he pat it a

Upload: filip-odangiu

Post on 08-Jul-2015

371 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

HEPATITELECE TIM DESPRE ELE?

FOARTE IMPORTANT!

Aceasta lucrare are scopul de a v informa asupra hepatitelor i a simptomelor lor, nicidecum nu dorete s nlocuiasc un sau s modifice este i corect recomandrile indispensabil complet. Orice tip de tratament medical trebuie prescris doar de ctre n medic, aceast s referirile lucrare, la tratament fiind doar din de enumerate informative. Dac proprie exclusiv Numai alegei initiaiv, a utilizai sub medicamente exonernd suntei este responsabilitatea consultului pentru medical, diagnostic care

dumneavoastr, dumneavoastr

resposabilitate autorul acestei lucrri. singurii responsabili de modalitatea de inelegere, nonnelegere, utilizarea sau neutilizarea informaiilor din aceast lucrare. Este foarte important s nelegei ca orice decizie asupra strii de sntate luat pe baza informaiilor generale (web, pres, tv, telefon etc),3

fr consultarea direct medical, este potenial periculoas ntrzia, pentru propria ireversibil, sntate, putnd i uneori diagnosticul

tratamentul bolii. n cazul n care considerai c simptomele dvs reprezint o urgen medical, este recomandabil s sunai medicul dvs. sau un serviciu de urgen! ntrzierea diagnosticului i autotratamentul pot fi uneori fatale! V rugm s nelegei c nu putei substitui sub niciun fel consultul unui medic de specialitate!

4

5

CUPRINS

Scurt istoric. .pag. 3 Ce Clasificarea ..pag. 6 Care Hepatitele Hepatita sunt analizele pentru ficat?..................................................................... pag. 7 infecioase... viral A (HVA). ..pag. 31 ......pag. 36 Hepatita viral B (HVB).. pag. 42 Hepatita Hepatita viral viral C D (HVC). (HVD). .pag. 52 ...pag. 59 Hepatita viral E (HVE)... ..pag. 65 Hepatita viral F (HVF). ....pag. 68 Hepatita viral G (HVG).. .pag. 69 Hepatitele neinfecioase Hepatita autoimun (HAI)... .pag. 70 Hepatita 6 alcoolic.. .pag. 75 este hepatitelor.. hepatita?..............................................................................................pag. 5

Hepatita toxic.. pag. 82 Hepatita cronic............................................................................................pag. 86 Interferonul.............................................................................................. .....pag. 96 Vaccinuri antihepatitice...pag. 99 Glosar.. ..pag. 119 Bibliografie selectivpag. 123

7

8

SCURT ISTORIC

Hepatita este numele bolii, despre care civilizaia timpurie mesopotamian considera c afecteaz izvorul de via, ficatul. Manifestri ale bolii hepatice, cum ar fi hepatita B, inclusiv icterul, au fost descrise de Hipocrate i considerate a fi infecioase nc din secolul VIII. n 1885, s-a dovedit ca hepatita este transmisibil prin transfuziile de snge, prin snge i seringi atunci cnd epidemii de icter au izbucnit n timpul rzboaielor din secolele XVII i XIX. n timpul celui de al doilea rzboi mondial, ntre 1939-1945, o serie de focare au aprut dup vaccinarea contra rujeolei i a febrei galbene, ceea ce implica transmiterea virusului prin snge. n 1947, Mac Callum clasific hepatita viral n dou tipuri: Hepatita viral A i hepatita infecioas sau Hepatita viral B. n 1963, cercetrile cu privire la hepatit n cele din urm au dat roade. n 1965, Baruch Blumberg, care lucra la Institutul Naional de Sntate (NIH), a descoperit antigenul Australia (cunoscut mai trziu ca antigen de suprafa, sau AgHBs pentru hepatita B) n sngele aborigenilor. El a studiat probe de seruri pentru detectarea anticorpilor polimorfici i a artat c antigenul AgHBs a avut prezen ridicat la pacienii cu leucemie i cu sindromul Down. Mai trziu, n 1968, Prince i Okochi au izolat antigenul Australia, la pacienii cu hepatit B i de la aceste informaii, mpreun cu descoperirea particulelor Dane n 1970, a fost produs n 1981, primul vaccin pentru hepatita B i liceniat ca "Heptavax." n 1984, a fost lansat un program naional de vaccinare la nou-nscui din Taiwan. Rezultatele au fost ncununate de succes, prin scderi raportate n incidena anual a carcinomului hepatocelular la copii. Istoria hepatitei: Secolul VIII A fost sugerat natura infecioas a virusului hepatitic; Secolele XVII i XIX Focare de epidemii de icter la populaiile militare i civile n timpul rzboaielor; 1883 Lurman raporteaz focare de hepatit seric n urma vaccinarii docherilor; 1908 McDonald postuleaz c icterul infecios este cauzat de un virus; 1939-1945 Apariia unei serii de focare, dup vaccinarea pentru rujeol i febr galben din timpul celui de-al doilea rzboi mondial; 1947 MacCallum clasific hepatita viral n dou tipuri: Hepatita viral A(HVA) = Hepatit infecioas, Hepatita viral B(HVB) = Hepatit seric; 9

1965 Blumberg descoper antigenul Australia (AgHBs), n sngele aborigenilor i arat prezena de antigen, cu frecven crescut, la pacienii cu leucemie i la copii cu sindromul Down; 1970 Dane descoper particula Dane; 1972 Descoperirea AgHBe; 1973 Feinstone i Purcell identific HVA; 1977 Mario Rizzetto descrie antigenul delta HVD; 1983 Recuperarea HVE; 1989 Grupul Chiron (Choo, Kuo, Houghton), se nchide i se identific HVC; 1995 Grupul Abbot - rapoarte de GB de virui-C (GBV-C) i rapoartele de grup Genelabs n 1996 hepatitei G (HVG) --- GBV-C = HVG; 1996 Grupul lui Chang, la rapoartele NTUH n JAMA msuri eficiente de prevenire a infeciei cu HVB prin programul naional de vaccinare privind nou-nscuii lansat n 1984 n Taiwan. 1997 Grupul lui Chang, la NTUH NEJM raporteaz o scdere a ratei de inciden anual a carcinomului hepatocelular la copii, atribuit programului la nivel naional de vaccinare mpotriva HVB, lansat n 1984 n Taiwan, pe nou-nscui. naintea celei de-a doua Zile Mondiale dedicate hepatitei, Aliana Mondial a Hepatitei a cerut guvernelor s nu uite situaia precar a celor 500 de milioane de oameni care triesc cu virusul hepatitei B i C, la fel cum Adunarea Mondial a Sntii a amnat dezbaterea n cadrul Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) a rezoluiei privind hepatita viral - una dintre cele mai mari ameninri la adresa sntii la nivel mondial. Cea de-a 62-a Adunare Mondial a Sntii, de la Geneva din 18 mai 2009, a fost redus ca rspuns la eforturile globale necesare n combaterea gripei H1N1. Ca rezultat o rezoluie regulate pe hepatit viral, prezentate de Brazilia i intitulat "Propunerea de instituirea unei Zile Mondiale pentru Lupta mpotriva hepatitei virale i alte probleme cu privire la boal", care necesit o aciune pentru mbuntirea gradului de contientizare a pericolului pe care l reprezint hepatita, diagnostic, de prevenire, tratament i sprijin nu vor fi discutate pn n anul 2010 cel mai devreme. Hepatitele virale cronice B i C afecteaz una din 12 de persoane la nivel global i aproximativ o persoan moare la fiecare 30 de secunde, ceea ce nseamn c un milion de oameni vor muri nainte de ziua Adunrii Mondiale a Sntii n 2010. Avnd n vedere c virusurile hepatitei B i C au fost descoperit n 1967 i 1988, respectiv, nu a existat nici o singur rezoluie a OMS care s abordeze provocrile legate de o epidemie mondial. n Regiunea European a OMS, numrul de cazuri de hepatit B i C raportate, nu reflect neaprat n ce msura se transmite acest virus. Cu toate acestea, un raport de sintez asupra interveniilor eficiente de a reduce hepatita C efectuate de OMS / Europa Sntate Evidence Network (HEN) estimeaz o prevalen n rndul utilizatorilor de droguri injectabile de pn la 98%. Centrul European pentru Prevenirea i Controlul Bolilor (ECDC) estimeaz o inciden global a hepatitei B de 1,49 la 100.000 de oameni i 10

o inciden pentru hepatita C de 8,7 la 100.000 de oameni n statele membre ale Uniunii Europene (UE). La nivel global epidemia de hepatit ucide o persoan la fiecare 30 de secunde i un milion de oameni vor muri nainte de Ziua Adunrii Mondiale a Sntii din 19 mai 2010. Aproximativ 500 de milioane de oameni din ntreaga lume sunt n prezent infectai cu virusul hepatitei B sau C; adic de peste 10 ori mai mare dect numrul persoanelor infectate cu HIV / SIDA; ntre ei, hepatita B i C ucide un milion de oameni pe an; Unul din trei oameni de pe planet a fost expus la unul sau ambele virusuri; Cei mai muli dintre cei infectai cu virusuri hepatitice, nu tiu c sunt infectai.

CE ESTE HEPATITA?

Hepatita nseamn inflamaia ficatului. Hepatita este o afeciune a ficatului, i pentru a nelege semnele i simptomele acesteia sunt necesare cunotine de baz despre funcionarea normal a acestuia. Este important de neles c ficatul este un organ crucial pentru organism datorit funciilor sale eseniale pentru via. Multe boli i condiii pot provoca inflamaii ale ficatului, de exemplu: droguri, alcool, produse chimice, precum i boli autoimune. Muli virui, de exemplu: virusul mononucleozei i citomegalovirusul poate inflama ficatul. Cei mai muli virui, cu toate acestea, nu atac n primul rnd ficatul; ficatul este doar unul dintre mai multe organe care sunt afectate de virui. Ficatul este situat n partea de sus dreapta a abdomenului, mai ales n spatele cutiei toracice. Ficat unui adult n mod normal, are o greutate de aproape dou kilograme. Ficatul ndeplinete urmtoarele funcii vitale: Ficatul este un organ unic. Este singurul organ care se regenereaz, putndu-se regenera chiar complet. Ficatul are capacitatea de a nlocui celulele bolnave cu noi celule. Ficatul ajut la purificarea sngelui, prin schimbarea substanelor chimice duntoare n cele inofensive. 25% din volumul de snge al organismului trece prin ficat la fiecare minut. La fiecare cinci minute, ficatul filtreaz ntreaga cantitate de snge a organismului. Sursa acestor substane chimice poate fi extern, (cum ar fi medicamentele sau alcoolul) sau intern (cum ar fi amoniacul sau bilirubina). De obicei, aceste substane chimice nocive sunt defalcate n substane chimice mai mici sau ataate la alte substane chimice, care apoi sunt eliminate din organism prin urin sau scaun. Ficatul produce substane importante, n special proteine care sunt necesare pentru o bun sntate. De exemplu, produce albumina, blocul de 11

proteine cu rol n construirea corpului, precum i proteinele care determin coagularea sngelui n mod adecvat. n ficat se nmagazineaz multe zaharuri, grsimi i vitamine, pn cnd acestea sunt necesare n alt parte a corpului. Ficatul construiete produse chimice mici n mai mari, produse chimice mult mai complicate care sunt necesare n alt parte a corpului. Un exemplu de acest tip de funcie este fabricarea de colesterol. ntrucat ficatul se intersecteaz n funcionarea sa cu multe din aparatele i sistemele organismului, semnele i simptomele afeciunilor hepatice deseori seaman cu cele ale altor afeciuni. Cnd ficatul este bolnav el anun acest lucru pe multe ci diferite. Atunci cnd ficatul este inflamat, aceasta nu ndeplinete aceste funcii bine, iar multe dintre simptomele, semnele, precum i problemele aprute sunt asociate cu hepatita. Hepatita poate avea dou forme : acut - infecia care se manifest clinic dupa 21 de zile, pana la 6 luni dup momentul infectrii i dureaz maxim 6 luni; cronic - infecia care dureaz mai mult de 6 luni.

CLASIFICAREA HEPATITELOR

Hepatitele infecioase (virale): Ceea ce determin confuzie cnd este vorba de hepatita viral este c fiecare virus determin tipuri uor diferite de boal i are un mod diferit de rspndire. Unele dintre aceste infecii virale pot determina forme de hepatita acut, cronic sau ambele tipuri. Fiindc virusurile se rspndesc de la o persoan la alta, medicii numesc aceste afeciuni hepatite infecioase. Hepatita infecioas este o boal cu un procent foarte ridicat de transmitere. Studiile au artat c virusul hepatic tip B are un procent de infectivitate de 33 %, virusul hepatic tip C un procent de infectivitate de 3 %. Pentru comparaie, virusul imunodeficienei umane (HIV) are un procent de infectivitate de 0,3 %. Concluzia: hepatita B este de 100 de ori mai infectant dect HIV. Exist mai multe tipuri de hepatit infecioas, denumit n funcie de tipul de virus care o declaneaz. Cele mai rspndite tipuri de hepatit sunt A, B i C: Hepatita viral A (HVA) = hepatita epidemic boala mainilor murdare Hepatita viral B (HVB) = hepatita hepatita ser Hepatita viral C (HVC) = hepatita posttransfuzional "non-A, non-B" Hepatita viral D (HVD) = hepatita DELTA 12

A.

Hepatita viral E (HVE) = hepatita non-A-B A-like Hepatita viral F (HVF) = hepatita non-A-E (cel mai recent) Hepatita viral G (HVG) = hepatita GB Hepatitele neinfecioase: Hepatita alcoolic Hepatita autoimun Hepatita toxic Nu toate cauzele hepatitelor sunt infecioase. Substane chimice precum alcoolul sau medicamentele pot fi periculoase pentru ficat i pot determina inflamaie. De asemeni, i alte afeciuni cum ar fi tulburri genetice i metabolice, afeciuni imunologice i obezitatea, pot determina leziuni hepatice ce duc la inflamaie. Fiindc aceste tipuri de hepatit nu pot trece de la o persoan la alta ele sunt numite hepatite neinfecioase. Hepatitele cronice: O hepatit este numit cronic atunci cnd ea evolueaz pe o durat mai mare de 6 luni. Cauzele sunt sensibil aceleai cu cele ale hepatitelor acute. Simptomele hepatitei acute se regsesc, mai mult sau mai puin n hepatita cronic. Ele cer o supraveghere particular a funciilor hepatice i a markerilor sangvini ai virusului. Vindecarea este totui posibil. Orice tratament este inutil; buturile alcoolice i medicamentele metabolizabile de ctre ficat sunt interzise. Hepatitele cronice active, definite printr-o evoluie pe mai mult de 6 luni i prin caracteristici histologice, precum cele cu virusuri B i C n principal, reprezint ntre 3 i 10% din hepatitele virale. Riscul l constituie apariia unei insuficiene hepatice i apariia, cu timpul, a unui cancer al ficatului. Tratamentul const n administrarea de antivirale. n cele din urm poate fi necesar grefa hepatic. C. B.

13

CARE SUNT ANALIZELE PENTRU FICAT?

mbolnavirea iniial a ficatului poate da puine simptome, sau nici un simptom. Deseori, o boal de ficat este descoperit cu ocazia unor analize care se fac pentru alt afeciune. Aceast evoluie mut a bolilor de ficat, face ca efectuarea periodic a unor teste care s exploreze starea ficatului, s fie extrem de important, mai ales la persoanele cu risc de a face o boal hepatic.

Indicatori biochimici

Albuminele :- sunt proteine fabricate de ficat - scad n bolile de ficat severe - ciroz- , dar i n boli de rinichi cu pierdere de proteine - scderea lor contribuie la apariia ascitei i edemelor Albumina este o protein din snge produs de ficat care reprezint aproximativ 60% din proteinele plasmei sangvine. Toate celelalte proteine sunt denumite sub numele comun de globuline. Albumina este esenial pentru meninerea presiunii osmotice necesar distribuiei normale a lichidelor corpului ntre esuturi i vase. Origine hepatic, 55 - 65 % proteine totale, Timp de njumtire: 15-18 zile Valoare Normal : 3,4 5,6 g/dl Totui acestea difer n funcie de laborator. De aceea verificai pe buletinul de analiz care sunt limitele scrise de laborator (valoarea minim i valoarea maxim) Concentraia albuminei n snge crete n urmtoarele situaii: hemoconcentraie deshidratare Concentraia albuminei n snge scade n urmtoarele situaii: sarcin hiperhidratare arsuri severe imobilizare prelungit Boli gastrointestinale: malnutriie malabsorbie enteropatii cu pierdere de proteine 14

Albumina

boala Crohn colit ulcerativ boala Whipple Boli hepatice: hepatit ciroz insuficien hepatic Boli renale: sindrom nefrotic glomerulonefrita cronic Cancer

Albumina sericaAlbumina este o protein non-glicozilat sintetizat de celulele parenchimului hepatic la o rat de 14g/zi. Reprezint cel mai important component proteic din plasm, lichid cefalo-rahidian i urin. n plasm, albumina este responsabil n principal de meninerea presiunii oncotice; de asemenea este implicat n transportul diverilor compui (acizi grai liberi, bilirubin, hormoni, ioni de metale i medicamente). Albumina seric are un timp de njumtire de 18-20 zile; aceast perioad este scurtat n condiiile unui catabolism crescut: infecii severe, hemoragii, intervenii chirurgicale, pierderi proteice la nivel renal, gastrointestinal i cutanat. Din acest motiv, albumina este considerat un reactant de faz acut negativ (scade ca rspuns la procesele infecioase i inflamatorii acute). Albumina constituie un indicator global al strii de nutriie a organismului, n special la persoanele vrstnice cu diverse afeciuni cronice. S-a constatat astfel c la persoanele vrstnice spitalizate, hipoalbuminemia reprezint un factor de risc independent n ceea ce privete mortalitatea. Nivelele de albumin sub 2.0-2.5 g/dL asociate sindroamelor nefrotice, cirozei hepatice sau enteropatiilor cu pierderi de proteine pot cauza edeme. Recomandri pentru determinarea albuminei serice: - evaluarea statusului nutriional; - sindroame edematoase; - afeciuni renale asociate cu proteinurie; - ciroz hepatic; - boli cronice consumptive. Repausul prelungit la pat poate determina scderi ale albuminei serice. Interferene cu medicamente: Creteri : - progesteron. Scderi : - alopurinol, asparaginaz, azatioprin, clorpropamid, cisplatin, dapson, dextran, estrogeni, ibuprofen, izoniazid, nitrofurantoin, contraceptive orale, fenitoina, prednison (doze mari), acid valproic.

Amoniul :- este produsul de degradare a proteinelor - este transformat n uree de ctre ficat i eliminat prin rinichi n urin 15

- crete n ciroza hepatic decompensat Testul msoar cantitatea de amoniac din snge, acesta fiind o substan produs de celule i bacteriile intestinale n timpul arderii proteinelor. Ca surplus, amoniacul este transportat n mod normal n ficat pentru a fi transformat n uree i glutamin. Ureea este apoi condus, de ctre snge, n rinichi unde este excretat n urin. Dac acest "ciclu al ureei" nu este finalizat, amoniacul ptrunde n snge ajungnd pn la creier. Aici, amoniacul mpreun cu alte substane chimice produse de ficat pot cauza encefalopatie hepatic - avnd ca simptome transformri de ordin mental i neurologic ce pot provoca confuzii, dezorientare, somnolen ducnd pn la coma i n final deces. Probleme n procesarea amoniacului se pot datora diferitelor cauze, precum: boli grave ale ficatului; daunele limiteaz abilitatea ficatului de a metaboliza amoniacul; fluxul sczut al sngelui ctre ficat-scade capacitatea amoniacului de a ajunge n ficat pentru a fi metabolizat; sindromul Reye-o boal rar care afecteaz sngele, creierul i ficatul; se caracterizeaz prin creterea nivelului de amoniac i scderea glucozei, afectnd n principal copiii i tinerii. n marea majoritate a cazurilor aceasta pare a fi declanat de o infecie viral. Copiii crora li se administreaz aspirin sunt predispui uni risc ridicat. incapacitate renal-rinichii sunt incapabili s elimine ureea, ducnd la o acumulare de amoniac n snge; defecte motenite ale ciclului ureei-deficien sau defect n una sau mai multe enzime necesare n procesul de conversie al amoniacului n uree. Indic: Testul de msurare al amoniacului se efectueaz, n principal, pentru a ajuta investigarea cauzelor care duc la schimbri n comportament i contiin. Poate fi realizat i mpreun cu alte teste, precum: glucoza, electroliza, funcionarea ficatului i rinichilor pentru a afla cauzele producerii comei sau a ajuta la diagnosticarea sindromului Reye. Testul mai poate detecta i evalua gradul unui defect aprut n ciclul ureei. Anumii medici folosesc acest test pentru a monitoriza eficacitatea unui tratament pentru encefalopatia hepatic. Se efectueaz: Analiza se realizeaz pentru copiii cu un nivel crescut de amoniac ce prezint stri de vom, agitaie, letargie, iar netratarea acestor simptome poate conduce la atac de cord, dificulti respiratorii sau com. De asemenea, testul se realizeaz cnd un copil prezint aceste simptome la o saptaman dup o boal viral (grip sau raceal), iar doctorul suspecteaz prezena sindromului Reye. n cazul n care un adult prezint modificari neurologice, dezorientare, somnolen sau cdere n com, va fi efectuat testul de amoniac pentru a determina cauza acestor modificri neuro-psihologice. Se mai efectueaz i pentru pacienii ce prezint afeciuni ale ficatului mpreun cu alte teste hepatice. Un nivel crescut de amoniac poate aprea i mpreun cu: 16

sngerri gastro-intestinale, celulele de snge sunt hemolizate n intestine, elibernd proteine exerciii musculare-muchii produc amoniac cnd sunt n micare i l absorb cnd se relaxeaz medicamente ce pot crete nivelul amoniacului: diuretice, acid valproic, narcotice fumatul Niveluri sczute ale amoniacului se ntlnesc cnd pacientul sufer de hipertensiune sau urmeaz un tratament cu antibiotice, precum neomicina. Testarea amoniacului se poate efectua i n cazul sngelui arterial, dar aceast metod este folosit destul de rar.

APTT:

Timp de tromboplastin parial activat Evalueaz calea intrinsec de coagulare Msoar timpul necesar formrii cheagului de fibrin, dup ce un reagent n care se gsesc un activator prin contact al cii cefalina i o emulsie de fosfolipide, substitut pentru plachetele sanguine se pun n contact cu plasma pacientului, srac n trombocite (acestea se nltur) Termenul de parial se refer la faptul c substituenii trombocitari (emulsia de fosfolipide) nu pot activa calea extrinsec a coagulrii Valori normale: 25 36 secunde Se folosete pentru monitorizarea terapiei cu anticoagulante (Heparina, de exemplu). Astfel, n acest caz este de dorit o valoare de 1,5 2,5 ori mai mare pentru ca terapia s fie considerat eficient Se folosete de asemenea n screeningul deficitelor dobandite sau transmise ereditar ale factorilor de coagulare implicai n calea intrinsec i comun a coagulrii (toi, cu excepia FVII i XIII). Pentru screeningul anumitor boli de snge, rezultatul acestei analize se evalueaz mpreun cu timpul de protrombin.

Bilirubina : - este produsul de degradare al hemoglobinei- este excretat prin bil, dndu-i culoarea galben Crete n: - hepatita acut - hepatita cronic - ficat alcoholic - ciroza hepatic colestatic - icter mecanic prin litiaz sau cancer de cap, de pancreas/ci biliare - anemii hemolitice Valori normale: Bilirubina direct (conjugat), hidrosolubil, apare i n urin. Valoare Normal : 0,3 mg/dl sau 4 umol/l Crescut : obstrucie biliar (calculi veziculari, calculi coledocieni, stricturi, cancer (metastaze, hepatom, pancreatic, ampulom, colangiocarcinom), pancreatit, hepatit (viral, toxic, medicamentoas), 17

sepsis, nutriie parenteral total, ciroz (biliar primitiv, alcoolic.), Dubin Jhonson, Rotor, boala Wilson . Bilirubina indirect (liber, neconjugat): Valoare Normal : 1,0 mg/dl sau 18 umol/l Crescut : hemoliza, transuzii, Sickle Cell Anemia, hematom n resorbie, hepatit, ciroz, sepsis, insuficien hepatic congestiv, cancer, insuficien hepatic, Gilbert, Crigler - Najjar. Bilirubina total (direct + indirect): 0,2-0,8 mg/100 mL Valoare Normal : 0,2 1,5 mg/dl sau 3 - 25 umol/l (SI) Icter vizibil : BT > 2,5-3,0 mg/dl Crescut : boli de ficat - ci biliare (hepatit, obstrucie biliar [calculi coledocieni, calculi veziculari, stricturi, atrezie, cancer (primar sau metastaze), traumatism chirurgical, pancreatit),colestaz, ciroz, ficat de staz, sepsis, nutriie total parenteral, Medicamente (Halotan, contraceptive orale, Alopurinol, antibiotice, steroizi, INH, Indometacin, Metildopa, sulfonamide, Tolbutamida, Cloramfenicol, Clorpromazin), Mononucleoza Infectioasa, insuficien hepatic, ictere ereditare (eg. Gilbert). Creteri patologice : icter (colorare n galben a pielii, scleroticii (albul ochiului) i a mucoaselor, din cauza acumulrii n snge a bilirubinei) Icter mecanic (obstructiv). Datorat calculilor biliari sau diverselor tumori. Ficatul funcioneaz normal, dar nu poate elimina bilirubina. Caracteristici: bilirubin direct crescut; urobilinogen normal; hemoliz normal. Icter hemolitic. Datorat degradrii crscute a eritrocitelor. Ficatul nu poate conjuga toat bilirubina indirect. Caracteristici: bilirubin indirect crescut; stercobilinogen crescut; urobilinogen crescut; hemoliz ridicat. Icter hepatocelular. Datorat microbilor (virusul hepatic). Celulele hepatice sunt afectate. Caracteristici: bilirubin direct crescut; bilirubina indirect crescut; urobilinogen crescut; hemoliz ridicat.

Fosfataza alcalin Fosfataza alcalin (FA/ALP/ALKP) este o enzim ce face parte din clasa hidrolazelor (ortofosfomonoesterfosfohidrolaza) i este alcatuit n principal din trei forme izoenzimatice (hepatobiliar, osoas, intestinal), la care se adaug n timpul sarcinii o form tranzitorie (forma placentar). Dei se poate face o evaluare rezonabil n privina originii hepatice sau nonhepatice a creterii fosfatazei alcaline utiliznd doar date clinice, exist i metode biochimice ce pot face diferenierea ntre izoenzime. Se gsete n cantitii mari n ficat i oase, dar mai poate fi ntlnit i n placent i intestine. Cnd un pacient prezint simptome ale unei boli hepatice, niveluri foarte ridicate ale fosfatazei alcaline pot indica medicului c exista un blocaj la nivelul conductelor bilei. Adesea nivelul FA/ALP/ALKP este ridicat la persoanele care sufer de cancer care s-a rspndit n ficat i oase. 18

FA sau ALP sau ALKP :

Pentru fiecare organ se difereniaz anumite tipuri de FA/ALP/ALKP numite isoenzime. - enzima din ficat, intestin, oase, rinichi, placent (la gravide) - se elimin prin bil, - crete n icterul mecanic Fosfataza alcalin este o enzim care se elimin prin bil. Valorile enzimei din snge se exprim n uniti Bodanski (UB), uniti King (UK) sau uniti internaionale(UI). Valori normale ale fosfatazei alcaline: - 1,5-5 UB - 3 - 3 UK - 13- 45 UI Recomandri pentru determinarea fosfatazei alcaline: - diagnosticul diferenial al bolilor hepatice; - diagnosticul afeciunilor osoase, fiind la ora actual singura enzim cu importan practic pentru patologia esutului osos, i n hiperparatiroidism; - are valoare de marker tumoral n tumorile de diverse etiologii (depistarea metastazelor hepatice sau osoase). Cnd, din diferite cauze bila nu se mai scurge n intestin (calcul al vezicii biliare, hepatit cu icter etc.) atunci aceasta mpreun cu enzima trece n snge, ducnd la creterea valorilor enzimei. De asemenea, fosfataza alcalin crete n unele boli ale oaselor, n care se fabric o cantitate mai mare din aceast enzim. Crescut: Boli de Ficat - Ci biliare (obstrucie canale biliare: calculi, cancer), colestaz (nutriie total parenteral, sepsis, antibiotice, medicamente), colecistit acut, metastaze hepatice, hepatit, CMV, Mononucleoz Infectioas, Ciroz biliar primar, alcoolic. Boli Osoase (metastaze osoase osteoblastice, cancer primitiv osos Paget, hiperparatiroidism primar sau secundar, fracturi n curs de vindecare, osteomalacie, ricketsi, poliartrit reumatoid), pancreatit acut, insuficien cardiac congestiv, sarcin/natere, Cancer (metastaze osoase/hepatice, mielom multiplu, leucemie), Medicamente (medicamente colestatice, antibiotice, fenotiazide, estrogeni, contraceptive orale, indometacin, INH, Metrotrexat, hipertiroidism, perforatie/infarct intestinal, sarcoidoz, sepsis. Sczut : hipofosfatemie, hipotiroidism, malnutriie. Limite i interferene Valoarea FA/ALP/ALKP interpretat izolat poate crea confuzii de diagnostic. Determinarea GGT reprezint un test suplimentar util, pentru a confirma originea hepato-biliar a fosfatazei alcaline crescute n prezena unor valori normale ale transaminazelor. Interferene cu medicamente: Creteri: - Medicamente care produc colestaza: Acid aminosalicilic, Amitriptilina, steroizi anabolizanti, androgeni, Azatioprina, Benzodiazepine, Carbamazepin, Carbazona, Clorotiazida, Clorpropamida, Acid clavulanic, Dapsona. - Medicamente care produc afectare hepatocelular: Acetaminofen, Alopurinol, Acid aminosalicilic, Amiodarona, Amitriptilina, steroizi anabolizanti, androgeni, Asparaginaza, Aspirina, Azatioprina, Carbamazepin, 19

Chenodiol, Clorambucil, Cloramfenicol, Clorpropamida, Cimetidina, Ciclosporina, Danazol, Dantrolen, Dapsona, Diclofenac, Dicumarol (rar), Disulfiram, Eritromicina, estrogeni, Etionamida, Gliburid (Glibenclamid), Sruri de aur, Imipramina, Mercaptopurina, Metimazol, Acid nicotinic, Nitrofurantoin, contraceptive orale, estrogeni, etanol (exces), Etionamida, Fluconazol, Halotan, Ibuprofen, Indometacin, sruri de fier (supradozare), Izoniazida, Ketoconazol, inhibitori de MAO, Metotrexat, Metoxifluran, Metildopa, Naproxen, Papaverina, Parametadion, Penicilamina, peniciline, fenotiazine, Fenilbutazona, progestative, Propoxifen, Sulfonamide, Sulfone, Sulindac, Tamoxifen, Tolbutamida, Perhexilin, Fenazopiridina, Fenidiona, Fenobarbital, Fenitoin, Plicamicina (Mitramicina), Probenecid, Procainamida, Propiltiouracil, Pirazinamida, Chinidina, Rifampicina, salicilati, Sulfasalazina, sulfonamide, Tetraciclina, Trimetadiona, Acid valproic, Vitamina A, Warfarina (rar). - Multe alte medicamente pot determina creteri care, n general, sunt tranzitorii, dar n anumite cazuri indic hepatotoxicitate. Acestea includ: Acebutolol, Aminoglutetimid, Aminoglicozide, Bromocriptina, Carboplatin, Captopril, cefalosporine, Clindamicin, Clotrimazol, Colchicina, Ciclosporina, Citarabina, Dapsona, Desipramina, Dicumarol, Didanosin, Disopiramid, Enalapril, Etambutol, Etopozid, Filgrastim, Flucitozin, Foscarnet, Ganciclovir, Gentamicina, Interferon, Izotretinoin, Ketoconazol, Labetolol, Levamisol, Lincomicina, Mebenzadol, Mefenitoin, Nifedipin, antiinflamatoare nesteroidiene (ex.: Ibuprofen, Naproxen), Omeprazol, Ondansetron, peniciline, Fenitoina, Propoxifen, Protriptilina, Streptozocin, Sulfoniluree, Tioguanina, Ticlopidina, Verapamil, Zalcitabin. Scderi: Acyclovir, Azatioprina, Calcitriol, Ciclosporina, contraceptive orale, Clofibrat, Danazol, estrogeni, Pamidronat, Penicilamina, Prednisolon, Prednison, Tamoxifen, Ursodiol, Vitamina D. Interferene analitice: Hemoliza intens poate genera valori fals sczute ale fosfatazei alcaline.

GGT sau GGTP :

Gamma glutamil transpeptidaz sau Gamma glutamil transferaz

- enzim hepatic - crete n special n hepatit, ciroz, cancere i ficatul alcoholic Este o enzim care se gsete n celulele ficatului, dar i rinichi, splin sau prostat. De obicei creterea GGT este ntlnit n bolile de ci biliare i ficat, alturi de fosfataz alcalin i colesterol, dar nu exclusiv aici. Specific pentru patologia hepatic, nu se gsete n os, se coreleaz cu fosfataza alcalin. Valoare Normal : 10 - 50 UI - Brbai = 11 - 50 i.u./l - Femei = 7 - 32 i.u./l Crescut : boli hepatice, colestaz, Cancer (metastaze hepatice, hepatom, pancreatic), Hepatit, icter obstructiv, traumatism hepatic, pancreatit acut, hepatit alcoolic, Medicamente (Dilatin, Fenobarbital), 20

insuficien cardiac congestiv, sepsis, Sindrom nefrotic, Mononucleoza Infecioas. Cauze teoretice de cretere a GGT/GGTP Ficatul gras de cauz nonalcoolic (mai ales la obeze), Metastaze hepatice, cancer hepatic sau pancreatic, Hepatit viral sau alcoolic, Icter obstructiv, Traumatism hepatic, Infarct miocardic, insuficien cardiac congestiv, Pancreatit acut, Septicemii, Sindrom nefrotic, Mononucleoz infecioas, Insuficien renal, Insuficien cardiac congestiv, Colestaz -alturi de GGT n colestaz cresc i fosfataz alcalin, colesterolul i bilirubina. Boli pulmonare obstructive, Diabet, Obezitate,Consum de alcool (chiar consumul de cantiti mici de alcool n ziua precedent poate crete GGT), Hipertiroidie, Fumatul, Medicamente: 1. Fenitoina 2. Carbamazepina 3. medicamente ce scad colesterolul 4. medicamente ce scad aciditatea gastric: Cimetidina, Ranitidina 5. medicamente antifungice 6. antidepresive 7. Testosteron 8. barbiturice 9. antiinflamatoare 10. antibiotice GGT poate fi scazut n: Hipotoroidie Anticoncepionale orale Clofibrat

Protrombina(snge)

Timpul quick sau timpul de protrombin

TQ/TP/PT/AP Protombina se produce n ficat i scade n bolile de ficat severe ciroz, hepatit acut sever. Timpul de protrombin (timpul Quick), INR Testul TQ/TP/PT/AP se efectueaz pentru a msura perioada de timp necesar pentru coagularea sngelui. Un test TQ/TP/PT/AP poate fi folosit 21

pentru a identifica posibile probleme care apar n procesul de coagulare, dar i pentru a verifica eficacitatea coagulantelor. Procesul de coagulare implic 12 factori de coagulare. Protrombina sau factorul II este produs de ficat. Un rol important n producerea protrombinei dar i a altor factori de coagulare l joac vitamina K. Testul TQ/TP/PT/AP este esenial deoarece detecteaz prezena a cinci factori de coagulare diferiti: I, II, V, VII i X. Timpul protrombinei este prelungit de: - substane anticoagulante cum ar fi Heparina; - niveluri sczute ale factorilor de coagulare; - o schimbare n activitatea factorilor de coagulare; - absena factorilor de coagulare; - alte substane numite inhibitori care pot afecta factorii de coagulare; - o cretere n folosirea factorilor de coagulare. De ce se face testul? Testul TQ/TP/PT/AP se efectueaz pentru: - a identifica factorul responsabil de o sngerare anormal sau tumefiere; - a verifica dac factorii de coagulare se gsesc n cantiti mici (lipsa unor anumii factori de coagulare poate cauza o afeciune a sngelui numit hemofilie); - verificarea nivelului de vitamina K; - a verifica modul de funcionare al ficatului; - a verifica dac organismul i consum att de rapid factorii de coagulare nct sngele nu se poate coagula. Se folosete n supravegherea tratamentului anticoagulant la pacienii care iau acest tip de tratament (de exemplu Warfarina, un anticoagulant puternic) Datorit variabilitii care exist de la un laborator la altul i a diferenelor dintre agenii anticoagulani folosii de diferite laboratoare, rezultatele se exprim n mod frecvent sub forma unui raport numit INR (International Normalized Ratio). Aceasta masura a fost luata de Organizatia Mondiala a Sanatatii astfel incat medicii sa poata compar mult mai uor i rapid rezultatele provenite de la laboratoare diferite. INR reprezint raportul dintre timpul de protrombin al pacientului i valoarea de control a laboratorului. Protrombina este o substan proteic (factorul II) ce trebuie convertit la trombina pentru a putea fi eficace n formarea cheagului de fibrina. Perioada necesar formrii chegului de fibrin se numete timp de protrombin (Quick), iar valorile normale sunt cuprinse ntre 11 13 secunde Un timp de protrombin mai mare cu 3 secunde dect valoarea de referin a laboratorului i un INR peste 1,5 sunt valori considerate anormale i necesit evaluri suplimentare Testul exploreaz calea extrinsec i comun a coagulrii (factorii V, VII, X, protrombina i fibrinogenul) Un timp anormal, mult prelungit poate indica un deficit de vitamina K, boli severe hepatice sau boli de snge cu deficit de factori de coagulare Testul TQ/TP/PT/AP se efectueaz pentru a msura perioada de timp necesar pentru coagularea sngelui. 22

Valori normale: 10-13 secunde. Valorile anormale (coagulare foarte lent) pot indica: - lipsa unuia sau mai multor factori (I, II, V, VII, X); - lipsa vitaminei K; - afeciuni hepatice (ciroz). Condiiile pentru care nu se recomand efectuarea testelor sau situaii n care rezultatele nu sunt concludente cuprind: - administrarea de medicamente care pot perturba efectul anticoagulantelor sau vitaminei K (antibiotice, aspirin, anticoncepionale, suplimente de vitamina K); - deshidratare (prin diaree sau vom); - consumul de alimente bogate n vitamina K: ficat de vit, ficat de porc, ceai verde, brocoli, soia; - consumul excesiv de alcool; - laxative; - administrarea de produse naturiste. Un alt test care msoar perioada de timp necesar pentru coagularea sngelui este numit APTT. Acesta din urm i testul TQ/TP/PT/AP se efectueaz mpreun pentru a identifica posibile probleme n procesul de coagulare a sngelui.

TGO sau AST sau GOT :oxaloacetic seric

Transaminaza glutamil

sau Aspartat aminotransferaz. - enzima care se gsete n ficat dar destul de mult i n muchi - are rol n metabolismul unor aminoacizi - crete la fel ca ALT Valoare Normal : 0 - 40 UI Crescut : IMA, Boli hepatice (hepatit, staz, necroz, , colestaz, ciroz, obstrucie biliar), miocardit, insuficien cardiac congestiv, embolism / infarct pulmonar, traumatisme, pancreatit acut, boli musculatur scheletic, arsuri, anemie hemolitic, medicamente (antibiotice, Mevacor, antihipertensive, contraceptive orale, Teofilina, INH), Mononucleoz infecioas. Transaminazele TGO (GOT, ASAT), TGP (GPT, ALAT) Prin msurarea transaminzelor se msoar afectarea ficatului. n mod normal aceste enzime se gsesc n celulele ficatului dar cnd acestea sunt distruse enzimele ajung n snge. Cele mai folosite enzime sunt TGO (ASAT) i TGP (ALAT). TGO nseamn transaminaz glutamic oxaloacetic sau aminotransferaz aspartat (ASAT) iar TGP nseamn transaminaz glutamic piruvic sau aminotransferaz alanin (ALAT) TGO se gsete n mod normal n multe esuturi inclusiv n ficat, muchi, rinichi, inim, creier. 23

Este eliberat n snge cnd unul din organe este afectat, deci nu este foarte specific pentru afectarea ficatului. TGP n schimb se gsete n majoritate n ficat. Se gsete i n alte organe dar n general valori mari ale TGP n snge nseamn o afectare hepatic. Este deci destul de specific pentru afectarea ficatului. Valorile crescute ale TGO i TGP nu nseamn automat o afectare hepatic. Evaluarea trebuie facut de un doctor n contextul tuturor analizelor i manifestrilor bolii. Nivelul transaminazelor nu este legat direct de prognosticul bolii. De exemplu n hepatita A, transaminazele pot fi foarte crescute, dar aceast boal are de obicei o evoluie bun. Pacienii cu hepatit C au nivele moderat crescute ale transaminazelor dar boala duce deseori la hepatit cronic i la ciroz hepatic. Boli ale ficatului care duc la creterea transaminazelor: Cele mai mari creteri ale transminazelor se gsesc n hepatita A sau B, supardoz de paracetamol, oc hipovolemic. n aceste cazuri ele pot fi crescute de 10 ori pan la mii de uniti pe litru. Creterile moderate ale transaminzelor se ntlnesc cel mai des. Sunt deseori descoperite ntmpltor n cursul unor analize de rutin la persoane sntoase. Creterile sunt de 2 ori pn la cteva sute de uniti pe litru. Cea mai comun cauz a acestor creteri este depunerea de grsime n ficat, care poate fi cauzat de alcool, diabet i obezitate. Hepatita cronic C este i ea o cauz de cretere moderat a transaminazelor.

TGP sau ALT sau GPT :

Transaminaza glutampiruvic sau Alanin aminotransferaz sau Glutamat piruvat

transaminaz. - este o enzim hepatic - are rol n metabolismul proteinelor - se mai gsete i n muchi - crete n cazul distrugerii de celule hepatice ( hepatit acut, hepatit cronic, ciroz, cancer, ficat alcoolic) Valoare Normala : 0 - 40 UI Crescut : Boli hepatice (hepatit, ciroz, ficat de soc, insuficien hepatic n stadii terminale, necroz, staz, colestaz, cancer, obstrucie biliar), pancreatit acut, Medicamente (Alopurinol, INH, Metotrexat, contraceptive orale, Fenitoina, Aspirina, Aldomet, Indocin, Heparin, Antibiotice), insuficien cardiac congestiv, boli ale musculaturii scheletice, Mononucleoz Infecioas, soc, IMA, miocardit. Transaminaz glutampiruvic (TGP)/ALT (ALAT)/GPT alanin aminotransferaz este o enzim ce face parte din clasa transferazelor cu rol n formarea de acid piruvic i glutamat. Se gsete n principal n ficat i n ordine descresctoare a concentraiei n rinichi, miocard, muchi scheletici i pancreas. Dac metabolismul energetic al celulei hepatice este tulburat prin ageni infecioi (ex. virusurile hepatitei virale) sau toxici, se produce o 24

cretere a permeabilitii membranei celulare, cu trecerea n ser a componentelor citoplasmatice (citoliza). TGP/ALT/GPT este indicatorul de citoliz cel mai frecvent explorat i dup prerea majoritii autorilor cel mai indicat pentru detectarea chiar i a leziunilor hepatice minime. TGP/ALT/GPT este mai specific pentru afeciunile hepatice dect AST. Valorile absolute ale TGP/ALT/GPT nu se coreleaz totui direct cu severitatea lezrii ficatului i cu prognosticul, i din aceast cauz determinrile seriate sunt cele mai folositoare. n general nivelurile TGP/ALT/GPT i AST au o evoluie paralel. Fac excepie hepatitele alcoolice , la pacientele cu infiltrare gras a ficatului n sarcin i n ciroz hepatic i metastazele hepatice, iar la pacienii cu ciroz hepatic un raport ntre AST i TGP/ALT/GPT mai mare sau egal cu 3 sugereaz ciroz biliar primitiv. Determinarea TGP/ALT/GPT este necesar n: - diagnosticul bolilor hepatice; - diagnosticul diferenial al bolilor hepatobiliare i pancreatice; - monitorizarea evoluiei i a tratamentului hepatitei virale; - diagnosticul diferenial ntre icterul hemolitic i cel hepatic. Valorile normale ale TGP/ALT/GPT nu exclud ntotdeauna o afeciune hepatic. Valorile de referin sunt dependente de vrst i de sex! TGP/ALT/GPT este mai puin sensibil dect AST n boala hepatic indus de alcool. Condiii fiziologice - n sarcin pot aprea valori sczute. Condiii patologice - creteri ale TGP/ALT/GPT pot fi ntlnite la pacienii cu traumatisme musculare, rabdomioliz, polimiozit i dermatomiozit, dar n aceste cazuri apar i niveluri crescute de creatinkinaz care orienteaz spre o afeciune muscular. Injeciile intramusculare pot provoca o cretere uoar a TGP/ALT/GPT. Niveluri crescute de TGP/ALT/GPT mai pot aprea la pacienii obezi. Interferene cu medicamente: Creteri : - Medicamente care produc colestaz : Acid aminosalicilic, Amitriptilina, steroizi anabolizani, androgeni, Azatioprina, Benzodiazepine, Carbamazepin, Carbazona, Clorotiazida, Clorpropamida, Acid clavulanic, Dapsone. - Medicamente care produc o afectare hepatocelular: Acetaminofen, Alopurinol, Acid aminosalicilic, Amiodarona, Amitriptilina, steroizi anabolizani, androgeni, Asparaginaza, Aspirina, Azatioprina, Carbamazepin, Chenodiol, Clorambucil, Cloramfenicol, Clorpropamida, Cimetidina, Ciclosporine, Danazol, Dantrolen, Dapsone, Diclofenac, Dicumarol (rar), Disulfiram, Eritromicina, estrogeni, Etionamida, glyburide (Glibenclamid), Sruri de aur, Imipramina, Mercaptopurina, Metimazol, Acid nicotinic, Nitrofurantoin, contraceptive orale, estrogeni, etanol (exces), Etionamida, Fluconazol, Halotan, Ibuprofen, Imipramina, Indometacin, sruri de fier (supradozare), Izoniazida, Ketoconazol, inhibitori MAO, Mercaptopurina, Metotrexat, Metoxifluran, Metildopa, Naproxen, Papaverina, Parametadion, Penicilamina, Peniciline, Fenotiazine, Fenilbutazona, progestative, Propoxifen, sulfonamide, sulfone, Sulindac, Tamoxifen, Tolbutamida, 25

Perhexilin, Fenazopiridina, Fenidiona, Fenobarbital, Fenilbutazona, Fenitoin, Plicamicin (Mitramicin), Probenecid, Procainamida, Propiltiouracil, Pirazinamida, Chinidina, Rifampin, salicilai, Sulfasalazina, sulfonamide, Tetracicline, Trimetadiona, Acid valproic, Vitamina A, Warfarina (rar). - Multe alte medicamente pot determina creteri care n general sunt tranzitorii dar n anumite cazuri indic o hepatotoxicitate. ntre acestea sunt incluse : Acebutolol, Aminoglicozide, Azitromicin, Bromocriptin, Captopril, Cefalosporine, Claritromicin, Clindamicin, Clofibrat, Clotrimazol, Ciclosporine, Citarabina, Dacarbazina, Didanozin, Disopiramid, Enfluran, Etambutol, Fenofibrat, Fluorochinolone (ex: Ciprofloxacin), Foscarnet, Ganciclovir, Heparina, Interferon, Interleukina 2, Labetalol, Levamisol, Levodopa, Lincomicin, Mebendazol, Mefloquin, Metoprolol, Nifedipin, Omeprazol, Ondansetron, Penicilina, Pentamidin, Pindolol, Piroxicam, Propoxyfen, Protriptilina, Chinina, Ranitidina, Retinol, Ritodrin, Sargramostim, Streptozocin, Sulfoniluree, Tiotixen, Tioguanina, Trimetoprim, Verapamil, Zalcitabin, Zidovudin. Scderi: - Aspirina, Ciclosporina, Fenotiazine, Interferon, Ketoprofen, Simvastatin, Ursodiol.

Timpul de sngerare :

n

Indicator al integritii funciei trombocitare Exist 4 metode prin care acesta se evalueaz, printre care metoda Duke i Ivy Se practic o incizie minuscul la nivelul pielii (lobului urechii cel mai adesea) i se msoar timpul scurs ntre acest moment i oprirea complet a sngerrii funcie de metode, acest timp de referin (considerat normal) este diferit: 2 3 minute pt metoda Duke, 1 9 minute pentru metoda Ivy. Agregarea trombocitar Trombocitele sunt cele mai mici celule sanguine Cnd un vas este lezat, plachetele sanguine se aglomereaz i formeaz agregate care ader ntre ele i de peretele vasului de snge lezat Testul de agregare plachetar msoar gradul n care trombocitele din proba de snge prelevat se algomereaz pentru a forma agregate dup adaosul unei substane care stimuleaz acest proces (colagen, ADP-adenozin bifosfat)

Timpul de trombina (plasmatica) :

Msoar viteza fibrinoformrii (formrii cheagului de fibrin) Msurarea conversiei fibrinogenului la fibrin permite o evaluare rapid a cantitii de fibrinogen existent n snge Trombina este substana care determin activarea fibrinogenului n fibrin

26

Valori normale: 10 15 secunde Un rezultat anormal (prelungit) determin efectuarea unor teste suplimentare, mai specifice, de evaluare difereniat a factorilor de coagulare.

Markerii virali i serologici1

Anti-HAV si anti-HAV-IgM Virusul hepatitei A este un virus mic, lipsit de nveli, ce face parte din familia Picornaviridae, genul Hepatovirus; este alctuit dintr-un genom ARN monocatenar de polaritate pozitiv i o capsid cu simetrie icosaedric; n funcie de proteinele capsidale (VP1 - VP3) a fost descris o singur variant antigenic major. Anticorpii care apar fa de aceste antigene sunt anticorpi neutralizani, protectori. Virusul se transmite predominant fecal-oral, prin ap i alimentele contaminate cu fecale, dar n condiii de mare promiscuitate este posibil transmiterea i prin contact interuman strns. Este raportat i transmiterea pe cale sexual la homosexuali i rar parenteral. Perioada de incubaie a bolii este n medie 28 zile (15-60 zile). Formele inaparente reprezint peste 80% din cazurile nregistrate la copii; cu vrsta numrul acestora scade. Manifestrile hepatitei sunt cel mai frecvent de gravitate medie, dar pot evolua i sever, ns foarte rar (1%) ca hepatite fulminante (insuficien hepato-renal, cu mortalitate 80-90%). Hepatita viral A nu cronicizeaz i virusul nu persist n organism. Virusul este prezent n snge i fecale cu 2 sptmni naintea debutului bolii i 1-2 sptmni dupa dispariia icterului. Diagnosticul de rutin al infeciei este serologic; testele comerciale pun n eviden anticorpii de tip IgM i totali. Primii anticorpi care apar sunt de tip IgM, urmai ulterior de apariia IgG. Anti-HAV-IgM apar concomitent cu debutul simptomelor, ating un nivel maxim n cursul primei luni i devin nedetectabili dup 6 luni. Anticorpii antiHAV totali sunt predominant de tip IgG, cu excepia perioadei infeciei acute cu VHA, cnd predomin anticorpii de tip IgM. Ei sunt aproape ntotdeauna prezeni la debutul hepatitei acute i sunt de regul detectabili tot restul vieii (45 % dintre aduli au aceti anticorpi prezeni n ser 2). Prezena lorTeste pentru depistarea prezenei sau absenei unui virus. Partea lichid a sngelui. Lichid extras din snge sau preparat pe cale artificial care conine un anumit anticorp sau o secreie glandular i este folosit n scopuri terapeutice. Ser sangvin = plasm sangvin din care s-a extras fibrinogenul. Ser imun = ser sangvin provenit de la un animal vaccinat care, introdus n organism, confer o imunitate pasiv. Ser fiziologic = soluie salin foarte diluat, apropiat de compoziia serului sangvin, folosit pentru a nlocui pierderile mari de lichide sau de snge n diferite boli, pentru dizolvarea1 2

27

indic o expunere anterioar la VHA, convalescena, precum i imunitate fa de hepatita de tip A. Titrul minim protector nu este bine definit, dar este foarte mic: < 45 mUI/mL. Profilaxia infeciei se realizeaz prin vaccinare. Valori de referin pentru anticorpii anti-HAV sunt 100ui) nseamn hepatit cronic; - comportamentul fluctuant al transaminazelor este sugestiv pentru infecie cu virus hepatic C; - raportul GPT/GOT = 1,33 (coeficientul de Ritis): raport > 1,33 semne de evolutivitate; inversarea raportului GOT/GPT = hepatit cronic alcoolic. Bilirubina seric poate fi crescut prin componenta indirect la 3-10 mg% n formele de exacerbare ale hepatitei cronice. Albumina seric scazut exprim un puseu de agravare cu insuficien hepatic. Activitatea protrombinic scade tot n puseele de exacerbare ca urmare a insuficienei sintezei factorilor de coagulare II, V, VII, IX i X. Electroforeza proteinelor serice exprim activitatea mezenchimal gamaglobulinele fiind moderat crescute n formele active de hepatit cronic cu virus B i semnificativ crescute n hepatita cronic autoimun. Studierea markerilor virali. 109

Sunt studiai markerii virali pentru virusurile hepatice B, C i D n special n vederea terapiei antivirale. Markeri virali pentru VHBMarker Ac anti-HBc tip IgG Ac anti-HBc tip IgM Ac anti-Hbe Ac anti-HBs AgHBc (n esut) AgHBe AgHBs ADN polimeraza Semnificaie diagnostic n titru ridicat exprim persistena infeciei. n titru mic asociat cu Ac anti-HBs exprim vindecare i instalarea imunitii. Infecie activ sau reinfecie. Risc de cronicizare a infeciei cu VHB. Dispariia infectivitii. Imunitate; vindecare. VHB n stare replicativ infectivitate. VHB n stare replicativ infectivitate. Purttor VHB, nu totdeauna infectiv. VHB n stare replicativ infectivitate.

Markeri virali pentru VHC Depistarea infeciei VHC se realizeaz cu ajutorul testului ELISA de evideniere a Ac anti-VHC, suficient pentru screening, dar nu depisteaz VHC n primele 3-6 luni de la infecie, iar intervalul necesar formrii de Ac anti VHC, ca i la imunodeprimai (HIV, transplantai), nu difereniaz o infecie actual de infecia n antecedente. Markeri virali pentru VHD Diagnosticul virusologic al hepatitei cronice cu VHD const n determinarea seric a ARN VHD sau Ag HD, la un pacient cu markerii infeciei cu virus hepatic B. Prezena Ac anti VHD de tip Ig M nseamn infecie acut, iar prezena Ac anti VHD de tip Ig G nseamn cronicizare. Determinarea viremiei prin tehnica PCR care permite detectarea ADN VHB chiar i la cei considerai purttori inactivi. n general se accept c un purtator inactiv are o valoare mai mic de 105 copii/ml (limita de detectare a ADN-VHB). Studierea genotipului de virus Detectarea ARN VHC este necesar pentru confirmarea infeciei. Studierea genotipului de virus C este importanta, deoarece se poate corela cu prognosticul bolii. Virusul hepatitic C are o heterogenitate marcata. Infectia realizndu-se cu genotipuri distincte: 1 (a, b), 2 (a, b), 3 (a, b), 4 (a), 5 (a) si 6 (a). Tipul 2 este cel mai agresiv si raspunde cel mai slab la tratamentul cu interferon (90% din infectia cu VHC n Romnia). Imunograma. Hepatitele cronice se asociaz cu dereglri imune cu unele particulariti n funcie de etiologie: - creterea Ig G n HC cu VHB i H. autoimun - creterea IG M n ciroza de ci biliare primitiv (CBP) - creterea Ig A n HC alcoolic Complementul seric. Complementul seric (fraciunea C3) este sczut n H.C. autoimun. Crioglobulinele serice. Sunt prezente n HC cu VHC i HC autoimun. Autoanticorpii. Sunt caracteristici HC autoimune, dar pot fi prezeni i n HC cu VHB si VHC. Aspecte histologice 110

Reprezint criteriul cel mai valoros pentru aprecierea cronicizrii i a formei clinice de HC i este indispensabil pentru instituirea tratamentului cu INF. Varietatea leziunilor necroinflamatorii i de fibroz hepatic este util att pentru confirmarea diagnosticului, identificarea altor etiologii posibile i a gradrii severitii necroinflamaiei i a fibrozei prin diferite scorificri histologice (Knodell, Ishack, Knodell modificat etc.). Echografia abdominal standard i cea Doppler util pentru aprecierea diametrelor hepatice, a venei porte, CBP precum i a prezenei fluxului portal centrifug sau centripet. Permite diagnostic diferenal al cirozei i al proceselor nlocuitoare de spaiu. CT si RMN cu indicaie pentru tumorile hepatice. Scintigrama hepatic Scorul scintigrafic (cu valori ntre 0-9) se realizeaz prin diferena captrii ntre lobul hepatic drept fa de lobul stng i a prezenei captrii splenice. Scor scintigrafic: 1-3 = HC persistent, 3-5 = HC activ, 6-9 = ciroz Tratamentul antiviral n hepatitele cronice Tratamentul HB cu VHB n prezent se folosete interferonul pegylat alfa 2a ca fiind superior interferonului simplu ca eficacitate, efecte secundare i usor de administrat. Doza este de 180 mg/spt. Forma Ag HBe (-) nu are efecte benefice n plus la asocierea interferonului pegylat cu lamivudina fa de monoterapia cu INF pegylat. n forma Ag Hbe (-) monoterapia cu INF pegylat a dus la urmtoarele rezultate: ADN VHB ADN VHB Nu s-au observat diferene ntre genotipuri n ceea ce privete rspunsul la tratament. Lamivudina este un analog nucleozic cu efect de inhibare a replicrii virale att n cazurile AgHBe+ ct i n cele AgHBe-. Lamivudina inhib ADN polimeraza i reverstranscriptaza. Doza de lamivudina este de 100 mg/zi administrat minim 2 ani. Numeroase studii au artat ca seroconversia Ag Hbe se coreleaz cu nivelul de citoliz iniial, fiind cu att mai mare cu ct nivelul de citoliza este mai mare. De asemenea, seroconversia Ag HBe este mai mare cu ct durata tratamentului este mai mare. n schimb, cu ct crete durata tratamentului, cu att crete riscul mutaiilor (38% la 2 ani) i (67% la 4 ani). Citoliza hepatic crescut relev un rspuns imunologic crescut din partea gazdei. Timozina alfa, un peptid secretat de timus cu efect antiviral (n prezent obinute prin recombinare) n doza de 1,6 mg de dou ori pe sptmn i-a dovedit eficacitatea pentru virusul hepatic B (AgHbe + sau AgHbe -). 111

Entecavirul analog nucleozidic are efect superior lamivudinei dup 48 de sptmni de tratament, n doz de 1 mg/zi. Interferonul pegylat alfa 2b nu are indicaie n hepatita cronic cu virus B. Evaluarea bolnavului naintea terapiei antivirale va cuprinde: hemoleucograma, nivelul transaminazelor i nivelul ADNVHB. Pacienii cu niveluri normale sau uor crescute ale ALT nu au indicaie de tratament cu INF. Ei vor fi monitorizai la 3 luni n primul an dac sunt Ag Hbe + i la 6 luni dac sunt Ag Hbe. Tratamentul HD cu VHD Dup Rizzetto Romnia se afla n zona cu cea mai ridicat prevalen a suprainfeciei cu VHD (83%). Dei rezultatele terapiei cu INF sunt modeste, aceasta reprezint singura alternativ terapeutic. Schema de tratament este: alfa INF 5-10 mil/m timp de 12 luni urmat de scderea dozei; supravegherea celor tratai va fi ca la cei cu hepatita B la care se vor aduga testrile pentru ARN VHD i anti VHD-Ig M. Rspunsul complet: normalizarea ALT, negativarea ARN-VHD i anti VHD Ig M i ameliorarea histologic. Rspunsul incomplet: scderea ALT = 50% din valorile iniiale i scderea nivelului ARN VHD. Cazuri particulare la care se discut indicaia de tratament antiviral ciroza hepatic la copil, stadiul Child A; infecia cronic cu VHD n replicare viral cu nivel normal al ALT i necroinflamaie absent. Tratamentul HC cu VHC Virusul hepatic C (VHC); ARN virus din familia flavoviridae indentificat n 1989 agent al majoritii hepatitelor non A-non B. Diagnosticul serologic prin testarea anticorpilor anti HCV a devenit obligatoriu n centrele de transfuzii din 1995. Tratamentul antiviral este instabil, oferta de cazuri de hepatit C pentru terapia antiviral pare s o depeasc pe cea de tip B n replicarea viral. Tratamentul recomandat este interferon pegylat alfa 2a subcutanat n doz de 180 mg/spt. sau alfa 2 b sucutanat n doz de 1,5mg/Kg/spt. sau ntre 75-150 mg/spt. n funcie de greutate. Ribavirina se administreaz de 2 ori pe zi sub form de capsule de 200 mg/doz, n funcie de greutate (1000 mg/zi 75 Kg). Rata de rspuns susinut este n medie de 55% n terapia combinat i 35% n monoterapia cu peg INF. Se consider rata susinut dac ARN VHC ramne nedetectabil 6 luni sau mai mult dup oprirea tratamentului. Pentru genotipul 2 i 3 rata de rspuns este de 75-80% n 24 de sptmni. 112

Pentru genotipul 1 rata de rspuns este 40-50% dup o cur de 48 de sptmni. Doza de Ribavirina este n funcie de genotip: pentru genotipul 2 i 3 este de 800 mg/zi, iar pentru genotipul 1 este de 1000 mg/zi. Noi tratamente Se ncearc noi alternative de tratament (sunt n faza de cercetare) cum ar fi: inhibitori enzimatici specifici pentru VHC proteaze, helicaze, inhibitori ai polimerazei; inhibitori ai glicozilrii ce blocheaz producerea de protein specific VHC blocarea ptrunderii virusului C n celule prin blocarea receptorilor, ageni citoprotectori sunt n curs de investigare enzime ribozimice ce distrug moleculele de ARN VHC. Prevenie Nu exist vaccin sau imunoglobuline specifice pentru VHC i nici nu se ntrezrete ceva n acest sens din cauza varietii genotipurilor VHC ce induc o varietate de anticorpi.

INTERFERONUL

113

Substan a organismului dotat cu proprieti antivirale, anticanceroase i modulatoare ale funciei imunitare. Interferonii fac parte din citokine, proteine mici secretate de diferite tipuri de celule, care au o aciune regulatoare i stimulatoare a sistemului imunitar. Exist trei tipuri de interferoni: - alfa, produs de monocite; - beta, de ctre fibroblati; - gama, de ctre limfocitele T. Interferonii, obtinui prin inginerie genetic, sunt utilizai n tratamentul sarcomului lui Kaposi din cadrul SIDA, n cel al hepatitei cronice i al unor cancere. Ei sunt administrai pe cale subcutanat sau intramuscular. Efectele lor adverse depind de doza absorbit, dar ele sunt reversibile Interferonii gama sunt pn la 300 ori mai eficace dect alte tipuri de interferoni, dar ei reduc producia de anticorpi n organism, favoriznd astfel suprainfeciile. n schimb, toi interferonii suscit productia de autoanticorpi (anticorpi ndreptai mpotriva nsui subiectului). Exist mai multe tipuri de interferon: - alfa 1,2 i 4 fiind cele mai utilizate n tratament; - IFN-beta 2 larg utilizat n tratament; - IFN-delta; - IFN-epsilon; - IFN-gamma -utilizat n tratament n unele situaii; - IFN-kappa; - IFN-lambda-1,2,3; - IFN-omega; - IFN-tau; - IFN-zeta. Interferonul alfa beta i omega sunt ncadrate n tipul I de interferoni, iar interferonul gamma n tipul II, fiind i cele mai utilizate n tratamentul curent al unor boli. Preparatele de interferon care se utilizeaz curent n terapie sunt urmtoarele:Tipul interferonului Interferon alfa 2a Interferon alfa 2a pegilat Interferon alfa 2b Interferon alfa 2b pegilat Interferon alfa leucocitar Interferon beta 1a lichid Interferon beta 1a liofilizat Interferon beta 1b Interferon gamma 1b Denumite comercial Roferon A Pegasys Intron A PegIntron Multiferon Rebif Avonex Betaseron / Betaferon Actimmune

Cele mai importante forme de interferon se produc n: - Leucocite -interferonul alfa; - Fibroblati - interferonul beta; - Limfocite - interferonul gamma. 114

Efecte Cele mai importante aciuni fiziologice (care sunt prezente n organismul normal) sunt: Antiviral Antiproliferativ (anticanceroas) Imunomodulatoare (de control al mecanismelor imune de aprare a organismului) Aciune Interferonul nu are aciune direct, de omorre a virusurilor, ci de blocare a nmulirii lor. n acest fel, virusurile deja existente n organism sunt omorte de mijloacele de aprare a organismului i altele noi nu se mai produc, infecia rezolvndu-se. Indicaii Interferonul este testat n tratamentul mai multor boli virale, autoimune sau canceroase, n prezent fiind utilizat pentru urmtoarele boli: Hepatit viral B, C i D Unele boli de snge (leucemia cu celule proase, leucemia mieloid cronic, sarcomul Kaposi, mielom multiplu, unele tipuri de limfom) Scleroza multipl Melanoame maligne Condiloame datorate HPV Cancer cu diferite localizri (hepatic, renal, colon, stomac, esofag, ovar, palman) De ce se folosete interferonul n tratamentul hepatitelor virale? Virusurile hepatitice, sunt rspandite n ntregul organism prin intermediul sngelui, dar locul lor preferat de aciune este ficatul (care poate fi mbolnvit i de alte virusuri, n afar de cele hepatitice). Interferonul avnd aciune antiviral, are indicaie n multe dintre formele de hepatite cronice virale B i C. Efecte secundare Interferonul are numeroase efecte secundare, dar cu toate acestea, rareori se ntrerupe tratamentul datorit acestora. Cele mai importante efecte secundare sunt: Manifestri asemntoare virozelor (subfebr, dureri de muchi, secreie nazal, frisoane) Depresie, uneori sever cu risc de sinucidere Irascibilitate Scdere n greutate important Cderea prului (alopecie) Diaree Dureri abdominale Scderea numrului de leucocite, globule roii i trombocite Edeme (umflarea gambelor) Insomnie Greuri 115

Dureri la locul de injectare Tulburri ale funciei tiroidei Decompensarea diabetului zaharat deja existent

Precauii Exist unele precauii la iniierea tratamentului cu interferon n urmtoarele situaii: Depresii Tentative de sinucidere Anxietate Abuz de alcool sau droguri Alte tulburri psihiatrice Infecii active cu diferite localizri Boli de inim (cardiomiopatii dilatative, tulburri de ritm cardiac, infarct de miocard) Boli autoimune (lupus, poliartrit reumatoid, psoriazis, hepatit autoimun, tiroidite autoimune, miastenie)) Diabet zaharat Tratament imunosupresor Transplant anterior (exclusiv transplantul de ficat) Boli cu depresia mduvei formatoare de snge Boli renale (glonerulonefrite, sindrom nefrotic) Insuficien hepatic - ciroz Anemii, scderea leucocitelor sau trombocitelor care nu pot fi corectate nainte de nceperea tratamentului

116

VACCINURI ANTIHEPATITICEVaccinarea antihepatita A Vaccinarea antihepatita A se poate face la orice vrst, fiind mai util la subiecii tineri, cu frecven mai mare a mbolnvirilor. Cele mai frecvente cazuri sunt nregistrate la copii de vrst colar. Exist grupe de populaie mai expuse i acestea ar trebui n primul rnd vaccinate : persoanele care cltoresc n zonele cu prevalen crescut a hepatitei A (Africa, Asia, Bazinul mediteraneean, Orientul Mijlociu, America Central, zone cu condiii de sanitaie sczut) personalul medical, paramedical personalul din centrele de ngrijire ale persoanelor cu handicap sau vrsnicilor lucrtorii din salubrizare i alimentaie; cei care iau contact cu persoane bolnave; pacienii cu boli hepatice cronice la care infecia cu virus hepatic A poate provoca decompensarea afeciunilor preexistente (alcoolici, bolnavi cu hepatopatii cornice cu virus B sau C). Schema de vaccinare presupune inocularea unei doze, urmate de un rapel la interval de 6-12 luni. Vaccinarea antihepatit se poate face concomitent cu alte vaccinuri (antifebr galben, antitetanos, antitifoidic). Indicaii - Imunizarea activ fa de infeciile produse de virusul hepatitic A se recomand la subiecii cu risc de expunere la boal (zone sau comuniti cu prevalen ridicat, copii instituionalizai, hemofilici, cu boli hepatitice cronice sau care prezint riscul de a dezvolta boli hepatice cronice - bolnavi cu hepatita B sau hepatita C). Acest vaccin nu asigur protecie mpotriva infeciilor cauzate de virusurile hepatitei B, C i E sau a altor ageni patogeni hepatici. Mod de administrare - Se administreaz intramuscular. Locul injectrii este la nivelul feei anterolaterale a coapsei n cazul copiilor sub 2 ani sau n regiunea deltoidian la copii peste 2 ani. Schema de vaccinare Copii i adolesceni pn la vrsta de 18 ani inclusiv: 1 doz pediatric de 0,5 ml, urmat de un rapel la 6-12 luni de la prima doz; ncepnd cu vrsta de 19 ani: 1 doz adult de 1 ml, urmat de un rapel la 6-12 luni de la prima doz. Efecte secundare i contraindicaii Vaccinul este bine tolerat. Reaciile adverse sunt uoare, de scurt durat i dispar fr tratament. Vaccinul este contraindicat n cazurile de: - hipersensibilitate cunoscut la orice component al vaccinului; 117

- boli acute febrile moderate sau severe. n momentul de fa sunt pe pia mai multe vaccinuri pentru hepatita cu virus A, iat cteva dintre ele: Avaxim, Beriglobin P, Havrix .a. Avaxim, suspensie injectabil Compoziie Virus hepatitic A inactivat cu formaldehida 160 uniti antigenice. Hidroxid de aluminiu (cantitate exprimat ca Al) 0,3 mg, 2-fenoxietanol 2,5 l, formaldehida 12,5 g, mediul Hanks 199 pn la 0,5 ml. Acid hidrocloric sau hidroxid de sodiu pentru reglarea pH-ului. Precauii Speciale: Acest vaccin nu se administreaz intravenos. Asigurai-v ca puncia nu s-a efectuat ntr-un vas de snge. Ca orice alt vaccinare, este recomandabil s se afle la ndeman o fiol de adrenalin pentru cazul n care ar surveni o reacie anafilactic. Vaccinul nu se administreaz n muchii fesieri datorit stratului variabil de esut adipos i nici intradermic ntruct pe aceste ci de administrare se induce un slab rspuns imunologic. Acest vaccin nu asigur protecie mpotriva infeciilor cauzate de virusurile hepatitei B, C i E sau a altor ageni patogeni hepatici. Imunogenicitatea vaccinului risc s fie diminuat dac pacientul urmeaz un tratament imunosupresiv sau n caz de imunodepresie. n astfel de cazuri, nainte de vaccinare, este recomandat s se atepte ncetarea tratamentului sau s se procedeze la evaluarea rspunsului imun pentru a fi siguri de obinerea unei protecii eficiente. Pe de alt parte, se recomand vaccinarea pacienilor cu imunodeficien cronic (HIV), dac patologia de fond permite inducerea unui rspuns imun, chiar limitat. Datorit perioadei de incubaie a bolii, infecia cu virus hepatitic A poate fi prezent, chiar dac nu a fost depistat clinic la momentul vaccinrii. n acest caz este posibil ca vaccinul s nu aib efectul scontat. Precauii de utilizare: ntruct nu exist studii despre efectul vaccinului asupra persoanelor cu boli hepatice, se recomand utilizarea cu precauie n aceste cazuri. Vaccinul conine cantiti infime de neomicina, de aceea se recomand utilizarea cu precauie la persoanele cu hipersensibilitate la acest antibiotic. Dac exist incertitudini, nu ezitai s cerei sfatul medicului. Sarcina i alaptarea Efectul acestui vaccin asupra dezvoltrii embrio-fetale nu a fost demonstrat. Ca i pentru orice vaccin inactivat nu sunt de presupus efecte negative asupra embrionului sau ftului. Cu toate acestea nu se recomand vaccinarea gravidelor. Ca i n cazul altor produse medicamentoase, administrarea acestui vaccin la gravide i/sau n perioada de alptare se stabilete numai dup evaluarea avantajelor scontate. Nu exist date despre efectele acestui vaccin n perioada de alptare i ca atare nu se recomand vaccinarea n aceasta perioad.

Beriglobin p, soluie injectabilForma de prezentare:

118

Soluie injectabil 1 ml conine protein uman 160 mg, imunoglobuline minim 95%, anticorpi pentru virusul Hepatitei A minim 100 UI; cutie x 1 f. x 2 ml Atenionri: Pacienii trebuie inuti sub observaie cel puin 20 de minute dup administrare. A nu se injecta intravascular. O injecie intravascular poate cauza simptome asemntoare strilor de oc n special n cazul sindromului deficienei anticorpilor. De aceea se recomand ca pistonul seringii s fie retras naintea injectrii pentru a se verifica dac vrful acului nu a strpuns un vas de snge. n urma administrrii Ig este necesar un interval de cel puin 3 luni naintea folosirii vaccinurilor parenterale cu virui vii (ex.: oreion, pojar, rubeola i vaccinurile combinate corespunztoare, ca i vaccinul pentru varicela). Nu este necesar un interval intermediar n cazul urmtoarelor vaccinuri: vaccinuri cu virui vii pentru administrare pe cale bucal (ex: mpotriva poliomielitei, a febrei tifoide); vaccinuri coninnd ageni patogeni inactivai (ex.: grip, TBE, rabie, tuse convulsiv, vaccinuri HIB) sau vaccinuri toxoide (ex.: difterie, tetanus i vaccinurile combinate corespunztoare). Cnd se efectueaz teste pentru anticorpi, trebuie s se ia n considerare cantitatea de Ig administrat, durata de timp dintre adm. Ig i sensibilitatea metodelor de testare.

HAVRIX, 1440 adult/720 junior

Compoziie calitativ i cantitativ Havrix, vaccin hepatitic A, este o suspensie steril ce conine virusul hepatitic A inactivat cu formaldehid (tulpina de virus hepatitic A HM175), adsorbit pe hidroxid de aluminiu. Virusul este cultivat pe celule diploide umane MRC5. Posologie Adulii ncepnd cu vrsta de 19 ani: O singura doz de Havrix 1440 Adult (1,0 ml suspensie) pentru imunizarea primar. Copii i adolescenii ncepnd cu vrsta de 1 an, pn la vrsta de 18 ani, inclusiv: O singur doz de Havrix 720 Junior (0,5 ml suspensie) pentru imunizarea primar. Se recomand o doz de rapel n orice moment cuprins ntre a 6-a i cea de-a 12-a lun dup prima doz de Havrix 1440 Adult sau Havrix 720 Junior, pentru a asigura o protecie pe termen lung. Precauii de folosire Este posibil ca subiecii s se afle n perioada de incubaie a unei hepatite A n momentul vaccinrii. Nu se tie dac Havrix poate preveni hepatita A n astfel de cazuri. La pacienii hemodializai i la cei cu afectri ale sistemului imun, este posibil ca titrul adecvat de anticorpi anti-VHA s nu fie obinut dup o singur doz de Havrix, aceti pacieni necesitnd, de aceea , doze suplimentare de vaccin . Ca i n cazul altor vaccinuri injectabile, un tratament medical adecvat trebuie s fie ntotdeauna la ndeman pentru a interveni n cazul vreunei rare reacii anafilactice survenite n urma administrrii vaccinului. Vaccinul nu trebuie administrat intramuscular n regiunea fesier sau subcutanat/intradermic, deoarece 119

administrarea pe aceste ci se poate solda cu un titru mai slab de anticorpi anti-VHA. n nici un caz, Havrix nu trebuie administrat intravascular. Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Deoarece Havrix este un vaccin inactivat, folosirea sa concomitent cu alte vaccinuri inactivate nu pare s duc la o interferen a rspunsurilor imune. Cnd se consider necesar administrarea concomitent cu alte vaccinuri, vaccinurile trebuie inoculate cu diferite seringi, n diferite locuri anatomice. Administrarea concomitent a vaccinurilor tifoidic, febrei galbene, holeric (injectabil) sau tetanic nu interfer cu raspunsul imun la Havrix. Sarcin i alptare Efectul administrrii de Havrix asupra dezvoltrii fetale nu este cunoscut. Totui, ca i n cazul tuturor vaccinurilor virale inactivate, riscurile asupra ftului sunt considerate neglijabile. Havrix trebuie administrat n cursul sarcinii doar cnd este strict necesar. Efectul asupra sugarilor hrnii la sn, prin administrarea de Havrix mamelor care i alpteaz, nu a fost evaluat prin studii clinice. Raportul risc/beneficiu al administrrii de Havrix trebuie evaluat din aceste considerente cu pruden la mamele care alpteaz, dei riscul poate fi considerat neglijabil. Particulariti farmacologice. Incompatibiliti Havrix nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri n aceeai sering. Valabilitate: 3 ani. Condiii de pstrare Vaccinul trebuie pstrat ntre +2 i +8 grade Celsius. A nu se congela; aruncai vaccinul dac acesta a fost congelat. Instruciuni de folosire/manipulare Vaccinul trebuie controlat vizual n privina oricror particule strine i/sau variaii ale aspectului fizic, naintea administrrii. nainte de folosire, flaconul/seringa trebuie s fie bine agitate, pentru a se obine o suspensie alb, uor opalescent. A se arunca vaccinul dac prezint un alt aspect. Forma de prezentare Flacoane mono-/multidoz sau seringi prencrcate. Productor Smithkline Beecham Vaccinarea antihepatita B Vaccinarea este cea mai sigur metod de prevenire a apariiei hepatitei virale B. Vaccinarea antihepatita B i-a dovedit eficiena, avnd n vedere complicaiile serioase ale bolii. Este i motivul pentru care multe ri au impus-o n programul de vaccinri obligatorii. La nivel mondial exist urmtoarele categorii de persoane care trebuie s se vaccineze mpotriva virusului hepatitei B (au indicaie de vaccinare): I. Persoane cu risc de transmitere pe cale sexual a virusului: - partener sexual cu virusul hepatitei B (antigen HBs); - persoane care au mai mult de un partener sexual n ultimele 6 luni; - persoane considerate ca avnd risc de transmitere de boli pe cale sexual; - homosexuali. 120

II. Persoane care au risc de transmitere a virusului pe cale cutanat (piele) sau mucoase - persoane cu membrii de familie cu antigen HBs (virus hepatitic B); - utilizatori de droguri injectabile; - lucrtori n domeniul sanitar; - bolnavi care fac hemodializa. III. Alte persoane - persoane care cltoresc mult n diferite ri cu risc de infectare cu virusul hepatitei B; - persoane cu boli cronice de ficat; - toi copii la natere i pn la vrsta de 18 ani; - familia care face adopia unui copil; - persoane care trebuie s fac un transplant, indiferent de vrst; - bolnavii cu hemofilie. n mod normal dup cea de-a treia doz de vaccin, imunizarea (protecia prin anticorpi) apare cam n 85 - 90% din cazuri. Schema de vaccinare standard Se face administrarea intramuscular a vaccinului astfel: - Luna 0 - prima doz - Dup o lun - a doua doz - Dup cel puin dou luni de la doza a doua, sau 4 luni de la prima doz, - a treia doz (de obicei n luna a asea) Preparatul Engerix-B se poate administra i n 4 doze, la 0, 1, 2, i 12 luni. Cum se poate ti dac vaccinul a fost eficient? La 1 - 4 luni de la ultima doz vaccin, dac se determin concentratia anticorpilor mpotriva antigenului i al virusului hepatitei b (AgHBs), exist urmtoarele variante: 1. Concentraia anticorpilor HBs > 100mUI/ml = vaccinare eficient, ce ofer protecie; 2. Concentraia anticorpilor 10 - 100mUI/ml = rspuns prezent la vaccin, dar slab; este nevoie repetarea unei singure doze de vaccin; 3. Concentraia anticorpilor 10 IU/I), se poate suplimenta numarul de doze administrate. Contraindicatii: Vaccinul impotriva hepatitei B este contraindicat tuturor subiectilor care prezinta sensibilitate crescuta la oricare dintre componentele vaccinului Euvax B sau subiectilor care au prezentat hipersensibilitate dupa o administrare anterioara de Euvax B. Precautii: Precautii generale: Administrarea Euvax B va fi amanata in cazul pacientilor care prezinta afectiuni acute febrile severe. In cazul bolnavilor de scleroza in placi orice stimulare a sistemului imunitar poate duce la o exacerbare a simptomelor bolii si ca atare trebuie cantarite foarte bine avantajele si dezavantajele vaccinarii ( vezi Reactii adverse). Vaccinarea impotriva hepatitei B nu are efect asupra persoanelor aflate in stadii subclinice sau progresive ale bolii. Ca si in cazul celorlalte vaccinuri injectabile si aici este necesara asigurarea unui tratament medical corespunzator in eventualitatea aparitiei unui soc anafilactic imediat dupa administrare. A se agita inainte de administrare (vaccinul este format dintr-o pulbere fina alba si dintr-un supernatant limpede, incolor care in timpul depozitarii se pot separa; se agita pana la obtinerea unei suspensii albe usor opaca). Euvax B nu va fi administrat in regiunea fesiera si nici intravenos. Sarcina si alaptare : Efectele HBsAg asupra fatului nu au fost stabilite dar, ca si in cazul celorlalte vaccinuri inactivate, riscurile asupra fatului pot fi considerate neglijabile. Euvax B va fi administrat in timpul sarcinii numai daca aceasta se impune in mod categoric. Nu exista evaluari clinice ale efectului vaccinului asupra sugarului alaptat de o mama careia i s-a administrat Euvax B. Nu exista contraindicatii. Reactii adverse: Comune: pot aparea unele reactii locale, cum ar fi: eritem , durere , tumefiere, febra usoara; aceste simptome dispar in 2 zile. Rare: hipertermie (peste 38,8C); reactii sistemice: ameteli , astenie , dureri de cap, varsaturi , 126

mialgii, artrite ; eruptii cutanate si o crestere trecatoare a transaminazelor. Foarte rare : nu s-a stabilit o legatura directa cauza-efect intre administrarea vaccinului si aparitia unor simptome ca: nevrite, nevrita optica, pareze faciale, agravarea sclerozei multiple si sindromul Guillain-Barre. Conditii de pastrare: A se pastra la frigider, la o temperatura cuprinsa intre +2C si +8C. A nu se congela! A nu se depasi termenul de garantie inscris pe ambalaj. Forma de prezentare: Cutii cu 20 fiole a 0,5 ml . Cutie cu 1 fiola de 0,5 ml . Cutii cu 20 fiole a 1 ml . Cutie cu 1 fiola de 1 ml . Cutii cu 10 fiole a 5 ml . Cutii cu 10 fiole a 10 ml . Producator: Aventis Pasteur

HbVaxpro

HBVAXPRO este un vaccin care este disponibil sub forma de fiole si seringi preumplute care contin o suspensie injectabila. Contine ca substanta activa componente ale virusului hepatitic B. HBVAXPRO este disponibil in doua concentratii (10 si 40 micrograme/ml ). Pentru ce se utilizeaza HBVAXPRO? HBVAXPRO este utilizat pentru vaccinarea impotriva hepatitei B a persoanelor care prezinta un risc de expunere la virusul hepatitic B, dupa cum este determinat pe baza recomandarilor oficiale. Medicamentul se poate obtine numai pe baza de reteta. Cum se utilizeaza HBVAXPRO? O schema de vaccinare trebuie sa cuprinda cel putin trei injectari cu HBVAXPRO. Doza recomandata pentru copiii pana la varsta de 15 ani este de 0,5 ml din concentratia mai mica (10 micrograme/ml ) la fiecare administrare. Pentru adulti si adolescentii cu varsta de cel putin 16 ani, la fiecare administrare se injecteaza 1 ml din concentratia mai mica . Concentratia mai mare (40 micrograme/ml ) este indicata la pacientii dializati sau la cei care vor fi supusi dializei (o tehnica de purificare a sangelui). De regula, HBVAXPRO se administreaza prin injectie intramusculara in coapsa la sugari si copii mici si in umar la adolescenti si adulti. Momentul administrarii injectiilor depinde de varsta pacientului, starea sistemului imunitar , raspunsul la vaccinare si posibilitatea de expunere la virusul hepatitei B. Pentru detalii complete, a se consulta rezumatul caracteristicilor produsului (care face parte, de asemenea, din EPAR). Cum actioneaza HBVAXPRO? HBVAXPRO este un vaccin . Vaccinurile actioneaza prin invatarea sistemului imunitar (mecanismul natural de aparare al organismului) cum sa se apere impotriva bolilor. HBVAXPRO contine cantitati mici din antigenii de suprafata ai virusului hepatitic B ( proteine aflate la suprafata virusului). Dupa ce o persoana este vaccinata, sistemul imunitar recunoaste antigenii de suprafata drept substante straine si produce anticorpi impotriva acestora. In acest fel, sistemul imunitar va fi capabil sa produca anticorpi 127

mai rapid dupa ce persoana respectiva este expusa din nou virusurilor. Acest lucru ajuta la protejarea impotriva infectiei cu virusul hepatitic B. Antigenii de suprafata din HBVAXPRO sunt produsi printr-o metoda cunoscuta sub denumirea de tehnologia ADN - ului recombinant: acestia sunt produsi de o levura care a primit o gena (ADN ), devenind astfel capabila de producerea acestor proteine . De asemenea, antigenii de suprafata sunt adsorbiti. Acest lucru inseamna ca acestia sunt fixati pe compusi de aluminiu pentru a stimula un raspuns mai bun. HBVAXPRO a fost elaborat special dintr-un vaccin care era deja utilizat in Uniunea Europeana (UE), in vederea inlaturarii conservantului numit tiomersal, care contine mercur . Expunerea repetata la mercurul existent in surse cum sunt medicamentele si alimentele, poate conduce la acumularea sa in organe. Aceasta acumulare poate fi periculoasa si reprezinta un motiv de ingrijorare. Cum a fost studiat HBVAXPRO? Deoarece substanta activa utilizata pentru HBVAXPRO a fost deja autorizata in UE, nu s-au realizat studii asupra HBVAXPRO. Societatea a prezentat informatii care comparau alte vaccinuri cu si fara tiomersal, inclusiv studii asupra unui vaccin care contine aceeasi substanta activa ca si HBVAXPRO. Ce beneficii a prezentat HBVAXPRO in timpul studiilor? Rezultatele studiilor prezentate au aratat faptul ca, la sfarsitul schemei de vaccinare, vaccinurile care nu contin tiomersal au determinat aparitia unor niveluri protectoare de anticorpi impotriva virusului hepatitic B in aceeasi masura cu vaccinurile care contin tiomersal. Au fost incluse vaccinurile care contin aceeasi substanta activa ca si HBVAXPRO. Care sunt riscurile asociate cu HBVAXPRO? Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu utilizarea HBVAXPRO (intalnite de la 1 pana la 10 pacienti din 100) sunt reactii la locul de injectare, inclusiv durere tranzitorie, eritem (inrosire) si induratie (cresterea consistentei zonei respective). Pentru lista completa a efectelor secundare raportate in urma tratamentului cu HBVAXPRO, a se consulta prospectul. HBVAXPRO nu trebuie administrat la persoanele care pot prezenta hipersensibilitate ( alergie ) la substanta activa sau la oricare alt ingredient al acestui medicament . Nu trebuie folosit la persoanele cu febra mare . Ca in cazul tuturor vaccinurilor, daca HBVAXPRO se administreaza la prematurii cu varsta foarte mica , exista riscul aparitiei apneei (intreruperi scurte in respiratie ). La acesti pacienti, trebuie monitorizata functia respiratorie timp de pana la trei zile dupa vaccinare. De ce a fost aprobat HBVAXPRO? Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a concluzionat ca indepartarea tiomersalului din vaccinuri nu a redus eficacitatea acestora in ceea ce priveste protectia impotriva infectiei cu virusul hepatitic B, dar a redus riscurile utilizarii lor. Prin urmare, Comitetul a decis ca beneficiile HBVAXPRO sunt mai mari decat riscurile in ceea ce priveste imunizarea activa impotriva infectiei cu virusul hepatitic B determinate de toate subtipurile cunoscute la persoanele la care se considera ca exista un risc de expunere la virusul hepatitic B. Comitetul a recomandat acordarea autorizatiei de introducere pe piata pentru HBVAXPRO. 128

Alte informatii despre HBVAXPRO: Comisia Europeana a acordat SANOFI PASTEUR MSD SNC o autorizatie de introducere pe piata pentru HBVAXPRO, valabila pe intreg teritoriul UE, la 27 aprilie 2001. Autorizatia de introducere pe piata a fost reinnoita la 27 aprilie 2006.

Infanrix hepb, suspensie injectabila

Compozitie Infanrix HepB contine toxoidul difteric, toxoidul tetanic, trei antigene pertussis purificate [toxoidul pertussis (TP), hemaglutinina filamentoasa (HAF) si pertactina (proteina de membrana externa de 69 kiloDaltoni)] si antigenul major de suprafata purificatal virusului hepatitei B (VHB), absorbite pe saruri de aluminiu.Toxinele difterica si tetanica obtinute din culturi de Corynebacterium diphtheriae si Clostridium tetani sunt detoxifiate si purificate. Componentele vaccinale ale pertussisului acelular (TP, HAF si pertactina) sunt preparate din culturi de Bordetella pertussis aflate in faza I de crestere, din care TP, HAF si pertactina sunt extrase, purificate si tratate cu formaldehida; TP este detoxifiat ireversibil. Antigenul de suprafata al VHB (AgHBs) este produs din culturi de celulede drojdie (Saccharomyces cerevisiae) manipulate genetic, care poarta gena ce codifica antigenul major de suprafata al VHB. AgHBs exprimat in celulele de drojdie este purificat prin tratament fizico-chimic in mai multe etape. AgHBs se asambleaza spontan, in absenta tratamentului chimic, in particule sferice cu diametrul de aproximativ 20 nm, continand polipeptidele neglicozilate ale AgHBs si o matrice lipidica ce consta mai ales din fosfolipide. Numeroase teste au demonstrat ca aceste particule manifesta proprietatile caracteristice ale AgHBs natural. O doza de 0,5 ml de vaccin contine minimum 30 unitati internationale (UI) toxoid difteric, minimum 40 UI toxoid tetanic, 25 g TP, 25 g HAF, 8 g pertactina si 10 g proteina AgHBs recombinanta. Actiune terapeutica Vaccin combinat difteric, tetanic, pertussis acelular si hepatitic B ADNrecombinant. Indicatii Infanrix HepB este recomandat pentru imunizarea activa a tuturor copiilor incepand cu varsta de 2 luni fata de difterie, tetanos, tuse convulsiva si hepatita B. Contraindicatii Infanrix HepB nu se administreaza subiectilor cu hipersensibilitate cunoscuta la orice component al vaccinului sau subiectilor ce au prezentat semne de hipersensibilitate dupa administrari anterioare de vaccinuri difterice, tetanice, pertussis sau hepatitice B. Ca si in cazul altor vaccinuri, administrarea de Infanrix HepB trebuie amanata la subiectii ce sufera de afectiuni febrile acute severe, cu temperatura > 38C. Prezenta unei infectii minore nu constituie totusi o contraindicatie. Infanrix HepB este contraindicat copilului care a suferit de encefalopatie de etiologie necunoscuta, produsa in cele 7 zile care au urmat unei vaccinari anterioare 129

cu un vaccin ce contine antigene pertussis. in aceste cazuri, vaccinarea se continua cu vaccin difteric, tetanic si hepatitic B. Precautii Vaccinarea trebuie precedata de anamneza (in special privind posibilele fenomene nedorite aparute in urma vaccinarilor anterioare) si de un examen clinic. Daca oricare dintre fenomenele de mai jos s-au produs in asociatie temporala cu administrarea de Infanrix HepB, decizia de administrare in continuare a vaccinului continand component pertussis trebuie bine cantarita. Temperatura > 40 grade C in decurs de 48 de ore, fara cauza decelabila. Colaps sau stare de soc (episod hipotonic-hiporeactiv) in primele 48 de ore de la vaccinare. Plans persistent cu durata > 3 ore, produs in primele 48 de ore de la vaccinare. Convulsii cu sau fara febra, in primele 3 zile de la vaccinare. Pot exista situatii, cum este incidenta crescuta a tusei convulsive, in care potentialul beneficiu sa depaseasca posibilele riscuri. Ca si in cazul altor vaccinuri injectabile, trebuie sa existe un tratament medical adecvat aflat la indemana si trebuie instituita o supraveghere medicala in vederea rarelor cazuri de reactie anafilactica aparuta in urma administrarii vaccinului. Infanrix HepB se administreaza cu prudenta subiectilor cu tulburari hemoragipare, deoarece se pot produce hemoragii in urma administrarii intramusculare. Vaccinul nu previne infectiile produse de alti agenti, cum este cazul virusurilor hepatitice A, C si E si al altor agenti patogeni ce afecteaza ficatul. Infanrix HepB nu trebuie niciodata administrat intravascular. Antecedente de convulsii febrile, antecedente familiale de convulsii, antecedente familiale de sindrom de moarte acuta a sugarului (SIDS), precum si antecedente familiale de reactii adverse in urma administrarii de Infanrix HepB nu constituie contraindicatii. Infectia cu HIV nu constituie o contraindicatie pentru vaccinarea fata de difterie, tetanos, tuse convulsiva sau hepatita B. Raspunsul imun scontat poate sa nu fie obtinut prin vaccinarea subiectilor imundepresati, cum este cazul pacientilor aflati sub tratament imunosupresiv. Reactii adverse In cadrul studiilor clinice controlate, simptomele si semnele tuturor pacientilor au fost monitorizate timp de patru zile dupa administrarea vaccinului. in acest scop a fost utilizata o lista de monitorizare. Cele mai frecvente reactii locale raportate au fost eritemul, tumefactia si durerea la locul inocularii. Fenomenele sistemice care au fost solicitate si raportate in asociatie temporala au fost febra, plansul neobisnuit, varsaturile, diareea, diminuarea apetitului alimentar si agitatia. Toate s-au remis fara sechele. Mod de administrare Schema de vaccinare primara consta din trei doze. Infanrix HepB poate fi recomandat pentru administrare incepand cu varsta de 2 luni, caz in care mai trebuie administrate inca doua doze la interval de 2 luni (2, 4 si 6 luni). Daca Infanrix HepB este administrat incepand cu varsta de 3 luni, trebuie respectat un interval de minimum 1 luna intre doze (schema 3,4 si 5 luni, 3,5 si 7 luni sau 3,5 si 11 sau 12 luni). Momentan nu exista date suficiente pentru a confirma recomandarea unei doze de rapel cu vaccinul combinat. Administrarea unei doze de rapel cu vaccinul combinat difteric, tetanic si pertussis acelular produs de SmithKline Beecham Biologicals este recomandata inaintea implinirii varstei de 2 ani (valabil in cazul copiilor ce au primit 3 doze in primele 7 luni de viata). Pentru protectie pe termen lung, o 130

doza de rapel cu vaccin hepatitic B poate fi de asemenea administrata dupa primul an de viata. Infanrix HepB se injecteaza profund intramuscular, preferabil in locuri anatomice alternative pentru dozele consecutive.

TRITANRIX HB

Vaccin combinat diftero-tetano-pertussis celular-hepatitic B. Forma de prezentare: Flacoane monodoza si multidoza (10 doze). Indicatii terapeutice: Tritanrix-HB este indicat pentru imunizarea activa fata de difterie , tetanos, tuse convulsiva si hepatita B (HB) la copii incepand cu varsta de 6 saptamani. De asemenea, este posibila si prevenirea hepatitei D prin imunizarea cu Tritanrix -HB, hepatita D (produsa de antigenul delta) aparand doar in prezenta hepatitei B. Compozitie calitativa si cantitativa: Tritanrix-HB contine toxoizii difteric (D), tetanic (T), bacterii pertussis inactivate (Pc) si antigenul major de suprafata purificat al virusului hepatitei B (AgHBs), adsorbite pe saruri de aluminiu. Toxoizii T si D sunt preparati din toxinele culturilor de Corynebacterium diphtheriae si Clostridium tetani , prin inactivare cu formalina, folosind o tehnica uzuala. Componentul Pc este obtinut prin inactivarea termica a culturii de Bordetella pertussis, aflate in faza I de crestere . Antigenul de suprafata al HVB (AgHBs) este produs prin tehnici de inginerie genetica din celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae) care contin gena ce codifica antigenul major de suprafata al HVB. AgHBs exprimat in celulele de drojdie este purificat in mai multe etape fizicochimice. AgHBs se asambleaza spontan , fara tratamente chimice, in particule sferice cu diametrul de aproximativ 20 nm , continand polipeptidul AgHBs si o matrice lipidica din fosfolipide . Teste ample au demonstrat ca aceste particule prezinta proprietati caracteristice AgHBs natural. TritanrixHB indeplineste cerintele Organizatiei Mondiale a Sanatatii privitoare la substantele biologice . O doza de vaccin de 0,5 ml contine minumum 30 UI de toxoid D adsorbit, minimum 60 UI de toxoid T adsorbit, minimum 2 UI de Pc si 10 mcg Ag-HBs recombinant. Posologie : Doza de vaccin recomandata este de 0,5 ml . Schema de vaccinare primara consta din trei doze administrate in primele sase luni de viata. In tarile in care vaccinul hepatitic B nu este administrat la nastere, vaccinul combinat poate fi administrat in concordanta cu schema DTP locala, incepand cel tarziu de la varsta de 6 saptamani. In tarile cu o endemicitate crescuta de -HB, vaccinul HB trebuie administrat la nastere. Daca pe plan local se administreaza IgHB la nastere, se respecta aceasta indicatie . In acest caz, imunizarea cu vaccinul combinat trebuie inceputa la varsta de 6 saptamani. In ambele cazuri, dozele de vaccin trebuie administrate la intervale de 4-8 saptamani. Se recomanda o