1

1. GENERALITĂŢI DESPRE RĂSPUNSUL IMUN

Pentru asigurarea supravieţuirii, principalele probleme ale unui organism viu sunt:

Asigurarea hranei, oxigenului şi apei din mediul extern

Eliminarea produşilor de catabolism în mediul extern

Menţinerea homeostaziei mediului intern

Apărarea contra agresiunilor de natură fizică, chimică şi biologică din mediul intern şi extern

Sistemul imun asigură apărarea organismului faţă de:

Agresorii externi de natură biologică: bacterii, virusuri, paraziţi, fungi, celule străine

Propriile molecule sau celule modificate, cum sunt celulele infectate şi celulele neoplazice.

Sistemul imun este un complex de celule, molecule şi structuri care se află distribuite

localizat, în organele limfoide, sau difuz în organism.

Sistemul imun este capabil de a genera o varietate enormă de celule şi molecule capabile de a

recunoaşte şi a elimina un număr impresionant de agenţi patogeni.

Imunologia studiază:

Structurile moleculare şi celulare implicate în apărare

Mecanismele de acţiune ale sistemului imun

Sistemele de reglare ale sistemului imun

Din punct de vedere funcţional, un răspuns imun are două etape:

recunoaşterea structurilor străine (non-self)

etapa efectorie

Etapa inițială a apărării imune este recunoaşterea structurilor self şi non-self:

Structurile self sunt structurile proprii ale organismului, faţă de care sistemul imun nu trebuie

să reacţioneze. Dacă aceste structuri se alterează, atunci ele se transformă în structuri non-self

şi devin o ţintă pentru apărarea imună.

Structurile non-self nu aparţin organismului. Ele sunt molecule sau celule recunoscute de

sistemul imun ca străine şi eliminate prin mijloacele apărării imune.

Alterarea mecanismelor de recunoaştere imunologică produce boli şi sindroame grave:

Există sindroame de imunodeficienţă prin defecte înnăscute sau dobândite, de exemplu SIDA.

În aceste cazuri sistemul imun nu recunoaşte un agresor ca non-self şi nu reacţionează contra

lui. Infecţiile bacteriene şi virale pot să aibă o evoluţie foarte gravă.

Celulele neoplazice pot să scape controlului imun şi să producă diverse forme de cancer.

Dacă sistemul imun recunoaşte ca non-self celule sau molecule self normale şi le distruge, apar

fenomene de autoimunitate.

După ce sistemul imun a recunoscut o structură non-self, se ințiază un răspuns efector.

Răspunsul efector constă în recrutarea și activarea unor celule cu rol imun sau/și sinteza unor

molecule, care au rol de eliminare sau neutralizare a agentului patogen. Termenul de non-self nu arată obligatoriu originea exogenă a substanței respective. Există

molecule sau celule proprii organismului, care au facut parte din self, dar au suferit modificări și au devenit non-self.

Antigenul este o substanță de origine endogenă sau exogenă capabilă să determine un răspuns imun și să reacționeze specific cu moleculele rezultate în urma declanșării acestuia (anticorpi sau receptori celulari).

2

Mijloacele de apărare ale organismului sunt nespecifice şi specifice.

Sistemul imun nespecific (înnăscut)

Imunitatea nespecifică se mai numește înnăscută, pentru că mecanismele sale de apărare

sunt transmise genetic și sunt prezente înaintea contactului cu agentul patogen. Aceste mecanisme

de apărare sunt nespecifice, adică nu sunt caracteristice unui anumit tip de agent patogen.

Mecanismele de apărare nespecifice sunt identice pentru toți indivizii aceleiași specii.

Imunitatea înnăscută constituie prima linie de apărare împotriva infecţiilor.

Imunitatea nespecifică cuprinde o serie de structuri celulare și de mecanisme nespecifice de

apărare, cum ar fi barierelele anatomice (tegumentele şi mucoasele), inflamaţia, reacţia febrilă,

hemostaza, precum și celule care recunosc clase de molecule prezente pe membranele agenţilor

patogeni frecvent întâlniţi.

Sistemul imun specific (adaptativ)

Imunitatea specifică are capacitatea de a recunoaşte şi a elimina în mod specific anumite

microorganisme şi molecule. Sistemul imun specific se mai numește adaptativ, pentru că este

format din mecanisme care permit un răspuns individualizat, adaptat tipului de agresiune. Sistemul

imun specific este activat doar dacă mecanismele de apărare înnăscute au fost depășite.

Răspunsul imun specific se declanșează în timpul vieţii unui organism ca o adaptare la

contactul cu un anumit agent patogen. Spre deosebire de sistemul imun înnăscut, componentele

sistemului imun adaptativ nu sunt aceleași pentru toţi membrii speciei.

Caracteristicile esenţiale ale sistemului adaptativ sunt:

• specificitatea antigenică

• diversitatea

• memoria imunologică

• recunoaşterea self / nonself.

Specificitatea antigenică a sistemului imun adaptativ permite diferențierea între modificări

subtile între diferite structuri non-self. De exemplu, există receptori celulari care pot distinge două

proteine care diferă printr-un singur aminoacid.

Diversitatea se referă la capacitatea sistemului adaptativ de a genera un număr foarte mare

de molecule de recunoaştere, permiţând identificarea a milioane de structuri non-self unice.

Memoria imunologică este o proprietate care permite sistemului imun adaptativ să reacţioneze

mai intens şi mai rapid la un contact ulterior cu acelaşi microorganism. Memoria imunologică este

responsabilă de imunitatea de lungă durată, observată după infecția cu anumiți agenţi patogeni.

Subliniem faptul că memoria imunologică este o caracteristică doar a sistemului imun specific

(adaptativ). Sistemul imun nespecific (înnăscut) nu are această proprietate – de fiecare dată când acesta

intră în contact cu antigenul se vor declanșa aceleași mecanisme imunologice, cu aceeași intensitate. În

cazul sistemului imun specific, expunerea iniţială la un Ag determină apariţia unor celule cu capacitate

de memorie imunologică, care vor interveni mai rapid și mai intens în cazul unei noi agresiuni.

De obicei, răspunsul imun adaptativ faţă de un anumit agent patogen are intensitate

maximă după 5 - 6 zile de la primul contact cu acesta. Memoria imunologică este o proprietate

care permite sistemului imun să reacţioneze mai intens şi mai rapid la un contact ulterior cu acelaşi

microorganism. Expunerea iniţială determină apariţia unor celule cu capacitate de memorie

imunologică, care vor interveni rapid în cazul unei noi agresiuni. Memoria imunologică este

responsabilă de imunitatea de lungă durată, observată faţă de anumiți agenţi patogeni.

3

Proprietatea de a recunoaşte selful faţă de nonself este esenţială pentru buna funcţionare a

organismului, pentru ca structurile proprii să nu fie atacate. Aceasta este o caracteristică generală a

sistemului imun, nu doar a celui adaptativ.

Celulele sistemului imun

Atât imunitatea înnăscută cât şi cea adaptativă sunt dependente de activitatea leucocitelor.

Celulele sistemului imun sunt distribuite difuz în tot organismul:

La porţile de intrare: tegumente şi mucoase – bucală, respiratorie, digestivă, genitală.

În interstiţiul organelor interne: ficat, plămâni, rinichi.

În sistemul circulator: sânge şi limfă.

În cavităţile seroase: pleură, peritoneu, pericard.

În sistemul nervos central.

Există structuri specializate, aflate în organele limfoide, care au roluri esențiale pentru buna

funcționare a sistemului imun.

Organele limfoide sunt:

organe limfoide primare (centrale) - în care se formează leucocitele şi se maturează limfocitele.

organe limfoide secundare (periferice) - organele care captează agenții patogeni şi unde există

un mediu favorabil interacţiunii între aceștia și limfocite.

Organele limfoide primare sunt măduva hematogenă şi timusul. La adult, măduva

hematogenă este sursa tuturor leucocitelor din organism.

Organele limfoide secundare sunt:

Ganglionii limfatici

Splina

Ţesutul limfoid asociat mucoaselor – MALT (mucous associated lymphoid tissue)

Ţesutul limfoid de la nivel cutanat – SALT (skin associated lymphoid tissue).

Principalele celulele efectoare ale sistemului înnăscut sunt polimorfonuclearele (în special

cele neutrofile), macrofagele (MF) și celulele natural killer (NK). Macrofagele și

polimorfonuclearele sunt celule fagocitare. Celulele NK au activitate împotriva celulelor proprii

infectate viral și celulelor tumorale.

Limfocitele sunt celulele esențiale pentru sistemul adaptativ.

Limfocitele recunosc specific antigenele pentru că au pe suprafaţă receptori cu structuri

complexe. Un limfocit prezintă pe membrană un anumit tip de receptor care recunoaşte o singură

structură antigenică. Nu există limfocite care să recunoască mai multe tipuri de antigene.

Organismul vine în contact în timpul vieţii cu un număr foarte mare de antigene diferite, de

ordinul milioanelor, astfel că este necesară existența unui număr foarte mare de subpopulații

limfocitare care să aibă pe suprafaţă o varietate la fel de mare de receptori. Practic, în organism

există zeci de milioane de subpopulații limfocitare, care diferă prin structura receptorilor de

recunoaştere a antigenelor.

O subpopulaţie de limfocite are pe suprafaţă acelaşi tip de receptor pentru antigen şi deci

recunoaşte acelaşi antigen. Această subpopulaţie sau „familie” rezultă dintr-o singură celulă mamă

şi se numeşte clonă de limfocite. O clonă de limfocite cuprinde un număr foarte mare de limfocite

identice. Diferenţierea clonelor se face prin reorganizarea aleatorie a genelor care codifică

structura proteică a receptorilor pentru antigen.

4

Dinamica răspunsului imun

Există numeroase conexiuni între sistemul imun înnăscut şi cel adaptativ. Macrofagele,

care fac parte din sistemul imun înnăscut, au roluri esenţiale pentru activarea sistemului imun

specific, fiind celule auxiliare. Macrofagele au funcţie de antigen presenting cell (APC), adică pot

să capteze antigenele cu structură complexă, le fragmentează şi prezintă fragmentele imunogene

către limfocite. De asemenea, secretă factori solubili, numiţi citokine sau interleukine, care

stimulează limfocitele.

În acelaşi timp, diferiţi factori ai sistemului imun adaptativ influențează activitatea

celulelor sistemului nespecific. De exemplu, unele interleukine sintetizate de limfocite cresc

activitatea și puterea bactericidă a celulelor fagocitare.

Intensitatea răspunsului imun este variabilă de la un individ la altul şi chiar la acelaşi

organism în funcţie de antigenul declanşator. Variabilitatea mare a răspunsului imun se explică

prin elemente legate de antigen şi de organismul gazdă:

Variabilitatea structurală foarte mare a antigenelor.

Căile diferite de intrare în organism a antigenelor.

Cantitatea de antigen prezentă în organism.

Caracterele genetice ale sistemului imun al organismului gazdă, care depind de genele care

codifică complexul major de histocompatibilitate MHC, numit şi HLA.

Tipuri de răspuns imun adaptativ

Din punct de vedere al mecanismelor implicate, sistemul imun adaptativ are două

componente:

Răspunsul imun umoral (RIU)

Răspunsul imun celular (RIC)

În ambele tipuri de răspuns, locul central este ocupat de limfocite. În cadrul răspunsului

imun celular pot participa şi celule efectoare care aparţin sistemului imun înnăscut (celulele NK,

macrofage, monocite, neutrofile şi eozinofile).

Răspunsul imun umoral poate fi reprezentat schematic astfel:

Agent patogen + Limfocit B Plasmocit + Limfocit B cu memorie.

RIU se produce prin intermediul imunoglobulinelor care recunosc specific agentul patogen

declanşator. Imunoglobulinele sunt glicoproteine specializate în recunoaşterea moleculelor non-

self. Ele se găsesc în organism sub două forme, circulantă şi de membrană:

Forma circulantă este reprezentată de moleculele de anticorpi, care se găsesc în sânge, lichidul

interstiţial şi secreţii. Anticorpii sunt sintetizați de plasmocite, celule care provin din LB

activate în urma contactului cu antigenul.

Forma membranară este reprezentată de monomeri de imunoglobuline, fixaţi pe suprafaţa LB.

Aceste molecule intră în alcătuirea receptorilor pentru antigen ai limfocitelor B (B-cell

receptors - BCR). Au rol de de activare a LB.

O clonă de plasmocite produce un singur tip de anticorpi. După contactul organismului cu

un anumit antigen, creşte titrul seric al anticorpilor specifici pentru antigenul declanşator.

Atunci când în sânge sau în interstiţiu există concomitent antigenele şi anticorpii

corespunzători, ele se combină şi se formează complexe antigen-anticorp sau complexe imune.

5

Aceste complexe imune participă la eliminarea antigenului prin fagocitarea lui, în special de către

MF şi PMN, sau prin declanşarea cascadei complementului pe calea clasică.

RIU este îndreptat în principal contra bacteriilor şi toxinelor bacteriene.

Răspunsul imun celular poate fi reprezentat schematic astfel: Agent patogen + Limfocit T Limfocit T efector + Limfocit T cu memorie.

În RIC celulele efectoare sunt în principal limfocitele T citotoxice (LTC). LTC au pe

suprafaţă receptori specifici pentru antigen numiţi TCR (T-cell receptor), cu o structură diferită de

cea a imunoglobulinelor.

LTC recunosc şi distrug celulele non-self. Acestea pot fi :

Celule ale organismului (singenice) care au devenit la un moment dat non-self: fie au devenit

maligne, fie au fost infectate cu virusuri sau bacterii intracelulare.

Celule străine (alogenice), care au fost introduse în organism printr-un transplant.

LTC aderă de celulele antigenice prin receptori specifici şi secretă substanţe care distrug

aceste celule.

Tot în cadrul RIC acţionează o clasă de limfocite non-B non-T (celulele natural killer), care

recunosc nespecific şi distrug celulele infectate viral şi neoplazice.

Există și alte celule implicate (macrofage, monocite, neutrofile şi eozinofile), care au roluri

secundare și care recunosc celulele țintă prin intermediul anticorpilor (citotoxicitatea celulară

mediată de anticorpi - ADCC).

În ambele tipuri de răspuns dinamica este similară: după primul contact cu antigenul sistemul

adaptativ va genera celule efectoare (care vor asigura apărarea la momentul inițial, momentul

contactului cu antigenul) și celule de memorie (ce vor fi utile la un nou contact cu același antigen).

În timpul proliferării și maturizării celulelor efectoare sunt activate anumite căi de semnalizare

intracelulară care induc apoptoza. Supraviețuirea acestor celule este dependentă în primul rând de

contactul cu antigenul specific, prin intermediul BCR și TCR, care inhibă constant semnalele intrinseci

de apoptoză. Astfel, aceste celule efectoare supraviețuiesc doar atât timp cât este prezent antigen

specific în țesutul respectiv și sunt eliminate rapid prin apoptoză după vindecarea infecției. Prin acest

mecanism, organismul asigură un răspuns imunologic doar atât timp cât este necesar pentru eliminarea

agenților patogeni, evitând acumularea de celule efectoare fără utilitate în organele limfoide sau in alte

țesuturi.

În timpul răspunsului imun primar, pe lângă celulele efectoare, se formeaza si un număr mic de

limfocite cu memorie. Acestea au aceeași specificitate pentru antigen cu cea a celulelor efectoare, adică

au același BCR sau TCR. Limfocitele cu memorie prezintă câteva caracteristici importante care le

deosebesc de celulele efectoare:

Au alți receptori pentru chemokine și alte proteine de suprafață.

Supraviețuirea lor nu depinde de contactul constant cu antigenul, ci de prezența

anumitor citokine.

Pot supraviețui o perioadă îndelungată - de obicei persistă toată viața.

Intră rar în faza de replicare celulară (proliferare) – la contactul cu Ag.

Celulele cu memorie sunt recirculate constant în țesuturi, în căutarea antigenului specific.

Contactul cu acesta determină intrarea rapidă într-o fază de proliferare celulară cu apariția rapidă a unui

număr mare de celule efectoare, care sunt foarte eficiente în eliminarea agenților patogeni.