glomerulonefrita
DESCRIPTION
curs spit carol davila an 5TRANSCRIPT
1
GLOMERULONEFRITELE
2
Clasificarea bolilor renale
Nefropatii vasculare
Nefropatii tubulare
Nefropatii interstiţiale
Nefropatii glomerulare
1.Nefropatii glomerulare
2.Nefropatii tubulo-interstiţiale
3.Nefropatii vasculare
3
Definiţia glomerulonefritelor
• Afecţiuni ale corpusculului renal (ale glomerulului)• Etiologie multiplă, de multe ori necunoscută• Produse prin mecanisme:
– imunitare– non-imunitare
• biochimice• hemodinamice
• Caracterizate– histopatologic prin leziuni mai ales glomerulare: proliferări
celule rezidente, leziuni ale MBG, depozite de substanţe, hialino-scleroză etc
– clinic prin: proteinurie asociată cu hematurie, edeme, HTA şi IR
• Evoluţie variabilă, frecvent spre IRC
4
Incidenţa GN (ANZ DATA)
• Afecţiuni relativ rare– Australia
• Incidenţa GN - 126 pmp(0,01%)
• Incidenţa GN în TSFR - 15 pmp (0,001%)
– România (prin extrapolare)• Incidenţa GN ~ 2.250
bolnavi noi/an (0,01%)• Incidenţa GN în TSFR ~ 900
bolnavi noi/an (0,004%)
NefropatiaPBR
per milion loc – ani (%)
NIgA 42,87 (34,1%)
GSFS 21,27 (16,9%)
NG lupică 17,40 (13,9%)
Vasculite 15,60 (12,3%)
GEM 13,27 (10,6%)
NGLM 5,59 (4,0%)
N trombotice 3,18 (2,5%)
GNMP 2,74 (2,2%)
GN post-inf. 2,41 (1,9%)
Goodpasture 0,99 (0,8%)
Total 125,76 (100%)
Briganti EM et al, Nephrol Dial Transplant. 2001 Jul;16(7):1364-7
5
Nomenclatură
• Glomerulite – boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, exclusiv ale glomerulului
• Glomerulo-nefrite – boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, ale glomerulului şi ale altor structuri renale
• Nefropatii glomerulare – boli cu leziuni non-inflamatorii, non-proliferative, ale glomerulului şi ale altor structuri renale
• Boală glomerulară – boli cu leziuni renale, inflamatorii – proliferative - sau nu, predominant sau iniţial glomerulare
6
Nomenclatură - Clasificare1. Criteriu etiologic
– GN idiopatice – agent etiologic necunoscut– GN secundare – agent etiologic identificat
2. Criteriu anatomic– GN primitiv renale: leziuni localizate iniţial în rinichi
(suferinţele sistemice sunt consecinţe directe ale leziunii glomerulare)
– GN secundar renale: leziunile renale sunt parte/consecinţă a unei suferinţe sistemice
3. Criteriu evolutiv– GN acute – zile, săptămâni, luni– GN subacute – săptămâni, luni– GN cronice – luni, ani
7
Corpusculul renal = Ghem capilar (glomerul) + Capsula Bowman
Membrana de filtrare glomerulară Tub renal
Arteriola aferentă
Arteriola eferentă
Spaţiu filtrare
Epiteliu parietal
Epiteliu visceralCap
sula
Bow
man
Ghem capilar
8
Corpusculul renal• Celule
a) Rezidente• Endoteliale
• Mezangiale
• Epiteliale:– viscerale (podocite)
– parietale
b) Celule migrate
• Ţesut de susţinerea) Membrane bazale
b) Matrice extracelularăCorpuscul renal (MO) =• glomerul (ghem vascular)• capsulă Bowman +
9
Ansa capilară glomerulară (ME)
10
Ansa capilară glomerulară (ME)
11
Leziuni elementare1. Proliferări celulare =
creşterea numărului de celule rezidentesauinfiltrat inflamatorlocalizate:
a) Intracapilar (endocapilar) – celule endoteliale sau mezangiale, leucocite
b) Extracapilar – celulele epiteliale parietale ale capsulei Bowman (formare semilune)
2. Leziuni ale membranei bazale glomerulare:• Îngroşări, neoformare• Subţieri• Clivări longitudinale• Rupturi
12
Leziuni elementare
Versant intern (endomembranar, subendotelial)
Mezangiu
Versant extern (extra/epi-membranar, subepitelial)
3. Depozite:– Tip: – Localizare
Granulare
Liniare
Organizate/Amorfe
13
Leziuni elementare
4. Scleroza = apariţia de material omogen, non-fibrilar, asemănător chimic şi ultrastructural MBG sau matricei mezangiale
5. Hialinoza = acumulare de material eozinofil, sticlos
6. Fibroza = depunere de colagen tip I, II
7. Necroza flocculus-ului
14
Clasificare
Are la bază aspectul histo-patologic:1) Etio-patogenia GN este în mare parte necunoscută
2) Tabloul clinic al majorităţii GN este puţin specific
3) Agenţi etiologici diferiţi pot produce acelaşi tip histologic de GN
4) Acelaşi agent etiologic poate determina diverse tipuri histologice de GN
5) Au fost definite mai multe tipuri de leziuni histologice, bine caracterizate, care au corespondent clinic, terapeutic şi prognostic suficient de unitar
aspectul histo-patologic:
15
Clasificare – întinderea procesului
tot ghemul capilar afectat
<50% glomeruli>50% glomeruli
porţiuni capilare glomerulare
a) GN difuze/focale
b) GN globale/segmentare
16
Clasificare – evolutiv, anatomic, patogenic
A) Glomerulonefrite acute1. Glomerulonefrita proliferativă (endocapilară) acută difuză2. Glomerulonefrita proliferativă acută focală şi segmentară
B) Glomerulonefrite subacute(maligne, rapid progresive, cu formare de semilune)
C) Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)1) Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM)2) Nefropatia glomerulară (extra/epi-) membranoasă (GEM)3) Glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)4) Glomerulonefrita membrano-proliferativă (GNMP)5) Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)6) Glomerulonefrite fibrilare/imunotactoide
17
Clasificare – clinic
1. Cu sindrom NEFRITIC– Glomerulonefrite acute– Glomerulonefrite subacute
2. Cu sindrom NEFROTIC– Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)
1. Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM)2. Nefropatia glomerulară (extra/epi-) membranoasă (GEM)3. Glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)4. Glomerulonefrita membrano-proliferativă (GNMP)
3. Cu ANOMALII (MINORE) ALE EXAMENULUI DE URINĂ– Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)
5. Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)
18
Patogenia generală a GN
19
Agenţi etiologici
Leziuni glomerulare Rezoluţie
Leziuni tubulo-interstiţiale
Insuficienţă renală cronică
a) Mecanisme imunologice
b) Mecanisme non- imunologice
Mecanisme specifice
Mecanisme nespecifice
Cicatrice
28
Tipuri de injurie glomerulară
Tip subendotelialMecanism Activare proteaze în capilar:
complement,coagulare/fibrinoliză, kinine
Consecinţea)Histo-patologice Reacţie inflamatorie severă
Proliferare şi exudaţie intenseb)Clinice Sindrom nefritic Reducerea FGCircumstanţe clinice GN post-infecţioase
Ac anti-MBGLED (III, IV)
29
Tipuri de injurie glomerulară
Tip subepitelial
Mecanism Activare complement în spaţiul urinar, leziuni ale membranei de filtrare coagulare/fibrinoliză, kinine Consecinţea)Histo-patologice Leziuni glomerulare non-inflamatoriib)Clinice Sindrom nefroticCircumstanţe clinice GEM
GNMPLED (IV)
30
Tipuri de injurie glomerulară
Tip mezangial
Mecanism Activare complement în mezangiuConsecinţea)Histo-patologice Leziuni proliferative mezangialeb)Clinice Hematurie, proteinurieCircumstanţe clinice NG IgA
GNMPLED (II)
36
Principalele forme de GN
a) GN cu SINDROM NEFRITICa) GN cu SINDROM NEFRITIC
b) GN cu SINDROM NEFROTIC
c) GN cu ANOMALII URINARE
37
Sindrom nefriticComplex de manifestări clinico-biologice,
caracterizat prin:– Edeme– HTA moderată, sistolo-diastolică– Oligurie– Hematurie macroscopică/microscopică cu hematii dismorfe– Cilindri hematici, granuloşi– Leucociturie, întotdeauna inferioară hematuriei– Proteinurie variabilă, neselectivă, deobicei <3,5g/24h– IR -/+
având ca substrat leziuni proliferative glomerulare
38
Sedimentul urinar „nefritic”
Hematii dismorfe Cilindri hematici
39
Glomerulonefrita difuză acută
40
Etiologie - factori determinanţi [1]A. Infecţii
1. GN acută difuză post-streptococică (60-68%)• Streptococ grup A, tip 4 (epidemii) şi tip 12 (sporadic)
2. GN acute infecţioase non-streptococice (32-40%)• Infecţii bacteriene
Endocardită bacteriană (stafilococi), septicemii, nefrita de şunt ventriculo-atrial, pneumonie pneumococică, abcese viscerale, osteomielită, lues, febră tifoidă, meningită meningococică, lepră, bruceloză, leptospiroză
• Infecţii virale– hepatită B, CMV, MI, Coxsackie sau ECHO– rujeolă, varicelă
• Parazitare: malarie, toxoplasmoză, schistosomiază, filariază• Altele: Rickettsia, fungi
41
Etiologie – factori determinanţi [2]
B. Boli sistemice• Lupus eritematos diseminat• Vasculite• Sindrom Goodpasture• Microangiopatii trombotice
C. Nefropatii glomerulare primitive• GN membrano-proliferativă• GN cu depozite mezangiale de IgA
D. Diverse• Sindrom Guillain-Barré• Boala serului• Vaccinare DTP
42
Etiologie - factori favorizanţi
Vârstă• Incidenţă maximă 15-20 ani (rară sub 4 ani)
Sex• M=2F
Climă• rece, umedă (toamna, iarna)
Dietă• denutriţie, carenţe vitamine
Factori genetici• mai frecvent la cei HLA DR4, DR38, DR37
• nu există agregare familială
43
Patogenia GNDA post-streptocInfecţie streptococică
Ag streptococice
1) Plantate în glomerul ca atare
2) Plantate în glomerul incomplete - haptenă
3) Similitudine antigenică cu Ag renale
4) Depunere complexe imune circulante
Inflamaţie glomerulară
Ac Ag
44
Histopatologie (MO)
MO • PROLIFERARE DIFUZĂ ENDOCAPLIARĂ
– cel mezangiale, endoteliale– infiltrat inflamator (PMN, Mo)
• reducerea lumenului capilar
+
45
Histopatologie (MO)
MO • PROLIFERARE DIFUZĂ ENDOCAPLIARĂ
– cel mezangiale, endoteliale– infiltrat inflamator (PMN, Mo)
• reducerea lumenului capilar
+
46
Histopatologie (IF)
Depozite Ig (Ig G) şi complement, „în ghirlande”
47
Histopatologie (ME)
Depozite dense pe versantul extern („humps”, „chapeau rouge”)
48
Simptomatologie
A) Infecţia cauzală– Cel mai frecvent: Angină streptococică– Rar: Infecţii streptococice cutanate
(erizipel, ectimă, sicozis infectat)
49
Simptomatologie B) Interval liber (10-14 zile)C) Sindrom nefritic acut
1. Sindrom hidropigen (2/3 din cazuri)2. Sindrom urinar
• oligurie• urini tulburi brun-roşietice (spălătură/bulion carne, Coca cola)• densitate (osmolaritate) urinară crescută• proteinurie 1-3g/24 ore (50%<0,5g/zi; 20% de domeniu
nefrotic)• reducerea eliminărilor urinare de Na, compuşi azotaţi• hematurie iniţial macroscopică, ulterior microscopică cu
hematii dismorfe• leucociturie inferioară hematuriei• cilindri hematici, granuloşi
50
Simptomatologie
3. Sindromul de insuficienţă renală
4. Sindromul cardio-vascular• HTA (70-80%) - moderată, sistolo-diastolică
(hipervolemică)
• Edem pulmonar acut (12%)
• Eclampsie nefrogenă Volhard
5. Sindromul infecţios (subfebră, astenie etc)
51
Date paraclinice 1. Profil imunologic
• Marker-i ai infecţiei cauzale:– ASLO în dinamică – 75%– Anti DN-aza B – 90%– Anti hialuronidază (infecţii cutanate)
• Hipocomplementemie tranzitorie (8 săptămâni)• Crioglobulinemie• CIC prezente
2. Dimensiuni renale normale/(Rx renală simplă, Eco)
3. PBR - de obicei, nu este necesară
52
Diagnostic diferenţial
1. Glomerul[onefr]ita acută focală şi segmentară– exclusiv modificări ale examenului de urină
2. Glomerulonefrite cronice (în puseu acut)– lipseşte intervalul liber angină - debut
– densitatea urinară poate fi scăzută
– dimensiunile rinichilor pot fi reduse
3. Glomerulonefrite subacute– tablou clinic dominat de IR
– evoluţie subacută (săptămâni)
– PBR necesară pentru diferenţiere
53
Evoluţie. Complicaţii
• Evoluţie1. Vindecare 50-70% (6-12 luni - 3ani)
• diureza creşte după 7 zile, ClCr revine după 3-6 săpt• hematuria dispare în 3-6 luni• proteinuria persistă >6 luni
2. Deces 0,5-2% (EPA, AVC, IRA)3. Cronicizare 10-20%
• Complicaţii– IRA– Insuficienţă cardiacă (EPA)– Eclampsie nefrogenă– Infecţii
54
Tratament profilactic
a) al bolii - tratament corect al infecţiilor streptococice (PENICILINĂ G)
b) al complicaţiilor - tratamentul precoce şi corect
c) al recăderilor - asanarea focarelor de infecţie după episodul acut
55
Tratament curativ– Regim igieno-dietetic:
• repaus la pat până la dispariţia edemelor, HTA, hematuriei
• dietă: lichide în raport cu diureza, hipo-sodată, normocalorică, hipoproteică (0,6g/kg)
– Antiinfecţios:• Pencilina G 400.000UI im la 6 ore, 14 zile
Bezantinpenicilină 1.400.000UI la 14 zile, 1-2 ani • Eritromicină 2g/zi
– Asanarea focarelor de infecţie după 3 luni
56
Tratament
Tratamentul patogenic - nu are utilitate demonstrată
Tratamentul complicaţiilor• HTA
• EPA
• Eclampsia
• IRA - hemodializă
• dietă hiposodată
• diuretice
• antihipertensive
57
Glomerulonefrite subacute
Glomerulonefrite cu formare de semilune Glomerulonefrite (proliferative) extracapilareGlomerulonefrite rapid progresiveGlomerulonefrite maligne
58
Caracteristici generale
1) GN cu proliferare intensă extracapilară Formarea de semilune în >60% din glomeruli
2) Sindrom nefritic - particularităţi– Edeme absente/moderate
– HTA rară
– IR (scădere a FG cu > 50%) în săptămâni-luni (<3 luni)
3) Netratate, evoluează invariabil către IRCT şi deces în 6 luni-2 ani
59
Histopatologie renală (MO)
Formarea de semilune în spaţiul urinar
60
Formarea semilunelor 1) Agresiuni diverse
Atac al MBG(PMN, C5b-9, Mo etc)
2) Ruperea peretelui capilarului glomerular
3) Fibrinăîn spaţiul urinar
Atracţie Mo, L Proliferare celule epiteliale ale capsulei Bowman
Fibrinogenîn spaţiul urinar
Activareacoagulării
4) Formaresemilune
Capsula Bowman ruptă Capsula Bowman intactă
Sinteză MB, colagen IV DISPARIŢIA
SEMILUNEI
FIBROZĂ GLOMERULARĂ
•Semilune celulare•Semilune fibro-celulare•Semilune fibroase
61
Clasificare - IF1) Cu depozite granulare (prin complexe imune) - 40%
– GN post-infecţioase– Boli sistemice (LED)– Purpura Henoch-Schönlein– „Suprapuse” unor nefropatii glomerulare primitive
(NG IgA; GEM; GNMP; GSFS)2) Cu depozite liniare (prin Ac anti-MBG) - 10-20%
– cu hemoragie pulmonară - Sindrom Goodpasture– fără hemoragie pulmonară
3) Fără depozite imune sau cu depozite minime (pauciimune), 10-20%, cea mai mare parte cu Ac anti-citoplasmă de neutrofile (ANCA) [+]
– Vasculite vase mici:SISTEMICE• Poliangeita microscopică• Granulomatoză Wegener• Sidrom Churg-StraussLOCALIZARE EXCLUSIV RENALĂ
62
Simptomatologie
A) Debut
B) Stare
C) Date de laborator
63
A) Debut1. Debut brutal Ac Anti MBG / Pauciimune
• Oligurie + H-urie macroscopică + edeme• Manifestări pseudo-gripale
(febră, astenie, cefalee, artralgii, angină)2. Debut ~ purpurei reumatoide Pauiciimune/CxI
• Erupţie purpurică• Artralgii• Colici abdominale, melenă
3. Debut insidios: H-urie, P-urie, IR descoperite întâmplător
4. Debut în doi timpi CxI (suprapuse GNC)• Iniţial, P-urie, • Ulterior, IR rapid progresivă
64
B) Manifestări clinice1. Hematurie (macroscopică) + oligurie
2. Edeme discrete/moderate
3. +/- HTA
4. +/- Manifestări sistemice: purpură, pneumopatie acută, alveolită hemoragică, artrite, polineuropatie, febră etc
65
C) Date de laborator
1. Ex urină• oligurie anurie
• proteinurie (<3,5g/24h, neselectivă)
• eliminări scăzute de compuşi azotaţi/electroliţi
• sediment: H-urie (dismorfe + non-dismorfe),
• cilindri hematici, granuloşi
2. Retenţie azotată rapid progresivă
3. Explorări imunologice - utile DgDif
4. Biopsia renală - obligatorie pentru diagnostic
5. Explorări imagistice - dimensiuni normale/↑ rinichilor
66
Simptomatologie
Ac Anti MBG Sindrom Goodpasture Ac anti-ADN, anti-Sm LED Crioglobuline Crioglobulinemie C3NeF GNMP tip II ASLO, anti DN-aza B, anti-hialuro-aza GN post-streptococică ANCA Vasculite
C4 , C3 normal Crioglobulinemie C4 , C3 LED
Complement C3, C4 normale
GN post-infecţioase GNMP tip I
IgG, IgM LED, vasculite, GN infecţioase IgE Sindrom Churg-Strauss
Nefropatia cu IgA Imunoglobuline
IgA Purpura Henoch-Schönlein
• Date de laborator
67
Simptomatologie
PCR + VSH Vasculite Proteinele de fază acută PCR N + VSH LED Scăderea serinei Vasculite
Neutrofilie, trombocitoză
Vasculite
Eozinofilie Sindrom Churg-Strauss Leucopenie, trombopenie
LED Hematologic
Anemie severă Sindrom Goodpasture Hemoculturi pozitive Endocardită, şunt cerebral
infectat
• Date de laborator
68
Diagnostic pozitiv
• Sindrom nefritic cu:– HTA +/-– Sindrom hidropigen +/-– IR rapid progresivă (săptămâni, luni)– Modificări serologice caracteristice
• Biopsie renală:– Formare de semilune >60% din glomeruli
69
Diagnostic diferenţial
• GNDA• Microangiopatiile trombotice
– PTT, SHU– IRA post-partum– sclerodermie– HTA malignă
• NIA alergică• Atero-embolismul renal• IRC de alte cauze
70
Glomerulonefritele subacute
1. GNSA prin Ac anti-MBG
2. GNSA pauciimune
3. GNSA prin CxI
71
1 - Sindrom Goodpasture (10%)
1. <1-2 cazuri/1 milion locuitori, pe an2. Anticorpi PATOGENI:
– anti-MBG (MBAlv)– dirijaţi împotriva lanţului alfa3 al
colagenului tip IV– dispoziţie liniară în IF
3. GNRP ± Alveolită hemoragică4. Evoluţie: recidive rare
Ernst Goodpasture, anatomopatolog american
72
Epidemiologie• Boală rară
– incidenţă 0,5-2 cazuri/1 milion locuitori an– 1% din toate glomerulonefritele– 10% din GNSAc
• Incidenţă cu distribuţie bimodală– decada a III-a– decada a VI-VII-a
• Factori declanşanţi de mediu– Infecţii virale– Expunere la hidrocarburi– Litotripţie extracorporală– Fumat (hemoragie pulmonară)
• Asocieri cu alte afecţiuni– GEM– Vasculite ANCA + (10-20%)
73
Antigenul Goodpasture
Reţea decolagentip IV
74
Rolul imunităţii umorale
Ac anti-MBG sunt patogeni:1. Transfer pasiv al bolii prin Ac eluaţi din
glomerulii umani la animale de experienţă (Lerne, 1967)
2. Există corelaţie între nivelul seric al Ac şi activitatea bolii (Saxen, 1989)
3. Asociere puternică între prognosticul renal şi capacitatea de legare a Ac de NCI (Hellmark, 1999)
4. Reducerea titrului Ac prin schimburi plasmatice este urmată de remisiune clinică (Pusey, 2000)
75
Rolul imunităţii celulare
Limfocitele T:1. sunt decelate constant în leziunile renale;
2. răspuns proliferativ la alfa3(IV)NCI;
3. autoreactive sunt mai frecvente la bolnavi decât la martori;
4. procentul LT autoreactive scade în perioada de remisie.
76
Histopatologie (MO)
• Expansiune mezangială + hipercelularitate• GN focală şi segmentară• Necroze segmentare ale anselor capilare• Formarea de semilune
Leziunile au aceiaşi vârstă
77
Histopatologie (IF)
Depozite liniare de Ig (Ig G, IgM, IgA)
78
Simptomatologie
1. Manifestări sistemice– mai rare decât în vasculite– mai frecvente decât în GNSA prin CxI
79
Simptomatologie
2. Alveolită hemoragică:– precede, coincide, succede
GN sau poate lipsi– este favorizată de:
• fumat• infecţii• uremie• supraîncărcare lichidiană
– variază ca intensitate– are evoluţie imprevizibilă
(cauză frecventă de deces)
80
Simptomatologie
3. Manifestări renale• Oligurie
• Hematurie (macroscopică)
• Proteinurie <3.5g/24h
• IR dramatic progresivă
81
Diagnostic pozitiv• Sindrom pneumo-renal cu evoluţie rapidă
– hemoragie pulmonară (70%)– GNRP
+• Demonstrarea Ac anti-MBG
– circulanţi (ELISA - 5% fals pozitiv)– fixaţi pe MBG (IF indirectă - 40% fals pozitiv)
+• Biopsie renală
– Formare semilune (aceeaşi vârstă a leziunilor)– IF – Ac anti-MBG, cu dispoziţie liniară
82
Diagnostic diferenţial1. Insuficienţă cardiacă severă cu edem pulmonar2. IR de orice cauză complicată cu edem pulmonar3. Vasculite prin complexe imune
– LED– Purpura Henoch-Schönlein– Crioglobulinemie– Medicamente: penicilamina, hidralazina
4. Vasculite pauciimune– Granulomatoza Wegener– PAN
5. Boli infecţioase – Legioneloza, Leptospiroza6. Tromboza de venă renală cu TEP
83
Evoluţie. Prognostic
• Creatinină serică >5mg/dL
• >75% semilune + fibroză prognostic infaust
Evoluţie - recidive rareSupravieţuire Supravieţiure
n bolnav rinichi
(%) (%)
Creat <5mg/dL 19 100 95
Creat >5mg/dL 13 83 82
Dializă 39 65 8
Total 71 77 63Levy et al, 2001
84
Tratament
• Plasmafereză– 60mL/kg (Mx 4L) 14 zile sau până anti-MBG neg
• Prednisolon– 1mg/kg zi (max 60mg) 7 zile iniţial– scădere cu 5mg pe săptămână– întrerupere la 6 luni
• Ciclofosfamidă– 2-3mg/kg zi (2mg/kg peste 50 ani)– întrerupere la 3 luni
Obiectiv: reducerea rapidă a titrului Ac anti-MBG
85
Glomerulonefritele subacute
1. GNSA prin Ac anti-MBG
2. GNSA pauciimune
3. GNSA prin CxI
86
Caracteristici generale
• Incidenţă – 10-15 cazuri/1 milion locuitori• Clinice
– GNSAfrecvent asociată cu
– Manifestări sistemice (gen, cutanat, art, resp, dig, neurol, etc)• Anatomo-patologice
– GN cu formare de semilune şi depozite imune reduse/absente– Vasculită a vaselor mici
• Imunologice– ANCA (+)– Absenţa: CIC, Ac anti-MBG şi a crioglobulinelor– Complement seric normal
• Evolutive – recidive/recăderi frecvente
87
Principalele substraturi
Angeite necrotice ale vaselor micia) Fără granuloame
1. Angeită localizată exclusiv renal 36,2%2. Angeita microscopică sistemică 32,8%
b) Cu granuloame 1. Granulomatoză Wegener 20,7%2. Alte angeite (Churg-Strauss etc) 10,3%
88
Histopatologie (MO)
Iniţial, glomerulonefrită segmentară necrozantă
89
Histopatologie (MO)
Ulterior, formare de semilune
Leziuni de vârste diferite coexistă adesea
90
Histopatologie (ME)
Breşă la nivelul membranei bazale glomerulare.Absenţa depozitelor.
91
Histopatologie (MO)
Arterită necrozantă
92
Ac anti-citoplasmă de neutrofile - ANCA
• Davies (1982) identifică Ac reactivi cu citoplasma neutrofilelor, la bolnavi cu GN necrotică
• de Wounde (1985) asociere cANCA – granulomatoza Wegener
• Falk şi Jennette (1990) – ANCA pot activa leucocitele
cANCA
(citoplasmatic: anti-proteinaza 3)
pANCA
(perinuclear: anti-mieloperoxidază)
93
ANCA – modalităţi de determinare
• Imunofluorescenţă indirectă – substrat: granulocite neutrofile fixate cu etanol– Ac anti-PR3 (cANCA)– Ac anti-MPO (pANCA)
• ELISA• Asocierea testelor:
– creşte specificitatea – 70%– creşte sensibilitatea – 90%
94
Sunt ANCA patogeni ?Infecţie virală/bacteriană
Citokine(TNFalfa, IL-1)
Exprimare MPO/PR3 la suprafaţa neutrofilelor
Activare neutrofile(RLDO, enzime litice)
Leziune endotelială
ANCA
Legare de endoteliu(beta integrine)
95
Simptomatologie clinică
• Debut – frecvent insidios
• Manifestări generale – frecvente– subfebră, febră– transpiraţii– astenie, curbatură– scădere ponderală
96
Simptomatologie clinică
• Manifestări sistemice (utile diagnosticului pozitiv)Angeita GW Chrug-Stauss
microscopicăCutanate 40 40 60Musculo-scheletice 60 60 50Neurologice 30 50 70Gastro-intestinale 50 50 50Căi respiratorii 35 90 70Pulmon 50 90 70Rinichi 90 80 45
97
Simptomatologie clinică
• Manifestări renale– Sindrom nefritic– IR rapid progresivă– rar, hidronefroză
98
Sunt ANCA diagnostici ?
60%
28% 21%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Pauciimune Anti-MBG CxI
ANCAc
ANCAp
Negativ
Falk, RJ, Am Soc of Nephrol, 2000
99
ANCA în GNSA pauciimune
anti-PR3 anti-MPO
(cANCA) (pANCA)• GW 85% 10%• Angeita microscopică 45% 45%• Churg-Strauss 10% 60%
100
Diagnostic
1. Tablou clinic sugestiv– GNSA– +– Manifestări generale– + – Manifestări sistemice
2. Serologie caracteristică– ANCA +– CxI, crioglobuline absente, complement normal
3. Biopsie renală
101
Evoluţie. Prognostic
• Evoluţie– recidive frecvente – 17-30% din bolnavi– durata medie până la recidivă – 2,2 ani
(40 zile – 15 ani)
• Prognostic la 2 ani– IRCT – 21%– Deces – 26%
102
Tratament INDUCŢIE (Cr <5mg/dL)
– Prednisolon • 1mg/kg, cu reducere săptămânală până la 20mg/kg
– Ciclofosfamidă – 3 luni• iv (puls) 0,5-1g/mp• po 3mg/kg
+/- (cazuri severe)– Schimburi plasmatice 4L zilnic, 7-10 zile sau– Metilprednisolon
• 10-15mg/kg zi, 3 zile
103
Tratament MENŢINERE
• 2 ani– Prednisolon 20mg/zi, scădere lentă– Azatioprină 1-2mg/zi
104
Pot ANCA prezice evoluţia ?
105
GLOMERULONEFRITELE SUBACUTE
1. GNSA prin Ac anti-MBG
2. GNSA pauciimune
3. GNSA prin CxI
106
Etio-patogenie• Frecvenţă
– 20-30% din GNSA (date cumulate în lume)– 15% din GNSA (România)
• Etiologie– Frecvent secundare
• GNDAc post-infecţioase• NIgA/Purpura Henoch-Schönlein• Glomerulonefritelor membrano-proliferative• Nefropatiei glomerulare membranoase• Nefropatiei din LED• Crioglobulinemiilor
– Excepţional primitive
• Patogenie– Depunere/formare de complexe imune
107
Simptomatologie1. Apar în contextul unei suferinţe pre-existente
(renale sau sistemice)2. Manif. sistemice mai rar decât toate celelalte GNSA3. Manifestări renale:
– Sindrom nefritic– IR rapid progresivă– Asociază mai frecvent decât toate celelalte GNRP:
• SN• HTA
4. Profil imunologic caracteristic– CIC, crioglobuline prezente– Complement seric scăzut – ANCA frecvent absenţi
108
Biopsia renală
• MO– Formare de semilune– Leziuni caracteristice bolii renale pre-existente
• IF– Depozite granulare de Ig (Complement)
• ME– precizează localizarea depozitelor
• subepitelial – GNDAc• subendotelial – LED• mezangiu - NIgA
109
Diagnostic
• Nefropatie preexistentă
+
• GNSA
+
• Biopsie renală cu depozite granulare (IF)
110
Tratament
• Inducţie, în funcţie de substrat– Corticoterapie
• Metilprednisolon 7-15mg/kg zi, 3 zile• Prednison 60mg/zi, 7 zile, apoi scădere
– Ciclofosfamidă• 3 mg/kg zi, 8-12 săptămâni
– Schimburi plasmatice (?)
• Menţinere, în funcţie de substrat– Prednisolon 40mg/zi, scădere lentă– Azatioprină 1-2mg/zi
111
Principalele forme de GN
a) GN cu SINDROM NEFRITIC
c) GN cu ANOMALII URINARE
b) GN cu SINDROM NEFROTIC
112
Sindrom nefritic
34
8
03
1
9
0
10
20
30
40
10 '8-9 '6-7 5 4 Absenţi
113
Sindrom nefroticComplex de manifestări clinico-biologice apărut în boli renale sau extrarenale, caracterizat prin:– proteinurie >3,5g/24h (2,5mg/min sau
>3 g proteine/g creatinină urinară)– consecinţe ale acesteia:
• hiposerinemie• edeme• hiperlipemie, hiperlipurie• hipercoagulabilitate• infecţii
având ca substrat tulburări ale permeabilităţii membranei bazale glomerulare
+
114
Bariera de filtrare glomerulară
1) Endoteliul (lamina fenestrata)2) Membrana bazală glomerulară:
• Lamina rara internă• Lamina densa• Lamina rara externă
3) Epiteliul• Membrana cu fante (slit pore membrane)
115
Restricţii de filtrare glomerulară
3) Restricţie de sarcină (70-150k)– Endoteliu– MBG (glicoproteine polianionice)– Epiteliu
1) Restricţie de dimensiune (sub 150kD)– MBG– Filtru epitelial (membrnana cu fante)
2) Restricţie de configuraţie moleculară– MBG
116
GN asociate cu sindrom nefrotic
1. Nefropatia cu leziuni glomerulare minime2. Nefropatia membranoasă3. Glomeruloscleroza focală şi segmentară4. Glomerulonefrita membrano-proliferativă5. Nefropatia diabetică6. Nefropatia amiloidică
126
Nefropatia extramembranoasă
20% din SN ale adultului
Glomerulonefrita extramembranoasă - GEMGlomerulonefrita epimembranoasăGlomerulonefrita membranoasă
127
Etiologie
• GEM idiopatică – 75%• GEM secundară – 25%
– Infecţii (Hep B, Hep C, lues, malarie, schistosomiază)
– Tumori maligne solide (10%)
– Boli sistemice (LED, PR, SD, DM, sarcoidoză)
– Medicamente (captopril, AINS, Au, D-penicilamină)
– TR (de novo/recurentă)
128
PatogenieBoală prin complexe imune localizate subepitelial
a)Formate „in situ”:• Ac circulant Ag nativ glomerular (GEM idiopatice)
- suprafaţă podocite (gp330 – megalina)
- lamina rara externa
• Ac circulant Ag cationic extrinsec „plantat” glomerular
(GEM secundare: LED, tumori, infecţii)
b)Formate în circulaţie şi depuse glomerular(GEM secundare: VHB, malarie, neoplazii)
Consecutiv activare complement (C5b-C9) SRO Leziuni podocite Factori creştere
129
Histopatologie (MO)
Îngroşare a MBG
130
Histopatologie (MO)
Îngroşare a MBG + formarea de spiculi
131
Histopatologie (IF)
Depozite granulare de IgG de-a lungul capilarelor
132
Histopatologie (ME)
1. Depozite dense pe versantul extern al MBG
2. Formarea de spiculi
3. Ştergerea proceselor pediculate
133
Histopatologie
Stadiile ME ale GEM
134
Simptomatologie• Sindrom nefrotic
– 30% asimptomatici– proteinurie neselectivă - 80%
• Sediment urinar– Hematurie microscopică (20-55%)– Cilindri hialini– Corpi grăsoşi
• HTA - rară la debut (10-20%)• IR - rară la debut (10%)
135
Complicaţii
A. Tomboza de venă renală (5-35%)B. Arterioscleroza accelerată – risc CV sporitC. Deteriorare bruscă a funcţiei renale:
1) IRA a) funcţională, pre-renală, prin hipovolemie indusăb) organică (Necroză tubulară ischemică), prin hipovolemie
prelungită + edem interstiţial
3) Tromboză de venă renală4) NTI medicamentoasă (diuretice, antibiotice)5) Supraadăugarea GNRP
136
Evoluţie
1) 1/3 Lent progresivă
Remisiuni şi exacerbări ale SN
2) 1/3 Remisiune spontană– copil >50%
– adult• totală – 25%
• parţială – 25-30%
3) 1/3 - IRC– debut la 2 ani de la Dg
– uremie 10-20 ani de la Dg
138
Grupe prognostice (Cattran et al)
1. Risc scăzut– Funcţie renală normală 6/12 luni– Proteinurie <4g/24h
2. Risc mediu– Funcţie renală normală 6/12 luni– Proteinurie persistentă 4-8g/24h
3. Risc mare– Funcţie renală anormală 6/12 luni
şi/sau– Proteinurie >8g/24h
139
Tratament patogenic• Este indicat bolnavilor cu
• prognostic rezervat • creatininemie <4mg/dL
• Asociere corticoizi – agenţi alchilanţi– Corticoterapie (lunile 1, 3, 5)
• Metilprednisolon 1g/zi IV, 3 zile, apoi• Prednisolon 0,5mg/kg zi, 27 zile
– Agenţi alchilanţi (lunile 2, 4, 6)• Clorambucil 0,2mg/kg zi 30 zile• Ciclofosfamidă po 2-3mg/kg zi 30 zile
• Asociere corticoizi - ciclosporină• CsA 4-6mg/kg/zi• Prednisolon 1-2mg/kg zile alterne
sau
140
Mijloace nespecifice de tratament
1. Dietă– hiposodată + diuretice– hipoproteică– hipolipidică + statine
2. Mijloace nespecifice de reducere a proteinuriei– IECA sau/şi BR AT 1– Indometacin 100-150mg/zi
3. Controlul PA (<130/80mmHg)4. Anti-adezivo-agregante plachetare
141
Glomeruloscleroza focală şi segmentară
15-20-30% din SN adultului
7-15% din SN copilului
142
Etiologie (1)• GSFS idiopatice (primare)• GSFS secundare
a)Boli glomerulare• Nefropatia din infecţia cu HIV
• GN asociată heroinei
• Nefropatie diabetică
• Boala Berger
• NG din neoplazii
• SN congenital
• Sdr. Alport
• Preeclampsie
b)Boli tubulo-int, vasculare:• Nefropatie de reflux• Nefrită de iradiere• Nefropatie analgezică• Siclemie
c) Alte condiţii• Agenezie renală unilaterală• Hipoplazie renală• Oligomeganefronie• Obezitate• Vârstă înaintată
143
Etiologie (2)
c) Transplantare renală• GSFS recurentă pe allogrefă
• GSFS „de novo” pe allogrefă
• Rejet cronic vascular
• Rinichiul restant al donatorului de grefă
144
Patogenie
Leziune a podocitului
Creşterea permeabilităţiifiltrului glomerular
Acumulare proteine(serine, Ig, Complement)
Depozite subendoteliale de hialin
IDIOPATICE
Factor neidentificat
(citokină ?)
SECUNDARE
Întindere•Hiperfiltrare
Inflamaţie
•GN
•Vasculite
145
Histopatologie (MO)
• Scleroză segmentară capilară neproliferativă• Depozite hialine subendoteliale• Creştere matrice mezangială• Aderenţe flocculo-capsulare
146
Histopatologie (MO)
• Scleroză capilară neproliferativă• Depozite hialine subendoteliale• Creştere matrice mezangială• Aderenţe flocculo-capsulare
147
Histopatologie (IF)
Depunere segmentară de Ac anti-C3
148
SimptomatologieCopil Adult
• Sex masculin 54% 62%
• Proteinurie– nefrotică 88% 76%– subnefrotică 12% 33%
• HTA 26% 43%• Hematurie (H dismorfe) 50% 40%• IR (CrS >1.3mg/dL) 19% 34%
• PBR non-concluzivă iniţial• Evoluţie frecventă spre:
– Corticorezistenţă– IRC
149
Factori de prognostic negativ1. Intensitatea proteinuriei
– Sindrom nefrotic – 45% supravieţuire la 10 ani– Proteinurie subnefrotică – 90% supravieţuire la 10 ani
2. Creatininemia >2mg/dL la momentul diagnosticului3. Fibroza interstiţială (>20%)4. „Tip lesions"/forme colabante5. Răspunsul la tratamentul cu corticoizi
Progresie spre IRPerioadă urmărire Remisie Remisie Fără
(ani) completă parţialărăspuns
Adulţi 5,5 1,7% 13% 54%Copii 7,0 14% 0% 37%Total - 6% 11% 46%– Răspuns la tratament – funcţie renală stabilă– Lipsă răspuns – 30-60% IRC terminală
150
Tratament1. Corticoterapie
– 0,5-2mg/kg zi, 6 luni (scade la nevoie numai după cel puţin 3 luni, menţinând însă doze >60mg/kg)
2. CsA– 5mg/kg poate fi eficientă în reducerea proteinuriei– există recăderi frecvente după întreruperea CsA– CsA în doză mică poate fi utilă în prevenirea
recăderilor
3. Agenţii alchilanţi– pot reprezenta linia a II-a de terapie
151
GN membrano-proliferativă
Cea mai rară cauză a SN la adult (<7%)
GN mezangio-capilară
GN mezangio-proliferativă
GN lobulară
152
Etiologie - clasificareA) Idiopatică (Primitivă)
– Tip I • depozite subendoteliale şi mezangiale
(asociată frecvent cu infecţii - VHC, VHB)
– Tip II• depozite dense (transformare electrondensă) MBG,
cu conţinut redus de Ig• asociată cu C3Nef
– Tip III• restructurare a MBG + depozite dense
subendoteliale şi subepiteliale
153
Etiologie - clasificareB) Secundară
– Boli cu complexe imune: LED, crioglobulinemie mixtă, sindrom Sjogren
– Neoplazii: leucemii, limfoame, cancere solide
– Boli infecţioase: Hep B/C, HIV, EB, şunt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale
– Hepatite cronice active şi ciroze hepatice
– Altele: lipodistrofie parţială, heroină, sarcoidoză, deficienţe congenitale complement etc
154
Histopatologie tip I (MO)
– aspect lobular al glomerulului– arii de hipercelularitate mezangială– expansiunea mezangiului– îngroşarea peretelui capilar
155
Histopatologie tip I (MO)
– aspect lobular al glomerulului– arii de hipercelularitate mezangială– expansiunea mezangiului– îngroşarea peretelui capilar
156
Histopatologie tip I (IF)
Depozite granulare Ig (IgG) pe versantul intern şi în mezangiu, conturând capilarele
157
Histopatologie tip I (ME)
– depozite dense subendoteliale
– interpoziţia celulelor mezangiale
– reducerea lumenului capilar
158
Histopatologie tip II (MO)
– accentuarea lobulaţiei glomerulului– îngroşarea MB, cu aspect de bandă– expansiunea şi interpoziţia mezangiului
159
Histopatologie tip II (MO)
– accentuarea lobulaţiei glomerulului– îngroşarea MB, cu aspect de bandă– expansiunea şi interpoziţia mezangiului
160
Histopatologie tip II (ME)
– aspect de bandă al MB cu depozite dense subendoteliale
– reducerea lumenului capilar prin interpoziţia mezangiului
161
Patogenie
Hipocomplementemie persistentă
• Tip I + Tip III– complexe imune (activare pe calea clasică)
• Tip II– C3Nef: Auto Ac (IgG) anti-C3 convertază
(protejează covertaza de degradare, ceea ce permite scindarea continuă a C3 şi activarea căii alterne). C3c are afinitate pentru MBG şi se depozitează aici
162
SimptomatologieDebut
1. Sindrom nefrotic cu debut insidios (50%)2. Sindrom urinar (20-30%) descoperit întâmplător
(proteinurie non-nefrotică + hematurie microscopică)3. Sindrom nefritic acut ~ GNDA (20-30%)4. Hematurie macroscopică recurentă ~ NIgA
Stare1. SN cu proteinurie neselectivă2. Hipocomplementemie persistentă (>2 luni)3. HTA 33-50%4. IR 50%
163
Evoluţie
• GNMP primitive (tip I < tip II)– 50%(-60%) - IRC (10-15 ani)– 25%(-40%) - menţin funcţie renală stabilă– 10% - remisiune spontană
• GNMP secundare– remisie în funcţie de eficienţa tratamentului
condiţiei cauzale
164
Factori de prognostic negativ
1. HTA
2. SN (proteinuria)
3. Creatinina crescută de la debut
4. Tipul II
5. Proliferarea extracapilară
165
Tratament patogenic1. Proteinurie <3,5g/zi
– Copil• Corticoizi 1mg/kg zile alterne, 3 luni
– Adult• urmărire + măsuri nespecifice de reducere a proteinuriei
2. Proteinurie >3,5g/zi– Copil
• Corticoizi 40mg/mp zile alterne, 6-12 luni
– Adult• Măsuri nespecifice de reducere a proteinuriei• Aspirină 325mg/zi• Dipiridamol 350mg/zi 6-12 luni
166
Principalele forme de glomerulonefrite
Anomalii urinare minore
167
Anomalii urinare minore
• Asociere de:– Semne urinare:
• Densitate urinară scăzută
• Proteinurie (frecvent subnefrotică)
• Hematurie microscopică
• Cilindrurie (cilindri granuloşi)
– HTA mai frecvent şi cu valori mai mari– IRC – variabilă ca frecvenţă
168
Nefropatia cu depozite mez IgA
Boala Berger
Cea mai frecventă glomerulonefrită primitivă a adultului
169
Etiologie• Idiopatică
– Boală exclusiv renală– Purpura Henoch-Schönlein
• Secundară– Boli hepatice consecutive afectării căilor biliare– Boli gastro-intestinale: b celiacă, b Crohn,
adenocarcinoame– Boli respiratorii: PIF, bronşiolită obstructivă,
adenocarcinoame– Boli cutanate: dermită herpetiformă, mycosis
fungoides, lepră– Boli oculare: episclerită, uveită anterioară– Altele: SA, policondrită recidivantă, S Sjögren etc
170
Histopatologie (MO)
expansiune mezangială:• creşterea matricei • proliferarea celulară
171
Histopatologie (MO)
expansiune mezangială:• creşterea matricei • proliferarea celulară
172
Histopatologie (IF)
Depozite mezangiale de Ig A (IgG, C3)
173
Histopatologie (MO)
Depozite dense mezangiale
174
Patogenie1- Defect de imunitate a mucoaselor (?)
Deficit migrare a LT (?)
Expunere la Ag ubicuitari din mediu
Stimulare LB (pl IgA1)
2- Defect de galactozidare a pl IgA1 în LB
(defect beta-1,3 galactoziltransferază )
175
PatogenieSinteză exagerată de Ig A1-GD
Creşterea IgA1-GD în circulaţie
AutoAc anti IgA1-GD (anti-glican, -peptid)
Complexe imune circulante
(IgG - IgA1-GC/IgA - IgA1-GD)
176
PatogenieDeficit de clearance la nivelul celulelor Kupffer
Depunere IgA1-GD în mezangiu
(compexe imune, IgA1-GD agregate, afinitate pt structuri mezangiale)
Activare/inducţie C3, citokine, chemokine, FC
Inflamaţie, proliferare, apoptoză, fibroză
177
Patogenie
Injurie mezangială
Hipertensiune capilară glomerulară
Alterarea permeabilităţii
Glomeruloscleroză
Injurie tubulo-interstiţială
178
Simptomatologie
1. Hematurie macroscopică recidivantă „sin-faringitică”2. Hematurie microscopică + P-urie subnefrotică (50%)3. P-urie nefrotică, succedând episoadelor infecţioase
respiratorii (10%)4. Sindrom nefritic acut (10%)5. Descoperire întâmplătoare (HTA, IR)
179
Simptomatologie
Caracteristicile hematuriei:1) macroscopică în puseul acut şi
microscopică între pusee;2) recidivantă (reapare după fiecare
puseu de IACRS);3) nu dispare niciodată (hematuria
microscopică persistă între pusee);
4) este însoţită de proteinurie moderată.
180
Diagnostic• Pozitiv
– tablou clinic edificator– PBR este indicată în caz de deteriorare a rapidă a
funcţiei renale
• Diferenţial– hematurie macroscopică + istoric familial negativ -
NGIgA– hematurie microscopică persistentă + istoric familial
de hematurie, dar nu şi de IRC - Boala membranelor bazale subţiri
– hematurie microscopică persistentă + istoric familial de IR/surditate - sindrom Alport
181
Evoluţie• NG cu cea mai lentă progresie spre IR• HTA – 33%• IRC <25% după 20 ani de la diagnostic• Factori prognostic negativ
– vârsta înaintată– proteinurie >2g/24h– HTA– Cr >3mg/dL– leziuni interstiţiale– semilune– HLA-B35
182
Evoluţie cont...
• Deteriorarea rapidă funcţiei renale:– NTA (secundară hematuriei glomerulare masive)– Leziuni glomerulare severe cu formare de semilune– Leziuni tubulo-interstiţiale severe
183
Tratament• Amigdalectomia (la cei cu episoade frecvente)
– reduce hematuria, proteinuria
• Proteinurie nefrotică – funcţie renală bună (Cl Cr >70mL/min) -
• Corticoterapie 1mg/kg zi (8 luni) ± Citostatice
– funcţie renală degradată (Cl Cr <70mL/min) -• Ulei de peşte (1,2-1,8g/zi)
• Declin funcţional renal progresiv lent• Ulei de peşte (1,2-1,8g/zi)
184