controlate i documentate adecvat, iar seria amestecat trebuie testat pentru verificarea conformit ii cu specifica iile stabilite, când este cazul.

8.44. Înregistrarea seriei corespunz toare cu procesul de amestecare trebuie s permittrasabilitatea pân la seriile individuale care formeaz amestecul.

8.45. Când propriet ile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se inten ioneaz a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii), opera iile de amestecare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie s includ testarea propriet ilor critice (ex. distribu ia m rimii particulelor, densitatea înainte i dup tasare), care pot fi afectate de procesul de amestecare.

8.46. Dac amestecarea poate influen a negativ stabilitatea, trebuie s se efectueze testarea stabilit ii seriilor amestecate final.

8.47. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se bazeze pe data de fabrica ie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec.

8.5. Controlul contamin rii

31

8.50. Materialele reziduale pot fi preluate în serii succesive ale aceluia i produs intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele includ reziduul care ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede r mas în centrifug dup desc rcare i desc rcarea incomplet de fluide sau cristale din vasele folosite în proces la transferul materialului în etapa urm toare de proces. Aceste reziduuri nu trebuie s conduc la contaminarea cu agen i de degradare sau microbian , care pot altera în mod negativ profilul stabilit al impurit ilor IFA.

8.51. Opera iile de produc ie trebuie efectuate astfel încât s se previn contaminarea produselor intermediare sau a IFA de c tre alte materiale.

8.52. La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia m suri de precau ie pentru evitarea contamin rii.

9. AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA IA PRODUSELOR INTERMEDIARE

9.1. Generalit i

9.10. Trebuie s existe proceduri scrise care s detalieze recep ia, identificarea, carantina, prelevarea, examinarea i/sau testarea, eliberarea, i manipularea materialelor de ambalare i etichetare.

9.11. Materialele de ambalare i etichetare trebuie s fie conforme cu specifica iile stabilite. Cele care nu corespund acestor specifica ii trebuie respinse pentru a preveni folosirea lor în opera ii pentru care sunt necorespunz toare.

9.12. Trebuie s se p streze înregistr ri ale fiec rui transport de etichete i materiale de ambalare, care s dovedeasc recep ia, examinarea sau testarea i dac sunt acceptate sau respinse.

9.2. Materiale de ambalare

9.20. Recipientele trebuie s asigure o protec ie adecvat împotriva deterior rii sau contamin rii produselor intermediare sau IFA care se pot produce în timpul transportului i depozit rii recomandate.

9.21. Recipientele trebuie s fie curate i, în cazul în care natura produsului intermediar sau a IFA indic acest lucru, igienizate în vederea asigur rii c sunt adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu trebuie s reac ioneze, s adsoarb sau s absoarb astfel încât s altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA peste limitele specificate.

32

9.22. Dac recipientele sunt refolosite, acestea trebuie cur ate conform procedurilor documentate i toate etichetele anterioare trebuie s fie îndep rtate sau terse.

9.3. Emiterea i controlul etichetelor

9.30. Accesul în spa iile de p strare a etichetelor trebuie limitat la personalul autorizat.

9.31. Trebuie s fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantit ilor de etichete emise, folosite i returnate i pentru evaluarea discrepan elor g site între num rulrecipientelor etichetate i num rul etichetelor emise. Asemenea discrepan e trebuie investigate, iar investiga ia trebuie aprobat de unitatea/unit ile de calitate.

9.32. Toate etichetele în plus, având incrip ionate numerele de serie sau alte elemente specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie s fie p strate idepozitate astfel încât s se previn amestec rile i s se permit identificarea corespunz toare.

9.33. Etichetele învechite sau perimate trebuie s fie distruse.

9.34. Dispozitivele de inscrip ionare folosite la tip rirea etichetelor pentru opera iilede ambalare trebuie controlate, pentru a se asigura c toate inscrip ion rile sunt conforme cu inscrip ionarea specificat în înregistrarea seriei de produc ie.

9.35. Etichetele tip rite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea corect i conformitatea cu specifica iile din înregistrarea standard a produc ieiRezultatele acestei examin rii trebuie s fie documentate.

9.36. O etichet tip rit , reprezentativ pentru cele folosite trebuie s fie inclus în dosarul seriei de produc ie.

9.4. Opera ii de ambalare i etichetare

9.40. Trebuie s existe proceduri documentate întocmite astfel încât s asigure c sunt folosite materiale de ambalare i etichete corecte.

9.41. Opera iile de etichetare trebuie s fie realizate astfel încât s se previnamestec rile. Trebuie s existe o separare fizic sau spa ial între opera iile care implic diferite produse intermediare sau IFA.

33

9.42. Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu IFA trebuie s indice numele sau codul de identificare, num rul seriei produsului i condi iile de depozitare, atunci când asemenea informa ii sunt critice pentru asigurarea calit ii produsului intermediar sau a IFA.

9.43. Dac se inten ioneaz ca produsul intermediar sau IFA s fie transferat în exterior, ie ind de sub responsabilitatea sistemului de management al fabricantului, pe etichet trebuie men ionate numele i adresa fabricantului, cantitatea con inutului icondi iile speciale de transport i orice alte cerin e legale. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta trebuie indicat pe etichet i în certificatul de analiz . Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de retestare, aceasta trebuie indicat pe etichet i/sau în certificatul de analiz .

9.44. Facilit ile pentru ambalare i etichetare trebuie s fie inspectate imediat înainte de folosire pentru a se asigura c toate materialele care nu sunt necesare pentru urm toarele opera ii de ambalare au fost îndep rtate. Aceast examinare trebuie s fie documentat în înregistr rile seriei de fabrica ie, în registrul facilit ii sau în alt sistem de documentare.

9.45. Produsele intermediare sau IFA ambalate i etichetate trebuie s fie examinate pentru a se asigura c recipientele i ambalajele seriei au eticheta corect . Aceastexaminare trebuie s fac parte din opera ia de ambalare. Rezultatele acestor examin ri trebuie s fie înregistrate în dosarul seriei de produc ie i de control.

9.46. Recipientele cu produse intermediare sau cu IFA care sunt transportate în exterior, ie ind de sub responsabilitatea fabricantului, trebuie sigilate într-un mod în care, dac sigiliul este rupt sau lipse te, recep ionerul s se sesizeze asupra posibilit ii alter rii con inutului.

10. DEPOZITARE I DISTRIBU IE

10.1. Proceduri de depozitare

10.10. Trebuie s fie disponibile facilit i pentru depozitarea tuturor materialelor în condi ii corespunz toare (de ex. temperatur i umiditate controlate când este necesar). Trebuie s se p streze înregistr ri ale acestor condi ii, dac ele sunt critice pentru p strarea caracteristicilor materialului.

10.11. Dac nu exist un sistem alternativ pentru prevenirea utiliz rii neinten ionate ineautorizate a materialelor aflate în carantin , respinse, returnate sau retrase, trebuie s fie stabilite zone separate de depozitare pentru depozitarea temporar a acestora pân când va fi luat decizia privind viitorul lor.

34

10.2. Proceduri de distribu ie

10.20. IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribu ie c tre ter inumai dup ce au fost eliberate de c tre unitatea/unit ile de calitate. IFA i produsele intermediare pot fi transferate în carantin într-o alt unitate sub controlul acestei companii, când exist autorizarea unit ii/unit iilor de calitate i dac se efectueazcontroale i se întocme te documenta ie adecvat .

10.21. IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel încât s nu fie afectatîn sens negativ calitatea acestora.

10.22. Pe etichet trebuie men ionate condi iile speciale de transport sau de depozitare pentru un IFA sau un produs intermediar.

10.23.Produc torul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract (contractor) pentru transportul IFA sau al produselor intermediare cunoa te i respect condi iilecorespunz toare de transport i depozitare.

10.24. Trebuie stabilit un sistem prin care distribu ia fiec rei serii de produs intermediar i/sau IFA s poat fi u or determinat astfel încât s se permitretragerea ei.

11. CONTROALE DE LABORATOR

11.1. Controale generale

11.10. Unitatea/unit ile de calitate independent /independente trebuie s aib la dispozi ie sa facilit i de laborator adecvate.

11.11. Trebuie s existe proceduri documentate care s descrie prelevarea, testarea, aprobarea sau respingerea materialelor, înregistrarea i p strarea datelor de laborator. Înregistr rile de laborator trebuie s fie p strate în conformitate cu Sec iunea 6.6.

11.12. Toate specifica iile, planurile de prelevare i procedurile de testare trebuie sfie argumentate din punct de vedere tiin ific i adecvate, pentru a asigura c materiile prime, produsele intermediare, IFA, etichetele i materialele de ambalare sunt conforme cu standardele de calitate i/sau puritate stabilite. Specifica iile iprocedurile de testare trebuie s fie corespunz toare celor cuprinse în dosarul de autorizare de punere pe pia . Pot exista i specifica ii în plus fa de cele din dosarul de autorizare de punere pe pia . Specifica iile, planurile de prelevare i procedurile

35

de testare, inclusiv schimb rile lor, trebuie întocmite de unitatea organizatoricadecvat i verificate i aprobate de unitatea/unit ile de calitate.

11.13. Trebuie stabilite specifica ii adecvate pentru IFA, în conformitate cu standardele acceptate i în acord cu procesul de fabrica ie. Specifica iile trebuie sinclud un control al impurit ilor (de ex. impurit i organice, impurit i anorganice isolven i reziduali). Dac IFA are o specifica ie pentru puritate microbiologic , trebuie stabilite i respectate limite de ac iune corespunz toare pentru num rul total de microorganisme i pentru organismele nepermise. Dac IFA are o specifica ie pentru endotoxine, trebuie stabilite i respectate limite de ac iune adecvate.

11.14.Controalele de laborator trebuie urm rite i documentate în momentul efectu rii. Orice abatere de la procedurile descrise mai sus trebuie s fie documentati justificat .

11.15. Orice rezultat ob inut în afara specifica iei trebuie investigat i documentat în conformitate cu o procedur . Aceast procedur trebuie s includ analiza datelor, evaluarea existen ei sau nu a unei probleme importante, stabilirea sarcinilor pentru ac iunile corective i concluzii. Orice reprelevare i/sau retestare dup ob inerea rezultatelor în afara specifica iei trebuie s se efectueze conform unei proceduri documentate.

11.16. Reactivii i solu iile standard trebuie preparate i etichetate urmând proceduri scrise. Data de valabilitate trebuie aplicat , dup caz, reactivilor analitici sau solu iilorstandard.

11.17. Trebuie s se ob in standarde de referin primare corespunz toare pentru fabrica ia IFA. Sursa fiec rui standard de referin primar trebuie s fie documentat .Trebuie s se p streze înregistr ri ale utiliz rii i depozit rii fiec rui standard de referin primar, conform cu recomand rile furnizorului. Standardele de referinprimare ob inute dintr-o surs oficial recunoscut sunt în mod normal folosite f r a fi testate dac sunt depozitate în condi ii conforme cu recomand rile furnizorului.

11.18. Când un standard de referin primar nu este disponibil dintr-o sursrecunoscut oficial, trebuie stabilit un ,,standard primar intern”. Trebuie s se efectueze teste corespunz toare pentru a stabili pe deplin identitatea i puritatea standardului de referin primar. Trebuie p strat documenta ia adecvat a acestor teste.

11.19. Standardele de referin secundare trebuie s fie preparate, identificate, testate, aprobate i depozitate corespunz tor. Înaintea primei utiliz ri trebuie s se determine conformitatea fiec rei serii de standard de referin secundar, prin compara ie cu un

36

standard de referin primar. Fiecare serie de standard de referin secundar trebuie sfie recalificat periodic conform unui protocol scris.

11.2. Testarea produselor intermediare i a IFA

11.20. Pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA trebuie s se efectueze teste de laborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specifica iile.

11.21. În mod normal, pentru fiecare IFA, trebuie stabilit un profil al impurit ilor, care s descrie impurit ile identificate i neidentificate, prezente într-o serie caracteristic , produs printr-un proces de produc ie specific, controlat. Profilul impurit ilor trebuie s includ identificarea sau unii parametri analitici calitativi (de ex. timpul de reten ie), limita fiec rei impurit i observate i clasificarea fiec reiimpurit i identificate (de ex. anorganic , organic , solvent). În mod normal, profilul impurit ilor depinde de procesul de produc ie i de originea IFA. De obicei, profilele impurit ilor nu sunt necesare pentru IFA având origine vegetal sau esuturi de animale. Considera ii despre biotehnologie sunt cuprinse în Ghidul ICH Q6B.

11.22. Profilul impurit ilor trebuie comparat la intervale corespunz toare cu cel din dosarul de autorizare de punere pe pia depus la autoritatea competent sau cu datele din istoricul seriilor anterioare pentru a observa schimb ri ale IFA, provenind din modific ri ale materiilor prime, ale parametrilor de operare ai echipamentelor sau ale procesului de produc ie.

11.23.Când este specificat calitatea microbian , trebuie s se efectueze teste microbiologice adecvate pe fiecare serie de produs intermediar i IFA.

11.3. Validarea procedurilor analitice – de v zut Sec iunea 12.

11.4. Certificate de analiz

11.40. La cerere, trebuie s fie emise, pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA, certificate de analiz originale.

11.41. Certificatul de analiz trebuie s con in informa ii despre numele produsului intermediar sau a IFA, inclusiv unde este cazul calitatea, num rul seriei i data eliber rii. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta trebuie men ionat pe etichet i în certificatul de analiz . Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de retestare, aceasta trebuie men ionat pe etichet i/sau în certificatul de analiz .

37

11.42. Certificatul de analiz trebuie s con in fiecare test efectuat conform cerin elor compendiale sau ale clientului, inclusiv limitele de acceptabilitate irezultatele numerice ob inute (dac rezultatele testului sunt numerice).

11.43. Certificatele trebuie datate i semnate de c tre personal autorizat din unitatea de calitate i trebuie s men ioneze numele, adresa i telefonul fabricantului original. Când analiza a fost efectuat de un reambalator sau de un reprocesator, certificatul de analiz trebuie s men ioneze numele, adresa i num rul de telefon al reambalatorului/reprocesatorului i o referire la numele produc torului original.

11.44. Dac sunt emise certificate de analiz noi de sau în numele reambalatorilor/ reprocesatorilor, agen ilor sau intermediarilor, aceste certificate trebuie s con innumele, adresa i num rul de telefon al laboratorului care a efectuat analiza. De asemenea, trebuie s se fac referire la numele i adresa fabricantului original i la certificatul original al seriei, a c rui copie trebuie ata at .

11.5. Monitorizarea stabilit ii IFA

11.50. Trebuie elaborat un program documentat de testare continu , pentru a monitoriza stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele trebuie folosite pentru confirmarea condi iilor corespunz toare de depozitare i a datelor de retestare sau expirare.

11.51. Procedurile de testare folosite în testele de stabilitate trebuie validate i trebuie s indice stabilitatea.

11.52. Probele pentru stabilitate trebuie p strate în recipiente care simuleazrecipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este comercializat în saci introdu i în butoaie, probele de stabilitate pot fi ambalate în saci din acela i material i în butoaie la scar mai mic dintr-un material cu compozi ie similar sau identic cu cei comercializa i.

11.53. În mod normal, primele trei serii de fabrica ie comerciale trebuie incluse în programul de monitorizare a stabilit ii pentru a confirma data de retestare sau de expirare. Totu i, acolo unde datele din studiile anterioare arat c IFA r mâne stabil cel pu in doi ani, pot fi folosite mai pu in de trei serii.

11.54. În consecin , cel pu in o serie pe an din IFA fabricat, (cu excep ia cazului când nu se produce nici o serie pe an), trebuie ad ugat programului de monitorizare a stabilit ii i testat cel pu in anual, pentru a confirma stabilitatea.

38

11.55. Pentru IFA cu perioad de valabilitate scurt , testarea trebuie s se efectueze mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice i pentru alte IFA cu valabilitate de un an sau mai pu in, probele de stabilitate trebuie testate lunar în primele trei luni i la intervale de trei luni dup aceea. Când exist date care confirmc stabilitatea IFA nu este compromis , poate fi luat în considerare eliminarea intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nou luni).

11.56 Unde este cazul, condi iile de depozitare pentru stabilitate trebuie s fie consecvente cu ghidurile ICH privind stabilitatea.

11.6. Data de expirare i retestare

11.60. Când se inten ioneaz transferarea unui produs intermediar în afara controlului sistemului de management al calit ii fabricantului i, când este stabilit o dat de expirare sau de retestare, trebuie s fie disponibile informa ii care s sus instabilitatea (de ex. date publicate, rezultatele testelor).

11.61. Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se bazeze pe evaluarea datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obi nuit este de a se folosi o datde retestare, nu o dat de expirare.

11.62. Datele preliminare de expirare sau retestare a IFA pot s se bazeze pe serii la scar pilot dac (1) seriile pilot au fost fabricate folosind o metod de fabrica ie i o procedur care simuleaz procesul final care va fi folosit la scar de fabrica ie industrial ; i (2) calitatea IFA este reprezentativ pentru materialul care va fi realizat la scar industrial .

11.63. Pentru efectuarea unei retest ri trebuie s se p streze o prob reprezentativ .

11.7. Contraprobe

11.70. Ambalarea i p strarea contraprobelor se fac în scopul unei posibile viitoare evalu ri a calit ii seriilor de IFA i nu în scopul unei viitoare test ri a stabilit ii.

11.71. Contraprobele din fiecare serie de IFA, identificate corespunz tor, trebuie p strate timp de un an dup data de expirare a seriei stabilit de fabricant, sau timp de trei ani dup distribu ia seriei, oricare dintre ele este mai lung . În cazul IFA cu date de retestare, contraprobe similare trebuie p strate timp de trei ani dup ce seria este distribuit complet de c tre fabricant.

11.72. Contraproba trebuie s fie p strat în acela i sistem de ambalare în care se p streaz IFA sau într-unul care este echivalent sau care protejeaz mai bine decât

39

sistemul de ambalare comercializat. Trebuie p strate cantit i suficiente pentru efectuarea a cel pu in dou analize compendiale complete sau, când nu existmonografie în farmacopee, dou analize complete conform specifica iei.

12. VALIDARE

12.1. Politica de validare

12.10. Întreaga politic a companiei, inten iile i abordarea valid rii, inclusiv validarea proceselor de produc ie, procedurilor de cur are, metodelor analitice, procedurilor de testare în proces, sistemelor computerizate i persoanele responsabile pentru întocmirea, verificarea, aprobarea i documentarea fiec rei faze a valid rii trebuie s fie documentate.

12.11. Parametrii/ propriet ile critice trebuie, în mod normal, identificate în timpul etapei de dezvoltare sau din datele istorice, iar limitele necesare pentru o operare reproductibil trebuie definite. Aceasta trebuie s includ :

Definirea IFA, în termenii propriet ilor critice ale produsului; Identificarea parametrilor procesului care pot afecta propriet ile calitative critice ale IFA; Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care se a teapt a fi folosit în timpul fabrica iei de rutin i controlului procesului.

12.12. Validarea trebuie s fie extins la acele opera ii considerate critice pentru calitatea i puritatea IFA.

12.2 Documenta ia de validare

12.20. Trebuie s se stabileasc un protocol scris de validare care s specifice cum va fi condus validarea unui anumit proces. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat de c tre unitatea/unit ile de calitate i alte unit i desemnate.

12.21. Protocolul de validare trebuie s specifice etapele critice din proces i criteriile de acceptabilitate, ca i tipul de validare care va fi efectuat (de ex. retrospectiv ,prospectiv , concurent ) i num rul proceselor desf urate.

12.22.Trebuie s se întocmeasc un raport de validare cu trimitere la protocolul de validare, care s rezume rezultatele ob inute, s comenteze orice devia ie observat is trag concluziile adecvate, inclusiv s recomande schimb ri pentru corectarea deficien elor.

40

12.23 Orice varia ie de la protocolul de validare trebuie s fie documentat cu justificarea corespunz toare.

12.3. Calificarea

12.3. Înaintea începerii activit ilor de validare a procesului, trebuie realizatcalificarea corespunz toare a echipamentelor critice i a sistemelor auxiliare. De obicei, calificarea se realizeaz efectuând urm toarele activit i, individual sau combinate:

Calificarea proiectului (CPr): verificarea pe baz de documente c proiectul propus pentru facilit i, echipamente sau sisteme este corespunz torscopului propus. Calificarea instal rii (CI): verificarea pe baz de documente cechipamentele sau sistemele a a cum au fost instalate sau modificate sunt conforme cu proiectul aprobat, cu recomand rile produc torului i/sau ale folositorului. Calificarea opera ional (CO): verificarea pe baz de documente cechipamentele sau sistemele, a a cum au fost instalate sau modificate, func ioneaz în limitele anticipate. Calificarea performan elor (CP): verificarea pe baz de documente cechipamentele i sistemele auxiliare, conectate împreun , pot func iona efectiv i reproductibil, conform metodei de procesare i a specifica iilor aprobate.

12.4. Concepte privind validarea de proces

12.40. Validarea de proces (VP) reprezint dovada documentat c procesul care opereaz în parametrii stabili i, poate s func ioneze efectiv i reproductibil, pentru a produce un produs intermediar sau un IFA care s îndeplineasc specifica iile stabilite i atributele calit ii.

12.41. Exist trei concepte privind validarea. Se prefer validarea prospectiv , dar sunt i excep ii când pot fi folosite celelalte concepte; acestea i aplicabilitatea lor sunt descrise mai jos.

12.42. În mod normal, validarea prospectiv trebuie s se efectueze pentru toate procesele IFA, a a cum se precizeaz la punctul 12.12. Validarea prospectiv realizatpentru un proces de ob inere a unui IFA trebuie s fie încheiat înainte de comercializarea medicamentului, fabricat cu acel IFA.

12.43. Validarea concurent poate fi realizat când date din procese de produc ie repetate nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un num r limitat de serii de

41

IFA, seriile de IFA nu se produc frecvent sau seriile de IFA se produc dup un proces validat care a fost modificat. Înainte de încheierea valid rii concurente, seriile pot fi eliberate i folosite în medicamentul distribuit comercial, pe baza atentei monitoriz rii test ri a seriilor de IFA.

12.44. Poate fi f cut o excep ie pentru validarea retrospectiv , pentru procesele bine stabilite, care au fost folosite f r schimb ri semnificative ale calit ii IFA datorate schimb rilor de materii prime, echipamente, sisteme, facilit i sau procesului de produc ie. Un asemenea concept privind validarea poate fi folosit când:

(1) atributele critice ale calit ii i parametrii critici ai procesului au fost identifica i;(2) au fost stabilite criterii de acceptabilitate i controale în proces adecvate; (3) nu au existat e ecuri semnificative de proces/produs atribuite altor cauze decât gre eala operatorului sau defect rii echipamentelor, f r leg tur cu conformitatea acestora; i(4) au fost stabilite profile ale impurit ilor pentru IFA existent.

12.45. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative pentru toate seriile realizate în timpul perioadei de verificare, incluzând orice serie care nu a îndeplinit specifica iile i, trebuie s fie în num r suficient pentru a demonstra consecven a procesului. Contraprobele pot fi testate pentru a ob ine date pentru validarea retrospectiv a procesului.

12.5. Programul de validare a procesului

12.50. Num rul proceselor derulate pentru validare trebuie s depind de complexitatea procesului sau de importan a schimb rii procesului avut în vedere. Pentru valid rile prospectiv i concurent trebuie folosite trei serii de produc ieconsecutive i reu ite, dar pot exista situa ii când, pentru a demonstra consecven aprocesului (ex.procese IFA complexe sau procese IFA cu durat mare), sunt justificate derul ri suplimentare ale acestuia. Pentru validarea retrospectiv , trebuie examinate datele generale din 10 pân la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecven a procesului, dar pot fi examinate mai pu ine serii, dac acest lucru se justific .

12.51. Parametrii critici ai procesului trebuie s fie controla i i monitoriza i în timpul studiilor de validare a procesului. Nu este necesar s fie inclu i în validarea procesului parametrii care nu au leg tur cu calitatea, cum ar fi variabilele controlate pentru a minimiza consumul de energie sau folosirea echipamentului.

12.52. Validarea de proces trebuie s confirme c profilul impurit ilor pentru fiecare IFA se încadreaz în limitele specificate. Profilul impurit ilor trebuie s fie

42

comparabil sau mai bun, decât datele istorice i, când e posibil, decât profilul determinat în timpul dezvolt rii procesului sau pentru serii folosite în studii clinice itoxicologice ini iale.

12.6. Analiza periodic a sistemelor validate

12.60. Sistemele i procesele trebuie s fie evaluate periodic, pentru a verifica dacmai opereaz într-un mod valid. În mod normal, nu este nevoie de revalidare dac nu au fost aduse schimb ri semnificative sistemului sau procesului i dac o analiz a calit ii confirm c sistemul sau procesul produce, cu consecven , material care îndepline te specifica iile.

12.7. Validarea cur rii

12.70. În mod normal, procedurile de cur are trebuie validate. În general, validarea cur rii trebuie adresat situa iilor sau etapelor din proces în care contaminarea sau resturile de materiale au cel mai mare risc pentru calitatea IFA. De exemplu, în primele etape de produc ie poate s nu fie necesar validarea procedurilor de cur area echipamentului în cazul în care reziduurile sunt îndep rtate prin etape ulterioare de purificare.

12.71. Validarea procedurilor de cur are trebuie s reflecte modul real de folosire a echipamentului. Dac mai multe IFA sau produse intermediare sunt fabricate în acela i echipament i echipamentul este cur at prin acela i proces, pentru validarea cur rii poate fi selectat un produs intermediar sau un IFA reprezentative. Aceastselec ie trebuie s se bazeze pe solubilitate i pe dificultatea cur rii iar calcularea limitei reziduale trebuie s se bazeze pe eficacitate, toxicitate i stabilitate.

12.72. Protocolul de validare a cur rii trebuie s descrie echipamentul care trebuie cur at, procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de cur are, parametrii care trebuie monitoriza i i controla i i metodele analitice. De asemenea, protocolul trebuie s indice tipul de probe care trebuie ob inute i modul în care sunt ele prelevate i etichetate.

12.73. Prelevarea trebuie s includ dup caz, tamponarea, cl tirea sau metode alternative (de ex. extrac ia direct ), pentru a detecta atât reziduurile insolubile cât ipe cele solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie s fie capabile s m soare cantitativ nivelurile de reziduuri r mase pe suprafa a echipamentului dup cur are.Prelevarea prin tamponare poate fi nepractic când suprafe ele care intr în contact cu produsul nu sunt u or accesibile din cauza proiect rii echipamentului i/sau a limit rilor procesului (de ex. suprafa a interioar a tuburilor, evile de transfer,

43

tancurile reactoarelor cu orificii mici sau care manipuleaz materiale toxice, iechipamente mici complicate, precum micronizatoarele i microfluidizatoarele).

12.74. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate, care au sensibilitatea de a detecta reziduurile sau contaminan ii. Limita de detec ie pentru fiecare metodanalitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit de reziduu sau contaminant. Trebuie s se stabileasc nivelul de recuperare care poate fi atins de metod . Limitele de reziduuri trebuie s fie practice, realizabile, verificabile i bazate pe cel mai d un tor reziduu. Limitele se pot stabili pe baza activit ii farmacologice, toxicologice sau fiziologice minim cunoscute a IFA sau a celui mai d un tor component al s u.

12.75. Studiile de cur are/igienizare a echipamentului trebuie s se refere la contaminarea microbiologic i cu endotoxine a acelor procese în care este necesar sse reduc înc rc tura microbian total sau endotoxinele din IFA, sau altor procese pentru care o asemenea contaminare reprezint o problem (de ex. IFA nesterile folosite pentru fabricarea produselor sterile).

12.76. Procedurile de cur are trebuie s fie monitorizate la intervale corespunz toare dup validare, pentru a conferi siguran a c aceste proceduri sunt eficiente când sunt folosite în produc ia de rutin . Cur area echipamentului poate fi monitorizat prin testare analitic i examinare vizual , când este posibil. Inspec ia vizual poate spermit detectarea contamin rii grosiere concentrat în spa ii mici, care altfel ar putea s nu fie detectat prin prelevare i/sau analiz .

12.8. Validarea metodelor analitice

12.80. Metodele analitice trebuie s fie validate, cu excep ia cazului când metoda folosit este inclus într-o farmacopee relevant sau în alt standard de referinrecunoscut. Cu toate acestea trebuie s se verifice i s se documenteze dac toate metodele de testare folosite sunt adecvate în condi iile actuale de folosire.

12.81. Metodele trebuie s fie validate astfel încât s includ caracteristicile din recomand rile ICH cu privire la validarea metodelor analitice. Complexitatea valid riianalitice efectuate trebuie s reflecte scopul analizei i etapa din procesul de produc ie a IFA.

12.82. Înainte de a începe validarea metodelor analitice trebuie s se efectueze calificarea adecvat a echipamentului analitic.

12.83.Trebuie s se p streze înregistr ri complete ale oric ror modific ri aduse metodelor analitice validate. Asemenea înregistr ri trebuie s includ motivul

44

modific rii i date corespunz toare pentru a verifica dac modific rile conduc la rezultate la fel de exacte i demne de încredere ca i metoda stabilit .

13. CONTROLUL SCHIMB RII

13.10. Trebuie s se stabileasc un sistem oficial de control al schimb rii pentru a evalua toate schimb rile care pot afecta produc ia i controlul produselor intermediare sau al IFA.

13.11.Trebuie s existe proceduri scrise care s asigure identificarea, documentarea, analiza corespunz toare i aprobarea schimb rilor pentru materii prime, specifica ii, metode analitice, facilit i, sisteme auxiliare, echipamente (inclusiv hardware-ul computerului), etape de proces, materiale de etichetare i ambalare i pentru software–ul computerului.

13.12. Orice propunere pentru schimb ri relevante în BPF trebuie schi at , verificati aprobat de c tre unitatea organizatoric adecvat , i trebuie verificat i aprobat

de c tre unitatea/unit ile de calitate.

13.13. Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimb rii propuse asupra calit iiprodusului intermediar sau a IFA. O procedur de clasificare poate fi util în determinarea nivelului de testare, validare i documentare necesare pentru a justifica schimb rile într-un proces validat. Schimb rile pot fi clasificate (de ex. ca minore sau majore) în func ie de natura i m rimea lor, i de efectele pe care aceste schimb ri le pot avea asupra procesului. Printr-un ra ionament tiin ific trebuie s se determine ce studii de testare i validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare într-un proces validat.

13.14. La implementarea schimb rilor aprobate trebuie s se ia m suri pentru a se asigura c toate documentele afectate de schimb ri sunt revizuite.

13.15. Dup ce schimbarea a fost implementat , trebuie s existe o evaluare a primelor serii produse sau testate dup schimbare.

13.16. Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimb rile critice s afecteze datele de retestare sau de expirare stabilite. Dac este necesar, probe din produsul intermediar sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse într-un program accelerat de stabilitate i/sau pot fi ad ugate programului de monitorizare a stabilit ii.

13.17. Produc torii curen i de forme dozate trebuie s fie anun a i în leg tur cu schimb rile procedurilor de produc ie i control stabilite, care pot avea impact asupra calit ii IFA.

45

14. RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR

14.1. Respingerea

14.10. Produsele intermediare i IFA care nu respect specifica iile stabilite trebuie identificate ca atare i men inute în carantin . Aceste produse intermediare sau IFA pot fi reprocesate sau reprelucrate dup cum se descrie mai jos. Concluzia final cu privire la materialele respinse trebuie s fie înregistrat .

14.2. Reprocesarea

14.20. În general este considerat acceptabil introducerea unui produs intermediar sau a unui IFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau specifica iilor,înapoi în proces i reprocesarea prin repetarea unei etape de cristalizare sau prin alte etape de manipulare chimic sau fizic corespunz toare (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, m cinare), care fac parte din procesul de fabrica ie stabilit. Totu i,dac o asemenea reprocesare se utilizeaz pentru majoritatea seriilor, ea trebuie inclus ca etap în procesul standard de fabrica ie.

14.21. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control în proces a ar tatc etapa este incomplet , este considerat a fi parte a procesului normal. Aceasta nu se consider a fi reprocesare.

14.22. Introducerea materialului nereac ionat înapoi într-un proces i repetarea unei reac ii chimice este considerat a fi reprocesare, dac nu face parte din procesul stabilit. O astfel de reprocesare trebuie s fie precedat de o evaluare atent a calit iiprodusului intermediar sau a IFA care s dovedeasc faptul c aceasta nu este influen at negativ de posibila formare a produ ilor secundari i a materialelor reac ionate în exces.

14.3. Reprelucrarea

14.30. Înainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu corespund standardelor sau specifica iilor stabilite, trebuie s se efectueze o investiga ie asupra motivului neconformit ii.

14.31. Seriile care au fost reprelucrate trebuie s fac obiectul unor evalu ri, test ri, test ri ale stabilit ii (dac se justific ) i unei document ri care s confirme echivalen a calit ii produsului reprelucrat fa de cea a produsului ob inut prin procesul original. Validarea concurent este, deseori, tratarea potrivit pentru

46

opera iile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului s defineasc procedura de reprelucrare, modul în care se va efectua aceasta i rezultatele a teptate. Dac exist o singur serie care va fi reprelucrat , se poate face un raport scris i seria se va elibera imediat ce este g sit acceptabil .

14.32. Trebuie s se întocmeasc proceduri pentru compararea profilului impurit ilorfiec rei serii reprelucrate cu cele ale seriilor fabricate prin procesul stabilit. Atunci când metodele analitice de rutin sunt neadecvate pentru a caracteriza seria reprelucrat , trebuie s se utilizeze metode suplimentare.

14.4. Recuperarea materialelor i solven ilor

14.40. Recuperarea (de ex. din solu ia mam sau din filtrate) reactan ilor, produselor intermediare sau a IFA este considerat acceptabil , cu condi ia ca s existe proceduri aprobate pentru recuperare i ca materialele recuperate s îndeplineasc specifica iile corespunz toare scopului declarat.

14.41. Solven ii pot fi recupera i i refolosi i în acelea i procese sau în procese diferite, dac opera iile de recuperare sunt controlate i monitorizate pentru a asigura c solven ii îndeplinesc standardele adecvate, înainte de refolosire sau amestecare cu alte materiale aprobate.

14.42. Solven ii i reactivii proaspe i i recupera i pot fi combina i, dac testarea adecvat a dovedit c sunt corespunz tori pentru toate procesele de fabrica ie în care pot fi folosi i.

14.43. Folosirea solven ilor recupera i, a solu iilor mam i a altor materiale recuperate trebuie s fie documentat adecvat.

14.5. Return ri

14.50. Produsele intermediare sau IFA returnate trebuie s fie identificate ca atare ipuse în carantin .

14.51. Dac exist îndoieli asupra calit ii produselor intermediare i IFA, determinate de condi iile în care au fost depozitate sau transportate înaintea sau dup returnarea lor sau de starea recipientelor lor, produsele intermediare sau IFA returnate, trebuie reprocesate, reprelucrate sau distruse, dup caz.

14.52. Trebuie s se p streze înregistr ri ale produselor intermediare sau IFA returnate. Pentru fiecare returnare, documenta ia trebuie s includ :

Numele i adresa destinatarului;

47

Produsul intermediar sau IFA, seria i cantitatea returnat ;Motivul return rii;Folosirea sau distrugerea produsului intermediar sau a IFA returnat.

15. RECLAMA II I RETRAGERI

15.10. Toate reclama iile legate de calitate, primite fie verbal, fie în scris, trebuie s fie înregistrate i investigate conform unei proceduri scrise.

15.11. Înregistr rile reclama iilor trebuie s cuprind :Numele i adresa reclamantului; Numele ( i, unde este cazul, titlul) i num rul de telefon al persoanei care a f cut reclama ia;Natura reclama iei (incluzând numele IFA i seria acesteia); Data primirii reclama iei;Ac iunea întreprins ini ial (inclusiv datele i identitatea persoanei care a efectuat ac iunea);Orice ac iune ulterioar ;R spunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis r spunsul); iDecizia final referitoare la seria sau lotul de produs intermediar sau IFA.

15.12. Înregistr rile reclama iilor trebuie p strate pentru a evalua tendin ele,frecven ele legate de produs i gravitatea reclama iei, în vederea lu rii de m suricorective suplimentare i dac e cazul de m suri corective imediate.

15.13. Trebuie s existe o procedur scris care s defineasc circumstan ele în care trebuie luat în considerare retragerea unui produs intermediar sau a unui IFA.

15.14. Procedura de retragere trebuie s desemneze cine trebuie implicat în evaluarea informa iei, cum trebuie ini iat o retragere, cine trebuie informat despre retragere icum trebuie tratat materialul retras.

15.15. În eventualitatea unei situa ii serioase sau posibil amenin toare pentru via ,trebuie informate autorit ile locale, na ionale i/sau interna ionale i trebuie s se urmeze sfatul acestora.

16. FABRICAN I SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)

16.10. To i fabrican ii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie s se conformeze BPF definit în prezentul ghid. O aten ie deosebit trebuie acordat prevenirii contamin rii încruci ate i men inerii trasabilit ii.

48

16.11. Fabrican ii sub contract (inclusiv laboratoarele) trebuie s fie evalua i de c trefurnizorul de contract pentru a se asigura conformitatea cu BPF a opera iilor specifice desf urate în localurile contractate.

16.12. Trebuie s existe un contract scris i aprobat sau un acord oficial între furnizorul i beneficiarul de contract, care s defineasc în detaliu responsabilit ileBPF ale fiec rei p r i, inclusiv m surile privind calitatea.

16.13. Contractul trebuie s permit furnizorului de contract s auditeze facilit ilebeneficiarului de contract în ceea ce prive te conformitatea cu BPF.

16.14. Când este permis subcontractarea, beneficiarul de contract nu trebuie stransfere unei p r i ter e nici o activitate din cele încredin ate lui prin contract, f revaluarea i aprobarea anterioar a acordului, de c tre furnizorul de contract.

16.15. Înregistr rile fabrica iei i cele de laborator trebuie p strate în locul unde se desf oar activitatea i trebuie s fie disponibile cu u urin .

16.16. Nu trebuie s se fac schimb ri în proces, echipamente, metode de testare, specifica ii sau alte cerin e contractuale, f r ca furnizorul de contract s fie informat i s aprobe schimb rile.

17. AGEN I, INTERMEDIARI, COMERCIAN I, DISTRIBUITORI, REAMBALATORI I REETICHETATORI

17.1. Aplicabilitate

17.10. Aceast sec iune se aplic oric rei p r i, alta decât fabricantul original, care poate s comercializeze i/sau s ia în posesie, s reambaleze, reeticheteze, smanipuleze, s distribuie sau s depoziteze un IFA sau un produs intermediar.

17.11. To i agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii ireetichetatorii trebuie s se conformeze cu BPF a a cum este definit în prezentul ghid.

17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite

17.20. Agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii ireetichetatorii trebuie s men in trasabilitatea complet a IFA i a produselor intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie s fie p strate idisponibile includ:

Identitatea fabricantului original;

49

Adresa fabricantului original; Ordine de achizi ie; Documenta ia de transport; Documente de recep ie;Numele IFA sau a produsului intermediar; Seria produsului dat de fabricant; Înregistr rile transportului i distribu iei;Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale produc torului original Data de retestare sau expirare.

17.3. Managementul calit ii

17.30. Agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s stabileasc , s documenteze i s implementeze un sistem eficient de management al calit ii, a a cum se specific în Sec iunea 2.

17.4. Reambalarea, reetichetarea i p strarea IFA i a produselor intermediare

17.40. Reambalarea, reetichetarea i p strarea IFA i a produselor intermediare trebuie s se efectueze sub controale de BPF adecvate, dup cum se stipuleaz în prezentul ghid, pentru evitarea amestec rilor i a pierderii identit ii sau purit ii IFA sau a produsului intermediar.

17.41. Reambalarea trebuie s se efectueze în condi ii de ambient corespunz toare, pentru evitarea contamin rii sau a contamin rii încruci ate.

17.5. Stabilitatea

17.50. Dac IFA sau produsul intermediar sunt reambalate într-un tip de recipient diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie s se efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare stabilite.

17.6. Transferul informa iilor

17.60. Agen ii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie stransfere toate informa iile referitoare la calitate sau la reglement ri primite de la un fabricant de IFA sau de produs intermediar clientului i, de la client la fabricantul de IFA sau de produs intermediar.

50

17.61. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau reetichetatorul care furnizeaz IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie stransmit numele produc torului original al IFA sau al produsului intermediar inum rul/numerele seriei furnizate.

17.62. Agentul trebuie, de asemenea, s furnizeze autorit ilor, la cerere, identitatea produc torului original al IFA sau al produsului intermediar. Produc torul original poate s r spund autorit ii na ionale direct sau prin agen ii s i autoriza i, în func iede rela ia juridic dintre agen ii autoriza i i produc torul original al IFA sau al produsului intermediar (în acest context ,,autoriza i” se refer la autoriza i de c trefabricant).

17.63. Trebuie îndeplinite îndrum rile pentru certificate de analiz incluse în Sec iunea 11.4.

17.7. Rezolvarea reclama iilor i retragerilor

17.70. Agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s p streze înregistr ri ale reclama iilor i retragerilor, a a cum se specific în Sec iunea 15, pentru toate reclama iile i rechem rile care le sunt supuse aten iei.

17.71. Dac situa ia justific , agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s verifice reclama ia împreun cu fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dac trebuie s se ini ieze o ac iune ulterioar , fie cu al i clien i care au primit acest IFA sau produs intermediar, fie cu autoritatea na ional , fie cu ambii. Investiga ia cauzei reclama ieisau retragerii trebuie s fie condus i documentat de c tre o persoan potrivit .

17.72. Când o reclama ie se refer la fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, înregistrarea p strat de agen i, intermediari, comercian i, distribuitori, reambalatori sau reetichetatori trebuie s con in orice r spuns primit de la fabricantul original al IFA sau produsului intermediar (inclusiv date i informa ii furnizate).

17.8. Rezolvarea return rilor

17.80. Return rile trebuie s fie rezolvate a a cum se specific în Sec iunea 14.52. Agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s p streze documenta ia privind IFA i produsele intermediare returnate.

18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE CELULE /FERMENTA IE

51

18.1. Generalit i

18.10. Sec iunea 18 este menit s prevad controale specifice pentru IFA sau produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermenta ie, utilizând organisme naturale sau recombinante i care nu au fost acoperite adecvat în sec iunileanterioare. Nu se inten ioneaz s fie o sec iune de sine-st t toare. În general, se aplic i principiile de BPF din celelalte sec iuni ale prezentului ghid. Trebuie men ionat c principiile fermenta iei pentru procesele ,,clasice” de producere a moleculelor mici i pentru procesele care utilizeaz organisme recombinante i ne-recombinante la producerea de proteine i/sau polipeptide sunt acelea i, de i gradul de control va fi diferit. Când este posibil, prezenta sec iune va preciza aceste diferen e. În general, gradul de control al proceselor biotehnologice folosite la ob inereaproteinelor i a polipeptidelor este mai mare decât cel pentru procesele de fermenta ieclasic .

18.11. Termenul ,,proces biotehnologic” se refer la folosirea în producerea IFA, a celulelor sau a organismelor care au fost ob inute sau modificate prin ADN recombinant, hibridare sau alte tehnologii. În mod normal, IFA produse prin procese biotehnologice constau din substan e cu mas molecular mare, cum sunt proteinele ipolipeptidele, pentru care se pot g si îndrum ri specifice în prezenta Sec iune. Anumite IFA cu mas molecular mic , precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele i carbohidra ii, pot fi produse, de asemenea, prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Gradul de control al acestor tipuri de IFA este similar cu cel folosit în fermenta ia clasic .

18.12. Termenul ,,fermenta ie clasic ” se refer la procese care utilizeazmicroorganisme existente în natur i/sau modificate prin metode conven ionale (de ex. prin iradiere sau mutagenez chimic ) pentru a produce IFA. În mod normal, IFA produse prin ,,fermenta ie clasic ” sunt produse cu mas molecular mic , precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele i carbohidra ii.

18.13. Ob inerea IFA sau a produselor intermediare din culturi de celule sau fermenta ie, implic procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau extrac ia ipurificarea materialului din organisme vii. Este de notat c pot exista etape suplimentare ale procesului, precum modificarea fizico-chimic , care fac parte din procesul de fabrica ie. Materiile prime folosite (medii, componentele solu iilortampon) pot s asigure suportul pentru cre terea contaminan ilor microbieni. În func ie de surs , de metoda de preparare i de folosirea ulterioar a IFA sau a produsului intermediar, pot fi necesare controlul înc rc turii microbiene, al contamin rii virale i/sau al endotoxinelor în timpul fabrica iei i monitorizarea procesului în etapele adecvate.

52

18.14. Pentru asigurarea calit ii produsului intermediar i/sau a IFA trebuie s se stabileasc controale adecvate în toate etapele fabrica iei. Deoarece prezentul ghid începe cu etapa culturii de celule/fermenta iei, etapele anterioare (de ex. banca de celule) trebuie s se efectueze sub controalele corespunz toare ale procesului. Prezentul ghid cuprinde cultura de celule/fermenta ia din punctul în care o fiol din banca de celule este folosit în fabrica ie.

18.15. Pentru a minimiza riscul de contaminare trebuie s se utilizeze echipamente icontroale ale mediului adecvate. Criteriile de acceptabilitate pentru calitatea mediului i frecven a de monitorizare trebuie s depind de etapa de produc ie i de condi iile

produc iei (sisteme deschise, închise sau izolate).

18.16. În general, controalele procesului trebuie s in cont de: Între inerea b ncii de celule „de lucru” (când este cazul); Inocularea i cre terea corect a culturii; Controlul parametrilor critici de operare în timpul culturii de celule/fermenta iei;Monitorizarea procesului pentru cre terea celulelor, viabilitate (pentru majoritatea proceselor de culturi de celule ) i productivitate, când e cazul. Procedeele de recoltare i purificare care îndep rteaz celulele, resturile de celule i componentele de mediu, protejând produsul intermediar sau IFA de contaminare (în special de natur microbiologic ) i de pierderea calit ii;Monitorizarea înc rc turii microbiene i, când este nevoie, a nivelelor endotoxinelor, în etapele adecvate ale produc iei;Preocup rile pentru siguran a viral , a a cum se prevede în Ghidul ICH Q5A – Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguran ei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine umansau animal .

18.17. Când este necesar, trebuie s se demonstreze îndep rtarea componentelor mediului, a proteinelor celulei gazd , a altor impurit i legate de proces, a impurit ilor legate de produs i a altor contaminan i.

18.2. P strarea b ncii de celule i a înregistr rilor

18.20. Accesul la b ncile de celule trebuie s fie limitat la personalul autorizat.

18.21. B ncile de celule trebuie s fie p strate în condi ii menite s le men inviabilitatea i s previn contaminarea.

53

18.22. Trebuie s se p streze înregistr rile utiliz rii fiolelor din b ncile de celule i ale condi iilor de depozitare.

18.23. Când este posibil, b ncile de celule trebuie s fie monitorizate periodic pentru a stabili dac sunt corespunz toare pentru a fi folosite.

18.24. Pentru informa ii mai complete asupra b ncii de celule trebuie avut în vedere Ghidul ICH Q5D – Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea i caracterizarea substraturilor de celule folosite pentru ob inerea produselor biotehnologice /biologice.

18.3. Cultura de celule /Fermenta ia

18.30. Când este necesar ad ugarea aseptic a substraturilor de celule, a mediului, a solu iilor tampon i a gazelor, trebuie s se utilizeze, când este posibil, sisteme închise sau izolate. Dac inocularea vasului ini ial, transferurile ulterioare sau ad ug rile (de mediu, solu ii tampon) se execut în vase deschise, trebuie s existe controale iproceduri, la locul respectiv, pentru a minimiza riscul contamin rii.

18.31. Atunci când calitatea IFA poate fi afectat de contaminarea microbian ,manipul rile în care se folosesc vase deschise trebuie s se efectueze într-o înc pereprotejat biologic sau într-un mediu controlat în mod asem n tor.

18.32. Personalul trebuie s fie echipat corespunz tor i s î i ia precau ii speciale la manipularea culturilor.

18.33. Parametrii critici de operare (de ex. temperatura, pH-ul, vitezele de agitare, ad ugarea gazelor, presiunea) trebuie s fie monitoriza i pentru a asigura consecven acu procesul stabilit. Cre terea celulelor, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor culturilor de celule) i, când este posibil, productivitatea, trebuie de asemenea monitorizate. Parametrii critici variaz de la un proces la altul, iar pentru fermenta iaclasic nu este necesar s fie monitoriza i unii parametri (viabilitatea celulelor, de ex.).

18.34. Echipamentul pentru cultura de celule trebuie s fie cur at i sterilizat dupfolosire. Dup caz, echipamentul pentru fermenta ie trebuie s fie cur at i igienizat sau sterilizat.

18.35. Mediile de cultur trebuie s fie sterilizate înainte de folosire, când e posibil, pentru a proteja calitatea IFA.

18.36. Trebuie s existe proceduri adecvate pentru detectarea contamin rii i pentru a determina cursul ac iunii care va urma. Acestea trebuie s includ proceduri pentru a

54

determina impactul contamin rii asupra produsului i cele pentru decontaminarea echipamentului i pentru revenirea lui la starea de a fi folosit în serii ulterioare. Microorganismele str ine observate în timpul proceselor de fermenta ie trebuie s fie identificate dup caz i, dac e necesar, trebuie s se evalueze efectul prezen ei lor asupra calit ii produsului. Rezultatele acestor evalu ri trebuie s fie luate în considerare în decizia cu privire la materialul produs.

18.37. Trebuie s se p streze înregistr ri ale evenimentelor privind contamin rile.

18.38. Echipamentul comun (mai multor produse) poate s necesite test ri suplimentare dup cur are, între campanile produselor, dup caz, pentru a minimiza riscul contamin rii încruci ate.

18.4. Recoltarea, izolarea i purificarea

18.40. Etapele de recoltare, fie de îndep rtare a celulelor sau a componentelor celulare, fie de colectare a acestora dup distrugere, trebuie s se efectueze în echipamente i zone proiectate astfel încât s minimizeze riscul de contaminare.

18.41. Procedeele de recoltare i purificare, care îndep rteaz sau inactiveazorganismele produc toare, resturile celulare i componentele mediului (minimizând astfel degradarea, contaminarea i pierderea calit ii) trebuie s fie adecvate, astfel încât s asigure c produsul intermediar sau IFA are aceea i calitate.

18.42. Toate echipamentele trebuie s fie corect cur ate i, dup caz, igienizate dupfolosire. Se pot produce mai multe serii succesive f r cur are dac nu este compromis calitatea produsului intermediar sau a IFA.

18.43. Dac se utilizeaz sisteme deschise, purificarea trebuie s se efectueze în condi ii de mediu corespunz toare, pentru p strarea calit ii produsului.

18.44. Controale suplimentare, precum folosirea cromatografiei speciale cu r ini, sau test ri suplimentare, pot fi necesare dac echipamentul va fi folosit pentru mai multe produse.

18.5. Etapele de îndep rtare/ inactivare viral

18.50. Pentru mai multe informa ii specifice, trebuie avut în vedere Ghidul ICH Q5A – Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguran ei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine uman sau animal .

55

18.51. Etapele de îndep rtare i de inactivare viral sunt critice pentru unele procese itrebuie efectuate în cadrul parametrilor lor valida i.

18.52. Trebuie s se ia precau iile necesare astfel încât s se previn eventuala contaminare viral , din etapele previrale în cele de postvirale de îndep rtare/inactivare. De aceea, procesarea deschis trebuie s se efectueze în spa iiseparate de alte activit i de procesare i trebuie s aib unit i separate de tratare a aerului.

18.53. În mod normal, nu se utilizeaz acela i echipament pentru etape diferite de purificare. Totu i, dac va fi folosit acela i echipament, acesta trebuie cur at iigienizat corespunz tor înainte de refolosire. Trebuie s se ia precau iile necesare pentru a preveni eventuala remanen a virusurilor (de ex. în echipament sau în mediu) din etapele anterioare.

19. IFA PENTRU FOLOSIRE ÎN STUDII CLINICE

19.1 Generalit i

19.10. Nu toate controalele din sec iunile anterioare ale prezentului ghid sunt adecvate pentru fabrica ia unui nou IFA pentru investiga ie clinic , în timpul dezvolt rii sale. Sec iunea 19 furnizeaz îndrum ri specifice numai pentru aceste situa ii.

19.11. Controalele folosite în fabrica ia IFA folosite în studii clinice trebuie scorespund cu etapa de dezvoltare a medicamentului care încorporeaz IFA. Procedeele de procesare i testare trebuie s fie flexibile, pentru a asigura schimb rile,pe m sur ce cunoa terea procesului avanseaz i testarea clinic a medicamentului progreseaz , de la studiile preclinice c tre cele clinice. Odat ce dezvoltarea medicamentului ajunge în faza în care IFA este produs pentru a fi folosit în medicamente pentru studii clinice, fabrican ii trebuie s se asigure c IFA sunt fabricate în facilit i corespunz toare, utilizând procedee adecvate de produc ie icontrol, pentru a asigura calitatea IFA.

19.2. Calitatea

19.20. Conceptele de BPF corespunz toare trebuie s fie aplicate în producerea IFA pentru folosire în studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiec rei serii.

19.21. Trebuie s se stabileasc o unitate/unit i de control, independent /independente de produc ie, pentru aprobarea sau respingerea fiec rei serii de IFA pentru folosire în studii clinice.

56

19.22. Unele dintre func iunile de testare efectuate în mod obi nuit de unitatea/unit ile de control, pot fi efectuate în alte unit i organizatorice.

19.23. M surile de control trebuie s includ un sistem de testare a materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare i a IFA.

19.24. Trebuie s fie evaluate problemele de fabrica ie i cele de control.

19.25. Etichetarea IFA care vor fi folosite în studii clinice trebuie s fie controlatadecvat i trebuie s identifice materialul ca fiind pentru investiga ie clinic .

19.3. Echipamente i facilit i

19.30. În timpul tuturor fazelor dezvolt rii clinice, inclusiv în timpul utiliz riifacilit ilor sau laboratoarelor la scar mic pentru fabrica ia seriilor de IFA pentru folosire în studii clinice, trebuie s existe proceduri în locul respectiv, care s asigure c echipamentul este calibrat, curat i corespunz tor pentru scopul s u.

19.31. Procedurile pentru folosirea facilit ilor trebuie s asigure c materialele sunt manipulate într-un mod care s minimizeze riscul contamin rii i al contamin riiîncruci ate.

19.4. Controlul materiilor prime

19.40. Materiile prime folosite la producerea IFA pentru utilizare în studii clinice trebuie s fie evaluate prin testare sau s fie primite cu analiza furnizorului i supuse testelor de identificare.

19.41. În unele situa ii, conformitatea unei materii prime poate fi determinat înainte de folosire, mai degrab pe baza accept rii reac iilor la scar mic , decât numai pe baza test rii analitice.

19.5. Produc ie

19.50. Producerea IFA pentru folosire în studii clinice trebuie s fie documentat în caiete de laborator, în înregistr rile seriilor sau prin alte mijloace adecvate. Aceste documente trebuie s includ informa ii despre folosirea materialelor, echipamentelor, proceselor de produc ie i observa ii tiin ifice.

19.51. Randamentele scontate pot avea varia ii mai mari i pot fi mai pu in definite decât cele folosite în procesele comerciale. Investiga iile asupra varia iilorrandamentelor nu sunt necesare.

57

19.6. Validarea

19.60. Validarea procesului de producere a IFA pentru folosire în studii clinice este în mod normal neadecvat , atunci când este produs o singur serie de IFA sau când schimb rile procesului în timpul dezvolt rii IFA fac reproducerea seriei dificil sau inexact . Combina ia de controale, calibr ri i, când este cazul, calificarea echipamentului, asigur calitatea IFA în timpul acestei faze de dezvoltare.

19.61.Validarea procesului trebuie s se fac conform Sec iunii 12, când seriile sunt produse pentru comercializare, chiar i când asemenea serii sunt produse la scar pilot sau la scar mic .

19.7. Schimb rile

19.70. Schimb rile sunt de a teptat în timpul dezvolt rii, pe m sur ce cuno tin ele se aprofundeaz i produc ia cre te. Fiecare schimbare în produc ie, în specifica ii sau în procedeele de testare trebuie s fie înregistrat corespunz tor.

19.8. Controale de laborator

19.80. Dac metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de IFA pentru studii clinice nu sunt înc validate, acestea trebuie s fie fundamentate tiin ific.

19.81. Trebuie s existe un sistem pentru p strarea contraprobelor tuturor seriilor. Acest sistem trebuie s asigure c o cantitate suficient din fiecare contraprob este p strat un timp adecvat dup aprobarea, terminarea sau întreruperea unei solicit ri de autorizare de punere pe pia .

19.82. Datele de expirare i retestare, a a cum se define te în Sec iunea 11.6, se aplicIFA existente folosite în studiile clinice. Pentru IFA noi, Sec iunea 11.6 nu se aplicîn mod normal în stadiile ini iale ale studiilor clinice.

19.9. Documenta ia

19.90. Trebuie s se aplice un sistem care s asigure c informa ia ob inut în timpul dezvolt rii i fabrica iei IFA pentru folosire în studii clinice este documentat idisponibil .

58

19.91. Dezvoltarea i implementarea metodelor analitice folosite pentru a sus ine eliberarea seriei de IFA pentru folosire în studii clinice trebuie s fie documentate adecvat.

19.92. Trebuie s se utilizeze un sistem de p strare a înregistr rilor i documentelor de produc ie i control. Acest sistem trebuie s asigure c înregistr rile i documentele sunt p strate un timp corespunz tor dup aprobarea, terminarea sau întreruperea unei solicit ri de autorizare de punere pe pia .

20. GLOSAR

Adjuvan i de proces Materiale, excluzând solven ii, folosite ca adjuvan i în fabrica ia unui produs

intermediar sau a unui IFA care nu particip ele însele într-o reac ie chimic sau biologic (ex. filtru suplimentar, c rbune activat etc). Asigurarea calit ii (AC)

Suma acordurilor stabilite în scopul asigur rii c toate IFA au calitatea cerutde folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate. Calibrare

Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate în limitele specificate, prin compara ie cu cele produse de o referin sau un standard, într-un domeniu corespunz tor de m sur tori.Calificare

Ac iunea de dovedire i documentare c echipamentul sau sistemele auxiliare sunt instalate corect, func ioneaz corect i conduc, în fapt, la rezultatele a teptate. Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare individuale nu constituie validarea procesului.Carantin

Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinzând de decizia de aprobare sau respingere a lor. Contaminare

Introducerea nedorit a impurit ilor de natur chimic , microbiologic , sau a altor materiale str ine, în sau dintr-o materie prim , produs intermediar sau IFA în timpul produc iei, prelev rii, ambal rii sau reambal rii, depozit rii sau transportului. Contaminare încruci at

Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.Controlul calit ii (CC)

Verificarea sau testarea îndeplinirii specifica iilor.Control în proces

Verific ri efectuate în timpul produc iei, pentru a monitoriza i, dac este cazul, a ajusta procesul i/sau pentru a asigura c produsul intermediar sau IFA corespund specifica iilor.

59

Controlul procesului De v zut Control în proces

Criteriu de acceptabilitate Limite numerice, intervale sau orice alte m suri corespunz toare pentru

acceptarea rezultatelor testului. Critic

Descrie o etap din proces, o condi ie din proces, o cerin a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie controlate în cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura c IFA î i îndepline te specifica iile.Dat de expirare

Data inscrip ionat pe recipientul/eticheta unui IFA, indicând timpul în care se anticipeaz c IFA r mâne în specifica iile stabilite pe durata de valabilitate, dac este p strat în condi ii corespunz toare i dup care nu mai trebuie folosit .Dat de retestare

Data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura c este încadecvat pentru folosire. Devia ie

Abaterea de la o instruc iune aprobat sau de la un standard stabilit. Fabricant sub contract

Un fabricant care execut anumite etape ale fabrica iei în numele fabricantului original. Fabrica ie

Toate opera iile de recep ie a materialelor, produc ie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, controlul calit ii, eliberare, depozitare i distribu ie a IFA icontroalele asociate.Impuritate

Orice component prezent în produsul intermediar sau în IFA, care nu este entitatea dorit .Ingredient farmaceutic activ (IFA) (sau substan medicamentoas )

Orice substan sau amestec de substan e care se inten ioneaz a fi folosite în fabrica ia unui medicament i care, atunci când sunt folosite în fabricarea unui medicament, devin un ingredient activ al medicamentului. Asemenea substan etrebuie s furnizeze activitate farmacologic sau alt efect direct în diagnosticul, vindecarea, ameliorarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau s afecteze structura ifunc ionarea organismului.Înc rc tur microbian

Nivelul i tipul (nedorit sau nu) de microorganisme care pot fi prezente în materiile prime, în ,,materiile prime pentru IFA’’, în produsele intermediare sau în IFA. Înc rc tura microbian nu trebuie considerat contaminare decât în cazul dep irii nivelurilor sau al identific rii unor microorganisme nedorite.

60

LotDe v zut Serie.

MaterialUn termen general folosit pentru a desemna materiile prime (,,materiile prime

pentru IFA’’ , reactivi, solven i), adjuvan ii, produsele intermediare, IFA, materialele de ambalare i etichetare. Material de ambalare

Orice material destinat s protejeze un produs intermediar sau un IFA în timpul depozit rii i transportului. Materie prim

Un termen general folosit pentru a denumi ,,materiile prime pentru IFA’’, reactivii i solven ii care se inten ioneaz a fi folosi i pentru ob inerea unui produs intermediar sau al unui IFA. ,,Materie prim pentru IFA’’

O materie prim , produs intermediar sau un IFA care este folosit în fabricarea unui IFA i care este încorporat ca un fragment structural semnificativ în structura IFA. O ,,materie prim pentru IFA’’ poate fi un material achizi ionat de la unul sau mai mul i furnizori sub contract sau acord comercial sau produs intern. În mod normal, ,,materiile prime pentru IFA’’ au propriet i i structur chimice definite. Medicament

Forma dozat în ambalajul primar în care se inten ioneaz a fi pus pe pia (de v zut Q1A) Num r de lot

De v zut Num r de serie. Num r de serie (sau Num r de lot)

O combina ie unic de cifre, litere i/sau simboluri care identific o serie (sau lot) i pe baza c reia pot fi determinate istoricul produc iei i al distribu iei.Procedur

O descriere documentat a opera iilor care vor fi efectuate, a precau iilor care trebuie luate i a m surilor care vor fi aplicate, legate direct sau indirect de fabrica iaunui produs intermediar sau a unui IFA. Produc ie

Toate opera iile implicate în ob inerea unui IFA, de la recep ia materialelor, trecând prin procesarea i ambalarea IFA. Produs intermediar

Un material produs în timpul etapelor de procesare ale unui IFA, care sufer în continuare modific ri de natur molecular sau purificare înainte de a deveni un IFA. Produsele intermediare pot s fie izolate sau nu (Not : acest Ghid se adreseaz numai acelor produse intermediare fabricate dup momentul pe care unitatea de fabrica ie l-a definit ca fiind momentul în care începe fabrica ia IFA).Profilul impurit ilor

O descriere a impurit ilor identificate i neidentificate prezente într-un IFA.

61

Protocol de validare Un plan scris care precizeaz modul în care va fi efectuat validarea i define te

criteriile de acceptabilitate. De exemplu, protocolul pentru un proces de fabrica ieidentific echipamentele de procesare, parametrii de proces sau sferele de operare critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor care trebuie colectate, num rul de programe de validare i rezultatele de testare acceptabile. Randamentul scontat

Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat într-o anumit etap de produc ie pe baza datelor anterioare de laborator, scar pilot sau fabrica ie.Randamentul teoretic

Cantitatea care va fi produs într-o anumit etap de produc ie, pe baza cantit ii de material care va fi folosit , în absen a oric ror pierderi sau erori în produc ie.Reprelucrare

Supunerea unui produs intermediar sau IFA care nu se conformeazstandardelor sau specifica iilor, la una sau mai multe etape de prelucrare diferite de cele prev zute pentru procesul de fabrica ie stabilit, pentru a ob ine o calitate acceptabil a produsului intermediar sau a IFA (de ex. recristalizarea cu un solvent diferit). Reprocesare

Introducerea unui produs intermediar sau IFA, inclusiv a unuia care nu se conformeaz standardelor sau specifica iilor, înapoi în proces i repetarea unei etape de cristalizare sau a oric rei alte etape de manipulare fizic sau chimic adecvate (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, m cinare), care face parte din procesul de fabrica ie stabilit. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control în proces a ar tat c acea etap este incomplet , se consider c face parte din procesul normal i nu se consider reprocesare. Semn tur

Înregistrarea persoanei care a efectuat o anumit ac iune sau verificare. Aceastînregistrare poate fi cu ini iale, semn tura întreag scris de mân , sigiliu personal sau semn tur electronic autentificat i sigur .Serie (sau Lot)

O cantitate specific de material produs într-un proces sau serie de procese, care se a teapt s fie omogen în cadrul unor limite stabilite. În cazul produc ieicontinue, o serie poate s corespund unei frac iuni definite a produc iei. M rimea seriei poate fi definit fie printr-o cantitate fix , fie printr-o cantitate produs într-un interval de timp fix.Sistem computerizat

Un proces sau o opera ie integrat într-un sistem de computere.

62

Sistem de computere Un grup de componente de hardware i software-ul asociat, proiectat i

asamblat pentru a executa o func iune sau un grup de func iuni specifice.Solu ie mam

Lichidul rezidual care r mâne dup procesele de cristalizare sau izolare. O solu ie mam poate s con in materiale nereac ionate, produse intermediare, concentra ii ale IFA i/sau ale impurit ilor. Poate fi folosit pentru procesare ulterioar .Solvent

Un lichid anorganic sau organic folosit drept vehicul pentru prepararea solu iilor sau suspensiilor în fabrica ia unui produs intermediar sau a unei IFA. Specifica ie

O list de teste, referin e la proceduri analitice i criterii de acceptabilitatecorespunz toare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru testul descris. Specifica ia stabile te setul de criterii c ruia un material trebuie s i se conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru folosirea sa inten ionat .,,Conformitatea cu Specifica iile“ înseamn c materialul, când este testat în acord cu procedurile analitice listate, va îndeplini criteriile de acceptabilitate listate.Standard de referin primar

O substan pentru care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, ceste material original care ar trebui s fie de puritate înalt . Acest standard poate fi: (1) ob inut dintr-o surs recunoscut oficial, sau (2) ob inut prin sintez independent ,sau (3) ob inut dintr-un material de înalt puritate existent, sau (4) ob inut prin purificarea ulterioar a unui material existent. Standard de referin secundar

O substan de calitate i puritate stabilite, prin compara ie cu un standard de referin primar, folosit ca standard de referin pentru analizele de laborator de rutin .Substan medicamentoas

De v zut Ingredient farmaceutic activ. Unitatea/unit ile de calitate (control)

O unitate organiza ional independent de produc ie care îndepline te atât responsabilit ile de asigurarea calit ii (AC), cât i pe cele ale controlului calit ii(CC). Aceasta poate fi sub forma unor unit i separate de AC i CC sau un singur individ sau grup, în func ie de m rimea i structura organiza iei. Validare

Un program documentat care confer un grad ridicat de asigurare c un proces specific, o metod sau sistem vor produce în mod constant un rezultat care sîndeplineasc criteriile de acceptabilitate pre-determinate.

1

ANEXA I

FABRICA IA PRODUSELOR MEDICINALE

STERILE

PrincipiuFabrica ia produselor medicinale sterile impune cerin e speciale în

vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare biologic , cu particule i cu pirogene. Calitatea depinde în mare m sur de instruirea i de comportamentul personalului implicat. Acest tip de fabrica ie trebuie surmeze strict metode de fabrica ie i proceduri riguros stabilite i validate. Sterilitatea sau alte aspecte privind calitatea nu trebuie s se bazeze exclusiv pe un proces terminal sau pe un test al produsului finit.

Not : Prezenta anex nu con ine metode detaliate pentru determinarea clasei de cur enie din punct de vedere microbiologic i al num rului de particule din aer, de pe suprafe e etc. Aceste metode se reg sesc în alte documente, precum Standardele EN/ISO.

Generalit i

1. Fabrica ia produselor medicinale sterile trebuie s se efectueze în zone curate, accesul în aceste zone realizându-se prin sas-uri pentru personal i/sau pentru echipamente i materiale. Zonele curate trebuie s fie

men inute la standarde de cur enie corespunz toare i trebuie alimentate cu aer care este trecut prin filtre eficiente.

2. Diferitele opera ii de preg tire a componentelor, de preparare a produsului i umplere trebuie s se efectueze în arii separate, în zona curat .Opera iile de fabrica ie se împart în dou categorii; din prima categorie fac parte cele în care produsul este sterilizat în recipientul final, iar din a doua categorie cele care sunt efectuate aseptic în anumite sau în toate etapele.

3. Zonele curate pentru fabrica ia produselor medicinale sterile sunt clasificate conform caracteristicilor mediului. Pentru fiecare opera ie de fabrica ie este necesar un anumit nivel de cur enie a mediului în „stare de operare”, în vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare biologicsau cu particule a produsului sau a materialelor care sunt manipulate.

2

În vederea îndeplinirii condi iilor în „stare de operare” aceste zone trebuie s fie astfel proiectate încât s ating anumite nivele de cur enie a aerului specificate pentru ,,starea de repaus”. Prin ,,stare de repaus” se în elege situa ia în care instala ia este montat i func ioneaz , echipamentul de produc ie este complet, dar personalul nu este prezent. Prin ,,stare de operare” se în elege situa ia în care instala ia func ioneaz în modul de operare definit, cu num rul specificat de personal în activitate. ,,Starea de repaus” i ,,starea de operare” trebuie definite pentru fiecare înc pere curat sau grup de înc peri curate.

Pentru fabrica ia de produse medicinale sterile pot fi diferen iate patru clase de cur enie:

Clasa A: Punct de lucru pentru opera ii cu înalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole iflacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. În mod normal, aceste condi ii sunt asigurate printr-o box cu flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen a aerului de 0,36 - 0,54 m/s (valoare orientativ ) la punctul de lucru, într-o camer curat deschis .

Men inerea laminarit ii trebuie demonstrat i validat . Pot fi folosite un flux de aer unidirec ional i viteze mai mici în cazul

izolatoarelor închise i al izolatoarelor cu m nu i.

Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic , clasa B reprezintmediul înconjur tor pentru zona de clas A.

Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai pu in critice, în fabrica ia produselor sterile.

Clasificarea claselor de cur enie i a dispozitivelor pentru aer curat

4. Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie clasificate în acord cu EN ISO 14644 – 1. Clasificarea trebuie clar diferen iat de monitorizarea mediului în timpul desf ur rii procesului. Num rul maxim permis de particule pentru fiecare clas este prezentat în tabelul urm tor.

3

Num r maxim admis de particule/ m3 egal cu sau mai mare Clasa Stare de repaus Stare de operare

0,5 m 5 m 0,5 m 5 mA 3 520 20 3 520 20 B 3 520 29 352 000 2 900 C 352 000 2 900 3 520 000 29 000 D 3 520 000 29 000 nedefinit nedefinit

5. Pentru clasificarea zonelor de clas A, pentru fiecare loc de prelevare trebuie luat o prob de aer cu un volum de minim 1 m3. Pentru clasa A, clasificarea particulelor este ISO 4.8 determinat de limita particulelor 5,0 μm. Pentru clasa B (în stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 5 pentru ambele m rimi de particule luate în considerare. Pentru clasa C (în stare de repaus i de operare), clasificarea particulelor este ISO 7 i respectiv ISO 8. Pentru clasa D (în stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 8. În scopul clasific rii, metodologia EN ISO 14644-1 define te atât num rulminim de locuri de prelevare cât i m rimea probei pe baza limitei clasei pentru cea mai mare dimensiune a particulelor luat în considerare i pe baza metodei de evaluare a datelor colectate.

6. Pentru clasificare, trebuie utilizate num r toare de particule portabile cu un bra scurt al tubului de prelevare din cauza ratei relativ mari de precipitare a particulelor 5,0 μm în sisteme de prelevare cu lungime mare a tubulaturii. Pentru sisteme cu flux de aer unidirec ional, trebuie utilizate capete de prelevare izocinetic .

7. Clasificarea „în stare de operare” poate fi demonstrat în timpul opera iilor normale, opera iilor simulate sau în timpul umplerii cu mediu, deoarece pentru acest lucru este necesar simularea cazului cel mai r u. EN ISO 14644-2 d informa ii cu privire la testarea necesar pentru demonstrarea continu a conformit ii cu clasificarea stabilit a clasei de cur enie.

Monitorizarea claselor de cur enie i a dispozitivelor pentru aer curat

8. Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie monitorizate de rutin în operare iar locurile pentru monitorizare trebuie alese pe baza unui studiu de analiz de risc i pe baza rezultatelor ob inute în timpul clasific rii camerelor i/sau dispozitivelor de aer curat.

4

9. Pentru zonele de clas A, num r toarea de particule trebuie f cut pe toat durata proces rii critice, incluzând montarea echipamentului, cu excep ia situa iilor justificate de contaminan i în proces care ar putea defecta num r torul de particule sau în cazul prezen ei de pericole, de ex. organisme vii i pericole radiologice. În aceste cazuri, monitorizarea trebuie f cut în timpul opera iilor de rutin de montare a echipamentului, înaintea expunerii la risc. De asemenea, trebuie efectuat monitorizarea i în timpul opera iilorsimulate. Zona de clas A trebuie monitorizat cu o asemenea frecven i pe probe de m rime adecvat astfel încât toate interven iile, evenimentele tranzitorii i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declan ezealarma dac limitele de alert sunt dep ite. Este acceptabil c nu este posibil întotdeauna s se demonstreze un nivel sc zut al num rului de particule 5μm la punctul de umplere atunci când se desf oar umplerea, din cauza gener rii de particule sau pic turi de produs.

10. Se recomand ca s fie folosit un sistem similar i pentru zonele de clas B, de i frecven a prelev rilor poate fi mai sc zut . Importan asistemului de monitorizare a particulelor trebuie determinat de eficacitatea separ rii dintre zonele de clas A i B adiacente. Zonele de clas B trebuie s fie monitorizate cu o asemenea frecven i pe probe de m rime adecvatastfel încât schimb rile în nivelul de contaminare i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declan eze alarma dac limitele de alert sunt dep ite.

11. Sistemul de monitorizare a particulelor poate fi format din num r toare de particule independente; o re ea de puncte de prelevare accesate secven ial conectate la un singur num r tor de particule sau o combina ie a celor dou . Sistemul ales trebuie s fie adecvat pentru m rimea de particule luat în considerare. Atunci când se utilizeaz sisteme de prelevare la distan , lungimea tubulaturii i raza oric rui cot a tubului trebuie luate în considerare în contextul pierderii de particule în tubulatur .Selec ia sistemului de monitorizare trebuie s in seama de orice risc pe care îl prezint materialele utilizate în procesul de fabrica ie, de exemplu acelea care implic organisme vii sau radiofarmaceutice.

12. M rimea probei luate pentru monitorizare utilizând sisteme automate va fi în mod obi nuit în rela ie cu viteza de prelevare a sistemului utilizat. Nu este necesar ca volumul probei luate s fie la fel cu cel utilizat pentru clasificarea formal a camerelor curate i dispozitivelor de aer curat.

5

13. În zonele de clasa A i B monitorizarea concentra iei de particule 5μm are o importan deosebit deoarece este un instrument de detectare timpurie a e ecurilor. Indicarea ocazional a num rului de particule 5μm poate fi fals din cauza zgomotului electronic, a luminii parazite, a coinciden elor etc. Totu i, num rarea consecutiv i regulat a unor nivele sc zute este un indicator al unei posibile contamin ri i trebuie investigat. Astfel de evenimente pot indica timpuriu un e ec al sistemului IVAC, al echipamentului de umplere sau poate de asemenea s fie un diagnostic pentru practici necorespunz toare în timpul mont rii echipamentului i al opera iei de rutin .

14. Condi iile prezentate în tabel privind num rul de particule pentru ,,starea de repaus” trebuie s fie realizate dup o scurt perioad de ,,epurare” de 15-20 minute (valoare orientativ ) f r personal, dupterminarea opera iilor.

15. Monitorizarea zonelor de clas C i D în operare trebuie efectuat în acord cu principiile managementului riscului calit ii. Cerin ele i limitele de alert /ac iune vor depinde de natura opera iilor efectuate, dar perioada recomandat pentru „epurare” trebuie men inut .

16. Alte caracteristici, cum ar fi temperatura i umiditatea relativ , depind de produs i de natura opera iilor efectuate. Ace ti parametri nu trebuie sinterfere cu standardele de cur enie definite.

17. În tabelul de mai jos sunt prezentate exemple de opera ii care trebuie efectuate în diferite clase de cur enie (de v zut punctele 28 - 35):

Clasa Exemple de opera ii pentru produsele sterilizate în recipientul final (de v zut punctele 28-30)

A Umplerea produsului, dac exist riscuri neobi nuite C Prepararea solu iilor, dac exist riscuri neobi nuite. Umplerea

produselorD Prepararea solu iilor i componentelor pentru umplere ulterioar

Clasa Exemple de opera ii pentru preparatele aseptice (de v zutpunctele 31-35)

A Prepararea i umplerea asepticC Prepararea solu iilor care vor fi filtrate D Manipularea componentelor dup sp lare

6

18. În zonele unde sunt efectuate opera ii aseptice, monitorizarea trebuie s fie frecvent , folosind metode cum ar fi metoda pl cilor de sedimentare, prelevarea volumetric de probe de aer i prelevarea de probe de pe suprafe e (de exemplu, metoda tampoanelor i a pl cilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor în timpul oper rii nu trebuie sinterfere cu protec ia zonei. Atunci când se revizuie te documenta ia seriei în vederea eliber rii produsului finit, trebuie s se in seama de rezultatele înregistrate în timpul monitoriz rii. Suprafe ele i personalul trebuie s fie monitorizate dup fiecare opera ie critic .

De asemenea, este necesar monitorizarea microbiologic în afara opera iilor de produc ie dup validarea sistemelor, dup cur are iigienizare.

19. Limitele recomandate pentru monitorizarea contamin riimicrobiologice din zonele curate în timpul oper rii sunt:

Limite recomandate pentru contaminare microbian (a)

Clasa Proba de aer u.f.c.*/ m3

Pl ci de sedimentare

(diametru 90 mm) u.f.c.*/ 4 ore(b)

Pl ci de contact (diametru 55

mm) u.f.c.*/ plac

Amprenta m nu ii cu 5

degeteu.f.c.*/ m nu

A < 1 < 1 < l <1

B 10 5 5 5 C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

*u.f.c.= unit i formatoare de colonii

Note: (a) Acestea sunt valori medii; (b) Pl ci de sedimentare individuale pot s fie expuse pentru mai

pu in de 4 ore.

20. Trebuie s fie stabilite limitele de alert i ac iune pentru rezultatele monitoriz rii num rului de particule i pentru monitorizarea din punct de

7

vedere microbiologic. Dac aceste limite sunt dep ite, se vor aplica m surile corective prev zute în procedurile standard de operare.

Tehnologia izolatorului

21. Folosirea tehnologiei izolatorului în vederea reducerii la minim a interven iilor umane în zonele de procesare poate conduce la o sc deresemnificativ a riscului de contaminare biologic din mediul înconjur tor a produselor medicinale fabricate pe cale aseptic . Exist multe proiecte posibile de izolatoare i dispozitive de transfer. Izolatorul i mediul înconjur tor adiacent trebuie astfel proiectate încât s se îndeplineasccerin a referitoare la calitatea aerului din zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite, mai mult sau mai pu in predispuse la perforare i pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot s varieze de la dispozitive cu u a simpl sau dubl , pân la sisteme etan e, ce încorporeaz mecanisme de sterilizare.

22. Transferul de materiale în i din izolator este una dintre cele mai mari surse de contaminare posibile. În general, aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipul rile cu cel mai mare risc, de i este recunoscut faptul cfluxul de aer laminar poate s nu existe în zona de lucru a tuturor dispozitivelor de acest fel.

23. Clasa de cur enie a aerului necesar pentru mediul înconjur tor al izolatorului depinde de proiectarea izolatorului i de folosirea acestuia. Clasa de cur enie trebuie s fie controlat i, pentru prelucr ri aseptice, s fie de cel pu in clas D.

24. Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare corespunz toare. Validarea trebuie s ia în considerare to i factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul iexteriorul izolatorului (mediul înconjur tor), igienizarea izolatorului, procesul de transfer i integritatea izolatorului.

25. Monitorizarea trebuie s se efectueze în mod regulat i s includfrecvent testarea pierderii prin scurgere i testarea sistemului de manipulare.

8

Tehnologia de suflare/ umplere/ închidere etan

26. Unit ile de suflare/umplere/închidere etan sunt ma ini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea i închiderea etan a acestora, toate opera iile efectuându-se într-un proces continuu i într-o singur ma in automat . Echipamentul de suflare/umplere/închidere etan folosit pentru fabrica ia pe cale aseptic ,care este dotat cu un du de aer de clas A, eficient, poate fi instalat într-un mediu de cel pu in clas C, cu condi ia ca echipamentul de protec ie folosit s fie de cel pu in clas A/B. Condi iile de mediu trebuie s se încadreze în limitele de particule viabile i ne-viabile în starea “de repaus” i numai în limita de particule viabile în timpul oper rii. Echipamentul de suflare/umplere/închidere etan pentru fabrica ia de produse medicinale destinate s fie sterilizate în recipientul final, trebuie s fie instalat într-un mediu înconjur tor de cel pu in clas D.

27. Datorit acestei tehnologii speciale, o aten ie deosebit trebuie s se acorde cel pu in urm toarelor aspecte:

proiectarea i calificarea echipamentului validarea i reproductibilitatea opera iilor de cur are i de sterilizare la locul de amplasare mediul înconjur tor în care este amplasat echipamentul instruirea i echiparea operatoruluiinterven iile în zona critic a echipamentului, incluzând orice asamblare aseptic dinaintea începerii umplerii.

Produse sterilizate în recipientul final

28. Prepararea componentelor i a celor mai multe produse trebuie s se efectueze într-un mediu de cel pu in clas D, pentru reducerea riscului de contaminare microbiologic i cu particule pân la un nivel adecvat pentru filtrare i sterilizare. Acolo unde exist un risc mare sau neobi nuit ca un produs s fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezint suport activ de cre tere microbian sau trebuie p strat pentru o lung perioad de timp înainte de sterilizare sau este necesarprocesarea în vase deschise), prepararea trebuie s se efectueze într-un mediu de clas C.

9

29. Umplerea produselor pentru sterilizare în recipientul final trebuie sse efectueze într-un mediu de cel pu in clas C.

30. Acolo unde exist un risc neobi nuit de contaminare a produsului din mediul înconjur tor, de exemplu deoarece opera ia de umplere este lent sau recipientele au gâtul larg sau sunt expuse pentru mai mult decât câteva secunde înaintea închiderii etan e, umplerea trebuie s se efectueze într-o zon de clas A situat într-un mediu de cel pu in clas C. Prepararea iumplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor i emulsiilor trebuie s se efectueze în general într-un mediu de clas C înainte de sterilizarea final .

Prepararea aseptic

31. Dup sp lare, componentele trebuie s fie manipulate într-un mediu de cel pu in clas D. Manipularea materiilor prime sterile i a componentelor, mai pu in a celor care vor fi sterilizate sau filtrate printr-un filtru care re ine microorganismele, trebuie efectuat într-o zon de clas A situat într-un mediu de clas B.

32. Prepararea solu iilor care vor fi filtrate steril în timpul procesului de fabrica ie trebuie s se efectueze într-un mediu de clas C; prepararea materialelor i produselor care nu vor fi filtrate trebuie s se efectueze într-o zon de clas A, situat într-un mediu de clas B.

33. Manipularea i umplerea produselor preparate aseptic trebuie s se efectueze într-o zon de clas A, situat într-un mediu de clas B.

34. Înainte de închiderea complet prin aplicarea dopului de cauciuc, transferul de recipiente par ial închise, cum este cazul celor folosite în liofilizare, trebuie s se fac fie într-o zon de clas A situat într-un mediu de clas B, fie în t vi de transfer închise etan într-o zon de clas B.

35. Prepararea i umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor iemulsiilor sterile trebuie s se efectueze într-o zon de clas A, situat într-un mediu de clas B, când produsul este expus i nu este filtrat ulterior.

10

Personalul

36. În zonele curate trebuie s fie prezent numai num rul minim de personal necesar. Acest aspect este deosebit de important în timpul proces rii aseptice. Inspec iile i controalele trebuie s se realizeze din afara zonelor curate ori de câte ori este posibil.

37. Întreg personalul (inclusiv cel responsabil de cur enie i între inere)angajat pentru aceste zone trebuie s fie instruit regulat în domeniile relevante pentru fabrica ia corect a produselor sterile. Aceast instruire trebuie s includ referiri la igien i la elementele de baz de microbiologie. Când personalul din afara unit ii de produc ie, care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de construc ii sau între inere), trebuie sfie adus în interiorul zonei curate, este necesar s se ia m suri speciale pentru instruirea i supravegherea lor.

38. Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din esuturi animale sau de culturi de microorganisme, altele decât cele folosite

în mod curent în procesul de fabrica ie, nu trebuie s intre în zonele de fabrica ie a produselor sterile, pân când nu au fost urmate proceduri de acces riguroase i clar definite.

39. Sunt esen iale standarde înalte de igien personal i cur enie.Personalul implicat în fabrica ia produselor sterile trebuie s fie

instruit s raporteze despre orice situa ie care ar putea conduce la cedarea unui num r sau a unor tipuri anormale de contaminan i; este recomandat sse fac verific ri periodice ale st rii de s n tate pentru asemenea situa ii. Ac iunile care trebuie întreprinse în leg tur cu personalul care ar putea sinduc o contaminare microbiologic excesiv trebuie s fie decise de o persoan competent desemnat .

40. Ceasurile de mân , fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate în zona curat .

41. Schimbarea hainelor i sp larea trebuie s urmeze proceduri scrise care s reduc la minim contaminarea echipamentului de protec ie pentru zona curat sau transportul contaminan ilor c tre zona curat .

11

42. Echipamentul de protec ie i calitatea acestuia trebuie s fie corespunz toare tipului de proces i gradului de cur enie al zonei de lucru. Trebuie s fie folosit de a a manier încât s protejeze produsul de contaminare.

43. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai jos:

Clas D: P rul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum de protec ie general i înc l minte corespunz toare. Trebuie luate m suri corespunz toare pentru a preveni orice contaminare provenit din afara zonei curate.

Clas C: P rul i, unde este cazul, barba i musta a trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur piessau din dou piese, strâns la încheieturile mâinilor i cu guler înalt iînc l minte corespunz toare sau echipament protector pentru înc l minte. Ele nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material .

Clas A/ B: P rul i, unde este cazul, barba i musta a, trebuie s fie acoperite complet cu o bonet ; aceasta trebuie s fie introdus în gulerul costumului; trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni c derea de pic turi de transpira ie. Trebuie purtate m nu i, corespunz tor sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate i înc l minte sterilizat sau dezinfectat . Partea inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus în interiorul înc l mintei i mânecile în m nu i. Echipamentul nu trebuie scedeze nici o fibr sau particul material i trebuie s re in particulele cedate de corp.

44. Îmbr c mintea de exterior nu trebuie s fie adus în vestiarele care conduc în zonele de clas B i C. Fiec rui operator dintr-o zon de clasA/B, trebuie s i se dea, pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de protec ie curat i steril (sterilizat sau igienizat corespunz tor). M nu iletrebuie s fie dezinfectate regulat în timpul opera iilor. M tile i m nu iletrebuie schimbate cel pu in pentru fiecare ciclu de activitate.

45. Echipamentul de protec ie pentru zona curat trebuie s fie astfel cur at i manipulat încât s nu se încarce cu contaminan i suplimentari care pot fi ceda i ulterior. Aceste opera ii trebuie s urmeze proceduri scrise. Este de dorit s existe facilit i separate de sp lare pentru astfel de îmbr c minte.

12

Un tratament necorespunz tor al echipamentului va deteriora fibrele i poate m ri riscul ced rii de particule.

Spa ii/camere de lucru

46. În zonele curate, toate suprafe ele expuse trebuie s fie netede, impermeabile i f r fisuri în vederea reducerii la minim a ced rii sau acumul rii de particule sau microorganisme i trebuie s permit aplicarea repetat a agen ilor de sp lare i, dup caz, a dezinfectan ilor.

47. Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a u ura cur enia trebuie s nu existe col uri greu de cur at i s existe cât mai pu ine margini, rafturi, dulapuri i echipamente. U ile trebuie s fie astfel proiectate încât s nu prezinte locuri greu de cur at; din acest motiv nu sunt recomandate u ile glisante.

48. Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni contaminarea din spa iul de deasupra lor.

49. Conductele, evile i alte utilit i trebuie s fie astfel instalate încât snu creeze col uri, deschideri neetan eizate i suprafe e care s fie dificil de cur at.

50. Chiuvetele i canalele de scurgere sunt interzise în zonele de clasA/B folosite pentru fabrica ia aseptic . În alte zone gurile de aer trebuie sfie montate între echipament sau chiuvet i conductele de scurgere. Canalele de scurgere din camerele cu clas de cur enie sc zut trebuie saib montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea.

51. Vestiarele trebuie s fie proiectate ca sas-uri i folosite în vederea separ rii fizice a diferitelor etape ale echip rii i pentru a diminua astfel contaminarea microbiologic i cu particule a echipamentelor de protec ie. Aceste zone trebuie s fie sp late eficient cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie s fie, în stare de repaus, de aceea i clas de cur enie ca i zona în care se intr . Este recomandat folosirea de vestiare distincte

pentru intrarea i ie irea din zonele curate. Facilit ile pentru cur areamâinilor trebuie s fie instalate numai în prima parte a vestiarelor.

13

52. Cele dou u i ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s existe un sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizuali/ sau sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un

moment dat.

53. O surs de aer filtrat trebuie s men in o presiune pozitiv pentru toate condi iile de operare, care s “spele” în mod eficient zona i un flux de aer de un grad de cur enie inferior pentru zonele înconjur toare. Între camerele adiacente cu clase diferite de cur enie trebuie s existe o presiune diferen ial de 10-15 pascali (valori orientative). O aten ie deosebit trebuie acordat protec iei zonei cu cel mai mare risc, care este cea în care un produs i componentele curate care vin în contact cu produsul sunt expuse.

Diversele recomand ri privind sursele de aer i presiunile diferen iale pot fi modificate când este necesar re inerea unor materiale, de exemplu: materiale sau produse patogene, de înalt toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele opera ii poate fi necesar decontaminarea facilit ilor i tratarea aerului care p r se te o zon curat .

54. Trebuie s se demonstreze c direc ia de circula ie a aerului nu prezint un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut în vedere ca fluxurile de aer s nu determine transferul particulelor de la o persoan ,opera ie sau ma in generatoare de particule, c tre o zon de risc înalt pentru produs.

55. Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defec iune a sursei de aer. Între zonele unde diferen ele de presiune sunt importante trebuie monta i indicatori de presiune. Aceste diferen e de presiune trebuie s fie înregistrate cu regularitate sau consemnate într-un alt mod.

Echipamente

56. Banda transportoare nu trebuie s treac printre o zon de clas A sau B i o zon de procesare cu clas inferioar de cur enie a aerului, decât dacaceasta este continuu sterilizat (de exemplu: într-un tunel sterilizant).

57. Echipamentele, accesoriile i punctele de interven ie pentru între ineretrebuie s fie proiectate i instalate astfel încât opera iile, între inerea i

14

repara iile s poat fi efectuate în afara zonei curate. Dac este necesarsterilizarea, aceasta trebuie s se efectueze dup reasamblarea complet .

58. Atunci când între inerea echipamentului s-a efectuat în interiorul zonei curate, zona trebuie s fie cur at , dezinfectat i/ sau sterilizatînaintea relu rii etapelor de procesare, dac nu au fost men inute în timpul lucrului standardele de cur enie i/ sau asepsie cerute.

59. Instala iile de tratare a apei i sistemele de distribu ie a acesteia trebuie s fie astfel proiectate, construite i între inute încât s asigure o surs de încredere care s furnizeze ap de o calitate corespunz toare.Acestea nu trebuie s fie folosite peste capacitatea lor proiectat . Apa pentru preparatele injectabile trebuie s fie produs , p strat i distribuit într-o manier care s previn cre terea microbian , de exemplu printr-o circula ie constant la o temperatur mai mare de 70o C.

60. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare ifiltrare a aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, p strare i distribu ie a apei trebuie s fie subiect de validare iîntre inere planificat ; refolosirea lor trebuie s fie aprobat .

Igienizarea

61. Igienizarea zonelor curate are o importan deosebit . Acestea trebuie s fie cur ate minu ios, în concordan cu un program scris. Când sunt folosi i dezinfectan i, ace tia trebuie s fie de mai multe tipuri. Monitorizarea trebuie s fie efectuat cu regularitate, în vederea detect rii dezvolt rii unor tulpini rezistente.

62. Detergen ii i solu iile dezinfectante trebuie s fie monitorizate regulat din punct de vedere al contamin rii microbiologice; dilu iile lor trebuie s fie p strate în recipiente cur ate în prealabil i trebuie p strate numai pe perioade limitate, dac nu sunt sterilizate. Detergen ii i solu iiledezinfectante folosite în zonele de clas A i B trebuie s fie sterile înainte de folosire.

63. În zonele curate se poate utiliza fumiga ia pentru reducerea contamin rii microbiologice în locurile inaccesibile.

15

Procesarea

64. Trebuie luate precau ii în timpul tuturor etapelor de procesare, inclusiv în etapele care preced sterilizarea, în vederea reducerii la minim a contamin rii.

65. Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie realizate sau umplute în zonele folosite pentru procesarea altor produse medicinale; vaccinurile inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dupinactivare, în acelea i localuri cu alte produse medicinale sterile.

66. Validarea unei prelucr ri aseptice trebuie s includ un test de simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului nutritiv trebuie s se fac în func ie de forma dozat a produsului i de selectivitatea, claritatea, concentra ia i disponibilitatea pentru sterilizare a mediului nutritiv.

67. Testele de simulare a procesului trebuie s imite, cât mai fidel posibil, procesul de fabrica ie pe cale aseptic obi nuit i s includ toate etapele critice care urmeaz în fabrica ie. De asemenea, trebuie s in cont de diferitele interven ii despre care se tie c se produc în timpul fabrica iei obi nuite, precum i de cazul cel mai r u posibil.

68. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate ca validare ini ial ,prin trei determin ri consecutive satisf c toare pe schimb, trebuie repetate la intervale definite i dup orice modificare semnificativ a sistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a num rului de schimburi. În mod normal, testele de simulare a procesului trebuie repetate de dou ori pe an, pe schimb i pe proces.

69. Num rul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie s fie suficient pentru a permite o evaluare corect . Pentru seriile mici, num rul de recipiente pentru umplere cu mediu trebuie s fie cel pu in egal ca m rime cu seria de produs. inta trebuie s fie o cre tere zero i trebuie s se aplice urm toarele:

- când sunt umplute mai pu in de 5000 de unit i, nu trebuie s se detecteze nici o unitate contaminat .

- când sunt umplute între 5000 i 10000 de unit i:

16

a) O (1) unitate contaminat trebuie s conduc la o investiga ie, inclusiv posibilitatea repet rii umplerii cu mediu; b) Dou (2) unit i contaminate sunt considerate motiv de revalidare, dup efectuarea unei investiga ii.

- când sunt umplute mai mult de 10000 de unit i: a) O (1) unitate contaminat trebuie s conduc la o investiga ie; b) Dou (2) unit i contaminate sunt considerate motiv de

revalidare, dup efectuarea unei investiga ii.

70. Pentru orice m rime a seriei de testat, incidente intermitente de contaminare microbiologic pot fi un indiciu al unui nivel sc zut de contaminare care trebuie s fie investigat. Investiga ia e ecurilor mari trebuie s includ impactul poten ial asupra asigur rii sterilit ii seriilor fabricate de la ultimul test de simulare efectuat cu succes.

71. Orice validare trebuie s fie atent efectuat pentru a nu compromite procesul de fabrica ie.

72. Sursele de ap , echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie sfie monitorizate în mod regulat sub aspectul contamin rii chimice ibiologice i, dac este necesar, sub aspectul prezen ei endotoxinelor. Înregistr rile rezultatelor monitoriz rii i ale oric rei m suri luate trebuie sfie p strate.

73. Activit ile trebuie s fie reduse la minim în zonele curate i în special când opera iile aseptice sunt în desf urare, iar deplasarea personalului trebuie s fie controlat i ordonat , pentru a evita cedarea excesiv de particule i microorganisme datorate unei activit i intense. Din cauza tipului de echipament de protec ie, temperatura i umiditatea mediului ambiant nu trebuie s fie excesiv de ridicate.

74. Contaminarea microbilogic a materiilor prime trebuie s fie minim .Specifica iile trebuie s includ prevederi privind calitatea microbiologic ,când aceast cerin a fost indicat în urma monitoriz rii.

75. Recipientele i materialele care pot genera fibre trebuie reduse la minim în zonele curate.

17

76. Trebuie luate m suri de a reduce la minim contaminarea cu particule a produsului finit.

77. Dup procesul de cur are final , componentele, recipientele iechipamentele trebuie s fie manipulate astfel încât s nu se recontamineze.

78. Intervalul dintre sp larea, uscarea i sterilizarea componentelor, recipientelor i echipamentelor, ca i cel dintre sterilizarea i folosirea lor, trebuie s fie redus la minim i s fie limitat ca timp, conform cu condi iile de depozitare.

79. Intervalul de timp dintre începerea prepar rii unei solu ii i sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care re ine microorganismele trebuie s fie redus la minim. Trebuie s fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare produs, care s in cont de compozi ia sa i de metoda de p strare indicat .

80. Înc rc tura microbilogic trebuie s fie monitorizat înainte de steriliz re. Trebuie s existe limite de lucru privind contaminarea înaintea steriliz rii, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaz a fi folosit . Testarea înc rc turii microbiologice trebuie efectuat pentru fiecare serie, atât pentru produsele umplute aseptic cât i pentru cele sterilizate final. Atunci când parametrii de sterilizare pentru distrugere excesiv sunt stabili ipentru produsele sterilizate final, înc rc tura microbiologic poate fi monitorizat numai la intervale de timp programate corespunz tor. Pentru sistemele de eliberare parametric , testarea înc rc turii microbiene trebuie efectuat pentru fiecare serie i considerat ca un test in proces. Când este necesar, trebuie s fie controlat absen a pirogenelor. Toate solu iile, i în special lichidele perfuzabile în volume mari, trebuie s fie trecute printr-un filtru care re ine microorganismele, situat imediat înaintea umplerii.

81. Componentele, recipientele, echipamentele i orice alt articol necesar într-o zon curat unde are loc activitate în condi ii aseptice, trebuie s fie sterilizate i transferate în zon prin sterilizatoare cu sistem de deschidere la ambele capete montat etan în perete, sau printr-un procedeu care s atingacela i obiectiv de neinducere a contamin rii. Gazele necombustibile trebuie s fie trecute prin filtre care re in microorganisme.

82. Eficacitatea oric rei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea verificat la intervale regulate, pe baza istoricului performan ei sau când se efectueaz o schimbare semnificativ în proces sau echipament.

18

Sterilizarea

83. Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O aten ie deosebit trebuie s se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise în edi ia în vigoare a Farmacopeii Europene sau atunci când metoda este folosit pentru un produs care nu este o solu ie simpl apoassau uleioas . Când este posibil, se alege metoda steriliz rii prin c ldur . În toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie s fie în concordan cu autoriza iile de fabrica ie i de comercializare.

84. Înainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie s se demonstreze prin m sur tori fizice i prin indicatori biologici dac este cazul, c procesul este corespunz tor pentru produs i este eficace în atingerea condi iilor de sterilizare dorite în toate punctele fiec rui tip de înc rc tur care se va procesa. Validitatea procesului trebuie s fie verificatla intervale regulate, cel pu in o dat pe an i ori de câte ori sunt efectuate modific ri semnificative ale echipamentului. Înregistr rile rezultatelor trebuie p strate. 85. Pentru o sterilizare eficient , întreg materialul trebuie s fie supus tratamentului i procesul trebuie s fie astfel conceput încât s asigure atingerea acestui scop.

86. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de înc rcare validate.

87. Indicatorii biologici trebuie s fie considera i o metod suplimentarpentru monitorizarea steriliz rii. Ei trebuie s fie p stra i i folosi i în concordan cu instruc iunile fabrican ilor i calitatea lor trebuie verificatprin martori pozitivi. Dac sunt folosi i indicatori biologici, trebuie luate precau ii stricte pentru a evita transferul contamin rii microbiologice de la ace tia.

88. Trebuie s existe mijloace clare de diferen iere a produselor care nu au fost sterilizate, fa de cele care au fost. Fiecare co , tav sau alt mijloc de transport al produselor sau componentelor trebuie s fie clar etichetat cu numele materialului, num rul de serie i o indica ie dac a fost sau nu sterilizat. Când este cazul, indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folosi i pentru a indica dac o serie (sau subserie) a trecut sau nu printr-un

19

proces de sterilizare, dar ei nu dau o indica ie sigur c acea serie este, de fapt, steril .

89. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile înregistr rile steriliz rii. Ele trebuie s fie aprobate ca parte a procedurii de eliberare a seriei.

Sterilizarea prin c ldur

90. Fiecare ciclu de sterilizare prin c ldur trebuie s fie înregistrat pe o diagram timp/ temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-un alt echipament corespunz tor, cu acurate e i precizie adecvate. Pozi ia sondelor folosite pentru controlul i/ sau înregistrarea temperaturii trebuie s fie determinat în timpul valid rii i, unde este posibil, trebuie verificat fa de o a doua sond de temperatur independent plasat în aceea i pozi ie.

91. Pot fi folosi i, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar ace tia nu trebuie s înlocuiasc m sur torile fizice.

92. Înainte de începerea m sur rii timpului necesar steriliz rii trebuie sse aloce timp suficient, pentru ca întreaga înc rc tur s ating temperatura cerut . Acest timp trebuie s fie determinat pentru fiecare tip de înc rc turcare trebuie s fie procesat .

93. Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin c ldur , trebuie luate precau ii împotriva contamin rii înc rc turii sterilizate, în timpul r cirii. Orice lichid sau gaz de r cire care vine în contact cu produsul trebuie s fie sterilizat, dac nu se poate demonstra c niciun recipient fisurat nu va fi acceptat pentru folosire.

C ldur umed

94. Pentru monitorizarea procesului trebuie s se foloseasc atât temperatura, cât i presiunea. Instrumentele de control trebuie s fie, în mod normal, independente de instrumentele de monitorizare i de diagramele de înregistrare. Când pentru aceste aplica ii se folosesc sisteme automate de control i monitorizare, ele trebuie s fie validate pentru a asigura c sunt îndeplinite cerin ele critice ale procesului. Defec iunile sistemului i ale ciclului trebuie s fie înregistrate de sistem i observate de operator. Citirea

20

indicatorului de temperatur independent trebuie s fie verificat cu regularitate comparativ cu diagrama înregistrat în timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prev zute cu o conduct de evacuare la baza camerei, poate fi, de asemenea, necesar înregistrarea temperaturii în aceastpozi ie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie s fie efectuate frecvent teste de etan eitate a camerei atunci când o faz de vid este parte a ciclului.

95. Materialele care trebuie sterilizate, altele decât produsele în recipiente etan e, trebuie s fie înf urate într-un material care permite ie irea aerului i penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dup sterilizare.

Toate p r ile înc rc turii trebuie s fie în contact cu agentul de sterilizare la temperatura prev zut , pe perioada de timp necesar .

96. Trebuie luate m suri pentru a se asigura c vaporii folosi i pentru sterilizare sunt de calitate corespunz toare i nu con in adjuvan i la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului.

C ldura uscat

97. Procesul folosit trebuie s includ circula ia aerului în interiorul camerei i men inerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie s fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci când se inten ioneaz ca procesul s îndep rteze i pirogenele, testele de provocare folosind endotoxine trebuie s fie folosite ca parte a valid rii.

Sterilizarea prin iradiere

98. Sterilizarea prin iradiere este folosit în principal pentru sterilizarea materialelor i produselor sensibile la c ldur . Multe dintre produsele medicinale i materialele de ambalare sunt sensibile la radia ii, astfel încât aceast metod este permis numai când absen a efectelor distructive asupra produsului a fost confirmat experimental. Iradierea cu ultraviolete nu este acceptat în mod normal ca metod de sterilizare.

99. În timpul procedurii de sterilizare trebuie m surat doza de iradiere. În acest scop trebuie s se foloseasc indicatori dozimetrici care sunt independen i de doz , oferind o m surare cantitativ a dozei primite de c tre

21

produsul însu i. Dozimetrele trebuie s fie introduse în înc rc tur în num rsuficient i destul de aproape unul de cel lalt pentru a asigura c existîntotdeauna un dozimetru în dispozitiv de iradiere. Când se folosesc dozimetre din plastic, acestea trebuie s fie folosite în intervalul de timp limit al calibr rii lor. Absorban ele dozimetrelor trebuie s fie citite într-un interval scurt de timp dup expunerea la iradiere.

100. Pot fi folosi i indicatori biologici ca un control suplimentar.

101. Procedurile de validare trebuie s asigure c efectele varia iilor în densitate ale ambalajelor au fost luate în considerare.

102. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previnamestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea, trebuie s se foloseasc discuri colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj, în vederea diferen ierii ambalajelor care au fost de cele care nu au fost supuse iradierii.

103. Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui interval de timp predeterminat.

Sterilizarea cu oxid de etilen

104. Aceast metod trebuie s fie folosit numai când nici o alt metodnu poate fi aplicat . În cursul procesului de validare trebuie s se demonstreze c nu exist efecte negative asupra produsului i c , atât condi iile, cât i timpul prev zute pentru degazare permit sc dereacon inutului de gaz rezidual i de produ i de reac ie, pân la limitele acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material.

105. Contactul direct între gaz i celulele microbiene este esen ial; trebuie luate precau ii pentru a se evita prezen a organismelor susceptibile s fie incluse în material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura icantitatea materialelor de ambalare pot s influen eze procesul în mod semnificativ.

106. Înaintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la umiditatea i temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru aceasta trebuie s fie

corelat cu necesitatea de a mic ora timpul de dinaintea steriliz rii.

22

107. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie monitorizat cu indicatori biologici corespunz tori, folosind un num r adecvat de piese test distribuite în întreaga înc rc tur . Informa iile astfel ob inute trebuie s fac parte din înregistr rile seriei.

108. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s se înregistreze timpul destinat efectu rii unui ciclu complet, presiunea, temperatura i umiditatea din camer în timpul procesului, concentra ia gazului i cantitatea total de gaz folosit . Presiunea i temperatura trebuie s fie înregistrate pe o diagram , pe întreaga durat a ciclului. Înregistrarea/ înregistr rile trebuie sfac parte din înregistr rile seriei.

109. Dup sterilizare, înc rc tura trebuie s fie p strat într-un mod controlat în condi ii de ventila ie, pentru a permite gazului rezidual iprodu ilor de reac ie s scad pân la nivelul definit. Acest proces trebuie sfie validat.

Filtrarea produselor medicinale care nu pot fi sterilizate în recipientul final

110. Filtrarea singur nu este considerat suficient atunci când este posibil sterilizarea în recipientul final. Dintre metodele disponibile în prezent este de preferat sterilizarea cu vapori de ap sub presiune. Dacprodusul nu poate fi sterilizat în recipientul final, solu iile sau lichidele pot fi filtrate printr-un filtru steril cu m rimea nominal a porilor de 0,22 microni (sau mai pu in) sau cu propriet i cel pu in echivalente de re inere a microorganismelor, filtratul fiind colectat într-un recipient sterilizat anterior. Astfel de filtre pot s re in cele mai multe bacterii i fungi, dar nu toate virusurile sau micoplasmele. Trebuie s se acorde aten ie complet riiprocesului de filtrare cu un tratament termic la o anumit temperatur .

111. Din cauza posibililor factori de risc suplimentari pe care îi prezintmetoda filtr rii fa de alte procese de sterilizare, se recomand o a doua filtrare printr-un filtru de re inere a microorganismelor, sterilizat, imediat înainte de umplere. Filtrarea sterilizant final trebuie s se efectueze cât mai aproape posibil de punctul de umplere.

112. Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie s fie minim .

23

113. Integritatea filtrului sterilizat trebuie verificat înainte de folosire itrebuie confirmat imediat dup folosire printr-o metod adecvat cum ar fi „testul bulei”, testul fluxului difuzat sau testul re inerii presiunii. Timpul necesar filtr rii unui volum cunoscut dintr-o solu ie vrac i diferen a de presiune care se va folosi la traversarea filtrului trebuie s fie determinate în timpul valid rii i orice diferen semnificativ fa de valorile stabilite, observat în timpul fabrica iei de rutin trebuie s fie notat i investigat .Rezultatele acestor verific ri trebuie s fie incluse în înregistr rile seriei. Integritatea filtrelor pentru gazele critice i pentru ventilele de aer trebuie sfie confirmat dup folosire. Integritatea altor filtre trebuie s fie confirmatla intervale corespunz toare.

114. Acela i filtru nu trebuie s fie folosit mai mult de o zi de lucru, decât dac o astfel de folosire a fost validat .

115. Filtrul nu trebuie s afecteze produsul prin îndep rtarea ingredientelor sale sau prin eliberarea de substan e în produs.

Opera iile finale de fabrica ie a produselor sterile

116. Flacoanele de liofilizat par ial închise trebuie men inute în condi ii de clas A tot timpul pân când dopul este complet închis.

117. Recipientele trebuie s fie închise prin metode corespunz toare,validate. Recipientele închise prin fuziune, de exemplu fiolele din sticl sau plastic, trebuie s fie supuse în propor ie de 100% testului de integritate. Probe din alte recipiente trebuie s fie verificate din punct de vedere al integrit ii conform unor proceduri corespunz toare.

118. Sistemul de închidere a recipientelor pentru flacoane umplute aseptic nu este complet pân când capacul din aluminiu nu a fost închis pe flaconul cu dop. Închiderea capacului din aluminiu trebuie s fie efectuat cât de repede posibil dup inserarea dopului.

119. Deoarece echipamentul utilizat pentru închiderea capacului din aluminiu poate genera cantit i mari de particule non-viabile, acesta trebuie pozi ionat într-un loc separat dotat cu un sistem de extragere a aerului adecvat.

24

120. Aplicarea capacului din aluminiu poate fi efectuat ca un proces aseptic când se utilizeaz capace sterilizate sau ca un proces curat în afara p r ii centrale aseptice. Atunci când se adopt aceast a 2-a variant ,flacoanele trebuie protejate de condi ii de clas A pân la momentul în care p r sesc zona de procesare aseptic iar apoi flacoanele închise trebuie protejate de un flux de aer de clas A pân când capacul din aluminiu este închis.

121. Flacoanele cu dopuri lips sau puse gre it trebuie respinse înainte de punerea capacului din aluminiu. Atunci când la locul de punere a capacului este necesar interven ia uman , trebuie utilizat o tehnologie adecvatpentru a preveni contactul direct cu flacoanele i pentru a mic oracontaminarea microbian .

122. Barierele pentru restric ionarea accesului i izolatoarele pot fi benefice pentru a asigura condi iile necesare i pentru a mic ora interven iile umane directe în timpul opera iei de punere a capacului.

123. Recipientele închise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a demonstra p strarea vidului dup o perioad corespunz toare,predeterminat .

124. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate individual în ceea ce prive te contaminarea exterioar sau alte defecte. Când verificarea se efectueaz vizual, aceasta trebuie s se fac în condi iicorespunz toare, controlate, de iluminare i fond. Operatorii care efectueazverificarea trebuie s fac examene oftalmologice regulate, s foloseascochelarii (dac poart ) i s fac pauze frecvente în timpul verific rii. Când sunt folosite alte metode de verificare, procesul trebuie s fie validat iperforman a echipamentului s fie verificat la intervale determinate. Rezultatele trebuie s fie înregistrate.

Controlul calit ii

125. Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultim test dintr-o serie de m suri de control prin care este asiguratsterilitatea. Testul trebuie s fie validat pentru produsul/produsele implicat/implicate.

25

126. În cazurile în care a fost autorizat eliberarea parametric , trebuie sse acorde o aten ie special valid rii i monitoriz rii întregului proces de fabrica ie.

127. Probele prelevate pentru controlul sterilit ii trebuie s fie reprezentative pentru întreaga serie, dar trebuie s includ în special probele prelevate din p r i ale seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului contamin rii, de exemplu:

a. pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate trebuie s includ recipiente umplute la începutul i la sfâr itulseriei i dup orice interven ie semnificativ ;

b. pentru produsele care au fost sterilizate prin c ldur în recipientul lor final, trebuie acordat aten ie prelev rii probelor din p r ile cele mai reci posibile ale înc rc turii.

Nu se aplic .

1

ANEXA 3

FABRICA IA PRODUSELOR MEDICINALE RADIOFARMACEUTICE

Principiu

Fabrica ia produselor medicinale radiofarmaceutice trebuie realizat în conformitate cu principiile Bunei Practici de Fabrica ie, P r ile I i II. Prezenta anex face referire în mod special la unele practici care pot fi specifice produselor medicinale radiofarmaceutice.

Nota i. Prepararea produselor medicinale radiofarmaceutice în radiofarmacii (spitale sau anumite farmacii), utilizând generatoare i kituri cu autoriza iede comercializare, nu face obiectul prezentului ghid, cu excep ia situa iilorîn care sunt cerin e na ionale.

Nota ii. Conform reglement rilor privind protec ia împotriva radia iilor,trebuie s se asigure c orice expunere medical este sub responsabilitatea clinic a medicului. În medicina nuclear pentru diagnostic i tratament trebuie s fie disponibil un expert în fizic medical .

Nota iii. Prezenta anex este de asemenea aplicabil i produselor radiofarmaceutice utilizate în studii clinice.

Nota iv. Transportul produselor radiofarmaceutice i cerin ele privind protec iaîmpotriva radia iilor sunt reglementate de Asocia ia Interna ional pentru Energie Atomic (IAEA).

Nota v. Este recunoscut faptul c exist metode acceptabile, altele decât cele descrise în prezenta anex , care sunt capabile s îndeplineasc principiile de asigurarea calit ii. Alte metode trebuie validate i trebuie s furnizeze un nivel de asigurare a calit ii cel pu in echivalent cu cel prezentat în aceastanex .

Introducere

1. Fabrica ia i manipularea produselor medicinale radiofarmaceutice sunt poten ial periculoase. Nivelul riscului depinde în mod special de tipurile de radia iiemise i de timpii de înjum t ire ai izotopilor radioactivi. O aten ie deosebittrebuie acordat prevenirii contamin rii încruci ate, re inerii contaminan ilor radionuclizi i îndep rt rii de eurilor.

2

2. Datorit timpului lor de înjum t ire scurt, unele produse radiofarmaceutice sunt eliberate înainte de terminarea anumitor teste de control al calit ii. În acest caz, sunt esen iale descrierea detaliat a întregii proceduri de eliberare, incluzând responsabilit ile personalului implicat i evaluarea continu a eficacit iisistemului de asigurare a calit ii.3. Prezentul ghid se aplic procedurilor de fabrica ie utilizate de fabrican iiindustriali, Centrele/Institutele Nucleare i centrele PET pentru produc ia icontrolul calit ii urm toarelor tipuri de produse:

Radiofarmaceutice Radiofarmaceutice cu Emisie Pozitronic (PET) Precursori radioactivi pentru produc ia de radiofarmaceutice Generatori de radionuclizi

Tipul de fabrica ie Ne-GMP* GMP partea II & I incluzând anexele relevante

Radiofarmaceutice Radiofarmaceutice PET Precursori radioactivi

Produc iereactor/ciclotron

Sintezchimic

Etape de purificare

Procesare,formulare idistribuire

Preparareaseptic sau sterilizare final

Generatori de radionuclizi

Produc iereactor/ciclotron

Procesare

*Sistemul int i de transfer de la ciclotron la echipamentul de sintez poate fi considerat ca prima etap în fabrica ia substan ei active.

4. Fabricantul produsului radiofarmaceutic final trebuie s descrie i sjustifice etapele fabrica iei de substan activ i ale produsului finit i regulile GMP (partea I sau II) care se aplic pentru procesul/etapele de fabrica ie specifice.

5. Prepararea produselor radiofarmaceutice implic respectarea reglement rilorprivind protec ia împotriva radia ilor.

6. Produsele radiofarmaceutice pentru administrare parenteral trebuie s se conformeze cerin elor privind sterilitatea produselor medicinale parenterale i, unde este relevant, condi iilor aseptice de lucru pentru fabrica ia de produse sterile, care sunt prev zute de Ghidul de bun practic de fabrica ie, Anexa 1.

7. Specifica iile i procedurile de testare ale controlului calit ii pentru cele mai utilizate produse medicinale radiofarmaceutice sunt prev zute în Farmacopeea European sau în autoriza ia de comercializare.

3

Studii clinice8. Produsele radiofarmaceutice care se inten ioneaz a fi utilizate în studii clinice ca produse medicinale pentru investiga ie clinic trebuie s fie fabricate iîn acord cu principiile din Ghidul de bun practic de fabrica ie, Anexa 13.

Asigurarea calit ii

9. Asigurarea calit ii este de o importan i mai mare în fabrica ia produselor radiofarmaceutice, aceasta datorându-se caracteristicilor lor particulare, volumelor mici i, în anumite circumstan e, necesit ii administr rii produsului înainte ca testarea s fie complet .

10. Ca în cazul tuturor produselor medicinale, acestea trebuie protejate împotriva contamin rii i contamin rii încruci ate. Mediul i operatorii trebuie de asemenea proteja i împotriva radia iilor. Aceasta înseamn c rolul unui sistem de asigurarea calit ii eficient este de cea mai mare importan .

11. Este important ca datele ob inute prin monitorizarea spa iilor i proceselor sfie riguros înregistrate i evaluate ca parte a procesului de eliberare.

12. Principiile calific rii i valid rii trebuie aplicate fabrica iei de produse radiofarmaceutice i conceptul de management al riscului în domeniul calit iitrebuie s fie folosit pentru determinarea gradului de calificare/validare focalizat atât asupra bunei practici de fabrica ie cât i asupra protec iei împotriva radia iilor.

Personal

13. Toate opera iile de fabrica ie trebuie efectuate de personal care are competen e suplimentare în protec ia împotriva radia iilor. Personalul implicat în produc ie, control analitic i eliberarea produselor radiofarmaceutice trebuie s fie instruit adecvat în aspecte de management al calit ii specifice acestui tip de produse. Persoana calificat trebuie s de in întreaga responsabilitate privind eliberarea produselor.

14. Întregul personal (inclusiv cel implicat în cur enie i între inere), angajat în zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie s primeasc o instruire suplimentar , adaptat acestei clase de produse.

15. Atunci când facilit ile de produc ie sunt comune cu institu ii de cercetare, personalul implicat în cercetare trebuie instruit adecvat cu privire la reglement rileGMP iar Asigurarea Calit ii trebuie s revizuiasc i s aprobe activit ile de cercetare pentru a se asigura c acestea nu pun nicio problem fabrica ieiproduselor radiofarmaceutice.

4

Spa ii i echipamente

Generalit i16. Produsele radioactive trebuie s fie fabricate i controlate în zone controlate (din punct de vedere al mediului i al radioactivit ii). Toate etapele de fabrica ietrebuie s se desf oare în facilit i închise dedicate pentru produse medicinale radiofarmaceutice.

17. Trebuie stabilite i implementate m suri pentru a preveni contaminarea încruci at provenit de la personal, materiale, radionuclizi etc. Când este necesar, trebuie utilizate echipamente închise. Atunci când se utilizeaz un echipament deschis sau dac echipamentul se deschide, trebuie luate precau ii pentru a mic ora riscul de contaminare. Evaluarea riscului trebuie s demonstreze c nivelul propus de cur enie al mediului este adecvat tipului de produs care se fabric .

18. Accesul în zonele de fabrica ie trebuie s se fac printr-o zon de echipare iar accesul trebuie restric ionat la personalul autorizat.

19. Sta iile de lucru i mediul lor înconjur tor trebuie monitorizate în ceea ce prive te radioactivitatea, num rul de particule i calitatea microbiologic a a cum s-a stabilit în timpul calific rii performan ei (CP).

20. Programele de între inere preventiv , calibrare i calificare trebuie realizate astfel încât s se asigure c toate facilit ile i echipamentele utilizate în fabrica iaproduselor radiofarmaceutice sunt corespunz toare i calificate. Aceste activit itrebuie efectuate de personal competent i trebuie p strate înregistr ri i registre.

21. Trebuie luate precau ii pentru a se evita contaminarea radioactiv în cadrul facilit ilor. Trebuie stabilite controale adecvate pentru a se detecta orice contaminare radioactiv fie direct prin utilizarea unor detectori de radia ii fie indirect prin intermediul unui test de rutin folosind prelevarea cu tampoane.

22. Echipamentele trebuie astfel contruite încât suprafe ele care vin în contact cu produsul s nu fie reactive, aditive sau absorbante, astfel încât s nu altereze calitatea produsului radiofarmaceutic.

23. Trebuie evitat recircularea aerului extras din zonele în care sunt manipulate produse radioactive, cu excep ia situa iilor justificate. Gurile de ie ire a aerului trebuie astfel proiectate pentru a mic ora contaminarea mediului cu particule igaze radioactive i trebuie luate m suri adecvate pentru a proteja zonele controlate de contaminare cu particule i contaminare microbiologic .

5

24. În scopul re inerii particulelor radioactive poate fi necesar ca presiunea aerului s fie mai joas acolo unde sunt expuse produsele, fa de zonele înconjur toare. Totu i, este chiar mai necesar s se protejeze produsul fa de contaminarea înconjur toare. Acest lucru poate fi realizat de exemplu utilizând tehnologia barierei sau sasuri care func ioneaz prin depresurizare.

Fabrica ia de sterile 25. Produsele radiofarmaceutice sterile se împart în dou categorii : cele fabricate pe cale aseptic i cele sterilizate final. Facilitatea trebuie s aib un nivel de cur enie a mediului adecvat tipului de opera ii efectuate. În cazul produselor sterile, zona de lucru unde produsele sau recipientele pot fi expuse trebuie scorespund cerin elor de mediu descrise în Anexa referitoare la produse sterile.

26. Pentru fabrica ia produselor radiofarmaceutice, se poate realiza o evaluare a riscului pentru a determina diferen ele de presiune necesare, direc ia fluxului de aer i calitatea aerului.

27. În cazul utiliz rii unor sisteme închise automate (sintez chimic , purificare, filtrare sterilizant ) este adecvat un mediu de clas C (în mod obi nuit „celule fierbin i”). Celulele fierbin i trebuie s aib un grad ridicat de cur enie a aerului, cu alimentare de aer filtrat atunci când sunt închise. Activit ile aseptice trebuie efectuate într-o zon de clas A.

28. Înainte de începerea fabrica iei, asamblarea echipamentului sterilizat i a consumabilelor (tuburi, filtre sterilizante flacoane sterilizate i închise) trebuie efectuat în condi ii aseptice.

Documenta ie

29. Toate documentele referitoare la fabrica ia produselor radiofarmaceutice trebuie preg tite, verificate, aprobate i distribuite conform procedurilor scrise.

30. Trebuie stabilite i documentate specifica ii pentru materii prime, materiale de etichetare i ambalare, intermediari critici i radiofarmaceutice finite. De asemenea, trebuie s existe specifica ii pentru orice articole critice utilizate în procesul de fabrica ie, cum ar fi adjuvan ii de proces, garniturile, kiturile de filtrare sterilizant care ar putea avea un impact critic asupra calit ii.

31. Trebuie stabilite criterii de acceptare pentru produsele medicinale radiofarmaceutice, incluzând criterii pentru eliberare i specifica ii la sfâr itulperioadei de valabilitate (exemple: identitate chimic a izotopului, concentra ieradioactiv , puritate i activitate specific ).

6

32. Înregistr rile privind utilizarea echipamentului major, cur are, sanitizare sau sterilizare i între inere trebuie s indice numele produsului i num rul seriei, unde este cazul, în plus fa de dat i timp i semn turile persoanelor implicate în activitate.

33. Înregistr rile trebuie p strate cel pu in 3 ani, cu excep ia situa iilor în care legisla ia na ional prevede alt perioad .

Fabrica ia

34. Trebuie evitat fabrica ia diferitelor produse radioactive în aceea i zon de lucru (de ex. celule fierbin i, unit i LAF) în acela i timp, în scopul reducerii la minim a riscului contamin rii încruci ate radioactive sau a amestec rii.

35. Trebuie acordat o aten ie special valid rii, inclusiv valid rii sistemelor computerizate care trebuie efectuat în acord cu anexa 11. Procesele de fabrica ienoi trebuie validate prospectiv.

36. Înainte sau în timpul valid rii trebuie în mod normal identifica i parametrii critici i trebuie definite limitele necesare pentru reproductibilitatea opera iei.

37. Având în vedere necesitatea protec iei împotriva radia iilor i p str riisterilit ii filtrului, pentru produsele divizate pe cale aseptic , trebuie efectuattestarea integrit ii membranei filtrului.

38. Din cauza expunerii la radia ii este acceptabil ca cea mai mare parte a etichet rii recipientului direct s fie f cut înainte de fabrica ie. Flacoanele sterile goale închise pot fi etichetate cu informa ii par iale înainte de umplere cu condi iaca aceast opera ie s nu compromit sterilitatea sau s previn controlul vizual al flaconului umplut.

Controlul calit ii

39. Este necesar ca unele produse radiofarmaceutice s fie distribuite sau utilizate pe baza unei evalu ri a documenta iei seriei i înainte ca toate testele chimice i microbiologice s fie finalizate.

Eliberarea produselor radiofarmaceutice poate fi efectuat în dou sau mai multe etape, înainte i dup testarea analitic complet , în baza:

a) evalu rii de c tre o persoan desemnat a înregistr rilor proces rii seriei, care trebuie s acopere condi iile de produc ie i testarea analitic efectuatpân la acel punct, înainte ca transportul produsului radiofarmaceutic în carantin s fie permis c tre departamentul clinic.

7

b) evalu rii datelor analitice finale, care asigur c toate devia iile de la procedurile normale sunt documentate, justificate i eliberate corespunz torînainte de certificarea de c tre Persoana Calificat (PC).Atunci când rezultatele test rilor nu sunt disponibile înainte de utilizarea produsului, PC trebuie s certifice condi ionat produsul înainte de a fi utilizat i trebuie s certifice final produsul dup ce se ob in toate rezultatele test rilor.

40. Majoritatea produselor radiofarmaceutice se utilizeaz într-o perioad scurtde timp iar perioada de valabilitate referitoare la radioactivitate trebuie clar precizat .

41. Produsele radiofarmaceutice cu radionuclizi cu perioad de înjum t ire lung trebuie testate pentru a dovedi c îndeplinesc criteriile de acceptare relevante înainte de eliberarea i certificarea seriei de c tre PC.

42. Înainte ca testarea s fie efectuat , probele pot fi depozitare pentru a permite dezintegrarea radioactivit ii. Toate testele, inclusiv testul de sterilitate trebuie efectuate cât de repede posibil.

43. Trebuie stabilit o procedur scris care detaliaz evaluarea datelor de fabrica ie i analitice care trebuie luate în considerare înainte ca seria s fie expediat .

44 Produsele care nu îndeplinesc criteriile de acceptare trebuie respinse. Dacmaterialul este reprocesat, trebuie urmate proceduri pre-stabilite iar produsul finit va trebui s îndeplineasc criteriile de acceptare înainte de eliberare. Produsele returnate nu trebuie reprocesate ci trebuie depozitate ca de euri radioactive.

45. O procedur trebuie s descrie m surile pe care PC trebuie s le ia dac dupexpedi ie i înainte de expirare se ob in rezultate nesatisf c toare ale test rilor (în afara specifica iei). Astfel de evenimente trebuie investigate pentru a include ac iunile corective i preventive relevante care trebuie luate pentru a preîntâmpina evenimente viitoare. Acest proces trebuie documentat.

46. Dac este necesar, trebuie furnizate informa ii persoanelor responsabile cu partea clinic . Pentru a facilita acest lucru, trebuie implementat pentru produsele radiofarmaceutice un sistem de trasabilitate.

47. Trebuie s existe un sistem de verificare a calit ii materiilor prime. Aprobarea furnizorilor trebuie s includ o evaluare care s asigure suficientsiguran c materialul îndepline te în mod consistent specifica iile. Materiile prime, materialele de ambalare i substan ele ajut toare critice pentru proces trebuie s fie achizi ionate de la furnizori aproba i.

8

Probe de referin i contraprobe

48. Pentru produsele radiofarmaceutice, trebuie p strate suficiente probe din fiecare serie de produs vrac, cel pu in ase luni de la data de expirare a produsului finit, cu excep ia situa iilor justificate, evaluând riscul.

49. Probe din materiile prime, altele decât solven i, gaze i ap trebuie p stratecel pu in doi ani dup eliberarea produsului. Aceast perioad poate fi scurtatdac perioada stabilit ii materialului a a cum este indicat de specifica iilerelevante este mai scurt .

50. Alte condi ii pot fi definite printr-un acord cu autoritatea competent pentru prelevarea i p strarea materiilor prime i produselor fabricate individual sau în cantit i mici sau atunci când depozitarea lor poate ridica probleme speciale.

Distribu ia

51. Distribu ia produsului finit în condi ii controlate, înainte ca toate rezultatele testelor s fie disponibile, este acceptabil pentru produsele radiofarmaceutice, cu condi ia ca produsul s nu fie administrat de institu ia care îl prime te pân când rezultatele corespunz toare ale test rii nu au fost primite i evaluate de o persoandesemnat .

GlosarPreparare: manipularea i etichetarea kiturilor cu radionuclid extras din generatoare sau precursori radioactivi într-un spital. Kiturile, generatoarele sau precursorii trebuie s aib o autoriza ie de comercializare.Fabrica ie: produc ia, controlul calit ii, eliberarea i livrarea produselor radiofarmaceutice plecând de la substan a activ i materiile prime.Celule fierbin i: puncte de lucru protejate pentru fabrica ia i manipularea materialelor radioactive. Celulele fierbin i nu sunt în mod necesar proiectate ca un izolator.Persoan calificat : PC a a cum este ea descris în Ord. ANSVSA 187/2008, cu modific rile i complet rile ulterioare. Responsabilit ile PC sunt prev zute în anexa 16.

1

ANEXA 4

CERIN E SPECIALE PRIVIND FABRICAREA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECÂT PRODUSELE

MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE

A.Fabricarea de premixuri pentru furaje medicamentate

Defini ii:- furaj medicamentat: reprezint orice amestec de produs/produse

medicinale veterinare i furaj/furaje, care sunt gata preparate pentru comercializare, destinate hr nirii animalelor, f r alte prelucr ri ulterioare, datorit propriet ilor lor curative i preventive sau a altor propriet i ca produs medicinal.

- premix pentru furaje medicamentate: reprezint orice produs medicinal veterinar preparat anterior, în scopul fabric rii ulterioare de furaje medicamentate.

1. Fabricarea de premixuri pentru furaje medicamentate necesitfolosirea unor cantit i mari de materii de origine vegetal , care pot atrage insectele i roz toarele. Din aceast cauz , spa iile trebuie s fie proiectate, echipate i s func ioneze astfel încât acest risc s fie redus la minim ; de asemenea spa iile trebuie s fie supuse unui program de control permanent al d un torilor.

2. Datorit faptului c în timpul produc iei se genereaz un volum mare de praf provenit de la materialele vrac pentru premixuri, trebuie acordat o aten ie deosebit evit rii contamin rii încruci ate i pentru a facilita cur enia, de exemplu: instalarea sistemelor de transport etan e i a celor de extrac ie a prafului, atunci când este posibil. Cu toate acestea, instalarea unor astfel de sisteme, nu elimin necesitatea cur rii periodice a zonelor de produc ie.

3. Etapele procesului de prelucrare, care pot avea o influen adverssemnificativ asupra stabilit ii ingredien ilor activi (ex: folosirea aburului în timpul procesului de fabrica ie) trebuie realizate în mod uniform, de la serie la serie.

4. O aten ie deosebit trebuie acordat fabric rii de premixuri în

2

zonele destinate special pentru aceasta, care, dac este posibil, s nu facparte din instala ia principal de fabricare. În mod alternativ, astfel de zone trebuie s fie înconjurate de zone tampon pentru a reduce la minim riscul de contaminare a altor zone de fabricare.

B.Fabricarea de produse antiparazitare externe

5. Produsele antiparazitare externe, sunt produse medicinale veterinare utilizate pentru aplicare extern , la animale, care sunt supuse autoriz rii pentru comercializare, care pot fi fabricate i ambalate în zonele specifice pesticidelor, pe baz de „campanie”. Cu toate acestea, în astfel de zone, nu trebuie s fie fabricate alte categorii de produse medicinale veterinare.

6. Procedurile de cur are validate corespunz tor, trebuie s fie realizate astfel încât s previn contaminarea încruci at ; trebuie luate m suri pentru depozitarea în condi ii de siguran a produsului medicinal veterinar, în conformitate cu prevederile acestui ghid.

C. Fabricarea de produse medicinale veterinare care con inpeniciline

7. Folosirea de peniciline în medicina veterinar nu prezint acela irisc al hipersensibilit ii la animale, ca la om. Cu toate c au fost înregistrate incidente de hipersensibilitate la cai i câini, totu i exist alte substan e care sunt toxice pentru anumite specii (ex: antibioticele ionofore la cai). De ieste de dorit ca astfel de produse s fie fabricate în spa ii specifice, izolate, aceste cerin e pot lipsi în cazul spa iilor destinate exclusiv fabric rii de produse medicinale veterinare. Totu i, trebuie luate toate m surile necesare, pentru evitarea contamin rii încruci ate i a oric rui risc pentru siguran aoperatorului, în conformitate cu prevederile acestui ghid. În astfel de circumstan e, produsele care con in penicilin trebuie s fie fabricate pe bazde „campanie”; spa iile trebuie decontaminate i cur ate în conformitate cu proceduri corespunz toare validate.

C. P strarea de mostre

8. Este recunoscut faptul c , datorit volumului mare de anumite produse medicinale veterinare (în special premixuri) în ambalajul final, nu este posibil ca fabricantul s re in mostre din fiecare serie în ambalajul

3

final corespunz tor. Cu toate acestea, fabrican ii trebuie s se asigure c sunt re inute suficiente mostre reprezentative pentru fiecare serie care sunt depozitate în conformitate cu prevederile acestui ghid.

9. În toate cazurile, recipientul folosit pentru depozitare trebuie s fie constituit din acela i material ca i ambalajul primar în care produsul este comercializat.

D. Produse medicinale veterinare sterile

10. Produsele medicinale veterinare sterilizate în recipientul final, pot fi fabricate într-o zon de clas inferioar celei prev zute în Anexa 1 – Produse medicinale sterile, dar cel pu in într-un mediu înconjur tor de clasD, numai în cazul în care aceste condi ii au fost acceptate de c treautorit ile competente.

1

ANEXA 5

FABRICA IA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE

PrincipiuFabricarea produselor medicinale veterinare imunologice prezint

caracteristici speciale care trebuie luate în considerare atunci când se implementeaz i se evalueaz sistemul de asigurare a calit ii.

Datorit num rului mare de specii de animale i al agen ilor patogeni specifici, varietatea de produse fabricate este foarte larg iar volumul de fabrica ie este adesea sc zut; din acest motiv, se utilizeaz activitatea pe baz de „campanie”. Datorit naturii acestei activit i (etape de cultivare, lipsa steriliz rii finale, etc.) produsul trebuie s fie în mod special, bine protejat împotriva contamin rii i contamin rii încruci ate. De asemenea, mediul trebuie s fie protejat, mai ales când procesul de fabrica ie implicutilizarea agen ilor patogeni sau agen ilor biologici exotici iar operatorul trebuie s fie în mod special bine protejat atunci când fabricarea implicutilizarea de agen i biologici patogeni pentru om.

Ace ti factori, împreun cu variabilitatea inerent a produselor imunologice i cu ineficien a relativ , în special a testelor de control al calit ii pentru produsul finit în furnizarea informa iilor adecvate despre produs, dovedesc c rolul sistemului de asigurare a calit ii este de importan extrem . În mod deosebit, este important ca datele rezultate în urma monitoriz rii diferitelor aspecte ale BPF (echipament, spa ii, produs, etc.) s fie riguros evaluate iar deciziile privind m surile impuse, s fie înregistrate.

Personalul1. Întregul personal (inclusiv cel implicat în activitatea de între inere

i cur enie) angajat în zonele unde sunt fabricate produse imunologice, trebuie s fie instruit i informat cu privire la igien i microbiologie. Suplimentar, personalul trebuie s primeasc o instruire specific pentru produsele cu care lucreaz .

2. Personalul responsabil trebuie instruit formal, în unul sau toate domeniile urm toare: bacteriologie, biologie, biometrie, chimie, imunologie, medicin , parazitologie, farmacie, farmacologie, virusologie i medicin

2

veterinar i de asemenea, s aib cuno tin e adecvate referitoare la m surilede protec ie a mediului.

3. Personalul trebuie s fie protejat împotriva posibilelor infec ii cu agen ii biologici folosi i în procesul de fabrica ie. În cazul agen ilor biologici cunoscu i a fi cauza apari iei unor boli la oameni, vor fi luate m suricorespunz toare pentru a preveni infectarea personalului care lucreaz cu agentul biologic respectiv sau intr în contact cu animalele implicate în experiment. Unde este cazul, personalul trebuie s fie vaccinat i supus examin rii medicale.

4. Trebuie luate m suri corespunz toare pentru a evita scoaterea agen ilor biologici în afara unit ii de produc ie, de c tre personalul care ac ioneaz ca purt tor. În func ie de tipul de agent biologic, aceste m suripot include: schimbarea complet a hainelor i îmb ierea obligatorie, înainte de p r sirea zonei de produc ie.

5. În mod special pentru produsele imunologice este importantevitarea riscului contamin rii sau contamin rii încruci ate de c tre personal.

Prevenirea contamin rii de c tre personal, trebuie s fie realizatprintr-un set de m suri i proceduri care s asigure c în timpul diferitelor etape ale procesului de produc ie este utilizat echipament de protec ieadecvat.

Prevenirea contamin rii încruci ate de c tre personalul implicat în produc ie trebuie realizat printr-o serie de m suri i proceduri care sasigure c acesta nu trece dintr-o zon în alta decât dac s-au luat m suriadecvate pentru a elimina riscul de contaminare. În cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie s treac din zonele unde este posibil contaminarea cu microorganisme vii sau din zonele unde sunt ad postite animale, c trespa iile unde sunt manipulate alte produse sau organisme. Dac astfel de treceri sunt inevitabile, personalul implicat trebuie s urmeze proceduri de cur ire i decontaminare bine stabilite, inclusiv schimbarea hainelor i a pantofilor, iar atunci când este necesar, du .

Personalul care intr într-o zon izolat în care în ultimele 12 ore nu au fost manipulate organisme în cadrul unor opera ii cu circuit deschis, pentru a verifica pe culturi în sticl rie sigilat , cu suprafa a decontaminat ,nu va fi considerat c prezint risc de contaminare, în afara cazului în care organismul implicat a fost un agent biologic exotic.

3

Spa ii6. Spa iile trebuie proiectate astfel încât s se poat controla atât riscul

pentru produs, cât i pentru mediul înconjur tor. Aceast cerin poate fi îndeplinit prin folosirea de zone curate, controlate.

7. Agen ii biologici vii trebuie manipula i în zone izolate. Nivelul de contaminare trebuie s depind de patogenitatea microorganismelor i de clasificarea ca agent biologic exotic. De asemenea , trebuie respectate prevederile Directivelor 90/219/EEC i 90/220/EEC transpuse în legisla iana ional prin Hot rârea de Guvern nr. 1.092 din 16 august 2006 privind protec ia lucr torilor impotriva riscurilor legate de expunerea la agen ibiologici în munc , publicat în Monitorul Oficial nr. 762 din 7 septembrie 2006.

8. Agen ii biologici inactiva i trebuie manipula i în zone curate. Când se manipuleaz celule neinfectate, izolate din organisme pluricelulare, trebuie folosite zone curate iar în unele cazuri medii cu filtrare steril .

9. Opera iunile cu circuit deschis care implic produse sau componente care nu urmeaz a fi sterilizate, trebuie efectuate în interiorul unei sta ii de lucru cu flux laminar (clasa A) situat într-o zon de clas B.

10. Opera iile în care sunt manipula i agen i biologici vii (control de calitate, servicii de diagnostic i cercetare) trebuie s fie izolate i separate în mod corespunz tor, dac opera iunile de produc ie sunt efectuate în aceea icl dire. Nivelul de „înc rc tur ” trebuie s depind de patogenitatea agen ilor biologici i de clasificarea acestora ca agen i biologici exotici. Atunci când sunt efectuate activit i de diagnostic, exist riscul introducerii de organisme cu patogenitate ridicat . De aceea, nivelul de „înc rc tur ”trebuie s fie adecvat pentru a face fa la toate riscurile de acest fel.

11. Spa iile utilizate trebuie s fie u or de dezinfectat i trebuie s aiburm toarele caracteristici:

a) s nu existe comunicare direct cu exteriorul a aerului ventilat; b) ventila ie cu aer la presiune negativ . Aerul trebuie s fie extras

prin filtre HEPA; s nu fie recirculat decât în aceea i zon i s se asigure în continuare folosirea filtr rii HEPA; în mod normal, aceast condi ie poate fi îndeplinit prin dirijarea aerului recirculat prin utilizarea filtrelor HEPA din zona respectiv . Cu toate acestea, recircularea aerului între zone poate fi permis , cu condi ia ca aerul s treac prin dou e apamente de evacuare ale

4

filtrului HEPA, care este în mod continuu monitorizat pentru integritate ipentru care exist m suri adecvate pentru ie irea în siguran a aerului evacuat, dac acest filtru se defecteaz .

c) aerul din zonele de fabrica ie folosite pentru manipularea organismelor exotice trebuie s fie evacuat prin 2 seturi de filtre HEPA montate în serie, iar aerul din zona de produc ie nu se recircul ;

d) un sistem pentru colectarea i dezinfectarea apelor reziduale, inclusiv condensatele contaminate de la sterilizatoare, biogeneratoare, etc. De eurile solide, inclusiv carcasele de animale, trebuie s fie dezinfectate, sterilizate sau incinerate, dup caz. Filtrele contaminate trebuie s fie îndep rtate folosind o metod sigur .

e) dac este necesar, vestiarele, proiectate i utilizate ca filtre, s fie echipate cu facilit i pentru sp lare i du . Nu trebuie s se creeze diferen eale presiunii aerului sau curen i de aer între zona de lucru i mediul înconjur tor extern, astfel încât s nu existe riscul contamin rii hainelor purtate în afara zonei.

f) un sistem de blocare a aerului pentru trecerea echipamentului, care este construit în a a fel încât s nu existe nici un curent de aer contaminat între zona de lucru i mediul înconjur tor extern sau risc de contaminare a echipamentului în interiorul zonei de siguran . Filtrul de aer trebuie s fie de o m rime care s permit o decontaminare efectiv a suprafe eimaterialelor trecute prin acesta. Trebuie acordat o aten ie deosebitcoordon rii mecanismelor la u a dintre zonele de siguran , pentru ca procesul de decontaminare s fie efectiv.

g) în multe situa ii, autoclave barier cu u dubl , pentru înl turareasigur a materialelor reziduale i introducerea de articole sterile.

12. Vestiarele i camerele de trecere trebuie s aib un sistem de blocare sau alte sisteme potrivite pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u în acela i timp. Vestiarele trebuie s fie alimentate cu aer filtrat la acela i standard, ca i acela pentru zonele de lucru i echipat cu facilit ipentru extrac ia aerului, pentru a produce o circula ie adecvat a aerului, independent de cea din zona de lucru. Spa iile de trecere a echipamentelor ar trebui ventilate în mod normal în acela i fel, dar pot fi acceptate ipasajele neventilate, sau acelea cu aer furnizat.

13. Opera iile de produc ie (de ex.: cele de men inere a culturilor celulare, de preparare a mediilor, de preparare a culturilor de virus) care ar putea cauza contamin ri, ar trebui efectuate în zone separate. Animalele iprodusele lor trebuie manipulate utilizând m suri de precau ie adecvate.

5

14. Zonele de produc ie în care sunt manipula i agen ii biologici, în mod special cei rezisten i la dezinfec ii (ex: bacteriile formatoare de spori) trebuie s fie separate i destinate acelor scopuri speciale, pân când agen iibiologici au fost inactiva i.

15. Cu excep ia opera iunilor de amestecare i a celor ulterioare de umplere, în interiorul unei zone trebuie manipulat un singur agent biologic.

16. Zonele de produc ie trebuie proiectate astfel încât s permitdezinfec ia între „campanii”, folosind metode validate.

17. Producerea de agen i biologici poate avea loc în zone controlate ieste realizat cu echipament în totalitate închis i sterilizat la cald, toate leg turile fiind de asemenea sterilizate la cald înainte i dup lucru. Se poate accepta ca leg turile s fie f cute într-un flux de aer laminar, asigurând cacestea sunt pu ine la num r, sunt folosite tehnici aseptice potrivite i nu exist nici un risc de pierderi.

Parametrii de sterilizare folosi i înainte de întreruperea leg turilortrebuie s fie valida i pentru organismele care sunt folosite.

Produse diferite pot fi amplasate în diferi i biogeneratori în interiorul aceleia i zone, cu condi ia s nu existe nici un risc de contaminare încruci at accidental . Cu toate acestea, organismele supuse unor cerin especiale pentru izolare trebuie s fie plasate în zone speciale pentru astfel de produse.

18. Spa iile utilizate ca ad posturi pentru animalele folosite pentru produc ie, trebuie s fie asigurate cu o izolare potrivit i/sau m suri de cur are a zonei i trebuie separate de alte ad posturi pentru animale. Ad posturile pentru animalele folosite pentru controlul calit ii, care implicutilizarea agen ilor biologici patogeni, trebuie s fie corespunz toare.

19. Accesul la zonele de produc ie trebuie permis numai personalului autorizat. Dac este necesar, trebuie afi ate proceduri scrise, clare i concise.

20. Documenta ia referitoare la spa ii trebuie s fie disponibil , în dosarul de referin al unit ii.

Adresa fabricii i cl dirile trebuie descrise cu suficiente detalii (prin intermediul planurilor i explica iilor scrise) astfel încât scopul i condi iile de folosire a tuturor spa iilor s fie corect identificate, precum i agen iibiologici care sunt manipula i în interiorul acestora.

6

Circula ia persoanelor i a produselor trebuie de asemenea, foarte bine stabilit .

Trebuie identificate speciile de animale din ad posturi sau din alte amplasamente, precum i activit ile care se desf oar în vecin tateaacestora.

Planurile spa iilor izolate i/sau zonelor curate trebuie s descrie sistemul de ventila ie i s indice intr rile i ie irile, filtrele i specifica iileacestora, num rul de schimburi de aer/or i gradien ii de presiune. Planurile trebuie s indice gradien ii de presiune monitoriza i de indicatorul de presiune.

Echipamente21. Echipamentul folosit trebuie s fie proiectat i construit astfel

încât s îndeplineasc cerin ele speciale pentru fabricarea fiec rui produs. Înainte de a fi introdus în lucru, echipamentul trebuie s fie verificat ivalidat, iar aceast opera ie trebuie s se efectueze periodic.

22. Când este necesar, echipamentul trebuie s asigure o izolare primar satisf c toare a agen ilor biologici. Dup caz, echipamentul trebuie astfel proiectat i construit încât s permit o decontaminare efectiv iu oar i/sau sterilizare.

23. Echipamentul închis, folosit pentru izolarea primar de agen ibiologici, trebuie s fie proiectat i construit astfel încât s previn orice pierdere sau formare de pic turi i aerosoli.

Admisiile i ie irile pentru gaze trebuie s fie protejate astfel încât srealizeze o izolare adecvat (ex: prin folosirea de filtre hidrofobe sterilizate).

Introducerea sau scoaterea materialului trebuie s aib loc folosind un sistem de sterilizare închis sau dac este posibil, un flux de aer laminar.

24. Acolo unde este cazul, echipamentul trebuie s fie corect sterilizat înainte de utilizare, de preferat cu aer uscat sub presiune. Dac nu poate fi folosit aceast metod , datorit naturii echipamentului, pot fi acceptate ialte metode. Este important s nu se omit i elementele individuale (suportul centrifugelor i b ile de ap ).

Echipamentul folosit pentru purificare, separare sau concentrare trebuie s fie sterilizat sau dezinfectat, cel pu in dup fiecare utilizare a acestuia pentru produse diferite. Efectul metodelor de sterilizare asupra

7

eficien ei i validit ii echipamentului trebuie studiat pentru a determina perioada de folosirea echipamentului.

Toate procedurile de sterilizare trebuie s fie validate.

25. Echipamentul trebuie s fie proiectat în a a fel încât s previnorice amestec între diferite organisme sau produse. Conductele, valvele ifiltrele trebuie identificate fiecare dup rolul acesteia.

Vor fi folosite incubatoare separate pentru containerele infectate ipentru cele neinfectate, cât i pentru diferite organisme sau celule. Incubatoarele care con in mai mult decât un organism sau tip de celul , vor fi acceptate numai dac sunt realizate etape adecvate pentru sigilare, decontaminare a suprafe ei i separare a containerelor. Recipientele pentru culturi, etc. trebuie s fie etichetate în mod individual.Cur area idezinfectarea recipientelor pot fi dificile i de aceea trebuie s li se acorde o aten ie special .

Echipamentul folosit pentru depozitarea agen ilor biologici sau produselor trebuie s fie proiectat i folosit astfel încât s previn orice amestec posibil. Toate obiectele depozitate trebuie etichetate clar i a ezate în containere etan e. Stocurile de tulpini de organisme sau celule trebuie depozitate într-un echipamentul special dedicat.

26. Echipamentele relevante, precum cele de control al temperaturii cerute, trebuie dotate cu sisteme de alarm i/sau sisteme de înregistrare. Pentru evitarea deficien elor, ar trebui implementat un sistem de monitorizare preventiv , împreun cu un sistem avansat de analiza a datelor înregistrate.

27. Înc rcarea liofilizatoarelor necesit o zon corespunz toare curat /izolat . Desc rcarea liofilizatoarelor contamineaz mediul din imediata apropiere. De aceea, pentru liofilizatoarele simple, zona curat trebuie s fie decontaminat înainte de introducerea în zon a unei alte serii de fabrica ie,în afara cazului în care acesta con ine acelea i organisme iar liofilizatoarele cu u dubl trebuie s fie sterilizate dup fiecare ciclu, numai dac acestea nu au fost deschise într-o zon curat .

Sterilizarea liofilizatoarelor trebuie efectuat în conformitate cu prevederile pct. 24. În cazul campaniilor de lucru, liofilizatoarele trebuie sfie sterilizate cel pu in dup fiecare campanie.

8

Animale i ad posturi pentru animale 28. Trebuie respectate cerin ele generale privind ad posturile pentru animale, îngrijire i carantin , prev zute în Directiva 86/609/EEC transpusîn legisla ia na ional prin Ordonan a de Guvern nr. 37 din 30 ianuarie 2002 pentru protec ia animalelor folosite în scopuri tiin ifice sau în alte scopuri experimentale, publicat în Monitorul Oficial nr. 95 din 2 februarie 2002.

29. Ad posturile animalelor trebuie s fie separate de alte spa ii de produc ie i s fie proiectate în mod corespunz tor.

30. Starea de s n tate a animalelor folosite pentru produc ie trebuie s fie definit , înregistrat i monitorizat . Anumite animale trebuie s fie manipulate în conformitate cu prevederile monografiilor specifice (ex: SPF - efective libere de agen i patogeni).

31. Animalele, agen ii biologici i testele efectuate, trebuie s facobiectul unui sistem de identificare pentru prevenirea oric rui risc de confuzie i pentru supravegherea tuturor riscurilor posibile.

Dezinfec ie – Eliminarea de eurilor32. Dezinfec ia i/sau eliminarea de eurilor i apelor reziduale sunt

deosebit de importante în cazul fabric rii de produse medicinale veterinare imunologice. De aceea, trebuie acordat o aten ie deosebit procedurilor iechipamentelor care urm resc s evite contaminarea mediului, precum ivalid rii acestora.

Produc ie33. Datorit unei largi variet i de produse i frecven ei num rului

mare de etape implicate în procesul de fabrica ie al produselor medicinale veterinare imunologice, trebuie acordat o aten ie deosebit utiliz riiprocedurilor de operare validate, monitoriz rii constante a tuturor etapelor produc iei i a controalelor interfazice.

Suplimentar, trebuie acordat o aten ie deosebit materiilor prime, mediilor i modului de utilizare a sistemului lotului de îns mân are.

Materii prime 34. Alegerea materiilor prime trebuie s fie clar definit în specifica ii

scrise. Acestea trebuie s includ detalii cu privire la: furnizor, metoda de fabrica ie, originea geografic i speciile de animale de la care provin

9

materiile prime. Trebuie incluse controalele care se aplic materiilor prime. Controalele microbiologice au o importan deosebit .

35. Rezultatele testelor efectuate pentru materiile prime trebuie scorespund specifica iilor. În cazul în care efectuarea testelor necesit o perioad lung de timp (ex: ou provenite de la efective SPF), ar putea fi necesar prelucrarea materiilor prime, înainte ca rezultatele controalelor analitice s fie disponibile. În astfel de cazuri, eliberarea produsului finit este condi ionat de rezultatele satisf c toare ale testelor efectuate pentru materiile prime.

36. Trebuie acordat o aten ie deosebit cunoa terii sistemului furnizorilor de asigurare a calit ii, pentru evaluarea oportunit ii sursei iextinderii testelor de control a calit ii cerute.

37. Atunci când este posibil, este de preferat s se utilizeze pentru sterilizarea materiilor prime metoda steriliz rii prin c ldur . Dac este necesar, pot fi folosite i alte metode validate, ca de exemplu iradierea.

Medii38. Capacitatea mediilor de a sus ine „cre terea” dorit trebuie

validat în prealabil.

39. Este de preferat ca mediul de cre tere s fie sterilizat pe loc sau pe parcurs. Metoda preferat este sterilizarea prin c ldur . Gazele, mediile, acizii, bazele, agen ii de spumare i alte materiale introduse în biogeneratoarele sterile, trebuie s fie ele însele sterile.

Lot s mân i sistemul „banc de celule” 40. Pentru prevenirea producerii unor modific ri nedorite ale

propriet ilor care pot rezulta din sub-cultiv ri repetate sau genera iimultiple, fabricarea de produse medicinale veterinare imunologice, ob inutprin culturi microbiene celulare, de esuturi sau prin cultivarea pe embrioni i animale, trebuie s fie bazat pe un sistem de loturi de s mân sau banc

de celule.

41. Num rul de pasaje între lotul s mân sau banca de celule iprodusul finit trebuie s fie în concordan cu datele din dosarul prezentat pentru ob inerea autoriza iei de comercializare.

10

42. Loturile s mân i b ncile de celule trebuie caracterizate corespunz tor i testate pentru contaminan i. Trebuie s fie stabilite criteriile de acceptare pentru noile loturi s mân . Loturile s mân i b ncile de celule vor fi stabilite, depozitate i utilizate în a a fel încât s fie redus la minimum riscul de contaminare sau orice alt alterare. În timpul stabilirii lotului s mân sau a b ncii de celule, nici un material viu sau infec ios (ex: virus sau linii celulare) nu vor fi manipulate simultan, în aceea i zon sau de c tre aceea i persoan .

43. Stabilirea lotului s mân i a b ncii de celule ar trebui s fie efectuat într-un mediu adecvat, pentru a proteja atât lotul s mân i banca de celule, cât i dac este posibil, personalul care le manipuleaz i mediul înconjur tor extern.

44. Trebuie descrise în totalitate originea, forma i condi iile de depozitare ale materialului de îns mân are. Trebuie asigurate eviden e ale stabilit ii i recuper rii pentru semin e i celule. Containerele de depozitare trebuie s fie închise ermetic, clar etichetate i depozitate la o temperaturadecvat . Condi iile de depozitare vor fi monitorizate corespunz tor. Trebuie p strat un inventar i fiecare container trebuie numerotat.

45. Manipularea materialului trebuie permis numai personalului autorizat iar aceasta trebuie efectuat sub supravegherea unei persoane responsabile. Diferitele loturi de semin e sau b nci de celule vor fi depozitate astfel încât s se evite confuzia sau erorile de contaminare încruci at . Este de dorit ca loturile de semin e i b ncile de celule s fie por ionate i depozitate în locuri diferite, astfel încât s se reduc la minim riscul unei pierderi totale.

Principii de operare 46. În timpul procesului de fabrica ie trebuie evitat sau redus

formarea de pic turi i de spum . Procedurile de centrifugare i amestecare care pot duce la formarea de pic turi trebuie efectuate în zone izolate sau curate, corespunz toare pentru a preveni transferul de organisme vii.

47. Pierderile prin scurgeri accidentale, în special de organisme vii, trebuie s fie rezolvate rapid i în siguran . M surile de decontaminare validate, trebuie s fie disponibile pentru fiecare organism. În cazul în care sunt implicate tulpini diferite ale unei singure specii de bacterii sau virusuri, este necesar ca procesul s fie validat numai fa de una dintre acestea, în

11

afara cazului în care exist motive s se considere c rezisten a acestora poate varia semnificativ fa de agen ii implica i.

48. Atunci când este posibil, opera iile care implic transferul de materiale (medii, culturi, produse sterile) trebuie efectuate în sisteme închise pre-sterilizate. În cazul în care nu este posibil, opera iile de transfer trebuie protejate prin sta iile de lucru cu flux laminar (hote cu flux laminar).

49. Ad ugarea în biogeneratoare sau alte recipiente de medii sau culturi trebuie efectuat cu grij , în condi ii controlate, pentru a se asigura faptul c nu se produce o contaminare. La ad ugarea de culturi, se va sigura faptul c recipientele sunt corect conectate.

50. Atunci când este necesar, de exemplu când dou sau mai multe fermentatoare se afl împreun în aceea i zon , orificiile pentru ad ugarea iprelevarea probelor i conectorii (dup conectare, înainte de ad ugarea sau prelevarea produsului i din nou înainte de deconectare) acestea trebuie sfie sterilizate prin metoda steriliz rii cu abur. În alte circumstan e,dezinfec ia chimic a orificiilor i protec ia cu flux de aer laminar a conectorilor pot fi admise.

51. Echipamentul, sticl ria, suprafe ele externe ale containerelor produselor i alte materiale de acest fel trebuie s fie dezinfectate înaintea transferului dintr-o zon izolat , prin utilizarea unei metode validate (vezi pct.47). În zona respectiv , este permis numai echipamentul strict necesar pentru efectuarea opera iilor în conformitate cu standardele de Bun Practicde Fabrica ie. În cazul în care contaminarea este evident (ex: pete, aerosoli) sau dac sunt implicate organisme exotice, documentele de lucru trebuie dezinfectate în mod adecvat sau prin transferarea informa iei prin alte mijloace (fax, fotocopie).

52. De eurile lichide sau solide, (ca de exemplu resturile duprecoltarea din embrioni, sticl ria de culturi eliminat , culturile sau agen iibiologici nedori i) trebuie sterilizate sau dezinfectate înainte de transferul dintr-o zon izolat . Cu toate acestea în unele cazuri, pot fi utilizate metode alternative precum: utilizarea de containere i conducte sigilate.

53. Articolele i materialele, inclusiv documenta ia, care intr într-o zon de produc ie, trebuie s fie controlate cu aten ie pentru a asigura c sunt introduse numai articolele i materialele care sunt implicate în procesul de

12

produc ie. Trebuie s existe un sistem care s asigure c articolele imaterialele care intr i ies din zon se compenseaz , astfel încât s nu existe acumul ri în zon .

54. Este necesar ca materialele i articolele termorezistente s intre într-o zon curat sau izolat , printr-o autoclav sau cuptor cu 2 intr ri.Materialele i articolele termosensibile trebuie s intre printr-un filtru de aer, cu u i cuplate, în care sunt dezinfectate. Sterilizarea materialelor iarticolelor în alte condi ii este acceptat cu condi ia ca acestea s fie dublu împachetate i s treac printr-un filtru de aer, inând cont de precau iile necesare.

55. Trebuie luate m suri pentru evitarea contamin rii sau confuziilor în timpul incub rii. Trebuie s existe proceduri de cur are i dezinfectare pentru incubatoare. Recipientele din incubatoare trebuie s fie clar etichetate.

56. Cu excep ia opera iilor de amestecare i de umplere ulterioar (sau atunci când sunt utilizate sisteme total închise), în interiorul zonei de produc ie, pe toata durata procesului, poate fi manipulat numai un singur agent biologic viu. Zonele de produc ie trebuie s fie eficient dezinfectate între manipul rile unor agen i biologici vii diferi i.

57. Produsele trebuie s fie inactivate prin ad ugarea de substan einactivante, prin agitare continu . Amestecul trebuie apoi transferat într-un alt vas steril, în afara cazului în care recipientul are m rimea i forma necesare pentru a fi u or de r sturnat i agitat, astfel încât s umezeasc toate suprafe ele interne, cu culturile finale/amestecurile inactivante.

58. Recipientele care con in produse inactivate nu trebuie s fie deschise sau e antionate în zone ce con in agen i biologici vii. Toate proces rile ulterioare ale produselor inactivate trebuie s fie efectuate în zone curate de clas A-B sau cu echipament închis destinat pentru produsele inactivate.

59. Trebuie acordat o aten ie deosebit valid rii metodelor de sterilizare, dezinfectare, transferului de virus i inactiv rii.

60. Umplerea recipientelor trebuie efectuat cât mai repede posibil, dup fabricare. Înainte de umplere, containerele pentru produsele vrac,

13

trebuie s fie sigilate, etichetate corespunz tor i depozitate în condi iispeciale de temperatur .

61. Trebuie s existe un sistem pentru asigurarea integrit ii iînchiderii recipientelor dup umplere.

62. Închiderea flacoanelor care con in agen i biologici vii, trebuie efectuat astfel încât s asigure c nu se produce contaminarea altor produse sau elimin ri de agen i biologici vii în alte zone sau în mediul înconjur tor extern.

63. Din diferite motive pot exista întârzieri între umplerea recipientelor finale, etichetare i ambalare. Trebuie s existe specifica iipentru procedurile de depozitarea a recipientelor neetichetate, pentru a preveni confuziile i pentru asigurarea condi iilor de depozitare satisf c toare. Trebuie acordat o aten ie deosebit depozit rii produselor fotosensibile sau celor termosensibile. Temperaturile de depozitare vor fi specificate.

64. Pentru fiecare etap de produc ie, cantitatea de produs ob inuttrebuie s fie corespunz toare celei prev zute pentru procesul respectiv. Orice diferen semnificativ trebuie investigat .

Controlul Calit ii65. Controalele interfazice au un rol deosebit de important în

asigurarea permanente a calit ii produselor medicinale biologice. Controalele care sunt esen iale pentru calitate (ex: îndep rtarea virusului) dar care nu pot fi efectuate pentru produsul finit, trebuie s fie efectuate într-o etap de produc ie corespunz toare.

66. Poate fi necesar s se p streze probe de produse intermediare într-o cantitate suficient i în condi ii adecvate de depozitare, pentru a permite repetarea sau confirmarea controlului seriei.

67. Poate exista o cerere pentru monitorizarea continu a datelor în timpul procesului de produc ie, de exemplu monitorizarea parametrilor fizici în timpul fermenta iei.

14

68. Cultura continu de produse biologice, reprezint o practiccomun i este necesar s se acorde o aten ie deosebit cerin elor privind controlul calit ii, ce rezult din acest tip de metod de produc ie.

1

ANEXA 6 FABRICA IA GAZELOR MEDICINALE

1. Principiu

Prezenta anex se refer la fabrica ia industrial a gazelor medicinale, care este un proces industrial specializat, neefectuat în mod normal de c tre companiile farmaceutice. Anexa nu acoper fabrica ia i manipularea gazelor medicinale în spitale, care vor face subiectul legisla iei na ionale. Totu i, p r i relevante din prezenta anex pot fi folosite ca baz pentru astfel de activit i.

Fabrica ia gazelor medicinale este efectuat în general în sistem închis. În consecin , contaminarea produsului de c tre mediul înconjur tor este minim .Totu i, exist un risc de contaminare încruci at cu alte gaze.

Fabrica ia gazelor medicinale trebuie s respecte cerin ele de baz ale BPF, anexele aplicabile, standardele din Farmacopee i urm toarele linii directoare detaliate.

2. Personal

2.1 Persoana calificat responsabil cu eliberarea gazelor medicinale trebuie s aibcuno tin e complete privind fabrica ia i controlul gazelor medicinale.

2.2 Întreg personalul implicat în fabrica ia gazelor medicinale trebuie s în eleagcerin ele BPF relevante pentru gazele medicinale i trebuie s fie con tient de aspectele cu importan critic i de posibilele riscuri pentru pacien i provenite de la produsele sub form de gaze medicinale.

3. Spa ii i echipamente

3.1 Localuri

3.1.1 Gazele medicinale trebuie umplute într-o zon separat de gazele nemedicinale, iar între aceste dou zone nu trebuie s existe schimb de recipiente. În cazuri excep ionale, poate fi acceptat principiul umplerii în campanie în aceea i zon , cu condi ia s se ia precau ii specifice i s se efectueze validarea necesar .

3.1.2 Înc perile trebuie s ofere spa iu suficient pentru opera iile de fabrica ie, testare i depozitare, pentru a evita riscul amestec rii. Spa iile trebuie s fie curate i

ordonate, pentru a încuraja o activitate ordonat i o depozitare adecvat .

2

3.1.3. Zonele de umplere trebuie s fie suficient de mari i s aib o amplasare ordonat , astfel încât s asigure:

a. zone separate, marcate pentru gaze diferite; b. identificarea clar i separarea buteliilor goale de cele aflate în diferite stadii

ale proces rii (de ex. ,,în a teptare pentru umplere”, ,,umplut”, ,,în carantin ”,,,aprobat”, ,,respins”).

Metoda folosit pentru a realiza aceste diverse nivele de separare, va depinde de tipul, durata i complexitatea tuturor opera iilor, dar pot fi folosite zone marcate pe pardoseal , pere i desp r itori, bariere i semne sau orice alte mijloace corespunz toare.

3.2 Echipamente

3.2.1 Toate echipamentele de fabrica ie i testare trebuie s fie calificate i calibrate regulat, dup caz.

3.2.2 Este necesar s se asigure c gazul corect este introdus în recipientul corect. Cu excep ia proceselor de umplere automat validate, nu trebuie s existe interconexiuni între conductele transportoare de gaze diferite. Dispozitivele de umplere simultantrebuie s fie prev zute cu conexiuni de umplere care corespund numai la valva pentru acel gaz particular sau amestec de gaze particular, astfel încât numai recipientele corespunz toare s poat fi ata ate la dispozitivul de umplere simultan(folosirea unui dispozitiv de umplere simultan i a unor conexiuni cu valva recipientului, poate fi subiectul unor standarde na ionale sau interna ionale).

3.2.3 Opera iile de repara ie i între inere nu trebuie s afecteze calitatea gazelor medicinale.

3.2.4 Umplerea gazelor nemedicinale trebuie evitat în zonele i cu echipamentele destinate pentru fabrica ia gazelor medicinale. Excep iile pot fi acceptate cu condi iaca gazul folosit pentru scopuri nemedicinale s fie de o calitate cel pu in egal cu calitatea gazului medicinal, i ca standardele GMP s fie men inute. Trebuie s existe o metod validat de prevenire a întoarcerii gazelor în linia care alimenteaz zona de umplere pentru gazele nemedicinale, pentru a preveni contaminarea gazului medicinal.

3.2.5 Tancurile de depozitare i tancurile de distribu ie mobile trebuie s fie dedicate unui singur gaz i unei calit i bine definite a acestuia. Totu i, gazele medicinale lichefiate pot fi depozitate sau transportate în acelea i tancuri ca acela i gaze nemedicinale, cu condi ia ca acestea din urm s fie de calitate cel pu in egal cu cea a gazului medicinal.

3

4. Documenta ie4.1 Datele incluse în înregistr rile pentru fiecare serie de butelii umplute trebuie sasigure c fiecare butelie umplut poate fi urm rit din punct de vedere al aspectelor semnificative ale opera iilor de umplere relevante. Dup caz, trebuie introduse urm toarele:

- numele produsului; - data i ora opera iilor de umplere; - o referire la boxa de umplere folosit ;- echipamentul folosit; - numele i referirea la specifica ia gazului sau a fiec rui gaz din amestec; - opera iile efectuate înaintea umplerii (de v zut punctul 7.3.5); - cantitatea înainte i dup umplere i m rimea buteliilor; - numele persoanei care a efectuat opera ia de umplere; - ini ialele operatorilor care efectueaz fiecare etap important (eliberarea liniei,

recep ia buteliilor, golirea buteliilor etc.); - parametrii cheie care sunt necesari pentru a asigura corecta umplere în condi ii

standard;- rezultatele testelor de control al calit ii i unde au fost calibrate echipamentele

înainte de fiecare test, specifica ia gazului de referin i rezultatele verific rilor calibr rii;

- rezultatele verific rilor corespunz toare pentru a asigura c recipientele au fost umplute;

- un model al etichetei cu codul seriei; - detalii despre orice probleme sau evenimente neobi nuite i autoriza ia semnat

pentru orice devia ie de la instruc iunile de umplere ; - aprobarea, data i semn tura persoanei responsabile cu activitatea de umplere.

5. Fabrica ie

5.1 Toate etapele critice ale proceselor de fabrica ie trebuie s fie validate.

5.2 Fabrica ie vrac

5.2.1. Gazele vrac pentru uz medicinal pot fi preparate prin sintez chimic sau ob inute din resurse naturale, urmate de etape de purificare dac este necesar (de exemplu într-o fabric de separare a aerului). Aceste gaze pot fi considerate ingrediente farmaceutice active (IFA) sau produse farmaceutice vrac.

5.2.2 Trebuie s fie disponibil documenta ie care s specifice puritatea, alte componente i impurit i posibile care pot fi prezente în gazul surs i în etapele de

4

purificare, dup caz. Trebuie s fie disponibile diagrame de flux pentru fiecare proces separat.

5.2.3 Toate etapele de separare i purificare trebuie s fie proiectate pentru a opera cu eficacitate optim . De exemplu, impurit ile care pot afecta o etap de purificare trebuie s fie îndep rtate înainte de a se ajunge la acea etap .

5.2.4 Etapele de separare i purificare trebuie s fie validate în ceea ce prive teeficacitatea lor i monitorizate conform rezultatelor valid rii. Acolo unde e necesar, controlul în proces trebuie s includ testarea continu , pentru a se monitoriza procesul. Între inerea i înlocuirea componentelor consumabile ale echipamentelor, cum ar fi filtrele de purificare, trebuie s se bazeze pe rezultatele monitoriz rii ivalid rii.

5.2.5 Dac este cazul, limitele pentru temperaturile procesului trebuie s fie documentate i monitorizarea din timpul procesului trebuie s includ m surareatemperaturii.

5.2.6 Sistemele de computere folosite în controlul sau monitorizarea proceselor trebuie s fie validate.

5.2.7 Pentru procesele continue, definirea unei serii trebuie s fie documentat iasociat test rii gazului vrac.

5.2.8 Fabrica ia gazului trebuie monitorizat continuu în ceea ce prive te calitatea iimpurit ile.

5.2.9 Apa folosit pentru r cire în timpul comprim rii aerului trebuie s fie monitorizat din punct de vedere al calit ii microbiologice, atunci când vine în contact cu gazul medicinal.

5.2.10 Toate opera iile de transfer, incluzând controalele înainte de transfer, a gazelor lichefiate din depozitul primar trebuie s se fac în conformitate cu proceduri scrise, concepute astfel încât s se evite orice contaminare. Linia de transfer trebuie echipatcu o valv anti-retur sau trebuie s existe o alternativ corespunz toare. Trebuie acordat o aten ie deosebit la purjarea conexiunilor flexibile, a furtunurilor de cuplare i a conectoarelor.

5.2.11 Cantit i de gaz pot fi ad ugate în tancurile de p strare a produsului vrac, con inând acela i gaz din furniz rile anterioare. Rezultatele probelor prelevate trebuie s dovedeasc , calitatea acceptabil a gazului furnizat. O astfel de prob se poate preleva din:

5

- gazul furnizat, înainte ca noua cantitate s fie ad ugat ; sau - din tancul de stocare a vracului, dup ad ugare i amestecare.

5.2.12 Gazele vrac pentru uz medicinal, trebuie definite ca o serie, controlate în conformitate cu monografiile relevante din Farmacopee i eliberate pentru umplere.

5.3 Umplere i etichetare

5.3.1 Pentru umplerea gazelor medicinale trebuie definit seria.

5.3.2 Recipientele pentru gaze medicinale trebuie s fie în conformitate cu specifica iile tehnice corespunz toare. Valvele de evacuare trebuie s fie echipate dup umplere cu sigilii de originalizare. De preferin , buteliile trebuie s aib valve de re inere a unei presiuni minime, cu scopul de a avea o protec ie adecvat împotriva contamin rii.

5.3.3 Dispozitivul de umplere simultan a gazelor medicinale, precum i buteliile trebuie s fie dedicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze medicinale (de v zut punctul 3.2.2). Trebuie s existe un sistem care s asigure trasabilitatea buteliilor i valvelor.

5.3.4 Cur area i evacuarea echipamentului de umplere i a conductelor trebuie s se fac în conformitate cu proceduri scrise. Acest lucru este extrem de important dupopera ii de între inere sau în cazul alter rii integrit ii sistemului. Verificarea absen ei contaminan ilor trebuie s se fac înainte ca linia s fie eliberat pentru folosire. Trebuie p strate înregistr ri.

5.3.5 Buteliile trebuie supuse unei inspec ii vizuale interne atunci când: - sunt noi; - sunt supuse unui test de presiune hidrostatic sau unui test echivalent. Dup potrivirea valvei, aceasta trebuie men inut în pozi ie închis pentru a

preveni orice contaminare a buteliei.

5.3.6 Verific rile care trebuie f cute înainte de umplere trebuie s includ :- o verificare pentru a determina presiunea rezidual (> 3 pân la 5 bari) pentru a se asigura c butelia nu este golit ;- buteliile f r presiune rezidual trebuie puse deoparte pentru m sur risuplimentare, cu scopul de a se asigura c nu sunt contaminate cu ap sau cu al i contaminan i. Aceste m suri pot include cur area prin metode validate sau inspec ia vizual , dup caz;

6

- asigurarea c toate etichetele seriei i alte etichete (dac sunt deteriorate) au fost îndep rtate;- inspec ia extern vizual a fiec rei valve i a fiec rui recipient, pentru a detecta zgârieturi, suduri, fisuri, alte avarii i contamin ri cu ulei sau gr sime; buteliile trebuie s fie cur ate, testate i p strate într-un mod corespunz tor;- o verificare a fiec rei butelii sau valve de conectare a recipientelor criogenice pentru a determina dac tipul acestora este corespunz tor gazului medicinal implicat; - o verificare a buteliei privind ,,data codului de testare”, pentru a determina dac testul de presiune hidrostatic , sau un test echivalent a fost efectuat i este înc valid, a a cum cer ghidurile na ionale sau interna ionale;- o verificare pentru a determina dac fiecare recipient este codat color în concordan cu standardul relevant.

5.3.7 Buteliile care au fost returnate pentru reumplere trebuie s fie preg tite cu mare grij pentru a minimiza riscul de contaminare. Pentru gazele comprimate, la o presiune de umplere de 200 bari, trebuie s se ob in o impuritate maxim teoretic de 500 ppm v/v ( i echivalent pentru alte presiuni de umplere).

Buteliile pot fi preg tite dup cum urmeaz :- orice gaz r mas în butelii trebuie îndep rtat prin evacuarea recipientului (cel pu in pân la o presiune absolut remanent de 150 milibari) sau - prin golirea fiec rui recipient, urmat de purjare folosind metode validate (presurizare par ial pân la cel pu in 7 bari i apoi golire).

Pentru butelii echipate cu valve de presiune rezidual (pozitiv ), o evacuare sub vacuum la 150 milibari este suficient , dac presiunea este pozitiv . Ca o alternativ ,testarea complet a gazului remanent trebuie efectuat pentru fiecare recipient individual.

5.3.8 Trebuie s se fac verific ri corespunz toare pentru a se asigura c recipientele sunt umplute. Un indiciu al faptului c sunt umplute corespunz tor poate fi asigurarea c exteriorul buteliei este cald la atingerea u oar în timpul umplerii.

5.3.9 Fiecare butelie trebuie s fie etichetat i codat color. Num rul seriei i/saudata umplerii i cea de expirare pot fi trecute pe o etichet separat .

6. Controlul calit ii

7

6.1 Apa folosit pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie s fie cel pu in de calitatea apei potabile i trebuie monitorizat în mod curent privind contaminarea microbiologic .

6.2 Fiecare gaz medicinal trebuie testat i eliberat în acord cu specifica iile sale. În plus, fiecare gaz medicinal trebuie testat conform tuturor cerin elor relevante din farmacopee, cu o frecven suficient pentru asigurarea conformit ii în mod continuu.

6.3 Sursa de gaz vrac trebuie s fie eliberat pentru umplere (de v zut punctul 5.2.12).

6.4 În cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de umplere simultan a mai multor butelii, cel pu in o butelie de produs de la fiecare dispozitiv de umplere simultan trebuie s fie testat pentru identificare, dozare i,dac este necesar, con inutul de ap , de fiecare dat când buteliile sunt schimbate pe dispozitivul de umplere.

6.5 În cazul unui singur gaz medicinal umplut în butelii, pe rând, prin opera ii de umplere individual , cel pu in o butelie din fiecare ciclu neîntrerupt de umplere trebuie s fie testat pentru identificare i dozare. Un exemplu de ciclu neîntrerupt de umplere este fabrica ia într-un schimb, folosind acela i personal, echipament i serie de gaz vrac.

6.6 În cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a dou sau mai multe gaze diferite într-o butelie, de la acela i dispozitiv de umplere, cel pu in o butelie de la fiecare ciclu de operare al dispozitivului de umplere simultan trebuie s fie testatpentru identificare, dozare i, dac este necesar, con inut în ap pentru toate gazele componente i pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec. Când buteliile sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testat pentru identificarea i dozarea tuturor gazelor componente i cel pu in o butelie din fiecare ciclu de umplere neîntrerupt trebuie testat pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec.

6.7 Când gazele sunt amestecate în conduct înaintea umplerii (de exemplu amestecul protoxid de azot/oxigen), este necesar testarea continu a amestecului care este umplut.

6.8 Când o butelie este umplut cu mai mult de un gaz, procesul de umplere trebuie s asigure c gazele sunt corect amestecate în fiecare butelie i sunt complet omogene.

8

6.9 Fiecare butelie umplut trebuie s fie testat pentru scurgeri folosind o metodcorespunz toare, înainte de montarea sigiliului. În cazul în care se efectueazprelevare i testare, testul de scurgere trebuie f cut dup testare.

6.10 În cazul unui gaz criogenic umplut în recipiente criogenice pentru livrare la utilizatori, fiecare recipient trebuie testat pentru identificare i dozare.

6.11 Nu este necesar s se preleveze probe dup umplerea recipientelor criogenice care sunt re inute de c tre beneficiari i reumplute ,,pe loc” de la tancurile mobile de livrare, cu condi ia ca firma care efectueaz opera ia de umplere s furnizeze un certificat de analiz pentru o prob prelevat din tancul mobil de umplere. Recipientele criogenice re inute de beneficiari trebuie testate periodic pentru a confirma c , con inutul este în conformitate cu cerin ele din Farmacopee.

6.12 P strarea de contraprobe nu este necesar , dac nu se prevede altfel.

7. Depozitare i eliberare

7.1 Toate buteliile umplute trebuie p strate în carantin pân când sunt eliberate de c tre persoana calificat .

7.2 Buteliile cu gaz trebuie s fie p strate acoperite i s nu fie supuse la temperaturi extreme. Zonele de depozitare trebuie s fie curate, uscate, bine ventilate i lipsite de materiale inflamabile, pentru a asigura c buteliile r mân curate pân în

momentul folosirii.

7.3 Condi iile de depozitare trebuie s permit separarea gazelor diferite i a buteliilor pline de cele goale i s permit rota ia stocului pe principiul primul intrat – primul ie it.

7.4 În timpul transportului, buteliile de gaz trebuie protejate de condi iilenefavorabile ale vremii. Condi ii specifice de depozitare i transport sunt necesare pentru amestecurile de gaze la care separarea fazelor survine la înghe .

Glosar

Defini iile termenilor referitori la fabrica ia gazelor medicinale, care nu sunt defini i în ghidul BPF curent, dar care sunt folosi i în prezenta Anex , sunt prezentate mai jos.

9

ButelieUn recipient rezistent la presiune, transportabil, cu o capacitate pentru ap care

nu dep e te 150 litri. În prezenta anex , atunci când se folose te cuvântul butelie, acesta poate include un grup de butelii, atunci când este cazul.

Dispozitiv de umplere simultanEchipament sau aparat proiectat s permit golirea i umplerea simultan a

unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.

A evacua A îndep rta gazul rezidual dintr-un recipient prin vidare.

Instala ie de separare a aerului Instala ia de separare a aerului preia aer atmosferic i, prin procese de

purificare, cur are, comprimare, r cire, lichefiere i distilare, separ aerul în gazele oxigen, azot i argon.

GazO substan sau un amestec de substan e, care este complet gazoas /gazos la

1,013 bari (101,325 kPa) i 15ºC sau are o presiune de vapori care dep e te 3 bari (300 kPa) la +50ºC (ISO 10286).

Gaz comprimat Un gaz care atunci când este îmbuteliat sub presiune este în totalitate în stare

gazoas la –50ºC (ISO 10286).

Gaz criogenic Gaz care lichefiaz la 1,013 bari la temperaturi sub –150ºC.

Gaz lichefiat Un gaz care, atunci când este îmbuteliat sub presiune, este par ial lichid (gaz deasupra unui lichid) la –50ºC.

Gaz medicinal Orice gaz sau amestec de gaze destinat administr rii la pacien i în scopuri

terapeutice, de diagnostic sau profilactice, uzând de ac iunea sa farmacologic iclasificat ca un medicament.

Gaz vrac Orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet, cu excep ia

îmbutelierii finale.

10

GolireSc derea presiunii pân la presiune atmosferic .

Grup de butelii Un ansamblu de butelii, care sunt montate împreun într-un cadru i

interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultan , transportate i folosite ca o unitate.

Maximul teoretic al impurit ii reziduale Impuritate gazoas care provine de la o posibil poluare anterioar i r mâne

dup pre-tratamentul buteliilor înainte de umplere. Calculul maximului teoretic al impurit ii este relevant numai pentru gazele comprimate i presupune c aceste gaze se comport ca gaze perfecte.

A purja A goli i cur a o butelie - prin golire i evacuare sau - prin golire, presurizare par ial cu gazul respectiv i apoi golire

RecipientUn recipient este un vas criogenic, un tanc, o butelie, un grup de butelii sau

orice alt ambalaj care vine în contact direct cu gazul medicinal. Recipient criogenic Un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectat pentru a con ine gaze

lichefiate sau criogenice. Gazul este îndep rtat în form gazoas sau lichid .

TancRecipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.

Test de presiune hidrostaticTest executat din motive de siguran pentru a asigura c buteliile sau tancurile

sunt rezistente la presiune ridicat , a a cum se prevede în ghidurile na ionale sau interna ionale.

ValvDispozitiv pentru deschiderea i închiderea recipientelor.

Valv anti-retur Valv care permite curgerea numai într-o singur direc ie.

11

Valv de reten ie pentru presiune minimValv echipat cu un sistem anti-retur care men ine o presiune definit

(aproximativ 3 pân la 5 bari peste presiunea atmosferic ), pentru a preveni contaminarea în timpul folosirii.

ZonParte a localurilor specific fabrica iei gazelor medicinale.

1

ANEXA 7

FABRICA IA PRODUSELOR MEDICINALE DE ORIGINE VEGETAL

Principiu

Datorit naturii lor adesea complexe i variabile, controlul materiilor prime, depozitarea i procesarea prezint o importan special în fabrica ia produselor medicinale de origine vegetal .

„Materia prim ” pentru fabrica ia unui produs medicinal de origine vegetalpoate fi o plant medicinal 1, o substan de origine vegetal 2 sau un preparat de origine vegetal 1. Substan a de origine vegetal trebuie s aib calitate adecvat iar fabricantului de preparate/produse medicinale de origine vegetal trebuie s i se furnizeze date de sus inere. Pentru asigurarea unei calit i consistente a substan eivegetale pot fi cerute mai multe informa ii detaliate referitoare la produc ia sa agricol . Selec ia semin elor, condi iile de cultivare i recoltare reprezint aspecte importante ale calit ii substan ei de origine vegetal i pot influen a consisten aprodusului finit. Recomand ri pentru un sistem adecvat de asigurare a calit iipentru buna practic agricol i de colectare sunt date de ghidul HMPC „Ghidul de bun practic agricol i de colectare pentru materii prime de origine vegetal ”

Prezenta anex se aplic tuturor materiilor prime vegetale: plante medicinale, substan e de origine vegetal sau preparate de orgine vegetal .

1 Pe parcursul acestei anexe, dac nu este specificat altfel, termenul “produs medicinal/preparat de origine vegetal ”include “medicament tradi ional de origine vegetal ”.2 Termenul substan de origine vegetal sau preparat de origine vegetal a a cum sunt definite în Directiva 2004/24.EC sunt considerate a fi echivalente cu termenii folosi i de Farmacopeea european

1

Tabel care ilustreaz aplicarea Bunelor practici în fabrica ia de produse medicinale de origine vegetal 3

Activitate Bune practici agricole i de colectare(BPAC)4

Partea II a ghidului BPF†

Partea I a ghidului BPF†

Cultivarea, colectarea i recoltarea de plante, alge, fungi i licheni icolectarea de exudate

T ierea i uscarea plantelor, algelor, fungilor, lichenilor iexudatelor*Presarea plantelor i distilarea**Pulverizarea, procesarea exudatelor, extrac ia din plante, frac ionarea, purificarea, concentrarea sau fermentarea substan elor de origine vegetalProcesarea ulterioar într-o formdozat inclusiv ambalarea ca medicament

† Not explicativClasificarea BPF a materialului de origine vegetal este dependent de utilizarea care îi este dat de c tre de in torul autoriza iei de fabrica ie. Materialul poate fi clasificat ca substan activ , produs intermediar sau produs finit. Este responsabilitatea fabricantului produsului medicinal s se asigure c se aplicclasificarea BPF adecvat .* Fabrican ii trebuie s se asigure c aceste etape sunt efectuate în acord cu autoriza ia de punere pe pia . Pentru acele etape ini iale care au loc pe câmp, a acum se justific în autoriza ia de comercializare, sunt aplicabile standardele de Bun practic agricol i de colectare (BPAC). BPF este aplicabil etapelor ulterioare de t iere i uscare. ** Referitor la presarea plantelor i distilare, dac este necesar ca aceste activit is fie o parte integral a recolt rii pentru a men ine calitatea produsului conform specifica iilor aprobate, este acceptabil ca acestea s se realizeze pe câmp, cu condi ia ca aceast cultivare s se desf oare în acord cu BPAC. Aceste circumstan e trebuie considerate excep ionale i trebuie justificate în documenta iarelevant pentru autorizarea comercializ rii. Pentru activit ile desf urate pe câmp, trebuie asigurate o documentare corespunz toare, control i validare în acord cu principiile BPF. Autorit ile de reglementare pot efectua inspec ii BPF pentru a evalua conformitatea acestor activit i.

3Acest tabel dezvolt în detaliu sec iunea privind produsele de origine vegetal din Tabelul 1 din partea II a ghidului BPF.4 a a cum a fost publicat de Agen ia European a Medicamentului (EMA)

2


Zone de depozitare

1. Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate în zone separate. Zona de depozitare trebuie s fie dotat astfel încât s ofere protec ie împotriva p trunderii insectelor sau a altor animale, în special a roz toarelor. Trebuie s fie luate m suri eficiente pentru a preveni r spândirea oric ror animale imicroorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau cre terea mucegaiului i a contamin rii încruci ate. Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substan elor de origine vegetal care intr i pentru substan ele de origine vegetal aprobate.

2. Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie pozi ionate astfel încât s permit libera circula ie a aerului.

3. O aten ie deosebit trebuie s se acorde cur eniei i bunei între ineri a zonelor de depozitare, în mod special atunci când se produce praf.

4. Depozitarea substan elor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite condi ii speciale de umiditate, temperatur sau de protec ie împotriva luminii; aceste condi ii trebuie s fie asigurate i monitorizate.

Zona de fabrica ie

5. Trebuie luate m suri specifice în timpul opera iilor de prelevare, cânt rire,amestecare i procesare a substan elor i preparatelor de origine vegetal , ori de câte ori se produce praf, pentru a u ura cur area i a evita contaminarea încruci at , ca de exemplu extrac ia prafului, localuri dedicate etc.

Echipament

6. Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate în procesul de fabrica ietrebuie s fie compatibile cu solventul utilizat la extrac ie, pentru a preveni orice eliberare sau absorb ie nedorit a unei substan e care poate afecta produsul.

Documenta ie

Specifica ii pentru materiile prime

7. Fabrican ii de medicamente de origine vegetal trebuie s se asigure cutilizeaz numai materii prime de origine vegetal fabricate în acord cu BPF idosarul de Autorizare de punere pe pia . Trebuie s fie disponibil o documenta iecuprinz toare cu privire la auditurile efectuate la furnizorii de materii prime de

3

origine vegetal efectuate de c tre, sau în numele fabricantului medicamentului de origine vegetal . Trasabilitatea substan ei active este fundamental pentru calitatea materiei prime. Fabricantul trebuie s se asigure c furnizorii de substan e/preparate de origine vegetal sunt în conformitate cu BPAC.

8. În afara datelor descrise în ghidul general (Cap. 4, pct. 4.11.), specifica iilepentru plantele medicinale brute trebuie s includ , pe cât posibil:

- numele tiin ific binar al plantei (gen, specie, subspecie/varietate cu numele autorului clasific rii de exemplu Linnaeus); alte informa ii relevante cum ar fi numele cultivatorului i chemotipul trebuie de asemenea furnizate dac este cazul

- detalii asupra provenien ei plantei ( ara sau regiunea de origine i, unde este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de colectare, posibile pesticide folosite etc.);

- dac se folose te planta întreag sau numai o parte; - când se cump r o plant uscat , trebuie specificat sistemul de uscare; - descrierea plantei i examinarea sa macro- i microscopic ;- teste de identificare adecvate, incluzând, unde este cazul, teste de

identificare pentru substan ele active cunoscute sau pentru markeri; sunt necesare teste specifice distinctive atunci când o substan de origine vegetal este posibil sfie modificat /substituit . Trebuie s fie disponibil o prob de referin autenticîn scopul identific rii;

- con inutul de ap pentru substan ele de origine vegetal , determinat în acord cu Farmacopeea European ;

- dozarea, unde este cazul, a constituen ilor cu activitate terapeuticcunoscut sau a markerilor; metodele adecvate pentru a determina o eventualcontaminare cu pesticide în acord cu metodele din Farmacopeea European sau, în absen a acestora, cu o metod adecvat validat , dac nu se justific altfel;

- testele de determinare a contamin rii fungice i/ sau microbiene, incluzând aflatoxinele i infest rile cu d un tori, i limitele admise;

- testele pentru metale toxice i pentru eventualii contaminan i i falsifican i;- testele pentru materiale str ine;- orice alt test adi ional în acord cu monografia general pentru substan e de

origine vegetal din Farmacopeea European sau cu monografia specific pentru substan a de origine vegetal , dup caz.

Orice tratament folosit pentru reducerea contamin rii fungice/ microbiene sau a altei infest ri trebuie s fie documentat. Specifica iile pentru astfel de procedee trebuie s fie disponibile i trebuie s includ detalii despre proces, teste i limite pentru reziduuri.

Instruc iuni de procesare

9. Instruc iunile de procesare trebuie s descrie diferitele opera ii la care sunt supuse substan ele de origine vegetal , cum sunt uscarea, m run irea i cernerea i

4

s includ timpul i temperaturile de uscare i metodele folosite pentru controlul m rimii fragmentelor sau particulelor.

10. Trebuie s existe mai ales instruc iuni i înregistr ri scrise, care s asigure cfiecare recipient de substan e de origine vegetal este examinat cu aten ie pentru a detecta orice modificare/substitu ie sau prezen a de materii str ine, cum ar fi metale sau buc i din sticl , p r i de animale sau excremente, pietre, nisip etc sau mucegai i semne de putrezire.

11. Instruc iunile de procesare trebuie de asemenea, s descrie cernerea de siguran sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor str ine iprocedurile corespunz toare pentru cur area/selectarea plantelor înainte de depozitarea substan elor de origine vegetal aprobate sau înainte de începerea fabrica iei.

12. Pentru produc ia de preparate de origine vegetal , instruc iunile trebuie sinclud detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul i temperaturile de extrac ie, detalii despre fazele de concentrare i metodele folosite .

Controlul calit ii

Prelevare

13. Datorit faptului c plantele medicinale/substan ele de origine vegetal sunt un complex de plante individuale i con in un element de heterogenitate, prelevarea lor trebuie s se realizeze cu grij deosebit de c tre personal cu experien a necesar . Fiecare serie trebuie s fie identificat prin documenta ia sa proprie.

14. Este necesar s se p streze o prob de referin a plantelor, în special în acele cazuri în care substan a de origine vegetal nu este descris în Farmacopeea European sau într-o alt Farmacopee a unui stat membru. Dac se utilizeazpulberi, sunt necesare probe de plante nem cinate.

15. Personalul implicat în controlul calit ii trebuie s aib experien specificîn domeniul substan elor de origine vegetal , preparatelor de origine vegetali/sau medicamentelor de origine vegetal , pentru a putea efectua testele de

identificare i a recunoa te falsificarea, prezen a prolifer rii fungilor, infest rile,neuniformitatea la o livrare de plante brute etc.

16. Identitatea i calitatea substan elor de origine vegetal , preparatelor de origine vegetal trebuie determinat în acord cu ghiduri relevante europene cu privire la calitatea i specifica iile medicamentului de origine vegetal i, unde este relevant, cu monografiile specifice din Farmacopeea European .

1

ANEXA 8

PRELEVAREA MATERIILOR PRIME I A MATERIALELOR DE AMBALARE

Principiu

Prelevarea este o opera ie important prin care numai o mic parte dintr-o serie este luat . Concluzii valide privind întreaga serie nu se pot baza pe teste care au fost efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corect este astfel o parte esen ial a sistemului de asigurare a calit ii.

Not : Prelevarea este tratat în Capitolul 6 al Ghidului, punctele 6.11. pân la 6.14. Prezenta anex ofer îndrumare suplimentar privind prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare.

Personal

1. Personalul care preleveaz probe trebuie s fie instruit ini ial i periodic de continuitate în disciplinele relevante pentru prelevarea corect . Aceast instruire trebuie s includ :

- planuri de prelevare; - proceduri scrise de prelevare; - tehnicile i echipamentele de prelevare; - riscurile contamin rii încruci ate;- precau iile care trebuie luate în leg tur cu substan ele instabile i/ sau

sterile;- importan a lu rii în considerare a aspectului materialelor, recipientelor i

etichetelor;- importan a înregistr rii oric ror evenimente neprev zute sau neobi nuite.

Materii prime

2. Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantat în mod normal numai dac se preleveaz probe individuale din toate recipientele care con in aceea i serie i se efectueaz un test de identificare pe fiecare prob . Este permis s se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci când a fost stabilit o procedur validat pentru a garanta c nici un recipient cu materii prime nu a fost etichetat incorect.

3. Aceast validare trebuie s in seama cel pu in de urm toarele aspecte: - tipul, statutul fabricantului i al furnizorului i în elegerea cerin elor BPF pentru industria farmaceutic , de c tre ace tia;

2

- sistemul de asigurare a calit ii al fabricantului de materii prime; - condi iile de fabrica ie i de control ale materiilor prime; - natura materiilor prime i a medicamentelor pentru care acestea vor fi folosite.

În aceste condi ii, este posibil ca o procedur validat care scute te de la testarea identit ii fiec rui recipient cu materie prim s poat fi acceptat ,pentru:- materii prime care provin de la un fabricant, care realizeaz un singur produs;- materii prime care provin direct de la un fabricant sau într-un recipient sigilat de fabricant, când exist un istoric referitor la încrederea în fabricant i audituri regulate privind sistemul de asigurare a calit ii al fabricantului,

conduse de c tre achizitor (fabricantul produsului medicinal) sau de c tre un organism oficial acreditat.

Este improbabil ca o astfel de procedur s poat fi validat satisf c torpentru:- materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de fabrica ie este necunoscut sau nu este auditat ;- materii prime folosite pentru medicamentele parenterale.

4. Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluat prin prelevarea itestarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identit ii pot s fie folosite în acest scop. Num rul probelor prelevate pentru ob inerea unei probe reprezentative trebuie determinat statistic i specificat într-un plan de prelevare. Num rul probelor individuale care pot fi amestecate pentru a forma o prob medie trebuie s fie definit de asemenea, inând seama de natura materialului, de cunoa terea furnizorului i de omogenitatea probei medii.

Materiale de ambalare

5. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie s in seama cel pu in de urm toarele elemente: cantitatea primit , calitatea necesar , tipul materialului (de exemplu: materiale de ambalare primar i/sau materiale de ambalare imprimate), metodele de fabrica ie i ceea ce se cunoa te despre sistemul de asigurarea calit ii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor. Num rul de probe prelevate trebuie s fie determinat statistic i specificat într-un plan de prelevare.

1

ANEXA 9 FABRICA IA LICHIDELOR, CREMELOR I

UNGUENTELOR

Principiu

Lichidele, cremele i unguentele pot fi în special susceptibile la contaminarea microbian i la alte contamin ri în cursul fabrica iei. Ca urmare, trebuie luate m suri speciale pentru a preveni orice contaminare.


1. Folosirea sistemelor închise de fabrica ie i transfer se recomand , în vederea protej rii produsului împotriva contamin rii. Zonele de fabrica ie în care produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, în mod normal, s fie ventilate eficient cu aer filtrat.

2. Rezervoarele, recipientele, conductele i pompele trebuie s fie proiectate iinstalate astfel încât s poat fi u or cur ate i, dac este necesar, igienizate. În particular, proiectul echipamentului trebuie s includ un minim de spa ii moarte sau locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care s contribuie la proliferarea microbian .

3. Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil. O elul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elec ie pentru p r ile care vin în contact cu produsele.

Fabrica ie

4. Calitatea chimic i microbiologic a apei folosite în fabrica ie trebuie s fie specificat i controlat . Trebuie avut în vedere între inerea cu grij a sistemelor de ap , pentru a evita orice risc de proliferare microbian . Dup orice igienizare chimic a sistemelor de ap trebuie urmat o procedur de sp lare validat care sgaranteze c agentul de igienizare a fost îndep rtat eficient.

5. Calitatea materialelor primite în rezervoare vrac trebuie s fie controlatînaintea ca acestea s fie transferate în rezervoarele de stocare a produselor vrac.

6. Trebuie avut grij ca atunci când transferul materialelor se face prin conducte, s se asigure c acestea sunt transportate la destina ia lor corect .

2

7. Materialele susceptibile de a ceda fibre sau al i contaminan i (de exemplu: cartonul sau pale ii din lemn) nu trebuie s p trund în zonele unde produsele sau recipientele curate sunt expuse.

8. Trebuie s se men in omogenitatea amestecurilor, a suspensiilor etc. în timpul umplerii. Procesele de amestecare i umplere trebuie s fie validate. Trebuie avut o grij deosebit la începutul unui proces de umplere, dup întreruperi i la sfâr itul procesului, pentru a asigura men inerea omogenit ii.

9. Când produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxim de depozitare i condi iile de depozitare trebuie s fie specificate i respectate.

1

ANEXA 10

FABRICA IA PRODUSELOR MEDICINALE SUB FORMDE AEROSOLI PRESURIZA I PENTRU INHALAT, CU

VALV DOZATOARE

Principiu

Fabrica ia produselor medicinale sub form de aerosoli presuriza i pentru inhalat, cu valve dozatoare necesit prevederi speciale datorit naturii particulare a acestei forme farmaceutice. Fabrica ia trebuie s se desf oare în condi ii care reduc la minim contaminarea microbian i cu particule. Asigurarea calit iicomponentelor valvei i, în cazul suspensiilor, a uniformit ii este de o importandeosebit .

Generalit i

1. În prezent, exist dou metode obi nuite de fabrica ie i de umplere:a) sistemul în dou etape (umplere sub presiune). Ingredientul activ este

suspendat într-un propulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este introdus în recipient, valva este fixat în l ca i propulsorul cu punct de fierbere sc zut este injectat prin eava valvei pentru a ob ine produsul finit. Suspensia de ingredient activ în propulsor este men inut la rece pentru a reduce pierderea prin evaporare;

b) sistemul într-o singur etap (umplere la rece). Ingredientul activ este suspendat într-un amestec de propulsori i men inut fie sub presiune înalt sau la temperatur sc zut , fie ambele. Suspensia este introdus apoi în recipient printr-o singur opera ie.


2. Fabrica ia i umplerea trebuie s fie efectuate pe cât posibil în sistem închis. 3. Când produsele sau componentele curate vin în contact cu aerul, zona trebuie s fie alimentat cu aer filtrat, trebuie s fie în conformitate cel pu in cu cerin ele clasei de aer D i intrarea în zon trebuie s se fac prin sas-uri.

Fabrica ie i controlul calit ii

4. Valvele dozatoare pentru aerosoli sunt elemente tehnice mai complexe decât cele mai multe articole folosite în fabrica ia farmaceutic . Specifica iile lor, prelevarea i testarea trebuie s reflecte acest lucru. Auditarea sistemului de asigurare a calit ii la fabricantul de valve are o importan deosebit .

2

5. Toate fluidele (de exemplu propulsorii lichizi sau gazo i) trebuie s fie filtrate pentru a îndep rta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit o filtrare suplimentar , dac este posibil, imediat înaintea umplerii.

6. Recipientele i valvele trebuie s fie cur ate folosind o procedur validat ,corespunz toare utiliz rii produsului, pentru a garanta absen a contaminan ilor cum sunt adjuvan ii (de exemplu lubrifian ii) sau contaminan ii microbieni în exces. Dup cur are, valvele trebuie s fie p strate în recipiente curate i închise itrebuie s se ia precau ii pentru a nu induce contaminare în timpul manipul riiulterioare (de exemplu în timpul prelev rii probelor). Recipientele alimentate pe linia de umplere trebuie s fie curate ori s fie cur ate pe linie, imediat înaintea umplerii.

7. Trebuie s se ia precau ii care s garanteze uniformitatea suspensiilor la punctul de umplere pe tot parcursul procesului.

8. În cazul unui proces de umplere în dou etape este necesar s se asigure cambele etape au greutatea corect , astfel încât s se realizeze compozi ia corect .În acest scop, este adesea de dorit controlul 100% al greut ii la fiecare etap .

9. Controalele dup umplere trebuie s asigure etan eitatea. Orice test de etan eitate trebuie s se efectueze într-un mod care s evite contaminarea microbian sau umezeala rezidual .

1

ANEXA 11 SISTEME COMPUTERIZATE

Principiu Aceast anex se aplic tuturor formelor de sisteme computerizate utilizate ca parte a activit ilor reglementate de buna practic de fabrica ie. Un sistem computerizat este un set de componente de hardware i software, care împreunîndeplinesc anumite func ionalit i. Aplica ia trebuie validat ; infrastructura IT trebuie calificat . Când un sistem computerizat înlocuie te o opera ie manual nu trebuie srezulte o sc dere a calit ii produsului, a controlului procesului sau a asigur riicalit ii. Nu trebuie s existe nicio cre tere a riscului general pe care îl prezintprocesul.

Generalit i

1. Managementul riscului Managementul riscului trebuie aplicat pe toat durata de via a sistemului computerizat, inând cont de siguran a pacientului, integritatea datelor i calitatea produsului. Ca parte a sistemului de management al riscului, deciziile în ceea ce prive te extinderea valid rii i controlul integrit ii datelor trebuie s se bazeze pe o evaluare de risc justificat i documentat a sistemului computerizat.

2. Personal Trebuie s existe o strânsa cooperare între personalul relevant (cum ar fi proprietarul de proces, proprietarul de sistem, persoanele calificate) i personalul IT.

3. Furnizori i furnizori de servicii 3.1 Atunci când, pentru a furniza, instala, configura, valida, între ine (de ex. prin acces de la distan ), modifica sau men ine un sistem computerizat sau serviciu adiacent sau pentru a procesa datele se utilizeaz ter e p r i (de ex. furnizori, furnizori de servicii), trebuie s existe acorduri oficiale între fabricant iorice parte ter , iar aceste acorduri trebuie s includ prevederi clare referitoare la responsabilit ile p r ii ter e. Departamentele IT trebuie considerate a fi similare.

3.2 Competen a i siguran a unui furnizor sunt factori cheie atunci când se alege un produs sau furnizor de serviciu. Necesitatea efectu rii unui audit trebuie s se bazeze pe o evaluare de risc.

3.3 Documenta ia furnizat cu produsele comerciale trebuie revizuit de c tre utilizatori pentru a se verifica dac cerin ele acestora sunt îndeplinite.

2

3.4 Sistemul calit ii i informa iile ob inute din audit referitoare la furnizori sau dezvoltatori de software i sisteme implementate trebuie s fie disponibile pentru inspectori, dac sunt solicitate.

Faza de proiectare

4. Validare 4.1 Documenta ia i rapoartele de validare trebuie s acopere etapele relevante ale ciclului de via . Fabrican ii trebuie s poat justifica standardele, protocoalele, criteriile de acceptare, procedurile i înregistr rile lor, pe baza evalu rii riscului.

4.2 Documenta ia de validare trebuie s includ înregistr ri de control al schimb rilor (dac este cazul) i rapoarte ale oric ror devia ii observate în timpul procesului de validare.

4.3 Trebuie s fie disponibil o list actualizat (inventar) a tuturor sistemelor relevante i func ionalitatea lor din punct de vedere al bunei practici de fabrica ie.

Pentru sistemele critice trebuie s fie disponibil o descriere la zi a acestora care s detalieze amplasarea fizic i logic , fluxurile de date i interfa a cu alte sisteme sau procese, orice hardware i software necesare precum i m surile de securitate.

4.4 Specificarea cerin elor utilizatorilor trebuie s descrie func iile solicitate ale sistemului computerizat i s se bazeze pe o evaluare de risc documentat i pe impactul asupra bunei practici de fabrica ie. Cerin ele utilizatorilor trebuie s poatfi urm rite pe toat durata de via .

4.5 Utilizatorii trebuie s ia toate m surile pentru a se asigura c sistemul a fost dezvoltat în acord cu un sistem adecvat de management al calit ii.

4.6 Pentru validarea sistemelor computerizate f cute la comand sau personalizate trebuie s existe un proces care s asigure evaluarea formal iraportarea calit ii i a performan elor pentru întreaga perioad de via a sistemului.

4.7 Trebuie s se demonstreze c exist metode de testare adecvate i protocoale de testare. În mod special, trebuie luate în considerare limitele parametrilor sistemului (procesului), limitele datelor i modul de tratare al erorilor. Pentru instrumentele de testare automate i mediile de testare trebuie s existe evalu ridocumentate privind adecvarea lor.

3

4.8 Dac datele sunt transferate într-un alt format sau în alt sistem, validarea trebuie s includ verific ri c datele nu au fost alterate în timpul procesului de migrare, în ceea ce prive te valoarea i/sau sensul lor.

Faza Opera ional

5. Date Sistemele computerizate care schimb date electronice cu alte sisteme trebuie s includ verific ri interne în ceea ce prive te introducerea i procesarea corect a datelor, cu scopul mic or rii riscului.

6. Verific ri ale acurate ei Pentru datele critice introduse manual, trebuie s existe o verificare suplimentar a acurate ei datelor. Aceast verificare poate fi efectuat de c tre un al doilea operator sau prin mijloace electronice validate. Poten ialele consecin e ale introducerii de date eronate sau incorecte în sistem i criticalitatea acestora trebuie s fie evaluate prin managementul riscului.

7. Stocarea de date 7.1 Datele trebuie s fie securizate împotriva deterior rii, atât prin mijloace fizice, cât i electronice. Datele stocate trebuie s fie verificate în ceea ce prive teaccesibilitatea, lizibilitatea i acurate ea. Accesul la date trebuie s fie asigurat pe toat perioada lor de p strare.

7.2 Trebuie s se efectueze salv ri regulate ale datelor importante. Integritatea iacurate ea datelor salvate i posibilitatea de a le restabili trebuie verificat în timpul valid rii i monitorizat periodic.

8. Documente imprimate 8.1 Trebuie s existe posibilitatea de a ob ine copii imprimate, clare, ale datelor stocate electronic.

8.2 Pentru înregistr ri care fac parte din eliberarea seriei trebuie s fie posibilgenerarea de documente imprimate care s indice dac datele au fost modificate de la introducerea original .

9. Audit Trails Pe baza evalu rii riscului, trebuie s se ia în considerare includerea în sistem a unei înregistr ri privind toate schimb rile i tergerile datelor relevante din punct de vedere al bunei practici de fabrica ie (un „audit trail” generat de sistem). În cazul schimb rilor i tergerilor datelor relevante din punct de vedere al bunei practici de fabrica ie, motivul trebuie documentat. „Audit trails” trebuie s fie disponibile i convertibile într-o form general inteligibil i trebuie revizuite regulat.

4

10. Managementul schimb rilor i al configura iilor Orice schimb ri ale unui sistem computerizat, inclusiv ale configur rilor

sistemului trebuie realizate într-o manier controlat , în acord cu o procedurdefinit .

11. Evaluare periodic Sistemele computerizate trebuie evaluate periodic pentru a confirma c î imen in starea validat i sunt conforme cu buna practic de fabrica ie. Astfel de evalu ri trebuie s includ , unde este cazul, gama curent de func ionalit i,înregistr rile devia iilor, incidentele, problemele, istoricul actualiz rilor,performan a, acurate ea, securitatea i rapoartele privind statutul valid rii.

12. Securitate 12.1 Trebuie s existe controale fizice i/sau logice pentru a restric iona accesul la sistemul computerizat numai pentru persoanele autorizate. Metodele adecvate de a preveni accesul neautorizat la sistem pot include utilizarea de chei, carduri de acces, coduri personale cu parole, date biometrice, restric ionarea accesului la echipamentul computerului i la zona de stocare a datelor.

12.2 Extinderea controalelor de securitate depinde de nivelul critic al sistemul computerizat.

12.3 Crearea, schimbarea i anularea autoriza iilor de acces trebuie înregistrate.

12.4 Sistemele de management al datelor i documentelor trebuie proiectate pentru a înregistra identitatea operatorilor care introduc, schimb , confirm sau terg date, inclusiv data i timpul.

13. Managementul incidentelor Toate incidentele, nu doar e ecul sistemelor i eroarea datelor, trebuie raportate i evaluate. Cauza care a provocat un incident critic trebuie identificat itrebuie s stea la baza ac iunilor corective i preventive.

14. Semn tura electronic Înregistr rile electronice pot fi semnate electronic. Este de a teptat ca semn turile electronice: a. s aib acela i impact ca semn turile olografe în cadrul companiei;b. s fie legate în mod permanent de înregistr rile respective;c. s includ ora i data când s-au aplicat.

5

15. Eliberarea serieiAtunci când un sistem computerizat este utilizat pentru a înregistra

certificarea i eliberarea seriei, sistemul trebuie s permit numai persoanei calificate s certifice eliberarea seriei i trebuie s identifice i s înregistreze persoana care elibereaz sau certific seriile. Acest lucru trebuie realizat prin utilizarea unei semn turi electronice.

16. Continuitatea activit ii Pentru disponibilitatea sistemelor computerizate care sus in procese critice, trebuie luate m suri care s asigure continuitatea acelor procese în cazul unui e ecal sistemului (de ex. sisteme manuale sau alternative). Timpul necesar pentru a pune în func iune aceste mijloace alternative trebuie s se bazeze pe risc i s fie adecvat pentru un anumit sistem i pentru procesul pe care îl sus ine. Aceste aranjamente trebuie s fie documentate i testate.

17. Arhivarea Datele pot fi arhivate. Aceste date trebuie verificate în ceea ce prive teaccesibilitatea, lizibilitatea i integritatea. Dac trebuie efectuate unele schimb rirelevante sistemului (de ex. echipamentul computerului sau programele), atunci trebuie s se asigure i s se testeze posibilitatea recuper rii datelor.

GlosarAplica ie: Software instalat pe o platform /hardware definit , care asigur o func ionalitate specific .

Sisteme computerizate f cute la comand /personalizate: Un sistem computerizat proiectat individual pentru a se potrivi unui proces specific.

Software comercial: Software disponibil comercial, a c rui adecvare pentru utilizare a fost demonstrat de un spectru larg de utilizatori.

Infrastructur IT: Hardware i software cum ar fi software pentru re ea i sisteme de operare, care fac posibil func ionarea aplica iei.

Ciclu de via : Toate etapele din via a sistemului, de la cerin ele ini iale pân la retragerea sa, incluzând proiectarea, specifica ia, programarea, testarea, instalarea, operarea i între inerea.

Proprietar de proces: Persoana responsabil pentru proces.

Proprietar de sistem: Persoana responsabil de disponibilitatea i între inereaunui sistem computerizat i de securitatea datelor din sistem.

P r i ter e: P r i care nu sunt în mod direct gestionate de c tre de in torulautoriza iei de fabrica ie/import.

1

ANEXA 12

UTILIZAREA RADIA IILOR IONIZANTE ÎN FABRICA IA PRODUSELOR MEDICINALE

Not : Posesorul sau solicitantul unei autoriza ii de comercializare a unui produs medicinal a c rui procesare include iradierea trebuie s fac referire, de asemenea, la ghidul emis de Comitetul pentru Produse Medicinale Brevetate care ofer îndrumare privind ,,Radia iile ionizante în fabrica ia produselor medicinale”.

Introducere

Radia iile ionizante pot fi folosite în timpul procesului de fabrica ie în diferite scopuri, incluzând reducerea înc rc turii microbiene i sterilizarea materiilor prime, componentelor de ambalare sau a produselor i tratarea produselor din sânge.

Exist dou tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenitdintr-o surs radioactiv i iradierea cu fascicul de electroni de energie înalt(radia ie Beta), provenit de la un accelerator.

Iradierea Gama - pot fi folosite dou moduri de procesare diferite: - modul în serie: produsul este aranjat în l ca uri fixe în jurul

sursei de radia ii i nu poate fi înc rcat sau desc rcat în timp ce este expus la sursa de radia ii;

- modul continuu: un sistem automat transport produsele în celula de iradiere, le trece prin sursa de radia ii expus de-a lungul unei traiectorii definite i cu o vitez adecvat i le scoate din celul .

Iradierea cu fascicul de electroni: produsul este trecut printr-un fascicul continuu sau pulsatil de electroni de energie înalt (radia ie Beta) care este baleiat înainte i înapoi de-a lungul traiectoriei produsului.

Responsabilit i

1. Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de c tre fabricantul de produse medicinale sau de c tre un operator al unei instala ii de iradiere, sub contract (un „fabricant sub contract”); amândoi trebuie s de in o autoriza ie de fabrica ie corespunz toare.

2

2. Fabricantul de produse medicinale este responsabil de calitatea produsului medicinal, inclusiv de atingerea obiectivului iradierii. Operatorul instala iei de iradiere sub contract are responsabilitatea de a furniza pentru iradierea recipientului (adic a exteriorului recipientului în care produsele medicinale sunt iradiate) doza cerut de fabricant.

3. Doza necesar , inclusiv limitele justificate, va fi declarat în autoriza ia de comercializare a produselor medicinale.

Dozimetrie

4. Dozimetria este definit ca m surarea dozei absorbite prin folosirea dozimetrelor. Atât în elegerea, cât i corecta utilizare a acestei tehnici sunt esen iale pentru validarea, punerea în func iune i controlul procesului.

5. Calibrarea fiec rei serii de dozimetre obi nuite trebuie s fie identificabil fa de un standard na ional sau interna ional. Perioada de valabilitate a calibr rii trebuie s fie declarat , justificat i respectat .

6. Acela i instrument trebuie s fie utilizat în mod normal pentru stabilirea curbei de calibrare a dozimetrelor obi nuite i pentru a m suraschimbarea absorban ei lor dup iradiere. Dac este folosit un instrument diferit, trebuie s fie stabilit absorban a absolut a fiec rui instrument.

7. În func ie de tipul de dozimetru folosit, trebuie luate în considerare posibilele cauze ale inexactit ii, inclusiv schimbarea con inutului umidit ii,schimbarea temperaturii, a timpului scurs între iradiere i m surare i a ratei dozei.

8. Lungimea de und a instrumentului folosit pentru a m suramodificarea absorban ei dozimetrelor i instrumentul folosit pentru a m sura grosimea lor trebuie s fac obiectul unor verific ri regulate ale calibr rii la intervale stabilite pe baza stabilit ii, scopului i utiliz rii.

Validarea procesului

9. Validarea este ac iunea prin care se demonstreaz c procesul, de exemplu furnizarea dozei absorbite dorite produsului, va da rezultatele

3

a teptate. Cerin ele pentru validare sunt prezentate mai detaliat în ghidul privind ,,utilizarea radia iilor ionizante în fabrica ia medicamentelor”.

10. Validarea trebuie s includ diagrama dozelor pentru stabilirea distribu iei dozei absorbite în interiorul recipientului pentru iradiere, înc rcatcu produsul într-o configura ie definit .

11. Specifica ia unui proces de iradiere trebuie s cuprind cel pu inurm toarele:

a. detalii cu privire la ambalajul produsului; b. modelul/modelele de înc rcare a/ale produsului în recipientul de

iradiere. O aten ie special trebuie s se acorde când în recipientul de iradiere este permis un amestec de produse, pentru a nu exista o subdozare a iradierii produselor dense sau o mascare a unor produse de c tre produsele dense. Orice schem de dispunere a unui amestec de produse trebuie specificat i validat ;

c. modelul de înc rcare a recipientelor de iradiere în jurul sursei (modul în serie) sau traiectoria prin celul (modul continuu);

d. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de produs ( idozimetria de rutin asociat );

e. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de recipientul de iradiere i dozimetria de rutin asociat pentru monitorizarea acestei doze absorbite;

f. al i parametri de proces, incluzând rata dozei, timpul maxim de expunere, num rul de expuneri etc.

Când iradierea este furnizat prin contract, cel pu in punctele d) i e) ale specifica iei procesului de iradiere trebuie s fac parte din acest contract.

Punerea în func iune a instala iei

Generalit i

12. Punerea în func iune este opera ia de ob inere i documentare a dovezilor c instala ia de iradiere opereaz consecvent în limitele prestabilite, atunci când se lucreaz în conformitate cu specifica iaprocesului. În contextul acestei anexe, limitele prestabilite sunt dozele maxime i minime destinate a fi absorbite de recipientul de iradiere. Nu

4

trebuie s fie posibil producerea de varia ii în operarea instala iei, care sdea recipientului o doz în afara acestor limite, f r tiin a operatorului.

13. Punerea în func iune trebuie s cuprind urm toarele elemente: a. proiectare;b. diagrama dozelor; c. documenta ie;d. cerin e pentru repunere în func iune.

Surse de radia ii Gama

Proiectare

14. Doza absorbit de o anumit parte a unui recipient de iradiere din oricare punct specific al sursei de radia ii depinde în primul rând de urm torii factori:

a. activitatea i geometria sursei; b. distan a de la surs la recipient; c. durata de iradiere, controlat de c tre un programator de timp sau

prin viteza de transport; d. compozi ia i densitatea materialului, incluzând alte produse între

surs i o anumit parte a recipientului.

15. Doza total absorbit depinde suplimentar de traiectoria recipientelor printr-o surs de radia ii continu sau de modelul de înc rcare în sursa de radia ii serie i de num rul de cicluri de expunere.

16. În cazul sursei de radia ii continue cu traiectorie fix sau al sursei de radia ii serie cu model de înc rcare fix, cu o putere dat i un anumit tip de produs, parametrul cheie al instala iei, care trebuie controlat de c tre operator, este viteza de transport sau setarea programatorului de timp.

Diagrama dozelor

17. În procedura de întocmire a diagramei dozelor, sursa de radia iitrebuie umplut cu recipiente de iradiere care con in produse de simulare sau un produs reprezentativ cu densitate uniform . Dozimetrele trebuie amplasate în minim trei recipiente înc rcate pentru iradiere, care sunt trecute prin sursa de radia ii, înconjurate de recipiente similare sau produse de

5

simulare. Dac produsul nu este ambalat uniform, dozimetrele trebuie amplasate într-un num r mai mare de recipiente.

18. Pozi ionarea dozimetrelor depinde de m rimea recipientului de iradiere. De exemplu, pentru recipiente de pân la 1 x 1 x 0,5 m, poate fi adecvat o gril tridimensional de 20 cm prin recipient, inclusiv pe suprafe ele exterioare. Dac pozi iile estimate pentru doza minim imaxim sunt cunoscute în urma unei caracteriz ri anterioare a performan ei de iradiere, unele dozimetre pot fi mutate din regiunile cu doz medie ireamplasate în regiunile cu doz extrem , pentru a forma o gril de 10 cm.

19. Rezultatele acestei proceduri vor furniza dozele minime i maxime absorbite de produs i de pe suprafa a recipientului, pentru un set dat de parametri ai instala iei, pentru densitatea produsului i pentru modelul de înc rcare.

20. În mod ideal, dozimetre de referin trebuie folosite pentru întocmirea diagramei dozelor datorit preciziei lor mai mari. Dozimetre obi nuite sunt permise, dar este recomandabil s se amplaseze dozimetre de referin în vecin tatea lor, în pozi iile în care se estimeaz doza minim i maxim , în pozi ia obi nuit de monitorizare în fiecare din recipientele pentru iradiere. Valorile observate ale dozei vor avea o incertitudine aleatoare care poate fi estimat din varia iile m sur torilor repetate.

21. Doza minim observat , a a cum e m surat cu dozimetrele obi nuite,necesar pentru a garanta c toate recipientele pentru iradiere primesc doza minim cerut , va fi stabilit în func ie de cunoa terea variabilit ii aleatoare a dozimetrelor de rutin utilizate.

22. Parametrii sursei de radia ii trebuie s fie p stra i constan i,monitoriza i i înregistra i în timpul întocmirii diagramei dozelor. Înregistr rile, rezultatele dozimetriei i toate celelalte înregistr ri ob inutetrebuie s fie p strate.

Sursa de radia ii cu fascicul de electroni

Proiectare

23. Doza absorbit recep ionat de o anumit por iune a produsului iradiat depinde în primul rând de urm torii factori:

6

a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al fasciculului, întinderea i uniformitatea baleiajului;

b. viteza de transport; c. compozi ia i densitatea produsului; d. compozi ia, densitatea i grosimea materialului dintre fanta de

ie ire i o anumit parte a produsului; e. distan a dintre fanta de ie ire i recipient.

24. Parametrii cheie controla i de operator sunt caracteristicile fasciculului i viteza de transport.

Diagrama dozelor

25. În procedura de întocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie a ezate între straturi de hârtie absorbant omogen , realizând un produs de simulare, sau între straturi de produse reprezentative cu densitate uniform ,astfel încât s poat fi efectuate cel pu in 10 m sur tori în limita maxim a electronilor. De asemenea, trebuie s se fac referire la punctele 18-21.

26. Parametrii sursei de radia ii trebuie p stra i constan i, monitoriza i iînregistra i în timpul întocmirii diagramei dozelor. Trebuie s fie p strate înregistr rile, împreun cu rezultatele dozimetriei i toate celelalte înregistr ri ob inute.

Repunerea în func iune

27. Punerea în func iune trebuie repetat atunci când intervine o schimbare a procesului sau a sursei de radia ii, care ar putea afecta distribu ia dozei în recipientul de iradiere (de exemplu schimbarea barelor sursei). Extinderea repunerii în func iune depinde de dimensiunea schimb riisurvenite în sursa de radia ii sau în înc rc tur . Se procedeaz la repunere în func iune ori de câte ori exist dubii.

Localuri

28. Localurile trebuie proiectate i realizate astfel încât s separe recipientele iradiate de cele neiradiate, pentru a evita contaminarea lor încruci at . Când materialele sunt manipulate în recipiente de iradiere închise poate s nu fie necesar s se separe materialele farmaceutice de cele

7

nefarmaceutice, cu condi ia s nu existe nici un risc ca primele s fie contaminate de celelalte.

Orice posibilitate de contaminare a produselor de c tre radionuclidul din surs trebuie s fie exclus .

Procesarea

29. Recipientele de iradiere trebuie s fie ambalate în conformitate cu modelul/modelele de înc rcare specific/specifice stabilit/stabilite în timpul valid rii.

30. În timpul procesului, doza de radia ii pentru recipientele de iradiere trebuie s fie monitorizat folosind procedee dozimetrice validate. Rela iadintre aceast doz i doza absorbit de produs în interiorul recipientului trebuie s fie stabilit în timpul valid rii procesului i punerii în func iune a instala iei.

31. Indicatori de radia ii trebuie folosi i ca un ajutor pentru a diferen iarecipientele iradiate de cele neiradiate. Ei nu trebuie s fie folosi i ca unice mijloace de diferen iere sau ca indicii ale proces rii satisf c toare.

32. Procesarea unor înc rc turi mixte de recipiente în celula de iradiere trebuie s fie efectuat numai când se cunoa te din experimentele de la punerea în func iune sau din alte eviden e c doza de radia ie primit de recipiente individuale r mâne în limitele specificate.

33. Când doza de radia ie necesar este dat , conform proiect rii, în mai mult de o expunere sau de o trecere prin instala ie, trebuie s se ob inacordul de in torului autoriza iei de punere pe pia i s se realizeze într-o perioad de timp predeterminat . Întreruperile neprev zute din timpul iradierii trebuie s fie anun ate de in torului autoriza iei de punere pe pia ,dac acestea prelungesc procesul de iradiere peste perioada stabilit anterior.

34. Produsele neiradiate trebuie separate tot timpul de produsele iradiate. Metodele utilizate pentru aceasta includ folosirea indicatorilor de iradiere (punctul 31) i proiectarea adecvat a localurilor (punctul 28).

8

Sursa de radia ii gama

35. Pentru modurile de procesare continu , dozimetrele trebuie amplasate astfel încât cel pu in dou s fie expuse tot timpul iradierii.

36. Pentru modurile de procesare în serie, cel pu in dou dozimetre trebuie expuse în pozi iile asociate cu pozi ia dozei minime.

37. Pentru modurile de procesare continu trebuie s existe o indica iepozitiv a pozi iei corecte a sursei de iradiere i un dispozitiv de interblocare între pozi ia sursei i mi carea benzii transportoare. Viteza benzii transportoare trebuie monitorizat continuu i înregistrat .

38. Pentru modurile de procesare în serie trebuie monitorizate iînregistrate deplasarea sursei i timpii de expunere, pentru fiecare serie.

39. Pentru o doz dorit dat , stabilirea timpului sau vitezei de transport impune ajustarea dezintegr rii sursei i supliment rile sursei. Perioada de valabilitate a set rii vitezei de transport trebuie înregistrat i respectat .

Sursa de radia ii cu fascicul de electroni

40. Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare recipient.

41. Trebuie s existe înregistr ri permanente ale fluxului mediu al fasciculului, ale energiei electronilor, ale întinderii baleiajului i ale vitezei de transport. Aceste variabile, cu excep ia vitezei de transport, trebuie controlate pentru a fi în limitele definite stabilite în timpul punerii în func iune, întrucât ele sunt predispuse la schimb ri instantanee.

Documenta ia

42. Num rul recipientelor primite, iradiate i expediate trebuie s se reconcilieze între ele i s fie în concordan cu documenta ia asociat . Orice diferen trebuie raportat i rezolvat .

43. Operatorul instala iei de iradiere trebuie s confirme în scris gama de doze primit de fiecare recipient iradiat dintr-o serie sau dintr-o livrare.

9

44. Înregistr rile procesului i controlului fiec rei serii iradiate trebuie sfie verificate i semnate de o persoan responsabil desemnat , i p strate.Metoda i locul de p strare trebuie decise de comun acord de operatorul instala iei i de in torul autoriza iei de comercializare.

45. Documenta ia valid rii i punerii în func iune a instala iei trebuie p strat un an dup data expir rii sau cel pu in cinci ani dup eliberarea ultimului produs procesat în instala ie, alegându-se cea mai lung perioad .

Monitorizarea microbiologic

46. Monitorizarea microbiologic este responsabilitatea fabricantului de produse medicinale. Aceasta poate include monitorizarea mediului în care este fabricat produsul i monitorizarea produsului medicinal înainte de iradiere, a a cum se specific în autoriza ia de comercializare.

Nu se aplic .

1

ANEXA 15

CALIFICAREA I VALIDAREA

Principiu1. Prezenta Anex descrie principiile calific rii i valid rii, care se

aplic în fabrica ia produselor medicinale. Fabrican ii trebuie s identifice activit ile de validare care sunt necesare pentru a men ine sub control aspectele critice ale opera iilor lor specifice. Schimb rile semnificative privind facilit ile, echipamentul i procesele, care pot afecta calitatea produsului, trebuie validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului, pentru a determina scopul i extinderea valid rii.

Planificarea valid rii2. Toate activit ile de validare trebuie planificate. Elementele cheie

ale programului de validare trebuie clar definite i documentate într-un plan standard de validare (PSV) sau în documente echivalente.

3. PSV trebuie s fie un document – rezumat scurt, concis i clar.

4. PSV trebuie s con in date despre cel pu in urm toarele:a) politica de validare;b) structura organizatoric a activit ilor de validare;c) o prezentare concis a facilit ilor, sistemelor, echipamentelor iproceselor care vor fi validate; d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale i rapoarte;e) planific ri i programe; f) controlul schimb rilor;g) referiri la documentele existente.

5. În cazul unor proiecte mari, poate fi necesar crearea de planuri standard de validare separate.

Documente 6. Trebuie s existe un protocol scris prin care s se specifice cum vor

fi conduse calificarea i validarea. Protocolul trebuie s fie verificat iaprobat. Protocolul trebuie s men ioneze etapele critice i criteriile de acceptabilitate.

2

7. Trebuie preg tit un raport care face referire la protocolul de calificare i/sau validare, care s prezinte pe scurt rezultatele ob inute,comentarii asupra devia iilor observate, concluziile rezultate, incluzând recomand rile pentru schimb rile care se impun pentru a corecta deficien ele. Orice schimbare fa de planul definit în protocol trebuie documentat i justificat corespunz tor.

8. Dup finalizarea satisf c toare a unei calific ri, aprobarea oficialpentru urm toarea etap în calificare i validare trebuie f cut sub forma unei autoriza ii scrise.

Calificarea

Calificarea proiectului 9. Primul element în validarea noilor facilit i, sisteme sau

echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr).

10. Trebuie demonstrat i documentat , conformitatea proiectului cu buna practic de fabrica ie.

Calificarea instal rii11. Calificarea instal rii (CI) trebuie efectuat atât pentru facilit ile,

sistemele sau echipamentele noi cât i pentru cele modificate.

12. CI trebuie s includ , dar s nu se limiteze la, urm toarele: a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilit ilor i instrumentelor prev zute în proiectele i specifica iile curente;b) colectarea i verificarea instruc iunilor de operare i utilizare de la furnizor i a cerin elor privind între inerea;c) cerin ele privind calibrarea;d) verificarea materialelor de construc ie.

Calificarea opera ional13. Calificarea opera ional (CO) trebuie s urmeze dup calificarea la

instalare.

14. CO trebuie s includ , dar s nu se limiteze la, urm toarele: a) teste care au rezultat din cunoa terea proceselor, sistemelor i a echipamentelor;

3

b) teste care s includ o condi ie sau un set de condi ii care s cuprindlimitele de operate inferioare i superioare, denumite uneori condi iile ,,celui mai r u caz”.

15. Efectuarea cu succes a calific rii opera ionale trebuie s permitfinalizarea procedurilor de calibrare, de operare i cur are, a instruirii operatorilor i a cerin elor de între inere preventiv . Aceasta trebuie spermit o aprobare oficial a facilit ilor, sistemelor i a echipamentelor.

Calificarea performan ei16. Calificarea performan ei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea

reu it a CI i CO.

17. CP trebuie s includ , dar s nu se limiteze la, urm toarele: a) teste, folosind materiale din fabrica ie, substituen i califica i sau produse simulate, care au rezultat din cunoa terea procesului i a facilit ilor,sistemelor sau echipamentelor;b) teste care s includ o condi ie, sau un set de condi ii, care s cuprindlimitele de operare superioare i inferioare.

18. De i CP este descris ca opera ie separat , aceasta, în unele cazuri, se poate desf ura împreun cu CO.

Calificarea facilit ilor, sistemelor i echipamentelor aflate în uz 19. Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a sus ine i verifica

parametrii de func ionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. În plus, trebuie s existe proceduri referitoare la calibrare, cur are, între inerepreventiv , operare i de instruire a operatorilor, iar înregistr rile trebuie sfie documentate.

Validarea procesului

Generalit i20. Cerin ele i principiile conturate în acest capitol se refer la

fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea ini ial a proceselor noi, validarea ulterioar a proceselor modificate i revalidarea.

21. În mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminatînaintea distribu iei i vânz rii produsului medicinal (validare prospectiv ).În cazuri excep ionale, când acest lucru nu este posibil, poate fi necesar s se

4

valideze procesele în timpul fabrica iei de rutin (validare concurent ).Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectiv ).

22. Facilit ile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie s fie calificate, iar metodele de testare analitic trebuie s fie validate. Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie s fie instruit corespunz tor.

23. Facilit ile, sistemele, echipamentele i procesele trebuie s fie evaluate periodic, pentru a verifica dac ele func ioneaz înc într-un mod validat.

Validarea prospectiv24. Validarea prospectiv trebuie s includ , dar s nu se limiteze la,

urm toarele: a) descrierea pe scurt a procesului; b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie investigate;c) lista echipamentelor/facilit ilor care trebuie s fie utilizate (incluzând echipamentul de m surare/monitorizare/înregistrare), împreun cu statutul lor referitor la calibrare;d) specifica iile produsului finit, pentru eliberare;e) lista metodelor analitice, dup caz;f) controalele în proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;g) test ri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de acceptabilitate i validarea analitic , dup cum este cazul; h) planul de prelevare;i) metode pentru înregistrarea i evaluarea rezultatelor; j) func ii i responsabilit i;k) calendarul propus.

25. Folosind acest proces definit (incluzând componentele specificate), pot fi produse în condi ii de rutin , un num r de serii ale unui produs finit. Teoretic, num rul de cicluri de procese realizate i observa iilef cute ar trebui s fie suficiente pentru a permite stabilirea extinderii normale a varia iei i stabilirea tendin elor i pentru a furniza suficiente date pentru evaluare. În general, pentru validarea unui proces este consideratacceptabil situa ia în care trei serii/cicluri consecutive s-au finalizat, în parametrii aproba i.

5

26. Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie s fie identice ca m rime cu seriile care vor fi produse la scar industrial .

27. Dac se inten ioneaz vânzarea sau distribuirea seriilor fabricate pentru validare, condi iile în care au fost produse trebuie s corespund , în totalitate, cu cerin ele de bun practic de fabrica ie, incluzând rezultatul satisf c tor al procesului de validare i cu autoriza ia de comercializare.

Validarea concurent28. În situa ii excep ionale, se poate accepta ca fabrica ia de rutin s

înceap înainte ca programul de validare s se termine.

29. Decizia privind efectuarea unei valid ri concurente trebuie justificat , documentat i aprobat de personal autorizat.

30. Documenta ia necesar pentru validarea concurent este aceea icu cea specificat pentru validarea prospectiv .

Validarea retrospectiv31. Validarea retrospectiv este acceptat numai în cazul proceselor

bine stabilite i este nepotrivit atunci când au avut loc schimb ri recente în compozi ia produsului, în procedurile de operare sau echipamente.

32. Validarea unor astfel de procese trebuie s se bazeze pe date istorice. Pa ii urma i necesit preg tirea unui protocol specific i raportarea rezultatelor verific rii datelor, care trebuie s conduc la o concluzie i o recomandare.

33. Sursa datelor necesare pentru aceast validare trebuie s includ ,dar s nu se limiteze la, înregistr rile de fabrica ie i de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele de între inere a echipamentelor, înregistr rile schimb rilor de personal, studii privind eficien a procesului, datele referitoare la produsul finit, incluzând eviden ele tendin elor irezultatele stabilit ii în timpul depozit rii.

34. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate în perioada aleaspentru verificare, incluzând oricare din seriile care nu au fost conforme cu specifica iile i trebuie s fie suficiente ca num r pentru a demonstra consecven a procesului. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobe,

6

pentru a ob ine cantitatea necesar sau categoria de informa ii necesare pentru a valida retrospectiv procesul.

35. În general, pentru validarea retrospectiv , trebuie s fie examinate datele a 10 pân la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecven aprocesului, dar, dac se justific , se pot examina i mai pu ine serii.

Validarea cur rii36. Validarea cur rii trebuie f cut pentru a confirma eficacitatea

procedurii de cur are. Argumenta ia în alegerea limitelor urmelor de produs, de agen i de cur are i de contaminare microbian trebuie s se bazeze în mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie s poat fi realizabile i verificabile.

37. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a c rorsensibilitate s permit detectarea reziduurilor sau contaminan ilor. Limita de detec ie pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant acceptat.

38. În mod normal, trebuie validate numai procedurile de cur are pentru suprafe ele echipamentelor care vin în contact cu produsul. Trebuie luate în considerare i p r ile echipamentului, care nu vin în contact cu produsul. Trebuie validate atât intervalele între utilizare i cur are, cât icele dintre cur are i reutilizare. Trebuie determinate intervalele i metodele de cur are.

39. În cazul produselor i proceselor similare, pentru procedurile de cur are se accept selectarea unei game de produse i procese similare. Se va face un singur studiu de validare folosind situa ia ,,celui mai r u caz”, care s in cont de punctele critice.

40. În mod normal, trebuie efectuate i dovedite a fi reu ite trei aplic ri consecutive ale procedurii de cur are, pentru a dovedi c metoda este validat .

41. Testarea ,,pân este curat” nu se consider o alternativcorespunz toare pentru validarea cur rii.

7

42. Se pot utiliza, în mod excep ional, produse care simuleazpropriet ile fizico-chimice ale substan elor care trebuie îndep rtate, în locul substan elor respective, dac acestea sunt toxice sau periculoase.

Controlul schimb rilor43. Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie m surile care

trebuie luate, dac se propune o schimbare referitoare la o materie prim ,component intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau locului de fabrica ie), metoda de fabrica ie sau de testare, sau orice altschimbare care poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de control al schimb rilor trebuie s asigure c sunt generate date suficiente, care s demonstreze c procesul revizuit va conduce la ob inerea unui produs de calitatea dorit , conform cu specifica iile aprobate.

44. Toate schimb rile care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului trebuie oficial solicitate, documentate iacceptate. Trebuie evaluat impactul posibil al schimb rii facilit ilor,sistemelor i echipamentelor asupra produsului, incluzând analiza riscului. Trebuie determinat necesitatea de recalificare i revalidare precum iextinderea acestora.

Revalidarea45. Periodic, facilit ile, sistemele, echipamentele i procesele,

inclusiv cur area, trebuie evaluate pentru a se confirma c acestea r mân validate. Acolo unde nu s-au f cut modific ri semnificative fa de statutul validat, este suficient pentru revalidare o verificare a eviden elor, pentru a se stabili dac facilit ile, sistemele, echipamentele i procesele îndeplinesc cerin ele pentru a fi revalidate.

GlosarÎn cele ce urmeaz sunt defini i termenii utiliza i în prezenta anex ,

referitori la calificare i validare, care nu apar în glosarul ghidului curent.

Analiza riscului - metod de evaluare i caracterizare a parametrilor critici în func ionarea unui echipament sau proces.

Calificarea instal rii - verificarea, pe baz de documente, care atest cfacilit ile, sistemele i echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat i cu recomand rile fabricantului.

8

Calificarea performan elor – verificarea, pe baz de documente, care atest c facilit ile sistemele i echipamentele conectate împreun , pot func iona eficient i reproductibil, conform metodelor aprobate pentru proces i a specifica iilor produsului.

Calificarea opera ional - verificarea, pe baz de documente, care atest cfacilit ile sistemele i echipamentele instalate sau modificate, opereaz în limitele stabilite anticipat.

Calificarea proiect rii - verificarea, pe baz de documente, care atest cproiectul propus pentru facilit i, sisteme i echipamente este corespunz torscopului propus.

„Cazul cel mai r u” - o condi ie, sau un set de condi ii care include limitele superioare i inferioare i circumstan ele proces rii, prev zute în procedurile standard de operare, care asigur cea mai mare ans de e ec a procesului sau a produsului, în compara ie cu condi iile ideale. Astfel de condi ii nu induc neap rat un e ec de proces sau produs.

Controlul schimb rii - un sistem oficial prin care reprezentan i califica iapar inând unor discipline corespunz toare verific schimb rile propuse sau pe cele actuale, care pot afecta statutul validat al facilit ilor, sistemelor, echipamentelor sau proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei ac iuni care s asigure i s documenteze c sistemul este men inut în starea validat .

Produs simulat - un material care aproximeaz îndeaproape caracteristicile fizice i, unde este practic, pe cele chimice (de ex. viscozitate, dimensiunea particulelor, pH etc.) ale produsului supus valid rii. În multe cazuri, aceste caracteristici pot fi satisf cute prin fabricarea unei serii de produs placebo.

Revalidarea - o repetare a procesului de validare care asigur c schimb rileîn proces/echipament, introduse în acord cu procedurile de control al schimb rilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea produsului.

Validarea concurent - validarea realizat în timpul fabrica iei de rutin a produselor care se inten ioneaz a fi comercializate.

9

Validarea cur rii - dovada, pe baz de documente, a faptului c o procedur de cur enie aprobat va furniza echipament corespunz tor pentru procesarea produsului medicinal.

Validarea procesului - eviden a, pe baz de documente care atest cprocesul, condus la parametrii stabili i, se desf oar eficient i reproductibil pentru a fabrica produse medicinale care s se încadreze în specifica iile icaracteristicile de calitate prestabilite.

Validarea prospectiv - validarea desf urat înaintea începerii activit iide fabrica ie de rutin a produselor care se inten ioneaz a fi comercializate.

Validarea retrospectiv - validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabrica ia,testarea i controlul seriei.

1

ANEXA 16

CERTIFICAREA DE C TRE O PERSOAN CALIFICAT IELIBERAREA SERIEI

1. Scop 1.1. Prezenta anex ofer îndrum ri privind certificarea de c tre o

persoan calificat i eliberarea seriei în cadrul Comunit ii Europene(CE) sau Spa iului Economic European(SEE) a produselor medicinale care de in o autoriza ie de comercializare sau sunt destinate exportului. Cerin elelegislative relevante sunt incluse în art. 57 din Norma sanitar veterinarprivind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran aAlimentelor nr. 187/2007, cu modific rile i complet rile ulterioare. Prezenta anex se refer în special la acele cazuri în care o serie are diferite etape de fabrica ie sau testare efectuate în locuri diferite sau de c trefabrican i diferi i i în cazul în care o serie de produs intermediar sau vrac este divizat în mai multe serii de produs finit. De asemenea, se refer i la eliberarea seriilor importate în CE/SEE din ri ter e, indiferent dac existsau nu un acord de recunoa tere mutual între statele membre i ara ter .Prezentul ghid se poate aplica de asemenea i produsele medicinale pentru investiga ie clinic pentru care pot exista prevederi legale specifice i, mai ales, anexa 13 a prezentului ghid.

1.3. Prezenta anex nu descrie, toate acordurile posibile care sunt acceptate din punct de vedere legal. De asemenea, nu se refer la eliberarea seriei de c tre autoritatea competent care poate fi specificat pentru anumite produse din sânge i imunologice.

1.4. Prevederile de baz referitoare la eliberarea seriei unui produs sunt definite de c tre autoriza ia sa de comercializare. Aceste prevederi nu pot fi substituite de prezenta anex .

2

2. Principiu 2.1. Fiecare serie de produs finit trebuie s fie certificat de c tre o

persoan calificat din CE/SEE înainte de a fi eliberat pentru vânzare în CE/SEE sau pentru export.

2.2. Scopul control rii seriei în acest fel este:- de a asigura c seria a fost fabricat i verificat în acord cu cerin ele autoriza iei sale de comercializare, principiilor i liniilor directoare de bunpractic de fabrica ie din România sau ale regulilor de bun practic de fabrica ie dintr-o ar ter recunoscut ca fiind echivalent printr-un un acord de recunoa tere mutual i oric ror alte cerin e legale, înainte de a fi comercializat i,- în cazul în care o deficien trebuie s fie investigat sau o serie s fie retras , de a asigura c persoana calificat care a certificat seria iînregistr rile relevante sunt u or de identificat.

3. Introducere 3.1 Fabrica ia, incluzând testarea calit ii unei serii de produs

medicinal are loc în etape care pot fi efectuate în locuri diferite i de c trefabrican i diferi i. Fiecare etap trebuie efectuat în acord cu respectiva autoriza ie de comercializare, cu regulile de bun practic de fabrica ie i cu legisla ia na ional în vigoare i trebuie luat în considerare de c trepersoana calificat care certific seria de produs finit înainte de eliberarea pe pia .

3.2 Totu i, în industrie nu este totdeauna posibil ca o singur persoancalificat s fie implicat îndeaproape în fiecare etap de fabrica ie. În consecin , poate fi necesar ca persoana calificat care certific o serie de produs finit s se bazeze par ial pe sfatul i deciziile altora. Înainte de a face acest lucru trebuie s se asigure c încrederea sa este bine fundamentat , fie prin cunoa terea personal fie prin confirmarea de c tre o alt persoancalificat din cadrul unui sistem al calit ii care a fost acceptat.

3.3 Atunci când anumite etape de fabrica ie au loc într-o ar ter este totu i o cerin ca fabrica ia i controlul s fie în acord cu autoriza ia de comercializare, fabricantul s fie autorizat în acord cu legile statului respectiv i fabrica ia s se fac în conformitate cu regulile de bun practicde fabrica ie, cel pu in echivalent cu cea din CE.

3

3.4 Anumite cuvinte folosite în prezenta anex au anumite sensuri atribuite, a a cum sunt definite în glosar.

4. Generalit i4.1 O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabrica ie,

import, testare i depozitare înainte de eliberare, efectuate în locuri diferite. Fiecare loc trebuie s fie aprobat prin una sau mai multe autoriza ii de fabrica ie i trebuie s aib la dispozi ia sa cel pu in o persoan calificat .Totu i, indiferent de num rul de locuri implicate, corecta fabrica ie a unei anumite serii de produs, trebuie s fie responsabilitatea total a persoanei calificate care certific eliberarea produsului finit.

4.2 Serii diferite ale unui produs pot fi fabricate sau importate ieliberate în locuri diferite din CE/SEE. De exemplu, o autoriza ie de comercializare comunitar poate nominaliza locuri de eliberare a seriei în mai mult de un stat membru, iar o autoriza ie na ional poate de asemenea, s nominalizeze mai multe locuri pentru eliberare. În acest caz, de in torulautoriza iei de comercializare i al fiec rui loc autorizat s elibereze seriile de produs trebuie s fie capabili s identifice locul în care orice serie particular a fost eliberat i persoana calificat care a fost responsabil de certificarea acelei serii.

4.3 Persoana calificat care certific o serie de produs finit înainte de eliberare poate face acest lucru pe baza propriilor cuno tin e privind toate facilit ile i procedurile folosite, a experien ei persoanelor implicate i a sistemului calit ii în cadrul c ruia opereaz acestea. Alternativ, persoana calificat se poate baza pe confirmarea de c tre una sau mai multe persoane calificate a conformit ii diferitelor etape intermediare de fabrica ie din cadrul sistemului calit ii acceptat. Aceast confirmare de c tre o alt persoan calificat trebuie s fie documentat i trebuie s identifice clar aspectele care au fost confirmate. Trebuie s existe un acord scris care s defineasc aceste prevederi sistematice.

4.4 Acordul men ionat mai sus este necesar ori de câte ori o persoancalificat dore te s se bazeze pe confirmarea altei persoane calificate. Acordul trebuie s fie în conformitate cu Capitolul 7 al prezentului ghid. Persoana calificat care certific seria de produs finit trebuie s se asigure cprevederile acordului sunt verificate. Forma acestui acord trebuie s fie adecvat rela iei dintre p r i; de exemplu o procedur standard de operare în

4

cadrul unei companii sau un contract oficial între companii diferite chiar dac acestea fac parte din acela i grup.

4.5 Acordul trebuie s includ obliga ia furnizorului unui produs vrac sau intermediar de a anun a beneficiarii asupra oric ror devia ii, rezultate în afara specifica iilor, neconformit i privind buna practic de fabrica ie,investiga ii, reclama ii, sau alte probleme care trebuie luate în considerare de c tre persoana calificat care este responsabil cu certificarea seriei de produs finit.

4.6 Atunci când pentru înregistrarea certific rii i pentru eliberarea seriei se folose te un sistem computerizat, trebuie inut cont de anexa 11 a prezentului ghid.

4.7 Certificarea unei serii de produs finit în ceea ce prive te conformitatea cu o autoriza ie de comercializare relevant de c tre o persoan calificat din CE/SEE nu trebuie s se repete dac aceast serie r mâne în CE/SEE.

4.8 Indiferent de acordurile particulare existente privind certificarea ieliberarea seriilor, trebuie întotdeauna s fie posibil identificarea iretragerea f r întârzieri a tuturor produselor care pot deveni periculoase printr-o neconformitate de calitate a seriei.

5. Testarea seriei i eliberarea medicamentelor fabricate în CE/SEE 5.1 Toat fabrica ia se desf oar într-un singur loc autorizatAtunci când toat fabrica ia i controlul se desf oar într-un singur

loc, efectuarea anumitor verific ri i controale poate fi delegat altora, dar persoana calificat din acel loc care certific seria de produs finit trebuie în mod normal s aib responsabilitatea aceasta în cadrul unui sistem al calit iidefinit. Alternativ, totu i persoana calificat poate lua în considerare confirmarea etapelor intermediare de c tre alte persoane calificate din acel loc, care sunt responsabile pentru acele etape.

5.2 Diferite etape de fabrica ie se desf oar în locuri diferite din cadrul aceleia i companii

Atunci când diferite etape de fabrica ie a unei serii se desf oar în locuri diferite din cadrul aceleia i companii, care pot face sau nu obiectul aceleia i autoriza ii de fabrica ie, o persoan calificat trebuie s fie responsabil pentru fiecare etap . Certificarea seriei de produs finit trebuie

5

f cut de o persoan calificat a de in torului autoriza iei de fabrica ieresponsabil pentru eliberarea seriei pe pia , care î i poate asuma personal responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua în considerare confirmarea primelor etape de c tre persoana calificat responsabil pentru acele etape.

5.3 Anumite etape intermediare sunt contractate unei companii diferiteUna sau mai multe etape de fabrica ie i control pot fi contractate unui

de in tor de autoriza ie de fabrica ie într-o alt companie. O persoancalificat a furnizorului de contract poate lua în considerare confirmarea etapelor relevante de c tre o persoan calificat a beneficiarului de contract, dar este responsabil s se asigure c aceast activitate se efectueazconform termenilor contractului scris. Seria de produs finit trebuie certificatde o persoan calificat a de in torului autoriza iei de fabrica ie responsabil cu eliberarea seriei pe pia .

5.4 Dintr-o serie de produs vrac se ob in în locuri diferite mai multe serii de produs finit care sunt eliberate conform unei singure autoriza ii de comercializare.

Acest lucru se poate întâmpla, de exemplu pentru o autoriza ie de comercializare na ional , când toate locurile sunt într-un stat membru sau, pentru o autoriza ie de comercializare comunitar când locurile sunt în mai mult de un stat membru.

5.4.1 O alternativ este ca o persoan calificat a de in toruluiautoriza iei de fabrica ie a seriei de produs vrac s certifice toate seriile de produs finit înainte de eliberare lor pe pia . F când acest lucru, poate, fie s - i asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabrica ie, fie s ia în considerare confirmarea ob inerii produselor finite de c tre o persoancalificat de la locul de ob inere a acestora.

5.4.2 O alt alternativ este ca certificarea fiec rei serii de produs finit înainte de eliberarea pe pia s fie efectuat de o persoan calificat a fabricantului care a efectuat opera ia final de ob inere a produsului finit. F când acest lucru, persoana calificat poate fie s - i asume personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabrica ie, fie s ia în considerare confirmarea seriei de produs vrac de c tre o persoan calificat a fabricantului seriei vrac.

6

5.4.3 În toate situa iile de ob inere a produselor finite în locuri diferite sub o singur autoriza ie de comercializare, trebuie s existe o persoan , în mod normal persoana calificat a fabricantului seriei de produs vrac, care are toat responsabilitatea pentru toate seriile de produs finit eliberate, derivate dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane este s se informeze asupra tuturor problemelor de calitate raportate pentru oricare din seriile de produs finit i s coordoneze orice ac iuni necesare ivite ca urmare a unor probleme legate de seria de produs vrac. Deoarece numerele de serie ale produsului vrac i ale produsului finit nu sunt în mod necesar acelea i, trebuie s existe o leg tur documentat între cele dou numere astfel încât s se poat stabili istoricul lor.

5.5 Dintr-o serie de produs vrac se ob in în locuri diferite mai multe serii de produs finit care sunt eliberate conform unor autoriza ii de comercializare diferite.

Acest lucru se poate întâmpla de exemplu, atunci când o organiza iemultina ional de ine autoriza ii de comercializare na ionale pentru un produs în mai multe state membre sau când un fabricant de generice achizi ioneaz produse vrac pe care le ambaleaz i elibereaz pentru vânzare sub propria sa autoriza ie de comercializare.

5.5.1 Persoana calificat a fabricantului care face ambalarea i care certific seria de produs finit poate, fie s - i asume personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabrica ie, fie s ia în considerare confirmarea seriei de produs vrac de c tre o persoan calificat a fabricantului de produs vrac.

5.5.2 Orice problem identificat în oricare din seriile de produs finit, care ar fi putut s apar în seria de produs vrac trebuie comunicat persoanei calificate responsabile pentru confirmarea seriei de produs vrac, care trebuie s ia toate m surile necesare referitoare la toate seriile de produs finit fabricate din seria de produs vrac suspectat . Aceast prevedere trebuie definit într-un acord scris.

5.6 O serie de produs finit este achizi ionat i eliberat pe pia de c tre un de in tor de autoriza ie de fabrica ie în acord cu propria sa autoriza ie de comercializare.

Acest lucru se poate întâmpla, de exemplu, atunci când o companie care furnizeaz produse generice i de ine o autoriza ie de comercializare pentru produse fabricate de alt companie, achizi ioneaz produse finite care

7

nu au fost certificate conform autoriza iei sale de comercializare i le elibereaz sub propria sa autoriza ie de fabrica ie, în acord cu propria sa autoriza ie de comercializare.

În aceast situa ie o persoan calificat a cump r torului trebuie scertifice seria de produs finit înainte de eliberare. F când acest lucru poate, fie s - i asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabrica ie, fie s ia în considerare confirmarea seriei de c tre o persoan calificat a vânz toruluifabricant.

5.7 Laboratorul de control al calit ii i locul de fabrica ie de inautoriza ii de fabrica ie diferite

O persoan calificat care certific o serie de produs finit poate, fie s -i asume responsabilitatea pentru testarea de laborator, fie s ia în

considerare confirmarea de c tre o alt persoan calificat a testelor irezultatelor. Nu este necesar ca cel lalt laborator i persoana calificat s fie în acela i stat membru cu de in torul de autoriza ie de fabrica ie care elibereaz seria. În absen a unei astfel de confirm ri, persoana calificattrebuie s de in cuno tin e solide referitoare la controlul de laborator i la procedurile relevante ale produsului finit pe care îl certific .

6. Testarea i eliberarea seriei produselor medicinale importate dintr-o ar ter

6.1 Generalit i6.1.1 Importul produselor finite trebuie efectuat de c tre un importator

a a cum este definit în glosarul prezentei anexe.

6.1.2 Fiecare serie de produs finit importat trebuie s fie certificatde o persoan calificat a importatorului înainte de eliberarea pentru vânzare în CE/SEE.

6.1.3 Probe din fiecare serie de produs trebuie s fie testate în CE/SEE înainte de certificarea seriei de produs finit de c tre o persoan calificat , cu excep ia cazurilor când un acord de recunoa tere mutual între CE i arater este opera ional. Importul i testarea nu este obligatoriu s se realizeze în acela i stat membru.

6.1.4 Îndrum rile din prezenta sec iune trebuie de asemenea s se aplice unde este cazul i importului produselor par ial fabricate.

8

6.2 O serie întreag sau o parte a unei serii dintr-un produs medicinal este importat

Seria întreag sau partea din serie trebuie s fie certificat de o persoan calificat a importatorului înainte de eliberare. Aceast persoancalificat poate lua în considerare confirmarea verific rii, prelev rii sau test rii seriei importate de c tre o persoan calificat a altui de in tor de autoriza ie de fabrica ie (de ex. din CE/SEE).

6.3 O parte a seriei de produs finit este importat dup ce o alt parte a aceleia i serii a fost importat anterior la acela i sau într-un loc diferit.

6.3.1 O persoan calificat a importatorului care prime te o parte ulterioar a seriei poate lua în considerare testarea i certificarea de c tre o persoan calificat care a eliberat prima parte a seriei. În aceast situa ie,persoana calificat trebuie s se asigure, cu dovezi, c cele dou p r i provin într-adev r din aceea i serie, c cea de-a doua parte a fost transportat în acelea i condi ii cu prima i c probele care au fost testate sunt reprezentative pentru întreaga serie.

6.3.2 Condi iile de la punctul 6.3.1 sunt cel mai probabil întâlnite atunci când fabricantul dintr-o ar ter i importatorii din CE/SEE apar inaceleia i organiza ii care opereaz în cadrul unui sistem de asigurare a calit ii al corpora iei. Dac persoana calificat nu poate asigura respectarea condi iilor de la punctul 6.3.1, fiecare parte a seriei trebuie tratat ca o serie separat .

6.3.3 Când sunt eliberate p r i diferite ale unei serii pe baza aceleia iautoriza ii de comercializare, o persoan , în mod normal persoana calificata importatorului primei p r i a seriei, trebuie s - i asume întreaga responsabilitate de a asigura c sunt p strate înregistr ri referitoare la importul tuturor p r ilor din acea serie i c distribu ia tuturor p r ilor seriei poate fi urm rit în CE/SEE. Persoana calificat trebuie s cunoasc orice probleme de calitate raportate în leg tur cu orice parte a seriei i trebuie scoordoneze orice ac iuni necesare referitoare la aceste probleme i la rezolvarea lor.

Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris între to iimportatorii implica i.

9

6.4 Locul de prelevare pentru testare este în CE/SEE. 6.4.1 Probele trebuie s fie reprezentative pentru serie i trebuie s fie

testate în CE/SEE. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea sfie f cut în timpul proces rii din ara ter . De exemplu, probe pentru testarea sterilit ii pot fi prelevate cel mai bine în timpul opera iei de umplere. Totu i pentru a reprezenta o serie dup depozitare i transport, trebuie luate unele probe i dup primirea seriei în CE/SEE.

6.4.2 Atunci când orice probe se preleveaz în ara ter , acestea trebuie s fie transmise în acelea i condi ii ca i seria pe care o reprezint ,sau, dac sunt transmise separat, trebuie s se demonstreze c probele sunt înc reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea i monitorizarea condi iilor de depozitare i transport. Atunci când persoana calificat dore tes se bazeze pe testarea probelor prelevate în ara ter , acest lucru trebuie justificat pe baze tehnice.

7. Testarea seriei i eliberarea produselor medicinale importate dintr-o ar ter cu care CE are un acord de recunoa tere mutual

7.1 Cu excep ia cazului în care se specific în acord, un acord de recunoa tere mutual nu anuleaz cerin a ca o persoan calificat din CE/SEE s certifice a serie înainte de eliberarea sa spre vânzare sau distribu ie în CE/SEE. Totu i, în func ie de detaliile particulare ale acelui acord, persoana calificat a importatorului se poate baza pe confirmarea fabricantului c seria a fost produs i testat în acord cu autoriza ia sa de comercializare pe pia i cu regulile de bun practic de fabrica ie din arater , nemaifiind necesar repetarea test rii. Persoana calificat poate certifica seria pentru eliberare atunci când este mul umit cu aceastconfirmare i când seria a fost transportat în condi iile cerute i a fost recep ionat i depozitat în CE/SEE de c tre un importator a a cum este definit în sec iunea 8.

7.2 Alte proceduri, inclusiv cele pentru recep ia i certificare a unor p r i diferite de serie la momente diferite i/sau la locuri diferite, trebuie sfie la fel cu cele descrise în sec iunea 6.

8. Sarcinile de rutin ale persoanei calificate 8.1 Înainte de certificarea unei serii în vederea eliber rii, persoana

calificat trebuie s se asigure, inând cont de îndrum rile anterioare, c cel pu in urm toarele cerin e au fost întrunite:

10

a. seria i fabrica ia sa sunt în conformitate cu prevederile autoriza iei de comercializare, inclusiv autoriza ia necesar pentru import, unde este cazul; b. fabrica ia s-a efectuat în acord cu buna practic de fabrica ie sau, în cazul unei serii importate dintr-o ar ter , în acord cu standarde de bun practicde fabrica ie cel pu in echivalente cu cele din CE.c. principalele procese de fabrica ie i de testare au fost validate; s-au luat în considerare condi iile actuale de fabrica ie i înregistr rile fabrica iei;d. orice devia ii sau schimb ri planificate în fabrica ie sau controlul calit iiau fost autorizate de persoane responsabile în acord cu un sistem definit. Orice schimb ri care necesit varia ii ale autoriza iilor de comercializare sau de fabrica ie au fost anun ate i autorizate de autoritatea competent ;e. toate verific rile i test rile necesare au fost efectuate, incluzând orice prelev ri, inspec ie, teste i verific ri suplimentare ini iate din cauza devia iilor sau schimb rilor planificate; f. toat documenta ia de fabrica ie i control necesar a fost completat iaprobat de persoanele autorizate pentru acest scop;g. toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare a calit ii;h. în plus, persoana calificat trebuie s in seama i de al i factori pe care îi cunoa te i care sunt importan i pentru calitatea seriei.O persoan calificat poate avea i alte sarcini suplimentare, în acord cu legisla ia na ional sau procedurile administrative.

8.2 O persoan calificat care confirm respectarea unei etape intermediare de fabrica ie, a a cum se descrie în punctul 4.3, are acelea iobliga ii ca cele men ionate mai sus referitor la acea etap , cu excep iacazului în care exist alte prevederi în acordul dintre persoanele calificate.

8.3 O persoan calificat trebuie s fie la curent cu toate nout ileprivind progresul tehnic i tiin ific i cu schimb rile în managementul calit ii relevante pentru produsele pe care trebuie s le certifice.

8.4 Dac o persoan calificat este desemnat s certifice o serie dintr-un produs cu care nu este familiarizat , de exemplu deoarece fabricantul pentru care lucreaz introduce o nou gam de produse sau deoarece începe s lucreze pentru un alt fabricant, trebuie mai întâi s se asigure c are cuno tin ele i experien a necesar pentru a îndeplini aceast sarcin .

11

9. Glosar Anumite cuvinte sau expresii din prezenta anex sunt folosite cu un

anumit în eles, definit mai jos. De asemenea, trebuie s se fac referire i la glosarul din partea general a ghidului.

Acord de recunoa tere mutual - „aranjamentele adecvate” între CE i araexportatoare men ionate în art. 59 alin.(3) din Norma sanitar veterinarprivind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran aAlimentelor nr. 187/2007, cu modific rile i complet rile ulterioare.

Certificarea unei serii de produs finit - certificarea într-un registru sau un document echivalent de c tre persoana calificat definit în art.56 din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobatprin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007, înainte ca o serie s fie eliberat pentru vânzare sau distribu ie.

Confirmare - o declara ie scris care atest c un proces sau o testare au fost efectuate în acord cu buna practic de fabrica ie i cu autoriza ia de comercializare, a a cum se men ioneaz în acordul scris cu persoana calificat responsabil cu certificarea seriei de produs finit înainte de eliberare.

Importator - de in torul autoriza iei definit în art. 47 alin. (3-4) din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobatprin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007 pentru importul produselor medicinale din ri ter e.

Serie de produs finit - în contextul prezentei anexe, termenul define te, în particular, seria de produs în ambalajul s u final pentru eliberarea pe pia .

Serie de produs vrac - o serie de produs, cu m rimea descris în dosarul de autorizare de comercializare, fie gata pentru ambalare în recipientele finale, fie în recipiente individuale gata pentru ambalare în ambalajele finale. O serie de produs vrac poate, de exemplu, s fie o cantitate vrac dintr-un produs lichid, o form solid dozat cum sunt comprimatele sau capsulele, sau fiole umplute.

1

ANEXA 17

ELIBERAREA PARAMETRIC

1. Principiu 1.1 Defini ia eliber rii parametrice utilizat în prezenta anex , se

bazeaz pe cea propus de Organiza ia European pentru Calitate: ,,Un sistem de eliberare care confer siguran a c produsul este de calitatea inten ionat , pe baza informa iilor colectate pe parcursul procesului de fabrica ie i a conformit ii cu cerin ele de bun practic de fabrica ie specifice referitoare la eliberarea parametric “.

1.2 Eliberarea parametric trebuie s se conformeze cerin elor de bunpractic de fabrica ie, anexelor aplicabile i urm toarelor linii directoare.

2. Eliberarea parametric2.1 Este recunoscut faptul c un set cuprinz tor de teste i controale în

proces poate furniza o siguran mai mare c produsul finit îndepline tespecifica ia, decât testarea produsului finit.

2.2 Eliberarea parametric poate fi autorizat pentru anumi i parametri specifici ca o metod alternativ la testarea de rutin a produselor finite. Autorizarea pentru eliberarea parametric trebuie acordat , refuzat sau retras în comun de c tre cei responsabili cu evaluarea produselor iinspectorii de bun practic de fabrica ie.

3. Eliberarea parametric pentru produse medicinale sterile 3.1 Aceast sec iune se refer numai la eliberarea parametric care

implic eliberarea de rutin a produselor finite f r efectuarea unui test de sterilitate. Eliminarea testului de sterilitate este valabil numai prin demonstrarea cu succes a faptului c au fost îndeplinite condi ii de sterilizare predeterminate, validate.

3.2 Un test de sterilitate ofer numai prilejul detect rii unui e ec major al sistemului de asigurare a sterilit ii provocat de limit rile statistice ale metodei.

2

3.3 Eliberarea parametric poate fi autorizat dac datele care demonstreaz procesarea corect a seriei furnizeaz suficient siguran prin ele însele c procesul proiectat i validat s asigure sterilitatea produsului a fost realizat.

3.4. În prezent, eliberarea parametric poate fi aprobat numai pentru produse sterilizate în recipientul final.

3.5 Metodele de sterilizare care utilizeaz abur, c ldur uscat iradia ii ionizante, în acord cu cerin ele Farmacopeii Europene, pot fi luate în considerare pentru eliberarea parametric .

3.6 Este pu in probabil ca un produs complet nou s fie considerat corespunz tor pentru eliberarea parametric deoarece o perioad cu rezultate satisf c toare ale testului de sterilitate va fi parte a criteriilor de acceptabilitate. Pot exista cazuri în care un produs nou este numai o varia ieminor , din punct de vedere al asigur rii sterilit ii i pot fi considerate ca relevante date existente ale testului de sterilitate pentru alte produse.

3.7 Trebuie realizat o analiz a riscului sistemului de asigurare a sterilit ii, orientat pe o evaluare a eliber rii produselor nesterilizate.

3.8 Fabricantul trebuie s aib un istoric al conformit ii cu buna practic de fabrica ie.

3.9 Istoria non-sterilit ii produselor i al rezultatelor testelor de sterilitate realizate pe produsul în cauz , împreun cu produse procesate prin acela i sistem de asigurare a sterilit ii sau unul similar trebuie luate în considerare când se evalueaz conformitatea cu buna practic de fabrica ie.

3.10 Un inginer calificat, cu experien în asigurarea sterilit ii i un microbiolog calificat trebuie în mod normal s fie prezen i în locul de produc ie i sterilizare.

3.11 Proiectarea i validarea ini ial a produsului trebuie s asigure men inerea integrit ii.

3.12 Sistemul de control al schimb rii trebuie s solicite analiza schimb rii, de c tre personalul de asigurare a steriliz rii.

3

3.13 Trebuie s existe un sistem pentru a controla contaminarea microbiologic a produsului înainte de sterilizare.

3.14 Nu trebuie s existe nici o posibilitate de amestec re între produsele sterilizate i cele nesterilizate. Barierele fizice sau sistemele electronice validate pot furniza o astfel de siguran .

3.15 Înregistr rile steriliz rii trebuie verificate în ceea ce prive teconformitatea cu specifica ia, de c tre cel pu in dou sisteme independente. Aceste sisteme pot fi constituite din dou persoane sau dintr-un sistem computerizat validat i o persoan .

3.16 Urm toarele aspecte adi ionale trebuie confirmate înainte de eliberarea fiec rei serii de produs:

- toate între inerile planificate i verific rile de rutin au fost finalizate în sterilizatorul utilizat;- toate repara iile i modific rile au fost aprobate de c tre inginerul de asigurare a sterilit ii i de c tre microbiolog; - toate instrumentele au fost calibrate; - sterilizatorul are o validare la zi pentru înc rc tura de produs procesat .

3.17. Dup ce eliberarea parametric a fost acordat , deciziile de eliberare sau respingere a unei serii trebuie s se bazeze pe specifica iiaprobate. Neconformitatea cu specifica ia pentru eliberarea parametric nu poate fi anulat de un test de sterilitate acceptabil.

4. Glosar

Eliberare parametric - un sistem de eliberare care ofer siguran a cprodusul este de calitatea inten ionat , pe baza informa iilor colectate pe parcursul procesului de fabrica ie i a conformit ii cu cerin ele de bunpractic de fabrica ie specifice referitoare la eliberarea parametric .

Sistem de asigurare a sterilit ii - suma total a m surilor luate pentru a asigura sterilitatea produselor. Pentru produsele sterilizate în recipient final acestea includ, în general, urm toarele etape:

a) proiectarea produsului;

4

b) cunoa terea i, dac este posibil, controlul contamin riimicrobiologice a materiilor prime i a adjuvan ilor (de exemplu gaze ilubrifian i);

c) controlul contamin rii procesului de fabrica ie pentru a evita p trunderea i multiplicarea microorganismelor în produs. Aceasta se realizeaz de obicei prin cur area i igienizarea suprafe elor de contact cu produsul, prin prevenirea contamin rii purtate de aer prin manipulare în camere curate, prin includerea limitelor de timp pentru controlul procesului i, dac este aplicabil, prin etape de filtrare;

d) prevenirea intersect rii dintre fluxurile de produse sterile i ne-sterile;

e) men inerea integrit ii produsului;f) procesul de sterilizare;g) ansamblul sistemului calit ii care con ine sistemul de asigurare a

sterilit ii, de exemplu controlul schimb rii, instruire, proceduri scrise, verific ri ale eliber rii, între inere preventiv planificat , modul de analiz a e ecului, prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea etc.

A fost adoptat ca Partea a II a a Ghidului GMP.

1

ANEXA 19

PROBE DE REFERIN I CONTRAPROBE

1. Scop 1.1 Prezenta anex la ghidul de bun practic de fabrica ie pentru produse

medicinale veterinare ofer îndrum ri privind luarea i p strarea probelor de referin de materii prime, materiale de ambalare sau produse finite i de contraprobe de produs finit.

1.2 Cerin e specifice pentru medicamentele pentru investiga ie clinic sunt prev zute în Anexa 13 a ghidului.

2. Principiu 2.1 Probele se p streaz în dou scopuri: în primul rând, pentru a furniza o prob

pentru testarea analitic i, în al doilea rând, pentru a furniza o mostr din produsul finit. Probele se pot încadra astfel în 2 categorii:

Prob de referin : o prob dintr-o serie de materie prim , material de ambalare sau produs finit, care este p strat cu scopul de a fi analizat în cazul în care aceastnecesitate apare în timpul perioadei de valabilitate a seriei respective. În cazul în care stabilitatea permite, trebuie p strate probe de referin din etapele intermediare critice (de ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul intermediar care este transportat în exterior, ie ind de sub controlul fabricantului.

Contraprob : o prob constând într-o unitate complet ambalat dintr-o serie de produs finit. Este p strat în scopuri de identificare. De exemplu, modul de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu informa ii pentru pacient, num rul seriei, data de expirare dac aceast necesitate apare în perioada de valabilitate a seriei respective. Pot exista circumstan e excep ionale, când aceast cerin poate fi îndeplinit f r p strareade probe duble, de exemplu atunci când cantit i mici dintr-o serie sunt ambalate pentru pie e diferite sau când se fabric produse medicinale foarte scumpe. Pentru produsele finite, în multe cazuri probele de referin i contraprobele vor fi prezentate în mod identic cu unitatea ambalat complet. În asemenea situa ii, probele de referin i contraprobele pot fi considerate a fi interschimbabile.

2.2 Este necesar ca fabricantul, importatorul sau locul de eliberare a seriei, a acum se precizeaz în sec iunile 7 i 8, s p streze probe de referin i/sau contraprobe din fiecare serie de produs finit i s p streze o prob de referin dintr-o serie de materie prim (cu unele excep ii – de v zut punctul 3.2 de mai jos) i/sau de produs intermediar. Fiecare loc de ambalare trebuie s p streze probe de referin din fiecare

2

serie de materiale de ambalare primar i materiale de ambalare inscrip ionate. Materialele inscrip ionate care sunt disponibile ca parte component a contraprobei i/sau probei de referin a produsului finit pot fi acceptate.

2.3 Probele de referin i/sau contraprobele servesc ca înregistrare a seriei de produs finit sau materie prim i pot fi evaluate în cazul, de exemplu, al unei reclama iiprivind calitatea unei forme dozate, al unei probleme referitoare la conformitatea cu autoriza ia de comercializare, al unei probleme privind etichetarea/ambalarea sau al unui raport de farmacovigilen .

2.4 Înregistr ri privind trasabilitatea probelor trebuie p strate i puse la dispozi iaautorit ii competente pentru verificare.

3. Durata de p strare3.1 Probele de referin i contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie

p strate cel pu in un an dup data de expirare. Proba de referin trebuie p strat în ambalajul s u primar sau în ambalaj compus din acela i material ca recipientul primar în care produsul este pus pe pia .

3.2 Probele de materii prime (altele decât solven ii, gazele sau apa folosit în procesul de fabrica ie) trebuie p strate cel pu in doi ani dup data de eliberare a produsului. Aceast perioad poate fi scurtat dac perioada de stabilitate a materialului, a a cum este indicat în specifica ia relevant , este mai scurt . Materialele de ambalare trebuie p strate pe perioada de valabilitate a produsului finit respectiv.

4. Cantitatea probelor de referin i a contraprobelor 4.1 Probele de referin trebuie s fie în cantitate suficient pentru a permite

efectuarea, în cel pu in dou ocazii, a controalelor analitice complete ale seriei, în conformitate cu dosarul de autorizare de comercializare. În cazul în care acest lucru este necesar, trebuie folosite ambalaje nedeschise atunci când se efectueaz fiecare set de controale analitice. Orice excep ie propus de la aceasta trebuie justificat i agreat de autoritatea competent .

4.2 Dac este cazul, trebuie urmate cerin ele na ionale referitoare la m rimea probelor de referin i dac este necesar, a contraprobelor.

4.3 Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria de materie prim ,produs intermediar sau produs finit din care sunt luate. Alte probe pot fi luate, de asemenea, pentru a monitoriza cea mai dificil parte a unui proces (de ex. începutul sau sfâr itul unui proces). În cazul în care o serie este ambalat în dou sau mai multe opera ii de ambalare distincte, cel pu in o contraprob trebuie luat din fiecare opera ie

3

de ambalare individual . Orice excep ie propus de la aceasta trebuie justificat iagreat de autoritatea competent .

4.4 Trebuie s se asigure c toate materialele i echipamentele analitice necesare sunt înc disponibile, sau pot fi u or ob inute, pentru a efectua toate testele din specifica ie un an dup data de expirare a ultimei serii fabricate.

5. Condi ii de depozitare 5.1 Depozitarea probelor de referin ale produselor finite i ale substan elor

active trebuie f cut în acord cu Ghidul privind Declararea condi iilor de depozitare a medicamentelor i substan elor active.

5.2 Condi iile de depozitare trebuie s fie în acord cu autoriza ia de comercializare (de ex. depozitare în frigider).

6. Acorduri scrise 6.1 Atunci când de in torul autoriza iei de comercializare nu este aceea i entitate

legal cu locul responsabil de eliberarea seriei în cadrul SEE, responsabilitatea pentru luarea i p strarea probelor de referin /contraprobelor trebuie definit într-un acord scris între cele dou p r i, în conformitate cu prevederile Capitolului 7 al Ghidului de bun practic de fabrica ie. Aceasta se aplic , de asemenea, atunci când orice activitate de fabrica ie sau eliberare a seriei se efectueaz într-un alt loc fa de cel care are întreaga responsabilitate a seriei pe pia a din SEE, iar în elegerile dintre diferitele locuri pentru luarea i p strarea de probe de referin i contraprobe trebuie definite într-un acord scris.

6.2 Persoana calificat care certific o serie în vederea comercializ rii trebuie sse asigure c toate probele de referin i contraprobele relevante sunt disponibile în orice moment. Când este necesar, prevederile pentru un astfel de acces trebuie definite într-un acord scris.

6.3 Atunci când mai mult de un loc de fabrica ie este implicat în fabrica ia produsului finit, existen a acordurilor scrise este esen ial pentru a controla luarea ilocalizarea probelor de referin i contraprobelor.

7. Probe de referin – aspecte generale 7.1 Probele de referin sunt destinate analizelor i, deci, trebuie s fie în mod

convenabil disponibile pentru un laborator cu metodologie validat . Pentru materiile prime folosite la fabrica ia produselor medicinale în SEE, acesta este locul original de fabrica ie a produsului finit. Pentru produsele finite fabricate în SEE, acesta este locul original de fabrica ie.

7.2 Pentru produsele finite fabricate de un fabricant dintr-o ar din afara SEE:

4

7.2.1 Atunci când exist un acord de recunoa tere mutual opera ional, probele de referin pot fi luate i depozitate la locul de fabrica ie. Acest lucru trebuie inclus într-un acord scris (a a cum se face referire în sec iunea 6 de mai sus) între importator/locul de eliberare a seriei i fabricantul situat în afara SEE.

7.2.2 Atunci când nu exist un acord de recunoa tere mutual opera ional, probele de referin de medicament finit trebuie luate i depozitate la un fabricant autorizat localizat în SEE. Aceste probe trebuie luate în conformitate cu un acord scris între toate p r ile implicate. Probele trebuie, de preferat, s fie depozitate în loca ia unde s-a efectuat testarea importului.

7.2.3 Probe de referin pentru materii prime i materiale de ambalare trebuie p strate la locul de fabrica ie original unde au fost folosite la fabricarea produsului medicinal.

8. Contraprobe – aspecte generale 8.1 O contraprob trebuie s reprezinte o serie de produs finit a a cum este

distribuit în SEE i poate fi necesar s fie examinat pentru a confirma caracteristici ne-tehnice privind conformitatea cu autoriza ia de comercializare sau cu legisla ia UE. În consecin , contraprobele trebuie în toate situa iile s se g sesc în SEE. Este de preferat ca acestea s fie depozitate la locul unde persoana calificat care a certificat seria de produs finit este situat .

8.2 În acord cu punctul 8.1 de mai sus, atunci când exist un acord de recunoa tere mutual opera ional i probele de referin sunt p strate la un fabricant dintr-o ar din afara SEE (punctul 7.2.2 de mai sus), contraprobe separate trebuie p strate în SEE.

8.3 Contraprobele trebuie depozitate în localurile unui fabricant autorizat pentru a fi u or accesibile autorit ii competente.

8.4 Atunci când mai mult de un loc de fabrica ie din SEE este implicat în fabrica ia/importul/ambalarea/testarea/eliberarea seriei, responsabilitatea pentru luarea idepozitarea contraprobelor trebuie definit într-un acord scris între p r ile implicate, în func ie de fiecare produs.

9. Probe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite paralel

9.1 Atunci când ambalajul secundar nu este deschis, numai materialul de ambalare folosit trebuie p strat, deoarece riscul de amestecare a produselor nu exist sau este foarte mic.

5

9.2 Atunci când ambalajul secundar este deschis, de exemplu pentru a înlocui cutia sau prospectul cu informa ii pentru pacient, trebuie luat o contraprob de produs pentru fiecare opera ie de ambalare, deoarece exist un risc de amestecare a produsului în timpul procesului respectiv. Este important s se poat identifica u or responsabilul în cazul unei amestec ri (fabricantul original sau ambalatorul importului paralel), deoarece acest lucru va influen a extinderea oric rei retrageri ulterioare.

10. Probe de referin i contraprobe în cazul închiderii fabricantului 10.1 Atunci când un fabricant se închide i autoriza ia sa este returnat , revocat ,

sau când înceteaz s mai existe, este posibil ca multe serii neexpirate de produse medicinale fabricate de acel fabricant s r mân pe pia . Pentru ca aceste serii sr mân pe pia , fabricantul trebuie s aib acorduri detaliate pentru transferul probelor de referin i al contraprobelor ( i a documenta iei referitoare la buna practic de fabrica ie) c tre un loc de depozitare autorizat. Fabricantul trebuie s dovedeascautorit ii competente c acordurile privind depozitarea sunt corespunz toare i cprobele pot, dac este cazul, s fie u or accesibile i analizate.

10.2 Dac nu poate s fac toate acordurile necesare, fabricantul poate delega un alt fabricant. De in torul autoriza iei de comercializare este responsabil de aceastdelegare i de furnizarea tuturor informa iilor necesare autorit ii competente. În plus, de in torul autoriza iei de comercializare trebuie, în conexiune cu conformitatea acordurilor propuse pentru depozitarea probelor de referin i a contraprobelor, s se consulte cu autoritatea competent din fiecare stat membru al UE în care orice serie încneexpirat a fost pus pe pia .

Aceste cerin e se aplic , de asemenea, i în eventualitatea închiderii unui fabricant localizat în afara SEE. În asemenea situa ii, importatorul are, în particular, responsabilitatea s se asigure c exist acorduri corespunz toare i c autorit ilecompetente sunt consultate.

1

PARTEA a III-a

DOCUMENTE REFERITOARE LA BUNA PRACTICDE FABRICA IE

CUPRINS:

- Dosarul standard al locului de fabrica ie - Ghid pentru întocmirea dosarului standard al locului de fabrica ie/importproduse medicinale veterinare

- Managementul riscului în domeniul calit ii

- Ghid privind sistemele de calitate în domeniul farmaceutic

- Cerin e interna ionale armonizate privind certificarea seriei de fabrica ie

2

GHID PENTRU ÎNTOCMIREA DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE FABRICA IE/IMPORT PRODUSE

MEDICINALE VETERINARE

Cuprins1. Introducere 2. Scop 3. Con inutul dosarului standard al locului de fabrica ie/import

I. INTRODUCERE

2.1 Dosarul standard al locului de fabrica ie/import (DS) este întocmit de fabricant i trebuie s con in informa ii specifice cu privire la politicile sistemului calit ii i la activit ile de asigurarea calit ii, la opera iile de fabrica ie i/sau control al calit ii efectuate la acel loc i orice opera iiintegrate efectuate în cl dirile adiacente sau din apropiere. Dac la locul respectiv se efectueaz numai o parte a opera iilor de fabrica ie, în DS trebuie descrise doar acele opera ii, de ex. testare, ambalare, etc.

2.2 Atunci când DS este transmis autorit ii competente, el trebuie sfurnizeze informa ii clare cu privire la activit ile fabricantului în conexiune cu buna practic de fabrica ie care s fie utile în supravegherea general i în planificarea eficient i efectuarea inspec iei.2.3 Un DS trebuie s fie suficient de detaliat dar, pe cât posibil, s nu dep easc aproximativ 25-30 de pagini format A4, plus anexele.

2.4 DS trebuie s fac parte din sistemul oficial de documenta ie a fabricantului i trebuie actualizat permanent. DS trebuie s aib un num r al versiunii, data întocmirii i data expir rii. Formatul i titlurile trebuie surm reasc recomand rile acestui ghid.

2.5 De câte ori este posibil, în loc de nara iune trebuie folosite planuri simple, schi e sau planuri generale schematice. Acestea trebuie s se încadreze pe o coal format A4.

2.6 Acest Ghid se aplic pentru preg tirea con inutului DS de fabrica ie,care trebuie transmis la autoritatea competent , actualizat, înainte de fiecare inspec ie anun at .

3

II. SCOP

Scopul acestui Ghid este de a ajuta fabricantul în preg tirea DS astfel încât acesta s fie util autorit ii competente pentru planificarea i efectuarea evalu rilor/inspec iilor.

III. CON INUTUL DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE FABRICA IE

1. INFORMA II GENERALE CU PRIVIRE LA COMPANIE

1.1 Detalii de contact ale firmei - Numele i adresa oficial a companiei; - Numele i adresa locului de fabrica ie, a cl dirilor i unit ilor de produc ie;- Informa ii de contact ale companiei, incluzând numele i num rul de telefon pentru contact permanent în cazul existen ei unor produse neconforme sau în caz de retragere.

1.2 Activit i de fabrica ie farmaceutic , a a cum au fost ele autorizate de competent- Scurt descriere a activit ilor de fabrica ie, import, export, distribu ie ialte activit i a a cum au fost ele autorizate de autoritatea competent(inclusiv autorit ile din ri ter e), incluzând formele dozate/activit ileautorizate; - O copie în Anexa 1 a autoriza iei de fabrica ie valid ;- Tipul de produse fabricate la locul de fabrica ie (listate in Anexa 2); - Informa ii cu privire la substan ele toxice i periculoase manipulate în locul de fabrica ie.

1.3 Orice alte activit i de fabrica ie efectuate la locul de fabrica ie- Dac este cazul, descrie i activit ile ne-farmaceutice efectuate la locul de fabrica ie.

2. SISTEMUL COMPANIEI DE MANAGEMENT AL CALIT II

2.1 Descrierea sistemului calit ii al companiei - Informa ii cu privire la sistemul calit ii din companie cu referire la standardele relevante;

4

- Proprietarul sistemului calit ii;- Informa ii privind activit ile acreditate i certificate ale companiei, scopul acredit rilor, data i numele autorit ilor de notificare; - Informa ii cu privire la autoritatea de supraveghere competent idata/datele ultimei/ultimelor inspec ii.

2.2 Politica de calitate a companiei - Scurt descriere a elementelor sistemului de asigurarea calit ii de ex. structura organizatoric , responsabilit i, proceduri, procese; - Descrierea sistemului de revizuire a calit ii produsului, programele de audit intern i revizuire a managementului; - Scurt descriere a politicii companiei privind validarea i controlul schimb rilor.

2.3 Procedura de eliberare a produselor finite - Numele persoanei (persoanelor) responsabil (responsabile)/ persoanei (persoanelor) calificat (calificate) responsabile pentru procedura de eliberare- Descriere general a procedurii de eliberare

2.4 Politica de calificare a partenerilor de contracte, fabrican ilor de substan e farmaceutice active i a furnizorilor de alte materiale critice

2.5 Politica companiei de Management al riscului privind calitatea (MRC)- Scurt descriere a politicii companiei de MRC; - Scopul MRC incluzând o scurt descriere a activit ilor efectuate la nivel de companie i la nivel local; sistemul se aplic limitat sau cuprinde tot locul de fabrica ie; sistemul de MRC evalueaz continuitatea furnizorilor; - Responsabilit ile în cadrul sistemului de MRC i integrarea sistemului MRC în sistemul general al calit ii;- Descriere a modului în care sistemul evalueaz , controleaz , comunic iverific riscurile.

3. PERSONAL

- Organigrama (în Anexa 3) care s includ asigurarea calit ii, produc ie icontrolul calit ii;- Num rul de angaja i care lucreaz pentru asigurarea calit ii, produc ie,controlul calit ii, depozitare i distribu ie;

5

- Personalul cheie; cerin e privind calific rile, experien a iresponsabilit ile;- Scurt descriere a politicii de instruire a companiei; programe de instruire ini ial i continu , procedura de calificare a personalului; - Cerin e privind s n tatea personalului angajat în produc ie i în activit ispeciale.

4. SPA II I ECHIPAMENTE

4.1 Spa ii- Scurt descriere a fabricii; dimensiunea locului, tipul i vechimea cl dirilor;- Plan simplu sau descriere a zonelor de fabrica ie, indicând scara (nu sunt necesare scheme profesionale); - Planul general al zonei de produc ie, incluzând clasificarea înc perilor idiferen ele de presiune între zonele adiacente, indicând în Anexa 4 activit ile de produc ie din înc peri;- Descriere a zonelor speciale pentru manipularea materialelor puternic toxice, periculoase i sensibilizante.

4.1.1 Scurt descriere a sistemelor de ventila ie;- Criterii de proiectare a sistemului, de ex. preciz ri privind volumul de aer furnizat, temperatura, umiditatea, diferen ele de presiune i schimburile de aer, recircularea (%); - Tipurile de filtre i eficien a acestora; sistem de alarm , stabilirea de limite pentru testarea i pentru schimbarea filtrelor; - Politica privind recalificarea i între inerea sistemului.

4.1.2 Scurt descriere a sistemelor de producere i distribu ie a apei (ata area schi elor sistemelor în Anexa 5), inclusiv igienizarea; - Specifica ii de calitate pentru apa produs ;- Sistem de monitorizare, politica de prelevare i frecven a test rii;- Metoda de igienizare i frecven a.

4.2 Echipamente - Scurt descriere a echipamentelor importante din produc ie i din laborator; ata a i lista acestora în Anexa 6.

6

4.3 Între inere- Descrierea sistemului de între inere preventiv , a responsabilit ilor i a sistemului de înregistrare.

4.4 Calificare, validare i calibrare - Scurt descriere a politicii generale a companiei privind calific rile,validarea i calibrarea

4.5 Cur are i igienizare - Politica de validare a cur irii i metoda folosit de companie pentru evaluarea eficacit ii cur irii;- Agen i de cur are i calitatea apei folosite pentru cur are;- Scurt descriere a metodelor de cur are i a frecven ei, în cazul sistemului de furnizare a apei, a celui de tratare a aerului i a celui de extrac ie a prafului.

4.6 Sisteme computerizate critice pentru buna practic de fabrica ie- Descrierea sistemelor computerizate critice; - Politica de validare a sistemelor computerizate.

5. DOCUMENTA IA

- Descrierea sistemului de documenta ie al companiei; - Scurt descriere a modului de întocmire, revizuire, emitere, distribuire, control i arhivare a documentelor.

6. FABRICA IA

- Tipul produselor fabricate, inclusive s se precizeze dac la locul de fabrica ie se produc atât produse medicinale veterinare, cât i produse medicinale de uz uman în cazul în care se fabric produse medicinale pentru investiga ie clinic (MIC), informa ii detaliate privind zonele de fabrica ie ipersoanele responsabile de fabrica ie, dac sunt altele decât cele responsabile de procesele de fabrica ie a produselor medicinale care se comercializeaz ;- Declararea tuturor substan elor toxice sau periculoase, de ex. antibiotice, hormoni, citostatice; - Declara ie privind condi iile de fabrica ie ale produselor (în cl diri/facilit idedicate sau în campanie);

7

- Fluxurile opera iilor de fabrica ie pentru fiecare tip de produs/ formdozat i sec ie/tipuri de fluxuri, inclusiv etapele de prelevare i informa iiprivind sistemele închise/deschise de lucru sau izolatoarele folosite; - Scurt descriere a politicii generale de validare a proceselor; - Politica de reprocesare sau reprelucrare; - Descrierea m surilor luate pentru a asigura conformitatea cu buna practicde fabrica ie a produc torilor de substan e active.

7. CONTROLUL CALIT II

- Descrierea activit ilor de Controlul calit ii efectuate la locul de fabrica ie,cu descrierea elementelor sistemului de Control al calit ii, de ex.: specifica ii, metode de testare i culegerea altor date privind calitatea; - Scurt descriere a activit ilor Departamentului de Controlul calit iidesf urate pentru eliberarea produselor finite, de ex. dac evaluarea documenta iei seriei i eliberarea documenta iei finale au loc în acest departament;- Rolul Persoanei Autorizate/ Persoanei Calificate (PC) în etapa de carantini în eliberarea produselor finite i conformitatea cu Autoriza ia de

comercializare – cu precizarea activit ilor PC, inclusiv a acordurilor existente, când mai multe PC sunt implicate; - Modalit i de tratare a materialelor i produselor respinse.

8. CONTRACTUL DE FABRICA IE

- S se declare dac se folosesc exper i tehnici pentru probleme tiin ifice,analitice sau de alt natur , în leg tur cu fabrica ia i controlul; - S se enumere, în Anexa 7, partenerii de contracte, cu adrese i informa iiprivind datele de contact; - Descrierea fluxurilor detaliate ale lan urilor de distribu ie implicate în achizi ia i furnizarea de produse i servicii care s includ , dar s nu se limiteze la substan e active, excipien i, materiale de ambalare, produse vrac, produse finite, probe pentru testele de Controlul calit ii – dac sunt contractate în exterior; - Scurt descriere a detaliilor contractului tehnic încheiat între furnizorul ibeneficiarul de contract i a modului în care este evaluat conformitatea cu buna practic de fabrica ie pentru a asigura conformitatea produsului cu prevederile Autoriza iei de comercializare.

8

9. DISTRIBU IA, RECLAMA IILE I RETRAGEREA PRODUSELOR

- Denumirea i localizarea companiilor c rora li se distribuie produsele; - Sistemul de înregistrare i de asigurare a trasabilit ii distribu iei.

9.1 Reclama iile i retragerea produselor - Scurt descriere a reclama iilor, a sistemului de rezolvare a neconformit ilor de calitate i de retragere a produselor.

10. AUTOINSPEC IILE

- Scurt descriere a sistemului de autoinspec ie cu arii de interes, mijloace practice de realizare i activit i de urm rire.

Anexa 1 Copia autoriza iei de fabrica ie în vigoare Anexa 2 Lista produselor medicinale veterinare, inclusiv DCI – ul substan elor active folosite Anexa 3 Organigrame Anexa 4 Planuri ale zonelor de produc ie Anexa 5 Schi a sistemelor de apAnexa 6 Listele echipamentelor importante de produc ie i de laborator folosite, indicând data ultimei calific ri a echipamentului Anexa 7 Lista partenerilor de contracte, inclusiv adresele i informa iiprivind datele de contact

9

MANAGEMENTUL RISCULUI ÎN DOMENIUL CALIT II(ICH Q9)

Documentul ICH Q9 referitor la Managementul riscului în domeniul calit ii a fost adoptat de c tre ICH Steering Committee meeting în 9 noiembrie 2005. Managementul riscului în domeniul calit ii poate fi aplicat nu numai mediului de fabrica ie ci i în conexiune cu dezvoltarea farmaceutic ipreg tirea p r ii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru comercializare. Acest ghid se aplic i autorit ilor de reglementare în domeniul evalu rii p r ii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru comercializare, inspec iilor de bun practic de fabrica ie i tratarea neconformit ilor de calitate suspectate. Totu i, pentru coeren , textul a fost inclus în Ghidul de bun practic de fabrica ie ca Anexa 20 în anul 2008. De la crearea P r ii a III-a a Ghidului de bun practic de fabrica ie s-a ajuns la concluzia c Partea a III-a este mai potrivit pentru publicarea sa. Ca parte a implement rii în UE a ghidului ICH Q9, în 2008 a fost introdus un amendament al Capitolului 1 a ghidului de bun practic de fabrica ie. Acest amendament a încorporat principiile managementului riscului în domeniul calit ii în acest capitol. Textul acestui document, fosta Anex 20, r mâne op ional ifurnizeaz exemple de procese i aplica ii ale Managementului Riscului în Domeniul Calit ii.

1.INTRODUCERE

Principiile de management al riscului sunt folosite eficient în multe domenii de afaceri i de stat, incluzând domeniul financiar, cel de asigur ri,securitatea muncii, s n tate public , farmacovigilen precum i de c treautorit ile de reglementare în aceste domenii. De i exist câteva exemple de utilizare a managementului riscului în domeniul calit ii în industria farmaceutic de ast zi, acestea sunt limitate i nu reflect integral avantajele pe care le poate oferi managementul riscului. În plus, importan a sistemului calit ii a fost recunoscut în industria farmaceutic i devine evident cmanagementul riscului în domeniul calit ii este o component valoroas a unui sistem eficient al calit ii. În mod obi nuit, termenul de risc se define te ca o combina ie între probabilitatea apari iei unui fenomen nociv i gravitatea acestuia. Cu toate acestea, realizarea unei în elegeri comune a aplic rii conceptului de

10

management al riscului între diferitele p r i interesate este dificil , deoarece fiecare parte interesat percepe posibilitatea apari iei altor aspecte nocive, percepe altfel probabilitatea de apari ie a fiec rui fenomen nociv i poate atribui gravit i diferite fiec rui astfel de fenomen nociv. În domeniul farmaceutic, în ciuda diversit ii p r ilor interesate, de la pacien i i medici pân la stat i industrie, protec ia pacientului prin managementul riscului în domeniul calit ii trebuie considerat ca fiind de cea mai mare importan . Fabricarea i utilizarea unui produs medicinal, inclusiv a componentelor acestuia, implic un anumit grad de risc. Riscul cu care se confrunt calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului global. Este important de în eles c , în cazul medicamentului, calitatea acestuia trebuie men inut pe toat durata sa de via , astfel încât caracteristicile importante pentru calitatea acestuia s nu difere de cele utilizate în studiile clinice. O abordare eficient de management al riscului în domeniul calit ii poate asigura ulterior calitatea superioar a produsului medicinal pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de identificare i control al problemelor de calitate care pot ap rea în timpul dezvolt rii i fabrica iei. În plus, utilizarea managementului riscului în domeniul calit ii poate îmbun t i procesul de luare a deciziilor în cazul apari iei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului în domeniul calit ii poate facilita luarea de decizii precum i îmbun t icalitatea acestora, poate spori încrederea autorit ilor de reglementare în capacitatea companiei de solu ionare a riscurilor poten iale i poate influen apozitiv amploarea i nivelul de supraveghere din partea autorit ii de reglementare. Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematic a managementului riscului în domeniul calit ii. Acesta este utilizat ca document de baz sau resurs independent de documentele de calitate ICH, pe care le sprijin totu i i vine în completarea practicilor, standardelor ighidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutic i autorit ile de reglementare. Documentul ofer în special îndrum ri cu privire la principiile i câteva dintre instrumentele de management al riscului în domeniul calit ii

care pot permite atât autorit ilor de reglementare cât i industriei s ia decizii mai eficiente i bazate pe risc în ceea ce prive te calitatea substan elor i produselor medicinale pe toat durata acestora de via .Documentul nu este destinat instituirii de noi cerin e din partea autorit ilor de reglementare în afara celor curente. Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care sfoloseasc instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de ex. proceduri standard de operare) nu este întotdeauna adecvat i nici necesar ,

11

fiind acceptabil i punerea în practic a unor procese informale de management al riscului (care s foloseasc instrumente empirice i/sau proceduri interne). Utilizarea adecvat a managementului riscului în domeniul calit ii poate u ura îndeplinirea obliga iilor industriei de a se conforma cerin elor de reglementare, dar nu clarific i nu se substituie unei comunic ri adecvate între industrie i autorit ile de reglementare.

2. DOMENIU DE APLICARE

Acest ghid prezint principii i exemple de instrumente de management al riscului în domeniul calit ii, care pot fi aplicate diferitelor aspecte ale calit ii în domeniul farmaceutic. Astfel de aspecte includ dezvoltarea, fabrica ia, distribu ia i procesele de inspec ie i depunere spre evaluare/evaluare pe toat durata de via a unei substan e, produs medicinal, produs biologic i produs ob inut prin biotehnologie (inclusiv utilizarea de materii prime, solven i, excipien i, materiale de ambalare ietichetare pentru produse medicinale, produse biologice i produse ob inute prin biotehnologie).

3. PRINCIPIILE MANAGEMENTULUI RISCULUI ÎN DOMENIUL CALIT II

Dou dintre principiile fundamentale ale managementului riscului în domeniul calit ii sunt:

Evaluarea riscului în domeniul calit ii trebuie s se bazeze pe cunoa tere tiin ific i s se raporteze în final la protec ia pacientului; i

Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de management al riscului în domeniul calit ii trebuie s fie propor ional cu nivelul de risc.

4. PROCESUL GENERAL DE MANAGEMENT AL RISCULUI ÎN DOMENIUL CALIT II

Managementul riscului în domeniul calit ii este un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i evaluare a riscurilor în domeniul calit iiprodusului medicinal pe parcursul duratei de via a acestuia. În diagrama de mai jos (Figura 1) se prezint un model de management al riscului în

12

domeniul calit ii, putându-se utiliza i alte modele. Accentul pus pe fiecare component din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces s n tos are în vedere toate elementele i la un nivel de detaliu propor ional cu riscul specific.

Figura 1: Prezentare general a unui proces tipic de management al risculuiîn domeniul calit ii

innaceptabil

Diagrama de mai sus nu înf i eaz i nodurile de decizie deoarece acestea se pot lua în orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii pot fi revenirea la pasul anterior i strângerea de informa ii suplimentare

Re-examinarea riscului

Controlul riscului

Estimarea riscului

Ini ierea procesului de management al riscului în domeniul calit ii

Identificarea riscului

Analiza riscului

Evaluarea riscului

Reducerea riscului

Acceptarea riscului

Ie ire/rezultatele procesului de management al riscului în

domeniul calit ii

Re-examinarea evenimentelor

Com

unic

area

risc

ului

Instrumente

de managem

ental riscului

13

pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de management al riscului pe baza informa iilor care sus in o astfel de decizie.Not : Men iunea „inacceptabil” din diagram nu se refer numai la cerin estatutare, legislative sau de reglementare ci i la nevoia de revenire la procesul de m surare a riscului.

4.1 Responsabilit i De cele mai multe ori, activit ile de management al riscului în domeniul calit ii se desf oar în cadrul unor echipe multidisciplinare. Atunci când se formeaz echipele, acestea trebuie s includ exper i din domeniile respective (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de dezvoltare, mecanic , de reglementare, opera ii de produc ie, vânz ri imarketing, juridic, statistic i clinic) în afar de persoanele care cunosc procesul de management al riscului în domeniul calit ii.

Factorii de decizie trebuie:

S î i asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului riscului în domeniul calit ii transversal prin diferite func iuni idepartamente ale organiza iei; i

S se asigure de definirea, implementarea i evaluarea procesului de management al riscului în domeniul calit ii precum i de disponibilitatea resurselor adecvate.

4.2 Declan area procesului de management al riscului în domeniul calit ii Managementul riscului în domeniul calit ii trebuie s cuprindprocese sistematice proiectate în vederea coordon rii, facilit rii iîmbun t irii calit ii tiin ifice a deciziilor referitoare la risc. Printre etapele posibile ale demersului de ini iere i proiectare a unui proces de management al riscului în domeniul calit ii sunt urm toarele:

definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze pertinente pentru identificarea poten ialului de risc;

strângerea de informa ii de baz i/sau de date cu privire la poten ialul pericol, risc sau impact asupra s n t ii publice relevante pentru estimarea riscului;

14

identificarea unui lider i a resurselor necesare;

specificarea unor termene, a tipului de rezultate a teptate i a nivelului adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului.

4.3 Estimarea riscului Estimarea riscului const din identificarea pericolelor i analiza ievaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole (vezi defini iade mai sus). Estimarea riscului în domeniul calit ii debuteaz cu descrierea unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine definit, este mai u or de identificat un instrument adecvat de management al riscului (vezi exemplele din sec iunea 5) i tipurile de informa ii necesare pentru abordarea problemei de risc. Urm toarele trei întreb ri fundamentale sunt adesea utile pentru definirea clar a riscului/riscurilor) în scopul estim rii riscului:

1. Ce ar putea s nu se desf oare cum trebuie?

2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desf oare cum trebuie?

3. Care sunt consecin ele (gravitatea)?

Identificarea riscului reprezint utilizarea sistematic a informa iilor pentru identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau descrierea problemei. Informa iile pot include date istorice, analize teoretice, opinii informate i temeri ale p r ilor interesate. Identificarea riscului se refer la întrebarea „Ce ar putea s nu se desf oare cum trebuie?”, i include identificarea posibilelor consecin e. Aceasta constituie baza pentru urm toarele etape ale procesului de management al riscului în domeniul calit ii.Analiza riscului reprezint estimarea riscului asociat cu pericolele identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a leg turii dintre probabilitatea apari iei aspectului nociv i gravitatea acestuia. În cadrul anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a aspectelor nocive reprezint i un factor de apreciere a riscului. Evaluarea riscului realizeaz o compara ie între riscul identificat i analizat i unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia în considerare ponderea

r spunsurilor la toate cele trei întreb ri fundamentale. Pentru o estimare eficient a riscului, soliditatea setului de date este important deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor

15

i precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc încrederea în rezultat i/sau ajut la identificarea limit rilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul

combina iei dintre cunoa terea incomplet a unui proces i variabilitatea prev zut sau neprev zut a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine sunt lacunele cunoa terii tiin ifice, ale tiin ei farmaceutice i de în elegerea procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile în care poate e ua un proces, sursele de variabilitate ) i probabilitatea depist riiproblemelor. Rezultatul estim rii riscului este fie o apreciere cantitativ , fie o descriere calitativ a unui domeniu de risc. Atunci când riscul este exprimat cantitativ, se utilizeaz o probabilitate numeric . În mod alternativ, riscul poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum „superior”, „mediu” sau „inferior”, care trebuie defini i cât se poate de detaliat. Câteodat se utilizeaz o „scar de risc” pentru a defini în continuare descriptori de ierarhizare a riscului. În estimarea cantitativ a riscului, o estimare a riscului dezv luie probabilitatea unei consecin e specifice, pornind de la un set de condi ii generatoare de risc. Estimarea cantitativ a riscului este deci utilpentru câte o consecin luat separat. În mod alternativ, unele instrumente de management al riscului utilizeaz o m sur de risc relativ pentru combinarea mai multor nivele de gravitate i probabilitate i ob inerea unei estim ri generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativ a riscului.

4.4 Controlul riscului Controlul riscului const în luarea deciziilor în vederea reducerii i/sau accept rii riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul

la un nivel acceptabil. Pentru a în elege nivelul optim de control al riscului, factorii de decizie pot utiliza procese diferite, printre care i analiza beneficiu-cost. Controlul riscului se poate baza pe urm toarele întreb ri:

Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil?

Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor?

Care este echilibrul potrivit între beneficii, riscuri i resurse?

Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri?

16

Reducerea riscului se bazeaz pe procesele de mic orare sau evitare a riscului în domeniul calit ii atunci când acesta dep e te un nivel specificat (acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta în ac iuni de reducere i probabilit ii de apari ie a aspectului nociv. Procesele care îmbun t esc posibilitatea de depistare a pericolelor i riscurilor în domeniul calit ii pot fi utilizate i în cadrul strategiei de control al riscului. Punerea în practic a m surilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri în sistem sau accentua importan a altor riscuri deja existente. De aici rezult c , duppunerea în practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat s se reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i evalua posibilele modific ri ale riscului.Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul. Acceptarea riscului poate fi o decizie oficial de a accepta riscurile reziduale sau o decizie pasiv , în care riscurile reziduale nu sunt specificate. În cazul anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca i cele mai bune practici de management al riscului în domeniul calit ii s nu elimine în totalitate riscul. În astfel de condi ii, se poate conveni c s-a aplicat o strategie adecvat de management al riscului în domeniul calit ii i c riscul în domeniul calit iieste redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil (specificat) depinde de mul i parametri i trebuie decis de la caz la caz.

4.5 Comunicarea riscului Comunicarea riscului reprezint schimbul de informa ii cu privire la risc i gestionarea acestuia între factorii de decizie i ceilal i. P r ile pot comunica în orice etap a procesului de management al riscului (vezi s ge ile punctate din Figura 1). Rezultatul procesului de management al riscului în domeniul calit ii trebuie comunicat i documentat adecvat (vezi s ge ile cu linie neîntrerupt din Figura 1). Comunic rile se pot referi la schimburile dintre p r ile interesate; de ex. autorit i de reglementare iindustrie, industrie i pacient, cele din cadrul unei companii, industrie sau autoritate de reglementare etc. Informa iile incluse pot avea leg tur cu existen a, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea, controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului în domeniul calit ii. Acceptarea riscului nu necesit întotdeauna realizarea unei comunic ri. Între industrie i autorit ile de reglementare, comunicarea care implic decizii referitoare la managementul riscului în domeniul calit ii se poate realiza prin canalele existente conform specific rilor din reglement ri i ghiduri.

17

4.6 Re-examinarea riscului Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al procesului de management al calit ii. Trebuie implementat un mecanism care s re-examineze sau s monitorizeze evenimentele. Rezultatele procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a introduce în ecua ie cuno tin e i experien e noi. Dup declan area procesului de management al riscului, acesta trebuie s fie aplicat în continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei ini ialede management al riscului, indiferent dac aceste evenimente sunt planificate (de ex. rezultate ale evalu rii produsului, ale inspec iilor,auditurilor i controlului schimb rilor) sau neplanificate (de ex. cauza primar descoperit în urmare a investig rii e ecurilor, retrageri). Frecven aoric rei re-examin ri trebuie s se bazeze pe nivelul riscului. Re-examinarea riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului (sec iunea 4.4).

5. METODOLOGIA DE MANAGEMENT AL RISCULUI

Managementul riscului în domeniul calit ii asigur un suport tiin ific i practic pentru luarea deciziilor. Acesta asigur metode documentate,

transparente i reproductibile pentru realizarea etapelor procesului de management al riscului în domeniul calit ii pe baza cuno tin elor curente despre evaluarea probabilit ii, gravit ii i uneori a detactabilit ii riscului. În mod tradi ional, riscurile din domeniul calit ii au fost evaluate igestionate prin diferite c i de informare(proceduri empirice i/sau interne) bazate de exemplu pe compila ia de observa ii, tendin e i alte informa ii.Astfel de abord ri continu s furnizeze informa ii utile care ar putea fi de folos în rezolvarea de reclama ii, neconformit i de calitate, devia ii ialocarea resurselor. În plus, industria farmaceutic i autorit ile de reglementare pot evalua i gestiona riscul folosind instrumente recunoscute de management al riscului i/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard de operare). În cele ce urmeaz se prezint o list neexhaustiv a unor astfel de instrumente (mai multe detalii se g sesc în Anexa 1 i capitolul 8):

metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame de flux, foi de verificare etc.);

analiza efectelor modalit ilor de e ec (FMEA);

analiza efectelor i caracterului critic al modalit ilor de e ec (FMECA);

18

analiza arborelui e ecului (FTA);

analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP);

analiza operabilit ii e ecului (HAZOP)

analiza pericolelor preliminare (PHA);

ierarhizarea i filtrarea riscurilor;

instrumente statistice de sprijin.

Este indicat adaptarea acestor instrumente în vederea utiliz rii în anumite arii relevante pentru calitatea substan elor active i produselor medicinale. Metodele de management al riscului în domeniul calit ii iinstrumentele statistice ajut toare pot fi utilizate în combina ie (de ex. Evaluarea Probabilistic a Riscului). Utilizarea combinat asigurflexibilitatea care poate facilita aplicarea principiilor de management al riscului în domeniul calit ii. Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului în domeniul calit ii trebuie s reflecte cuno tin ele disponibile i trebuie s fie propor ionale cu complexitatea i/sau nivelul critic al problemei c rora li se adreseaz .

6. INTEGRAREA MANAGEMENTULUI RISCULUI ÎN DOMENIUL CALIT II ÎN INDUSTRIE I OPERA II DE REGLEMENTARE

Managementul riscului în domeniul calit ii este un proces care sprijin deciziile luate pe baze tiin ifice i practice atunci când este integrat în sistemul calit ii (vezi Anexa II). A a cum s-a subliniat în introducere, utilizarea corect a managementului în domeniul calit ii nu anuleazobliga ia industriei de a respecta cerin ele de reglementare. Totu i, un management eficient al riscului în domeniul calit ii poate facilita luarea unor decizii mai bune i mai informate, poate asigura în mai mare m surautorit ile de reglementare în ceea ce prive te capacitatea companiei de a rezolva riscurile posibile i poate influen a pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere direct din partea autorit ii de reglementare. În plus, managementul riscului în domeniul calit ii poate u ura utilizarea mai eficient a resurselor de c tre toate p r ile.

19

Instruirea personalului angajat atât în industrie cât i în cadrul autorit ilor de reglementare cu privire la procesele de management al riscului în domeniul calit ii asigur o mai bun în elegere a proceselor decizionale i d încredere în rezultatele managementului riscului în domeniul calit ii. Managementul riscului în domeniul calit ii trebuie integrat în opera iile existente i trebuie documentat adecvat. Anexa II ofer exemple de situa ii în care utilizarea procesului de management al riscului în domeniul calit ii poate asigura informa ii care pot fi utilizate apoi într-o gam divers de opera ii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop ilustrativ iar lista nu trebuie considerat definitiv sau exhaustiv . Exemplele nu au scopul de a institui noi cerin e fa de cerin ele reglement rilor actuale.Exemple pentru industrie i opera ii de reglementare (vezi Anexa II):

managementul calit ii

Exemple pentru opera ii i activit i din industrie ( vezi Anexa II):

dezvoltare

spa ii de produc ie, echipament i utilit i

gestionarea materialelor

produc ie

control de laborator i testarea stabilit ii

ambalare i etichetare

Exemple pentru opera iile de reglementare (vezi Anexa II)

activit i de inspec ie i evaluare

În timp ce deciziile de reglementare vor continua s se ia pe baze regionale, în elegerea i aplicarea comun a principiilor de management al riscului în domeniul calit ii pot duce la o mai mare încredere reciproc ipot promova luarea unor decizii mai unitare între autorit ile de reglementare pe baza acelora i informa ii. Aceast colaborare poate fi

20

important în dezvoltarea de politici i ghiduri care s integreze i s sprijine practicile de management al riscului în domeniul calit ii.

7. DEFINI II

Factori de decizie – persoane care dispun de competen i autoritate pentru luarea de decizii corecte i la timp în domeniul managementului riscului

Caracter depistabil – capacitatea de a descoperi sau determina existen a,prezen a sau realitatea unui pericol

Fenomen nociv – deteriorarea s n t ii, inclusiv cea determinat de pierderea calit ii sau disponibilit ii produselor medicinale

Pericol – poten iala surs a aspectului nociv (ISO/IEC Ghidul 51)

Ciclul de via al produsului medicinal – toate fazele din via a unui produs medicinal, de la dezvoltarea ini ial , trecând prin punerea pe pia i pân la încetarea fabrica iei produsului medicinal

Calitate – nivelul la care un set de propriet i ale produsului, sistemului sau procesului se conformeaz cerin elor (vezi defini ia ICH Q6a în special în ceea ce prive te „calitatea” unei substan e active sau a unui produs medicinal)

Managementul riscului în domeniul calit ii – un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i re-examinare a riscurilor cu privire la calitatea produsului medicinal pe parcursul ciclului s u de via

Sistem de calitate – suma tuturor aspectelor unui sistem care implementeazpolitica de calitate i asigur realizarea obiectivelor calit ii

Cerin e – necesit ile implicite sau explicite sau a tept rile pacien ilor sau ale reprezentan ilor acestora (de ex. profesioni ti din domeniul s n t ii,autorit i de reglementare i legiuitori). În acest document, termenul de „cerin ” se refer nu numai la cele statutare, legislative sau de reglementare dar i la nevoi i a tept ri.

Risc – combina ia dintre probabilitatea de apari ie a fenomenului nociv igravitatea acestuia (ISO/IEC Ghidul 51)

21

Acceptarea riscului – decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73)

Analiza riscului – aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate

Estimarea riscului – un proces sistematic de organizare a informa iei pentru a sprijini luarea deciziei de risc în cadrul procesului de management al riscului. Const în identificarea pericolelor i analiza i evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole.

Comunicarea riscului – împ rt irea informa iei referitoare la risc imanagement al riscului între factorii de decizie i alte p r i interesate

Controlul riscului – ac iuni de implementare a deciziilor de management a riscului (Ghidul ISO 73)

Evaluarea riscului – compararea riscului estimat cu criteriile de risc date prin intermediul unei scale cantitative sau calitative pentru determinarea importan ei riscului

Identificarea riscului – utilizarea sistematic a informa iei pentru identificarea surselor poten iale de fenomene nocive (pericole) referitoare aspectul de risc în sine sau la descrierea acestuia

Managementul riscului – aplicarea sistematic a politicilor, procedurilor ipracticilor de management al riscului pentru sarcinile de estimare, control, comunicare i re-examinare a riscului

Reducerea riscului – ac iunile întreprinse pentru reducerea probabilit ii de apari ie a fenomenului nociv i gravitatea acestuia

Re-examinarea riscului – re-examinarea sau monitorizarea rezultatelor procesului de management al riscului luând în calcul (dac este cazul) noi cuno tin e i experien e referitoare la risc

Gravitate – o m sur a consecin elor posibile ale pericolului

Parte interesat – orice individ, grup sau organiza ie care pot influen a,suferi, influen a sau se pot percepe ei însu i ca fiind afecta i de risc. Factorii de decizie pot fi i p r i interesate. În scopul acestui ghid, principalele p r i

22

interesate sunt pacien ii, profesioni tii din domeniul s n t ii, autorit ile de reglementare i industria

Tendin – un termen statistic care se refer la direc ia sau frecven a de modificare a variabilei/variabilelor

8. BIBLIOGRAFIE

ICH Q8 Pharmaceutical development

ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in Standards

ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards

Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN 1928593739

IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)

IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability—Procedures for failure mode and effects analysis (FMEA)

Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983

Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102

The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996 ISBN 0527763209

WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals.

IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)

ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices

23

ISO 7870:1993 - Control Charts

ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts

ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts

ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts

What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339)

24

Anexa I: Metode i instrumente de management al riscului

Aceast anex a fost elaborat pentru a oferi o prezentare general idocumente de referin cu privire la unele dintre instrumentele principale pe care industria sau autorit ile de reglementare s le poat utiliza în managementul riscului în domeniul calit ii. Documentele de referin au fost incluse pentru a sprijini acumularea cât mai multor cuno tin e i detalii despre un anumit instrument. Aceasta nu este o list exhaustiv . Important este de observat faptul c nu exist instrumente sau seturi de instrumente specifice care s se aplice în situa ii anume care necesit o procedur de management al riscului în domeniul calit ii.

I.1 Metodele de facilitare a managementului riscului

Unele dintre cele mai simple tehnici utilizate de obicei pentru a structura managementul riscului prin organizarea datelor i facilitarea deciziilor sunt:

diagramele de flux

foile de verificare

schematizarea procesului

diagrame cauz -efect (denumite i diagrama Ishikawa sau diagrama os de pe te)

I.2 Analiza efectelor modalit ilor de e ec (FMEA)

FMEA (vezi IEC 60812) asigur evaluarea poten ialelor e ecuri ale proceselor precum i posibilul efect al acestora asupra rezultatelor i/sau performan ei produsului medicinal. Odat stabilite modalit ile de e ec, se poate utiliza reducerea riscului pentru eliminarea, limitarea, reducerea sau controlul e ecurilor poten iale. FMEA se bazeaz pe în elegerea produsului i a procesului. FMEA const din divizarea metodic a analizei unor procese

complexe în pa i care pot fi gestiona i. Este un instrument puternic de sintetizare a celor mai importante modalit i de e ec, a factorilor care produc astfel de e ecuri precum i a efectelor probabile ale unor astfel de e ecuri.

25

Domenii posibile de utilizare

FMEA poate fi utilizat în scopul prioritiz rii riscurilor i al monitoriz rii eficacit ii activit ilor de control al riscului.

FMEA se poate aplica la echipamente i facilit i i se poate utiliza în scopul analiz rii unei opera ii de fabrica ie i a efectelor acesteia asupra produsului sau procesului. Prin aceasta se identific elementele/opera iile din cadrul sistemului care îl fac vulnerabil. Rezultatele FMEA pot fi utilizate ca baz pentru proiectare sau în realizarea unor analize ulterioare ori pentru orientare în repartizarea resurselor.

I.3 Analiza efectelor i a nivelului critic al modalit ilor de e ec (FMECA)

FMEA poate fi extins astfel încât s încorporeze o analiz a gradului de gravitate a consecin elor, probabilitatea apari iei acestora i caracterul lor depistabil, transformându-se astfel într-o Analiz a Efectelor i Nivelului Critic al Modalit ilor de E ec (FMECA; vezi IEC 60812). Pentru efectuarea unei astfel de analize, trebuie stabilite specifica iile produsului medicinal sau procesului. FMECA poate identifica în ce loc poate fi nevoie de ac iunepreventiv suplimentar pentru mic orarea riscurilor.


În industria farmaceutic , FMECA trebuie în mod special aplicat în cazul e ecurilor i riscurilor asociate cu procesele de fabrica ie, f r a se limita îns la acestea. În urma aplic rii FMECA rezult o „scar ” relativ de risc pentru fiecare modalitate de e ec, utilizat pentru clasificarea acestor modalit i pe baza riscului relativ.

1.4 Analiza arborelui de e ec (FTA)

Instrumentul FTA (vezi IEC 61025) este o abordare care presupune e ec în func ionarea unui produs sau proces. Acest instrument evalueaz pe rând e ecurile sistemului (sau subsistemului), putând în acela i timp icombina cauze multiple de e ec prin identificarea lan urilor cauzale. Rezultatele sunt reprezentate sub forma unui arbore al modalit ilor de e ec.La fiecare nivel al arborelui, combina iile de modalit i de e ec sunt descrise cu ajutorul operatorilor logici ( I, SAU etc.). FTA se bazeaz pe în elegerea de c tre exper i a procesului în vederea identific rii factorilor cauzali.

26


FTA poate fi utilizat pentru a stabili calea c tre cauza de baz a e ecului. FTA poate fi utilizat în investigarea reclama iilor sau a devia iilorpentru a în elege pe deplin cauza de baz a acestora i pentru a se asigura faptul c îmbun t irile prev zute vor rezolva în totalitate problema i nu vor crea alt problem (de ex. rezolvarea unei probleme provoac o altproblem ). Analiza arborelui de e ec este un instrument eficient pentru evaluarea modalit ii în care mai mul i factori afecteaz problema dat .Rezultatul FTA include o reprezentare vizual a modalit ilor de e ec. Metoda este util atât pentru evaluarea riscului cât i pentru dezvoltarea de programe de monitorizare.

I.5. Analiza pericolelor i punctelor critice de control (HACCP)

HACCP este un instrument sistematic, proactiv i preventiv care asigur calitatea, temeinicia i siguran a produsului (vezi Seria de Rapoarte Tehnice OMS nr. 908, 2003 Anexa 7). Este o abordare structurat care aplic principii tehnice i tiin ifice pentru analizarea, evaluarea, prevenirea i controlul riscurilor sau consecin ei/consecin elor nedorite ale pericolului

determinat/pericolelor determinate de proiectarea, dezvoltarea, producerea iutilizarea produselor medicinale.

HACCP const în urm toarele apte etape: (1) efectuarea unei analize a pericolelor i identificarea m surilor preventive pentru fiecare etap a procesului;(2) determinarea punctelor critice de control;(3) stabilirea limitelor critice; (4) stabilirea unui sistem de monitorizare a punctelor critice de control;(5) stabilirea ac iunilor corective care trebuie efectuate atunci când monitorizarea indic faptul c punctele critice de control nu sunt controlate; (6) stabilirea sistemului care verific func ionarea eficient a sistemului HACCP;(7) stabilirea unui sistem de p strare a înregistr rilor.


HACCP poate fi utilizat pentru a identifica i gestiona riscurile asociate cu pericolele fizice, chimice i biologice (inclusiv contaminarea microbiologic ).

27

HACCP este foarte util în situa iile în care în elegerea produsului sau a procesului sunt suficient de cuprinz toare pentru a sprijini identificarea punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informa ia de management al riscului care u ureaz monitorizarea punctelor critice nu numai în procesul de fabrica ie dar i în alte faze ale ciclului de via .

I.6 Analiza operabilit ii pericolelor (HAZOP)

HAZOP (vezi IEC 61882) se bazeaz pe o teorie conform c reiaevenimentele de risc sunt cauzate de devia ii de la inten iile proiectului sau scopurile de operare. Este o tehnic sistematic de lucru în grup în vederea identific rii pericolelor, prin folosirea a a-numitelor „cuvinte-ghid”. „Cuvintele – ghid” (de ex. „Nu”, „Mai mult”, „Altul decât”, „Parte din” etc.) sunt aplicate parametrilor relevan i (de ex. contaminare, temperatur ) pentru a ajuta la identificarea poten ialelor devia ii de la utilizarea normal sau inten iile proiectului. De cele mai multe ori se lucreaz cu o echip de persoane cu experien care acoper domeniul de proiectare a procesului sau produsului i pe cel al aplic rii acestuia.


HAZOP se poate aplica proceselor de fabrica ie, inclusiv fabric rii iformul rii pe baz de contract cât i furnizorilor de substan e active, echipamente, facilit i. În industria farmaceutic a fost utilizat în principal i pentru evaluarea pericolelor privind siguran a procesului. Ca i în cazul

HACCP, rezultatul analizei HAZOP este o list de opera ii critice pentru managementul riscului. Aceasta u ureaz monitorizarea regulat a punctelor critice în procesul de fabrica ie.

I.7 Analiza preliminar a pericolului (PHA)

PHA este un instrument de analiz care se bazeaz pe aplicarea experien elor i cuno tin elor anterioare de inute cu privire la un pericol sau e ec în vederea identific rii unor pericole viitoare, a situa iilor periculoase ia evenimentelor posibil nocive, precum i pentru estimarea probabilit ii de apari ie a acestora raportat la o anumit activitate, facilitate, produs medicinal sau sistem. Instrumentul const din urm toarele: 1) identificarea posibilit ilor de apari ie a evenimentului de risc;2) analiza calitativ a nivelului posibilei afect ri sau deterior ri a s n t iicare ar putea rezulta;

28

3) o clasificare relativ a pericolelor prin utilizarea unei combina ii între gravitate i probabilitatea de apari ie;4) identificarea posibilelor m suri de remediere.


PHA poate fi util în cazul analizei sistemelor existente sau al stabilirii priorit ilor în situa ia în care condi iile împiedic utilizarea altor tehnici de mai mare amploare. Metoda poate fi utilizat totodat la dezvoltarea produseului medicinal, a procesului sau a unit ii precum ipentru evaluarea tipurilor de pericole privitoare la tipul general de produs medicinal produs, apoi pentru clasa de produse medicinale i în final pentru produsul în cauz . PHA se folose te cel mai adesea pe parcursul primelor etape ale dezvolt rii unui proiect, când exist pu ine informa ii cu privire la detaliile proiectului sau la procedurile de operare; de aceea, metoda se folose te frecvent ca precursor al unor studii ulterioare. În mod tipic, pericolele identificate prin PHA sunt evaluate ulterior cu alte instrumente de management al riscului cum sunt cele prezentate în aceast sec iune.

I.8 Clasificarea i filtrarea riscurilor

Clasificarea i filtrarea riscurilor este o metod pentru compararea iclasificarea riscurilor. Clasificarea riscurilor care privesc sistemele complexe necesit în mod tipic evaluarea unor factori cantitativi i calitativi multipli care difer de la un risc la altul. Instrumentul implic divizarea unei întreb riprivind riscul în cât de multe componente este necesar pentru identificarea factorilor implica i în riscul respectiv. Ace ti factori sunt combina i într-o scar unic de risc relativ care poate fi utilizat pentru clasificarea riscurilor. „Filtrele”, care iau forma unor factori de ponderare sau reducere a nivelului de risc, pot fi utilizate pentru m surarea sau adaptarea ierarhiz rii riscului la obiectivele managementului sau politicii.


Metoda de clasificare i filtrare a riscului poate fi utilizat de autorit ile de reglementare sau de industrie pentru prioritizarea locurilor de fabrica ie în vederea efectu rii inspec iilor/auditurilor. Metodele de clasificare a riscurilor sunt în special utile în situa iile în care portofoliul de riscuri i al consecin elor care trebuie gestionate sunt diverse i dificil de comparat folosind un singur instrument. Clasificarea riscurilor este util

29

când managementul dore te o evaluare atât calitativ cât i cantitativ a riscurilor în cadrul aceluia i cadru organiza ional.

I.9 Instrumente statistice ajut toare

Instrumentele statistice pot sprijini i facilita managementul riscului în domeniul calit ii. Acestea pot permite evaluarea eficient a datelor, ajut la stabilirea importan ei setului/seturilor de date i u ureaz luarea unor decizii temeinice. Mai jos se prezint o list a principalelor instrumente statistice utilizate în mod obi nuit de c tre industria farmaceutic :

Grafice de control, de exemplu:

- grafice de acceptare a controlului (vezi ISO 7966)- grafice de control cu medie aritmetic i limite de avertizare (vezi ISO 7873)- grafice de sume cumulative (vezi ISO 7871)- grafice de control shewhart (vezi ISO 8258)- medie dinamic ponderat

proiectarea de experimente (DOE)

histograme

diagrame Pareto

analiza de capabilitate a procesului

30

Anexa II: Posibile aplica ii ale managementului riscului în domeniul calit ii

Scopul acestei anexe este s identifice posibilele utiliz ri ale principiilor i instrumentelor de management al riscului în domeniul calit iide c tre industrie i autorit ile de reglementare. Cu toate acestea, selec iaanumitor instrumente de management al riscului depinde complet de fapte icondi ii specifice. Exemplele care urmeaz au scop ilustrativ i sugereazdoar posibile utiliz ri ale managementului riscului în domeniul calit ii.

Aceast anex nu este destinat instituirii altor cerin e, mai exigente, pe lâng reglement rile actuale.

II.1 Managementul riscului în domeniul calit ii ca parte component a managementului integrat al calit ii

Documentare

- În vederea revizuirii interpret rilor i aplic rii curente a cerin elorautorit ii de reglementare- În vederea stabilirii necesit ii PSO i/sau a elabor rii de con inutului PSO, al ghidurilor etc.

Instruire i educa ie

- Pentru a stabili dac sesiunile de instruire ini ial i/sau continu sunt adecvate i se bazeaz atât pe educa ia, experien a i practicile de lucru ale personalului cât i pe evaluarea periodic a instruirilor anterioare (de ex. eficacitatea sa).- Pentru a identifica tipul de instruire, experien , calificare precum icapacit ile fizice care permit personalului s efectueze o opera ie în condi iide siguran a realiz rii i f r un impact advers asupra calit ii produsului.

Neconformit i de calitate

- Pentru a asigura baza de identificare, evaluare i comunicare a posibilului impact asupra calit ii al unei neconformit i suspectate de calitate, a unei reclama ii, tendin e, devia ii, investiga ii, rezultat în afara specifica iei etc.

31

- Pentru a facilita comunicarea riscului i a stabili ac iunea adecvat de remediere a unei neconformit i importante a produsului medicinal, împreun cu autorit ile de reglementare (de ex. retragere).

Auditare/inspec ie

Pentru a defini frecven a i scopul auditurilor, atât interne cât iexterne, inând cont de factori precum:

- cerin ele legale existente;

- statutul general privind conformitatea i istoricul companiei sau facilit ii;

- soliditatea activit ilor companiei în domeniul managementului riscului;

- complexitatea locului de fabrica ie;

- complexitatea procesului de fabrica ie;

- complexitatea produsului medicinal i importan a sa terapeutic ;

- num rul i importan a neconformit ilor de calitate (de ex. retragere);

- rezultatele auditurilor/inspec iilor anterioare;

- modific ri majore operate la cl diri, echipamente, procese, personalul cheie;

- experien a în fabrica ia produsului medicinal (de ex. frecven a, volumul, num rul de serii);

- rezultatele test rilor efectuate de laboratoarele oficiale de control;

Re-examinarea periodic

- Pentru selectarea, evaluarea i interpretarea tendin elor rezultate din datele care privesc analiza calit ii produsului - Pentru interpretarea datelor de monitorizare (de ex. în sprijinul unei evalu ri a necesit ii revalid rii sau schimb rii modului de prelevare)

32

Managementul schimb rii/controlul schimb rii

- Pentru gestionarea schimb rilor pe baza cuno tin elor i informa iiloracumulate în timpul dezvolt rii farmaceutice i în timpul fabrica iei- Pentru evaluarea impactului schimb rilor asupra disponibilit ii produsului finit- Pentru evaluarea impactului asupra calit ii produsului cauzat de schimb rile operate la facilit i, de modificarea echipamentului, materialului, procesului de fabrica ie sau al transferului tehnic. - Pentru a stabili ac iunile adecvate înainte de operarea unei schimb ri, de ex. testarea suplimentar , (re)calificarea, (re)validarea sau comunicarea cu autorit ile de reglementare

Perfec ionarea continu

- Pentru a sprijini perfec ionarea continu în cadrul proceselor pe tot parcursul duratei de via a produsului

II.2 Managementul riscului în domeniul calit ii în cadrul opera iilorautorit ii de reglementare

Activit i de inspec ie i evaluare

- Pentru a sprijini alocarea de resurse, inclusiv, de ex., în domeniul planific rii i frecven ei inspec iei precum i în sprijinul stabilirii nivelului inspec iei i evalu rii (vezi sec iunea „Audit” din Anexa II.1)- Pentru a evalua importan a, de exemplu, a neconformit ilor de calitate, a poten ialelor retrageri i a deficien elor constatate de inspector- Pentru a stabili necesitatea unei inspec ii de urm rire din partea autorit iide reglementare precum i tipul acesteia - Pentru evaluarea informa iilor transmise de industrie, inclusiv a informa iilor privind dezvoltarea farmaceutic- Pentru evaluarea impactului varia iilor sau al schimb rilor propuse- Pentru identificarea riscurilor care trebuie comunicate între inspectori ievaluatori pentru facilitarea unei mai bune în elegeri a felului în care riscurile sunt sau pot fi controlate (de ex. eliberare parametric , tehnologia analitic de proces (PAT)).

33

II.3 Managementul riscului în domeniul calit ii ca parte component a dezvolt rii

- Pentru proiectarea unui produs de calitate i a unui proces de fabrica ie care s conduc în mod constant la realizarea performan ei dorite a produsului (vezi ICH Q8) - Pentru perfec ionarea cuno tin elor cu privire la performan aprodusului raportat la o sfer larg de caracteristici ale materialului (de ex. distribu ia m rimii particulelor, con inutul în umiditate, propriet ile de curgere), op iunile de prelucrare i parametrii de proces.- Pentru evaluarea caracteristicilor esen iale ale materiilor prime, solven ilor, substan elor farmaceutice active (SFA), excipien ilor sau materialelor de ambalare - Pentru stabilirea specifica iilor adecvate, identificarea parametrilor critici de proces i stabilirea controalelor din timpul procesului (folosind de ex. informa ii ob inute pe parcursul studiilor de dezvoltare farmaceuticreferitoare la semnifica ia clinic a caracteristicilor de calitate i la capacitatea de controlare a acestora în timpul prelucr rii)

- Pentru reducerea variabilit ii caracteristicilor de calitate:

reducerea neconformit ilor produsului i materialelor

reducerea deficien elor de fabrica ie

- Pentru evaluarea necesit ii unor studii suplimentare (de ex. bioechivalen , stabilitate) în leg tur cu actualizarea i transferul tehnologic.- Pentru utilizarea conceptului de „spa iu de proiectare” (vezi ICH Q8)

II.4 Managementul riscului în domeniul calit ii pentru facilit i,echipamente i utilit i

Proiectarea facilit ilor/echipamentului

- Pentru stabilirea zonelor adecvate în momentul proiect rii de cl diri ifacilit i, de ex.

flux de materiale i personal

34

reducerea contamin rii

m suri de control al d un torilor;

prevenirea amestec rilor;

echipament deschis sau închis;

camere curate sau tehnologia izolatorului;

facilit i/echipamente dedicate sau separate;

- Pentru stabilirea materialelor adecvate pentru echipamentele i recipientele care intr în contact cu produsul (de ex. selectarea gradului de o elinoxidabil, a garniturilor, lubrifian ilor)- Pentru a stabili care sunt utilit ile adecvate (de ex. abur, gaze, surs de electricitate, aer comprimat, înc lzire, ventila ie i aer condi ionat (IVAC), ap )- Pentru stabilirea între inerii preventive adecvat pentru echipamente (de ex. inventarul pieselor de rezerv )

Aspecte privind igiena facilit ilor

- Pentru protejarea medicamentului de pericolele din mediul înconjur tor,inclusiv de pericole chimice, microbiologice i fizice (de ex. stabilirea echipamentului adecvat pentru echiparea personalului, aspecte privind igiena)- Pentru protejarea mediului (de ex. personal, poten ial de contaminare încruci at ) de pericolele legate de produsul fabricat

Calificarea facilit ilor/echipamentului/utilit ilor

- Pentru stabilirea scopului i extinderii calific rii facilit ilor, cl dirilor iechipamentului de fabrica ie i/sau a instrumentelor de laborator (inclusiv metodele adecvate de calibrare)

35

Cur area echipamentului i controlul mediului înconjur tor

- Pentru diferen ierea eforturilor i deciziilor în func ie de scopul utiliz rii(de ex. de unic folosin spre deosebire de folosin multipl , produc ia pe serii sau continu )- Pentru stabilirea limitelor acceptabile (specificate) ale valid rii cur eniei

Calibrare/între inere preventiv

- Pentru stabilirea de programe adecvate de calibrare i între inere

Sisteme computerizate i echipamente controlate de computer

- Pentru selectarea proiectului de hardware i software (de ex. modular, structurat, toleran a la defecte)- Pentru stabilirea nivelului de validare, de ex. -identificarea parametrilor critici pentru performan -selectarea cerin elor i proiectului

-revizuirea codurilor -extinderea test rilor i metodele de testare

-încrederea in înregistr rile i semn turile electronice

II.5 Managementul riscului în domeniul calit ii ca parte component a managementului materialelor

Repartizarea i evaluarea furnizorilor i fabrican ilor sub contract

- Pentru asigurarea unei evalu ri cuprinz toare a furnizorilor i fabrican ilorsub contract (de ex. auditare, acorduri cu furnizorii cu privire la aspectele de calitate)

Materie prim

- Pentru evaluarea diferen elor i posibilelor riscuri în domeniul calit iiasociate cu variabilitatea materiilor prime (de ex., vechime, calea de sintez )

36

Utilizarea materialelor

- Pentru stabilirea oportunit ii utiliz rii unui material în carantin (de ex. pentru continuarea prelucr rii interne)- Pentru stabilirea caracterului adecvat al reproces rii, reprelucr rii, utiliz riibunurilor returnate sunt adecvate

Condi ii de depozitare, logistic i distribu ie

- Pentru evaluarea gradului de adecvare a m surilor luate pentru asigurarea între inerii condi iilor adecvate de depozitare i transport (de ex. temperatur , umiditate, modelul recipientului) - Pentru a stabili ce efect au discrepan ele în condi iile de depozitare itransport asupra calit ii produsului (de ex. managementului lan ului rece) în leg tur cu alte ghiduri ICH- Pentru a men ine infrastructura (de ex. capacitatea de a asigura condi ii de expediere adecvate, depozitare intermediar , manipularea materialelor periculoase i a substan elor controlate, trecerea prin vam )- Pentru a furniza informa ii care s asigure disponibilitatea medicamentelor (de ex. clasificarea riscurilor lan ului de distribu ie)

II.6 Managementul riscului în domeniul calit ii ca parte component a produc iei

Validare- Pentru identificarea scopului i a amplorii activit ilor de verificare, calificare i validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente imetode de cur are)- Pentru stabilirea amplorii activit ilor de urm rire (de ex. prelevare, monitorizare i revalidare)- Pentru a face distinc ia între etapele critice sau necritice de proces, în vederea facilit rii proiect rii studiului de validare

Prelevarea i testarea pe parcursul procesului

- Pentru evaluarea frecven ei i amplorii test rii pe parcursul procesului (de ex. pentru a justifica testarea redus în condi ii controlate dovedite)- Pentru evaluarea i justificarea utiliz rii de tehnologii analitice de proces (PAT) în leg tur cu eliberarea parametric i în timp real

37

Planificarea produc iei

- Pentru stabilirea unei planific ri adecvate a produc iei (de ex. secven e de proces de fabrica ie dedicate, în campanie sau concurente)

II.7 Managementul riscului în domeniul calit ii ca parte component a controlului de laborator i a studiilor de stabilitate

Rezultate în afara specifica iei

- Pentru identificarea cauzelor poten iale i a ac iunilor corective în timpul investiga iei rezultatelor în afara specifica iei

Perioad de retestare/dat de expirare

- Pentru evaluarea caracterului adecvat al condi iilor de depozitare i testare a produselor intermediare, excipien ilor i materiilor prime

II.8 Managementul riscului în domeniul calit ii ca parte component a ambal rii i etichet rii

Designul ambalajelor - Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care s protejeze produsul ambalat primar(de ex. pentru a asigura autenticitatea produsului, vizibilitatea etichetei)

Selectarea sistemului de închidere a recipientului

- Pentru stabilirea parametrilor critici ai sistemului de închidere a recipientului

Controlul etichetelor

- Pentru elaborarea procedurilor de control al etichetelor pe baza poten ialului de amestecare între etichete de produse diferite, inclusiv între versiuni diferite ale aceleia i etichete.

38

GHID PRIVIND SISTEMELE DE CALITATE ÎN DOMENIUL FARMACEUTIC

SISTEMUL CALIT II ÎN DOMENIUL FARMACEUTIC (ICH Q10) Ghidul tripartit armonizat al Conferin ei Interna ionale de Armonizare

(ICH)

CUPRINS:1.Sistemul calit ii în domeniul farmaceutic1.1.Introducere1.2.Domeniu de aplicare 1.3.Rela ia ICH Q10 cu cerin ele GMP regionale, standardele ISO i ICH Q71.4.Rela ia ICH Q10 cu modalit ile de reglementare 1.5.Obiectivele ICH Q10 1.6.Facilitatori: managementul cunoa terii i managementul riscului în domeniul calit ii1.7.Considera ii privind proiectarea i con inutul 1.8.Manualul Calit ii 2.Responsabilitatea conducerii 2.1.Angajamentul conducerii2.2.Politica de calitate 2.3. Planificarea calit ii2.4. Gestionarea resurselor2.5. Comunicarea intern2.6. Analiza realizata de conducere2.7. Managementul activit ilor contractate i a materialelor achizi ionate2.8. Managementul schimb rii dreptului de proprietate asupra produsului 3. Îmbun t irea continua a performan ei procesului i calit iiprodusului3.1. Obiectivele etapelor ciclului de via3.2. Elementele sistemului calit ii in domeniul farmaceutic4. Continua îmbun t ire a sistemului calit ii in domeniul farmaceutic 4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calit ii in domeniul farmaceutic4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului calit ii in domeniul farmaceutic 4.3. Rezultatele analizei i monitoriz rii realizate de conducere5. Glosar Anexa 1 Anexa 2

39

1. Sistemul calit ii în domeniul farmaceutic

1.1. Introducere

Acest document stabile te un nou ghid tripartit ICH, care prezint un model de sistem eficient de management al calit ii în industria farmaceutic , a a numitul Sistem al Calit ii în Domeniul Farmaceutic. Pe parcursul acestui ghid, termenul „sistem al calit ii în domeniul farmaceutic” se refer la modelul prezentat în ICH Q10.

ICH Q10 descrie un model cuprinz tor de sistem eficace al calit ii în domeniul farmaceutic, care se bazeaz pe conceptele Organiza ieiInterna ionale de Standardizare (ISO) privind calitatea; include reglement rile privind buna practic de fabrica ie aplicabile i completeazICH Q8 „Dezvoltarea Farmaceutic ” i ICH Q9 „Managementul riscului în domeniul calit ii”. ICH Q10 este un model de sistem al calit ii în domeniul farmaceutic, care poate fi implementat în cursul diferitelor etape ale ciclului de via a produsului. Cea mai mare parte a con inutului documentului ICH Q10 aplicabil locurilor de fabrica ie este specificat în mod curent în cerin ele aplicabile la nivel regional. ICH Q10 nu este menit inten ioneaz screeze noi a tept ri fa de cerin ele de reglementare actuale i, în consecin , con inutul ICH Q10 suplimentar cerin elor regionale curente este op ional.

ICH Q10 sprijin industria i autorit ile de reglementare în dezvoltarea unui sistem eficace al calit ii în domeniul farmaceutic, în vederea sporirii calit ii i disponibilit ii globale a produselor medicinale în interesul s n t ii publice. Implementarea ICH Q10 pe parcursul ciclului de via a produsului trebuie s u ureze inovarea i optimizare continu i sconsolideze leg tura dintre dezvoltarea farmaceutic i activit ile de fabrica ie.

1.2. Domeniu de aplicare

Acest ghid se aplic sistemelor care sprijin dezvoltarea i fabrica iasubstan elor farmaceutice (cu alte cuvinte, a substan elor farmaceutice active) i produselor medicinale, inclusiv a produselor de biotehnologie ibiologice, pe întregul parcurs al ciclului de via a produsului. Elementele documentului ICH Q10 trebuie aplicate într-un manieradecvat i propor ional fiec rei etape în parte din ciclul de via a unui

40

produs, recunoscând diferen ele dintre acestea i diferitele obiective ale fiec rei etape (a se vedea Sec iunea 3). În scopul acestui ghid, ciclul de via a produsului include urm toarele activit i tehnice referitoare la produsele noi i cele existente:

Dezvoltarea farmaceutic

-Dezvoltarea substan ei active;

-Dezvoltarea produsului finit (inclusiv recipientul/sistemul de închidere);

-Fabrica ia produselor medicinale pentru investiga ie clinic ;

-Dezvoltarea sistemului de livrare (unde este relevant);

-Dezvoltarea procesului de fabrica ie i extinderea;

-Dezvoltarea metodei analitice.

Transferul tehnologic

- Transferuri ale unui produs nou de la etapa de dezvoltare pân la fabrica ie;

- Transferuri în cadrul sau între locuri de fabrica ie i testare pentru produsele puse pe pia .

Fabrica ia comercial

- Achizi ia de materiale i controlul acestora;

- Prevederi privind facilit ile, utilit ile i echipamentele;

- Produc ie (inclusiv ambalare i etichetare);

- Controlul calit ii i asigurarea calit ii;

- Eliberare;

41

- Depozitare;

- Distribu ie (inclusiv activit i de distribu ie angro).

Întreruperea produc iei

- P strarea documentelor;

- P strarea probelor;

- Evaluarea continu a produsului i raportarea.

1.3. Rela ia ICH Q10 cu cerin ele BPF regionale, standardele ISO i ICH Q7

Documentul ICH Q10 se bazeaz pe cerin ele GMP de la nivel regional, ghidul ICH Q7 „Buna practic de fabrica ie pentru substan efarmaceutice active” i ghidurile ISO privind sistemul de management al calit ii. Pentru atingerea obiectivelor descrise mai jos, ghidul ICH Q10 dezvolt buna practic de fabrica ie prin descrierea unor elemente specifice ale sistemului calit ii i responsabilit i ale conducerii. ICH Q10 furnizeazun model armonizat de sistem al calit ii în domeniul farmaceutic pe parcursul ciclului de via a produsului, destinat utiliz rii împreun cu cerin ele GMP de la nivel regional. Cerin ele BPF de la nivel regional nu se adreseaz explicit tuturor etapelor din ciclul de via a produsului (de ex. Dezvoltarea). Elementele sistemului calit ii i responsabilit ile conducerii descrise în acest ghid sunt menite sa încurajeze utilizarea abord rilor tiin ifice i bazate pe risc pentru fiecare etap din ciclul de via a produsului, promovând în acest fel continua optimizare pe parcursul întregului ciclu de via a produsului.

1.4. Rela ia ICH Q10 cu modalit ile de reglementare

Modalit ile de reglementare referitoare la un anumit produs sau unitate de fabrica ie trebuie s fie propor ionale cu nivelul de în elegere a produsului i procesului, cu rezultatele managementului riscului în domeniul calit ii i cu eficacitatea sistemului calit ii în domeniul farmaceutic. Atunci când este implementat, eficacitatea sistemului calit ii în domeniul farmaceutic poate fi în mod normal evaluat în cadrul unei inspec ii de reglementare la locul de fabrica ie. În Anexa 1 se prezint eventualele

42

oportunit i de îmbun t ire a modalit ilor de reglementare bazate pe cuno tin ele tiin ifice i pe risc. Procesele de reglementare se stabilesc la nivel de regiune.

1.5. Obiectivele ICH Q10

Implementarea modelului Q10 trebuie s conduc la realizarea a trei obiective principale, care completeaz sau îmbun t esc cerin ele GMP de la nivel regional.

1.5.1. Realizarea produsului

În vederea stabilirii, implement rii i men inerii unui sistem care spermit livrarea de produse cu caracteristici de calitate adecvate cerin elorde îngrijire a pacien ilor, necesit ilor profesioni tilor în domeniul s n t ii,ale autorit ii de reglementare (inclusiv conformitatea cu dosarul aprobat) iale altor clien i interni i externi.

1.5.2. Stabilirea i inerea sub control

În vederea dezvolt rii i utiliz rii unor sisteme eficace de monitorizare i control ale performan ei procesului i calit ii produsului, asigurând astfel

caracterul în permanen adecvat i capabilitatea proceselor. Managementul riscului în domeniul calit ii poate fi util pentru identificarea sistemelor de monitorizare i control.

1.5.3. Înlesnirea optimiz rii permanente

În vederea identific rii i implement rii unor ac iuni adecvate de optimizare a calit ii produsului, proceselor, reducerea variabilit ii,inovarea i îmbun t irea sistemului calit ii în domeniul farmaceutic, crescând în acest fel capacitatea de îndeplinire constant a cerin elor.Managementul riscului în domeniul calit ii poate fi util pentru identificarea i stabilirea priorit ii zonelor de îmbun t ire continu .

1.6. Facilitatori: managementul cunoa terii i managementul riscului în domeniul calit ii

Utilizarea unui management al cunoa terii i a unui management al riscului în domeniul calit ii va permite unei companii s implementeze ICH

43

Q10 în mod eficace i cu succes. Ace ti facilitatori vor u ura atingerea obiectivelor descrise în Sec iunea 1.5 de mai sus, punând la dispozi iemijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care s se bazeze pe cuno tin ele tiin ifice i pe risc.

1.6.1. Managementul cunoa terii

Cunoa terea produsului i procesului trebuie gestionat de la etapa de dezvoltare, în cursul vie ii comerciale a produsului i pân la, inclusiv, întreruperea produsului. De exemplu, activit ile de dezvoltare care folosesc metode tiin ifice asigur cunoa terea produsului i în elegerea procesului. Managementul cunoa terii constituie o metoda sistematic de achizi ionare,analiza, depozitare i diseminare a informa iilor referitoare la produse, procese de fabrica ie i componente. Printre sursele de cunoa tere se pot enumera, f r a se limita îns la acestea, cuno tin ele anterioare (din domeniul public sau documentate intern); studiile de dezvoltare farmaceutic ; activit ile de transfer tehnologic; studiile de validare de proces efectuate pe parcursul ciclului de via a produsului; experien a de fabrica ie; inovarea; optimizarea continu ; i activit ile privitoare la managementul schimb rii.

1.6.2. Managementul riscului în domeniul calit ii

Managementul riscului în domeniul calit ii constituie parte integranta unui sistem eficient al calit ii în domeniul farmaceutic. Acesta poate furniza o modalitate proactiv de identificare, evaluare tiin ific i control al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta u ureaz îmbun t ireacontinu a performan ei procesului i calit ii produsului pe parcursul ciclului sau de via . Documentul ICH Q9 furnizeaz principii i exemple de instrumente de gestionare a riscului în domeniul calit ii, care pot fi aplicate diferitelor aspecte ale calit ii farmaceutice.

1.7. Considera ii privind proiectarea i con inutul

(a) Proiectarea, organizarea i documentarea unui sistem al calit ii în domeniul farmaceutic trebuie s fie bine structurate i clare, astfel încât su ureze realizarea unei în elegeri comune i aplicarea consecvent .

44

(b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate în manier adecvat ipropor ionat fiec rei etape a ciclului de via a produsului, recunoscând diferitele obiective i cuno tin e disponibile pentru fiecare etap .

(c) La dezvoltarea unui nou sistem al calit ii în domeniul farmaceutic sau la modificarea unuia existent, trebuie s se aib în vedere m rimea icomplexitatea activit ilor companiei. Proiectul sistemului calit ii în domeniul farmaceutic trebuie s includ principii adecvate de management al riscului. În timp ce unele aspecte ale sistemului calit ii în domeniul farmaceutic pot fi specifice la nivel de companie, iar altele la nivel de loc de fabrica ie, eficacitatea sistemului calit ii în domeniul farmaceutic se demonstreaz în mod normal la nivelul locului de fabrica ie.

(d) Sistemul calit ii în domeniul farmaceutic trebuie s includ procese, resurse i responsabilit i corespunz toare care s asigure calitatea activit ilor contractate în exterior i a materialelor achizi ionate, conform prezent rii din Sec iunea 2.7.

(e) A a cum se prezint în Sec iunea 2, în cadrul sistemului calit ii în domeniul farmaceutic trebuie identificate responsabilit ile care revin conducerii .

(f) Conform prezent rii din Sec iunea 3, sistemul calit ii in domeniul farmaceutic trebuie s cuprind urm toarele elemente: monitorizarea performan ei procesului i a calit ii produsului, ac iuni corective ipreventive, managementul schimb rilor i analiza efectuata de conducere.

(g) În vederea monitoriz rii eficacit ii proceselor în cadrul sistemului calit ii în domeniul farmaceutic, trebuie identifica i i utiliza i indicatori de performan , a a cum sunt descri i ace tia în Sec iunea 4.

1.8. Manualul calit ii

Trebuie stabilit un manual al calit ii sau o modalitate echivalent de documentare, care s con in descrierea sistemului calit ii în domeniul farmaceutic. Descrierea respectiv trebuie s includ :

(a) Politica de calitate (a se vedea Sec iunea 2);

(b) Domeniul de aplicare a sistemului calit ii în domeniul farmaceutic;

45

(c) Identificarea proceselor sistemului calit ii în domeniul farmaceutic precum i succesiunea, leg turile i interdependen ele acestora. H r ile de proces i diagramele de flux pot constitui instrumente utile de facilitare a descrierii în manier vizual a proceselor sistemului calit ii în domeniul farmaceutic;

(d) Responsabilit ile conducerii în cadrul sistemului calit ii în domeniul farmaceutic (a se vedea Sec iunea 2).

2. Responsabilitatea conducerii

Conducerea este esen ial pentru stabilirea i men inerea angaj riiîntregii companii cu privire la calitate precum i pentru performan asistemului calit ii în domeniul farmaceutic.

2.1. Angajamentul conducerii

(a) Conducerii de la cel mai înalt nivel îi revine responsabilitatea finalde asigurare a punerii în practic a unui sistem eficient al calit ii în domeniul farmaceutic, în vederea atingerii obiectivelor i definirii, comunic rii i implement rii la nivel de companie a rolurilor, responsabilit ilor i autorit ilor.

(b) Conducerea trebuie: (1) s participe la proiectarea, implementarea, monitorizarea imen inerea unui sistem eficace al calit ii în domeniul farmaceutic; (2) s sus in puternic i vizibil sistemul calit ii în domeniul farmaceutic i s asigure implementarea acestuia în cadrul organiza iilorrespective; (3) s asigure o comunicare prompt i eficace precum i existen aunui proces de extindere, care s asigure transmiterea problemelor de calitate c tre nivelul corespunz tor de management; (4) s defineasc rolurile, responsabilit ile, autorit ile i rela iileinterne individuale i colective ale tuturor unit ilor organiza ionale legate de sistemul calit ii în domeniul farmaceutic. S asigure comunicarea acestor interac iuni c tre toate nivelele organiza iei i în elese de acestea. Reglement rile de la nivel regional impun existen a unei unit i/structuriindependente de calitate, cu autoritate pentru îndeplinirea anumitor responsabilit i ale sistemului calit ii în domeniul farmaceutic;

46

(5) s analizeze performan a procesului, calitatea produsului precum i la sistemul calit ii în domeniul farmaceutic;

(6) s sprijine îmbun t irea continu ; (7) s angajeze resurse adecvate.

2.2. Politica de calitate

(a) Managementul de la cel mai înalt nivel trebuie s stabileasc o politic de calitate, care s descrie inten iile generale i direc ia companiei în ceea ce prive te calitatea.

(b) Politica de calitate trebuie s includ inten ia de conformitate cu cerin ele de reglementare aplicabile i s faciliteze optimizarea continu a sistemului calit ii în domeniul farmaceutic.

(c) Politica de calitate trebuie comunicat personalului i în eleas de acesta la toate nivelele companiei.

(d) Politica de calitate trebuie analizat periodic pentru verificarea eficacit ii sale continue.

2.3. Planificarea calit ii

(a) Managementul la cel mai înalt nivel trebuie s asigure obiectivele calit ii necesare în vederea definirii i comunic rii politicii de calitate.

(b) Obiectivele calit ii trebuie sprijinite de toate nivelele relevante ale companiei.

(c) Obiectivele calit ii trebuie s se alinieze strategiilor companiei i sfie consecvente cu politica de calitate.

(d) Managementul trebuie s furnizeze resursele i instruirea necesare în vederea realiz rii obiectivelor calit ii.

(e) Conform prezent rii din sec iunea 4.1 a acestui document, trebuie stabili i indicatorii de performan care s m soare progresul comparativ cu obiectivele calit ii i care s fie monitoriza i, comunica i regulat i utiliza icorespunz tor.

47

2.4. Gestionarea resurselor

(a) Managementul trebuie s stabileasc i s furnizeze resurse (umane, financiare, materiale, facilit i i echipamente) adecvate în vederea implement rii i men inerii unui sistem al calit ii în domeniul farmaceutic i a îmbun t irii sale continue.

(b) Managementul trebuie s asigure aplicarea adecvat a resurselor la un anumit produs, proces sau loc de fabrica ie.

2.5. Comunicarea intern

(a) Managementul trebuie s asigure stabilirea i implementarea în cadrul organiza iei a unor procese adecvate de comunicare.

(b) Procesele de comunicare trebuie s asigure fluxul adecvat de informa ii între toate nivelele companiei.

(c) Procesele de comunicare trebuie s asigure optimizarea adecvat i la timp a calit ii anumitor produse i a unor aspecte ale sistemului calit ii în domeniul farmaceutic.

2.6. Analiza realizata de conducere

(a) În vederea asigur rii continuit ii caracterului corespunz tor i a eficacit ii sistemului calit ii în domeniul farmaceutic, managementul de la cel mai înalt nivel trebuie r spund de administrarea acestuia prin intermediul analizei realizate de conducere.

(b) A a cum se descrie în Sec iunile 3 i 4, managementul trebuie sevalueze concluziile analizelor periodice ale performan ei procesului, calit ii produsului i a sistemului calit ii în domeniul farmaceutic.

2.7. Managementul activit ilor contractate i a materialelor achizi ionate

Sistemul calit ii în domeniul farmaceutic, inclusiv responsabilit ilemanagementului descrise în aceast sec iune, se aplic i controlului iverific rii oric ror activit i contractate i calit ii materialelor achizi ionate.Compania farmaceutic de ine responsabilitatea final în ceea ce prive teasigurarea unor procese care s asigure controlul activit ilor contractate i

48

al calit ii materialelor achizi ionate. Aceste procese trebuie s încorporeze gestionarea riscului în domeniul calit ii i constau în:

(a) Evaluarea, anterior contract rii opera iilor sau a select rii furnizorilor de materiale, a caracterului corespunz tor i a competen ei celeilalte p r i de a efectua activitatea respectiv sau de a furniza materialul în cadrul unui lande distribu ie definit (de ex. audituri, evalu ri ale materialelor, calificare);

(b) Definirea responsabilit ilor i a proceselor de comunicare privind activit ile referitoare la calitate ale p r ilor implicate. În cazul activit ilorcontractate, acestea trebuie incluse într-un acord scris între furnizorul ibeneficiarul de contract;

(c) Monitorizarea i analiza performan ei beneficiarului de contract sau a calit ii materialelor de la furnizor, precum i identificarea i implementarea oric ror îmbun t iri necesare;

(d) Monitorizarea ingredientelor i materialelor intrate pentru a se asigura provenien a acestora de la surse aprobate, prin intermediul lan ului de distribu ie aprobat.

2.8. Managementul schimb rii dreptului de proprietate asupra produsului

În situa ia schimb rii dreptului de proprietate asupra produsului (de ex., prin intermediul achizi iilor), managementul trebuie s in seama de complexitatea acesteia i s se asigure c :

(a) Exist responsabilit i permanente stabilite la nivelul fiec rei companii;

(b) Informa ia necesar este transferat .

3. Îmbun t irea continu a performan ei procesului i calit iiprodusului

Aceast sec iune prezint obiectivele etapelor ciclului de via i cele patru elemente specifice ale sistemului calit ii în domeniul farmaceutic, care dezvolt cerin ele regionale în vederea atingerii obiectivelor ICH Q10, a a cum se descrie în sec iunea 1.5. Acesta nu reia toate cerin ele GMP de la nivel regional.

49

3.1 Obiectivele etapelor ciclului de via a

În cele ce urmeaz , se prezint obiectivele fiec rei etape a ciclului de via a produsului:

3.1.1. Dezvoltarea farmaceutic

Scopul activit ilor de dezvoltare farmaceutic îl constituie proiectarea unui produs i a procesului s u de fabrica ie, în vederea realiz riiconstante a performan elor dorite i a satisfacerii cerin elor pacien ilor, profesioni tilor în domeniul s n t ii, ale autorit ilor de reglementare iclien ilor interni. Metodele de dezvoltare farmaceutic sunt descrise în ICH Q8. De i sunt în afara domeniului acestui ghid, rezultatele studiilor exploratorii i de dezvoltare clinic constituie elemente de intrare pentru dezvoltarea farmaceutic .

3.1.2. Transferul tehnologic

Scopul activit ilor de transfer tehnologic este acela de transferare a cuno tin elor referitoare la produs i proces între dezvoltare i fabrica ie i în cadrul aceluia i loc sau între diferite locuri de fabrica ie pentru realizarea produsului. Aceste cuno tin e formeaz baza procesului de fabrica ie, a strategiei de control, metodei de validare a procesului i îmbun t iriicontinue.

3.1.3. Fabrica ia comercial

Printre obiectivele activit ilor de fabrica ie se pot enumera realizarea produsului, stabilirea i men inerea unei st ri de control i înlesnirea optimiz rii permanente. Sistemul calit ii în domeniul farmaceutic trebuie sasigure atingerea în mod constant a standardelor de calitate a produsului, performan a adecvat a procesului, caracterul corespunz tor al setului de controale, identificarea i evaluarea oportunit ilor de îmbun t ire precum i extinderea continu a cuno tin elor.

3.1.4. Întreruperea produsului

Obiectivul activit ilor de oprire a produsului îl constituie gestionarea eficace a etapelor finale ale ciclului de via a produsului. În vederea opririi produsului, trebuie utilizat o metoda pre-definit de gestionare a unor

50

activit i precum p strarea documentelor i probelor, evaluarea continu a produsului (de ex. solu ionarea reclama iilor i studiile de stabilitate) iraportarea în acord cu cerin ele de reglementare.

3.2. Elementele sistemului calit ii în domeniul farmaceutic

Elementele descrise mai jos pot constitui cerin e par iale ale reglement rilor GMP de la nivel regional. Totu i, modelul Q10 î i propune optimizarea acestor elemente în vederea promov rii perspectivei ciclului de via în ceea ce prive te calitatea produsului. Aceste elemente sunt:

Sistem de monitorizare a performan ei procesului i calit ii produsului;

Sistem de ac iuni corective i preventive (ACAP);

Sistem de management al schimb rii;

Analiza de c tre conducere a performan ei procesului i calit iiprodusului.

Aceste elemente trebuie aplicate în mod corespunz tor i propor ionalcu fiecare dintre etapele ciclului de via a produsului, recunoscând diferen ele dintre etape precum i obiectivele diferite ale fiec rei etape. Pe întreg parcursul ciclului de via a produsului, companiile sunt încurajate sevalueze oportunit ile inovatoare de abordare în vederea îmbun t iriicalit ii produsului.

Fiecare element este urmat de un tabel de exemple de aplicare a elementelor la etapele ciclului de via a produsului.

3.2.1. Sistemul de monitorizare a performan ei procesului i calit iiprodusului

Pentru men inerea controlului, companiile farmaceutice trebuie splanifice i s execute un sistem de monitorizare a performan ei i calit iiproduselor. Un sistem eficace de monitorizare asigur permanenta capacitate a proceselor i controalelor de a produce un produs de calitatea dorit i de a identifica domeniile de îmbun t ire continu . Sistemul de monitorizare a performan ei procesului i calit ii produsului trebuie:

51

(a) S foloseasc managementul riscului în domeniul calit ii in vederea stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include parametri i atribute referitoare la substan a activ , materialele i componentele produsului medicinal, unit ile i condi iile de operare a echipamentelor, controale în proces, specifica iile produsului finit i metodele asociate i frecven a de monitorizare i control. Strategia de control trebuie s u ureze reac ia la timp i ac iunile corective i preventive adecvate;

(b) S furnizeze instrumentele de m surare i analiz a parametrilor iatributelor identificate în strategia de control (de ex. managementul datelor i instrumente statistice);

(c) S analizeze parametrii i atributele identificate în strategia de control în vederea verific rii oper rii permanente în stare de control;

(d) S identifice sursele de variabilitate care afecteaz performan aprocesului i calitatea produsului pentru eventuala îmbun t ire continu a activit ilor de reducere a variabilit ii controlului;

(e) S includ un r spuns referitor la calitatea produsului din surse interne iexterne, de ex. reclama ii, respingerea produsului, neconformit i, retrageri, devia ii, audituri, inspec ii ale autorit ilor i observa iile acestora;

(f) S furnizeze cuno tin e care s determine o în elegere superioar a procesului, îmbog irea spa iului de proiectare (unde exist ) i s permitmetode inovatoare referitoare la validarea de proces.

52

Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performan ei procesului i calit ii produsului pe parcursul ciclului de via a produsului

Dezvoltare farmaceutic

Transfertehnologic

Fabrica iecomercial

Întrerupereaprodusului

Pentru stabilirea unei strategii de control pentru fabrica ie, se pot utiliza generarea de cuno tin eprivitoare la proces i produs imonitorizareaprocesului iprodusului in cursul dezvolt rii.

Monitorizarea în timpul activit ilorde extindere poate furniza o indica iepreliminar a performan eiprocesului iintegr rii sale cu succes în fabrica ie.Cuno tin ele ob inute în timpul activit ilor de transfer iextindere pot fi utile în dezvoltarea ulterioar a strategiei de control.

În vederea asigur riiperforman ei într-o stare de control ia identific rii unor domenii de optimizare, trebuie aplicat un sistem bine definit de monitorizare a performan eiprocesului icalit iiprodusului.

Dup încetarea fabrica iei,activit ile de monitorizare precum studiile de stabilitate trebuie s continue pana la finalizareastudiilor. Luarea de m suri adecvate cu privire la produsele puse pe pia trebuie scontinue conform reglement rilor de la nivel regional.

3.2.2. Sistemul ac iunilor corective i ac iunilor preventive (ACAP)

Compania farmaceutic trebuie s dispun de un sistem de implementare a unor ac iuni corective i preventive rezultate din investigarea reclama iilor, respingerea produselor, neconformit i, retrageri, devia ii, audituri, inspec ii ale autorit ilor de reglementare i deficien e precum i din tendin ele reie ite din monitorizarea performan ei procesului i calit iiprodusului. Trebuie utilizat o metod structurat a procesului de investigare, al c rei obiectiv s fie identificarea cauzei. Conform ICH Q9, nivelul de efort, de caracter oficial i documentare a investiga iei trebuie sfie propor ional cu nivelul de risc. Metodologia ACAP trebuie s conduc la îmbun t irea produsului i în elegerea procesului.

53

Tabel II: Aplicarea sistemului de ac iuni corective i ac iuni preventive pe parcursul ciclului de via a produsului


Transfertehnologic

Fabrica iecomercial


Se exploreazvariabilitateaprodusului iprocesului. În situa ia înglob riiac iunilor corective i ac iunilor

preventive în procesul reiterat de proiectare i de dezvoltare este util metodologia ACAP.

ACAP pot fi utilizate ca sistem eficace de r spuns,înaintare de informa ii iîmbun t ire continu .

Trebuie utilizate ACAP iar eficacitateaac iunilor trebuie evaluat .

ACAP trebuie scontinue dupîncetareaprodusului. Trebuie avut în vedere impactul asupra produsului r mas pe piaprecum i alte produse care pot fi influen ate.

3.2.3. Sistemul de management al schimb rii

Inovarea, îmbun t irea continu , rezultatele monitoriz riiperforman ei procesului i calit ii produsului i ACAP conduc la schimb ri.În vederea evalu rii, aprob rii i implement rii acestor schimb ri, o companie trebuie s dispun de un sistem eficace de management al schimb rilor. În situa ia în care cerin ele de la nivel regional impun schimb ri la dosarul depus, exist în general o deosebire în ceea ce prive tecaracterul oficial al procesului de management al schimb rii înainte de momentul primei solicit ri la autoritatea de reglementare i dup solicitarea respectiv .

Sistemul de management al schimb rii asigur aplicarea prompt ieficace a optimiz rii permanente. Acesta trebuie s ofere un grad ridicat de asigurare a lipsei oric ror consecin e nedorite ale schimb rii.

Sistemul de management al schimb rii trebuie s includ urm toarele,în func ie de etapa din ciclul de via :

54

(a) Pentru evaluarea schimb rii propuse, trebuie utilizat managementul riscului în domeniul calit ii. Nivelul de efort i caracter oficial al evalu riitrebuie s fie propor ional cu nivelul de risc;

(b) Schimbarea propus trebuie evaluat în raport cu dosarul de autorizare pentru comercializare, inclusiv spa iul de proiectare, unde exist ,i/sau în elegerea produsului actual i a procesului. Trebuie s existe o

evaluare care s stabileasc necesitatea schimb rii dosarului de reglementare depus conform cerin elor de la nivel regional. A a cum se precizeaz în ICH Q8, activitatea din cadrul spa iului de proiectare nu este considerat o schimbare (din punct de vedere al autorit ii de reglementare). Totu i, din punctul de vedere al sistemului farmaceutic, toate schimb rile trebuie evaluate de c tre sistemul de management al schimb rii din cadrul companiei;

(c) Schimb rile propuse trebuie evaluate de echipe de exper i, care sa contribuie cu expertiz relevant i cuno tin e din domeniile relevante (de ex. Dezvoltare Farmaceutic , Fabrica ie, Calitate, Afaceri de Reglementare i Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al schimb rii din punct

de vedere tehnic. Pentru schimbarea propus , trebuie stabilite criterii prospective de evaluare;

(d) Dup implementare, trebuie efectuat o evaluare a schimb rii, prin care s se confirme c obiectivele schimb rii au fost atinse i c nu exist un impact d un tor asupra calit ii produsului.

3.2.4. Analiza performan ei procesului i a calit ii produsului realizate de conducere

Analiza realizat de conducere trebuie s asigure gestionarea performan ei procesului i calit ii produsului pe parcursul întregului ciclu de via . În func ie de m rimea i complexitatea companiei, analiza realizatde conducere poate fi reprezentat de o serie de analize ale diverselor nivele de management i trebuie s includ o comunicare i un proces de extindere, prompt i eficace, care sa informeze managementul de vârf despre analiza iproblemele de calitate care se impun.

(a) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s includ :

55

(1) Rezultatele inspec iilor i constat rile autorit ilor de reglementare, auditurilor i ale altor evalu ri, i angajamentele fat de autorit ile de reglementare;

(2) Analize periodice ale calit ii, care pot cuprinde:

i. Indicatori ai satisfac iei clientului, precum reclama iile privind calitatea iretragerile;

ii. Concluzii ale monitoriz rii performan ei procesului i calit ii produsului;

iii. Eficacitatea schimb rilor procesului i produsului, inclusiv cele ap ruteîn urma ac iunilor corective i ac iunilor preventive.

(3) Orice ac iuni rezultate în urma analizelor anterioare realizate de conducere.

(b) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s identifice ac iuni adecvate, precum:

(1) Optimizarea procesului de fabrica ie i produselor;

(2) Prevederi, instruire i/sau reajustare a resurselor;

(3) Identificarea i diseminarea cuno tin elor.

56

Tabel IV: Aplicarea analizei de c tre conducere asupra performan eiprocesului i calit ii produsului pe parcursul ciclului de via a produsului


Transfertehnologic

Fabrica iecomercial

Oprireaprodusului

Pentru asigurarea caracteruluiadecvat al proiect riiprocesului, se pot aplica p r i ale analizei realizate de conducere.

Pentru asigurarea posibilit ii de fabricare la scarcomercial a produsului iprocesului dezvoltate, trebuie aplicate p r i ale analizei realizate de conducere.

Conform prezent rii de mai sus, analiza realizat de conducere trebuie s fie un sistem structurat i ssus inîmbun t irea continu .

Analiza realizatde conducere trebuie s includaspecte precum stabilitateaprodusului ireclama iileprivind calitatea produselor.

4. Îmbun t irea continu a sistemului calit ii în domeniul farmaceutic

Aceast sec iune descrie activit i necesare în vederea administr rii iîmbun t irii continue a sistemului calit ii în domeniul farmaceutic.

4.1. Analiza realizat de conducere asupra sistemului calit ii în domeniul farmaceutic

Managementul trebuie s dispun de un proces oficial de analizperiodic a sistemului calit ii în domeniul farmaceutic. Aceasta analiztrebuie s cuprind :

(a) M surarea realiz rii obiectivelor sistemului calit ii în domeniul farmaceutic;

(b) Evaluarea indicatorilor de performan utilizabili în vederea monitoriz rii eficacit ii proceselor în cadrul sistemului calit ii în domeniul farmaceutic, precum:

(1) Procese de gestionare a reclama iilor, devia iei, ACAP i schimb rii;

57

(2) R spuns cu privire la activit ile contractate;

(3) Procese de auto-evaluare, inclusiv evaluarea riscului, tendin e iaudituri ;

(4) Evalu ri externe precum inspec ii ale autorit ilor de reglementare ideficien ele constate i audituri efectuate de clien i.

4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului calit ii în domeniul farmaceutic

Factorii monitoriza i de management pot fi:

(a) Reglement ri nou ap rute, ghiduri i aspecte privind calitatea cu posibil impact asupra sistemului calit ii în domeniul farmaceutic;

(b) Inov ri care pot îmbun t i sistemul calit ii în domeniul farmaceutic;

(c) Schimb ri în ceea ce prive te dreptul de proprietate asupra produsului.

4.3. Rezultate ale analizei i monitoriz rii efectuate de management

Rezultatul analizei realizate de management asupra sistemului calit iiîn domeniul farmaceutic i al monitoriz rii factorilor interni i externi poate consta în:

(a) Îmbun t irea sistemului calit ii în domeniul farmaceutic i a proceselor aferente;

(b) Alocarea i realocarea resurselor i/sau instruirea personalului;

(c) Analiza politicii de calitate i a obiectivelor de calitate;

(d) Documentarea i comunicarea prompt i eficace a rezultatelor analizei realizate de conducere i a ac iunii acesteia, inclusiv înaintarea c tremanagementul de la cel mai înalt nivel a problemelor care o impun.

58

5. Glosar

Atunci când exist , ICH Q10 utilizeaz defini iile ICH i ISO . În scopul ICH Q10, acolo unde, într-o defini ie ISO, apar termenii „cerin ”,„cerin e” sau „necesar”, aceste nu reflect în mod necesar o cerin de reglementare. Sursa defini iei este indicat în paranteze, la finalul defini iei.Acolo unde nu au existat defini ii ICH sau ISO, s-a elaborat o defini ie ICH Q10.

Capabilitatea procesului: Capacitatea unui proces de realizare a unui produs care s respecte cerin ele produsului respectiv. Conceptul de capabilitate a procesului poate fi definit i în termeni statistici. (ISO 9000:2005).

Managementul schimb rii: O abordare sistematic de propunere, evaluare, aprobare, implementare i revizuire a schimb rilor. (ICH Q10)

Îmbun t ire continu : Activitate recurent în vederea cre terii capacit iide îndeplinire a cerin elor. (ISO 9000:2005)

Strategie de control: Un set planificat de controale, derivate din în elegereacurent a procesului sau produsului, care asigur performan a procesului icalitatea produsului. Controalele pot consta din parametrii i atribute referitoare la substan a activ i la materialele i componentele produsului, la unitate i condi iile de func ionare a echipamentului, la controalele din cursul procesului, specifica iile produsului finit i metodele asociate ifrecven a monitoriz rii i controlului. (ICH Q10)

Ac iune corectiv : Ac iune care elimin cauza unei neconformit iidentificate sau alt situa ie nedorit . Not : Ac iunea corectiv se întreprinde în vederea prevenirii repet rii acestora, în timp ce ac iunea preventiv se întreprinde în scopul prevenirii apari iei unei astfel de situa ii. (ISO 9000:2005)

Spa iul de proiectare: Combina ia i interac iunea multidimensional a variabilelor de intrare (de ex. atributele materialelor) i parametrilor de proces cu capacitate demonstrat de asigurare a calit ii. (ICHQ8)

Facilitatori: Un instrument sau proces care asigur mijloacele de atingere a unui obiectiv. (ICH Q10)

59

R spuns/Reac ie în avans: R spuns: Modificarea controlului unui proces sau sistem de c tre rezultatele sau efectele acestuia Reac ie în avans: Modificarea sau controlul unui proces prin intermediul rezultatelor sau efectelor sale anticipate (Dic ionarul Oxford al limbii engleze, Oxford University Press, 2003) R spunsul/Reac ia în avans se poate aplica din punct de vedere tehnic la strategia de control în cursul procesului i din punct de vedere conceptual în managementul calit ii. (ICH Q10)

Inovare: Introducerea de noi tehnologii i metodologii. (ICH Q10)

Managementul cunoa terii: Abordare sistematic în vederea achizi ion rii, analizei, depozit rii i disemin rii informa iilor referitoare la produse, procese de fabrica ie i componente. (ICH Q10)

Activit i contractate: Activit i efectuate de un beneficiar de contract conform unui contract scris cu un furnizor de contract. (ICH Q10)

Indicatori de performan : Valori m surabile utilizate pentru cuantificarea obiectivelor de calitate în vederea reflect rii performan ei unei organiza ii,unui proces sau sistem, cunoscut sub denumirea de „matrice a performan elor” în anumite regiuni. (ICH Q10)

Sistem al calit ii în domeniul farmaceutic (SCF): Sistem de management care direc ioneaz i controleaz o companie farmaceutic în ceea ce prive te calitatea (ICH Q10 bazat pe ISO 9000:2005)

Ac iune preventiv : Ac iune care elimin cauza unei posibile neconformit i sau situa ii nedorite. Not : Ac iunea preventiv se întreprinde în vederea prevenirii apari iei, în timp ce ac iunea corectiv se efectueazeste efectuat pentru prevenirea repet rii. (ISO 9000:2005)

Realizarea produsului: Ob inerea unui produs cu atribute de calitate adecvate pentru îndeplinirea cerin elor pacien ilor, ale profesioni tilor în domeniul s n t ii i autorit ilor de reglementare (inclusiv conformitatea cu autoriza ia de punere pe pia ) i cerin elor clien ilor interni. (ICH Q10)

60

Calitate: Gradul în care un set de propriet i inerente unui produs, sistem sau proces îndeplinesc cerin ele. (ICH Q9)

Manualul calit ii: Document care specific sistemul de management al calit ii din cadrul unei organiza ii. (ISO 9000:2005)

Obiectivele calit ii: O modalitate de traducere a politicii i strategiilor de calitate în activit i m surabile. (ICH Q10)

Planificarea calit ii: Component a managementului de calitate, care se concentreaz asupra stabilirii obiectivelor calit ii i specific rii proceselor opera ionale necesare i a resurselor legate de acestea în vederea îndeplinirii obiectivelor calit ii. (ISO 9000:2005)

Politica de calitate: Inten iile i direc ia generale ale unei organiza ii cu privire la calitate, conform formul rii oficiale de c tre managementul de la cel mai înalt nivel. (ISO 9000:2005)

Managementul riscului în domeniul calit ii: Un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i analiz a riscurilor referitoare la calitatea unui medicament pe parcursul ciclului s u de via . (ICH Q9)

Management de vârf: Persoan aflat /Persoane aflate în pozi ie de conducere la cel mai înalt nivel a unei companii sau loc de fabrica ie, care dispune de autoritatea i responsabilitatea de mobilizare a resurselor în cadrul companiei sau locului de fabrica ie (ICH Q10 par ial bazat pe ISO 9000:2005)

Stare de control: O situa ie prin care un set de controale asigur în mod constant func ionarea continu a procesului i calitatea produsului. (ICH Q10)

61

ANEXA 1

Posibile oportunit i de extindere a perspectivelor de reglementare bazate pe cuno tin e tiin ifice i risc*

*Not : Aceast anex reflect eventualele oportunit i de extindere a perspectivelor de reglementare. Procesul actual de reglementare se stabile tela nivel regionalScenariu Posibil oportunitate1. Conform cu GMP Conformitate – statu-quo 2. Demonstrarea unui sistem eficace de calitate în domeniul farmaceutic, inclusiv a utiliz rii eficace a principiilor de gestionare a riscului în domeniul calit ii (de ex. ICH Q9 i ICH Q10).

Oportunitate de:• intensificare a utiliz rii metodei bazate pe risc pentru inspec iile autorit ii de reglementare.

3. Demonstrarea în elegerii produsului iprocesului, inclusiv a utiliz rii eficace a principiilor managementului riscului în domeniul calit ii (de ex. ICH Q8 i ICH Q9)

Oportunitate de:• facilitare a evalu rii calit iifarmaceutice pe baze tiin ifice;• adoptare a unor abord ri inovatoare pentru validarea de proces; • stabilire a unor mecanisme de eliberare în timp real

4. Demonstrarea unui sistem eficace de calitate în domeniul farmaceutic iîn elegerea produsului i procesului, inclusiv a utiliz rii eficace a principiilor managementului riscului în domeniul calit ii (de ex. ICH Q8, ICH Q9 i ICH Q10).

Oportunitate de:• intensificare a utiliz rii metodei bazate pe risc pentru inspec iile autorit ii de reglementare; • facilitare a evalu rii calit iifarmaceutice pe baze tiin ifice;• optimizare a procesului post-autorizare de aprobare a schimb rilor pe baze tiin ifice i de risc, în vederea

maximiz rii beneficiilor ca urmare a inov rii i îmbun t irii continue;• adoptare a unor abord ri inovatoare pentru validarea de proces; • stabilire a unor mecanisme de eliberare în timp real.

62

ANEXA 2

Diagrama modelului ICH Q10 a Sistemului Calit ii în Domeniul Farmaceutic

Aceast diagram ilustreaz caracteristicile majore ale modelului ICH Q10 pentru Sistemul calit ii în domeniul farmaceutic (SCF). SCF acoperîntreg ciclul de via a produsului incluzând dezvoltarea farmaceutic ,transferul tehnologic, fabrica ia comercial i întreruperea produsului a acum este ilustrat în partea superioar a diagramei. SCF dezvolt GMP de la nivel regional a a cum se ilustreaz în diagram . De asemenea, diagramilustreaz i faptul c GMP de la nivel regional se aplic fabrica ieiproduselor medicinale de investiga ie clinic .

Urm toarea bar orizontal ilustreaz importan a responsabilit iimanagementului pentru toate etapele ciclului de via a produsului, a a cum

63

au fost explicate în Sec iunea 2. Urm toarea bar orizontal listeazelementele SCF care reprezint principalii stâlpi ai modelului SCF. Aceste elemente trebuie aplicate adecvat i propor ional pentru fiecare etap a ciclului de via recunoscând oportunit ile de identificare a zonelor pentru îmbun t ire continu .

Setul de jos de bare orizontale ilustreaz facilitatorii: managementul cunoa terii i managementul riscului în domeniul calit ii, aplicabile pe parcursul etapelor ciclului de via . Ace ti facilitatori sprijin scopurile SCF de a ob ine produsul stabilind i p strând o stare de control i u urândîmbun t irea continu .

64

CERIN E INTERNA IONALE ARMONIZATE PRIVIND CERTIFICAREA SERIEI DE FABRICA IE

În cadrul Acordurilor de Recunoa tere Mutual (MRA), Anexa 16 prevede o schem de certificare a seriei de produse medicinale. De asemenea, certificarea seriei este necesar în Acordurile pentru Conformitatea Evalu rii i Acceptarea Produselor Industriale (ACAA) i alte aranjamente referitoare la buna practic de fabrica ie între ri ter e iUniunea European . Cerin ele interna ionale armonizate privind con inutul certificatului seriei de produs medicinal sunt incluse în acest document. Fiecare serie transferat între ri care au un MRA în vigoare, trebuie s fie înso it de certificatul seriei emis de fabricant în ara exportatoare. În cadrul MRA toate locurile de fabrica ie trebuie s fie localizate în ara care emite certificatul sau într-o alt ar MRA, dac exist aranjamente reciproce. În cadrul acordului ACAA al Uniunii Europene cu Israel (dupintrarea sa în vigoare) toate locurile de control trebuie s fie în Israel sau UE. Acest certificat va fi emis în urma unei analize complete calitative icantitative a tuturor componentelor active i a altor componente relevante pentru a asigura calitatea produsului conform cerin elor autoriza iei de comercializare din ara importatoare. Acest certificat va atesta c seria îndepline te specifica iile, a fost fabricat în acord cu autoriza ia de comercializare din ara importatoare, detaliind specifica iile produsului, metodele de analiz , rezultatele analitice ob inute i con inând o declara iec înregistr rile controalelor calit ii fabric rii i ambal rii seriei au fost verificate i g site a fi în conformitate cu buna practic de fabrica ie.Certificatul seriei va fi semnat de persoana responsabil cu eliberarea seriei de fabrica ie pentru pia sau pentru export de la locul de fabrica ie. Importatorul/locul de eliberare al seriei trebuie s primeasc i sp streze certificatul seriei emis de fabricant. Certificatul seriei emis de fabricant trebuie s fie disponibil la cerere, pentru autoritatea de reglementare din ara importatoare. Aceast certificare de c tre fabricant a conformit ii fiec rei serii este esen ial pentru a-l scuti pe importator de re-control (pentru Uniunea European , a se vedea art. 55.2 din Directiva 2001/82/CE). Atunci când este aplicabil, certificatul seriei trebuie utilizat pentru produse medicinale care nu sunt finite, cum ar fi cele vrac sau par ialambalate.

65

Acest certificat poate fi utilizat pentru substan e farmaceutice active iproduse medicinale de investiga ie clinic utilizare în autoriza ii de studii clinice. Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptat conform Glosarului. Aceste cerin e armonizate au fost agreate bilateral de c tre Uniunea European cu autorit ile de reglementare din urm toarele ri: Australia, Canada, Israel, Japonia, Elve ia i Noua Zeeland .

Content of the Batch Certificate for Medicinal Products Formatul Cerificatului de serie pentru produse medicinale

veterinare

[ LETTER HEAD OF EXPORTING MANUFACTURER ] [ ANTETUL FABRICANTULUI EXPORTATOR]

1. Name of product Denumirea produsului

2. Importing country ara importatoare

3. Marketing authorisation number or Clinical Trial Authorisation Number Nr. autoriza iei de comercializare sau nr. autoriza iei de studiu clinic

4. Strength/Potency Concentra ie/titru

5. Dosage form Forma dozare

6. Package size and type Tipul i m rimea ambalajului

7. Batch number Nr. serie

8. Date of manufacture Data fabrica ie

66

9. Expiry date Data expirare

10. Name, address and authorisation number of all manufacturing sites and quality control sites Denumirea, adresa i nr. autoriza iei de fabrica ie pentru toate unit ile

de fabrica ie i de control al calit ii

11. Certificates of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if available, EudraGMP reference numbers

Certificatele de conformitate GMP ale unit ilor men ionate la pct.10, sau,dac sunt disponibile, nr. de referin Eudra GMP.

12. Results of analysis Rezultatele analizelor

13. Comments Comentarii

14. Certification statement Declararea certific rii

15. Name and position/title of person authorising the batch release Numele i func ia/titlul persoanei autorizate pentru eliberarea seriei

16. Signature of person authorising the batch release Semn tura persoanei autorizate pentru eliberarea seriei

17. Date of signature Data întocmirii

Explanatory Notes and Glossary Note explicative i glosar

1 Name of product Denumirea produsului

Proprietary, brand or trade or proper name in the importing country, as applicable. For Investigational Medicinal Products (IMPs) the code number as referred to in the clinical trial application.

67

Denumirea comercial în ara importatoare. Nr. de cod men ionat în aplica iapentru studiu clinic în cazul produselor medicinale investiga ionale.

2 Importing Country ara importatoare

3 Marketing Authorisation Number or Clinical Trial Authorisation No. Nr. autoriza iei de comercializare sau nr. autoriza iei de studiu clinic

The marketing authorisation number of the product in the importing country. For IMPs, the Clinical Trial authorisation number or trial reference to be provided when available. Nr. autoriza iei de comercializare a produsului în ara importatoare. În cazul produselor medicinale investiga ionale se va completa nr. autoriza iei de studiu clinic sau nr.de referin al studiului clinic.

4 Strength/Potency Concentra ie/titru

Identity (name) and amount per unit dose required for all active ingredients/constituents. IMPs include placebos and the manner in which this information is provided should not unblind the study. Identitatea(denumirea) i con inutul per unitatea dozat pentru toate substan ele active/ingredientele.

5 Dosage form or pharmaceutical form, e.g. tablets, capsules, ointments Forma farmaceutic sau forma de dozare, ex. tablete, capsule, unguente

6 Package size and type Tipul i m rimea ambalajului

This would be the contents of container and vials, bottles, blisters etc Acesta poate reprezenta con inutul din container, din sticle, blistere etc.

7 Batch number or Lot number related to the product. Num rul de serie sau lot produs.

Unique combination of numbers, letters or symbols that identifies a batch and from which the production and distribution history can be determined. O combina ie unic de numere, litere sau simboluri care identific o serie i

68

prin care se poate identifica istoricul produc iei i distribu iei.

8 Date of manufacture Data fabrica ie

In accordance with national (local) requirements of the importing country. În conformitate cu cerin ele na ionale(locale) din ara importatoare.

9 Expiry date Data expirare

The date placed on the container/label of a product designating the time during which the product is expected to remain within the authorised shelf life specifications authorised by the importing country, if stored under defined conditions, and after which it should not be used. Data înscrip ionat pe ambalajul/eticheta unui produs, dat care marcheazsfâr itul perioadei în care când produsul îsi p streaz valabilitatea men ionat în specifica iile autorizate i, de asemenea, data dup care produsul nu mai trebuie utilizat.

10 Name, address and authorisation number of all manufacturing and quality control sites Denumirea, adresa i nr. autoriza iei de fabrica ie pentru toate unit ile de fabrica ie i de control al calit ii

All sites involved in the manufacture including packaging/labelling and quality control of the batch should be listed with name, address and authorization number. The name and address must correspond to the information provided on the manufacturing authorisation. Toate unit ile implicate în fabrica ia, inclusiv ambalarea/etichetarea icontrolul calit ii seriei de produs medicinal trebuie identificate prin denumire, adresa i nr. autoriza iei de fabrica ie. Numele i adresa trebuie scorespund cu informa iile prev zute în autoriza ia de fabrica ie.

11 Certificate of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if available, EudraGMP reference number Certificatele de conformitate GMP ale unit ilor men ionate la pct.10,nr. de referin Eudra GMP

69

Certificate numbers and/or EudraGMP reference numbers should be listed under this item. Numerele certificatelor GMP i /sau nr. de referin Eudra GMP trebuie listate la acest punct.

12 Results of analysis. Rezultatele analizelor

Should include the authorised specifications, all results obtained and refer to the methods used (may refer to a separate certificate of analysis which must be dated, signed and attached). Trebuie incluse specifica iile autorizate, toate rezultatele ob inute ireferin ele la metodele folosite(se poate face trimitere la un certificat de analize separat,care trebuie semnat, datat i ata at la acest certificat de serie).

13 Comments/remarks Comentarii/preciz ri

Any additional information that can be of value to the importer and/or inspector verifying the compliance of the batch certificate (e.g. specific storage or transportation conditions). Orice informa ii suplimentare care pot fi utilizate de importator i/sauinspector la verificarea conformit ii certificatului de serie(ex. condi iispecifice de depozitare i transport).

14 Certification statement. Declararea certific rii

This statement should cover the fabrication/manufacturing, including packaging/labelling and quality control. The following text should be used: ”I hereby certify that the above information is authentic and accurate. This batch of product has been manufactured, including packaging/labelling and quality control at the above mentioned site(s) in full compliance with the GMP requirements of the local Regulatory Authority and with the specifications in the Marketing Authorisation of the importing country or product specification file for Investigational Medicinal Products. The batch processing, packaging and analysis records were reviewed and found to be in compliance with GMP”. Aceast declara ie trebuie s acopere fabrica ia, inclusive ambalarea/etichetarea i controlul calit ii. Trebuie utilizat textul urm tor:

70

Prin prezenta certific faptul c informa iile mai sus men ionate sunt reale icorecte. Acest serie de produs a fost fabricat , inclusiv ambalat /etichetati controlat în unit ile mai sus men ionate, în conformitate cu cerin ele

GMP prev zute de c tre autoritatea na ional de reglementare i cu specifica iile din autoriza ia de comercializare din ara importatoare sau cu specifica iile din dosar în cazul produselor medicinale investiga ionale. Înregistr rile referitoare la fabrica ia, ambalarea i analizele de serie au fost revizuite i s-a constatat conformitatea acestora cu cerin ele GMP.

15 Name and position/title of person authorising the batch release Numele i func ia/titlul persoanei autorizate pentru eliberarea seriei

Including the name and address, if more than one site is mentioned under item 10. Inclusiv numele i adresele, dac sunt men ionate mai multe unit i la punctul10.

16 Signature of person authorising the batch release Semn tura persoanei autorizate pentru eliberarea seriei

17 Date of signature Data întocmirii

Glossary of equivalent terms used in the Certificate template(nonexhaustive)/Glosar cu termenii echivalen i utiliza i în certificat

- active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents substan e active = ingredien i/constituen i active - batch = lot serie = lot - dosage form = pharmaceutical form form de dozare = form farmaceutic- manufacturer = fabricator fabricant = produc tor- manufacturing authorisation = establishment licence autoriza ie de fabrica ie = licen a unitate - medicinal product = pharmaceutical product = drug product produs medicinal = produs farmaceutic = medicament - quality control = testing control calitate = testare

FORMATUL CERTIFICATULUI PRIVIND CONFORMITATEA CU BUNA PRACTIC DE FABRICA IE

. Certificat Nr: / /RO

Certificate No: / /RO

CERTIFICAT PRIVIND CONFORMITATEA CU BUNA PRACTIC DE FABRICA IE 1,2

CERTIFICATE OF GMP COMPLIANCE OF A MANUFACTURER 1,2

Partea 1 Part 1

Emis în urma unei inspec ii în conformitate cu prevederile art. 80 (5) al Directivei 2001/82/CE.* Issued following an inspection in accordance with Art. 80 (5) of Directive 2001/82/EC.*

sau or

Emis în baza prevederilor Acordului de Recunoa tere Mutual între Uniunea European i[Partenerul ARM].*Issued under the provisions of the Mutual Recognition Agreement between the European Union and [MRA Partner].*Autoritatea competent AUTORITATEA NA IONAL SANITAR VETERINAR I PENTRU SIGURAN A ALIMENTELOR confirm urm toarele: The competent authority NATIONAL SANITARY VETERINARY AND FOOD SAFETY AUTHORITY confirms the following: Fabricantul: The manufacturer

Adresa locului de fabrica ie:Site address

A fost inspectat în cadrul programului na ional de evaluare referitor la autoriza ia de fabrica ie nr…. în conformitate cu art. 44 al Directivei 2001/82/CE, transpus în legisla ia na ional prin art. 47 al Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare, aprobat prin Ordinul pre edintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modific rile i complet rile ulterioare. Has been inspected under the national inspection programme in connection with manufacturing authorisation no.… in accordance with Art. 44 of Directive 2001/82/EC transposed in the following national legislation: Art. 47 of the sanitary veterinary norm regarding the code relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President Order No. 187/2007 as amended.

sau* or*

A fost inspectat referitor la autoriza iile de comercializare ale fabrican ilor din ri ter e care nu sunt în Spa iul Economic European, în conformitate cu art. 80 (4) al Directivei 2001/82/CE, transpus în legisla ia na ional prin art. 84 (6) din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare, aprobat prin Ordinul pre edintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modific rile icomplet rile ulterioare. Has been inspected in connection with marketing authorisation(s) listing manufacturers located outside of the European Economic Area in accordance with Art. 80(4) of Directive 2001/82/EC transposed in the following national legislation: Art. 84 (6) of the sanitary veterinary norm regarding the code relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President Order no. 187/2007 as amended.

i/sau* and/or*

2

Este un fabricant de substan activ care a fost inspectat în conformitate cu art. 80 (1) al Directivei 2001/82/CE, transpus în legisla ia na ional prin art. 84 (1) – (3) din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare, aprobat prin Ordinul pre edintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modific rile i complet rile ulterioare.* Is an active substance manufacturer that has been inspected in accordance with Art. 80 (1) of Directive 2001/82/EC transposed in the following national legislation: Art 84 (1) – (3) of the sanitary veterinary norm regarding the code relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President Order No. 187/2007 as amended.

sau*or*

Altele (se va specifica):....................................................................................... *Other (please specify): .........................................................................................

Din informa iile acumulate în timpul inspec iei la acest fabricant, ultima fiind efectuat în ...../...../..... [data], se apreciaz c acesta respect cerin ele de Bun Practic de Fabrica ie1 la care se face referire în Acordul de Recunoa tere Mutual între Uniunea European i [Partenerul ARM]/ Principiile i ghidurile pentru Buna Practic de Fabrica ie stabilite în Directiva Directiva 91/412/EEC3/. Principiile de Buna Practic de Fabrica ie pentru substan e active3 conform art. 51 din Directiva 2001/82/CE. From the knowledge gained during inspection of this manufacturer, the latest of which was conducted on …../...…/...… [date], it is considered that it complies with the Good Manufacturing Practice requirements1

referred to in the Agreement of Mutual Recognition between the European Union and [MRA partner]/The principles and guidelines of Good Manufacturing Practice laid down in Directive 91/412/EEC3/The principles of GMP for active substances3 referred to in Article 51 of Directive 2001/82/EC.*

Acest certificat reflect statutul locului de fabrica ie la data inspec iei men ionat mai sus i nu mai poate fi luat în considera ie dac de la data acestei inspec ii au trecut mai mult de trei ani. Aceast perioad de valabilitate poate fi redus folosind principii de management al riscului în activitatea de reglementare, printr-o remarc men ionat la rubrica „Restric ii sau observa ii care s clarifice”. Acest certificat este valid numai dac are toate paginile incluse, precum i ambele P r i (1 i 2). Autenticitatea acestui certificat poate fi verificat în baza de date EudraGMP. Dac nu este inclus în aceastbaz de date, v rug m s contacta i autoritatea emitent .This certificate reflects the status of the manufacturing site at the time of the inspection noted above and should not be relied upon to reflect the compliance status if more than three years have elapsed since the date of that inspection. However, this period of validity may be reduced or extended using regulatory risk management principles by an entry in the Restrictions or Clarifying remarks field. This certificate is valid only when presented with all pages and both Parts 1 and 2. The authenticity of this certificate may be verified in EudraGMP. If it does not appear, please contact the issuing authority.

1Certificatul men ionat la alineatul 80 (5) din Directiva 2001/82/CE, se aplic i importatorilor.The certificate referred to in paragraph 80(5) of Directive 2001/82/EC, is also applicable to importers.

2 Ghidul privind interpretarea acestui format este disponibil în baza de date Eudra GMPGuidance on the interpretation of this template can be found in the Help menu of EudraGMP database.

3 Aceste cerin e îndeplinesc recomand rile de bun practic de fabrica ie ale Organiza iei Mondiale a S n t ii. These requirements fulfill the GMP recommendations of WHO.

3

Partea a 2-a Part 2

Produse medicinale veterinare Veterinary Medicinal Products

OPERA III DE FABRICA IE PRODUSE MEDICINALE MANUFACTURING OPERATIONS - MEDICINAL PRODUCTS

1.1 Produse sterile Sterile Products

1.1.1. Preparate aseptic (opera iuni de procesare pentru urm toarele forme dozate) Aseptically prepared (processing operations for the following dosage forms ) 1.1.1.1 Lichide volume mari Large volume liquids 1.1.1.2 Liofilizate Lyophilisates 1.1.1.3 Semisolide Semi-solids 1.1.1.4 Lichide volume mici Small volume liquids 1.1.1.5 Solide i implanturi Solids and implants 1.1.1.6 Alte produse preparate aseptic <se va completa> Other aseptically prepared products <free text>

1.1.2. Sterilizate final (opera iuni de procesare pentru urm toarele forme dozate) Terminally sterilised (processing operations for the following dosage forms) 1.1.2.1 Lichide volume mari Large volume liquids 1.1.2.2 Semisolide Semi-solids 1.1.2.3 Lichide volume mici Small volume liquids 1.1.2.4 Solide i implanturi Solids and implants 1.1.2.5 Alte produse sterilizate final <se va completa> Other terminally sterilised prepared products <free text>

1.1.3. Certificarea seriei Batch certification

1.2 Produse nesterile Non-sterile products

1.2.1. Produse nesterile (opera iuni de procesare pentru urm toarele forme dozate) Non-sterile products (processing operations for the following dosage forms) 1.2.1.1 Capsule Capsules, hard shell 1.2.1.2 Capsule moi Capsules, soft shell 1.2.1.3 Gume masticabile Chewing gums 1.2.1.4 Matrici impregnate Impregnated matrices 1.2.1.5 Lichide pentru uz extern Liquids for external use 1.2.1.6 Lichide pentru uz intern

4

Liquids for internal use 1.2.1.7 Gaze medicinale Medicinal gases 1.2.1.8 Alte forme solide dozate Other solid dosage forms 1.2.1.9 Preparate presurizate Pressurised preparations 1.2.1.10 Generatoare de radionuclizi Radionuclide generators 1.2.1.11 Semisolide Semi-solids 1.2.1.12 Supozitoare Suppositories 1.2.1.13 Comprimate Tablets 1.2.1.14 Sisteme terapeutice transdermice Transdermal patches 1.2.1.15 Dispozitive intraruminale Intraruminal devices 1.2.1.16 Premixuri de uz veterinar Veterinary premixez 1.2.1.17 Alte produse medicinale nesterile, neincluse în alt parte <se va

completa> Other non-sterile medicinal product <free text>

1.2.2. Certificarea seriei Batch certification

1.3 Produse medicinale biologice Biological medicinal products

1.3.1. Produse medicinale biologice Biological medicinal products 1.3.1.1 Produse din sânge Blood products 1.3.1.2 Produse imunologice Immunological products 1.3.1.3 Produse pentru terapia celular Cell therapy products 1.3.1.4 Produse pentru terapia genic Gene therapy products 1.3.1.5 Produse ob inute prin biotehnologie Biotechnology products 1.3.1.6 Produse extrase din esuturi umane sau animale Human or animal extracted products 1.3.1.7 Produse ob inute prin inginerie tisular Tissue engineered products 1.3.1.8 Alte produse medicinale biologice <se va completa> Other biological medicinal products <free text>

1.3.2. Certificarea seriei (lista tipurilor de produse) Batch certification (list of product types) 1.3.2.1 Produse din sânge

Blood products 1.3.2.2 Produse imunologice Immunological products 1.3.2.3 Produse pentru terapia celular

5

Cell therapy products 1.3.2.4 Produse pentru terapia genic Gene therapy products 1.3.2.5 Produse ob inute prin biotehnologie Biotechnology products 1.3.2.6 Produse extrase din esuturi umane sau animale Human or animal extracted products 1.3.1.7 Produse ob inute prin inginerie tisular Tissue engineered products 1.3.2.8 Alte produse medicinale biologice <se va completa> Other biological medicinal products <free text>

1.4 Alte produse sau activit i de fabrica ieOther products or processing activity

1.4.1. Fabrica ie: Manufacture of: 1.4.1.1 Produse din plante Herbal products 1.4.1.2 Produse homeopate Homoeopathic products 1.4.1.3 Altele <se va completa> Other <free text> 1.4.2. Sterilizarea substan elor active/excipien ilor/produselor finite: Sterilisation of active substances/excipients/finished product: 1.4.2.1 Prin filtrare Filtration 1.4.2.2 Cu c ldur uscat Dry heat 1.4.2.3 Cu c ldur umed Moist heat 1.4.2.4 Chimic Chemical 1.4.2.5 Cu radia ii Gamma Gamma irradiation 1.4.2.6 Prin bombardare cu electroni Electron beam

1.4.3 Altele <se va completa> Other <free text>

1.5 Ambalare Packaging

1.5.1. Ambalare primar Primary packing 1.5.1.1 Capsule Capsules, hard shell 1.5.1.2 Capsule moi Capsules, soft shell 1.5.1.3 Gume masticabile Chewing gums 1.5.1.4 Matrici impregnate Impregnated matrices 1.5.1.5. Lichide pentru uz extern Liquids for external use

6

1.5.1.6 Lichide pentru uz intern Liquids for internal use 1.5.1.7 Gaze medicinale Medicinal gases 1.5.1.8 Alte forme solide dozate Other solid dosage forms 1.5.1.9 Preparate presurizate Pressurised preparations 1.5.1.10 Generatoare de radionuclizi Radionuclide generators 1.5.1.11 Semisolide Semi-solids 1.5.1.12 Supozitoare Suppositories 1.5.1.13 Comprimate Tablets 1.5.1.14 Sisteme terapeutice transdermice Transdermal patches 1.2.1.15 Dispozitive intraruminale Intraruminal devices 1.2.1.16 Premixuri de uz veterinar Veterinary premixes 1.5.1.17 Alte produse medicinale veterinare nesterile <se va completa> Other non-sterile medicinal products <free text>

1.5.2 Ambalare secundar Secondary packing

1.6 Teste pentru controlul calit ii Quality control testing

1.6.1 Microbiologice: sterilitate Microbiological: sterility 1.6.2 Microbiologice: f r testul de sterilitate Microbiological: non-sterility 1.6.3 Fizico-chimice Chemical/Physical 1.6.4 Biologice Biological

2. IMPORTUL PRODUSELOR MEDICINALE* IMPORTATION OF MEDICINAL PRODUCTS* 2.1 Teste pentru controlul calit ii produselor medicinale importate

Quality control testing of imported medicinal products 2.1.1 Microbiologice: sterilitate

Microbiological: sterility 2.1.2 Microbiologice: f r testul de sterilitate Microbiological: non-sterility 2.1.3 Fizico-chimice Chemical/Physical 2.1.4 Biologice Biological

2.2 Certificarea seriei produselor medicinale importate Batch certification of imported medicinal products

7

2.2.1. Produse sterile Sterile Products 2.2.1.1 Preparate aseptic Aseptically prepared 2.2.1.2 Sterilizate final Terminally sterilised

2.2.2. Produse nesterile Non-sterile products

2.2.3. Produse medicinale biologice Biological medicinal products 2.2.3.1 Produse din sânge Blood products 2.2.3.2 Produse imunologice Immunological products 2.2.3.3 Produse pentru terapia celular Cell therapy products 2.2.3.4 Produse pentru terapia genic Gene therapy products 2.2.3.5 Produse ob inute prin biotehnologie . Biotechnology products 2.2.3.6 Produse extrase din esuturi umane sau animale Human or animal extracted products 2.2.3.7 Produse ob inute prin inginerie tisular Tissue engineered products 2.2.3.8 Alte produse medicinale biologice <se va completa> Other biological medicinal products <free text >

2.3 Alte activit i de import Other importation activities 2.3.1 Locul importului Site of physical importation2.3.2 Import de produse intermediare care vor fi supuse unor proces ri ulterioare Importation of intermediate which undergoes further processing2.3.3 Altele <se va completa> Other <free text >

3. OPERA II DE FABRICA IE – SUBSTAN E ACTIVE MANUFACTURING OPERATIONS – ACTIVE SUBSTANCES Substan a (substan e) activ /active: Active substance (s) 3.1 Fabricarea substan ei active prin sintez chmic

Manufacture of Active Substance by Chemical Synthesis

3.1.1 Fabrica ie de intermediari de substan activ Manufacture of active substance intermediates 3.1.2 Fabrica ie de substan e active brute Manufacture of crude active substance 3.1.3 Etape de formare de s ruri/purificare : <se va completa> (de ex. cristalizare) Salt formation/purification steps: <free text> (e.g. crystallization) 3.1.4 Altele <se va completa> Other <free text>

8

3.2 Extrac ia de substan e active din surse naturale Extraction of Active Substance from Natural Sources

3.2.1 Extrac ia de substan e din surse vegetale

Extraction of substance from plant source 3.2.2 Extrac ia de substan e din surse animale Extraction of substance from animal source 3.2.3 Extrac ia de substan e din surse umane Extraction of substance from human source 3.2.4 Extrac ia de substan e din surse minerale Extraction of substance from mineral source 3.2.5 Modificarea sustan elor extrase <se va specifica sursa 1,2,3,4> Modification of extracted substance <specify source 1,2,3,4> 3.2.6 Purificarea substan elor extrase < se va specifica sursa 1,2,3,4> Purification of extracted substance <specify source 1,2,3,4 > 3.2.7 Altele <se va completa> Other <free text>

3.3Fabrica ie de substan e active prin procese biologice Manufacture of Active Substance using Biological Processes

3.3.1 Fermentare Fermentation 3.3.2 Culturi celulare <se va specifica tipul celulelor> (de ex. e.g. de mamifere / bacteriene) Cell Culture <specify cell type> (e.g. mammalian / bacterial ) 3.3.3 Izolare/Purificare Isolation / Purification 3.3.4 Modificare Modification 3.3.5 Altele <se va completa> Other <free text>

3.4. Fabrica ie de substan e active sterile (sec iunile 3.1, 3.2, 3.3 vor fi completate dup caz) Manufacture of sterile active substance (sections 3.1, 3.2, 3.3 to be completed as applicable)

3.4.1 Preparate aseptic Aseptically prepared 3.4.2 Sterilizate final Terminally sterilised

3.5. Etape generale finale General Finishing Steps

3.5.1 Etape de procesare fizic <se va specifica> (de ex. uscare, m cinare/micronizare, sitare) Physical processing steps < specify > (e.g. drying, milling / micronisation, sieving) 3.5.2 Ambalare primar (ambalarea/sigilarea substan ei active într-un material de ambalare care este în contact direct cu substan a) Primary Packaging (enclosing/sealing the active substance within a packaging material which is in direct contact with the substance) 3.5.3 Ambalare secundar (punerea ambalajului primar sigilat într-un ambalaj secundar sau recipient. Aceasta include orice etichetare a materialului care poate fi utilizat pentru identificarea i trasabilitatea (num r de serie) substan ei active) Secondary Packaging (placing the sealed primary package within an outer packaging

9

material or container. This also includes any labelling of the material which could be used for identification or traceability (lot numbering) of the active substance) 3.5.4 Altele <se va completa> (pentru opera ii care nu sunt descrise mai sus) Other <free text> (for operations not described above)

3.6 Teste pentru controlul calit ii Quality Control Testing

3.6.1 Testare fizico-chimic Physical/Chemical testing 3.6.2 Testare microbiologic (f r testul de sterilitate) Microbiological testing (excluding sterility testing) 3.6.3 Testare microbiologic (inclusiv testul de sterilitate) Microbiological testing (including sterility testing) 3.6.4 Testare biologic Biological Testing

4. ALTE ACTIVIT I – SUBSTAN E ACTIVE OTHER ACTIVITIES – ACTIVE SUBSTANCES <se va completa> <free text>

Orice restric ii sau observa ii care s clarifice domeniul acoperit de acest certificat: * Any restrictions or clarifying remarks related to the scope of this certificate: *

/ / [data] Numele, titlul i semn tura persoanei autorizate din cadrul [date] Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a

Alimentelor din România:1

Name and signature of the authorised person of the National Sanitary Veterinary and Food Safety Authority from Romania:

[autoritatea na ional , numerele de telefon i fax] [name, title, national authority, phone & fax numbers]

(*): se va terge ceea ce nu este aplicabil. (*): delete that which does not apply.

------------ 1 Semn tura, data i detaliile de contact trebuie s apar pe fiecare pagin a certificatului. 1 The signature, date and contact details should appear on each page of the certificate.