HEPATITE ACUTE VIRALE

1. Hepatita acută virală tip A2. Hepatita acută virală tip B3. Hepatita acută virală tip C 4. Alte hepatite acute virale

DEFINIŢIE Hepatitele acute virale (HAV) sunt infecţii cu manifestare în principal hepatică în contextul afectării întregului organism, produse de un grup de virusuri hepatotrope (7 tipuri identificate până în prezent: A – G) - asemanari :

- simptome clinice - leziuni histologice - teste biochimice hepatice

- deosebiri:- modul de transmitere - riscul letal - potenţialul evolutiv spre hepatita cronică, ciroză hepatică, hepatom

Nu există reacţii încrucişate între cele 7 virusuri hepatitice. HAV trebuie diferenţiată de: alte hepatite cu etiologie virală

CLASIFICARE Prezenţa sau absenţa icterului - icterică - anicterică;Forma clinică - uşoară, - medie, - severă, - prelungită;Prezenţa markerilor serologici : - HAV tip B (prezenţa Ag HBs) sau- HAV tip C (prezenţa Ac anti HVC) etc

CARACTERISTICILE VIRUSURILOR HEPATITICE

morbiditate ↑ a hepatitelor acute virale, = 200-300 /100.000 de locuitori La copii mai frecvent HAV tip A. HAV congenitală = tip B şi poate avea o evoluţie severă spre →comă sau deces. La adulţi, cele două tipuri de hepatite (A şi B) sunt întâlnite în proporţii aproximativ egale:

o HAV tip A → ↑iarna şi toamna, o HAV tip B → nu prezintă variaţii sezoniere o Celelalte hepatite, (=„non A non B” până în 1989), odată cu identificarea altor virusuri

(C, E, D, F. G), reprezintă aproximativ 30% din totalul hepatitelor; 80 – 90% din hepatitele post-transfuzionale sunt reprezentate de HAV tip C.

EPIDEMIOLOGIE

HAV tip A (HVA) VHA= virus ARN genul Enterovirus, familia Picornaviridae. Cale de transmitere – digestivă sau fecal – orală.

În trecut, au existat epidemii hidrice de HVA, focare epidemice după consum de stridii, moluşte (datorită apei contaminate).

Se transmite prin contact direct, datorită deficitului de igienă personală, comună sau alimentară.

Curba sezonieră Virusul hepatitei A are o rezistenţă mare în mediul extern. Este omorât prin fierbere

timp de 5 minute sau prin clorinare intensă (1 mg la litru) în 30 de minute. Morbiditatea reală prin HVA este cu mult mai mare decât cea înregistrată, datorită infecţiilor anicterice care scapă controlului

Raportul forme anicterice: forme icterice = 10:1

Imunizare naturală ocultă, aproximativ 80% din populaţia până în 40 de ani are anticorpi protectivi pentru HVA. Eliminarea prin fecale a virusului hepatitei A reflectă perioada de contagiozitate a bolii şi se produce cu o săptămână înainte şi după apariţia icterului

HAV tip B (HVB) virus ADN, familia Hepadnaviridae. Calea de transmitere este mai ales parenterală, dar şi sexuală. Modalităţi de transmitere:Iatrogene: prin sterilizarea incorectă a instrumentarului medical; injecţii, transfuzii, chiuretaje; contactul cu sângele şi produsele din sânge în unităţile de hemodializă (aproximativ 80% din personalul acestor unităţi); cabinete stomatologice, secţii de arşi, cabinete de acupunctură. Neiatrogene → Anumite manopere precum: bărbierit, manichiură, pedichiură, tatuaje, circumcizie, periajul dinţilor, perforarea lobului urechii, escoriaţii expuse la suprafeţe infectate. Contact intim: act sexual, coabitare; calea verticală (transplacentară), postpartum. Transmiterea HVB prin intermediul insectelor hematofage este o cale insuficient demonstrată. Virusul hepatitei B are o rezistenţă foarte mare în mediul extern. El poate fi distrus prin fierbere prelungită (30 minute la 100°C), prin autoclavare, cu hipoclorit 1% sau etilen-oxid. Se consideră că receptivitatea la infecţia cu virusul hepatitic B este generală .

- HAV tip B (HVB) este cel mai adesea letală la sugari. - se cronicizează =10 – 15%; - în timp a fost evidenţiată evoluţia HAV tip B spre

hepatită cronică, ciroză hepatică, hepatom.

În prezent, HVB reprezintă problema de sănătate publică numărul unu în lume, deoarece pe glob există un număr de 300.000.000 de purtători de HVB. În fiecare an apar aproximativ 500.000 de cazuri noi de HVB : aproximativ 300.000 de hepatite cronice şi 100.000 ciroze hepatice. Regiunile cu endemie pentru HVB sunt: China, Asia de Sud-Est, Europa Occidentală, Orientul Mijlociu, America de Sud (în aceste zone nivelul de expunere la infecţie este de 20 – 25%).

HAV tip C (HVC) = virus ARN cu o singură catenă ca face parte din genul Flavivirus, familia Togaviridae. Circulă în sânge sub două forme:

- o formă liberă, de mare contagiozitate şi - o formă cuplată cu macromolecule lipoproteice sau anticorpi (mai puţin contagioasă).

Calea de transmitere este reprezentată de:- transfuzia de sânge şi derivate din sânge, - pe cale sexuală, având o epidemiologie asemănătoare HVB. Circa jumătate din cazuri rămân neelucidate de către ancheta epidemiologică. HVC reprezintă 80-90% dintre hepatitele post-transfuzionale.

HAV tip D (delta) Reprezintă o formă particulară de hepatită virală,

- coinfecţie,

- suprainfecţie la persoanele infectate cu virusul hepatitei B (hepatita acută, cronică, purtători de virus hepatitic B), - agraveaza de regulă evoluţia bolii la aceste persoane.

Virusul delta este un virus defectiv, necesitând, pentru a se replica, prezenţa virusului hepatitei B (virus helper).

Această coinfecţie (B + D) favorizează apariţia hepatitei fulminante. Zonele endemice: Italia şi tot bazinul mediteranean, Africa de Nord, Europa de Sud – Est,

Orientul Mijlociu, America de Sud şi unele regiuni din America de Nord. Frecvent, acest tip de hepatită se întâlneşte la cei cu consum de droguri intravenos şi contacţii lor, donatorii de sânge, personalul medical expus; pentru receptorii de transfuzii riscul este de 1/3000.

HAV tip E (HVE) - virus ARN cu structură simplă sferică, de 27 – 34nm, fără anvelopă, cu numeroşi spiculi, clasificat în familia calicivirusurilor. Calea de transmitere este digestivă – enterală. HVE nu afectează Europa, este mai frecventă în America de Sud, Asia şi Africa, unde epidemiile au caracter exploziv şi prezintă patternul sezonier al anotimpului ploios. HVE se transmite de obicei prin apă (de unde şi denumirea de hepatită hidrică) şi se datorează unor imperfecţiuni în sistemul de aprovizionare cu apă. S-au descris forme fulminante la gravidele aflate în ultimul trimestru de sarcină.

HAV tip G (HVG) virus ARN, ce face parte din genul Flavivirinae, familia Togaviridae; structura sa este foarte asemănătoare cu cea a virusului C. Calea de transmitere: parenterală (transfuzii, transmiterea fiind demonstrată şi la utilizatorii de droguri pe cale intravenoasă). Boala poate fi transmisă la primate şi este corelată cu forme cronice evolutive.

PATOGENIE = model general valabil, cu unele deosebiri etiologice:- staţia de multiplicare extrahepatică,

- virusului hepatitei A la nivelul orofaringelui, glandelor salivare şi epiteliului jejunal, - în cazul virusului hepatitei C la nivelul celulelor mononucleare circulante şi epiteliile

intestinale şi biliare; - virusul hepatitei D se multiplică intrahepatic ab initio, documentat pentru suprainfecţia

B + D. - viremia are loc în perioada de incubaţie, cu două consecinţe:

- însămânţarea hepatică şi - activarea răspunsului imun celular şi umoral.

Cu excepţia virusurilor C, D şi E, care au o acţiune directă citopatică hepatocelulară, multiplicarea intrahepatică a virusurilor hepatitice este de tip permisiv. - activarea răspunsului imun declanşează un adevărat „sindrom imunologic”, care coincide cu debutul clinic al bolii.

Evoluţia - autolimitată, cu declin, vindecare şi imunitate specifică de durată (HAV tip A, E);- severă, către insuficienţă hepatică acută letală ( B + D, E la gravidele din trimestrul III);- persistentă, cu forme variind de la starea de portaj asimptomatic → hepatita cronică sau hepatom;- afectare extrahepatică, dată de depunerea în diverse structuri tisulare a complexelor imune circulante. (HCV)Perioada de incubaţiePentru HVA: 3 – 5 săptămâni / 2 – 6 săptămâni; Pentru HVB: 2 – 3 luni / 1,5 – 6 luni; Pentru HVC, HVE şi HVG: variabile între 6 – 9 săptămâni şi 2 – 23 săptămâni.

TABLOU CLINICPerioada preicterică (prodromală) : 3 – 7 zile, până la apariţia icterului, putând lipsi uneori sau fiind mai lungă în HVB (15 – 30 zile). Simptomatologia polimorfă se instalează treptat, - simptome digestive: anorexie, greţuri, vărsături, jenă epigastrică (epigastralgii, hepatalgii); - astenie, febra moderată (câteva zile), durerile articulare şi musculare. Frecvent apar manifestări neuropsihice: - ameţeli, cefalee, insomnie, irascibilitate - apatie sau depresie psihică. Mai rar - erupţii cutanate urticariene, scarlatiniforme, rujeoliforme, de tip hemoragic (ce anunţă o evoluţie severă); - artralgii, artrite (prin depunere de complexe imune la nivelul articulaţiilor), mai frecvent la adulţi, constituind debutul de tip reumatismal al hepatitei de tip B; - adenomegalie şi splenomegalie, mai ales la copii. Debuturi atipice. - abdomen acut, simulând colica hepatică sau apendicita acută. - de tipul gastritei acute, - cele de tip urticarian, - neurasteniform sau - „gripal”.

Perioada icterică (de stare)

Constă în ameliorarea subiectivă, În această perioadă dispar manifestările digestive, mialgiile; (menţinerea sau intensificarea acestora anunţă o formă severă). Icterul este anunţat prin culoarea închisă a urinii şi galbenă a sclerelor, ce apare în câteva zile, apoi se intensifică. Subicterul apare la 1,5 – 3 mg/dl bilirubinemie totală. Icterul franc apare la 5 – 20 mg/dl bilirubinemie totală. Culoarea urinii poate fi uşor închisă, până la brun. Scaunele pot fi decolorate (hipocolice) sau albe (acolice).

Icterul se intensifică în primele 14 zile, apoi începe perioada de declin, de aproximativ 10 – 14 zile (circa 4 săptămâni în total). Icterul nu constituie întotdeauna un indicator al gradului de severitate a hepatitei. Ficatul este mărit (moderat la adult, mai accentuat la copil), depăşind rebordul costal cu 2 –3 degete, fiind uşor sensibil la presiune şi, în mod spontan, în ortostatism. Lobul stâng persistă mai mult timp mărit şi sensibil. Hepatomegalia –rol in urmărirea evoluţiei bolii. O regresie lentă coincide cu o evoluţie favorabilă, în timp ce o scădere pronunţată şi bruscă anunţă o agravare. Căile biliare : hipotonia veziculei biliare şi perturbarea funcţiei de concentraţie şi depozitare a bilei (hipocolie). Distonia veziculei biliare şi spasmul sfincterului Oddi pot intensifica şi întreţine durata icterului. Stomacul şi duodenul -mai ales sub formă de gastroduodenită. Splina este moderat mărită, mai ales la copii şi tineri. Pancreasul, atât exocrin şi endocrin, pancreatite edematoase catarale, uşoare, pasagere. Afectarea pancreasului exocrin → insuficienţă secretorie, cu perturbări ale digestiei (lipaza, tripsina). Afectarea pancreasului endocrin → tendinţă la hiperglicemie şi curbe ale glicemiei asemănătoare cu cele din diabet (se întâlnesc în perioada iniţială a bolii, în 2/3 din cazuri). Aparatul cardiovascular : TA scade, apare bradicardia, miocardita discretă, pasageră (exprimată prin modificări ale EKG). Rinichiul nu este afectat în forma comună a bolii, în formele severe apar leziuni renale evidente. Sistemul nervos : astenie, apatie, stare depresivă sau irascibilitate. Tulburări neuropsihice mai importante, cu tendinţă la somnolenţă sau cu agitaţie motorie şi bizarerii psihice (tulburări care merg în paralel cu modificările EEG), anunţă o formă severă. Pruritul :5 – 30% din cazuri, în relaţie directă cu intensitatea icterului, prin colestază. Hemoragiile digestive, cutanate şi mucoase (epistaxis, gingivoragii şi metroragii) apar în formele severe.

Hepatita D Tabloul clinic variază în funcţie de modalitatea infectantă (coinfecţie/suprainfecţie):

în caz de coinfecţie rezultă o hepatită acută cu evoluţie bifazică, clinic şi biochimic, urmată de o evoluţie favorabilă (vindecare), cu apariţia de anticorpi anti D şi eliminarea AgHBs din organism.

In caz de suprainfecţie cu virusul D, efectul este, de regulă, agravant, boala evoluând fie spre hepatită fulminantă, fie spre hepatită cronică agresivă, exprimată biochimic prin creşterea titrului de anticorpi anti D de tip IgG. Forme clinice (după evoluţie, gravitate) Forme anicterice (mai frecvente). Recunoaşterea lor se face în context epidemiologic, prin examen de laborator. Perioada prodromală poate fi evidenţiată numai prin modificarea examenelor de laborator. Forma comună (medie). Se întâlneşte în marea majoritate a hepatitelor. Forme prelungite. Pot dura de la 2 – 3 luni până la 1 – 2 ani. 1.Forma colestatică (colestază intrahepatică)

- se caracterizează prin icter intens, persistent, prurit supărător şi modificări biochimice de colestază: fosfataza alcalină serică şi colesterolul crescute. –

- mai frecvent în hepatita de tip B şi la gravide. 2.Forma acută persistentă se caracterizează printr-un tablou persistent de hepatită acută, timp de câteva luni şi chiar 1 – 3 ani, timp în care tabloul histopatologic rămâne acela al unei hepatite acute virale, fără aspecte de cronicizare. Prognosticul este bun (în cazul unui diagnostic exact, efectuat prin puncţie – biopsie hepatică). 3.Forma ondulantă (cu recrudescenţe) se caracterizează prin regresiuni repetate (icter şi modificări ale testelor biochimice). Mai frecvent, această formă se întâlneşte în tratamentul prelungit cu corticoizi. 4.Forme prelungite cu potenţial de cronicizare (hepatite de tip B şi C). Evoluţia spre o formă severă este problema numărul unu şi necesită obligatoriu internarea şi supravegherea bolnavului. Criterii clinice şi de laborator care anunţă severitatea: - persistenţa şi accentuarea tulburărilor digestive, în perioada icterică;- accentuarea icterului;- apariţia sau accentuarea sindromului hemoragipar (epistaxis, purpură cutanată);- scăderea dimensiunilor ficatului, evidenţiată prin scăderea ariei de matitate hepatică;- febra persistentă;- accentuarea fenomenelor neuropsihice (astenie, cefalee, iritabilitate).

Hepatita fulminantă Este forma cea mai gravă Se caracterizează, din punct de vedere histologic printr-o masivă necroză brusc instalată clinic şi biologic, prin insuficienţă hepatică supraacută, evoluţie rapidă spre comă şi deces (85%). Mecanismul de producere este imunopatologic, necroza hepatică survenind ca rezultat al fixării antigenelor virale în hepatocite şi al distrugerii lor de către limfocitele T imunocompetente

(distrugerea concomitentă a virusului şi a hepatocitelor infectate) – o anomalie a imunităţii celulare. Mecanismul lezional s-ar datora iniţial unui răspuns imun anormal din partea imunităţii umorale survenit în lipsa unui control supresiv al imunităţii celulare prin limfocitele Ts. Se realizează o - producţie excesivă şi precoce de Ac, - urmată de formarea de complexe imune care se depun pe suprafaţa hepatocitelor, - determinând leziuni hepatice sub forma unei necroze masive: - un rejet acut total al ficatului Simptomatologia este dominată de simptomatologia neuropsihică (encefalopatia hepatică) Coma de gradul I (prodrom de comă). - stare de agitaţie psihică, cu dezorientare uşoară şi vorbire neclară. - tulburări ale somnului (somnolenţă diurnă, insomnie nocturnă) şi un semn neurologic - caracteristic – asterixis (flapping tremor), manifestat prin tremurături fine ale degetelor. - reflexele sunt prezente, iar EEG nu prezintă modificări. - foetor hepaticus (bolnavul exhală miros de ficat crud), sindrom digestiv intens (anorexie şi vărsături), ficatul scade ca volum, prăbuşirea testelor de coagulare. Coma de gradul II (precomă). - stare de confuzie accentuată, bizarerii psihice, halucinaţii, delir, agitaţie neuropsihică, uneori extremă („nebunia hepatică”), tremurături, reflexe prezente. - reducerea notabilă a ariei matităţii hepatice, foetor hepaticus intens, EEG fără modificări. Coma de gradul III (excitabilă). - in acest stadiu coma este instalată, cu somn profund, din care bolnavul poate fi trezit (răspunde la excitaţii externe), iar vorbirea este incoerentă; - tonusul muscular este crescut (rigiditate) şi reflexele sunt modificate. - ficatul mult redus ca volum (greu percutabil), sindrom hemoragic posibil, EEG cu modificări mari. Coma de gradul IV (coma profundă). - este o comă profundă, din care bolnavul nu poate fi trezit, cu inexcitabilitate completă, fără mişcări active şi pierderea reflexelor şi a controlului sfincterelor. - insuficienţă renală, sindrom hemoragic, hipertermie şi tahicardie (terminale). Exitusul se produce prin :- intoxicaţia sistemului nervos central şi edem cerebral, - hemoragie digestivă masivă, infecţii intercurente (septicemie, bronhopneumonie), colaps circulator, insuficienţă renală. Evoluţia comei hepatice poate fi favorabilă în 15 – 20% din cazuri. - la copii, recuperarea survine în 34 – 50% din cazuri, - la adulţi în 10 – 20%, - în timp ce la bătrâni recuperarea este absentă. - recuperarea se face cu sechele: fibroză inactivă sau ciroză hepatică postnecrotică.

Forma „subfulminantă” sau distrofia (atrofia) hepatică subacută. Uneori HVB are o evoluţie subacută, cu un proces de necroză hepatică submasivă dar cu evoluţie progresivă spre agravare şi apariţia de ascită, cu exitus în aproximativ 2 săptămâni. Complicaţii şi sechele - regresia lentă a icterului

- frecvent în infecţii biliare favorizate de diskinezie. - anemii hemolitice autoimune

- se foloseşte tratamentul cu corticosteroizi. - anemia aplastică cu pancitopenie

- constituie o complicaţie foarte rară şi de regulă letală (se salvează numai prin transplant de măduvă osoasă). - complicaţii neurologice tardive de tip postinfecţios (extrem de rare):

- poliradiculonevrită (sindrom Guillain – Barre), - mielită, nevrite, sindroame extrapiramidale (de tip autoimun).

- glomerulonefrita cronică (prin complexe imune) - poate să apară după infecţia cu virusul B.

- poliarterita nodoasă - poate fi rezultatul unei infecţii cu virusul B (prin complexe imune ce se depun vascular).

- angiocolitele şi coledocitele, - mai ales cu bacili gramnegativi sau cu Lamblia influenţează negativ evoluţia bolii.

- hepatita cronică şi ciroza hepatică sunt posibilităţi evolutive ale hepatitei B şi C. - hepatomul (cancerul primar hepatic), ce reprezintă ultimul stadiu în evoluţia hepatitei B şi C (rolul oncogen al virusurilor hepatitice B şi C).

HAV tip G În general, infectarea cu virusul G determină o hepatită acută, manifestată prin creşterea transaminazelor. Nu se ştie dacă toţi bolnavii infectaţi dezvoltă sindromul hepatocitolitic şi nici dacă există o stare de purtător asimptomatic. Se apreciază că jumătate dintre bolnavi ar avea valori normale ale transaminazelor. Pe ficatul transplantat, în stadiul final al hepatitei autoimune, s-a demonstrat recurenţa unei infecţii cu virusul G, ignorată înainte de transplant (însoţită de un nivel înalt al replicării virusului G). Asocierea virusului G se înregistrează la drogaţi şi homosexuali în proporţie de 50% şi la politransfuzaţi – 21%. Sub tratament cu interferon, nivelul ARN – virus G scade semnificativ, până la dispariţie, dar după oprirea tratamentului se înregistrează recidive.

DIAGNOSTICUL HAV Anamneza poate orienta diagnosticul spre o HAV tip A sau B, în funcţie de:

- contactul cu persoane care au avut HAV (A sau B),- diverse manopere şi tratamente medicale suferite de pacient (tratamente stomatologice, chiuretaje uterine şi transfuzii de sânge, tratamente injectabile, etc.).

Date clinice ce pot sugera o hepatită: - prezenţa icterului, - simptome generale şi - digestive din perioada prodromală – pot uneori sugera etiologia.

Date de laborator ce pot sugera diagnosticul de HAV:Numărul de leucocite = N , usor↓ , în formula leucocitară : limfocitoză, uşoară monocitoză şi uşoară eozinofilie. O parte din limfocite prezintă unele particularităţi: vacuole citoplasmatice, bazofilie intensă şi granulaţii azurofile – aspect de „virocite”. Viteza de sedimentare a hematiilor, = N , usor↓ exprimând probabil o tendinţă la hemoconcentraţie (creşterea valorilor hematocritului şi a vâscozităţii sanguine). Sindromul de citoliză hepatică se caracterizează prin :- creşterea valorii transaminazelor: ALAT (TGP), ASAT (TGO), = 20 – 100 xN. - gammaglutamil-transpeptidaza, lactat dehidrogenaza şi cholinesteraza sunt utile pentru diagnosticul diferenţial cu alte hepatite (hepatita alcoolică).

Se constată şi o creştere a sideremiei, care poate ajunge şi la valori de 200 – 500 γ%. Testele de colestază („de retenţie”) - creşterea bilirubinemiei totale (conjugate si neconjugate)- pigmenţilor biliari şi a urobilinogenului în urină. - Fosfataza alcalină (normal: 44UI sau 1,5 – 4 UB) creşte în hepatita virală colestatică, fiind însoţită de valori crescute ale TGP şi TGO (spre deosebire de icterele mecanice, unde creşte mult fosfataza alcalină, iar testele de citoliză sunt normale sau uşor crescute). Testele de inflamaţie mezenchimală (sau de labilitate serică, floculare, disproteinemie) sunt modificate: - tymol (normal: 2 – 4 UML) date de creşterea imunoglobulinelor în ser, mai frecvent IgG, testul cu sulfat de zinc (normal: 20UML) poate fi crescut; - testul Tanaka – Ara (normal: negativ), atunci când se pozitivează semnifică o creştere a gammaglobulimelor şi tendinţa la cronicizare - Proteinemia şi electroforeza proteinelor serice (albuminele scad şi gammaglobulinele cresc) sunt modificate. Testele de insuficienţă hepatocelulară: - timpul de protrombină, proaccelerină şi proconvertină sunt afectate; - colesterolul esterificat scade; albuminemia scade. - Pentru decelarea insuficienţei hepatice, cel mai utilizat în practică este timpul de protrombină (timpul Quick sau indicele de protrombină); o scădere sub 30% anunţă o forma severă.

EXAMENE SPECIFICE

TIPUL HEPATI

TEI

MORFOLO

GIE ANTIG

EN ANTICO

RP CLASIFIC

ARE

HAV 27nm - Icosaedric

neîncapsulat

HAV anti-

HAV Heparnavir

us

HBV 42nm - Virion dublu neîncapsulat (suprafaţă şi miez) sferic

27nm - Nucleocapsidă miez

22nm – Sferic şi filamentos; reprezintă material viral de înveliş în

exces

HBsAg

HBcAg

HBeAg

HBcAg

HBeAg

HBsAg

anti-HBs

anti-HBc

anti-HBe

anti-HBc

anti-HBe

anti-HBs

Hepadnavir

us

HCV ≈30-60nm -

Încapsulat HCV

C-100-3

C33c

C22-3

anti-

HVC Asemănător flavivirusur

ilor

HDV 35-37nm – Particulă hibridă, încapsulată, cu înveliş de HBsAg şi miez de

HDV

HBsAg

HDVAg anti-HBs

anti-

HDV

Asemănător viroizilor şi virusurilor satelite ale plantelor

HAV tip A Virusul se izolează din materiile fecale prin imunoelectronoscopie, în ultimele zile de incubaţie, perioada preicterică şi în primele 7 – 10 zile din perioada icterică; Detectarea anticorpilor specifici anti virus hepatitic tip A (AcHAV). Valoare primară au Ac HAV tip IgM, care apar precoce şi dispar treptat, în 3 – 6 luni. Anticorpii HAV IgG apar ulterior şi persistă toată viaţa şi atestă trecerea prin infecţia cu virusul hepatitei A.

HAV tip B - prin imunoelectronoscopie, în sânge, se evidenţiază particula Dane. - Virusul hepatitei B este un virus ADN care prezintă:

- Antigen de suprafaţă – Ag HBs- Antigen central (core) – Ag HBc- Antigen la nivelul învelişului viral – Ag HBe (unii autori consideră că acest antigen

rezultă din proteoliza intracelulară a Ag HBc). - Virusul hepatitei B se replică în nucleul hepatocitelor sub influenţa ADN – polimerazei şi Ag HBc (Ag HBc nu este detectabil în sânge, ci numai în hepatocit, prin imunofluorescenţă). - Faţă de antigenele amintite, după câteva luni apar în sânge anticorpii corespunzători (Ac anti HBs, Ac anti HBc, Ac anti HBe). - Evidenţierea Ag HBs se poate face prin:

- imunodifuziune simplă, - contraimunoelectroforeză - teste de tip ELISA, - RIBA sau - PCR.

Diagnosticul serologic are o importanţă majoră deoarece:- Stabileşte diagnosticul etiologic iniţial (markerii infecţiei acute);- Surprinde cronicizarea hepatitei acute (markerii de replicare virală);- Atestă imunizarea (markerii de imunizare: Ac anti HBs, Ac anti HBe, Ac IgG anti HBc);- Se evaluează incidenţa în bolile cronice ale ficatului (sursă de infecţie ignorată mult timp);

- Facilitează depistarea formelor anicterice, asimptomatice, stării de portaj de virus cu transmitere parenterală. Testele folosite pentru evidenţierea markerilor serologici în hepatită sunt de generaţia:

I – RIA (testul radioimun);I – ELISA (testul imunoenzimatic);II – RIBA (radio imun blotting assay);III – PCR (polimerase chain reaction).

Markeri

Legat de suprafata Ag HBs şi antiHBs; Legat de capsidă: Ac IgG anti HBc şi Ac IgM anti HBc; Ag HBe şi Ac anti HBe; ADN polimeraza (determinată prin PCR); Genomul (determinat prin PCR).

Ag HBs - este un marker constant în infecţia cu virusul B; - în forma acută sau autolimitată dispare din ser în 3 – 6 luni. Ac anti Ag HBs - apar în ser la două luni după dispariţia Ag HBs, după o „fereastră inumologică”; - indică vindecarea şi imunitatea omologă, durabilă. Ac IgM anti HBc - reprezintă singurul marker de infecţie acută, cu virusul B; - apar precoce, uneori odată cu Ag HBs;Ag HBe - apare concomitent cu Ag HBs, - marker de replicare activă şi contagiozitate; persistenţa lui mai mult de 6 – 8 săptămâni indică cronicizarea. Ac anti HBe - apar după dispariţia Ag HBe; - indică scăderea contagiozităţii şi evoluţia favorabilă.

TABELUL 3. Modele serologice de infecţie hepatitică B mai des întâlnite

HBsAg anti-

HBs anti-

HBc HBeAg anti-

HBe Interpretare

+ - IgM + - Infecţia HBV acută, infectivitate

ridicată + - IgG + - Infecţia HBV cronică, infectivitate

ridicată + - IgG - + Sfârşitul infecţiei acute HBV sau

infecţia cronică HBV, infectivitate

redusă ++ + + + + + +/- + +/- 1 HBsAg de un anume subtip şi

anticorpi anti-HBs

heterotipici (fercvent) 2 Proces de seroconversie de la

HBsAg la anticorpi anti-HBs

(rar) - - -- IIgM + +/- + +/- 1 Ifecţie HBV acută

2 Fereastră pentru anticorpi

anti-HBc - - -- IIgG - + +/- 1 Purtători de HBsAg de nivel

redus 2 Infecţie în trecutul îndepărtat

- + IgG - +/- Convalescenţă după infecţia HBV

- - + + - - - - - 1 Imunizare cu HBsAg (după

vaccin)

2 Infecţie în trecutul îndepărtat

(?)

3 Reacţie fals pozitivă

Markeri serologici in infectia cu virus B

 HBsA

g HBeA

g

Anti-HBc

Anti-HBe

Anti-HBs

HBV DNA

Acute infection +/-* + + - - +

Past infection - - + +/- + -

Occult HBV - - + - - +†

Chronic hepatitis B + + + - - +

Pre-core mutant + - + + - +

Healthy carr

+ - + + - -

ier

Pentru hepatita tip D :- detectarea anticorpilor IgM şi IgG specifici, prin RIA sau ELISA. Diagnosticul HAV tip C : - Ac anti virus C (anti HCV).

Aceşti anticorpi apar aproximativ după 15 săptămâni de la debut; asociaţi cu titru înalt al ALAT şi ASAT, sugerează infecţia acută, mai ales când survine recent şi are caracter post-transfuzional.

Persistenţa anti HCV luni de zile, ALAT şi ASAT cu valori relativ mici, cu evoluţie ondulantă, sugerează cronicizarea.

Determinarea ARN – virus hepatitic C se face prin PCR (diagnostic de certitudine). Diagnosticul HAV tip E: - în prezent nu există un test serologic uzual pentru evidenţierea acestui tip de hepatită. Virusul E se evidenţiază prin microelectronoscopie. Diagnosticul HAV tip G se bazează pe evidenţierea virusului G prin PCR (RT – PCR).

Markeri pentru

virusul C

Tehnica detecţiei

preferată

Perioada de apariţie

(săpt.)

Comportament Prodrom Acut Cronic Vindecare

ALT Imun

enzimatică 5-12 N ↑↑↑ ↑ N

ARN-

VHC PCR 1-2 ++ ++ ++ + / -

Anti-c22 EIA / RIBA 7-12 - - / + ++ + Anti-E1 EIA - - - +

Anti-E2 EIA - - / + +/ - -

Anti-c33 EIA / RIBA > 2 - - / + + - Anti-

c100 EIA / RIBA 10-15 - -- / + + / - -

TABELUL 4. Abordarea diagnostică simplificată a pacienţilor cu hepatită acută

TESTE SEROLOGICE ASUPRA SERULUI PACIENTULUI

HBs Ag

IgM anti- HAV

IgM anti- HBc

aanti-HCV

Interpretare diagnostică

+ - + - Hepatită acută B

+ - - - Hpatita cronică B

+ + - - Hepatită acută A supraadăugată hepatitei cronice B

+ + + - Hepatită acută A şi B

- + - - Hepatită acută A

- + + - Hepatită acută A şi B (HBsAg sub

pragul de detectare)

- - + - Hepatită acută B (HBsAg sub pragul de detectare)

- - - + Hepatită acută C

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Perioada preicterică - toxiinfecţii alimentare;- diskinezii biliare (de diverse etiologii);- gripă şi alte viroze respiratorii;- reumatism articular acut;- urticarie, purpură reumatoidă;- nevroză astenică;- scarlatină (pentru sindromul Gianotti – Crosti);- colică hepatică.

În unele cazuri, debutul poate fi cu totul atipic, simulând un abdomen acut, considerat drept o colică hepatică sau apendicită acută Perioada icterică :- icter adevărat ≠:

- culoarea galben „pai” a tegumentului din cancerul avansat, - culoarea galbenă „ca ceara” a bolnavilor de anemie pernicioasă sau - culoarea galbenă a palmelor şi a plantelor din carotenodermie.

- cele trei mari categorii de icter: - ictere hepatice (prin leziuni hepatice), - ictere posthepatice şi - ictere prehepatice.

1.Ictere hepatice Hepatitele virale determinate de virusurile herpetice: - hepatita din mononucleoza infecţioasă; - hepatita cu virus citomegalic (mai ales la copiii mici, la cei cu imunodepresie sau în hepatitele posttransfuzionale); - hepatita herpetică (la nou – născut, excepţională la adult).

Nu reprezintă probleme curente de diagnostic diferenţial hepatita din febra galbenă (boală tropicală) şi atingerile hepatice (excepţionale) din cursul unor enteroviroze (Coxsackie);Hepatite bacteriene, : - febra tifoidă şi alte salmoneloze sistemice (septicemia cu Salmonela cholerae suis), - septicemii cu coci piogeni (streptococi, stafilococi), - pneumonii bacteriene severe, apendicită acută cu icter, - tuberculoza miliară (tablou de hepatită granulomatoasă), - sarcoidoză şi bruceloză (aspect similar). Hepatitele spirochetozice din - leptospiroză, din febra recurentă şi din sifilisul secundar prezintă un aspect de colestază intrahepatică (teste citolitice aproape normale) şi simptomatologia caracteristică bolilor respective.

Malaria, amoebiaza hepatică, toxoplasmoza şi echinococoza hepatică se însoţesc adesea de icter şi trebuie diagnosticate la timp, pentru tratamentul esenţial diferit.

Hepatitele „satelite” din infecţiile bacteriene ale căilor biliare (angiocolite, colecistite) - se însoţesc de febră cu frisoane, insuficienţă renală cu valori moderat crescute ale transaminazelor, care revin la normal în 7 – 10 zile, după tratament adecvat. Asemenea hepatite pot să apară şi în ictere mecanice de diferite cauze. Supuraţiile hepatice cu icter se recunosc după tabloul grav de infecţie bacteriană, dureri şi modificări ale scintigramei.

Hepatitele toxice însoţite sau nu de icter.

Hepatita alcoolică se diagnostichează biochimic prin: creşterea moderată a transaminazelor, mai mult ASAT decât ALAT; creşterea gamma-glutamiltranspeptidazei; scăderea colinesterazei; scăderea timpului de protrombină; scăderea albuminemiei; creşterea de IgA şi de beta şi gammaglobuline. Intoxicaţia saturnină se poate însoţi de icter discret şi de celelalte semne de saturnism.

2.Icterele medicamentoase - mecanismul lezional variat: acţiune hepatotoxică directă, sensibilizare sau colestază. Cele mai frecvent implicate medicamente sunt: - fenotiazinele (clorpromazina şi altele); - anabolizantele de sinteză (metiltestosteron, noretandrolon, etc.); - substanţe anticoncepţionale (icter colestatic); - antitiroidiene (tiouracil); antidiabetice; - unele antibiotice (rifampicina, tetraciclina, novobiocina) şi - chimioterapice (izoniazida, PAS, etionamida); antimetaboliţi; medicamente cu structuri variate (fenilbutazona, hidantoina, oxifenacetina, metotrexat; anestezice, ca halotanul (icter grav uneori, cu tablou de hepatită fulminantă).

3.Icterele mecanice (subhepatice). Pot avea cauze variate, cu obstrucţie (completă sau incompletă) a căilor biliare:- litiază biliară;- neoplasm (hepatic sau al căilor biliare);- alte etiologii mai rare: coledocită, obstrucţie prin ascarizi, tromboza venelor suprahepatice (sindrom Budd-Chiari), icter prin anomalii ale căilor biliare la nou-născuţi (stenoză, atrezie, agenezie).

4.Icterele prehepatice includ: icterele din anemii hemolitice sau ictere de alte cauze (defecte metabolice cu hepatopatii). - Dintre icterele hemolitice trebuie deosebite: icterele congenitale (icterul intermitent Gilbert sau colemia simplă familială, icterul tip Crigler – Najjar, sindromul Dubin – Johnson, sindromul Rotor); icterele hemolitice prin enzimopatii eritrocitare (glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), icterele hemolitice prin factori infecţioşi (bacterieni, virali), toxici sau imunologici (crioglobuline, anticorpi posttransfuzionali). - La copiii mici, diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu o serie de afecţiuni hepatice prin defecte metabolice sau enzimatice: diverse tezaurismoze (boala Gaucher, Niemann – Pick şi altele) sau prin deficite enzimatice (galactozemia, tirozinemia, intoleranţa la fructoză, controlabile prin dietă) sau boala Wilson şi hemocromatoza (controlabile prin tratament cu chelatori).

La gravide, hepatita virală trebuie diferenţiată de icterul colestatic gravidic (icter recidivant de sarcină), icterul din disgravidii, steatoza hepatică acută (din cadrul sindromului Sheehan) şi diverse ictere toxice (prin tetraciclină sau infecţii).

PROGNOSTICUL este excelent pentru HAV tip A în 2 – 3 luni fără risc de cronicizare;este rezervat pentru HAV tip B şi C.

TRATAMENT Până în prezent nu există medicaţie etiologică. În primul rând, trebuie realizată o cruţare a ficatului de alte noxe în afara celei infecţioase, precum şi evitarea efortului fizic şi intelectual susţinut şi al abuzului de alimente toxice. Susţinerea ficatului (medicamentos – în special cu vitaminoterapie şi hepatotrope) şi favorizarea regenerării (prin repausul la pat în general) face posibilă preîntâmpinarea evoluţiei severe sau a cronicizării. Repausul la pat este necesar în toate cazurile, mai ales în perioada de ascensiune a icterului. Dieta trebuie să fie cât mai puţin restrictivă, dar se evită toxicele şi excesele. Alimentaţia trebuie să acopere nevoile calorice uzuale şi să conţină toţi factorii nutritivi (glucide, proteine, lipide, vitamine). Vitaminoterapia este esenţială, mai ales în etilism şi colopatii cronice; vitamina K (Fitomenadion) administrată parenteral stimulează coagularea.

Atunci când bolnavul prezintă greţuri şi vărsături este necesară combaterea acestora precum şi reechilibrarea hidroelectrolitică (perfuzii cu glucoză 5% şi electroliţi). În formele cu icter prelungit (colestatice) se recurge la coleretice (Fiobilin, Anghirol, Colebil, Rowachol). Substanţele lipotrope ca metionina, colina (Mecopar, Metaspar) sunt indicate mai ales în cazurile de hepatită survenite la persoanele cu steatoză hepatică (alcoolism, diabet, hepatoze toxice, subnutriţie). Dintre medicamentele hepatotrope (care nu dau rezultate deosebite) amintim: fosfolipide (Essentiale) care au un conţinut ridicat în acizi graşi esenţiali, colină şi vitamine; Silimarina, care este un stabilizator de membrană; acidul aspartic (Aspatofort); Tropofar – extras de splină. Un efect favorabil asupra scăderii icterului (mai ales în formele colestatice) îl are terapia cu Fenobarbital, care produce şi ameliorări subiective (atenuarea pruritului).

Administrarea de corticoizi în HAV Avantajele corticoterapiei: - scăderea bilirubinemiei (efect „cosmetic”); - îndepărtarea tulburărilor digestive; - ameliorarea stării generale şi a testelor biochimice; - înlăturarea stării imunoalergice. Dezavantajele corticoterapiei: - deprimarea imunităţii celulare şi umorale, - cu persistenţa antigenemiei şi - favorizarea recăderilor; - riscul tuturor reacţiilor adverse ale corticoterapiei. Indicaţiile corticoterapiei în HAV:- forme severe (decelate după criterii clinice şi biochimice – o concentraţie de protrombină sub 50% constituie o indicaţie fermă);- forme severe cu agravare rapidă (iminenţa de comă);- forme cu manifestări alergice intense şi supărătoare (erupţii, artralgii);- forma colestatică. În aceste cazuri se administrează fie HHC: 100 – 200 mg de 2 –3 ori/ zi, fie cură intensă (1 mg prednison/kgc/zi), scurtă (6 – 7 zile). În această administrare, efectele favorabile nu sunt depăşite de cele nefavorabile. În cazul în care tratamentul este prelungit, este necesar un regim alimentar desodat. În formele severe, în comă sau precomă, corticoterapia este eficientă. Pentru scăderea amoniemiei se pot folosi soluţii de arginină – sorbitol, arginină – acid malic (Rocmaline desodée), L – ornitină (Ornicetil), Aspatofort, Multiglutin. Câteodată este necesară sedarea bolnavilor cu Diazepam sau Fenobarbital. Exsanguinotransfuzia este folosită mai ales la copii, în formele gravă de hepatită B. Pentru tratamentul hepatitelor B şi C cronice se folosesc:- Corticosteroizi;

- Vidarabină;- Ribavirină;- Lamivudină;- Acyclovir;- Foscarnet;- Interferon (α – inteferonul inhibă replicarea virală şi evită/împiedică intrarea virusului în celulă) PROFILAXIE Măsuri faţă de sursele de infecţieBolnavii, ca şi suspecţii depistaţi se declară obligatoriu;Izolarea bolnavilor (şi a suspecţilor până la precizarea diagnosticului) este obligatorie în spital, pentru cel puţin două săptămâni în HAV tip A şi trei săptămâni pentru HAV tip B. Contacţii receptivi se înregistrează şi se controlează periodic, pentru perioada de incubare maximă Măsuri faţă de căile de transmitere în cazul HAV tip A:- Protecţia apei potabile şi a produselor alimentare;- Controlul igienei şi sanităţii localităţii;- Controlul igienei colectivităţilor de copii;- Depunerea igienică a excretelor şi controlul igienei closetelor publice şi din colectivităţi;- Distrugerea muştelor şi gândacilor. Măsuri în cazul hepatitelor cu transmitere parenterală:

Se verifică sterilizarea corectă a instrumentarului şi a diferitelor materiale; această verificare se extinde şi asupra manoperelor nemedicale cu risc de transmitere mai ales a hepatitei tip B;

Profilaxia hepatitei posttransfuzionale. Profilaxia specifică constă în administrarea de gammaglobuline standard 0,1 – 0,3

ml/kgc. - indicaţii restrânse: - la contacţii cu risc crescut; - la cei care se deplasează în zone cu condiţii precare sau în zone endemice pentru hepatita tip A. - Nu sunt indicate în hepatita tip B. Imunoglobulinele specifice în hepatita de tip B previn îmbolnăvirile prin contact direct sau inoculări profesionale.

Imunizarea activă pentru HAV tip B se realizează prin vaccinări pe scară largă, având trei grupuri populaţionale ţintă:a) toţi copiii la naştere;b) bolnavii cu risc major posttransfuzional (hemofilici, hemodializaţi);c) prin extindere, cei care au primit transfuzii în volum mare sau repetat şi care au serologie negativă pentru virusul hepatitic B;d) la cerere, orice persoană care solicită protecţie;e) personalul sanitar aflat la risc profesional;f) studenţii şi elevii instituţiilor de învăţământ care pregătesc cadre sanitare.

Vaccinul (Engerix B, Euvax ) este o suspensie sterilă conţinând antigenul de suprafaţă al virusului hepatitei B, obţinut prin tehnici de inginerie genetică. Schema de vaccinare recomandată de Ministerul Sănătăţii este „ 0, 1 şi 6 luni (prima administrare la o lună şi respectiv la 6 luni după prima administrare)”. Vaccinul se administrează injectabil intramuscular strict în regiunea deltoidiană.

Imunizarea activă pentru HAV tip A- Avaxim Imunizarea activă pentru HAV tip A si B Twinrix

Criterii de externare din spitalclinic: îmbunătăţirea stării generale, ce se realizează pe parcursul a 2 – 3 săptămâni; se remit icterul şi hepatomegalia. biochimic: scăderea transaminazelor (ALAT şi ASAT) la valori mai mici de 200 UI. epidemiologic: după o izolare de aproximativ 2 săptămâni pentru HAV tip A şi 3 săptămâni pentru HAV tip B. Dispensarizarea HAV Se face control clinic şi biologic ( transaminaze, bilirubinemie, markeri serologici) astfel:pentru HAV tip A la 1, 2, 3, 6 luni de la externare;pentru HAV tip B la 1, 2, 3, 6 luni şi apoi din 3 în 3 luni până la 2 ani de la data externării.