INACTIVAREA CROMOZOMULUI X

INACTIVAREA CROMOZOMULUI X

Desi descoperirea inactivarii cromozomului X are o vechime de peste 30 de ani, mecanismele sale sunt in cea mai mare parte, o enigma.

Ohno (1967) a emis ideea ca o data cu teoria dozajului diferit in relatiile genelor autozomale si X-lincate, translocatiile care au aparut intre X si autozomi, in cursul evolutiei, ar fi daunatoare si, in consecinta, au fost eliminate. De aici, genele X-lincate la o anumita specie de mamifer vor fi lincate la toate speciile. Aceasta ipoteza a deschis calea spre gasirea de gene X-lincate pentru studiul inactivarii lui X, la orice specie si astfel a facut posibil progresul in acest domeniu. Legea lui Ohno este acum foarte bine dovedita, fara exceptii, pana in prezent, in cadrul mamiferelor euteriene. Totusi, au fost aduse date interesante, recente referitoare la marsupiale si monotreme. Genele de pe bratul lung al cromozomului X de la om sunt lincate si la aceste grupuri, dar genele de pe bratul scurt Xp sunt autozomale atat la marsupiale cat si la monotreme, sugerand ca acetse gene au ost recrutate din autozomi in cromozomul X, in cursul evolutiei mamiferelor euteriene.

Prima surpriza a fost referitoare la alegerea lui X spre a fi inactivat: in contrat cu inactivarea randomizata, fie a lui X matern fie a lui X patern in difertitele celule ale mamiferelor euteriene, la marsupiale cromozomul X de origine paterna este cel inactiv, in toate celulele. Aceste este un exemplu de imprinting cromozomal si a reprezentat prima descoperire de acest fel la mamifere.

Mecanismul molecular al inactivarii:

In anul 1990 s-a reusit clonarea genei XIST de provenieneta umana cat si de la soarece, gena aceasta reprezentand un candidat pentru un rol in centrul de inactivarea X.

Gena XIST este localizata in regiunea centrului de inactivare si este exprimata doar de cromozomul X inactiv.

In culturi celulare, celulele cu mutatii ( deletia a 7 KB din exonul 1 si a unei parti din promotorul minimal al uneia din cele doua alele Xist) nu realizeaza inactivarea X si sunt eliminate. Insa multe date sunt interpretate in sensul ca XIST nu este necesara pentru a mentine inactivarea X, Transcriptia genei XIST nu este prin ea insasi importanta in inactivarea X. Rolul Xist ca ARN functional este insa dovedit de constatarea ca acesta ramane in nucleu si chiar inconjoara corpusculul Barr heterrocromatic. XIST ar putea constitui un element arhitectural, posbil un component al structurii nucleare heterocromatice care se asociaza specific cu teritoriul cromzomului X inactiv.

Metilarea este un posibil mecanism de imprinting pentru XIST. Functia exacta a centrului ramane o enigma

Cand a aparut blocajul unui centru, urmatoarea treapta este initierea semnalului de extindere, probabil de catre centrul de initiere. Inactivarea X conduce la condensarea acestuia spre a forma comatina sexuala care se replica tarziu. La aceste evenimente caracteristice inactivarii trebuiesc adaugate metilarea diferentiata si sensibilitatea diferentiata la Dnaza. Metilarea nu poate fi semnalul primar al extinderii cu mai curand un cator ulterior implicat in stabilizare. Satrea fibrei de cromatina si timpul de replicare pot fi considerate ca elemente implicate in realizarea efectului primar.Pentru semnalul de extindere Riggs sugereaza ca rol la acest semnal, un tip special de enzima de restrictie. Sugestia este ca, incepand din centrul de inactivare, enzima s-ar insuriba in ADN pana ce intalneste un element invecinat de la care activitatea ulterioara ar fi amplificata. Mersul ar putea fi in ambele directii si ar fi cis-limitat, in acord cu cunoscutele proprietati ale extinderii inactivarii X. O asemenea insurubare a enzimei in dublul helix ADN ar aduce impreuna regiunile de atasare la scaffold-ul cromozomal pentru buclele cromozomale.