fp sp 2011 final print.pdf

7/17/2019 FP SP 2011 FINAL PRINT.pdf

http://slidepdf.com/reader/full/fp-sp-2011-final-printpdf 1/454

CoordonatorMagda BĂDESCU

Veronica MOCANUManuela CIOCOIU

Mihaela CHICU

Raluca HALIGAOana BĂDULESCU

FIZIOPATOLOGIE

SPECIALĂ

Editura „Gr.T. Popa” U.M.F. Iaşi- 2011 -



Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Fiziopatologie specială / coord.: Magda Bădescu - Iaşi:

Editura Gr. T. Popa, 2011

Bibliogr.

ISBN 978-606-544-055-5

I. Bădescu, Magda (coord.)

616-092

Referenţi ştiinţifici:

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana ION Şef Disciplina de Fiziopatologie II, U.M.F. "Carol Davila", Bucureşti

Prof. Univ. Dr. Mirela Danina MUNTEANŞef Disciplina de Fiziopatologie, U.M.F. "Victor Babeş" Timişoara

Prof. Univ. Dr. Alexandru ŞCHIOPUŞef Disciplina de Fiziopatologie, U.M.F. Târgu Mureş

Coperta: Asistent universitar Dr. Laurenţiu BĂDESCU

Editura „Gr T Popa”

Universitatea de Medicină şi Farmacie IaşiStr. Universităţii nr. 16

Toate drepturile asupra acestei lucr ări apar ţ in autorilor şi Editurii „Gr.T. Popa" Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiat ă sau transmisă prin nici un mijloc, electronic sau

mecanic, inclusiv fotocopiere, f ăr ă permisiunea scrisă din partea autorilor sau a editurii.

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşistr. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 301678



LISTA AUTORILOR

Dr. Magda BădescuProfesor Universitar şi Şef Disciplina Fiziopatologie

Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa” IaşiMedic Primar Medicină Internă

Doctor în Ştiinţ e MedicaleConducător doctorat specialitatea Fiziologie Normală şi Patologică

Dr. Veronica MocanuConferenţ iar Universitar

FiziopatologieUniversitatea de Medicină şiFarmacie “Gr.T.Popa” Iaşi

Medic Primar EndocrinologieDoctor în Ştiinţ e Medicale

Dr. Manuela CiocoiuConferenţ iar Universitar

FiziopatologieUniversitatea de Medicină şiFarmacie “Gr.T.Popa” Iaşi

Medic Primar Medicină Internă Doctor în Ştiinţ e Medicale

Dr. Mihaela ChicuŞef de lucr ări Fiziopatologie

Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa” IaşiMedic Primar Recuperare Medicală şi Reumatologie

Doctor în Ştiinţ e Medicale

Dr. Raluca Haliga Asistent Universitar Fiziopatologie

Universitatea de Medicină şi

Farmacie “Gr.T.Popa” IaşiMedic Specialist Medicină Internă


Dr. Oana Bădulescu Asistent Universitar Fiziopatologie

Universitatea de Medicină şi

Farmacie “Gr.T.Popa” IaşiMedic Specialist Hematologie Clinică




Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Fiziopatologie specială / coord.: Magda Bădescu - Iaşi:

Editura Gr. T. Popa, 2011

Bibliogr.

ISBN 978-606-544-055-5

I. Bădescu, Magda (coord.)

616-092

Referenţi ştiinţifici:

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana ION Şef Disciplina de Fiziopatologie II, U.M.F. "Carol Davila", Bucureşti

Prof. Univ. Dr. Mirela Danina MUNTEANŞef Disciplina de Fiziopatologie, U.M.F. "Victor Babeş" Timişoara

Prof. Univ. Dr. Alexandru ŞCHIOPUŞef Disciplina de Fiziopatologie, U.M.F. Târgu Mureş

Coperta: Asistent universitar Dr. Laurenţiu BĂDESCU

Editura „Gr T Popa”

Universitatea de Medicină şi Farmacie IaşiStr. Universităţii nr. 16

Toate drepturile asupra acestei lucr ări apar ţ in autorilor şi Editurii „Gr.T. Popa" Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiat ă sau transmisă prin nici un mijloc, electronic sau

mecanic, inclusiv fotocopiere, f ăr ă permisiunea scrisă din partea autorilor sau a editurii.

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşistr. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 301678



CUPRINS



„Trebuie să încerci necontenit să urci foarte sus,

dacă vrei să po ţ i să vezi foarte departe...“

Constantin Brâncu şi

PREFAŢĂ

Este ştiut că fiinţ a umană este constituită din corp, minte şiimaginaţ ie. În timp ce corpul este imperfect şi vulnerabil, imaginaţ ia a

transformat viaţ a de pe această planetă. Folosind intens toate resurselede energie, mintea omului trebuie să aibă toate cunoştinţ ele necesaresă vindece trupul. Consider că fiziopatologia reprezintă, în medicină,calea principală a cunoaşterii.

În volumul de faţă sunt prezentate noţ iuni actuale defiziopatologie specială, indispensabile pregătirii viitorului medic,specialiştilor în medicina practică şi de laborator. Şi în medicină sepoate aplica aforismul lui William Shakespeare, cunoscut de secole,conform căruia „orice de ce, are un pentru c ă al lui” . În speranţ aelucidării unora dintre mecanismele esenţ iale implicate în patologiaumană, lucrarea se adresează în principal studenţ ilor facultăţ ii demedicină, care au luat contact cu activitatea clinică, dar şi tuturor celorinteresaţ i de problemele actuale ale fiziopatologiei speciale,aducându-le un plus de cunoaştere.

Astăzi ştim cu toţ ii că medicina se bazează pe „fapte” dar şi pe„reguli” şi „principii”. Goethe afirma, într-unul dintre cele mai cunoscuteaforisme ale sale, că: „auzim, vedem şi percepem numai ceea ce ştim,ceea ce cunoaştem” . Prin urmare, un medic nu va „vedea” o boală,chiar cu semne patognomonice, dacă „nu ştie”, dacă nu cunoaşte,maladia respectivă.

Îmi vin acum în minte, după două decenii şi jumătate, aniistudenţ iei mele, în timpul căreia am avut prilejul de a fi în vecinătateaspirituală şi profesională a unor dascăli de excepţ ie. Nu pot uita

niciodată înţ elepciunea profesorilor mei şi nici sfaturile primite atât de lacatedr ă, cât şi în discuţ iile de la patul bolnavului sau din laboratoareprecum: „medicul este un student etern” sau „e o mare fericire să lărgeşti hotarele cunoaşterii personale”. După zeci de ani am realizatveridicitatea acestor cuvinte, deoarece între timp au apărut boli noi,medicamente şi scheme terapeutice noi, specialităţ i medicale şicompetenţ e noi.



De aceea, consider că pentru noi, dascălii de astăzi, în generalşi pentru mine personal, reprezintă o datorie de onoare elaborarea unormanuale clare şi eficiente pentru formarea medicilor de mâine.

În acest spirit, m-am str ăduit (împreună cu ceilalţ i autori şicolaboratori) să realizez o lucrare didactică în care experienţ a câştigată în practica medicală şi la catedr ă, să completeze noţ iunile actuale defiziopatologie, din literatura de specialitate. De asemeni, testele deautoevaluare, situate la finele fiecărui capitol, dau posibilitatea celorinteresaţ i să-şi testeze cunoştinţ ele asimilate.

Suntem conştienţ i atât de faptul că numărul temelor tratate esteinsuficient precum şi că progresul ştiinţ ei şi în special datele de biologiecelular ă ori molecular ă vor face ca unele din interpretările pe care leredăm astăzi să devină perimate; această lucrare este necesar a ficompletată de alte apariţ ii mult mai complete, ulterioare.

În speranţ a unei perfectări viitoare, r ămân recunoscătoaretuturor celor care, prin observaţ iile şi sugestiile f ăcute asupra formei sauconţ inutului acestui manual de curs, vor contribui la creşterea calităţ iiactualelor şi viitoarelor teme prezentate.

Mulţ umesc mult domnului Raoul Lupuşoru, doctorand ladisciplina noastr ă şi harnic colaborator, care a contribuit la redactareadatelor, realizarea cuprinsului şi în general a desăvâr şit toată muncafinală, necesar ă editării unui manual de curs.

Prof. Dr. Magda Bădescu,Şef al disciplinei de fiziopatologieMedic primar de Medicină Internă

Iaşi, mai 2011

Paradoxul vremurilor noastre

de OCTAVIAN PALER

Paradoxul vremurilor noastre în istorie este că avemcl ădiri mai mari dar suflete mai mici;

autostr ă zi mai largi dar min ţ i mai înguste.

Avem case mai mari dar familii mai mici,

Avem mai multe cuno ştin ţ e dar mai pu ţ ină judecat ă;

mai mul ţ i exper ţ i şi totu şi mai multe probleme,

mai mult ă medicină dar mai pu ţ ină sănătate.



Fiziopatologia respiraţ iei

- 11 -

FIZIOPATOLOGIA SISTEMULUI RESPIRATOR

Respiraţ ia include un ansamblu de procese prin care în final seasigur ă oxigenul necesar celulelor. Acestea sunt reprezentate de:

Respiraţ ia pulmonar ă, care constă în preluarea oxigenuluidin aerul atmosferic şi eliminarea dioxidului de carbon (CO2). Respiraţ iapulmonar ă poate fi divizată în 3 procese principale:

- ventilaţia, sau mişcarea aerului între atmosfer ă şi por ţ iunearespiratorie a plămânilor;

- perfuzia, sau fluxul de sânge de la nivelul plămânilor şi- difuzia, sau transferul de gaze între alveole şi sânge.Sistemul nervos controlează mişcarea muşchilor respiratori şi

reglează frecvenţ a respiraţ iilor astfel încât să satisfacă diferitele nevoiale organismului.

Transportul gazelor respiratorii de către sânge, respectiv aoxigenului de la plămân la ţ esuturi şi a CO2 de la ţ esuturi la plămân;

Respiraţ ia tisular ă, care cuprinde toate procesele de oxidarede la nivelul celulelor unde este consumat oxigenul şi se produce CO2.

Func ţ ia respiratorie poate fi tulburată prin afectarea diverselorniveluri de funcţ ionare: activitatea centrilor respiratori, schimbul de gazela nivel pulmonar, transportul gazelor prin sânge sau schimbul tisular.

REGLAREA RESPIRAŢIEI

Centrii respiratori Alternanţ a inspir-expir este asigurată prin comanda motorie

ciclică plecată de la o populaţ ie neuronală situată în regiuneabulbo-protuberen ţ ială. Aceşti neuroni prezintă o activitate spontană,puternic modulată de aferenţ ele provenite din teritoriul senzitiv vagal şidin zonele chemoreceptoare centrale sau periferice. Neuronii respiratoribulbari sunt incapabili să asigure singuri un regim ventilator normal.După supresia lor selectivă de către formaţ iunile nervoase suprabulbareşi de aferenţ ele vagale, acţ iunea lor se limitează la întreţ inerea unei

ventilaţ ii neregulate, întreruptă de pauze şi de mişcări inspiratorii bruşteşi ample (gasp-uri). Stimulii care controlează respiraţ ia pot fi clasificaţ i în chimici şi comportamentali. Mecanismul controlului chimic este multmai bine cunoscut decât cel comportamental. Controlul chimic a evoluatpentru a satisface următoarele caracteristici:

1. să asigure furnizarea oxigenului necesar metabolismului tisular;2. să elimine CO2 rezultat şi3. să contribuie la menţ inerea echilibrului acido-bazic.




- 12 -

Reglarea debitului ventilator

Aceasta se bazează pe integrarea permanentă a mesajelorvenite de la receptorii sensibili la modificările fizico-chimice din mediulintern şi, în mod ocazional, pe acţ iunea aferenţ elor venite de lamecanoreceptorii musculari şi articulari.

1. Chemoreceptorii centrali , situaţ i pe faţ a ventrală atrunchiului cerebral, în apropierea neuronilor respiratori bulbari, r ăspundla două feluri de stimuli:

- creşterea presiunii par ţ iale a CO2 în sângele arterial, careperfuzează trunchiul cerebral (stimul hipercapnic). Răspunsul la stimululhipercapnic este caracterizat printr-o declanşare precoce şi prinreajustarea sensibilităţ ii receptorilor, în prezenţ a unei tulbur ări cronice avalorii CO2 din mediul intern ca: hipercapnie (în insuficienţ a respiratoriecronică) sau hipocapnie (în condiţ ii de altitudine);

- creşterea concentraţ iei ionilor de H+ în lichidul cefalorahidian şiinterstiţ ial din ţ esutul cerebral. Acest al doilea parametru poate fi directcorelat cu tulbur ările care survin în balanţ a acido-bazică (acidozarespiratorie şi metabolică). La orice scădere a pH-ului sangvin, seproduce o creştere a ventilaţ iei, mai importantă în acidoza respiratoriedecât în acidoza metabolică.

2. Chemoreceptorii periferici

- Glomusul carotidian şi aortic sunt formaţ iuni extrem desensibile la diminuarea presiunii par ţ iale a oxigenului din sângelearterial (stimulul hipoxic). Studiul r ăspunsului ventilator la stimululhipoxic permite observarea unei evoluţ ii în 2 faze: la o valoare prag dePaO2 situată între 60-70 mm Hg, ventilaţ ia este puţ in influenţ ată, pecând la valori inferioare pragului, r ăspunsul ventilator creşte rapid.

Al doilea aspect fundamental al stimulului hipoxic rezidă înabsenţ a acomodării ventilaţ iei la hipoxia de durată. Această păstrare asensibilităţ ii la hipoxie joacă un rol important în insuficienţ a respiratoriecronică şi în adaptarea pe termen lung la cei care tr ăiesc la altitudine.

- Receptorii juxta-capilari (receptorii J) sunt consideraţ i a fiterminaţ ii vagale dendritice situate în interstiţ iul pulmonar, în contact

strâns cu endoteliul capilar.3. Mecanoreceptorii musculari şi articulariReceptorii musculari şi articulari stau la baza creşterii în mod

foarte rapid a ventilaţ iei pulmonare, observate în timpul efortuluimuscular. Fusurile neuromusculare ale muşchilor intercostali participă labucla de retrocontrol care conduce la ajustarea comenzii ventilatorii încondiţ ii de executare. Mesajele lor, în caz de împiedicare a acesteiexecuţ ii contribuie la geneza senzaţ iei de dispnee.




- 13 -

Schimbul de gaze la nivel pulmonar

Menţ inerea gazelor alveolare (în principal a oxigenului şi adioxidului de carbon) la o valoare relativ constantă, este rezultatul uneiventilaţ ii alveolare normale (dependentă la rândul ei de permeabilitateacăilor aeriene şi de mişcările cutiei toracice, comandate prin muşchiirespiratori: diafragmatici, intercostali şi accesori) şi a unei perfuziinormale în capilarele pulmonare.

VentilaţiaSunt două tipuri de ventilaţ ie: pulmonar ă şi alveolar ă. Ventilaţ ia

pulmonar ă se refer ă la schimbul total de gaze între atmosfer ă şiplămâni. Ventilaţ ia alveolar ă este schimbul de gaze la nivelul zoneidestinate schimbului de gaze din plămâni. Ventilaţ ia necesită un sistemde căi aeriene deschise şi o diferenţă de presiune care mişcă aerul înăuntrul şi în afara plămânilor.

Distribuţ ia ventilaţ iei. Distribuţ ia ventilaţ iei în pulmon, între vârf şibaze, variază în funcţ ie de poziţ ia corpului şi este afectată de gravitate. În ortostatism, ca urmare a for ţ ei de gravitaţ ie, presiunea intrapleurală este mai negativă la nivelul apexului decât la nivelul bazelor plămânului.Prin urmare, alveolele de la nivelul apexului sunt mai bine aerate decâtcele de la nivelul bazelor.

PerfuziaTermenul de perfuzie este utilizat pentru a descrie circulaţ ia

sângelui la nivelul patului capilar. Vasele pulmonare sunt mai subţ iri,mai compliante şi opun mai puţ ină rezistenţă la curgere decât vaseledin circulaţ ia sistemică. Presiunile din circulaţ ia pulmonar ă sunt maiscăzute decât cele din circulaţ ia sistemică (22/8 mm Hg, faţă de 120/70mm Hg). Presiunea şi rezistenţ a scăzute la nivelul circulaţ iei pulmonarepermit adaptarea la variate cantităţ i de sânge din circulaţ ia sistemică.

Distribuţ ia perfuziei. Ca şi în cazul ventilaţ iei, distribuţ ia fluxuluide sânge este afectat de poziţ ia corpului şi de gravitate. În ortostatism,fluxul de sânge în por ţ iunea superioar ă a plămânilor este mai mic decât

la bazele plămânilor.Reglarea vaselor pulmonare la hipoxie. Vasele de sânge dincirculaţ ia pulmonar ă sufer ă o marcată vasoconstricţ ie atunci când suntexpuse la hipoxie. Când O2 alveolar scade sub 60 mm Hg, se poateproduce o vasoconstricţ ie marcată, iar la valori foarte scăzute ale O2,fluxul local de sânge poate fi complet abolit. În hipoxia regională, cumse întâmplă în atelectazie, vasoconstricţ ia este localizată la o regiunedeterminată a plămânului. Vasoconstricţ ia are ca efect direcţ ionarea




- 14 -

fluxului de sânge dinspre regiunile hipoxice spre cele mai bine aerate.Dacă hipoxia alveolar ă dispare, fluxul de sânge revine la normal.

Difuzia gazelor respiratorii

Difuzia se defineşte ca fiind mişcarea gazelor de-a lungulmembranei alveolo-capilare. Difuzia gazelor prin membranaalveolo-capilar ă variază direct propor ţ ional cu gradientul de presiune,suprafaţ a de schimb şi coeficientul de difuziune şi invers propor ţ ional cugrosimea membranei.

După trecerea membranei alveolo-capilare, o mică parte din

oxigen se dizolvă fizic în plasmă, iar cea mai mare parte se leagă dehemoglobina din eritrocit. Dioxidul de carbon difuzează prin membrană în direcţ ia opusă oxigenului, după ce se eliberează din legăturile salechimice. Rezistenţ a plămânului opusă difuziei CO2 este cu mult maimică decât pentru oxigen, fiind necesar ă o diferenţă mică de presiunepar ţ ială pentru trecerea gazului dintr-un sector în altul. Eritrocitele dincapilarele pulmonare vin pentru un timp foarte scurt (cca 0,3 s) încontact cu spaţ iul alveolar, contact suficient pentru un schimb de difuzienormal între gazele din capilarele sanguine şi alveolare.

La baza plămânilor, ventilaţ ia şi perfuzia sunt de 3 şi, respectiv,de 10 ori mai mari decât la vârful plămânului. Această distribuţ ieneuniformă este dependentă de gravitaţ ie şi de gradientul presiuniipleurale (mare în zona bazală a plămânului). Ventilaţ ia alveolar ă menţ ine constant nivelul de oxigen şi de dioxid de carbon în alveolă, iarperfuzia pulmonar ă este implicată major în transportul oxigenului spreţ esuturi şi a dioxidului de carbon spre plămân.

În menţ inerea valorii normale a presiunii par ţ iale a gazelor dinsângele arterial intervine şi raportul ventilaţ ie alveolar ă/perfuziepulmonar ă: (V/Q). La un plămân sănătos, acest raport are valoarea de0,8-1,0 (ventilaţ ia alveolar ă este evaluată la 4 l aer/min, iar perfuziacapilarelor la 5 l sânge/min). În aceste condiţ ii, saturaţ ia sângeluiarterial în oxigen (SaO2) este de 95–98 %; presiunea par ţ ială aoxigenului (PaO2) de peste 90 mm Hg, iar a dioxidului de carbon

(PaCO2) de 40 mm Hg.Transportul gazelor

Transportul O 2O2 este transportat în două forme: în combinaţ ie chimică cu

hemoglobina (Hb) şi în formă dizolvată (numai 1%). Hb leagă O2 încapilarele pulmonare şi îl eliberează în capilarele tisulare.




- 15 -

Presiunea par ţ ială a O2 (PO2) reprezintă nivelul O2 dizolvat dinplasmă. Cantitatea de gaz care poate fi dizolvată într-un lichid depindede solubilitatea şi de presiunea gazului. Solubilitatea O2 în plasmă estefoarte scăzută. Astfel, la o presiune normală a O2 alveolar de 100 mmHg, sângele transportă doar 0,3 ml de O2 dizolvat pentru fiecare 100 ml.

Hb este un căr ăuş al O2 foarte eficient. Hb legată de O2 senumeşte oxihemoglobină, iar dacă O2 este eliberat, se numeştehemoglobină deoxigenat ă sau redusă. Fiecare gram de Hb poatetransporta circa 1,34 ml de O2 atunci când este total saturată. Aceasta înseamnă că o persoană cu Hb de 14 g/100 ml conţ ine 18,8 ml O2 per100 ml sânge. Într-un plămân normal, hemoglobina este aproapecomplet saturată cu oxigen, în timpul trecerii prin capilarele alveolare.Hb oxigenată ajunge în capilarele tisulare, unde O2 este eliberat şifurnizat celulelor. Odată cu ieşirea O2 din capilare, saturaţ ia Hb, careeste de 95-97% în partea arterială a circulaţ iei, scade la 75% pemăsur ă ce sângele venos se întoarce în partea dreaptă a inimii.

O2 legat de Hb nu poate participa la metabolismul celular.Eficienţ a sistemului de disociere Hb-O2 depinde de abilitatea moleculeide Hb de a lega O2 în plămâni şi de a-l elibera la ţ esuturi, în funcţ ie decerinţ ele metabolice. Afinitatea Hb reprezintă capacitatea de a lega O2.Molecula de Hb conţ ine 4 grupări hem, conţ inând fier. Deoarece, O2 seleagă la fier, fiecare moleculă de Hb poate lega patru molecule de O2.

Când O2 este legat la toate cele patru grupări hem, molecula de Hb estetotal saturată. Afinitatea pentru oxigen a moleculei f ăr ă oxigen estescăzută, iar afinitatea creşte pe măsur ă ce oxigenul începe să se legede hem. Pe măsur ă ce se fixează oxigen, se elimină 2,3-difosfoglicerat(2,3-DPG) şi CO2. Punţ ile saline sunt rupte şi fiecare din moleculele deglobină î şi modifică conformaţ ia, pentru a facilita fixarea oxigenului.Eliberarea oxigenului la nivelul ţ esuturilor este un fenomen invers,formându-se punţ i saline şi fixând 2,3-DPG şi CO2. Deoxihemoglobinanu fixează oxigen în mod eficient, până când celula revine la un pHnormal, acesta fiind cel mai important modulator al afinităţ ii pentru O2 (efectul Bohr). Când se produce acid în ţ esuturi, curba de disociere sedeplasează spre dreapta, facilitând eliberarea oxigenului şi fixarea de

CO2. Alcaloza are un efect opus, reducând eliberarea de oxigen. Relaţ ia dintre O2 transportat în combinaţ ie cu Hb şi PO2 estedescrisă prin curba de disociere Hb-O2 (fig. 1). Aspectul de “S” al curbeide disociere reflectă efectul pe care saturaţ ia Hb îl are asupra afinităţ iiHb pentru O2. La circa 100 mm Hg PO2, apare un platou, punct la careHb este aproximativ 98% saturată. Creşterea PO2 alveolare peste acestnivel nu creşte saturaţ ia Hb. Por ţ iunea abruptă a curbei între 40 şi 60




- 16 -

mm Hg reprezintă cedarea O2 de către Hb atunci când aceastaparcurge capilarele tisulare.

Fig. 1: Curba de disociere a oxihemoglobinei

Această por ţ iune a curbei reflectă faptul că există un transferconsiderabil de O2 dinspre Hb spre ţ esuturi numai la o uşoar ă scădere aPO2, ceea ce asigur ă gradientul necesar pentru trecerea O2 în celule. În

această por ţ iune a curbei (saturaţ ia < 75%), rata cu care O2 esteeliberat din Hb este mult determinată de necesităţ ile metabolice. Astfel,afinitatea Hb trebuie să se schimbe în funcţ ie de metabolismul celular. Această schimbare este reprezentată printr-o deviere la dreapta sau lastânga a curbei de disociere. O deviere la dreapta arată că PO2 tisular ă este mai mare pentru oricare din valorile de saturaţ ie ale Hb. Acestareprezintă reducerea afinităţ ii Hb pentru O2 la orice valoare dată a PO2,care se produce în condiţ ii de acidoză, creşterea CO2 sau febr ă.Devierea curbei spre stânga reprezintă o creştere a afinităţ ii Hb pentru




- 17 -

O2 şi apare în situaţ ii asociate cu o scădere a metabolismului tisular,cum ar fi alcaloza, scăderea CO2 şi scăderea temperaturii corpului.

Transportul CO 2 CO2 este prezent în sânge în trei forme: dizolvat (10%), legat de

Hb (30%) şi sub formă de bicarbonat (60%). Echilibrul acido-bazic esteinfluenţ at de cantitatea de CO2 dizolvat şi de nivelul bicarbonatului dinsânge. CO2 format în urma proceselor metabolice difuzează în afaracelulelor şi, apoi, în spaţ iul intercelular şi trece în capilare. CO2 este de20 ori mai solubil decât O2 în plasmă. Astfel, fracţ ia dizolvată joacă unrol mai important pentru CO2 decât pentru O2.

O mare parte din CO2 difuzează în globulele roşii, unde fieformează acid carbonic, fie se leagă de Hb. Formarea acidului carbonic,din CO2 şi apă, este accelerată de o enzimă, prezentă în cantităţ i mari în globulele roşii, anhidraza carbonic ă. Acidul carbonic disociază dândnaştere la H+ şi HCO3

-. H+ se leagă de Hb, care este un sistem tamponputernic, iar bicarbonatul difuzează în plasmă la schimb cu ionul de clor.CO2 se combină cu Hb direct formând carbaminohemoglobina.Combinaţ ia CO2 cu Hb este o reacţ ie reversibilă, care permitetransportul CO2 de la ţ esuturi la plămân, unde este eliberat în alveole.Legarea CO2 de Hb este determinată de caracteristica acidă a Hb. Lanivelul plămânilor, Hb puternic acidă are o capacitate mai scăzută de a

lega CO2, iar CO2 este eliberat din Hb şi trece în alveole.

ALTE FUNCŢII ALE PULMONULUI

Pulmonul, pe lângă asigurarea schimburilor gazoase, intervine şi în numeroase procese vitale:

în mecanismul termoreglării, prin pierderea de căldur ă (lafiecare grad Celsius în plus, de temperatur ă corporală, se elimină prinrespiraţ ie câte 500 ml de apă pentru termoliză)

rol metabolic - în metabolismul lipidic şi în sinteza desubstanţ e biologic active. Pulmonul participă activ la sinteza defosfolipide, iar prin lipoprotein-lipază la hidroliza trigliceridelor. Este

bogat în histamină, metaboliţ i ai acidului arahidonic (prostaglandine,leucotriene) şi serotonină. Pulmonul poate sintetiza catecolamine,intervine în inactivarea prostaglandinelor, a bradikininei, precum şi întransformarea angiotensinei I în angiotensină II.

în coagulare - ţ esutul pulmonar reprezintă o sursă importantă de tromboplastină (alături de ţ esutul cerebral) dar şi un activator caretransformă plasminogenul circulant în plasmină. De asemenea,mastocitele pulmonare eliberează heparină, substanţă cu rolantitrombinic.




- 18 -

în echilibrul acido-bazic şi hidric intervine prin eliminareavaporilor de apă şi a CO2 (în acidoza metabolică, prin polipnee seelimină o cantitate suplimentar ă de acid carbonic, iar în alcalozametabolică se produce reflex bradipnee).

Patologia aparatului respirator este deosebit de bogată şi defrecventă. Acest fenomen se datorează în mare măsur ă structurii şicondiţ iilor funcţ ionale deosebite ale acestui aparat.

MECANISMELE DE PROTECŢIE

ALE APARATULUI RESPIRATOR

Parenchimul pulmonar este singurul ţ esut al corpului omenesc încare mediul extern este separat de mediul intern printr-un perete(membrana alveolo-capilar ă) subţ ire de 0,35-2,5 m.

În condiţ ii de repaus pătrund în plămân câte 4,2 litri aer/min. Aerul respirat conţ ine în suspensie bacterii, virusuri, pulberi, uneorivapori şi gaze nocive. Studiile bacteriologice demonstrează că în 24 orepătrund în căile aeriene peste 6 milioane de bacterii. În interiorulalveolelor pulmonare (câte 300 milioane alveole pentru fiecare plămânrealizând o suprafaţă totală de aproximativ 80 m2) există condiţ ii optimepentru dezvoltarea florei microbiene: aerul este saturat în vapori,temperatura este de 37°C. Din fericire, în condiţ ii de normalitate,

aparatul respirator beneficiază de unele mecanisme de protecţ ie cetrebuie bine cunoscute, protejate şi chiar stimulate. Acestea sunt:

Apneea reflexă de deglutiţ ie constă în oprirea respiraţ iei, camijloc de apărare împotriva pătrunderii în căile aeriene a lichidelor sausolidelor în momentul deglutiţ iei. Când acest reflex diminuă sau esteabolit, aşa cum se întâmplă în stările de ebrietate, în stări comatoasesau în timpul anesteziei generale, se poate produce sindromulMendelsohn (aspiraţ ie de conţ inut bucal sau gastric consecutivvărsăturii) sau chiar moartea subită.

Un exemplu de apnee reflexă, nelegată de deglutiţ ie, esteapneea reflexă produsă de inhalarea unor substanţ e iritante ale

mucoasei traheo-bronşice şi însoţ ită de spasm glotic sau bronşic. Str ănutul este un reflex de apărare declanşat prin excitarea

receptorilor din căile respiratorii superioare. Impulsurile aferente pornitede la nivelul mucoasei rino-faringiene ajung la bulb pe caleatrigemenului determinând expulzia sub presiune a aerului (blocat lanivelul vălului palatului) în vederea îndepărtării corpului str ăin care adeclanşat reflexul.




- 19 -

Reflexul de tuse constă într-un expir for ţ at după un inspirprofund. Inspirul este urmat de apropierea corzilor vocale, închidereaglotei şi contracţ ia bruscă a muşchilor expiratori. Ca urmare, corzilevocale şi epiglota se deschid, curentul de aer este expulzat puternicspre exterior, cu viteza de până la 280 m/s, şi astfel este aruncat afar ă din bronhii excesul de mucus sau orice alt corp str ăin din bronhii sautrahee. Acest reflex este inhibat de opiu şi antitusive şi stimulat deexpectorante. Prin urmare nu se recomandă tratamentul simultan cucele două medicamente (antitusive şi expectorante).

Tusea, deşi reflex de apărare, poate fi cauza unor complicaţ iirespiratorii sau circulatorii. Creşterea presiunii intratoracice, din timpultusei, poate împiedica întoarcerea sângelui spre cord prin comprimareavenelor cave, determinând creşterea bruscă a presiunii venoasecentrale, care poate provoca o serie de tulbur ări hemodinamice şi chiarsincopă. Sincopa tusigenă se caracterizează prin pierderea conştienţ eila un acces de tuse cu revenire după regularizarea respiraţ iei. Această sincopă se produce la pacienţ ii cu emfizem sau alte pneumopatiiobstructive şi este consecinţ a unei ischemii cerebrale temporare.

Mişcarea cililor. Epiteliul bronşic mişcă spre exterior (cu vitezade 20 mm/min) ca un covor rulant, stratul subţ ire de mucus ce îlacoper ă. Sicitatea (uscăciunea) excesivă a aerului inspirat, fumul detutun, atropina scad efectul de cur ăţ ire bronşică al mişcării cililor prinreducerea secreţ iei seroase şi creşterea vâscozităţ ii mucusului(mucoviscidoză) sau prin acţ iunea directă asupra cililor.

Stratul de mucus ce tapetează interiorul bronhiilor fixează corpii str ăini de dimensiuni foarte mici, aerosolii, bacteriile şi virusuriledin aerul inspirat. Modificările calitative sau cantitative ale secreţ iei demucus favorizează infecţ iile, obstrucţ ia bronşică sau atelectaziateritoriilor alveolare subiacente.

Surfactantul, secretat de pneumocitele alveolare, reprezintă un material activ care tapetează suprafaţ a alveolar ă, reduce tensiuneade suprafaţă pe măsur ă ce diminuă dimensiunile bulelor (alveole cu

aer) şi se opune transsudării de lichid în alveolă. Surfactantul are ostructur ă chimică complexă, principala componentă fiindalfa-dipalmitoil-lecitina. Deficienţ a de surfactant determină atelectazie,transsudare de lichid şi formarea de membrane hialine.

Imunoglobulina A, anticorp ce se găseşte în stratul de mucus,inhibă activitatea bacteriilor sau a virusurilor.




- 20 -

Macrofagele, celule ce se găsesc în interiorul alveolelor,realizează fagocitoza bacteriilor sau a pulberilor fine ajunse în alveole.Prezenţ a bacteriilor şi fumatul stimulează diapedeza macrofagelor întimp ce alcoolul şi frigul (prin vasoconstricţ ie) o inhibă. Se explică astfelrolul favorizant al acestor factori în producerea infecţ iilor respiratorii,precum şi implicarea tabagismului (fumatul cronic) în etiopatogeniaemfizemului pulmonar.

INSUFICIENŢA RESPIRATORIE

Afectarea gravă a funcţ iei pulmonare, de cauze multiple poateduce la insuficienţă respiratorie (IR) acută ce se poate instala brusc peun plămân normal sau pe fondul unei suferinţ e respiratorii cronice. IRcronică se manifestă treptat şi este produsă prin leziuni pulmonarepreexistente-evolutive.

Insuficienţ a respiratorie poate fi definită în termeni generali caincapacitatea aparatului respirator de a satisface nevoile de oxigen aleorganismului. În termeni fiziopatologici insuficienţ a respiratorie estedefinită ca anomalia presiunii gazelor (O2 şi CO2) din sângele arterialcare rezultă dintr-o disfuncţ ie respiratorie sever ă şi, care are dreptconsecinţă, hipoxemia (scăderea PaO2 din sângele arterial) şihipercapnia (creşterea PaCO2) cu afectarea importantă a funcţ iei

organelor vitale.Sindromul de insuficienţă respiratorie se clasifică după: A. - prezenţ a sau absenţ a principalelor semne umorale care-l

definesc (hipoxemia, hipercapnia);B. - pH-ul sanguin,C. - timpul necesar instalării hipoxemiei şi hipercapniei.

A. După primul criteriu, de importanţă clinic ă, sunt dou ă forme demanifestare: Insuficienţă respiratorie de tip I atunci când PaO2 este mai

mică de 60 mm Hg şi PaCO2 este normală (40 mm Hg) hipoxemie cunormocapnie şi

Insuficienţă respiratorie de tip II atunci când PaO2 este mai

mică de 60 mm Hg şi PaCO2 este mai mare de 50 mm Hg hipoxemiecu hipercapnie.Prin urmare, componenta definitorie a insuficienţ ei respiratorii

este hipoxemia care poate fi însoţ ită sau nu de hipercapnie.

B. După pH-ul sanguin, IR de tip II se împarte în dou ă categorii: IR compensat ă:

– hipoxemie moderată (PaO2 = 50-60 mmHg) – saturaţ ia hemoglobinei moderat scăzută (Sa = 85-90 %)



Insuficienţ a respiratorie

- 21 -

– pH sangvin normal sau la limita inferioar ă a normalului(pH = 7,40)

– presiunea arterială pulmonar ă medie uşor crescută (PAPm = 20 mmHg , faţă de 15 mmHg în mod normal)

IR decompensat ă: caracterizată prin acidoza respiratorie: – hipoxemie moderată sau sever ă (PaO2 < 50 mmHg) – hipercapnie medie sau gravă (PaCO2 > 60-70 mmHg) – pH sangvin sugerând acidemie (pH < 7,35) – presiunea arterială pulmonar ă medie crescută (PAPm >

25 mmHg)

După ultimul criteriu, bolnavii se împart în două categorii: bolnavicu insuficienţă respiratorie acută (cu debut recent, ore sau zile) şibolnavi cu insuficienţă respiratorie cronică, care se dezvoltă în luni sauani.

TULBURĂRI ASOCIATE INSUFICIENŢEI RESPIRATORII

Retenţia de sodiu şi apă Hipoxemia moderată f ăr ă hipercapnie nu determină tulbur ări în

metabolismul Na+ şi H2O. Hipoxemia sever ă şi, mai ales, hipercapniaduc la retenţ ie de Na+ şi H2O, acţ ionând asupra:

–

fluxului sangvin renal – reabsorbţ iei tubulare de Na+ şi bicarbonat – creşterii activităţ ii reninei plasmatice (cu eliberare de

aldosteron).Prezenţ a edemelor asociată cu hipoxemia şi hipercapnia indică

un prognostic sever.

Tulbur ările echilibrului acido-bazic Alcaloza metabolic ă. Este indicată de creşterea concentraţ iei

bicarbonatului neconcordantă cu creşterea PaCO2. Apare la bolnavii cuIR cronică, la care sub tratament, se produce scăderea rapidă a PaCO2,deoarece există o retenţ ie renală de bicarbonat.

Acidoza metabolic ă. Este sugerată de scăderea marcată aHCO3- faţă de PaCO2. Se întâlneşte când la un pacient cu IR

hipercapnică cronică şi acidoză respiratorie acută se asociază şi ocauză de acidoză metabolică (de exemplu, diaree).

Alcaloza respiratorie. Se caracterizează prin scăderea PaCO2 şicreşterea pH-ului sangvin (alcalemie). Apare prin eliminarea excesivă aCO2 prin plămâni în caz de: IR tip I cu hiperventilaţ ie (emfizempanacinar sever, BPOC, astm bronşic sever), sau afecţ iuni




- 22 -

bronhopulmonare cu tahipnee (embolii pulmonare, pneumonii întinse,fibroză pulmonar ă difuză).

Acidoza respiratorie. Se întâlneşte la pacienţ ii cu IRhipercapnică.

IR reprezintă situaţ ia în care activitatea pulmonar ă nu mai estesuficientă pentru a asigura oxigenarea sângelui în mod satisf ăcător,rezultând diferite grade de hipoxemie şi hipercapnie.

În funcţ ie de etapa primitiv afectată, insuficienţ a respiratorie seclasifică astfel în:

A. Insuficienţă respiratorie prin tulbur ări ale aportului de oxigen – hipoxia hipoxică şi – hipoxia hipoxemică – insuficienţ a pulmonar ă;

B. Insuficienţ a respiratorie prin tulbur ări ale transportului degaze în sânge

– hipoxia de transport;C. Insuficienţ a respiratorie prin tulburarea procesului de utilizare

a oxigenului de către ţ esuturi – hipoxia histotoxică.

HIPOXIA HIPOXICĂ

Acest tip de hipoxie este consecinţ a unui deficit de aport deoxigen de origine externă datorat scăderii presiunii par ţ iale a oxigenuluidin aerul atmosferic prin modificări cantitative şi/sau calitative alecompoziţ iei aerului respirat. Scăderea presiunii par ţ iale a oxigenului înaerul alveolar poate fi consecinţ a ascensiunilor montane (lente saurapide) sau a înlocuirii par ţ iale a oxigenului cu un alt gaz (CO, CO2),gaze industriale, de motoare.

Concentraţ ia normală de CO2 în aerul atmosferic este de0,03-0,3 %. La concentraţ ia de 10-12 % CO2 (mină, submarin, încăperi închise ermetic) CO2 devine toxic: blochează Hb şi deprimă SNC.

La altitudini de aproximativ 3000 m, presiunea O2 din aerulalveolar scade la 60 mm Hg, provocând o insuficientă oxigenare a

sângelui (hipoxemie secundar ă).

HIPOXIA RESPIRATORIE (HIPOXIA HIPOXEMICĂ)

Hipoxia hipoxemică se produce prin hipoventilaţ ie alveolar ă, tulburarea raportului ventilaţ ie/perfuzie, alterarea difuziei gazelor şi/saucontaminarea intrapulmonar ă a sângelui arterial cu sânge venos.




- 23 -

Hipoventilaţia alveolar ă determină scăderea presiuniipar ţ iale a O2 şi creşterea PaCO2 în alveolă; după echilibrarea gazelorde o parte şi alta a membranei alveolo-capilare, se ajunge la hipoxemiearterială şi la creşterea de PaCO2 (hipercapnie).

Fig. 2 : Reprezentarea grafic ă a volumelor pulmonare

Pentru aprecierea ventilaţ iei pulmonare şi depistarea disfunc ţ iilorventilatorii , se înregistrează următorii parametri (fig. 2):

VC, CV, VIR, VER,

VR, CRF, CPT; VEMS, Vmx (ventilaţ ia maximă).Capacitatea vitală, VEMS-ul şi ventilaţ ia maximă constituie

testele ventilatorii de rutină (fig. 3). Modificările acestor trei teste permitdiferenţ ierea tipurilor de disfuncţ ie ventilatorie.




- 24 -

Fig. 3: Aspectul unei spirograme normale

Forma cea mai gravă a sindromului este consecinţ ahipoventilaţ iei majorităţ ii sau a totalităţ ii unităţ ilor funcţ ionale pulmonare.Cu toate că ventilaţ ia alveolar ă este redusă, schimburile gazoase semenţ in mult timp la nivelul necesar metabolismului general, datorită, pe

de o parte scăderii presiunii par ţ iale a O2 în sângele venos princreşterea cantităţ ii de O2 cedat ţ esuturilor şi, pe de altă parte, prineliminarea crescută de CO2.

În ceea ce priveşte creşterea PaCO2, această modificaredetermină, la concentraţ ii înalte, un efect inhibitor asupra centrilorrespiratori. În această situaţ ie activitatea centrilor respiratori estemenţ inută de aferenţ ele de la nivelul zonelor sino-carotidiene şi aortice,ca urmare a stimulării lor prin scăderea PaO2 sanguin. Administrarea deO2 în aceste condiţ ii poate fi fatală, întrucât saturaţ ia în O2 a sângeluiarterial creşte la 100 % şi, astfel, se suprimă aferenţ ele sino-carotidieneşi aortice şi, consecutiv, se accentuează hipoventilaţ ia alveolar ă şiacidoza respiratorie, ajungându-se la comă şi exitus. Corectareahipoxemiei în acest stadiu evolutiv de insuficienţă respiratorie devine ocauză agravantă a sindromului dacă nu este asociată cu asistareamecanică sau electrică a ventilaţ iei.

În disfunc ţ iile ventilatorii obstructive se constată o scăderemarcată a VEMS şi a debitului ventilator maxim, în timp ce capacitateavitală este de cele mai multe ori normală sau puţ in scăzută; deasemenea există o scădere a raportului VEMS x 100/CV, însoţ ită decreşterea VR şi a CRF, evidenţ iind o evacuare incompletă a aerului




- 25 -

expirat. Dacă VR creşte marcat şi toracele este fixat în poziţ ieinspiratorie, CV se reduce considerabil, deşi CPT se măreşte.

Tulbur ările de tip obstructiv au drept etiologie: inflamaţ iile căilor aeriene:

- superioare: rinite acute sau cronice; laringo-traheite(viroze, infecţ ii microbiene banale, difterie, vaporitoxici: fosgen, iperită);

- inferioare: bronşite, bronşiolite. obstacole mecanice:

- la copii frecvent prin inhalare de corpi str ăini(monede, nasturi, fasole);

- la adult: prin scăderea sensibilităţ ii mucoaseiepiglotei sau prin paralizia epiglotei caracteristică unor afecţ iuni neurologice, come, narcoză;

compresiuni din exterior: adenoidite cronice, guşă plonjantă,tumori mediastinale, boala Hodgkin, anevrism de aortă; boala membranelor hialine caracterizată anatomic prin îngustarea canalelor şi alveolelor printr-o substanţă acidofilă bogată în proteine. patologie mixtă (alergic – inflamatorie);

- bronşită cronică;- astmul bronşic;-

emfizemul pulmonar. În această ultimă categorie fiziopatologică, hipoventilaţ iaalveolar ă se datorează creşterii excesive a rezistenţ elortoraco-pulmonare şi a travaliului depus pentru a le învinge. Creşte înspecial rezistenţ a la flux datorită îngustării lumenului bronşiolelor, ceeace produce o turbulenţă crescută a curentului de aer şi o creştereconsiderabilă a consumului de O2 al muşchilor respiratori. În efortulchiar de mică intensitate, aportul suplimentar de O2, realizat princreşterea ventilaţ iei este consumat în întregime de muşchii respiratori, în dauna celorlalte ţ esuturi în activitate, situaţ ie în care ventilaţ ia nu maidă randament. Organismul se adaptează scăzând ventilaţ ia sub nivelulla care consumul de O2 al muşchilor respiratori egalează aportul

suplimentar şi astfel se realizează o economie de travaliu ventilator, darşi hipoventilaţ ie alveolar ă, având ca efecte hipoxemia şi hipercapnia.Mai mult, hipercapnia se poate accentua şi prin CO2 produs în cantităţ iexcesive datorită travaliului mărit al musculaturii respiratorii. Într-o fază mai avansată, dificultăţ ile de dinamică bronşică se evidenţ iază şi înrepaus.

În disfunc ţ iile ventilatorii restrictive elementul caracteristic estereducerea marcată a amplitudinii mişcărilor ventilatorii. VC scade uneori




- 26 -

atât de mult încât ventilaţ ia se limitează la spaţ iul mort. Gradul restricţ ieise apreciază prin variaţ iile raportului (CV reală / CV teoretică) x 100; între 60-80 % restricţ ia este medie, iar sub 50 % restricţ ia este sever ă.Numai scăderi foarte marcate ale CV (sub 50 %) duc la reduceri aleDRM şi ale rezervelor ventilatorii, ceea ce limitează capacitatea deadaptare la efort. Fenomenele se datorează cel mai frecvent scăderiidistensibilităţ ii plămânilor, a complianţ ei, în timp ce rezistenţ a la flux acăilor aeriene este normală.

Etiologia disfunc ţ iilor ventilatorii restrictive poate fi: pulmonar ă (parenchim pulmonar, pleur ă); extrapulmonar ă - cauze nervos-centrale, boli

neuromusculare, afecţ iuni ale cutiei toracice.- Boli ale parenchimului pulmonar:

pneumonie, bronhopneumonie, TBC pulmonar, micoze pulmonare, silicoză şi alte pneumoconioze, fibroză, tumori pulmonare.

- Afecţ iuni pleurale: pleurită, revărsate pleurale, pahipleurită, pneumotorax.

- Afecţ iuni ale cutiei toracice: fracturi costale, sternale, cifoscolioze, toracoplastii.

- Tulbur ări în conducerea neuromuscular ă a stimulului respiratorşi afecţ iuni ale musculaturii respiratorii:

poliomielită, nevrită, intoxicaţ ia cu nicotină, miozită, miastenie.

- Alter ări funcţ ionale ale centrilor nervoşi care coordonează respiraţ ia:

intoxicaţ ia cu barbiturice şi opiacee, anestezia generală, leziuni cerebrale din cursul traumatismelor,

trombozelor, tumorilor şi hemoragiilor.




- 27 -

Fig. 4: St ări patologice caracterizate prin alterarea ventilaţ iei




- 28 -

Tulburarea raportului ventilaţie/perfuzie

În menţ inerea constantă a raportului V/Q (ajustarea ventilaţ iei laperfuzie sau invers) intervin următoarele mecanisme:

- mecanismul alveolo-capilar (mecanismul Euler-Liljestrand)declanşat de scăderea PaO2 în alveolele hipoventilate, ce inducearteriolo-constricţ ie şi scăderea fluxului sanguin la nivelul alveolelorafectate;

- bronhiolo-constricţ ia (declanşată de scăderea PaCO2) dinalveolele hipoperfuzate, tradusă prin scăderea ventilaţ iei alveolare.

În teritoriile pulmonare hipoventilate cu raport V/Q < 0,8, gazelealveolare şi arteriale se comportă astfel: PaO2, PaCO2 , pe când înteritoriile pulmonare hiperventilate cu raport V/Q > 0,8, gazele secomportă astfel: PaO2 , PaCO2. Deci sângele care păr ăseşteplămânul este constituit din fracţ iuni mai bine sau mai puţ in oxigenate. În numeroase boli pulmonare, afectarea V şi/sau Q (P) este neuniformă.

Ventilaţ ia este preponderent tulburată în: emfizemul pulmonar,astmul bronşic, bronşita cronică, bronhopneumonie, silicoză, tumorilepulmonare, pahipleurita, TBC, supuraţ iile bronhopulmonare, fibrozapulmonar ă, paralizia diafragmului.

Perfuzia apare preponderent tulburată în: endarterită,panarterită, embolii pulmonare în care se produce stenozarea sau

obstrucţ ia vaselor pulmonare mici şi foarte mici, hemangiomulintrapulmonar în care se formează un scurt-circuit veno-arterial careşuntează teritoriul capilar, tumori, procese pulmonare fibrozante careprin compresiune sau retracţ ie cicatricială îngustează arteriolele.

Când V alveolar ă nu este uniformă şi Q se adaptează modificându-se în acelaşi sens cu V, raportul V/Q se menţ ine în limitenormale (0,8). Dacă însă P nu se adaptează variaţ iilor locale (fig. 5) aleV vor apare teritorii cu un raport V/Q scăzut (< 0,8) alături de altele curaportul V/Q mărit (> 0,8, de regulă > 1).

Transportul gazelor respiratorii între aerul alveolar şi plasmasanguină din capilarele pulmonare se face la nivelul membraneialveolo-capilare printr-un proces de difuziune care depinde de

proprietăţ ile fizico-chimice ale gazului, caracteristicile membraneialveolo-capilare, mărimea gradientului de presiune de la nivelulmembranei şi timpul de contact dintre aerul alveolar şi sângele capilar.

Moleculele de gaz, în drumul lor din aerul alveolar la moleculade hemoglobină, trebuie să str ăbată: pelicula de surfactant, celuleleepiteliului alveolar, membrana bazală a epiteliului alveolar, membranabazală endotelială, celulele endoteliale capilare, stratul de plasmă intracapilar, membrana eritrocitului.




- 29 -

Fig. 5 : Etiopatogenia ventilaţ iei neuniforme

Tulbur ările de difuzie la nivelul

membranei alveolo-capilare

Rata de difuziune este direct propor ţ ională cu mărimeasuprafeţ ei “funcţ ionale” a membranei alveolo-capilare şi inverspropor ţ ională cu lungimea căii pe care o str ăbate gazul din aerulalveolar la molecula de Hb.

Diferenţ a medie dintre presiunile par ţ iale ale gazului în aerulalveolar şi în sângele din capilarele pulmonare (gradientul) influenţ ează direct propor ţ ional volumul de gaz care difuzează prin membranaalveolo-capilar ă în unitatea de timp.

Transferul de gaze prin membrana alveolo-capilar ă este unproces rapid, dar diferit pentru O2 şi CO2. Rata de transfer a acestuiaprin membrana alveolo-capilar ă depinde de coeficientul de solubilitateal gazului în faza lichidă a membranei (coeficientul Bunsen).




- 30 -

Solubilitatea CO2 este mai mare decât a O2 (de 20 ori) aşa încât,dacă celelalte condiţ ii ale transferului prin membrană sunt egale,difuziunea O2 este afectată mai precoce şi mai sever decât cea a CO2.

Difuziunea este de asemenea influenţ ată de timpul de circulaţ ieal eritrocitelor la nivelul capilarelor pulmonare. La individul normal, înrepaus, eritrocitul str ăbate capilarul pulmonar în aproximativ 0,7secunde, ceea ce reprezintă de 2 ori timpul necesar ca presiuneapar ţ ială a O2 din sânge să ajungă la nivelul celei alveolare.

Insuficienţ a respiratorie este generată de modificările calitative sau/şi cantitative ale membranei alveolare, locul schimburilor gazoase.

Prima situaţ ie se întâlneşte în îngroşarea membraneialveolo-capilare cu alter ări structurale ale acesteia:

fibroze pulmonare, pneumonii interstiţ iale, boli de colagen, sarcoidioză, EPA.

Modificările cantitative se refer ă la reducerea suprafeţ ei deschimb gazos (reducerea patului capilar determină şi scăderea timpuluide contact dintre aerul alveolar şi sângele capilar sub valoarea critică de 0,35 s), situaţ ii întâlnite în:

pneumectomii,

embolii pulmonare, emfizem, fibroze.

Scăderea PaO2 determină hiperventilaţ ie cu scăderea PaCO2 şinormalizarea presiunii alveolare a O2 (PaO2). Gradientul alveolo-capilarde O2 este crescut (PaO2 normală şi PaCO2 scăzută), iar administrareade O2 pur ridică saturaţ ia în O2 a Hb pentru că măreşte acest gradient.

Insuficienţ a respiratorie prin tulburare de difuziune (situaţ ia ceamai frecventă în clinică) se caracterizează prin scăderea PaO2, dar cuPaCO2 normală sau chiar uşor scăzută. În anumite situaţ ii, îmbunătăţ irea ventilaţ iei teritoriilor afectate prin creşterea amplitudiniiventilatorii şi prin diminuarea spasmului musculaturii bronşice, poaterealiza ameliorarea sau chiar normalizarea saturaţ iei în O2.

Hipoxemia din IR prin tulbur ări de difuziune se accentuează laefort deoarece timpul de contact dintre aerul alveolar şi sângele capilar,deja scăzut, se reduce progresiv; pe de altă parte este o hipoxie caredispare prin administrarea de O2 şi nu se asociază cu hipercapnie. Caurmare a reducerii patului vascular şi a vasoconstricţ iei reflexe seinstalează o hipertensiune arterială pulmonar ă şi în evoluţ ie cord




- 31 -

pulmonar cronic, stadii în care administrarea de O2 nu mai modifică hipoxemia.

Această formă de IR este ilustrată cel mai bine de edemulpulmonar acut (EPA). Tulbur ările de difuziune secundare creşteriipresiunii hidrostatice şi alter ărilor calitative de la nivelul membraneialveolo-capilare determină invadarea bruscă a alveolelor pulmonare cuo cantitate de lichid seros, bogat în proteine şi hematii, care seinterpune între aerul alveolar şi capilarele pulmonare. Consecinţ eleacestei invadări sunt:

incapacitatea oxigenării sângelui arterial, reducerea capacităţ ii de mişcare a plămânului, reflexul tahipneizant Hering-Breuer.

Tulbur ările de difuziune deţ in un rol secundar în genezainsuficienţ ei pulmonare, ele fiind aproape întotdeauna asociate şisubordonate inegalităţ ii raportului V/Q.

Principalii factori (şi condiţ iile de apariţ ie) ce pot modificacapacitatea de difuzie a gazelor la nivel pulmonar sunt prezenta ţ i întabelul I.

Tabel I : Factorii ce afecteaz ă schimbul de gaze alveolo-capilar

Factori ce modifică difuzia Exemple

Sc ăderea suprafeţ ei dedifuzie (de schimb)

Boli pulmonare ce evoluează cu distrugerede ţ esut pulmonar (emfizem, bronşită cronică) sau tulbur ă ventilaţ ia şi perfuzia.

Îngroşarea membraneialveolo-capilare

Boli pulmonare în care grosimeamembranei alveolo-capilare creşte: edempulmonar, pneumonie, boli pulmonareinterstiţ iale,

Modificarea presiuniigazelor alveolare

La altitudine (PaO2 din aerul atmosfericeste scăzută) sau în condiţ iile în care PaO2 din aerul inspirat este crescută (după O2 terapie).

Solubilitatea şi greutateamolecular ă a gazelor

CO2 mai solubil decât O2 va difuza mairapid prin membrana alveolo-capilar ă.

Sc ăderea timpului decontact dintre sânge şi faza

gazoasă (sub 0,2-0,3secunde)

În boli pulmonare (emfizem, emboliepulmonar ă) ce evoluează cu scădereapatului vascular, viteza de circulaţ ie asângelui creşte, ceea ce conduce lascăderea timpului de contact între sânge şialveolă (PaO2, iar PaCO2 poate finormală)




- 32 -

Insuficienţa respiratorie prin contaminare venoasă

crescută a sângelui arterial

În mod normal se produce o contaminare venoasă a sângeluiarterial de numai 1-2 % realizată prin trecerea sângelui venosneoxigenat din venele Thebesius şi o parte din sângele venelorbronşice direct în marea circulaţ ie (se varsă în atriul stâng). De aceea,saturaţ ia în O2 a sângelui arterial pulmonar este de aproximativ 98 %. Ocontaminare venoasă mai mare de 2,5 % se produce prin dezvoltareaexcesivă a unor şunturi arterio-venoase normale sau patologice.

În unele afecţ iuni: pneumonie, atelectazie, infarct pulmonar,pneumotorax, teritorii pulmonare întinse nu mai sunt ventilate, dar î şipăstrează un timp perfuzia. În procese patologice care distrug o parte însemnată din parenchim: TBC pulmonar ă, silicoză, emfizem sedeschid o serie de anastomoze vasculare prin care circulă sângele dinteritoriile pulmonare afectate.

Mai grave sunt anevrismele arterio-venoase pulmonare care potşunta până la 60 % din debitul cardiac. Caracteristic pentru această formă de insuficienţă respiratorie este faptul că prin oxigenoterapie,saturaţ ia cu O2 a sângelui arterial nu se modifică.

HIPOXIA DE TRANSPORT

Hipoxia circulatorie sau de transport se poate produce prinanemie sau stază circulatorie.

Hipoxia anemic ă se datorează scăderii cantităţ ii de hemoglobină funcţ ională: A. fie prin reducerea cantităţ ii de Hb totală din sânge (anemii);B. fie prin alterarea Hb, împiedicând combinarea sa cu O2 (transformarea în carboxihemoglobină în intoxicaţ ia cu CO ori înmethemoglobină în intoxicaţ ia cu nitriţ i).

Hipoxia prin staz ă circulatorieStagnarea sau încetinirea circulaţ iei sanguine reduce cantitatea

de oxihemoglobină destinată ţ esuturilor pe unitatea de timp (şoc,

colaps). Scăderea presiunii O2 în ţ esuturi permite acestora să prelevepentru fiecare gram de Hb o cantitate de O2 superioar ă normalului.Desaturaţ ia Hb în sângele capilar venos creşte. Apare cianoza şicreşterea presiunii CO2 în sângele venos, dar nu şi în cel arterial.Diferenţ a arterio-venoasă creşte. În acidoză (consecutivă stazei) scadeafinitatea Hb pentru O2.




- 33 -

HIPOXIA HISTOTOXICĂ (IR prin tulburarea procesului de utilizare a O2 de către ţ esuturi)

Se datorează incapacităţ ii ţ esuturilor de a utiliza O2 din cauzadeficitului sau inhibiţ iei enzimelor respiratorii. Saturaţ ia în O2 a sângeluiarterial este normală. Saturaţ ia în O2 a sângelui venos este crescută; nuexistă cianoză. Experimental, acest tip de hipoxie se produce prinintoxicaţ ie cu cianuri. Hipotermia provoacă acelaşi fenomen (prininhibiţ ia fermenţ ilor) dacă fluxul sanguin este încetinit.

Tulbur ările de utilizare a O2 la nivel tisular se reflectă în plasmă prin creşterea concentraţ iei lactatului. Dar această creştere poate fi şiconsecinţ a metabolizării deficitare a lactatului de către ficat sau aeliminării scăzute prin rinichi. Cu această rezervă, măsurareaconcentraţ iei lactatului în sânge este indicatorul unei diminuări (şoc,insuficienţă cardiacă avansată) sau a incapacităţ ii ţ esuturilor de utilizarea O2 (inhibiţ ia fermenţ ilor celulari).

MANIFESTĂRILE CLINICE ALE IR

Insuficienţ a respiratorie (indiferent de mecanismul prin care seproduce) se manifestă polimorf, dar constant apar: dispneea şi cianoza.

DISPNEEA

Dispneea presupune conştientizarea unui efort respirator,datorită nevoii crescute de O2. Respiraţ ia dispneic ă se traduce subiectiv prin senzaţ ia de sufocare, de lipsă de aer sau de apăsare, iar obiectiv prin tahipnee, cu mişcări respiratorii superficiale sau mai profunde(hiperpnee) sau chiar printr-o respiraţ ie cu ritm neregulat(Cheyne-Stokes). Din punct de vedere etiopatogenic se pot distinge:

1. Dispneea fiziologică este cel mai frecvent tip de dispnee,fiind asociată cu exerciţ iul fizic. Ventilaţ ia este crescută şi menţ inută laun ritm crescut prin stimuli metabolici şi de altă natur ă. Dispneea este,de asemenea, frecventă în timpul hipoxiei acute, la înălţ imi mari, undestimularea centrului respirator este datorată hipoxemiei, care excită corpusculii carotidieni. Dispneea poate să apar ă prin inspirarea unorconcentraţ ii mari de CO2 acumulate în spaţ ii închise. Dispneea înaceste condiţ ii este rezultatul conştientizării creşterii muncii muşchilorrespiratori pentru realizarea ventilaţ iei.

2. Dispneea pulmonar ă. Cele mai importante cauze pulmonarecare conduc la dispnee sunt disfuncţ iile ventilatorii restrictive, caredetermină scăderea complianţ ei pulmonare, şi cele obstructive, carecresc rezistenţ a la fluxul de aer. Pacienţ ii cu dispnee produsă prin




- 34 -

afecţ iuni restrictive (fibroză pulmonar ă, deformări ale cutiei toracice etc.)au, de obicei, o senzaţ ie de confort în condiţ ii de repus, dar devindispneici în cursul exerciţ iului fizic, atunci când ventilaţ ia trebuie să crească foarte mult datorită capacităţ ii lor respiratorii reduse. Îndispneea obstructivă (emfizem sau astm bronşic), creşterea efortuluiventilator induce dispneea chiar şi în condiţ ii de repaus, respiraţ ia estelaborioasă şi întârziată, mai ales în expir. Cum expirul este un fenomenpasiv, mobilizarea muşchilor respiratori se face cu greutate şi astfel segenerează senzaţ ia de efort, de dispnee.

Dispneea întâlnită în afecţ iunile pulmonare se caracterizează prin mişcări respiratorii superficiale şi, eventual rapide, ca urmare aafectării diverselor componente ale aparatului respirator (parenchim,pleur ă, căi respiratorii); este intensificată de efortul fizic, dar aproapedeloc de modificările poziţ iei.

3. Dispneea cardiacă reprezintă un simptom capital îninsuficienţ a cardiacă stângă. Cauza dispneei este rigiditatea pulmonar ă,secundar ă stazei care diminuă CV, tulbur ă difuziunea gazelor şidetermină o hipoxie cu senzaţ ie subiectivă de lipsă de O2.

În dispneea cardiacă respiraţ ia este: superficial ă deoarece datorită rigidităţ ii pulmonare alveolele

nu sunt destinse suficient în cursul inspirului; frecvent ă pentru a face posibil prin acest mod de

compensare un schimb gazos în limite suficiente.Condiţ iile de apariţ ie ale dispneei cardiace pot fi asemănătoarecu cele ale dispneei pulmonare. Spre deosebire de dispneeapulmonar ă, cea cardiacă se intensifică în decubit şi deseori în timpulnopţ ii. În etiologia insuficienţ ei cardiace pot fi implicate: hipertensiuneaarterială, valvulopatiile, cardiopatia ischemică, miocardiopatia, iardispneea este considerată a fi un semn foarte precoce. În ordineagravităţ ii se pot enumera:

dispneea de efort, ortopneea, dispneea paroxistică nocturnă, edemul pulmonar acut, respiraţ ia Cheyne-Stokes.

Dispneea de efort . Importanţ a sa este legată de gradulinsuficienţ ei cardiace; ea este cuantificată în funcţ ie de intensitateaefortului la care aceasta se manifestă (număr de waţ i efectuaţ i, numărulde etaje sau de metri la care se manifestă), ţ inându-se cont decapacitatea fizică a pacientului legată de vârstă, dar mai ales evaluareatoleranţ ei la efort prin raportare la starea anterioar ă. Uniformizarea




- 35 -

evaluării gradului de jenă funcţ ională la efort (tabelul II) se face prinutilizarea criteriilor de clasificare NYHA (New York Heart Association).

Tabel II : Clasificarea NYHA a dispneei cardiace

Condiţiile de apariţie a dispneei

Stadiul I Făr ă limitare a activităţ ii fizice.Stadiul II Dispnee la eforturi intense, prestate în activitatea

cotidiană.Stadiul III Dispnee la eforturi uşoare, cu limitarea importantă

a activităţ ii fizice.Stadiul IV Dispnee la cel mai mic efort (pieptănare, bărbierit),

eventual asociată cu dispneea de repaus.

Ortopneea este un tip de dispnee declanşată de poziţ ia culcat(redusă prin ridicarea trunchiului sau de poziţ ia şezândă) şi poateconstitui prima manifestare a unei insuficienţ e cardiace stângi.

Dispneea paroxistic ă nocturnă.Crizele de dispnee nu sunt exagerate de poziţ ia de clinostatism

şi mai puţ in calmate de poziţ ia şezândă sau de ortostatism. Edemulmucoasei bronşice poate fi la originea unui bronhospam asociat(ascultaţ ia pulmonar ă relevă prezenţ a ralurilor sibilante expiratorii, de

unde şi denumirea de astm cardiac). Edemul pulmonar acutEste un proces fiziopatologic de mare gravitate ce semnifică

prezenţ a edemului alveolar; debutează adesea în cursul nopţ ii, prinsenzaţ ia unei presiuni toracice ce determină în câteva minute un tablouasfixic cu ortopnee şi polipnee intensă.

Respiraţ ia Cheyne-Stokes (fig. 6) Acest tip de respiraţ ie se caracterizează printr-o succesiune

regulată de perioade de polipnee de tip crescendo-descrescendo şi deperioade de apnee care poate dura 1 minut. În timpul fazei de apnee,pacientul poate prezenta pierderea conştienţ ei, cianoză, presiunearterială scăzută şi puls scăzut. Acest tip de respiraţ ie este prezent în

insuficienţ a cardiacă sever ă, în particular la subiectul vârstnic, cuinsuficienţă circulatorie cerebrală şi semnifică existenţ a unui debitsanguin scăzut la nivelul centrilor respiratori.

Dispneea din embolia pulmonar ă Tipic pentru acest fel de suferinţă este apariţ ia polipneei

asociată unei dureri laterotoracice violente (asemănătoare unei lovituride pumnal). Suferinţ a poate evoca existenţ a unei tromboze venoaseperiferice, o operaţ ie recentă sau o naştere recentă.




- 36 -

Fig. 6 : Tipuri de dispnee4. Dispneea circulatorie. Setea de aer (dispnee acută care

apare în stadiu terminal al unei hemoragii masive) este un semn gravcare impune transfuzia imediată. Dispneea se produce şi în cursulanemiilor cronice, mai ales asociată cu efortul fizic.

5. Dispneea metabolică este caracteristică stărilor de acidoză care determină o stimulare puternică a centrului respirator. Semanifestă clinic printr-o respiraţ ie profundă, amplă, uneori şi accelerată,




- 37 -

de tip “Küssmaul” (fig. 6). Cel mai frecvent apare în coma diabetică,cetoacidozică şi insuficienţ a renală cronică (stadiul uremic).

6. Dispneea neurogenă poate fi de natur ă psihogenă (sindromDa Costa) ce apare în stări anxioase patente sau mascate, în careactivitatea respiratorie este stimulată printr-o acţ iune psihică directă.Sindromul Da Costa poate determina tetanie hiperventilatorie.

O altă formă este exclusiv cerebrală, apare numai în stărilegrave din tumori cerebrale, encefalite, cu aspect tip Biot (inspir, pauză,expir, pauză), care este semnul mor ţ ii iminente, mai ales în fazaterminală a meningitelor. Leziunile cerebrale (hemoragii) sunt frecventasociate cu o hiperventilaţ ie intensă, care este uneori zgomotoasă şistertoroasă.

CIANOZA

Cianoza (Kyanus, albastru) este cunoscută ca fiind coloraţ iableu-violacee a pielii şi a mucoaselor, în raport de prezenţ a la nivelulcapilarelor a unei cantităţ i crescute de hemoglobină redusă (mai maredecât 5 g /dl sânge), sau a unei hemoglobine anormale.

Trebuie să deosebim cianoza propriu-zisă de pseudocianoză dată de coloraţ ia anormală a pielii însăşi (pigmentări, depuneri desubstanţ e str ăine organismului).

Orice pigmentare intensă poate fi confundată cu cianoza. Dintresubstanţ ele exogene care se depun în piele şi mucoase menţ ionăm înspecial argintul şi aurul care provoacă arginoza (culoarealbăstruie-cenuşie) şi respectiv crisiaza, precum şi arsenicul (melanozaarsenicală).

Cianoza adevărată, în sensul cel mai strict al cuvântului, esteprodusă printr-o creştere a Hb reduse. La un conţ inut normal de Hb de15 g/100 ml sânge, capacitatea de a fixa O2 este de 20 vol. %, ceea cecorespunde unei satur ări cu O2 de 100 %. În condiţ ii normale, după trecerea prin capilarele pulmonare, se găseşte o saturare cu O2 asângelui arterial de 96 %, în timp ce saturarea sângelui venos cu O 2 este de 72 – 75 %; diferenţ a de aproximativ 22 % corespunde O2

eliberat la nivelul ţ esuturilor.Conţ inutul în O2 al sângelui arterial este de 19 vol. %, iar cel alsângelui venos de 14-15 vol. %; diferenţ a faţă de capacitatea desaturare completă de 20 vol. % reprezintă conţ inutul în hemoglobină redusă şi este pentru sângele arterial de 1 vol. % şi pentru cel venos de6 vol. %. Este un fapt dovedit că cianoza apare clinic numai atunci cândsângele circulant conţ ine mai mult de 5 g de Hb redusă la 100 ml,indiferent de cantitatea totală de Hb a pacientului. Astfel se explică unele observaţ ii clinice, aparent greu de înţ eles, de exemplu lipsa unei




- 38 -

cianoze la bolnavii anemici şi aspectul cianotic deosebit de intens lapolicitemicii uşor decompensaţ i.

În cazul unei anemii cu 10 g Hb la 100 ml sânge cianoza apareabia în cazul când mai mult de ½ din Hb se găseşte sub formă redusă. În cazul unei anemii foarte grave de 5 g Hb la 100 ml de sânge nu maieste posibilă cianoza. Pe de altă parte, în policitemie se îndeplinesc maiuşor condiţ iile de formare a mai mult de 5 g Hb redusă necesareapariţ iei cianozei. Cianoza apare atunci când saturaţ ia în oxigen asângelui arterial scade sub 85% (PaO2 sub 50-60 mmHg, 7-8 KPa).Hipoxia cronică este un stimul puternic pentru secreţ ia de eritropoetină,ducând astfel la policitemie şi la accentuarea cianozei. O concentraţ iemai mare de hemoglobină redusă de 5% face cianoza uşor vizibilă. Celmai bine vizualizată este la nivel sublingual.

După mecanismele care stau la baza producerii cianozei, sedescriu mai multe tipuri:

cianoze centrale, de origine pulmonar ă care comportă odesaturare arterială în raport cu tulburarea hematozeipulmonare, f ăr ă şunt anatomic sau cu şunt dreapta-stânga(cardiopatii congenitale cianogene);

cianoze periferice, care comportă o saturaţ ie arterială normală, dar cu tulburare de extracţ ie a O2 la periferie(tulbur ările vasomotorii ale extremităţ ilor); în general,

cianozele centrale se accentuează în timpul efortului fizic, întimp ce cianozele periferice sunt puţ in influenţ ate de acesta; cianoze prin hemoglobine anormale (methemoglobinemie,

sulfhemoglobinemie), câştigată sau congenitală.

Fenomene asociate cianozei

Cianozele severe şi/sau prelungite se acompaniază demanifestări generale cum ar fi:

Dispneea de efort Acest tip de dispnee este prezentă în efort, odată cu

accentuarea cianozei (legată de creşterea nevoilor tisulare de oxigen)

şi în cursul şuntului dreapta-stânga, la augmentarea şuntului (prinscăderea rezistenţ elor arteriale periferice). Dispneea şi cianoza se potaccentua în timpul crizelor hipoxice, indicând un prognostic sever încursul cardiopatiilor congenitale, tip tetralogie Fallot.

Poliglobulia este în raport cu creşterea activităţ ii eritropoiezeimedulare (hipoxia renală determină creşterea sintezei şi eliber ării deeritropoietină); ea poate atinge valori foarte înalte (de > 7 milioaneglobule roşii/mm3 şi un hematocrit de > 80 %), fiind o reflectare fidelă ahipoxiei. Consecinţ ele sale fiziopatologice sunt favorabile, prin creşterea




- 39 -

capacităţ ii de oxigenare a sângelui, mecanism compensator şi eficace. Astfel, pentru o saturaţ ie arterială de 60 % este necesar ca procentul dehemoglobină să fie de 18 g/dl sânge pentru a asigura o oxigenaretisular ă normală. Consecinţ ele fiziopatologice defavorabile sunt legatede creşterea vâscozităţ ii sângelui, crescând astfel riscul de tromboză intravascular ă.

Vâscozitatea sângelui variază cu hematocritul în modexponenţ ial. Aceasta se dublează atunci când hematocritul creşte de la50 la 70 %. Creşterea vâscozităţ ii sângelui determină şi o creştere atravaliului cardiac şi/sau o diminuare a debitului anihilând beneficiul decreştere a capacităţ ii oxiforetice, conducând la apariţ ia tulbur ărilorlegate de poliglobulie (astenie, cefalee, iritabilitate, tulbur ări decunoştinţă) necesitând o terapie de urgenţă.

Accidentele vasculare (în special cerebrale) pot apare frecvent în cursul cianozelor severe. Mecanismul lor relevă fie o tromboză intravascular ă arterială, fie una venoasă. Ele survin în cursulpoliglobuliilor severe, favorizate fiind de episoadele febrile şi de stareade deshidratare a subiectului. Riscul de apariţ ie a acestor tulbur ări estemajor, în cursul marilor cianoze din cardiopatiile congenitale alecopilului (tetralogia Fallot sau transpoziţ ia marilor vase).

Accidentele hemoragice sunt prezente la instalarea CID(coagulopatiei intravasculare diseminate). Acestea pot fi latente şi

reclamă o evaluare exactă a procesului de coagulare.Hipocratismul digital (nedureros) poate fi pus în evidenţă ladegetele de la mâini şi picioare. Este posibil ca hiperdezvoltarea tisular ă distală a falangelor să fie în raport cu hiperplazia capilar ă şi cucreşterea fluxului sanguin în extremităţ ile distale.

Guta poate fi prezentă în cursul cianozelor cronice prinhiperproducerea şi hiperdistrucţ ia celulelor sanguine.

Consecinţ ele hipoxiei la nivel celular şi tisular

La nivel celular oxigenul este utilizat la nivel mitocondrial, înscopul producerii de energie prin citocromoxidază sau citocromul a3 din

lanţ ul respirator. Acest ultim schimb depinde în ansamblu de reacţ iile înlanţ care le precede şi care sunt denumite aerobice (ciclul lui Krebs,lanţ ul respirator, beta-oxidarea acizilor graşi).

La scăderea oxigenului tisular, se declanşează mecanismelocale de adaptare (creşterea extracţ iei de oxigen, a numărului decapilare deschise şi vasodilataţ ie). La nivel celular, metabolismulrespirator mitocondrial este primar afectat, în sensul unui blocaj alfosforilării oxidative astfel că energia produsă r ămâne insuficientă pentru asigurarea resintezei de ATP. Rezervele de compuşi bogaţ i în




- 40 -

energie dispar rapid şi numeroase reacţ ii enzimatice celulare suntafectate, în special procesele de la nivelul membranelor celulare.Răspunsul celular implică creşterea glicogenolizei, mobilizareaglicogenului celular şi stimularea glicolizei anaerobe, cu acumularea delactat şi de H+. Acest nou echilibru metabolic poate reprezenta oadaptare la hipoxie f ăr ă alter ări structurale profunde, iar restabilireaaportului de oxigen poate conduce la reversibilitatea acestor modificări.

Modificările ce pot fi observate în acest stadiu sunt mai alesbiochimice şi constau în:

creşterea activităţ ii fosforilazice; creşterea raportului lactat/piruvat; creşterea concentraţ iei de H+; diminuarea glicogenului celular; scăderea progresivă a rezervelor de ATP (mai ales).Primele modificări morfologice celulare nu sunt observabile

decât la microscopul electronic. Astfel, mitocondriile care sunt foartesensibile la modificările de permeabilitate membranar ă se gonflează (sweeling) şi î şi pierd crestele, iar modificările citoplasmatice includ:tumefierea, aspectul granular sau steatoza micro-vacuolar ă.

Dintre reacţ iile enzimatice care sunt perturbate se pot enumera:diminuarea enzimelor mitocondriale ale ciclului Krebs şi din lanţ ultransportorilor. Pierderea controlului permeabilităţ ii membranare se

acompaniază de o scurgere masivă în spaţ iul extracelular amacromoleculelor, în particular de proteinenzime, a căror prezenţă seva putea constata la suprafaţ a celulei (lacticdehidrogenaza – LDH,creatinfosfokinaza – CPK, glutamo-oxalacetic transaminaza – GOT). Înaceastă fază se instalează leziunile definitive ale diver şilor constituenţ icelulari, rezultând în final moartea celulei; leziunile pot fi observate lamicroscopul optic.

Sensibilitatea la hipoxie a diferitelor populaţ ii neuronale estevariabilă. Astfel, celulele corticale pot fi distruse după 6 minute dehipoxie, în timp ce celulele din nucleii (cenuşii) centrali, tolerează hipoxia până la 30 minute. Celulele miocardice mor după 30-40 minutede anoxie. Alte sisteme celulare au o toleranţă şi mai ridicată la hipoxie.

FENOMENE DE ADAPTARE LA HIPOXIE

Reac ţ ii respiratorii – hiperpnee. Datorită hipoxemiei suntstimulate zonele chemosensibile ale sinusului carotidian şi croseiaortice. În aceste cazuri nu se produce hipercapnie.

Reac ţ ii cardio-vasculare: tahicardie cu creşterea debituluicardiac; HTA cu creşterea vitezei de circulaţ ie a sângelui; modificări ale




- 41 -

rezistenţ ei vasculare: cerebrale, miocardice, pulmonare cu redistribuţ iasanguină.

Reac ţ ii sanguine: poliglobulie discretă în hipoxia acută şi netă în cea cronică. Concomitent are loc devierea la stânga a curbei dedisociere a oxihemoglobinei asociată cu creşterea indicelui de utilizarea O2 la nivelul ţ esuturilor. Numai după depăşirea acestor mecanisme decompensare se instalează fenomenele manifeste ale insuficienţ ei de O2. În hipoxie, datorită scăderii PO2 la nivel tisular, are loc reducereasintezei de ATP, acumularea de produşi ai metabolismului anaerob(acid lactic) cu scăderea pH-ului, edem şi tulbur ări ale funcţ ionalităţ iicelulare. Rezistenţ a la hipoxie variază de la un ţ esut la altul.

Anomaliile dependente de lipsa de O2 se manifestă clinic prindiverse tulbur ări la nivelul diferitelor organe.

Manifest ări nervoaseSNC este cel mai sensibil la hipoxie, consumul său de O2 fiind

de aproximativ 3 ml/100g/min, ceea ce reprezintă 20 % din consumulbazal de O2. Scăderea aportului de oxigen determină tulbur ăricerebrale:

- reacţ ii psihice: somnolenţă, iritabilitate;- tulbur ări vizuale (precoce);- tulbur ări auditive (tardiv);- pierderea conştienţ ei survine la o saturare cu O2 < 50 %.

Manifest ări miocardiceConsumul bazal de O2 al inimii este de aproximativ10 ml/100g/min, ceea ce reprezintă 15 % din consumul de O2. Hipoxiamiocardică cronică poate produce alter ări structurale severe, inclusivdilatarea, hipertrofia şi fibroza care pot limita şi mai mult aprovizionareacu O2. Clinic apar manifestări de angină pectorală.

Manifest ări renaleConsumul de O2 este în medie de 6 ml/100g/min (8 % din

consumul bazal). În condiţ iile tulbur ării aportului de O2 rezultă ischemiarenală acută care determină anomalii funcţ ionale şi structuralecaracteristice insuficienţ ei renale acute. Clinic apare oligurie, atribuită vasoconstricţ iei renale.

Manifest ări digestiveFicatul are dublă aprovizionare cu sânge: majoritatea

parenchimului hepatic se aprovizionează din vena portă cu sângeavând o presiune par ţ ială a O2 relativ scăzută. Celulele periferice alelobului hepatic primesc sânge înaintea celulelor din centru şi ca urmare,celulele centrolobulare primesc, chiar în condiţ ii normale, o cantitateminimă de O2. Deci în condiţ iile scăderii aprovizionării ficatului cu O2 se




- 42 -

va produce necroză şi fibroză centrolobular ă. Bolnavul prezintă inapetenţă cu scăderea secreţ iilor digestive, hiperglicemie.

FORME PARTICULARE DE INSUFICIENŢĂ RESPIRATORIE

Acestea sunt reprezentate de sindromul de detresă respiratorieacută la adult şi de sindromul de apnee în somn.

Sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA) la adult

Este o formă de IR acută ce se manifestă prin dispnee sever ă,

tahipnee, cianoză şi hipoxemie refractar ă la oxigenoterapie.Fiziopatologic, SDRA este o formă specială de edem pulmonar acutnecardiogen, la care se asociază multiple suferinţ e viscerale datorateunui proces inflamator difuz care afectează celulele endoteliale capilaredin toate organele.

Sinonime: atelectazie congestivă, atelectazie hemoragică,insuficienţă pulmonar ă posttraumatică, plămânul de şoc.

Cel mai frecvent, SDRA apare la bolnavii cu sepsis la care s-auasociat traumatisme pulmonare, aspirarea de conţ inut gastric, şi/sautransfuzii multiple. Toate formele de şoc produc SDRA, de aceea semai numeşte şi “plămânul de şoc”.

Condiţ iile etiologice care produc SDRA pot leza membrana

alveolo-capilar ă fie pe cale inhalatorie (aspirare de conţ inut gastric,gaze toxice, diverse microorganisme), fie pe cale hematogenă (diseminare septică, pancreatită acută, transfuzii repetate, embolii). Afectarea pulmonar ă (endoteliul capilar şi epiteliul alveolar) face partedintr-un proces inflamator difuz în care sunt implicate celuleleendoteliale capilare din toate organele. De aici manifestările sindromuluicare constau în IR progresivă cu caracter acut şi insuficienţ e visceralemultiple.

Suferinţ a endoteliului capilar şi epiteliului alveolar se traduce princongestie capilar ă, creşterea permeabilităţ ii capilare şi trecerea apei şiproteinelor în interstiţ iul pulmonar (edem interstiţ ial). Se produc rupturicapilare şi extravazare masivă de lichid, fibrină, hematii şi leucocite îninterstiţ iu, ce depăşesc capacitatea de drenaj limfatic. Alveolele seumplu cu lichid bogat în proteine, ce se revarsă apoi în jurul spaţ iiloraeriene, luând aspectul de membrane hialine.

Fibroza interstiţ ială şi intraalveolar ă care urmează sindromuluide hiperpermeabilizare capilar ă se datorează: endotoxinemiei,macrofagelor alveolare şi limfocitelor activate care stimulează sintezaţ esutului conjunctiv şi proliferarea fibroblaştilor. Afectarea difuză




- 43 -

endotelială poate fi agravată prin sindromul de coagulare intravascular ă diseminată (CID), care complică SDRA în 25% din cazuri.

Sindromul de apnee în somn

Somnul produce la oamenii sănătoşi două modificări ventilatorii:hipoventilaţ ia alveolar ă şi episoade apneice care nu depăşesc numărulde 30 pe noapte şi o durată de 10 secunde fiecare. Sindromul de apnee în somn (SAS) este o tulburare respiratorie ce se caracterizează prinpauze respiratorii repetate, frecvente şi prelungite în timpul somnului.

SAS de tip obstructiv apare datorită colapsului căilor aeriene

superioare la nivelul faringelui. Spre deosebire de trahee şi bronşiilemari care se menţ in deschise datorită suportului cartilaginos şi de căileaeriene mici, ce se deschid datorită reculului elastic al parenchimuluipulmonar, diametrul căilor aeriene superioare depinde de contracţ iamuşchilor dilatatori faringieni. Somnul predispune la îngustarea şi chiarla colapsul căilor superioare prin reducerea tonusului acestor muşchi.

Colapsul complet al căilor aeriene superioare, în cursulsomnului, este precedat cu ani de îngustarea acestor căi, ceea ceproduce sfor ăitul. Când se produce apneea obstructivă în somn,sfor ăitul se întrerupe constatându-se o perioadă de tăcere care durează 15-90 secunde. În timpul acestui episod de apnee, continuă eforturilerespiratorii inutile şi se produce hipoxemie sever ă. Întreruperea apneei

coincide cu o scurtă trezire. După câteva respiraţ ii profunde, bolnavulreadoarme. Ciclul se repetă de 200-400 ori în timpul unui somn de6-7 ore. Consecinţ ele SAS sunt: somnolenţ a excesivă, pierdereamemoriei, tulbur ări emoţ ionale, risc crescut de HTA, angor, IMA şiaccidente vasculare cerebrale.

FIZIOPATOLOGIA BOLILOR APARATULUI RESPIRATOR

Fiziopatologia astmului bronşic (AB)

Definiţie: Astmul bronşic (AB) este o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene caracterizată prin bronhospasm episodic şi reversibilprodus ca urmare a unui r ăspuns bronhoconstrictor exagerat la diver şistimuli. AB este produs datorită inflamaţ iei căilor aeriene şi afectează sensibilitatea terminaţ iilor nervoase ale căilor respiratorii, ceea ce ducela hiperreactivitate bronşică. În criza de astm, mucoasa căilor aerienese îngroaşă determinând îngustarea căilor respiratorii şi reducereafluxului de aer în şi dinspre plămâni.



Astmul bronşic

- 44 -

Etiologia AB: Astmul este o boală cronică a căilor aeriene carese caracterizează printr-o obstrucţ ie reversibilă a căilor aeriene şiinflamaţ ia căilor aeriene, hiperreactivitatea căilor aeriene şi remodelareacăilor aeriene. Etiologia AB este complexă şi multifactorială. Ea implică interacţ iunea dintre factorii genetici şi factorii de mediu. Cele mai multedate privind AB se concentrează asupra astmului atopic şi a tulbur ăriiechilibrului dintre fenotipurile Th1 (imunitatea celular ă) şi Th2(imunitatea umorală). Totuşi, AB se poate produce şi prin mecanismelenon-alergice ale inflamaţ iei.

Etiologia astmului bronşic

A. Factorii ENDOGENI

Factorii geneticiDeşi modelul mendelian clasic nu se aplică în cazul AB, nu este

nici o îndoială că predispoziţ ia genetică joacă un rol în această afecţ iune. Pe baza studiilor pe gemeni, ereditatea a fost estimată caavând o pondere între 35 şi 75% în patogenia AB. Studii largipopulaţ ionale au dovedit că atopia este cel mai puternic factorpredispozant identificat în AB. Prin atopie se înţ elege capacitateaorganismului de a r ăspunde prin sinteză crescută de IgE faţă destructuri antigenice din mediu.

Stresul psihologicEmoţ iile, supările, stările de tensiune pot determina iniţ ierea unui

atac de astm.Influenţele hormonale În copilărie, prevalenţ a astmului este mai mare în rândul

băieţ ilor, apoi aceasta este identică pe sexe la pubertate, devenind maimare în rândul femeilor în perioada adultă. Din punct de vederefiziopatologic, rolul hormonilor sexuali este probabil, dar încă nedemonstrat. Din punct de vedere clinic, perioada premenstruală esteo perioadă de risc. Există un alt vârf de prevalenţă pentru astm şianume momentul menopauzei la femei.

B. Factorii de mediu

Alergenii Alergenii precum praful de casă au fost dovediţ i ca fiind factori

importanţ i în prevalenţ a astmului. Prezenţ a alergenilor este asociată cusensibilizarea alergică şi dezvoltarea astmului. Există dovezi privindrelaţ ia dependentă de doză între expunerea la alergeni şi sensibilizare,eventual astm. Dacă subiecţ ii sensibilizaţ i tr ăiesc într-un mediu lipsit de



Astmul bronşic

- 45 -

alergenul specific, severitatea astmului scade. Odată cu reintroducereaalergenului în mediu, simptomele reapar rapid. Astfel, alergenii suntfactori de risc pentru dezvoltarea astmului şi importanţ i provocatori aiprocesului inflamator.

Infecţiile respiratorii sunt cea mai frecventă cauză aexacerbărilor astmatice. A fost demonstrat că infecţ iile virale, cum ar ficele cu rinovirus, virusul sinciţ ial respirator sunt cele care provoacă astmul şi nu infecţ iile bacteriene. De asemenea, s-a observat că infecţ iile virale cresc hiperreactivitatea căilor aeriene; astfel, virusurilerespiratorii afectează reactivitatea căilor aeriene prin creştereainflamaţ iei bronşice. Diferite experimente au ar ătat că rinovirusurileinduc astm deoarece:

– cresc reactivitatea bronşică;

– promovează dezvoltarea r ăspunsului astmatic tardiv laantigenele inhalate;

– cresc recrutarea de eozinofile în căile aeriene; – promovează inflamaţ ia mucoasei căilor aeriene (cresc

limfocitele şi eozinofilele) în timpul infecţ iilor acute. Aceste mecanisme par a fi legate de faptul că virusurile

stimulează celulele şi secretă o varietate de citokine care amplifică inflamaţ ia deja existentă.

Fig. 7. Interac ţ iunea dintre factorii genetici şi cei de mediu în AB(modificat dupa Maddox si Schwartz, 2002).



Astmul bronşic

- 46 -

S-a observat că alte infecţ ii respiratorii pot avea un rol protectivpentru dezvoltarea astmului (de exemplu, rujeola). Acestea sugerează că unele infecţ ii respiratorii pot stimula profilul de citokine Th1 (deexemplu, IFN-) şi creşterea acestor citokine înlătur ă reacţ ia alergică.

Dezvoltarea intrauterină Expunerea la factorii de mediu începe odată cu concepţ ia.

Deoarece, f ătul conţ ine antigene paterne, ar fi de aşteptat să fierejectat. O ipoteză, rezultată din studii pe modele experimentale, estecă limfocitele Th1 sunt responsabile de respingerea grefei, iarlimfocitele Th2 de menţ inerea toleranţ ei. În timpul sarcinii, interfaţ amaterno-fetală este un loc imunologic activ, care produce multecitokine. Există o preponderenţă a citokinelor de tip Th2. De asemenea,la naştere sistemul imun al f ătului este puternic deviat spre profilul de tipTh2. La mamele cu atopie, acest efect poate fi exgerat. Persistenţ adezechilibrului Th1/Th2 poate predispune la atopie şi AB.

TIPURI DE ASTM

Astmul bronşic se clasifică clasic în două tipuri: extrinsec şiintrinsec.

– Astmul extrinsec (alergic) este mediat de IgE (reagine);

– Astmul intrinsec nonalergic este idiopatic sau precipitatde diver şi factori. Astmul extrinsec este cel mai frecvent un fenomen imunologic şi

apare ca r ăspuns la alergenii inhalaţ i. Este asociat cu teste dereactivitate alergică pozitive şi este, de obicei, întâlnit la copii.Prognosticul este bun.

Astmul intrinsec este o boala a adultului şi prognosticul său estesemnificativ mai puţ in bun, prin diminuarea funcţ iilor respiratorii. Factoriicauzali nu sunt evidenţ iabili şi testele de reactivitate alergică pozitivesunt mai puţ in frecvente.

Obstrucţia bronşică

Îngustarea căilor bronşice se poate produce prin:1. Bronhoconstricţia musculaturii netede:

Bronhospasmul căilor respiratorii de intensitate variabilă,reversibilă, fie spontan, fie sub influenţ a medicamentelor(cum ar fi medicamentele beta-agoniste - cele maieficiente, vagoliticele, teofilina şi derivaţ ii acesteia).



Astmul bronşic

- 47 -

2. Edemul mucoasei: – Componenta vascular ă: vasodilataţ ia capilarelor

submucoase poate apare şi dispare rapid; – Infiltrat celular polimorf.

3. Secreţiile endobronşice: Sunt reprezentate de extravazarea vascular ă şihipersecreţ ia glandelor mucoase.

Mecanismele obstrucţiei bronşice În AB, obstrucţ ia căilor aeriene este consecinţ a a două

mecanisme: – inflamaţ ia; – hiperreactivitatea bronşică.

I. Inflamaţ ia afectează epiteliul, submucoasa bronşică şi lumenulcăilor aeriene. La nivelul epiteliului, se produce o pierdere a barierei deprotecţ ie mecanică, expunerea terminaţ iilor nervoase intraepiteliale laalergeni sau iritanţ ii inhalaţ i, pierderea protecţ iei asigurate desubstanţ ele bronhodilatatoare produse de epiteliul bronşic (PGE2, NO).Submucoasa este sediul infiltr ării celulare (eozinofile, limfocite,neutrofile) şi acumulării de mediatori (proteina bazică major ă, MBP,proteina cationică a eozinofilelor, ECP, leucotriene, factorul de activareplachetar ă, PAF etc). Lumenul căilor aeriene este obstruat de mucus

vâscos şi de lambouri epiteliale descuamate.II. Hiperrreactivitatea este o carcateristică fundamnetală a AB. Sedefineşte ca un r ăspuns bronhoconstrictor la diferiţ i stimuli care aplicaţ icu aceeaşi intensitate la individul normal nu induc acelaşi efect –bronhoconstricţ ia nu apare sau are o amplitudine mult mai redusă.

INFLAMAŢIE

Hiperreactivitate

bronşică

Obstrucţie

bronşică

SIMPTOME

Fig. 8. Interelaţ ia dintre inflamaţ ie şi simptome în AB



Astmul bronşic

- 48 -

Reacţia inflamatorie locală şi mecanismul alergic

Astmul este o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene, în caresunt implicate multe celule şi elemente celulare, în special limfocitele T,mastocitele, eozinofilele, neutrofilele, macrofagele şi celulele epiteliale.

Limfocitele Acestea sunt în principal limfocite T helper (CD4+), subpopulaţ ia

Th2. La oameni, există dovezi că astmul ar putea fi o boală Th2-like.Subpopulaţ iile Th1 generează citokine a căror acţ iune este

importantă pentru apărarea organismului împotriva virusurilor şi fungilor, în transplant şi ca o componentă a apăr ării imune. Din contra, citokinelederivate din subpopulaţ ia Th2, de exemplu, IL-4 şi IL-5, sunt importantepentru dezvoltarea reacţ iilor alergice. IL-4, împreună cu IL-13, reglează sinteza de IgE; IL-5 este implicată în acumularea de eozinofile(inflamaţ ia eozinofilică).

Infiltratul celular în astm include, în principal, eozinofile şilimfocite activate. Deoarece celulele T au o viaţă lungă şi o “memorieimună”, implicarea lor în AB a fost sugerată a fi importantă în

InterferonIL-2

IL- 4IL- 5

Imunitate celular ă Inflamaţie alergică

LThelper

Th1 TH2

Fig. 9. Rolul subpopulaţ iilor LT helper în astmul bronşic



Astmul bronşic

- 49 -

menţ inerea inflamaţ iei în AB. Astfel, a fost sugerat că astmul atopic esteasociat cu o activare predominantă a subpopulaţ iilor de tip Th2.Limfocitele Th2 secretă citokine care controlează: a) sinteza de IgE(IL-4, IL-13), b) chemotaxia şi proliferarea şi/sau diferenţ ierea, precumşi alte activităţ i locale ale celulelor implicate în astm, cum ar fieozinofilele (IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF), bazofilele şi mastocitele (IL-3,IL-4, IL-5, GM-CSF). Unele citokine, de asemenea, sunt implicate îninducerea de molecule de adeziune la nivelul epiteliului bronşic şiendoteliului vascular. Aceste molecule de adeziune joacă un rol esenţ ial în fenomenele de migrare a celulelor. Cele mai importante celulerecrutate în căile aeriene, ca urmare a provocării alergenice sunteozinofilele şi limfocitele T helper (CD4+). Intervenţ ia cu terapieantiinflamatorie, în special corticosteroizi, a redus infiltratul eozinofilic şiexpresia citokinelor Th2-like. Astfel, se pare că reglarea limfocitelor decătre corticosteroizi poate duce la regresia expresiei genetice acitokinelor proinflamatorii şi, în consecinţă, la reducerea leziunilor căiloraeriene.

Mastocitele Activarea mastocitelor, prin cuplarea antigenelor de IgE legate de

mastocite, conduce la eliberarea de mediatori. Compuşii mastocitarieliberaţ i pot fi preformaţ i, cum ar fi histamina, factorul chemotactic pentru

eozinofile (ECF-A), factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF-A) sausintetizaţ i de novo, leucotrienele şi citokinele. Activarea mastocitelorconduce la un r ăspuns umoral şi la unul celular (fig. 10).

Reacţ ia umorală (faza imediată a r ăspunsului astmatic) ar ăspunsului mastocitar este consecinţ a eliber ării acute de mediatori şiacţ iunii acestor factori asupra permeabilităţ ii vasculare şi tonusuluimuşchilor netezi. În contrast, mediatori puternici, cum ar fi factoriichemotactici ai eozinofilelor (ECF-A) şi ai neutrofilelor (NCF-A) au fostpropuşi pentru reglarea mişcării celulare spre locul r ăspunsului alergic. Astfel, mastocitele sunt implicate atât în r ăspunsul imediat al reacţ ieialergice, cât şi în tranziţ ia spre r ăspunsul inflamator celular.

Mediatorii derivaţ i din mastocite pot influenţ a circulaţ ia celulelor,

în special a neutrofilelor şi eozinofilelor. Această acumulare de celule,care urmează activării mastocitare, constituie faza tardivă a r ăspunsuluimastocitar. Iniţ ial, apare o creştere a numărului de neutrofile care esteurmată de o creştere a numărului de eozinofile. Leucotrinele, LTC4,LTD4 şi LTE4, sunt mediatorii principali ai reacţ iei tardive, producândbronhoconstricţ ie, creşterea permeabilităţ ii vasculare şi chemotaxie.

Mastocitele sunt de asemenea, o sursă de citokine (IL-3, IL-4,IL-5, GM-CSF) care au fost implicate în creşterea reactivităţ ii bronşice.



Astmul bronşic

- 50 -

Fig. 10. Fenomenele imunologice şi inflamatorii care se produc înfaza precoce şi tardiv ă a crizei de astm: Th2 – limfocitele T helper

Th2, IL – interleukine, GM-CSF – Granulocyte Colony Macrophage -Stimulating Factor, HT – histamina, LT – leucotriene,

PG – prostaglandine, MBP – proteina bazica majora, ECP – proteinacationic ă a eozinofilelor, TGF-b – transforming growth factor b,ET-2 – endotelina 2 (modificat după Ferreira, 2004).



Astmul bronşic

- 51 -

Tabel III. Mediatorii şi celulele implicate în reacţ iile imediată şi tardivă dependente de IgE

Reacţie imediată (15 min după inhalarea alergenului)

– Făr ă modificări celulare – Secreţ ia mediatorilor mastocitari: histamină, triptază, leucotriene,

citokine etc – Proteine plasmatice: permeabiliitate endotelială crescută

(expresia moleculelor de adeziune)Reacţie tradivă (4-6 ore după inhalarea alergenului) - aflux celular

masiv: – Eozinofile activate (ECP, MBP, citokine) – Limfocite T activate (Th2): citokine (IL-4, IL-5) – Macrofage activate (citokine, IL-6, TNF-α) – Neutrofile

Tabel IV. Principalii mediatori mastocitari şi funcţ iile lor

Mediatori FuncţiiMediatori preformaţi

– Histamina

– ECF-A – NCF-A – Triptaza – Chimaza

Mediatori neoformaţi – Prostaglandine – LTC4, D4, E4

– LTB4 – PAF

– Specii reactive de oxigen

Contracţ ia muşchiului neted

Creşterea permeabilităţ iivasculare, vasodilataţ ie, secreţ iede mucusChemotaxie pentru leucociteChemotaxie pentru eozinofileChemotaxie pentru neutrofileContracţ ia muşchiului netedLeziunea epiteliului bronşic

Vasodilataţ ieContracţ ia muşchiului neted,creşterea permeabilităţ ii

vasculare, vasodilataţ ie,hipersecreţ ie de mucusChemotaxie pentru neutrofileVasopermeabilitate,hipersecreţ ie de mucus,chemotaxie pentru eozinofile şineutrofileCitotoxicitate, descuamare epit.



Astmul bronşic

- 52 -

EozinofileleUnele citokine eliberate de celulele epiteliale, cum ar fi GM-CSF,

au proprietatea de a atrage, a activa şi prelungi supravieţ uireaeozinofilelor. Eozinofilele eliberează mediatori lipidici bronhoconstrictori(LTC4, PAF) şi proteine citotoxice (ECP, proteina cationică aeozinofilelor, MBP, proteina bazică major ă). Aceste proteine bazice au oactivitate directă citotoxică asupra celulelor mucoasei pulmonare. Astfel,s-a dovedit că eozinofilele au un rol important în lezarea căilor aeriene.

NeutrofileleO componentă importantă a obstrucţ iei căilor aeriene este

hipersecreţ ia de mucus. Elastaza neutrofilelor este un secretagog foarteputernic a glandelor submucoase din căile aeriene şi celulelorcaliciforme, pe când histamina, leucotrienele şi serotonina suntsecretagogi slabi. Neutrofilele au un rol direct inflamator prinproducerea de ioni superoxid şi un rol indirect, prin recrutarea altorcelule (în special, prin producţ ia de LTB4).

MacrofageleMacrofagele infiltrează mucoasa bronşică şi joacă, probabil, un

rol în amplificarea şi perpetuarea crizei de astm. Au rol de prezentare aantigenului limfocitelor, eliberează mediatori LTB4, IL-5 (rol

chemotactic), LTC4-D4-E4 (bronhoconstricţ ie), PAF (bronhospasmtardiv).

Celulele dendriticeSunt celule tisulare şi funcţ ionează ca celulele prezentatoare de

antigen care interacţ ionează cu alergenii, migrează în ganglionii limfaticişi stimulează producţ ia de limfocite Th2.

Celulele epitelialeMai multe modificări au loc în epiteliu ca o consecinţă a

hiperreactivităţ ii la alergeni: – pierderea NO (monoxidul de azot) cu rol în bronhodilataţ ie;

– lezarea epiteliului iniţ iază producerea de numeroase citokine carepromovează modificările inflamatorii: GM-CSF, TNF-α, IL-8; – distrugerea celulelor epiteliale cauzează permeabilitatea crescută la

alergeni şi expunerea terminaţ iilor nervoase aferente; – expunerea terminaţ iilor nervoase de tip fibre senzitive C eliberează

neuropeptidele senzoriale, substanţ a P, neurokinine şi peptidalegată de gena calcitoninei (calcitonin gene-related peptide, CGRP),care contribuie la bronhoconstricţ ie, edem şi secreţ ie de mucus.



Astmul bronşic

- 53 -

II. Hiperreactivitatea bronşică

Pacienţ ii cu astm au o reactivitatea extremă a căilor aeriene şiaceastă caracteristică a fost inclusă în criteriile de definiţ ie ale astmuluibronşic. Deşi mulţ i factori au fost incriminaţ i în producereahiperreactivităţ ii bronşice, incluzând geometria căilor aeriene şi controlul

Fig. 11. Mecanismele inflamatorii în AB (modificat

după Anderson şi Morisson, 1998)



Astmul bronşic

- 54 -

autonomic al muşchilor netezi în prezent direcţ ia se concentrează asupra evenimentelor care produc şi reglează inflamaţ ia căilor aeriene.

Iniţiatorii hiperreactivităţii bronşiceHiperreactivitatea bronşică poate fi specifică şi nespecifică.

Hiperreactivitatea nespecifică poate fi demonstrată prin creştereabronhomotricităţ ii la substanţ e bronhoconstrictoare (histamina şimetacolina), iritanţ i (aerul rece, pulberi anorganice, fumul de ţ igar ă,parfumuri, vopsele etc). Acestea determină r ăspunsuribronhoconstrictoare nonalergice.

Tabel V. Factori ce declanşează hiperreactivitatea bronşică

Iniţiatorii hiperreactivităţii bronşice

Bronhoconstrictori Agenţ i farmacologici:

– histamina – metacolina

Factori fizici: – exerciţ iul fizic – hiperventilaţ ia – aerul rece

Iritanţ i: – fumul de ţ igar ă – gaze toxice

Stresul emoţ ional

Inflamatori Alergeni:

– praful de casă – blana animalelor – polen

Chimicale ocupaţ ionale: – toluen

Infecţ ii:

– virusuri – bacterii

Pe lângă creşterea hiperreactivităţ ii nespecifice, mulţ i pacienţ i cu AB prezintă reacţ ii de hipersensibilitate la alergeni (polen, praf, păr deanimale etc). Această hiperreactivitate bronşică specifică este produsă prin prezenţ a anticorpilor de tip IgE îndreptaţ i împotriva alergenilor. Atunci când pacienţ ii astmatici sensibilizaţ i sunt expuşi la alergeni,bronhoconstricţ ia apare în circa 5-10 minute. În general, faza alergică imediată va prezenta un vârf la 15-20 minute după expunerea la

alergen şi va dispare după aproximativ 1-2 ore. Mai departe, o parte dinpacienţ i vor dezvolta fază alergică tardivă, cu recurenţ abronhoconstricţ iei, între 3 şi 9 ore după expunerea la alergen. Fazaalergică tardivă evoluează lent şi poate dura mai multe ore sau chiarzile.

Expunerea la alergen conduce la recrutarea de limfocite Th2 lanivelul submucoasei căilor aeriene. Acumularea de eozinofile şieliberarea de către acestea a proteinelor bazice sunt implicate în



Astmul bronşic

- 55 -

lezarea epiteliului bronşic, ceea ce facilitează pătrunderea alergenilor înorganism. Hiperreactivitatea bronşică poate fi declanşată de stimuli careau o acţ iune bronhospastică directă sau care acţ ionează indirect, prinintermediul reacţ iilor inflamatorii.

Mecanismele hiperreactivităţii bronşiceCel puţ in două mecansime ar putea fi implicate în creşterea

reactivităţ ii bronşice: – inflamaţ ia (eliberarea mediatorilor bronhoconstrictori); – tulburarea controlului nervos autonom.

Controlul nervos al contracţiei bronşiceSe realizează prin intervenţ ia a trei sisteme:

– sistemul colinergic; – sistemul adrenergic; – sistemul nonadrenergic noncolinergic (NANC).

Sistemul colinergicMediatorul său este acetilcolina, care acţ ionează asupra

receptorilor muscarinici, M. Efectul său este bronhoconstrictor. Este celmai important sistem de control al tonusului bronşic şi secreţ iilorbronşice. Fibrele eferente merg cu nervul vag la releul ganglionar situat în peretele bronşic. Fibrele scurte postganglionare ajung la celulelemusculare netede şi la glandele mucoase. La nivel ganglionareliberarea de acetilcolină este modulată de către fibrele adrenergice şi,de asemenea, de sistemul NANC.

Căile aferente ale reflexelor colinergice provin de la termina ţ iilesituate sub joncţ iunile strânse ale epiteliului bronşic şi, de asemenea,de la receptorii din nas şi laringe.

Exagerarea reflexelor colinergice ar putea fi responsabilă pentruun r ăspuns anormal bronşic la astmatici, cunoscut sub numele dehiperreactivitate bronşic ă.

Mecanisme implicate în AB: – modificările epiteliului favorizează accesul iritanţ ilor

potenţ iali la terminaţ iile colinergice (stimuli fizici sausubstanţ e chimice inhalate, mediatori inflamatori saumediatori neurogeni);

– creşterea activităţ ii receptorilor din cauza unui exces demediatori locali;

– creşterea sensibilităţ ii celulelor musculare la acetilcolină; – creşterea eliber ării de acetilcolină şi lipsa modulării

negative prin celelalte sisteme nervoase de control; – creşterea numărului şi afinităţ ii receptorilor muscarinici.



Astmul bronşic

- 56 -

Sistemul adrenergicMediatorul său este adrenalina şi acţ ionează asupra receptorilor

beta2, de la nivelul muşchilor netezi bronşici. Efectul său estebronhodilatator. Scăderea activităţ ii sistemului adrenergic în AB esteprobabilă, dar joacă un rol secundar.

Sistemul nonadrenergic noncolinergic (NANC)Sistemul NANC inhibitor. Are ca mediatori VIP (peptidul

vasoactiv intestinal) şi NO (oxidul nitric). Aceste două substanţ e suntbronhodilatatoare.

Sistemul NANC excitator. Este activat prin stimularea fibrelorsezitive C. Se observă o bronhoconstricţ ie, o creştere a permeabilităţ iivasculare care conduce la edem, fenomene de vasodilataţ ie,hipersecreţ ie de mucus, de mobilizare şi activare celular ă. Mediatoriisistemului NANC excitator sunt substanţ a P, neurokininele A şi B,calcitonin gene-related peptide (CGRP). Efectele stimulării acestuisistem sunt cunoscute sub numele de inflamaţ ie neurogenă.

Mecanisme implicate în AB: – scăderea activităţ ii sistemului NANC inhibitor; – scăderea afinităţ ii receptorilor pentru VIP; – reflexe de axon cu eliberare de neuropeptide ca r ăspuns

la diferiţ i stimuli şi, în special, la mediatorii inflamatori,

favorizate de lezarea epiteliului; – creşterea sensibilităţ ii musculaturii netede la

neurokininele bronchoconstrictoare.

În concluzie, tulbur ările sistemului nervos autonom implicate înastm sunt:

– creşterea activităţ ii sistemului excitator (colinergic,α-adrenergic, NANC excitator);

– scăderea activităţ ii sistemului inhibitor (β-adrenergic,NANC inhibitor).

Remodelarea căilor aeriene

Definiţ ia tradiţ ională a AB include conceptul de reversibilitate aobstrucţ iei căilor aeriene. Recent, mai multe studii au demonstrat că pacienţ ii cu AB prezintă o rată accelerată de declin funcţ ional respirator. În condiţ iile inflamaţ iei cronice, se produce o remodelare a căiloraeriene, ca urmare a proceselor de leziune şi reparare. Reparareaţ esuturilor lezate implică două procese: 1. regenerarea componentelorparenchimului şi restaurarea structurii şi funcţ iei şi 2. înlocuireaţ esuturilor lezate cu ţ esut conjunctiv. Modificările de la nivelul căilor



Astmul bronşic

- 57 -

aeriene includ îngroşarea peretelui bronşic, fibroză subepitelială,creşterea producţ iei de mucus şi a masei celulelor caliciforme,hiperplazia şi hipertrofia miocitelor şi hipertrofia celulelor epiteliale. Aceste leziuni par să rezulte prin acţ iunea diferitelor citokine de adiminua inflamaţ ia tisular ă. Cele mai importante citokine implicate înprocesul remodelării căilor aeriene în AB sunt: transforming growthfactor (TGF-B), metaloproteinazele matriceale, IL-6 şi IL-11.

Mecanismul interacţiunilor genetice şi de mediu înpatogeneza AB

Dezvoltarea astmului clinic rezultă prin interacţ iunea complexă amai multor produse ale genelor (una sau mai multe variaţ ii geneticecare cresc susceptibilitatea) şi cel puţ in o toxină de mediu. Un individpoate fi predispus la efectul unui iritant sau alergen prin mai multemecanisme posibile:

1. Antigenele de clasa II ale complexului major dehistocompatibilitate (MHC) pot permite alergenilor specificiinhalaţ i să fie prezentaţ i mai eficient limfocitelor T de cătremonocite şi celulele dendritice.

2. Tipuri de receptori specifici ai limfocitelor T pot permiter ăspunsul mai eficient al limfocitelor T la combinaţ ia specifică

de antigeni MHC de clasă II şi alergeni.3. O producţ ie mai mare de IL-4, sau IL-4 mai activă, poateconduce la o producţ ie exagerată de Ig E.

4. Receptori pentru IgE mastocitari mai eficienţ i pot determinaun r ăspuns exagerat la interacţ iunea IgE-alergen, eliberândmai mulţ i mediatori inflamatori care pot produce o creştere şimai mare a IgE.

5. Răspunsul musculaturii netede la agoniştii contractili eliberaţ ide celulele efectoare poate fi amplificat printr-un defect dereglare a tonusului vagal.

6. Datorită modificărilor receptorilor specifici, individul poate să r ăspundă mai eficient la o toxină inhalată.

Funcţia ventilatorie în ABTulburarea fiziopatologică în AB o reprezintă reducerea variabilă

a diametrului căilor respiratorii (obstrucţ ie bronşică) produsă prinbronhoconstricţ ie (mediată imunologic sau neural), congestie vascular ă,edem al peretelui bronşic, secreţ ie bronşică şi remodelare bronşică; toţ iaceşti factori sunt corelaţ i cu procesul inflamator şi hiperreactivitateabronşică. Rezultatul net al obstrucţ iei bronşice este creşterea rezistenţ ei



Astmul bronşic

- 58 -

în căile aeriene, având drept consecinţă alter ări ale volumelor şimecanicii pulmonare.

Volumele şi capacităţile pulmonare. Capacitatea vitală estenormală sau puţ in scăzută. Volumul rezidual şi capacitatea reziduală funcţ ională cresc cu peste 50% faţă de normal. Capacitatea pulmonar ă totală este crescută.

Debitele expiratorii. Parametrii de referinţă pentru obstrucţ iabronşică şi creşterea rezistenţ ei în căile aeriene sunt reprezentaţ i devolumul expirator maxim pe secundă (VEMS, scăzut cu peste 20% faţă de normal) şi debitul expirator de vârf (peak expiratory flow, PEF, sub150 l/sec). Într-un sindrom obstructiv pur amplitudinea cu care scadeCV este întotdeauna mai redusă decât a VEMS, de aceea indicele

Tiffeneau (VEMS/CVx100) va fi subunitar. Caracteristicile definitorii aleobstrucţ iei în AB sunt caracterul său variabil şi reversibil (spontan saudupă administrarea unui medicament bronhodilatator).

Mecanica pulmonar ă. Cea mai importantă alterare pulmonar ă funcţ ională o constituie creşterea rezistenţ ei la flux (Raw).

Perfuzia pulmonar ă şi difuzia gazelor . Sunt nemodificate în AB uşor sau moderat.

Fig. 12. Mecanisme implicate în patogenia AB



Bronhopneumopatia obstructiv ă cronic ă

- 59 -

FIZIOPATOLOGIA BPOC

DefiniţieBronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) se

caracterizează printr-o obstrucţ ie a căilor aeriene care nu este pe deplinreversibilă. Obstrucţ ia căilor bronşice este, de obicei, progresivă şiasociată cu un r ăspuns inflamator anormal al plămânilor la particulenocive şi gaze. Această definiţ ie subliniază ideea că BPOC este o boală inflamatorie cronică, în care obstrucţ ia bronşică, contrar celei din astmulbronşic, este progresivă şi puţ in reversibilă.

BPOC include două entităţ i clinice: a. bronşita cronică obstructivă, cu fibroză şi obstrucţ ie a căilor aeriene mici şib. emfizemul pulmonar , cu lărgirea spaţ iilor aeriene şi distrugereaparenchimului pulmonar, pierderea elesticităţ ii şi colabarea căiloraeriene mici.

Deşi BPOC şi astmul bronşic au la bază inflamaţ ia tractuluirespirator, procesul inflamator difer ă în mod semnificativ, fiind diferitecelulele inflamatorii, mediatorii, r ăspunsul la inflamaţ ie, distribuţ iaanatomică şi r ăspunsul la terapia antiinflamatoare. Totuşi, unii pacienţ iprezintă caracteristici comune atât BPOC, cât şi astmului bronşic. Aceasta sugerează un spectru gradat al bolii, dar este posibil ca aceşti

pacienţ i să prezinte ambele afecţ iuni în acelaşi timp.Există mai puţ ine date despre inflamaţ ia bronşică din BPOC,decât despre cea din astm. În BPOC, contrar astmului, se pare că celulele cele mai importante sunt macrofagele şi limfocitele CD8+ .

Etiologia BPOC

Cauzele BPOC nu sunt clar înţ elese, dar unii factori au fostdemonstraţ i de studiile epidemiologice.

Factorii de mediuFumatul. BPOC se produce mai frecvent la fumători, rata

mortalităţ ii fiind, de asemenea, mai crescută la fumători decât lanefumători. Fumatul exercită o serie de efecte toxice asupra căiloraeriene care includ o creştere imediată a rezistenţ ei căilor aeriene,inhibarea mişcării cililor, recrutarea de neutrofile în căile aeriene şieliberarea de enzime proteolitice de către neutrofile.

Poluarea. Există dovezi că poluarea atmosferică ar fi un factoretiologic în BPOC, dar nu se poate stabili relaţ ia exactă dintre poluare şimortalitatea prin BPOC.




- 60 -

Profesia. Rata mortalităţ ii prin BPOC creşte la pacienţ ii carelucrează într-un mediu cu pulberi. Se pare că leziunea plămânilor seproduce lent pe o perioadă de 20-30 ani. Cauza leziunilor ar putea fiinhalarea particulelor str ăine de praf sau gaze industriale.

Infecţiile. Studiile epidemiologice au ar ătat că infecţ iile căilorrespiratorii nu sunt responsabile de dezvoltarea BPOC. Totuşi, uneleinfecţ ii respiratorii în copilărie pot creşte susceptibilitatea la leziuneaindusă de fumul de ţ igar ă.

Factorii geneticiDeficitul de alfa1-antitripsină. Alfa1-antitripsina (α1-AT) este

un inhibitor al enzimelor proteolitice, care protejează plămânul împotrivaelastazei eliberate de neutrofile. În mod normal, producţ ia hepatică deα1-AT este crescută în condiţ ii inflamatorii, dar la pacienţ ii cu deficitsever de α1-AT, elastaza neutrofilelor determină distrugereaparenchimului pulmonar elastic producând emfizemul pulmonar.

Cantitatea de α1-AT în ser este determinată genetic de o seriede gene cunoscute ca sistemul Pi (protease-inhibitor). Circa 90% dinpopulaţ ie are fenotipul MM, care conduce la un nivel normal de α1-AT în ser. Fenotipurile MS şi MZ se caracterizează printr-o uşoar ă scăderea nivelelor α1-AT. Aproximativ 0,03% din populaţ ie are fenotipul ZZ, laaceşti indivizi nivelele de α1-AT fiind doar de 10-20% din normal şi

riscul de dezvoltare a emfizemului pulmonar este foarte crescut.

Mecanismul inflamator în BPOC

Neutrofilele În lichidul de lavaj bronşic al pacienţ ilor cu BPOC a fost găsit un

număr crescut de neutrofile activate. Neutrofilele secretă proteaze,inclusiv elastaza, şi catepsina G, care contribuie la distrugereaalveolar ă. Recrutarea neutrofilelor în căile aeriene implică moleculelede adeziune, selectinele E fiind supraexprimate la nivel endotelial.Neutrofilele aderate migrează în tractul respirator direcţ ionate de factori

chemotactici, cum ar fi IL-8 şi LTB4. Supravieţ uirea neutrofilelor întractul respirator poate fi crescută de citokine, cum ar figranulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF).

Macrofagele În BPOC s-a observat o creştere marcată a macrofagelor în

căile aeriene, parenchimul pulmonar şi lichidul de lavaj bronşic. Maimult, macrofagele sunt localizate la nivelul ariilor de distrugere din




- 61 -

peretele alveolar la pacienţ ii cu emfizem pulmonar. Macrofagele pot fiactivate de fumul de ţ igar ă şi eliberează mediatori inflamatori, cum ar fifactorul de necroză tumorală (TNF-α), IL-8, LTB4 şi specii reactive deoxigen. Astfel, se realizează legătura fiziopatologică dintre fumat şiinflamaţ ia din BPOC. Recrutarea macrofagelor în parenchimul pulmonarse datorează unor chemokine specifice. Supravieţ uirea îndelungată amacrofagelor în parenchimul pacienţ ilor cu BPOC este bănuită a fidatorată creşterii unei proteine antiapoptotice Bcl-XL.

Limfocitele T În BPOC, există un număr crescut de limfocite T în parenchimul

pulmonar şi căile aeriene centrale, cu predominanţ a limfocitelor CD8+.Limfocitelor CD8+ pot produce citoliza şi apoptoza celulelor epiteliale

alveolare prin eliberarea de perforine, granzima-B şi TNF-α.

Celulele epitelialeSunt importante surse de mediatori inflamatori. Celulele

epiteliale, activate de fumul de ţ igar ă, produc mediatori, cum ar fi TNF-α şi IL-8. De asemenea, celulele epiteliale din căile aeriene mici pot fisurse importante de transforming growth factor-beta (TGF-β), careinduce fibroza.

PROTEAZE

Elastaza

neutrofilelorMetaloproteinaze

Catepsine

MEDIATORI

LTB4, IL-8, MCP1,GM-CSF, NO,

specii reactive deoxigen, TGF-β CELULE

MacrofageNeutrofile

Limfocite CD8+Celule epiteliale

EFECTE

Hipersecreţ ie de mucusFibroza căilor aerieneDistrugerea pereţ ilor

alveolari

Fig. 13. Celule inflamatorii implicate în patogenia BPOC




- 62 -

FIZIOPATOLOGIA BRONŞITEI CRONICE OBSTRUCTIVE

DefiniţieBronşita cronică se caracterizează prin tuse productivă cu o

durată de mai mult de trei luni, timp de cel puţ in doi ani consecutiv. Înbronşita cronică, simptomele sunt tusea şi expectoraţ ia, care suntindisociabile în măsura în care participă împreună la eliminareasecreţ iilor. Aceste simptome sunt datorate remodelării căilor aeriene,metaplaziei şi hipersecreţ iei glandulare.

Mecanismul bronşitei cronice

Hipersecreţia mucoasă. Apariţ ia hipersecreţ iei bronşice serealizează prin două mecanisme. În mod normal, epiteliul căilor aerieneinferioare este sărac în celule caliciforme. În bronşita cronică are loc unfenomen de hiperplazie a celulelor caliciforme şi de metaplazie acelulele ciliate şi bazale, care se transformă în celule caliciforme. Aldoilea eveniment necesar apariţ iei unei hipersecreţ ii bronşice estedegranularea celulelor mucosecretante, fie că ele sunt intraepitelialesau glandulare. Studii recente au dovedit că cel mai important stimulsecretor este elastaza neutrofilelor. Elastaza neutrofilelor este un agent

secretagog foarte puternic, mai puternic decât serotonina, PAF sauleucotrienele.

Obstrucţia căilor aeriene în bronşita cronică. Hipersecreţ ia joacă un rol important în bronşita cronică. Obstrucţ ia căilor aerieneperiferice cu dopuri de mucus este principala cauză de deces înaceastă afecţ iune. Astfel, în mod normal, sunt puţ ine celule caliciforme în căile aeriene centrale şi aproape deloc în căile aeriene periferice. Dincontra, la un pacient cu astm bronşic sau bronşită cronică, se observă ocreştere masivă a numărului de celule caliciforme în căile aerieneperiferice, al căror lumen poate fi complet obstruat de secreţ iilemucoase rezultate din degranularea acestor celule.

Reflexul de tuse în bronşitele cronice. Terminaţ iile nervoaseimplicate în reflexele colinergice care conduc la tuse sunt situate înprincipal la nivelul laringelui, traheei şi bronşiilor mari. La aceste nivelurise găsesc în mod normal celule caliciforme, care sunt absente înpor ţ iunile distale ale arborelui bronşic. Deoarece metaplazia glandular ă apare în aceste por ţ iuni distale, tusea nu va fi declanşată, datorită absenţ ei terminaţ iilor senzitive specifice.




- 63 -

FIZIOPATOLOGIA EMFIZEMULUI

DefiniţieEmfizemul pulmonar este definit morfopatologic ca o creştere a

spaţ iilor aeriene distal de bronhiolele terminale. Emfizemul pulmonar secaracterizează pin scăderea elasticităţ ii pulmonare, prin distrugereasepturilor interalveolare. Lărgirea spaţ iilor aeriene conduce lahiperinflaţ ie, creşterea volumului rezidual şi a capacităţ ii pulmonaretotale.

Mecanismul emfizemului pulmonarIpoteza elastază/antielastază a fost emisă după ce a fost

descoperită insuficienţ a în alfa1-antitripsină în 1963. Paul Gross, înStatele Unite, s-a gândit că există în plămâni un dezechilibru întreantielastaze – în special prin deficit de α1AT – şi elastaza neutrofilelor; în absenţ a opoziţ iei, elastaza diger ă fibrele elastice, ceea ce provoacă

emfizem. Alfa1 antitripsina (α1AT) este sintetizată în ficat şi este prezentă în ser şi în fluidele ţ esuturilor, unde acţ ionează ca un inhibitor alproteazelor, în special al elastezei. Funcţ ia sa principală este să neutralizeze elastaza eliberată de neutrofile în timpul r ăspunsuluiinflamator. Astfel, în deficienţ a de α1AT, orice stimul care activează neutrofilele în plămân poate să conducă la distrugerea ţ esuturilordependentă de elastază. Rolul fumatului în patogeneza emfizemului

Fig. 14. Microscopia electronic ă a ţ esutului pulmonar

Emfizem Normal




- 64 -

poate să implice, de asemenea, dezechilibrul în activitateaproteaze-antiproteaze. Fumul de ţ igar ă produce acumularea deneutrofile şi macrofage în jurul bronşiolelor respiratorii şi, prin alterarealizozomilor, se produce eliberarea elastazei. Nu numai că α1AT poatesă nu inhibe elastaza, dar oxidanţ ii din fumul de ţ igar ă, de asemenea,determină o inhibare a acţ iunii α1AT. Rezultatul net este o creştere aacţ iunii elastazei, cu scăderea activităţ ii antielastazei în regiuneabronşiolelor respiratorii, iniţ iind distrugerea ţ esuturilor şi, astfel, emfizemcentrilobular.

Se ştie acum că elastaza neutrofilelor nu este singura enzimă implicată.

Fig. 15. Mecanismele emfizemului pulmonar

Fumat Acumulare decelule

inflamatorii

Eliberareaelastazei

Deficit ereditar deα1-antitripsină

Distrugerea fibrelorelastice din plămân

Scăderea activităţiiα1-antitripsinei

EMFIZEM

Acţiune inhibată de

α1-antitripsină




- 65 -

Neutrofilele reprezintă 1-3% din celulele inflamatorii pulmonare.Ele prezintă un turnover rapid şi un timp de înjumătăţ ire scurt. Eleproduc multă elastază şi sunt un factor esenţ ial de luptă a plămânuluicontra agresiunilor bacteriene.

Macrofagele reprezintă aproape 90% din celulele fagocitare dinplămân. Ele au un turnover foarte lent şi un timp de înjumătăţ ire lung. Şiele reprezintă un factor major de luptă împotriva particulelor şibacteriilor, producând enzime precum metaloelastaze şi catepsină, carediger ă fibrele elastice.

Contrar elastazei neutrofilelor, această elastază a macrofagelortrebuie să fie în contact cu fibra elastică pentru ca să o poată digera.

La fumători, cantitatea de celule fagocitare creşte de 4-5 ori,ceea ce duce la o puternică creştere a încărcăturii de elastază. În plus,α1AT este inactivată de către oxidanţ ii provenind, fie de la celulelepulmonare, fie din fumul de ţ igar ă. Acest fenomen antrenează undezechilibru elastază/antielastază cu distrugerea fibrelor elastice şiapariţ ia emfizemului. În caz de deficit în α1AT la un nefumător, există un echilibru foarte precar între elastaza neutrofilelor şi α1AT, echilibrupe care fumatul poate să-l tulbure. Din contr ă, la persoanele normalecare fumează, α1AT depăşeşte uşor elastaza neutrofilelor; procesul dedistrucţ ie este deci mult mai lent decât la pacienţ ii suferind de deficit deα1AT.

Tipuri de emfizem pulmonar

Frecvent, emfizemul pulmonar este clasificat în două tipuri:centriacinar şi panacinar (fig. 16). Tipul centriacinar afectează bronşiolele în partea centrală a lobulului respirator, cu păstrarea iniţ ială a ductelor şi sacilor alveolari. Este cel mai frecvent tip de emfizem şieste observat predominant la fumători. Tipul panacinar produce iniţ ialdistrugerea alveolelor periferice şi, mai târziu, se extinde la bronşiolelecentrale. Acest tip de emfizem este mai frecvent la persoanele cu deficitde α1AT.

Funcţia respiratorie în BPOCEmfizemul şi bronşita cronică se produc concomitent, deşi

extinderea fiecărui proces patologic difer ă mult în funcţ ie de individ. Îngustarea şi obstrucţ ia căilor aeriene tulbur ă distribuţ ia gazelorinspirate, pe când distrugerea zonei de schimb alveolare determină scăderea perfuziei pulmonare. Aceste modificări conduc la alterarearaportului ventilaţ ie/perfuzie. Creşterea rezistenţ ei căilor aerienedetermină o creştere a muncii ventilatorii şi a necesarului de oxigen în




- 66 -

muşchii respiratori. Tulburarea schimbului de gaze conduce lahipoxemie şi retenţ ie de dioxid de carbon.

Hipoxemia cronică determină hipertensiunea pulmonar ă şicordul pulmonar cronic. Hipertensiunea pulmonar ă este produsă princonstricţ ia vaselor pulmonare ca r ăspuns la hipoxia alveolar ă. Iniţ ialvasoconstricţ ia este reversibilă, dar în condiţ iile hipoxiei cronice seproduce hipertrofia musculaturii netede vasculare şi fibroza pereteluiarterial, ceea ce conduce la hipertensiune pulmonar ă permanentă.Creşterea postsarcinii ventriculului drept, prin creşterea presiunii încirculaţ ia pulmonar ă, va determina hipertrofia ventriculului drept (cordulpulmonar cronic). Alţ i factori care participă la insuficienţ a ventricular ă dreaptă sunt creşterea vâscozităţ ii sângelui şi creşterea presarcinii.Creşterea vâscozităţ ii sângelui este datorată poliglobuliei, ce apare car ăspuns la hipoxie. Acidoza respiratorie, ce caracterizează bronşita

cronică, se asociază cu o retenţ ie crescută de bicarbonat, prinmecanisme de compensare renală. Reabsorbţ ia de bicarbonat serealizează împreună cu sodiul, ceea ce conduce la creşterea volemieişi, astfel, a presarcinii.

Fig. 16. Emfizem centriacinar şi panacinar (BT, bronşioleterminale, BR, bronşiole respiratorii, A, alveole)



Edemul pulmonar acut

- 67 -

FIZIOPATOLOGIA EDEMULUI PULMONAR ACUT (EPA)

DefiniţieEPA este una dintre cele mai comune urgenţ e medicale ce

ameninţă viaţ a. Intervenţ ia terapeutică trebuie efectuată imediat ce sesuspectează acest diagnostic. EPA reprezintă acumularea unui excesde fluid în interstiţ iul pulmonar sau chiar în alveole. În esenţă, EPAimplică acumularea de fluid în parenchimul pulmonar.

ClasificareEdemul pulmonar este cauzat de obicei de insuficienţ a cardiacă

ce determină creşterea presiunii în sistemul venos al micii circulaţ ii.Insuficienţ a funcţ ionării cordului determină creşterea presiunii în venelepulmonare, ceea ce favorizează trecerea fluidului din spaţ iulintravascular în alveole. Fluidul devine apoi o barier ă pentru schimburilenormale de oxigen. Pe de altă parte, patologia proprie pulmonar ă poate,de asemenea, să determine acumularea de fluid în pulmoni. Astfel,edemul pulmonar poate fi cauzat de injuria directă a plămânilor de cătretoxine, gaze fierbinţ i sau otr ăvitoare, infecţ ii severe sau un exces defluide corporale (insuficienţ a renală).

Edemul pulmonar poate fi împăr ţ it în următoarele categorii:cardiac şi noncardiac.Edemul pulmonar cardiac

– insuficienţ a cardiacă; – infarctul miocardic; – cardiomiopatia; – afecţ iunile valvulare severe.

Edemul pulmonar noncardiac – supraîncărcarea lichidiană; – edemul neurogenic; – insuficienţ a renală; – sindromul de detresă respiratorie;

– drogurile şi narcoticele (heroina); – inhalarea de substanţ e toxice; – iminenţ a de înec etc.

Mecanisme fiziopatologice în EPA

Fiziopatologia EPA este similar ă aceleia în care sunt implicateţ esuturile subcutanate; un dezechilibru în for ţ ele Starling reprezintă punctul cheie pentru acumularea de fluid în interstiţ iu şi alveole.




- 68 -

Principalele mecanisme care explică producerea EPA sunt: – dezechilibrul for ţ elor Starling; – creşterea permeabilităţ ii capilarelor.

1. Dezechilibrul for ţelor StarlingMecanismele responsabile de menţ inerea interstiţ iului şi

alveolelor în “stare uscată” sunt în număr de trei: – presiunea oncotică plasmatică (25 mmHg) mai mare

decât presiunea hidrostatică în capilarele pulmonare(7-12 mmHg);

– ţ esutul conjunctiv şi barierele celulare relativimpermeabile pentru proteinele plasmatice;

– sistemul limfatic bine reprezentat.For ţ ele aflate în opoziţ ie, care cel mai probabil sunt responsabile

pentru transferul fluidului in interstiţ iu, sunt reprezentate de: – presiunea capilar ă pulmonar ă (PCP); – presiunea oncotică plasmatică.

Când mecanismele normal r ăspunzătoare de menţ inerea “înstare uscată” a plămânului fie funcţ ionează deficitar, fie sunt copleşitede excesul de fluid, edemul tinde să se acumuleze într-o secvenţă predictibilă de etape. Acest proces a fost împăr ţ it in trei stadii:

Stadiul 1 – transferul de fluid este crescut în interstiţ iul

pulmonar; datorită creşterii concomitente a fluxului limfatic nu apare ocreştere netă a volumului interstiţ ial.Stadiul 2 – capacitatea sistemului limfatic de a drena excesul de

fluid este depăşită şi lichidul începe să se acumuleze în spaţ iulinterstiţ ial din jurul bronhiolelor şi a vascularizaţ iei pulmonare.

Stadiul 3 – pe măsur ă ce fluidul continuă să se constituie,creşterea presiunii acestuia face ca el să treacă în spaţ iul interstiţ ialperialveolar şi în final să for ţ eze joncţ iunile strânse ale membraneloralveolare. Fluidul invadează mai întâi periferia membranelor capilarealveolare şi, în final, se revarsă în alveole. În timpul acestui al treileastadiu se constată alterarea schimburilor gazoase. Adiţ ional procesuluidesf ăşurat la nivelul fiecărei alveole, gravitaţ ia exercită, de asemenea, o

influenţă importantă asupra mecanicii fluidului pulmonar. Deoarecesângele este mult mai dens decât aerul şi ţ esuturile ce conţ in aer,efectul gravitaţ iei asupra sa este mult mai pronunţ at. În condiţ ii normale,perfuzia bazelor pulmonare este mult mai bine reprezentată decât cea avârfurilor pulmonilor; însa când presiunea venoasă pulmonar ă creşte şicând fluidul începe să se acumuleze la bazele plămânilor, fluxul sangvineste redistribuit către apexuri.




- 69 -

2. Creşterea permeabilităţii capilarelorEdemul pulmonar poate fi produs şi prin lezarea capilarelor

pulmonare. Aceasta este produsă de infecţ iile bacteriene, cum ar fipneumoniile, sau prin gaze iritante cum ar fi dioxidul de sulf, clorul,gazele de luptă. Aceşti factori lezează direct epiteliul alveolar şiendoteliul capilar, permiţ ând transsudarea rapidă atât a lichidelor cât şia proteinelor în alveole şi spaţ iul interstiţ ial.

Tabel VI. Principalele cauze de EPA

I. Alterarea permeabilităţii capilare

Edem pulmonar infecţ ios (viral sau bacterian)Inhalarea de toxineToxine circulanteSubstanţ e vasoactive (histamina, kinine)Coagularea intravascular ă diseminată Reacţ ii imunologicePneumonia de iradiereUremia

II. Creşterea presiunii capilare pulmonare

A. Cauze cardiace:Insuficienţ a ventricular ă stângă de orice cauză

Stenoza mitrală Endocardita bacteriană subacută B. Cauze noncardiace:Fibroza venoasă pulmonar ă Stenoza congenitală a originii venelor pulmonareBoala venoocluzivă pulmonar ă

C. Perfuzia exagerată de fluide

III. Scăderea presiunii oncotice

Hipoalbuminemia de orice cauză (renală, hepatică, nutriţ ională,enteropatii cu pierderi proteice)

IV. Insuficienţa limfatică V. Mecanisme complexe sau necunoscute

Edemul pulmonar de altitudineEdemul pulmonar neurogenic (traume SNC, hemoragii

subarahnoidiene)Medicamente (Meprobamat, opiacee, Fenobarbital)




- 70 -

În concluzie, EPA poate să apar ă în contextul unei afectăricardiace (edemul cardiac) sau prin lezarea directă a pulmonilor dediferite cauze, ceea ce determină alterarea permeabilităţ ii bariereialveolo-capilare. Condiţ ia necesar ă apariţ iei EPA este dezechilibrul între presiunea capilar ă pulmonar ă (PCP) şi presiunea oncotică plasmatică, la care se adaugă modificarea de permeabilitatealveolo-capilar ă.

EtiologieCele mai comune cauze de EPA sunt cele cardiace. Principalele

cauze de edem pulmonar sunt prezentate în tabelul VI.

Manifestări clinicePacienţ ii prezintă: dispnee (“setea de aer”), tahipnee cu

reducerea amplitudinii respiraţ iilor, ortopnee, tahicardie, hipertensiune,opresiune toracică, extremităţ i reci cu cianoză sau nu, tuse cu spută spumoasă sau rozie, utilizarea excesivă a muşchilor accesorirespiratori, raluri umede cu sau f ăr ă wheezing, zgomote cardiaceanormale. Mai pot prezenta: anxietate, nelinişte, transpiraţ ii excesive,paloare tegumentar ă.

La începutul procesului, când edemul este limitat doar lainterstiţ iu, pacienţ ii pot prezenta doar tahipnee, dispnee si tuse seacă.

Pentru ca să se instaleze ralurile, este necesar ca fluidul pulmonar să atingă o valoare de trei ori mai mare faţă de normal. Când acumulareafluidului pulmonar este foarte intensă şi rapid instalată, pacienţ ii prezintă o intensă dispnee, cianoză şi eliminarea unei cantităţ i mari de spută rozie şi spumoasă.

Tabel VII. Manifestări de laborator

EPA cardiogen EPA noncardiogen

ECG – Unde T gigante – Unde T negative generalizate

– Prelungirea intervalului QT – Hipertrofia ventriculului stâng

Creşterea troponinei Alterarea analizei gazelorMarkeri inflamatori (CRP)PCPB

18 mmHg

Screening toxicologicLipaza/amilaza Alterarea analizei gazelor

Markeri de sepsis (procalcitonina)PCPB < 18 mmHg



Patologia pleurei

- 71 -

PATOLOGIA PLEUREI

Afecţ iunile primitive ale pleurei sunt foarte rare, dar contactulintim cu plămânul explică frecvenţ a participării secundare pleurale încele mai diverse boli pulmonare.

Manifestarea cea mai frecventă a patologiei pleurale esteapariţ ia de lichid în interiorul seroasei. În condiţ ii normale, în spaţ iulpleural se află o cantitate mică de lichid 5-10 ml, care este consecinţ aunui echilibru dinamic între condiţ iile care determină formarea lichiduluişi cele care determină absorbţ ia lui. Acest lichid asigur ă adeziuneapleurei viscerale de cea parietală şi permite expansiunea plămânilor încursul ciclului respirator. În această entitate sunt cuprinse:

pleurita (inflamaţ ia pleurei), pleurodinia (durerea toracică de cauză pleurală), pleurezia (exsudat pleural) para- sau meta-pneumonică, hidrotoracele (transsudat pleural) din insuficienţ a cardiacă, hemotoracele (hemotorax), hemoragie intrapleurală, piotorace (piotorax), hidropneumotorace (hidropneumotorax), pahipleurită (îngroşarea pleurei).

Revărsatele pleurale

Clasic, revărsatele pleurale au fost clasificate în transsudate şiexsudate.

Transsudatul apare când factorii hemodinamici care influenţ ează formarea şi absorbţ ia lichidului pleural sunt alteraţ i: scăderea presiuniicoloidosmotice a plasmei, creşterea presiunii hidrostatice în circulaţ iasistemică sau pulmonar ă şi scăderea presiunii intrapleurale.

Exsudatul apare prin următoarele mecanisme:- Creşterea permeabilităţ ii capilarelor pentru proteine (în

afecţ iunile inflamatorii ale pleurei);

- Scăderea drenajului limfatic pleural (prin inflamaţ ia sau îngroşarea pleurei parietale) şi prin

- Infiltrarea neoplazică a limfaticelor. După aspectul macroscopic, lichidele pleurale sunt:

serofibrinoase, hemoragice, purulente şi chiloase.Lichidul pleural extras prin toracocenteză va fi analizat

biochimic, citologic şi bacteriologic.



Patologia pleurei

- 72 -

Examenul biochimic al lichidului pleural

Clasic, lichidul pleural este considerat exsudat, atunci cândnivelul proteinelor depăşeşte 3 g la 100 de ml sau atunci cânddensitatea lichidului este superioar ă valorii de 1016. Pentru reducerearezultatelor fals pozitive s-au folosit şi alte criterii de diferenţ iere.Determinarea simultană a proteinelor şi a LDH (lacticodehidrogenaza) în lichidul pleural şi în ser, creşte posibilitatea diferenţ ierii celor 2 tipuride lichide pleurale. Exsudatele au cel puţ in una din următoarelecaracteristici (criteriile Light): raportul proteine pleurale - proteine serice mai mare decât 0,5; raportul LDH pleural şi LDH seric mai mare decât 0,6; LDH din lichidul pleural are o valoare de peste 2/3 din LDH seric.

În ultimul timp s-au folosit şi alte criterii pentru diferenţ iereaexsudatelor pleurale:

- colesterolul pleural mai mare de 45 mg/dl sau raportulcolesterol pleural/colesterol seric mai mare de 0,3;

- diferenţ a albumină serică – pleurală sub 1,2 mg/dl;- raportul bilirubină pleurală/bilirubină serică peste 0,6. Aceste ultime criterii sunt utile pentru diferenţ ierea exsudatelor

de transsudatele din insuficienţ a cardiacă, când după administrarea

diureticelor concentraţ ia proteinelor din transsudat poate atinge 3 g/dl.Determinarea proteinelor şi a LDH în lichidele pleurale, îngeneral sunt utile pentru diferenţ ierea etiologică a exsudatelor pleurale.Toate exsudatele tind să conţ ină cantităţ i crescute ale celor două componente. Dacă însă LDH este crescută dispropor ţ ional faţă deproteine, exsudatul este probabil malign. Situaţ ia inversă, în careproteinele pleurale depăşesc 6 g % sugerează o etiologie bacilar ă sauparapneumonică.

Determinarea amilazelor trebuie efectuată în examenul oricăruilichid pleural. Pancreatita acută se complică cu pleurezie în aproximativ10 % din cazuri. În pleureziile secundare bolilor pancreatice, creştereaamilazelor este prima dovadă diagnostică.

Acumularea transsudatului în cavitatea pleurală poartă numelede hidrotorax.



Patologia pleurei

- 73 -

Transsudatele pleurale

Principalele cauze de transsudate (hidrotorax) sunt : Insuficienţ a cardiacă globală este cea mai frecventă cauză de

transsudat. De obicei revărsatul pleural este unilateral, situat la nivelulcavităţ ii pleurale drepte, dar pe măsura agravării suferinţ ei cardiacedevine bilateral.

Hipoproteinemia se însoţ eşte de creşterea patologică alichidului interstiţ ial, ceea ce determină apariţ ia edemelor periferice,

ascitei şi transsudatelor pleurale. Cele mai frecvente afecţ iuni însoţ itede hipoproteinemie sunt reprezentate de: sindromul nefrotic, cirozahepatică, anemia sever ă, pericardita constrictivă: în acest caz,hidrotoraxul apare prin combinarea efectului insuficienţ ei cardiace şi ahipoproteinemiei secundare hipoxiei hepatice, sindromul Meigs –tumorile ovariene benigne sau maligne, pot determina ascită şihidrotorax, care dispar odată cu rezecţ ia tumorii, atelectazia pulmonar ă determină hidrotorax prin scăderea presiunii intrapleurale.

Exsudatele pleurale

Exsudatele pleurale apar prin inflamaţ ia pleurei urmată de

acumularea de lichid în spaţ iul pleural.

Tabel VIII : Corelaţ ia exsudatelor pleurale cu factorii etiologici

Teste Afecţiuni

pH < 7,2Empiem, neoplasm, ruptur ă

esofagiană, pleurezia reumatoidă,lupică, tuberculoasă

Glucoza < 60 mg/dl Infecţ ii, pleurezia reumatoidă,lupică, tuberculoasă, ruptur ă

esofagiană Amilaze > 200 g/dl Boli pancreatice, neoplasm,

ruptur ă esofagiană, sarcină ectopică ruptă

Factor reumatoid, celule lupice Boli de colagenComplement scăzut LED, artrită reumatoidă Hematii > 5000/dl Traumatisme, neoplasm, embolie

pulmonar ă Revărsat chilos (trigliceride> 110

mg/dl) Afecţ iunile canalului toracic

(traumatisme, neoplasm)Biopsie + Neoplasm, tuberculoză



Patologia pleurei

- 74 -

Pleurezia purulentă (Empiem)

Empiemul pleural este definit prin prezenţ a lichidului purulent încavitatea pleurală datorită infecţ iei. În prezent, frecvenţ a empiemului ascăzut prin folosirea chimioterapiei antimicrobiene.

Cauzele cele mai frecvente ale pleureziei purulente sunt:infecţ iile parenchimului pulmonar, intervenţ iile chirurgicale complicatecu abcese intraabdominale (abces subfrenic) şi iatrogen (prinintroducerea germenilor în cavitatea pleurală cu ocazia diverselor

investigaţ ii). Infecţ iile parenchimului pulmonar pot fi reprezentate de:pneumonii, abcese pulmonare, bronşiectazii infectate, neoplasmpulmonar infectat. Mai rar, pătrunderea germenilor în cavitatea pleurală poate fi hematogenă, prin emboliile septice din cursul septicemiilor, înurma perforaţ iei esofagului, sau prin perforarea intrapleurală a unuifocar septic pulmonar cu formarea piopneumotoraxului.

Pleurezia neoplazică

Pleurezia este considerată neoplazică atunci când apar celuleneoplazice în lichidul pleural sau în ţ esutul pleural recoltat prin biopsiepleurală. Neoplasmele pleurale primare sunt rare comparativ cu formelesecundare produse prin metastaze pleurale. Teoretic, toateneoplasmele primitive, indiferent de sediul iniţ ial pot metastaza la nivelulpleurei. Revărsatele maligne secundare apar mai ales în neoplasmulpulmonar (35%), neoplasmul mamar (25%) şi limfoame (10%).

Chilotoraxul

Chilotoraxul reprezintă acumularea limfei în cavitatea pleurală.Cantitatea zilnică de limf ă produsă este de aproximativ 2,5 litri. Cauzacea mai frecventă a chilotoraxului o reprezintă traumatismelechirurgicale din operaţ iile intratoracice. Alte cauze posttraumatice sunt

reprezentate de: hiperextensia bruscă a corpului, lovituri ale toracelui şiabdomenului, fracturi costale şi mai rar eforturile de tuse şi vărsătur ă. Încursul acestor traumatisme, chilotoraxul se produce prin leziuni alecăilor limfatice principale. La copii chilotoraxul apare prin malformaţ iicongenitale ale canalului toracic, care are multiple fistule.

Cea mai frecventă cauză netraumatică a chilotoraxului estereprezentată de invazia neoplazică a canalului toracic sau a veneisubclaviculare stângi. În acest caz, sunt implicate tumori primitivemultiple precum şi metastazele secundare neoplasmului gastric şi a



Patologia pleurei

- 75 -

limfoamelor (limfa poate trece în mediastin prin orificiul esofagian şiulterior pătrunde în cavitatea pleurală).

În general există o perioadă de latenţă între ruptura canaluluitoracic şi acumularea chilotoraxului; aceasta variază între 2 şi 10 zile.Iniţ ial, limfa se acumulează în pleura mediastinală posterioar ă, de obicei în partea dreaptă, la baza ligamentului pulmonar. După aspirare, lichidulpleural se reface rapid, necesitând toracocenteze repetate, care audrept consecinţă hipoproteinemia şi limfopenia. Analiza biochimică alichidului pleural arată un nivel crescut al trigliceridelor, de obicei peste110 mg/dl.

Pacienţ ii cu chilotorax, f ăr ă traumatisme în antecedente vorefectua limfangiografia pentru malformaţ ii ale căilor limfatice şitomografia computerizată pentru a explora ganglionii mediastinali.

Hemotoraxul

Dacă toracocenteza extrage lichid pleural hemoragic estenecesar ă efectuarea hematocritului acestuia. Atunci când hematocritullichidului hemoragic pleural depăşeşte 50 % din cel al sângelui periferic,pacientul are hemotorax. Cauzele hemotoraxului sunt reprezentate detraumatisme, tulbur ări hematologice sau neoplasme pleurale.Hemotoraxul situat în partea stângă, însoţ it de lărgirea mediastinului,

indică ruptura de aortă. Sângele din pleur ă nu coagulează şi, dacă este în cantitate mică, poate fi resorbit de limfatice.

PNEUMOTORAXUL

Pneumotoraxul se caracterizează printr-o acumulare de aer întrefoiţ ele pleurale, cu colabarea consecutivă a plămânului.

Clasificare etiologică: Pneumotorax terapeutic (pentru a pune în repaus funcţ ional

parenchimul pulmonar, în caverna TBC sau pentru diagnosticultumorilor),

Pneumotorax traumatic (după puncţ ii pleurale sau

traumatisme care realizează soluţ ii de continuitate la nivelul cuştiitoracice),

Pneumotorax spontan (aerul pătrunde din interiorulpulmonului, prin ruperea foiţ ei parietale, aşa cum apare în TBC,emfizem, bronşiectazie, efort fizic intens).



Patologia pleurei

- 76 -

Clasificare fiziopatologică: Pneumotorax deschis – în care comunicarea cu exteriorul

este permanentă printr-o fistulă care permite intrarea aerului în inspir încavitatea pleurală şi ieşirea lui în expir.

- Dacă mediastinul nu este bine fixat (la copii şi tineri) seproduce o pendulare a acestuia sincronă cu fazele respiratorii, ceea cedetermină atât tulbur ări ventilatorii, cât şi circulatorii.

- Dacă mediastinul este rigid, plămânul de partea lezată secolabează; funcţ ia plămânului controlateral este mai puţ in afectată.

Pneumotorax închis – apare după puncţ ii pleurale sau rupturapleurei viscerale, care se închide definitiv după ce aerul a pătruns încavitate. Plămânul se retractă iniţ ial spre hil; ulterior, aerul se resoarbeconform legilor fizice ale difuziunii. Efectele ventilatorii sunt minime,datorită activităţ ii compensatorii a plămânului de partea opusă.

Pneumotorax cu supapă – în care aerul pătrunde în pleur ă îninspir, dar nu poate ieşi din cauza unui mecanism de ventil la loculperforaţ iei. Acumularea progresivă a aerului în cavitatea pleurală deplasează mediastinul spre partea sănătoasă, reducând astfelcapacitatea ventilatorie a plămânului controlateral, deci sănătos. Princompresiunea venelor cave şi a atriilor se produce exitusul.

Când pneumotoraxul se asociază cu exsudate pleurale caredeclanşează durere toracică, pot să apar ă tulbur ări marcate ale

mecanicii ventilatorii, ceea ce limitează şi mai mult capacitatea decompensare a plămânului sănătos.



Teste de autoevaluare

- 77 -

INSTRUCŢIUNI PENTRU REZOLVAREA TESTELOR

Au fost elaborate variate tipuri de teste, după modelele de evaluare acunoştinţ elor standardizate în prezent, astfel:

Întrebări tip complement simplu Constau dintr-o întrebare la care trebuie ales r ăspunsul corect dintr-o

serie de mai multe alternative. Răspunsul este notat prin litera corespunzătoarerespectivă.

Întrebări de tip complement multiplu:Constau dintr-o întrebare la care trebuie alese r ăspunsurile corecte

dintr-o serie de mai multe alternative. Sunt două sau mai multe r ăspunsuricorecte. Răspunsurile sunt notate prin literele corespunzătoare.

Întrebări tip complement grupat: Au un grad de dificultate mai mare, deoarece implică o concentrare

pentru realizarea asocierilor cerute. Răspunsul se formează prin notarea culitere, conform următoarelor evaluări:

A - dacă sunt corecte doar complementele 1, 3B - dacă sunt corecte doar complementele 2, 4C - dacă sunt corecte doar complementele 1, 2, 3D - dacă sunt corecte doar complementele 2, 3, 4E - dacă toate complementele sunt corecte sau incorecte

Întrebări tip asociere simplă: Se cere ca prin alăturarea enunţ urilor A, B, C, D, E cu noţ iunile 1, 2, 3,

4, 5 să se precizeze raportul corect.

Relaţie de tip cauză-efect:Textul enunţă două propoziţ ii legate între ele printr-un raport cauzal.

Se cere să se analizeze mai întâi fiecare propoziţ ie în parte, apreciindu-sedacă este adevărată sau falsă. În al doilea rând se va preciza dacă există orelaţ ie cauză-efect între ele. Notarea r ăspunsurilor se va face astfel:

A - dacă ambele propoziţ ii sunt adevărate şi au relaţ ie cauză-efect,

B - dacă ambele propoziţ ii sunt adevărate, dar f ăr ă relaţ ie cauză-efect,C - dacă prima propoziţ ie este adevărată şi a doua falsă,D - dacă prima propoziţ ie este falsă şi a doua adevărată,E - dacă ambele propoziţ ii sunt false.

Caz clinicTextul este complex şi se refer ă la cauze, mecanisme patogenice şi

etape de diagnostic. Răspunsul corect se notează cu litere.




- 78 -

I. TESTE DE AUTOEVALUARE

Întrebări tip complement simplu:

1. Următoarele afirmaţ ii referitoare la astmul bronşic sunt adevărate cu oEXCEPŢIE:

A. este un proces inflamator cronicB. obstrucţ ia este reversibilă C. există hiperreactivitate bronşică D. se manifestă întotdeauna în urma unui contact cu un alergenE. participă mecanisme neurogene

2. Următoarele afirmaţ ii referitoare la astmul bronşic nonalergic sunt adevăratecu o EXCEPŢIE:

A. poate fi declanşat de polenul florilorB. IgE sunt normaleC. mecanismele neurogene sunt implicateD. poate fi declanşat de infecţ ii viraleE. reacţ iile cutanate sunt negative

3. Următoarele procese patologice au loc în astmul bronşic cu o EXCEPŢIE: A. alterarea celulelor epitelialeB. infiltrat inflamator în submucoasă C. vasoconstricţ ie

D. secreţ ie crescută de mucusE. hipertrofia glandelor submucoase

4. Cel mai fidel indicator al diferenţ ierii transsudatului de exsudatul pleural este: A. Proteinemia sub 30 g/LB. Reacţ ia RivaltaC. Densitatea lichidului pleuralD. Raportul dintre proteinele pleurale şi proteinele sericeE. Raportul dintre glucoza pleurală şi glucoza serică.

5. Toate situaţ iile următoare se însoţ esc de eozinofilie cu EXCEPŢIA: A. Infecţ ii parazitareB. Dermita de contact

C. Astm bronşic alergicD. Boala AddisonE. Leucemie acută promieloblastică

6. Cea mai frecventă cauză de pneumotorax secundar este: A. TBCB. Pneumonia bacteriană C. Vezicule apicaleD. Astm bronşicE. BPOC




- 79 -

7. Următoarele modificări paraclinice sunt caracteristice pentru un atac de astmbronşic de intensitate uşoar ă sau medie cu o EXCEPŢIE:

A. VEMS/CV B. CRF C. capacitate de difuziune scăzută D. hipoxemieE. alcaloză respiratorie

8. Care dintre reacţ iile imune (după clasificarea Gell şi Coombs) este cel maifrecvent întâlnită în patogeneza astmului bronşic extrinsec

A. tip IB. tip IIC. tip IIID. tip IVE. toate reacţ iile pot fi întâlnite în propor ţ ii egale

9. Testul de bronhoconstricţ ie cu acetilcolină este considerat pozitiv când: A. VEMS scade cu 10 % faţă de cel iniţ ialB. VEMS scade cu 15 % faţă de cel iniţ ialC. VEMS scade cu 20 % faţă de cel iniţ ialD. VEMS Scade cu 25 % faţă de cel iniţ ialE. VEMS scade cu 30 % faţă de cel iniţ ial

10. Următoarele modificări paraclinice sunt caracteristice pentru un atac deastm bronşic de intensitate gravă cu o EXCEPŢIE:

A. hipoxemieB. hipercapnieC. alcaloză respiratorieD. VEMS E. hipocapnie

11. Care dintre următoarele afirmaţ ii referitoare la starea de r ău astmatic (astmsever însoţ it de insuficienţă respiratorie) este CORECT?

A. imaginea radiologică pulmonar ă este normală B. acidoză respiratorieC. alcaloză respiratorieD. hipoxie cu normocapnieE. hipoxie cu hipocapnie

12. Care dintre următoarele mecanisme este responsabil în cea mai mare măsur ă pentru producerea ortopneei:

A. Creşterea presiunii arteriale medii în clinostatismB. Retenţ ia urinar ă C. Disfuncţ ia ventilatorie obstructivă D. Redistribuţ ia sângelui venosE. Excitarea baroreceptorilor carotidieni




- 80 -

13. Următoarele afirmaţ ii referitoare la hipertensiunea arterială pulmonar ă suntadevărate cu o EXCEPŢIE:

A. se datorează discordanţ ei dintre ventilaţ ie şi perfuzie în anumiteteritoriiB. în timp determină HVD şi CPCC. poate fi cauzată de IVS sau stenoza mitrală D. dacă este determinată de o afecţ iune pulmonar ă este întotdeaunareversibilă la administrare de oxigenE. se datorează reducerii patului vascular pulmonar

14. Diagnosticul de insuficienţă respiratorie se face: A. ClinicB. GazometricC. RadiologicD. SpirometricE. Anamnestic

15. Cel mai important stimul iniţ ial pentru dezvoltarea hipertensiunii arterialepulmonare în BPOC este:

A. obliterarea patului vascular pulmonarB. lezarea membranei alveolareC. insuficienţ a cardiacă stângă D. HipoxiaE. Acidoza

16. Următoarele afirmaţ ii referitoare la CPC sunt adevărate cu EXCEPŢIA: A. PaCO2 B. dispnee cu ortopneeC. reflux hepato-jugularD. bloc de ram dreptE. poliglobulie

17. Astmul bronşic indus de aspirină are următoarele caracteristici cuEXCEPŢIA:

A. Are mecanism mediat prin IgEB. Este rar la copiiC. Apare şi la alte antiinflamatorii nesteroidieneD. Se însoţ eşte de criza de astm bronşicE. Tratamentul cu Prednison este nesatisf ăcător

18. Cunoscând mecanismele fiziopatologice ale cianozei, unde căutaţ iinstalarea cianozei centrale?

A. La nivelul sclerelorB. La nivelul tegumentelor feţ eiC. La nivelul tegumentelor mâinilorD. SublingualE. La nivelul patului unghial




- 81 -

19. Mecanismul fiziopatologic principal de producere al EPA cardiogen este: A. Scăderea presiunii coloid-osmoticeB. Creşterea permeabilităţ ii membranei endotelio-capilareC. Scăderea drenajului limfaticD. Creşterea presiunii hidrostatice în capilarul pulmonarE. Nici unul din mecanismele enumerate mai sus

20. Următorul tablou paraclinic: pH = 7,4, PaCO2 = 43 mm Hg, HCO3- = 24

mEq/l vă sugerează: A. Acidoză respiratorie acută B. Alcaloză respiratorie acută C. NormalD. Alcaloză respiratorie cronică E. Alcaloză posthipercapnică

Întrebări de tip complement multiplu:

21. Alegeţ i din înşiruirea de mai jos acele boli bronho-pulmonare care apar maifrecvent până la vârsta de 30 ani:

A. Fibroza chistică, E. Sarcoidoză;B. Astmul intrinsec; F. Bronşită cronică;C. Emfizemul pulmonar; G. Pneumotorax spontan.D. Pneumoconioze;

22. Care din următoarele antecedente heredo-colaterale au semnificaţ ie pentruafecţ iunile bronho-pulmonare ? A. Silicoza; D. Sarcoidoza;B. Tuberculoza pulmonar ă; E. Emfizemul pulmonar.C. Astmul bronşic; F. Pneumonia

23. Alegeţ i din enumerarea de mai jos, care consideraţ i că sunt maladiile încare se poate întâlni respiraţ ia Cheyne- Stokes:

A. Ateroscleroza cerebrală. D. Uremie.B. Intoxicaţ ia cu morfină. E. Embolie pulmonar ă.C. Pneumotorax spontan. F. Insuficienţă cardiacă stângă.

24. Care din entităţ ile patologice de mai jos evoluează cu tahipnee ?

A. Edemul pulmonar acut. D. Pneumotorax.B. Astmul bronşic. E. Intoxicaţ ie cu oxid de carbon.C. Emfizem pulmonar.

25. În sputa unui astm bronşic alergic se pot întâlni: A. Polimorfonucleare neutrofile intacte E. EozinofileB. Macrofage F. Fibre elasiceC. Spirale CurschmannD. Cristale Charcot- Leyden




- 82 -

26. Cunoscând mecanismele fiziopatologice ale ortopneei, menţ ionaţ i în caredin afecţ iunile respiratorii de mai jos, bolnavii sunt siliţ i să adopte această poziţ ie:

A. Status astmaticus D. BronşiectazieB. Pneumotorax spontan E. Nevroză respiratorieC. Pleurezie exsudativă

27. Apreciaţ i care din frazele de mai jos sunt adevărate: A. Capacitatea pulmonar ă totală este formată din volumul curent,

volumul de rezervă inspirator şi volumul de rezervă expirator.B. Capacitatea vitală este volumul de aer conţ inut în plămâni la

sfâr şitul unui inspir maxim.C. Volumul curent are o valoare de 500 ccD. Creşterea ventilaţ iei în repaus la 8 litri traduce o disfuncţ ie

ventilatorie.E. Scăderea debitului ventilator maxim semnifică incapacitatea de a

asigura concentraţ ia de oxigen la nivelul arteriolelor pulmonare.F. Volumul rezidual creşte în emfizemul pulmonar.

28. Care sunt mecanismele implicate în producerea hipertensiunii în micacirculaţ ie?

A. HipovolemiaB. Reducerea anatomică/ funcţ ională a patului vascular pulmonarC. Infarctizări ale VDD. PoliglobuliaE. Toate mecanismele de mai sus

29. Care din afecţ iunile de mai jos pot duce la instalarea cordului pulmonar cronic? A. HTA D. Astmul morarilorB. Plămân polichistic E. Edemul pulmonar acutC. Bronşita cronică tabagică

30. Care dintre următoarele modificări sunt cele mai caracteristice pentruhipoxia cronică:

A. tensiunea în artera pulmonar ă > 25 mmHgB. edemeC. tahicardieD. poliglobulie şi hipocratism digitalE. cianoza buzelor

Întrebări tip complement grupat:

31. Calea lipooxigenazei este r ăspunzătoare de care din următorii mediatori aiinflamaţ iei:

1. 5-HETE 4. Factor de activare plachetar ă (PAF)2. Tromboxan A2 5. Prostacicline3. Leucotriena B




- 83 -

32. Calea ciclooxigenazei este r ăspunzătoare de sinteza cărora dintremediatorii inflamaţ iei:

1. Integrine 4. Tromboxanul A2 2. Prostaglandina I2 5. TNF3. Leucotriene 6. Chemochine

33. Care dintre următoarele modificări sunt cele mai caracteristice pentruhipoxia cronică:

1. Tensiunea în artera pulmonar ă > 25 mmHg2. Cianoza buzelor 4. Poliglobulie şi hipocratism digital3. Tahicardie 5. Edeme

34. Care dintre următoarele mecanisme sunt responsabile pentru producereaortopneei:

1. Creşterea presiunii arteriale medii în clinostatism2. Retenţ ia urinar ă 3. Disfuncţ ia ventilatorie restrictivă 4. Redistribuţ ia sângelui arterial5. Excitarea baroreceptorilor carotidieni

35. Următoarele mecanisme pot fi implicate în producerea EPA cardiogen:1. reducerea contractilităţ ii în IMA2. scăderea umplerii diastolice în tamponada pericardică 3. reducerea intervalului diastolic în tahiaritmii4. r ărirea ritmului cardiac în bradiaritmii5. pierderea aportului sistolei atriale în fibrilaţ ia atrială

36. În care dintre următoarele situaţ ii clinice nu se administrează morfină:1. EPA cu bronhoplegie 4. EPA interstiţ ial2. EPA cu HTA 5. EPA din IMA3. EPA cu hipotensiune arterială sau colaps.

37. Următoarele afirmaţ ii referitoare la EPA sunt adevărate:1. Se produce când presiunea hidrostatică din capilarul pulmonar o

depăşeşte pe cea oncotică (coloid-osmotică),2. Apariţ ia insuficienţ ei cardiace drepte face ca EPA să se producă mai

greu,3. EPA determină scăderea complianţ ei pulmonare,4. Diminuarea drenajului limfatic contribuie la producerea EPA5. Hipoalbuminemia poate determina EPA în anumite condiţ ii.

38. La un fumător pot apare următoarele modificări pulmonare:1. Bronşită astmatiformă 2. Amplitudinea scăzută a mişcării ciliare3. Scăderea rezistenţ ei la infecţ ii4. Enzime proteolitice crescute5. Hipoplazia glandelor mucoase




- 84 -

39. Următoarele efecte sunt atribuite mediatorilor inflamaţ iei căilor aeriene înastmul bronşic:

1. Creşterea secreţ iei de mucus2. Distrucţ ii ale epiteliului căilor aeriene3. Chemotaxie pentru o largă categorie de celule4. Relaxarea fibrelor musculaturii netede5. Subţ ierea membranei bazale cu creşterea permeabilităţ ii

microvaselor

40. Astmul bronşic este diagnosticat paraclinic urmărindu-se mai ales:1. Capacitatea pulmonar ă totală 2. Volumul expirator maxim pe secundă 3. Volumul inspirator de rezervă 4. Indicele de permeabilitate bronşică 5. Capacitatea vitală

41. Care sunt mecanismele secretorii de apărare pulmonar ă:1. IgA 4. Str ănutul2. Surfactantul 5. Macrofagele alveolare3. Mucusul

42. Care dintre următoarele afirmaţ ii nu sunt efecte ale tahikininelor în astmulbronşic:

1. Bronhodilataţ ie 4. Edem2. Hipersecreţ ie de mucus 5. Bronhoconstricţ ie3. Vasoconstricţ ie bronşică

43. În BPOC cu predominanţă bronşitică nu apar:1. Hipocapnie2. Hiperventilaţ ie3. Pierderi mari de pat capilar pulmonar4. Cianoză 5. Hipoventilaţ ie

44. Afecţ iunile care pot determina insuficienţă respiratorie de tip I pot fi:1. Sindromul de detresă respiratorie acută 2. Pneumonia stafilococică 3. Edemul pulmonar acut4. Poliomielita5. Accidentul vascular cerebral

45. Printre efectele stimulării β receptorilor în astmul bronşic se număr ă:1. Creşte AMPc 2. Creşte cantitatea de mucus secretată 3. Relaxarea muşchilor netezi bronşici4. Bronhoconstricţ ie5. Degranulare mastocitar ă




- 85 -

46. Diagnosticul pozitiv de pneumotorax este indicat de:1. Vibraţ ii vocale abolite2. Durere toracică cu caracter de junghi3. Plămân colabat în hil la radiografie toracică 4. Murmur vezicular aspru5. Matitate la percuţ ie

47. Următoarele modificări fiziopatologice sunt întâlnite în edemul pulmonaracut:

1. Creşterea rezistenţ ei la flux2. Scăderea complianţ ei pulmonare3. Şunt dreapta- stânga4. Creşterea complianţ ei pulmonare5. Creşterea permeabilităţ ii membranei capilare

48. La un pacient dispneic, cu sindrom de hiperinflaţ ie pulmonar ă putem găsiurmătoarele modificări paraclinice:

1. CRF crescută 2. VEMS scăzut3. Indicele Tiffeneau scăzut4. Volum rezidual scăzut5. CV crescută

49. Alcaloza respiratorie cronică presupune următoarele modificări: 1. HCO3

- = 14 mEq/l2. HCO3- = 20 mEq/l3. pH = 7,464. PaCO2 = 60 mm Hg5. pH = 7,54

50. Care dintre următoarele simptome pot fi asociate cu hipoxemia cronică?1. Cianoză 4. Poliglobulie2. Cord pulmonar cronic 5. Edem papilar3. Apatie

Întrebări de tip asociere simplă:

51. Faceţ i corelaţ iile dintre principalele medicamente administrate în astmulbronşic şi mecanismul lor de acţ iune:

A. metilxantice (miofilin) 1. Stimulează adenilat-ciclazaB. cromoglicat disodic 2. Antiinflamator, antiexsudativ şi

activator al adenilat-ciclazeiC. corticosteroizi 3. Inhibă fosfodiesterazaD. beta-simpaticomimetice 4. Blocant degranulare mastocite




- 86 -

52. Corelaţ i următoarele afecţ iuni cu mecanismul predominant de producere ainsuficienţ ei respiratorii:

1. Edem pulmonar acut A. hipoxie circulatorie2. Bronşită cronică B. alterarea raportului V/P3. Anemie C. disf. ventilatorie obstructivă 4. Intoxicaţ ie cu cianuri D. hipoxie histotoxică 5. Microembolii în mica circulaţ ie E. tulbur ări în difuzia gazelor

53. Stabiliţ i corespondenţ a dintre tipul de dispnee şi afecţ iunea pe care oreprezintă cel mai frecvent:

A. Respiraţ ie Kussmaul 1. Status asmaticus.B. Bradipnee predominant expiratorie 2. Obstrucţ ie laringo-traheală C. Polipnee cu wheezing 3. Asm bronşic - criză medieD. Bradipnee predominant inspiratorie 4. Diabet zaharat - comă.E. Respiraţ ie Biot 5. Stări agonice terminale.

Întrebări de tip cauză-efect:54. Insuficienţ a respiratorie cronică evoluează cu cianoză caldă a feţ ei şiextremităţ ilor, DEOARECE retenţ ia de bioxid de carbon produce vasodilataţ iecu creşterea vitezei de circulaţ ie a sângelui.

55. Cordul pulmonar cronic poate evolua cu poliglobulie, DEOARECE în cursul

evoluţ iei bolii se poate produce acidoză cu retenţ ie de bicarbonaţ i.56. Absenţ a refluxului hepato-jugular orientează către alt diagnostic decât celde cord pulmonar cronic, DEOARECE acest semn are semnifica ţ ia prezenţ eistazei în circulaţ ia sistemică.

57. Cianoza nu este un indicator sensibil al hipoxiei DEOARECE concentraţ iaHb reduse trebuie să fie mai mare de 5 g% pentru ce cianoza să fie clinicsesizabilă.

58. Hipoxemia nu este în mod necesar acompaniată de hipoxie tisular ă DEOARECE saturaţ ia în oxigen a hemoglobinei nu scade semnificativ dacă PaO2 este mai mare de 50 mmHg.

59. În edemul pulmonar acut cardiogen se produce acumularea de lichid îninterstiţ iul pulmonar şi alveole DEOARECE permeabilitatea endotelio-capilar ă creşte.

60. Tulburarea de difuziune alveolo-capilar ă se însoţ eşte de obicei dehipercapnie DEOARECE difuziunea CO2 prin membrana alveolo-capilar ă estediminuată.




- 87 -

61. SaO2 este un indicator mai bun pentru oxigenarea tisular ă decât PaO2 DEOARECE curba de disociere a HbO2 depinde mai mult de saturaţ ie decât depresiune.

62. Wheezing-ul apare numai în astmul bronşic, DEOARECE în această boală se produce bronhoplasm.

63. În bronşita cronică este prezentată tusea matinală, DEOARECEhipersecreţ ia de mucus stagnant în bronhii din cursul nopţ ii trebuie eliminată. 64. Spiralele Curshman apar în sputa provenită dintr-un abces pulmonarDEOARECE are loc o necroză a parenchimului pulmonar.

65. Hipocratismul digital apare frecvent în emfizemul pulmonar DEOARECEboala evoluează de regulă cu alterarea gazelor sanguine.

66. Extremităţ ile sunt calde în bronşita cronică cu tulbur ări de ventilaţ ie,DEOARECE se produce o scădere a CO2 sanguin.

67. Testul farmacologic cu acetilcolină este pozitiv în astmul bronşicDEOARECE traduce o hiperreactivitate bronşică.

68. Apneea reflexă de degluţ ie reprezintă un mecanism de protecţ ie alaparatului respirator DEOARECE previne producerea sindromului Mendelsohn.

69. Capacitatea reziduală funcţ ională este redusă în fibrozele pulmonareDEOARECE se produce o îngustare difuză a tuturor bronşiolelor.

70. Scăderea pH-ul tisular determină o eliberare crescută de oxigen la niveltisular DEOARECE acidoza determină devierea la stânga a curbei de disocierea hemoglobinei.



Fiziopatologia homeostaziei tensionale

- 88 -

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE CARDIO-VASCULAR| În cadrul acestui capitol, vor fi abordate numai câteva aspecte

din patologia cardio-vascular ă şi anume:- fiziopatologia homeostaziei tensionale,- fiziopatologia cardiopatiei ischemice şi- fiziopatologia insuficienţ ei cardiace.

FIZIOPATOLOGIA HOMEOSTAZIEI TENSIONALE

Deoarece cordul pompează sângele pulsatil, presiunea arterială

fluctuează între un nivel sistolic de 120 mmHg şi un nivel diastolic de80 mmHg. Presiunea din aortă este cea mai mare, ea scăzândprogresiv aproape de 0, la vărsarea venelor cave în atriul drept. Deşi înarterele pulmonare, nivelul presional este mult mai scăzut, debitulsanguin pulmonar în fiecare minut este egal cu cel din circula ţ iasistemică.

Prin tensiune arterială (TA) se înţ elege, din punct de vederehemodinamic, for ţ a exercitat ă de masa sanguină pe unitatea desuprafaţă vascular ă. TA este condiţ ionată de patru factori primordialicare sunt supuşi unui control nervos şi umoral permanent.

Debitul cardiac (volumul sistolic înmulţ it cu frecvenţ acardiacă) influenţ ează TA sistolică.

Rezistenţ a periferică: arterele mici şi mijlocii sunt dotate cumusculatur ă netedă al căror tonus este controlat nervos şi umoral.

Elasticitatea vaselor mari denumită “impedanţă aortică”(proprietăţ ile vâsco-elastice ale cârjei aortice) care scade cu vârsta şicreează rezistenţă la golire (hipertensiune arterială sistolică întâlnită lavârstnici).

Vâscozitatea sângelui este un factor secundar, întâlnit înpoliglobulii, element ce facilitează mărirea tensiunii arteriale şi apariţ iahipertensiunii arteriale (HTA) diastolice.

HTA este una din cele mai r ăspândite boli cardiovasculare.Prezenţ a bolii oscilează între 5 şi 7 % în ţările slab dezvoltate şi

10-20 % în ţările industrializate. De cele mai multe ori HTA estedescoperită întâmplător sau la unele examinări active de depistare, laexaminări periodice, la examinări pentru angajare etc. HTA reprezintă un sindrom clinic caracterizat prin creşterea de durată a valorilortensiunii arteriale sistolice şi/sau diastolice ce apare în circumstanţ evariate.

La persoanele de vârstă medie, forma cea mai obişnuită dehipertensiune arterială este sistolo-diastolică; hipertensiunea arterială sistolică izolată este frecvent întâlnită la vârstnici, iar hipertensiunea




- 89 -

arterială diastolică izolată este rar ă şi uniform distribuită la toatevârstele. Hipertensiunea sistolică izolată se defineşte ca o tensiunearterială sistolică mai mare sau egală cu 140 mmHg, însoţ ită de otensiune arterială diastolică sub 90 mmHg.

Tabel IX. Clasificarea tensiunii arteriale la adul ţ ii cuvârsta peste 18 ani

Categoria tensională Tensiunesistolică mmHg

Tensiunediastolică

mmHgOptimă < 120 şi < 80

Normală < 130 şi < 85 Înalt normală 130-139 sau 85-89Hipertensiune:

Gradul 1 (uşoar ă) 140-159 sau 90-99subgrup „de graniţă” 140-149 sau 90-94

Gradul 2 (medie) 160-179 sau 100-109Gradul 3 (sever ă) ≥ 180 sau ≥ 110Sistolică izolată ≥ 140 şi < 90

Subgrup „de graniţă” 140-149 şi <90

Se apreciază că 50 % din hipertensivi nu ştiu că au valori

crescute ale TA, boala fiind asimptomatică şi că jumătate din bolnaviitrataţ i, datorită lipsei de simptome nu-şi iau boala în serios şi nurespectă recomandările medicale.

HTA, apare de regulă, după vârsta de 30 de ani, frecvenţ a eicreşte în general cu vârsta, este asemănătoare la cele două sexe între40 şi 60 de ani şi devine mai frecventă la femei după 60 de ani. Dinaceste motive, aprecierea valorilor presiunii arteriale ca normale saupatologice se face în funcţ ie de numeroşi parametri: vârsta, sexul,constituţ ia. Prin frecvenţ a mare, prin manifestările şi prin complicaţ iilepe care le produce, HTA reprezintă o cauză importantă de morbiditate şide invaliditate a populaţ iei adulte.

HTA reprezintă totodată un factor de risc pentru diferite boli:

numeroase studii au ar ătat că ea participă în mare măsur ă laproducerea aterosclerozei coronariene, insuficienţ ei cardiace,accidentelor vasculare cerebrale, insuficienţ ei renale. HTA este o cauză importantă de deces. Peste 50 % din infarctele miocardice şi peste75 % din accidentele vasculare cerebrale au la bază HTA.

Deşi HTA este o boală de mult cunoscută şi deşi frecvenţ a eieste mare în populaţ ie, în marea majoritate a cazurilor, nu i se cunoaşteetiologia. Sunt cunoscuţ i însă numeroşi factori care participă




- 90 -

interindividual şi în măsur ă variabilă la patogenia HTA: diametrul şielasticitatea vaselor, reologia sângelui, contractilitatea miocardului,vârsta, sexul, rasa, obezitatea, aportul în exces de sare, dereglări alesistemelor hormonale, hormoni tisulari cu funcţ ie auto- şi paracrină,substanţ e endoteliale, factori de creştere etc.

Tabel X. Clasificarea etiologic ă a HTA secundare

Forme de HTA CauzeI. HTA primar ă Incomplet cunoscute (80-90 %)

II. HTA secundar ă Secundar ă altei afecţ iuni (10-20 %)1. Renală:

- renovascular ă (boalaarterei renale)

- renoparenchimatoasă

Leziuni intrinseci (ATS arterei renale, displaziefibromuscular ă, anevrism, embolie, trombi,arterite, angioame, leziuni traumatice)Leziuni extrinseci (tumori renale, hematomperirenal sau subcapsular, fibroză retroperito-neală, disecţ ie de arter ă renală sau aortă)

Glomerulonefrita acută, insuficienţ a renală acută,obstrucţ ia acută a tractului urinar, transplantulrenal, rinichiul polichistic, tumorile renale,nefropatia diabetică şi gravidică, pielonefritele.

2. HTA endocrină Feocromocitom, aldosteronismul primar, sindromCushing, prin steroizi exogeni, hipertiroidism,hiperparatiroidism, acromegalii

3. HTA cardiovascular ă Coarctaţ ia de aortă, sindromul hiperkinetic,blocul atrio-ventricular complet.

4. HTA neurogenă

Tumori cerebrale, leziuni cerebrale severe, atrofiicerebrale (talamice), insuficienţ a sistemuluinervos autonom cu hipotensiune ortostatică şihipertensiune în clinostatism.

5. Alte forme

Stresul acut, creşterea volumului intravascular(prin exces de eritropoietină, policitemiaprimar ă), după administrarea unor agenţ i chimici(inhibitori de monoaminoxidază, anestezice,

intoxicaţ ii cu metale grele, substanţ e utilizate îndiagnostic, agenţ i terapeutici).

Numai într-o mică parte a cazurilor, etiologia estebinecunoscută. Aceste hipertensiuni poartă numele de hipertensiunisecundare, spre deosebire de hipertensiunea f ăr ă cauză cunoscută,care poartă numele de hipertensiune esenţ ială (primar ă sau idiopatică).Factorii în prezenţ a cărora se produce HTA esenţ ială poartă numele defactori de risc.




- 91 -

Hipertensiunea mai poate fi clasificată în complicată şinecomplicată, în funcţ ie de prezenţ a sau absenţ a leziunilor dinorganele „ţ intă", respectiv cord, sistem vascular cerebral, artereperiferice, rinichi şi retină. Leziunile organelor „ţ intă" sunt în acelaşi timpatât complicaţ ii ale HTA, cât şi noi factori de risc pentru alte complicaţ iivasculare generate de creşterea tensiunii arteriale.

Hipertensiunea arterială malignă se caracterizează princreşterea peste 120-140 mmHg a tensiunii arteriale diastolice, asociată cu edemul papilei nervului optic.

Hipertensiunea arterială accelerată este definită de asociereaunei creşteri importante a tensiunii arteriale diastolice cu prezenţ ahemoragiilor şi exsudatelor retiniene. Făr ă tratament, hipertensiuneaaccelerată evoluează către forma malignă.

Atât forma malignă, cât şi cea accelerată de hipertensiunearterială au un debut relativ brusc, o evoluţ ie rapidă, cu leziuni denecroză fibrinoidă în pereţ ii arteriali şi un tablou clinic dominat deencefalopatia hipertensivă, de edemul pulmonar acut şi de insuficienţ arenală precoce. Netratată, hipertensiunea arterială malignă este fatală.

Hipertensiunea „de halat alb" este situaţ ia în care tensiuneaarterială măsurată în cabinetul medical are valori anormale, în contrastcu măsur ătorile efectuate de către pacient la domiciliu sau cu valorilenormale constatate prin monitorizarea ambulatorie de 24 ore a tensiunii

arteriale. La monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale,normotensivii prezintă valori ale tensiunii sub 135/85 mmHg în timpulzilei şi sub 120/75 mmHg în timpul nopţ ii, frecvent sub 130/80 mmHg peparcursul a 24 ore de observaţ ie. Cu această metodă, hipertensiuneaarterială este definită de valori ale tensiunii egale sau mai mari cu140/90 mmHg în timpul zilei şi egale sau mai mari cu 125/80 mmHg întimpul nopţ ii, cărora le corespunde o medie a valorilor măsurate în 24ore mai mare sau egală cu 135/85 mm Hg. Persoanele cu hipertensiune„de halat alb" şi cele cu valori înalt normale ale tensiunii arterialeconstituie un grup populaţ ional din rândul căruia, odată cu înaintarea învârstă, se recrutează un număr mai mare de pacienţ i cu hipertensiunedecât din populaţ ia normotensivă.

ETIOLOGIA HTA PRIMARE

Factorii de risc principali ai HTA esenţ iale, discutaţ i în literaturade specialitate sunt clasificaţ i în factori endogeni (ereditatea, stările de încordare nervoasă, inclusiv tipul de comportament, vârsta, sexul,obezitatea) şi factori exogeni – de mediu (conţ inutul de sodiu dinalimentaţ ie, consumul de alcool, fumatul, etc).




- 92 -

Ereditatea. Rolul jucat de factorul ereditar în relaţ ia cu alţ ifactori în geneza hipertensiunii arteriale esenţ iale, este şi în prezent încă mult discutat. În general, contribuţ ia factorului genetic, a fostapreciată între 60 % la gemeni şi 30 % în studiile pe familii dehipertensivi. Faptul că se obţ in date mai concludente între valorilepresiunii arteriale ale părinţ ilor (pacienţ ilor) cu ale copiilor naturali decâtcu ale copiilor adoptivi pledează în favoarea intervenţ iei unui factorgenetic mai mult decât a unor factori din mediul extern.

În familiile cu ambii părinţ i hipertensivi, hipertensiunea arterială apare cu 10 ani mai devreme decât în familiile cu un singur părinteafectat şi cu 20 de ani mai devreme decât în familiile neafectate.

Dintre factorii endogeni ereditari cu posibil rol în genezahipertensiunii arteriale esenţ iale sunt de subliniat:

grupa sanguină: în general, hipertensiunea arterială este maifrecventă la grupele 0, A şi B şi mai rar ă la grupul AB;

un deficit genetic funcţ ional renal, în sensul că rinichiul esteincapabil să excrete în mod suficient Na+; acest deficit determină creşterea aşa numitului “al treilea factor”, factor inhibitor al transportuluiNa+ prin membranele celulare (inhibitor al Na+ - K+ - ATP-azei). Factorulinhibitor de transport a fost găsit crescut la hipertensivi. Prin acumulareade Na+ şi Ca2+ intracelular, în celulele musculare netede, creşte tonusulşi excitabilitatea acestor celule.

unele cercetări sugerează prezenţ a unui anumit tip de HTA labolnavii hipertensivi la care boala are o evoluţ ie malignă; date relativ recente demonstrează că există persoane

sensibile la ingestia, respectiv restricţ ia de sodiu din alimentaţ ie, ceinfluenţ ează valorile presiunii arteriale. În aceste condiţ ii este depresupus că s-ar moşteni o sensibilitate la sodiu a celulelor muscularenetede din peretele vascular. Datele semnalate par să se coreleze cucele privind inhibitorul transportului de sodiu transmembranar.

Rolul cortexului în producerea HTA. Sunt tipuripsihosomatice de hipertensivi, care se caracterizează prin impulsivitate,ambiţ ie şi agresivitate, tr ăsături de caracter reprimate şi controlate prinvoinţă, vioiciune, atenţ ie, eficienţă, agerime. Aceşti indivizi se găsesc

într-o stare cronică de tensiune psihologică. Ţinând seama de acestecaracteristici, s-a afirmat că „hipertensivii fac istoria”.Este posibilă diagnosticarea hipertensivilor, într-un procent ce

atinge semnificaţ ia statistică, numai prin interviu psihologic, f ăr ă cunoaşterea valorilor tensionale (prin individualizarea tipului psihologic).

Vârsta. Valorile TA au o creştere de-a lungul vieţ ii cu ratediferite de variaţ ie: o primă creştere rapidă se constată la trecerea de lanou-născut la valorile mai mari ale copilului şi adolescentului. Creştereafiziologică a valorilor tinde să fie minimă între 20 şi 40 ani atât la bărbaţ i




- 93 -

cât şi la femei, pentru ca între 60 şi 70 ani, să se constate o creştereanuală cu 0,5-1 mmHg a TA sistolice.

Sexul. În general HTA esenţ ială este mai frecventă la bărbaţ i în populaţ ia sub 40 de ani, devine egal r ăspândită între cele două sexe între 40 şi 60 de ani şi apare mai des la femei după vârsta de 60 de ani. În fapt, femeile prezintă creşteri ale TA mult mai mici decât alebărbaţ ilor în decadele 3-4 de viaţă, pentru ca apoi aceste creşteri să devină mai mari şi mai frecvente decât ale bărbaţ ilor.

La toate vârstele şi în toate populaţ iile, HTA esenţ ială la femeievoluează mai lent şi este mai uşor de controlat decât la bărbaţ i. În ţ aranoastr ă, studii epidemiologice prospective au demonstrat că, în mediulrural, spre deosebire de cel urban, HTA este mai frecventă la femeidecât la bărbaţ i.

Rasa. Creşterea valorilor TA este variabilă cu rasa şi ariageografică. Populaţ ia neagr ă urbană din SUA are o rată a prevalenţ eiHTA de două ori mai mare decât populaţ ia albă din aceeaşi zonă, iarriscul complicaţ iilor cardiovasculare secundare HTA este de 4 ori maimare la această populaţ ie neagr ă faţă de semenii lor albi. Incidenţ a şiprevalenţ a HTA pare mult redusă faţă de populaţ ia albă de tipcaucazian, la populaţ iile din subcontinentul indian.

Asociaţii morbide. HTA este de 2-3 ori mai frecventă lapersoane cu diabet zaharat, obezitate, ateroscleroză şi diateză urică

decât la persoanele f ăr ă aceste boli. Deşi este greu de diferenţ iat câtapar ţ ine mediului ambiant şi cât factorilor endogeni, prezenţ a acestorboli în antecedentele personale patologice sau în cele heredocolaterale,constituie factori de risc pentru apariţ ia HTA.

Dintre factorii de mediu implicaţ i în etiologia HTA esenţ iale,amintim:

Aportul alimentar de sare Ingestia unor cantităţ i mari de sare este considerată ca un factor

de risc important pentru dezvoltarea HTA; pentru apariţ ia HTA esenţ ialeeste necesar ă însă şi prezenţ a unei susceptibilităţ i genetice pentruhipertensiune. Persoanele care nu sunt susceptibile la hipertensiune nuprezintă valori tensionale crescute chiar şi atunci când se administrează

cantităţ i mari de sodiu, timp îndelungat. Studiile epidemiologice auar ătat rolul important al sodiului ca factor de risc.Se defineşte drept consum crescut de sare, consumul a peste

10 g/zi. Un argument al rolului ingestiei crescute de sodiu în producereaHTA este şi faptul că restricţ ia în ingestia de NaCl la bolnaviihipertensivi duce la scăderea valorilor TA. Această sensibilitate larestricţ ia de sare este mai evidentă la tineri decât la vârstnici. De aici,concluzia că, regimul hiposodat are indicaţ ii profilactice/terapeutice maiales la persoanele tinere. Modalităţ ile prin care ingestia crescută de




- 94 -

sare intervine în producerea HTA esenţ iale sunt prezentate în capitolulde patogenie. Faptul că numai un procent redus de hipertensivi (în jurde 20 %) reacţ ionează semnificativ prin scăderea, respectiv creştereaTA la reducerea, respectiv sporirea aportului de sare, face să sepresupună existenţ a la aceştia a unei “sensibilităţ i” la sare. În cepriveşte datele referitoare la un eventual rol al ionilor de potasiu, calciuşi magneziu în etiologia HTA, ele sunt considerate ca insuficiente, atâtpentru a susţ ine un atare rol, cât şi pentru recomandări de ordinpreventiv şi terapeutic.

Excesul alimentar . În general, studiile populaţ ionale arată orelaţ ie între nivelul presiunii arteriale şi greutatea corporală. Excesulalimentar şi obezitatea se însoţ esc frecvent de HTA, iar scăderea îngreutate este urmată de scăderea valorilor tensiunii arteriale. Există numeroase cercetări care arată că între excesul alimentar, obezitate şiHTA, există interrelaţ ii complexe care interesează verigile nervoasecentrale de reglare vasculo-metabolică.

Observaţ ii din numeroase ţări arată că există o corelaţ ieinversă între duritatea apei potabile şi morbiditatea prin HTA. Au fostaduse, de asemenea, argumente pentru relaţ ia dintre HTA şi conţ inutul în anumite oligoelemente din apă şi sol. Excesul de cadmiu şi/sauplumb în apă, precum şi creşterea raportului Cd/Zn în rinichi ar favorizaapariţ ia HTA.

Consumul de alcool. Consumatorii de peste 60 ml etanol/ziau, în general, valori tensionale mai mari şi o incidenţă crescută a HTA,decât cei cu consum mai mic de alcool. Studii efectuate pe alcoolicidependenţ i, au ar ătat că circa 50 % au valori tensionale crescute, carese normalizează după dezalcoolizare. Creşterea tensiunii arteriale estedatorată în mare măsur ă, factorilor asociaţ i, psihoemoţ ionali, vârstă,fumat, consum de cafea, etc. Efectul cel mai intens îl are berea, urmată de vin şi de băuturile tari. Hipertensiunea indusă de alcool este repedereversibilă după abstinenţ a de alcool.

Tutunul produce prin nicotină o creştere de scurtă durată aTA, dar nu există dovezi sigure că ar fi o cauză a HTA. Nicotina areimportanţă însă în ceea ce priveşte apariţ ia de complicaţ ii la

hipertensivi. Ea intervine în metabolismul adrenalinei/noradrenalinei,crescând eliberarea de noradrenalină şi este cunoscut faptul că hipertensivii fumători necesită doze mai mari de propranolol pentruscăderea TA. Numeroase studii au ar ătat că hipertensivii fumători au unrisc mai mare de apariţ ie a unei hipertensiuni maligne şi de hemoragiisubarahnoidiene şi că au o mortalitate mai crescută în comparaţ ie cuhipertensivii nefumători. Renunţ area la fumat nu duce la foştii fumătorila reducerea TA, dar le scade în mare măsur ă riscul cardiovascular.




- 95 -

Menţ inerea HTA la cei care au renunţ at la fumat pare a fi datorată creşterii în greutate a acestor persoane.

Factorii psihoprofesionali. HTA este mai frecventă lacategoriile profesionale caracterizate prin sedentarism şi muncă predominant intelectuală decât la categoriile profesionale fizic active.Diferenţ ele de frecvenţă sunt determinate, în mare parte de alimentaţ ie,predispoziţ ie ereditar ă şi de factori psihologici (stres, mod de viaţă).Rolul conflictelor psihice, al stresului în geneza HTA în afarapredispoziţ iei ereditare, este încă controversat, nu însă şi rolul acestora în determinarea puseelor de hipertensiune şi a complicaţ iilor bolii.

PATOGENIA HTA ESENŢIALE

În HTA, problemele fiziopatologice sunt strâns legate de cele alehemodinamicii. Din punct de vedere hemodinamic, se ştie că presiuneaarterială (PA) este determinată, pe de o parte de debitul cardiac (DC) şi,pe de altă parte, de rezistenţ a totală periferică (RTP).

PA = DC x RTP.HTA poate rezulta din creşterea debitului cardiac (hipertensiune

de tip sistolic, de debit, de volum), din creşterea rezistenţ ei totaleperiferice (hipertensiune de tip diastolic, de rezistenţă) sau princreşterea atât de DC cât şi a RTP. În formula PA = DC x RTP, PA se

refer ă la presiunea arterială medie care poate fi determinată dinformula:Ps - Pd

PA (medie) = Pd +3

în care Ps = presiunea sistolică şi Pd = presiunea diastolică.

Reglarea TA se face prin mai multe mecanisme de controlcorelate, fiecare îndeplinind funcţ ii specifice. În funcţ ie de modalitateade a intra în acţ iune sunt descrise două sisteme de control: sistemul cuac ţ iune rapid ă şi sistemul cu ac ţ iune prelungit ă. Sistemul de reglare cuacţ iune rapidă acţ ionează prin intermediul sistemului nervos şi

hormonal. Receptorii din peretele arterial (baroreceptori localizaţ i înperetele arterelor mari din regiunea toracică şi a gâtului, îndeosebi însinusul carotidian şi arcul aortei) detectează modificările TA pe care letransmit sistemului nervos central care reacţ ionează în câteva secundeprin creşterea sau scăderea frecvenţ ei cardiace, respectivvasoconstricţ ia sau vasodilatarea arteriolelor şi venulelor din periferie.

Mecanismul hormonal de control cu acţ iune rapidă, se bazează în principal pe aldosteron şi intervine de la câteva minute la câteva ore.Deşi reglarea nervoasă cu acţ iune rapidă este efectivă şi corectează




- 96 -

rapid anomaliile TA, î şi pierde capacitatea de control în câteva ore(maximum zile), deoarece baroreceptorii se adaptează la noul regimpresional. Pentru continuarea acţ iunii reglatoare intervin mecanisme cuacţ iune de durată, în cadrul cărora rinichiul joacă un rol fundamentalprin capacitatea de a creşte sau scădea volumul circulant prinreabsorbţ ia sau respectiv creşterea eliminării de apă şi săruri; asociereafunc ţ iei renale cu activitatea unor hormoni ca renina sau aldosteronul permit reglarea în timp a TA.

De importanţă terapeutică este cunoaşterea evoluţ ieimodificărilor hemodinamice din HTA în raport cu vârsta. Astfel, lapersoanele tinere, HTA începe prin creşterea debitului cardiac curezistenţă periferică normală sau uşor crescută la efort. În cursulevoluţ iei, la vârsta de 30-39 ani, debitul cardiac se normalizează, iarrezistenţ a periferică creşte, pentru ca după 50 ani, debitul cardiac să scadă iar rezistenţ a periferică totală să crească foarte mult.

Rolul sistemelor presoare în producerea HTACercetările experimentale au permis identificarea unor zone din

sistemul nervos central şi periferic cu rol în reglarea tensiunii arteriale: centrul vasomotor medular (centrul integrator principal al

sistemului nervos simpatic, influenţ at de hipotalamus şi cortex); nucleul tractului solitar localizat bilateral pe partea dorsală a

bulbului rahidian (inhibă activitatea centrului vasomotor medular); aria postremă – situată lângă nucleul tractului solitar –

stimulează activitatea centrului vasomotor medular; hipotalamusul (nucleul supraoptic şi paraventricular) împreună

cu sistemul limbic (mai ales centrii subcorticali) şi cortexul au acţ iunestimulatoare asupra centrului vasomotor medular; stimulareareceptorilor α-adrenergici centrali duce la activarea sistemului inhibitorbulbo-spinal, reducerea tonusului nervos periferic şi hipotensiune, iarstimularea receptorilor β-adrenergici duce la descărcări simpatice şiHTA;

neurotransmiţătorii: norepinefrina, epinefrina, dopamina,serotonina, GABA, acetilcolina şi unele peptide endogene.

1. Sistemul simpato-adrenergic stimulat prin stări emoţ ionale saustări de încordare nervoasă acţ ionează pe calea hipotalamusului, aformaţ iunii reticulate, a centrilor presori medulari şi apoi pe calea fibrelorsimpatice şi/sau a descărcării de catecolamine (dopamină,noradrenalină şi adrenalină) în circulaţ ie, cu următoarele efecte:

- asupra cordului – creşterea debitului cardiac prinamplificarea frecvenţ ei, a contracţ iilor cardiace şi princreşterea întoarcerii venoase;




- 97 -

- asupra arterelor şi arteriolelor intra- şi extrarenale a cărorvasoconstricţ ie determină eliberarea crescută de renină decătre celulele aparatului juxtaglomerular;

- asupra medulosuprarenalei – eliberarea crescută decatecolamine în circulaţ ie;

- asupra arterelor şi arteriolelor viscerale şi periferice a cărortonus muscular face să crească rezistenţ a periferică.

2. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (R-A-A)Renina, o enzimă proteolitică secretată de către celulele

aparatului juxtaglomerular – atunci când se produce scăderea presiunii în sistemul arterial-arteriolar renal, acţ ionează asupraangiotensinogenului (alfa2-globulină) sintetizat de către ficat şi-ltransformă în angiotensină I (formă inactivă). Enzima de conversie aangiotensinei transformă angiotensina I (decapeptid) în angiotensină II(octopeptid) care este foarte activă şi determină (fig. 17):

- vasoconstricţ ie arteriolar ă (de 10 ori mai puternică decâtnoradrenalina) prin:

- contracţ ia muşchiului neted,- stimularea centrului vasomotor,- creşterea secreţ iei de catecolamine;

- expansiune volemică sanguină prin:

- stimularea secreţ iei de aldosteron (cu rol în creşterearesorbţ iei tubulare de sodiu şi de apă),- stimularea setei.

Enzima de conversie a angiotensinei numită şi kininază inactivează şi bradikinina care este un antagonist al angiotensinei II şiun puternic vasodilatator. Sistemul renină-angiotensină-aldosteronintervine ca un reglator al rezistenţ ei periferice (prin angiotensină) şi adebitului cardiac (prin aldosteron).

În funcţ ie de nivelul reninei plasmatice s-au descris hipertensiuniarteriale cu valori crescute (formă hiperreninemică - 25 % din cazuri), cuvalori scăzute (formă hiporeninemică - 23 %) şi cu valori normale (formă normoreninemică - 52 %).

3. Rinichiul intervine la realizarea HTA prin rolul său important înreglarea hidroelectrolitică (retenţ ia de apă şi sare hipervolemie debit cardiac crescut HTA) şi a vasomotricităţ ii (renină – angiotensină – unele prostaglandine). În formele cronice de HTA, indiferent deetiologie, există întotdeauna o participare renală la întreţ inerea bolii.




- 98 -

Fig. 17: Rolul sistemului renină-angiotensină-aldosteron (R-A-A)în reglarea tensiunii arteriale

Transportul Na în HTA esenţ ial ă. Studii experimentale audemonstrat prezenţ a unei cantităţ i crescute de Na în celulele arterelor,la hipertensivi comparativ cu normotensivi. Se ştie că influxul de Na serealizează prin canalele din membrană.

Transportul Na în afara celulei se face prin intermediul pompeide Na, la o rată care este propor ţ ională cu concentraţ ia intracelular ă. În afar ă de transportul sodiului prin intermediul pompei de Na,

s-a mai descris un sistem de transport concomitent al Na (în afaracelulei) şi al K (în interiorul celulei) depinzând de gradientele deconcentraţ ie. Acest fenomen este denumit “cotransportul Na/K” şi poatefi inhibat de furosemid. Alt mecanism este reprezentat de schimbul delitiu intracelular pentru Na extracelular (sistem denumit “contratransportNa/Li”). Serul pacienţ ilor hipertensivi conţ ine un factor cu rol în inhibareapompei de Na. Se consider ă astfel că în condiţ iile unei diete bogate însare, unele persoane (posibil prin mecanisme determinate genetic) au




- 99 -

dificultăţ i în menţ inerea balanţ ei de Na, ceea ce inhibă par ţ ial pompa deNa, ducând la creşterea rezistenţ ei vasculare periferice.

Rolul sistemelor depresoare în producerea HTA În menţ inerea unei TA normale, intervin şi mecanismele

depresoare, care atunci când sunt inhibate, reprezintă un mecanismimportant prin care se generează HTA.

1. Factorul natriuretic atrial (ANF)Peptidele natriuretice sunt sintetizate şi secretate la nivelul

atriilor, ventriculilor şi SNC atunci când se produce dilatarea cavităţ ilor

cordului, tahicardie sau/şi creşterea acţ iunii sistemului R-A-A.Mecanismele prin care ANF este antihipertensiv sunt: Efect vasodilatator realizat prin creşterea cGMP în celulele

endoteliale şi în musculatura netedă a vaselor. Efect natriuretic şi diuretic:- creşte filtrarea glomerular ă (constricţ ia arteriolei eferente),- creşte permeabilitatea membranei glomerulare (bogată în

receptori pentru ANF),- scade permeabilitatea pentru Na a tubului distal,- scade secreţ ia de aldosteron,- scade efectul ADH asupra tubului colector. Hipotensiv (la persoane cu HTA şi renină serică crescută):

- scade debitul cardiac (DC),- scade funcţ ia inotropă a miocardului,- scade volemia,- scade sinteza de catecolamine,- diminuă stimularea baroreceptorilor sino-carotidieni şi aortici. Scade secreţ ia de aldosteron:- diminuă eliberarea de ACTH,- scade efectul stimulant al hiperpotasemiei asupra eliber ării

de aldosteron,- inhibă sistemul R-A-A. ANF opreşte totodată eliberarea de norepinefrină din terminaţ iile

nervoase simpatice din pereţ ii vaselor. El devine astfel important încontrolul balanţ ei sodiului în organism şi a TA, fiind implicat în patogeniaHTA esenţ iale.

2. Serotonina posedă şi ea proprietăţ i vasoactive ce se exercită prin intermediul unor receptori specifici de pe celulele endoteliale şimiocitele peretelui vascular.

Când serotonina se fixează pe receptorul S1 de pe celulaendotelială, aceasta produce o substanţă care duce la vasorelaxare şi




- 100 -

vasodilataţ ie. Pe miocitele vasculare serotonina induce, prin intermediulreceptorului S2, o constricţ ie a arterelor şi venelor.

3. Sistemul kalikreină-kinine-prostaglandine .Sistemul kalikreină-kinine împreună cu prostaglandinele duce la

vasodilataţ ie intrarenală cu creşterea excreţ iei de sodiu şi apă.

Fig. 18: Rolul sistemului kalikreină-kinine-prostaglandineîn reglarea tensiunii arteriale

Kalikreina are rolul de a transforma bradikininogenul înbradikinină, un mediator al inflamaţ iei ce duce la vasodilataţ ie şicreşterea permeabilităţ ii vasculare. Stimulul esenţ ial pentru kalikreină este creşterea volumului sanguin sau a TA, dar şi creştereaangiotensinei şi aldosteronului. Formarea de kinine, sub acţ iuneakalikreinei, produce vasodilataţ ie la nivelul vaselor renale şi creştereafluxului renal, ceea ce scade eliberarea de renină. Kininele cresc, deasemenea, excreţ ia de apă, iar efectul asupra eliminării de Na este




- 101 -

variabil. În concluzie, sistemul kalikreină-kinine protejează rinichiul deefectul angiotensinei şi aldosteronului asupra TA şi volumului sanguin.Vasodilataţ ia şi creşterea excreţ iei apei determinate de kinine suntamplificate şi mediate de prostaglandine (fig.18). Cea mai importantă prostaglandină din rinichi este PGE2.

Efectul puternic vasodilatator al PGE2 accentuează vasodilataţ iaprodusă de kinine. Alte prostaglandine cu rol în reglarea tonusuluivascular sunt PGI2 (prostaciclina) care relaxează peretele vascular şiTxA2, produs de trombocite, cu efect vasoconstrictor. Prostaciclina paresă aibă o importanţă deosebită în reglarea TA, ea fiind una din cele maipotente vasodilatatoare din organism. Recent s-a constatat că nivelulkalikreinei urinare este scăzut cu 50 % la pacienţ ii cu HTA esenţ ială faţă de lotul martor.

Reactivitatea vascular ă în HTA esenţ ial ă Numeroase cercetări acordă un rol de mecanism patogenic

principal în HTA în general, creşterii rezistenţ ei periferice, expresie aunei hiperactivităţ i vasculare, a fibrei musculare netede a vaselor. Eas-ar datora fie unui r ăspuns anormal vasoconstrictor la stimulii normalineurogeni, umorali sau miogeni, fie unui r ăspuns normal faţă de factorianormali din mediul ambiant (mecanisme de autoreglare arteriolar ă,factori endoteliali şi de creştere, protooncogene, hormoni tisulari cufuncţ ii autocrine şi paracrine).

Unii din aceştia acţ ionează prin vasodilatare:- prostaciclina,- adenozina şi- EDRF (endothelium derived relaxing factor).Ultimul este un vasodilatator activ, care prin activarea

guanilatciclazei din muşchiul neted arteriolar, duce la acumularea GMPciclic ce inhibă procesul contractil şi induce relaxarea peretelui vascular(identificat cu oxidul de azot care este mediatorul final al ac ţ iuniinitraţ ilor organici). EDRF este antagonist al acţ iunii vasoconstrictoare aserotoninei şi participă totodată la activităţ ile anticoagulante aleendoteliului împiedicând acumularea, adezivitatea şi agregarea

trombocitelor şi menţ inând vasul deschis. Când sinteza sau eliberareade EDRF este inhibată, arteriolele şi arterele reacţ ionează mai intens lasubstanţ ele vasopresoare circulante putând astfel contribui la genezaHTA.

Deşi în multe situaţ ii relaxarea produsă de endoteliu poate fiexplicată satisf ăcător prin producerea de EDRF, celulele endoteliuluimai produc o substanţă dilatatoare care hiperpolarizează fibrele netedemusculare din vase, identificată recent şi denumită EDHF (endotheliumderived hyperpolarizant factor).




- 102 -

Alţ i factori endoteliali produc vasoconstricţ ie: angiotensina II,endotelina (peptid constituit din 21 aminoacizi recent identificat) - EDCF(endothelium derived contracting factor).

Când TA începe să crească, ea activează aşa numiţ i factori decreştere din miocitele arteriale şi miocardice, care stimulează sinteza deproteine şi sunt responsabili de procese hipertrofice şi hiperplazice înperetele vascular şi în miocard. Unii dintre aceşti factori de creştere aufost identificaţ i: PDGF (platelet derived growth factor), EGF (endothelialgrowth factor); ILGF (insulin-like growth factor), BTGF (β-transforminggrowth factor).

În acelaşi mod intervin şi alţ i factori, aşa numitele protooncogene

din miocite, activate de diverse substanţ e vasoactive circulante. Astfel afost izolat un protooncogen denumit C-myc, care iniţ iază sinteza deproteine ce stă la baza hipertrofiei miocitelor.

De asemenea, s-a ar ătat recent că modificările de tonus şicontracţ ie ale peretelui arteriolar sunt influenţ ate de sisteme hormonalevasoactive, ce iau naştere în pereţ ii arteriolari. A fost identificat unsistem renină-angiotensină local, “în miniatur ă” (Froehlich): secreţ iaproprie a miocitelor de Ang II poate modifica tonusul peretelui vascularprin stimularea de receptori proprii (funcţ ie autocrină) sau când suntstimulate alte miocite din media arterială (funcţ ie paracrină).

Lista substanţ elor umorale şi celulare cu potenţ e vasoactive şi

implicaţ ii posibile în patogenia HTA mai cuprinde: leucotriene,enkefaline, polipeptide intestinale, substanţ a P, neuropeptidul Y etc.

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ SECUNDARĂ

Hipertensiunea arterială secundar ă este consecinţ a îmbolnăviriiunui organ sau sistem. Pe primul loc se situează cauzele renale şiendocrine. Deşi întâlnită cu o frecvenţă mai mică (10-20% din cazurilede HTA), HTA secundar ă prezintă un interes deosebit deoarece uneleforme sunt curabile, îndeosebi prin tratament chirurgical. De aceea, seimpune efectuarea unui bilanţ etiologic.

1. HTA SECUNDARĂ RENALĂ Rinichiul este cunoscut a fi implicat în cele mai multe forme dehipertensiune secundar ă; pacienţ ii cu suferinţă renală cronică dediverse etiologii dezvoltă HTA într-un procent de până la 85 %.

Hipertensiunea renovascular ă

Pentru prima oar ă în condiţ ii experimentale (la câine), Goldblattşi colab. induc hipertensiune prin ocluzia par ţ ială a arterei renale caredetermină hipoperfuzie renală cu retenţ ie de Na şi creşterea eliber ării




- 103 -

de renină. Stimularea excesivă a sistemului R-A-A reprezintă principalulmecanism de producere a HTA renovasculare.

Retenţie de Na

vol. plasmatic şi vol. extracelular

Debitul cardiac TA

Rezistenţ a periferică

producerea de vasodepresoare

Fig. 19: Reprezentarea schematic ă a mecanismuluide creştere presional ă prin retenţ ie de sodiu

La pacienţ ii cu ischemie renală cronică, eliberarea de renină este excesivă, volumul extracelular crescut (fig. 19), iar rezistenţ aperiferică, de asemenea crescută.

Cauzele principale de HTA renovascular ă sunt: stenozaateromatoasă a arterei renale, displazia fibro-muscular ă a artereirenale, compresia extrinsecă a arterei renale, embolii şi tromboze alevaselor renale, tumori secretante de renină.

HTA renovascular ă prin ateroscleroză sau displazii ale arterelorrenale, diagnosticată pe baza semnelor clinice (sufluri abdominale),anomaliilor UIV minutate şi confirmată prin arteriografie renală,ecografie şi dozarea activităţ ii reninei plasmatice (crescută întotdeauna)este tratată chirurgical de cele mai multe ori.

Hipertensiunea renoparenchimatoasă Mecanismele prin care afectarea renală poate conduce la

instalarea hipertensiunii sunt: creşterea producerii de substanţ e vasopresoare(renină-angiotensină, endotelină); scăderea producerii de substanţ e vasodepresoare (kinine,prostaglandine) de către parenchimul renal suferind; retenţ ia de sodiu şi creşterea volumului plasmatic prindeficit renal de eliminare a excesului de sare.




- 104 -

În esenţă se disting două mecanisme principale în geneza HTArenale:

- în forma de debut, se eliberează substanţ e cu efectevasopresoare, iar

- în forma tardivă, mecanismul principal este retenţ iahidro-salină.

Cauzele de HTA renoparenchimatoasă sunt: glomerulonefritadifuză acută, glomerulonefrita cronică primitivă sau secundar ă,pielonefrita cronică, colagenozele, nefropatia diabetică, rinichiulpolichistic, rinichiul mic unilateral, hidronefroza, TBC renală, HTA dinIRC sau la pacienţ ii hemodializaţ i, HTA după transplantul renal.

Hipertensiunea endocrină prin hipersecreţia medulosuprarenalei(MSR)

Feocromocitomul (tumor ă cu celule cromafine) se dezvoltă dincelulele stem primordiale (fig. 20). Localizarea feocromocitomului estede regulă intraabdominală, în procent de 97-99 % (ca tumor ă: adrenală izolată, adrenală bilaterală, extraadrenală izolată sau multiplă) sauextraabdominală 1-3 % (intratoracic sau o altă localizare).

Celulele cromafine secretante, sintetizează catecolamineplecând de la tirozină (din dietă); produsul final este noradrenalina,excepţ ie f ăcând medulosuprarenala, unde peste 75 % din noradrenalină

este metilată la adrenalină. Când catecolaminele sunt eliberate (prinexocitoză), din veziculele de stocare, se eliberează şi dopaminβ-hidroxilaza şi apar episoade de HTA paroxistică.

Testele screening utilizate în laborator pentru confirmareafeocromocitomului, sunt cele biochimice:

NA plasmatică >2000 pg/ml; A plasmatică > 4000 pg/ml; NA din urină > 1,5 – 2 ori mai mare ca la normal; Acidul vanilmandelic (nivel normal < 11 mg/24 ore) creşte în

feocromocitom > 1,5 – 10 ori mai mult ca la normal.Severitatea manifestărilor funcţ ionale (hipertensiunea

paroxistică, transpiraţ ia, paloarea, cefaleea, palpitaţ iile, tahicardia), ce

sugerează existenţ a feocromocitomului, este legată de starea deactivitate a tumorii secretante (de a secreta catecolamine active). Astfel noradrenalina produce mai mult vasoconstricţ ie α-mediată

cu hipertensiune diastolică şi adrenalina determină mai mult stimularecardiacă β-mediată, cu predominanţ a hipertensiunii sistolice, atahicardiei, transpiraţ iei cu eritem al feţ ei şi cu tremur ături.

De menţ ionat, asocierea – în formele familiale – cu alte tipuri detumori endocrine (hipofizare, paratiroidiene, tiroidiene, pancreatice, etc)




- 105 -

ce poartă numele de MEA („adenomatoză endocrină multiplă”). Cel maifrecvent (90% din cazuri) se vindecă după ablaţ ia tumorii / tumorilor.

Creasta neurală

Tumori Celule stem primordiale ce migrează Tumor ă în afara SNC şi se plasează înapoia aortei

Neuroblastom Simpatoblast Feocromoblast

Ganglioneurom Celulă cromafină Feocromocitom

simpatică

Fig. 20: Reprezentarea schematic ă a c ăii de dezvoltare afeocromocitomului

HTA PRIN HIPERSECREŢIA CORTICOSUPRARENALEI:1. Hiperaldosteronismul primar În hiperaldosteronismul primar (70% din cazuri) este vorba de un

mic adenom cortical în zona glomerular ă a glandei corticosuprarenale(CSR), numit sindrom Conn şi mai rar o hiperplazie bilaterală a CSR.

HTA este caracterizată hemodinamic prin creşterea volumuluiplasmatic, a greutăţ ii corporale, conţ inutului de sodiu şi a rezistenţ eiperiferice. Acţ iunea presoare a aldosteronului este legată de efecteleacestuia pe retenţ ia de sodiu (prin intermediul receptorilor renali, pentrumineralocorticoizi). În prezenţ a excesului de mineralocorticoizi,reabsorbţ ia sodiului în tubul distal este crescută. Alte acţ iuni alealdosteronului includ:

- creşterea numărului canalelor de calciu în celulele cardiace;- fibroza miocardică;- fibroza vascular ă şi renală;- influx de sodiu crescut în muşchiul neted vascular.Ca o consecinţă a expansiunii iniţ iale a volumului vascular şi a

creşterii presiunii sângelui, mecanismul baroreceptor din pereţ iiarteriolelor aferente conduce la supresia secreţ iei de renină.




- 106 -

2. Hipercorticismul (Sindromul Cushing)

Acest tip de hipertensiune este indusă prin exces de cortizol(sindrom Cushing) sau prin creşterea legării la receptoriimineralocorticoizi (exces de mineralocorticoizi prin ingestie demedicamente) sau prin deoxicorticosteron (hiperplazia adrenală congenitală).

Sindromul Cushing este cauzat prin exces de glucocorticoizi(cortizol endogen formă idiopatică; steroizi exogeni formă iatrogenă).Hipertensiunea în sindromul Cushing este prezentă în propor ţ ie depeste 80 % şi are ca mecanisme de producere:

reţ inerea de Na la niveluri crescute de cortizol (prin legarea lareceptorii mineralocorticoizi sau prin mecanisme non-receptoare); creşterea producţ iei de mineralocorticoizi (la pacienţ ii cu

tumori adrenale); creşterea nivelului de renină şi scăderea activităţ ii diferitelor

mecanisme vasodepresoare (kinin-kalikreina, prostaglandine şi de NO); hiperinsulinemia.

Efectele majore ale hipertensiunii arteriale: Supraîncărcarea activităţ ii cordului ce se finalizează prin

hipertrofia ventriculului stâng şi ischemie miocardică. Accelerează procesul de scleroză la nivelul diferitelor teritorii

vasculare: cardiac, renal, cerebral.Severitatea hipertensiunii arteriale este condiţ ionată de factoriiadiţ ionali de risc cardiovascular, de leziunile organelor „ţ intă" şi depatologia cardiovascular ă, cerebrală sau ocular ă coexistentă.

Factorii de risc major care agravează prognosticulhipertensiunii arteriale sunt nivelul valorilor tensionale, vârsta peste 55de ani a bărbaţ ilor şi peste 65 de ani a femeilor, fumatul,hipercolesterolemia (> 250 mg%), diabetul zaharat şi prezenţ aantecedentelor familiale de boli cardiovasculare (la femeile cu vârstasub 65 de ani şi la bărbaţ ii cu vârsta sub 55 de ani).

Factorii de risc minor care agravează prognosticulhipertensiunii arteriale sunt scăderea HDL, asociată sau nu cu creşterea

LDL, reducerea toleranţ ei la glucoză/micro-albuminuria diabetică,obezitatea (cu un indice de masă corporală mai mare de 27,8 kg/m2 labărbaţ i şi 27,3 kg/m2 la femei) sau apartenenţ a la anumite grupurietnice, socio-economice sau geografice.

Leziunile de organe „ţ intă" care concur ă la definirea severităţ iihipertensiunii arteriale şi la stratificarea prognostică a hipertensivilorsunt hipertrofia ventricular ă stângă, proteinuria (cu sau f ăr ă valori alecreatininei serice de 1,2-2 mg%), prezenţ a plăcilor aterosclerotice pe




- 107 -

arterele mari (carotide, iliace sau femurale) şi îngustarea focală saugeneralizată a arterelor retinei.

Condiţ iile clinice asociate, implicate în prognosticul hipertensiuniiarteriale sunt: cerebrovasculare (tromboza, hemoragia, atacul ischemictranzitor), cardiace (infarctul miocardic, angina pectorală, intervenţ iilepercutanate sau chirurgicale de revascularizare miocardică, insuficienţ acardiacă congestivă), renale (nefropatia diabetică, insuficienţ a renală cucreatinină serică, peste 2 mg%), vasculare (anevrismul disecant,arteriopatia periferică) şi suferinţ a retinei (hemoragiile, exsudatele sauedemul papilar).

REMODELAREA VASCULARĂ ÎN HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

Noţ iunea de remodelare vascular ă presupune modificări alestructurii şi ale geometriei vasculare, asemănătoare cu remodelareaventricular ă postinfarct miocardic.

Fig. 21: Remodelarea ventricular ă ( Şerban R, 2006)

Remodelarea vascular ă din HTA este cea mai veche formă cunoscută. Ea a fost observată iniţ ial la examinarea fundului de ochi(FO) la pacienţ ii hipertensivi. Studiile clasice au relevat o corelaţ ieimportantă între modificările FO la hipertensivi şi istoria naturală a bolii.

Din punct de vedere biologic, termenul de remodelare vascular ă este utilizat pentru a defini orice fenomen survenit la nivelul pereteluiarterial, care implică cel puţ in 4 procese celulare: creşterea, apoptoza,migrarea celular ă şi modific ări ale matricei extracelulare. Acesteprocese depind de interacţ iunile dinamice dintre factorii de creştereproduşi local, substanţ ele vasoactive şi stimulul hemodinamic.




- 108 -

Fig. 22: Rolul arteriolelor în remodelarea arterial ă din HTA( Şerban R, 2006)

Remodelarea vascular ă, în sens larg, se întâlneşte în diverseboli cardiovasculare cum ar fi: ateroscleroza, anevrismele,hipertensiunea arterială sistemică, fistulele arteriovenoase,hipertensiunea arterială pulmonar ă, formarea colateralelor,restenozarea după angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA), neovascularizaţ ia, restenoză după gref ă vascular ă, arteriopatiaposttransplant.

Fiecare dintre aceste stări patologice presupune existenţ a unorprocese morfologice şi biologice specifice, produse prin stimuli comunisau/şi specifici.

Remodelarea hipertensivă reprezintă un r ăspuns vascular petermen lung la modificările cronice ale condiţ iilor hemodinamice şi/sauale factorilor umorali, spre deosebire de r ăspunsurile vasculare descurtă durată ce presupun numai modificări ale tonusului.




- 109 -

În HTA apar următoarele tipuri de remodelare vascular ă (M. J.Mulvany, 1996):

1. Remodelare “internă” (inward remodeling) – lumenul vasuluiredus,

2. Remodelare “externă” (outward remodeling) – lumen crescut,3. Remodelare “eutrofică” când raportul secţ iune medie-lumen este

modificat (redus sau crescut) f ăr ă schimbări ale cantităţ iimaterialului parietal,

4. Remodelare “hipertrofică” – cantitatea de material parietal estecrescută şi lumenul micşorat,

5. Remodelare “hipotrofică” – materialul parietal este scăzut şilumenul crescut.

Fig. 23: Mecanisme fiziopatologice şi tipuri de remodelarevascular ă(Baumbach şi Heistad): a) Hipertrofie vascular ă – hipertrofiamediei şi expansiunea matricei extracelulare; b) Reducerea lumenului

vascular f ăr ă hipertrofia mediei; c) Rarefac ţ ia microvascular ă cureducerea masei şi lumenului; d) Creşterea dimensiunilor lumenului;

e)Remodelare aterosclerotic ă.; f) Hiperplazie neointimal ă ca r ăspuns lainjuria vascular ă.

Modificările vaselor de rezistenţă, în evoluţ ia HTA, constau în:creşterea grosimii mediei, îngustarea lumenului vascular şi creştereaconsecutivă a raportului perete-lumen.

Folkow şi colab. au fost primii care au atras atenţ ia asuprafaptului că reducerea diametrului lumenului produce o creşteresemnificativă a rezistenţ ei vasculare (rezistenţ a vascular ă este invers




- 110 -

propor ţ ională cu pătratul razei vasului). Creşterea presiunii arterialedetermină hipertrofie vascular ă.

Modul prin care remodelarea vascular ă potenţ ează şiaccentuează ATS este par ţ ial cunoscut. Hipertrofia parietală ar încetinitransportul transmural al substanţ elor circulante care ajung în structurileparietale, permiţ ând astfel acumularea lor. Clearance-ul transmural allipidelor se reduce favorizând aterogeneza.

În plus, anomaliile hemodinamice din HTA favorizează “instabilitatea” plăcilor de aterom, cu toate consecinţ ele acestui proces: denudare endotelială, fisur ă-ruptur ă a plăcii şi tromboză.

În ansamblu, evoluţ ia şi prognosticul bolnavilor hipertensivi suntdependente atât de tipul şi de gradul remodelării vasculare hipertensivecât şi de localizarea şi severitatea leziunilor aterosclerotice, ambeleprocese contribuind hotărâtor la morbiditatea hipertensivă.

FIZIOPATOLOGIA HIPOTENSIUNII ARTERIALE

Valorile limită ale tensiunii arteriale sistolice ar fi de100-105 mmHg, iar valorile inferioare acestei limite ar caracterizahipotensiunile arteriale patologice. Constatarea că unii subiecţ i cutensiuni arteriale obişnuit de 90/60 mmHg nu prezintă nici o manifestareclinică atribuabilă hipotensiunii, a dus la recomandarea să se considereca hipotensiuni arteriale patologice numai acelea caracterizate prindiminuări tensionale cu 30-40 mmHg sub nivelul tensional de bază albolnavului – hipotensiunea arterială relativă.

S-au propus numeroase clasificări ale hipotensiunilor arteriale:pe baza etiologiei (esenţ ială şi secundar ă) şi în funcţ ie de durat ă (paroxistice, tranzitorii, permanente).

Pe criterii etiopatogenice hipotensiunea se clasifică în:- esenţ ială, asimptomatică (permanentă) şi- secundar ă, care în funcţ ie de durata manifestării şi de

mecanismele patogenice poate fi:- paroxistică (supraacută);- tranzitorie (acută);

- persistentă (cronică).

FIZIOPATOLOGIA HIPOTENSIUNILE ARTERIALE

ESENŢIALE PERMANENTE

Sunt acelea în care prin metodologia curentă de investigaţ ie nuse descoper ă nici o cauză generatoare. Apreciate a avea o frecvenţă de2-4 % din totalul populaţ iei, hipotensiunile esenţ iale apar obişnuit la




- 111 -

subiecţ i de tip constituţ ional leptosom – astenic, la care există opredominanţă parasimpatică şi sunt caracterizate prin diminuări aledebitului sistolic şi ale tonusului venomotor, cu scăderi consecutive atâtale presiunii sistolice, cât şi ale celei diastolice şi cu diferenţ ială normală; perfuzia tisular ă care se realizează la o presiune scăzută nueste influenţ ată, subiecţ ii respectivi ducând o viaţă normală şi, deaceea, unii autori nici nu consider ă hipotensiunea esenţ ială ca o boală,ci ca o tr ăsătur ă constituţ ională. La eforturi mici şi moderate valoriletensiunii arteriale nu se modifică, subiectul r ămâne hipotensiv, darfrecvenţ a cardiacă creşte uşor, iar la eforturi puternice se produce oaccentuare a hipotensiunii.

Mecanismele patogenice ale hipotensiunii esenţ iale sunt încă neelucidate şi, deoarece reflexele adaptative circulatorii sunt normale,s-a susţ inut că nivelul obişnuit de reglare al tensiunii arteriale la aceştisubiecţ i ar fi mai coborât faţă de normal – “sfigmostatul” ar fi reglat la unnivel inferior celui normal. Pentru explicarea patogeniei hipotensiuniiesenţ iale s-au incriminat, succesiv, tulbur ări ale tuturor factorilor carecontribuie, în condiţ ii fiziologice, la reglarea tensiunii arteriale. Astfel: s-a susţ inut ipoteza unui dezechilibru vago-simpatic , rezultat al

unei dereglări primare a centrilor vegetativi hipotalamici, în sensulpredominanţ ei tonusului vagal şi al diminuării tonusului simpatic; s-a mai incriminat o tulburare a mecanismelor baroreceptoare

sino-carotidiene, caracterizată prin creşterea sensibilităţ ii lor, custimulare consecutivă a descărcărilor de impulsuri depresoare; alţ i autori au susţ inut că hipotensiunea esenţ ială ar fi consecinţ a

sc ăderii rezistenţ ei periferice, datorită unei elasticităţ i anormale apereţ ilor arteriali şi/sau a prezenţ ei în circulaţ ie de mari cantităţ i desubstanţ e vasodilatatoare; ar fi consecinţ a hipovolemiei determinată de creşterea cantităţ ilor

de sânge din sectoarele rezervor; s-a enunţ at şi posibilitatea participării unor deregl ări endocrine,

fiind dovedită în acest sens o hipoplazie adenohipofizar ă şi ohipofuncţ ie corticosuprarenaliană.

Numeroasele ipoteze patogenice emise nu exclud posibilitatea

ca hipotensiunile arteriale idiopatice să fie consecinţ a intervenţ ieiconcomitente sau succesive a mai multor mecanisme, al căror rezultatfinal este hipotensiunea cronică.




- 112 -

FIZIOPATOLOGIA HIPOTENSIUNII ARTERIALE

SECUNDARE (simptomatice)

Sunt acelea care însoţ esc o anumită afecţ iune cunoscută,semnificaţ ia lor patologică depinzând de aceea a afecţ iunii cauzale. Înfuncţ ie de modul de instalare şi de mecanismele de producere se potdiferenţ ia următoarele tipuri:

A. Hipotensiunile paroxistice (supraacute )

Sunt caracterizate prin diminuarea brutală a debitului cardiac şi,

consecutiv, a irigaţ iei cerebrale, care se manifestă clinic prin sincopă,lipotimie sau chiar prin moarte clinică. Pe baza mecanismului patogenicprimar sincopele sunt de origine nervoasă sau cardiacă.

Sincopele de origine nervoasă sunt consecinţ a unor mecanismeneuro-reflexe şi se datorează în special diminuării active a rezistenţ eiperiferice. Menţ ionăm câteva tipuri etiopatologice de sincope nervoase:

sincopa emoţ ională, ce poate să apar ă în ortostatism, dar şi înclinostatism, cu ocazia unor emoţ ii puternice negative, a unor durerifoarte intense, la o injecţ ie subcutanată sau o puncţ ie venoasă etc;

sincopa micţ ională, apare predominant la bărbaţ ii tineri lasfâr şitul micţ iunii, se instalează brutal, dar revenirea este rapidă şicompletă şi are ca mecanism o vasodilataţ ie bruscă şi masivă;

sincopa tusigenă, apare la copiii cu tuse convulsivă precum şila adulţ ii tuşitori cu ocazia chintelor de tuse care provoacă creşteri alepresiunii intratoracice asemănătoare celor produse prin manevraValsalva, împiedicând întoarcerea venoasă şi diminuând tensiuneaarterială prin scăderea debitului sistolic şi a celui cardiac;

sincopa prin hiperventilaţ ie se datorează hipocapniei, careproduce atât diminuarea sensibilităţ ii centrului respirator la CO2 cât şihipotensiune arterială din cauză că determină creşterea afinităţ ii Hbpentru O2 şi astfel scade cantitatea de O2 care se eliberează neuronilorcorticali;

sincopa prin reflexe intracardiace este mediată vagal şi seproduce ca urmare a stimulării baroreceptorilor prin creşterea presiunii în atriul drept şi ventriculul stâng în insuficienţ a cardiacă, hipertensiuneaarterială, edemul pulmonar şi hipertensiunea pulmonar ă.

Sincopele de origine cardiacă se datorează diminuării bruşte adebitului cardiac, intervenită ca un accident acut în cursul unor afectăricardiace funcţ ionale sau organice. În funcţ ie de mecanismul lor deproducere se diferenţ iază două variante şi anume:

sincope cardiace, provocate reflex prin stimulare intensă avagului, ce pot fi declanşate de stimuli proveniţ i din oricare organ care




- 113 -

posedă terminaţ ii receptoare vagale, mai frecvent fiind observate cuocazia unor explor ări instrumentale ale tubului digestiv(esofago-gastroscopie, recto-sigmoidoscopie) sau ale căilor respiratoriisuperioare (bronhoscopie), puncţ ie pleurală, dar apărând şi după comprimarea bilaterală a globilor oculari, excitarea brutală a sinusuluicarotidian, deglutiţ ie (în cazul prezenţ ei de diverticuli esofagieni) etc.Mecanismul este reflex, atât aferenţ a cât şi eferenţ a fiind vagale (reflexevago-vagale) şi consecinţ ele constau într-o bradicardie gravă carepoate merge până la oprirea cordului;

sincope cardiace din afecţ iuni organice ale cordului carealterează generarea şi transmiterea stimulilor de contracţ ie, ca de pildă sindromul Adam-Stokes în care se instalează un bloc totalatrio-ventricular şi sincopa apare atunci când frecvenţ a ventricular ă scade foarte mult, sau în intervalul dintre încetarea activităţ ii centruluiatrioventricular şi preluarea comenzilor de către centrii ventriculari.

B. Hipotensiunile tranzitorii (acute)

Sunt consecinţ a depăşirii capacităţ ilor funcţ ionale alemecanismelor neuroreflexe de reglare a tensiunii arteriale şi se producca urmare a hipovolemiei sau a diminuării acute a debitului sistolic.

Hipovolemiile acute sunt uneori absolute, instalate consecutivpierderilor extravasculare de:

- sânge (hemoragii interne sau externe de diverse etiologii),- plasmă (arsuri întinse, sindrom de strivire, peritonite,

pancreatite acute necrotice şi hemoragice) sau de- lichide electrolitice (ocluzie intestinală, dilataţ ie gastrică

acută, diaree profuză, vărsături incoercibile, diureze mari dediverse cauze, transpiraţ ie excesivă).

Alteori hipovolemiile sunt relative, fiind consecinţ a sechestr ăriiintravasculare a unor cantităţ i crescute de sânge (stările de şoc prinperitonite, traumatisme, anafilaxie, sindrom de strivire în caresechestrarea sanguină are loc în special în sectorul microcirculaţ iei).

Diminuarea acută a debitului sistolic poate fi datorată scăderiifor ţ ei de contracţ ie a cordului sau unor obstacole în umplerea sauevacuarea ventricular ă.

Scăderea for ţ ei de contracţ ie a miocardului poate fi produsă demiocardite acute (gripală, pneumonică, reumatică, septică), infarctulmiocardic acut, stenoze aortice (valvulare, subvalvulare, supravalvulare)şi mitrale, miocardiopatii secundare (lupus eritematos diseminat,poliarterită nodoasă, sarcoidoză, hemocromatoză).

Hipotensiunile arteriale sistemice datorate scăderii for ţ ei decontracţ ie a miocardului au mecanisme variate de producere în




- 114 -

miocarditele infecţ ioase sau toxice şi sunt consecinţ a degener ăriifibrelor miocardice sau a unor alter ări profunde în metabolismul lor. Îninfarctul miocardic şi în diversele afectări cronice miocardice suntconsecinţ a distrugerilor miocardice şi scăderii numărului de fibre active.

Hipotensiunile instalate acut (miocardite infecţ ioase, infarctmiocardic acut) sunt obişnuit severe, uneori însoţ ite de şoc cardiogen, în timp ce hipotensiunile consecutive unor afectări miocardice cronicesunt de obicei moderate sau chiar uşoare, din cauza intervenţ ieimecanismelor compensatoare (tahicardie, vasoconstricţ ie periferică).

Scăderea debitului sistolic prin obstacole în umplerea diastolică (stenoză mitrală, pericardită, tamponadă pericardică) sau în evacuareaventricular ă (stenoză sau coarctaţ ie aortică) este condiţ ionată de gradullezării valvulare şi de timpul de când evoluează. La cei cu obstacole înumplerea ventricular ă (stenoze), consecinţ ele se fac simţ ite în specialasupra valorii tensiunii sistolice (hipotensiune de debit) şi se agravează progresiv prin progresia stenozei, iar la cei cu pericardită exsudativă hipotensiunea, care face parte din sindromul de tamponadă pericardică,se manifestă atunci când acumularea rapidă a exsudatului depăşeşte250 ml şi afectează predominant presiunea sistolică.

C. Hipotensiunile cronice

Însoţ esc o serie de afecţ iuni endocrine, cardiace sau

neurologice cronice, care interfer ă la diverse niveluri cu mecanismelede reglare a tensiunii arteriale. De obicei, aceste hipotensiuni secundarecronice nu sunt prea severe deoarece prin acţ iunea mecanismelorbaroreceptoare este contracarată mai mult sau mai puţ in tendinţ a descădere a tensiunii arteriale, excepţ ie f ăcând hipotensiunile de originenervoasă în care sunt lezate mecanismele de control şi, ca urmare,adaptările hemodinamice la solicitări crescute se fac defectuos, înspecial adaptările la efort şi cele posturale – hipotensiunea ortostatică.

Hipotensiunea arterială din insuficienţ ele unor glande endocrine(adenohipofiză, corticosuprarenală, tiroidă, gonade) este datorată deficitului unor hormoni care deţ in roluri importante în homeostaziatensională. Hipotensiunile endocrine au mecanisme diferite deproducere, sunt de obicei moderate şi uneori se manifestă numai cuocazia solicitărilor hemodinamice intense.

Insuficienţ a adenohipofizar ă, caracterizată prin deficitul tuturorhormonilor tropi, este consecinţ a fie a extirpării chirurgicale a glandei,fie a unor afecţ iuni distructive (necroză postpartum), tumori devecinătate (craniofaringiom, meningiom) sau a unor tumori hipofizare(adenoame). Hipotensiunea este aproape constant prezentă, are uncaracter în special sistolic şi este agravată de ortostatism şi efortul fizic.




- 115 -

Insuficienţ a corticosuprarenaliană cronică se însoţ eşteaproape constant de hipotensiune sistolo-diastolică. Patogeniahipotensiunii este complexă: diminuarea for ţ ei de contracţ ie a inimii –cordul este atrofic la fel ca în insuficienţ ele adenohipofizare – precum şidiminuarea volemiei şi a rezistenţ ei vasculare periferice. Frecvent există şi tulbur ări de ritm datorită hiperkaliemiei.

Insuficienţ a tiroidiană provoacă de asemenea uneorihipotensiune arterială, din cauza creşterii rezistenţ ei vasculare şi adiminuării întoarcerii venoase, contractilităţ ii şi tonicităţ ii miocardului.

Miocarditele cronice, sechele ale unor miocardite acute sauconsecinţ e ale unor boli cronice infecţ ioase (tuberculoză, lues), se însoţ esc frecvent de hipotensiuni, de obicei moderate, ca urmare adiminuării for ţ ei de contracţ ie a cordului, fibrele miocardice lezate fiind înlocuite cu ţ esut cicatriceal şi astfel scăzând for ţ a globală de contracţ ie.Hipotensiunea este sistolică (hipotensiune de debit).

Valvulopatiile cronice, atât cele care creează obstacole laevacuarea ventriculului stâng (stenozele aortice), cât şi cele carediminuă umplerea ventricular ă (stenoza mitrală), pot provocahipotensiuni arteriale prin tulbur ări ale hemodinamicii intracardiace. Astfel în stenozele aortice strânse, mai ales, în cele calcificate,presiunea sistolică este normală. Dificultăţ ile hemodinamice apar maiales cu ocazia necesităţ ilor de adaptare rapidă, când contractilitatea

ventriculului stâng suprasolicitat nu poate creşte corespunzătornecesităţ ilor şi apar manifestări ale deficitului irigaţ iei centrale. Pericarditele constrictive evoluează obişnuit cu hipotensiune

uşoar ă (presiunea sistolică cuprinsă între 90-110 mmHg, presiuneadiastolică normală şi diferenţ iala scăzută), prin diminuarea moderată adebitului sistolic, din cauza umplerii incomplete a ventriculilor îndiastolă; de asemenea, aderenţ ele pericardului cu ţ esuturile vecinetulbur ă eficienţ a sistolei, ceea ce are ca urmare creşterea volumuluirezidual, care contribuie suplimentar la accentuarea hipotensiunii.

Medicaţ ia antihipertensivă dezorganizează temporar reflexelecirculatorii, prin mecanisme variate, acţ ionând la diverse niveluri alearcului reflex simpatico-adrenergic. Acţ iunea antihipertensivă a acestor

diverse medicamente poate uneori să depăşească scopul urmărit şi să determine alterarea reflexelor circulatorii, manifestată mai ales prinhipotensiune ortostatic ă. Asemenea incidente apar uneori din cauzasupradozării, dar alteori se pot produce şi după doze terapeutice, înspecial la vârstnici, la cei cu boli cerebro-vasculare sau cu neuropatiiperiferice, la care circulaţ ia este controlată defectuos.



Fiziopatologia cardiopatiei ischemice

- 116 -

FIZIOPATOLOGIA CARDIOPATIEI ISCHEMICE

Cardiopatia ischemică reprezintă un ansamblu de tulbur ăricardiace acute şi cronice al căror substrat funcţ ional este reprezentat deun proces de insuficienţă coronariană. Noţ iunea fiziopatologică deinsuficienţă coronariană defineşte situaţ iile în care se produce odiscordanţă între necesităţ ile de oxigen ale miocardului şi posibilităţ ilereţ elei arteriale coronariene de a le satisface. Alte sinonime ale acesteistări patologice sunt: insuficienţă coronariană, cardiopatie coronariană aterosclerotic ă ori boal ă coronariană. Se prefer ă termenul decardiopatie ischemică (C.I.).

Defini ţ ia (OMS): cardiopatia ischemică este o afecţ iune cardiacă acută sau/şi cronică, ce rezultă din reducerea sau întreruperea aportuluisanguin la miocard, în asociere cu procesele patologice din sistemulcoronarian. Cardiopatia ischemică reprezintă peste 50% din cauzele demortalitate, iar frecvenţ a sa este într-o continuă creştere începând cu aldoilea deceniu al secolului 20, ca urmare a:

unei creşteri “aparente” prin folosirea de rutină a înregistr ăriiEKG, dar şi printr-o

creştere “reală” în legătur ă directă cu factorii de mediu,alimentaţ ia rafinată şi concentrată (creşterea caloriilor), stresul psihic şiritmul vieţ ii moderne.

Insuficienţ a coronariană se poate produce prin leziuni alearterelor coronariene care diminuă irigarea miocardului, prin modificăriale metabolismului miocardic care necesită un consum crescut deoxigen sau prin combinaţ ia acestor două mecanisme principale.

Se pot diferenţ ia două mari categorii de cardiopatii ischemice(1962):

Cardiopatia ischemică dureroasă care se manifestă prin: angină pectorală, infarct miocardic acut, sindroame intermediare;

Cardiopatia ischemică nedureroasă care se manifestă prin:

forme clinice asimptomatice (numai cu modificări EKG), forme clinice nespecifice (moarte subită, tulbur ări de ritmşi conducere, insuficienţă cardiacă).

Manifestările nedureroase ale cardiopatiei ischemice realizează de fapt o miocardiopatie ischemică, în timp ce formele dureroaseprezintă o manifestare clinică caracteristică: durerea precordială de tipanginos care confer ă un caracter specific bolilor coronariene; de aceea,frecvent sub termenul de cardiopatie ischemică se înţ eleg formeledureroase de manifestare.




- 117 -

În prezent, este operaţ ională, în clinică, clasificarea O.M.S.1979, după care C.I. prezintă 5 forme de manifestare:

Moarte subită (naturală, cu excepţ ia accidentelor, sinuciderilorşi omuciderilor) – “medically unattended deaths”. Este moartea produsă instantaneu sau într-un interval de sub 24 ore de la debutul simptomelorsau semnelor acute. Infarctul miocardic acut ocupă 3/5-3/4 dintrecauzele mor ţ ii subite.

Angină pectorală (forma dureroasă cel mai frecvent întâlnită): angina pectorală de efort (de novo, stabilă, agravată), angina pectorală spontană (de repaus, de decubit, detip Prinzmetal), angina pectorală instabilă, angina pectorală intricată (cu boala ulceroasă, litiazabiliar ă, hernia diafragmatică).

Infarctul miocardic (f ăr ă undă Q şi/sau supradenivelare desegment ST sau "clasic", acut sau vechi – sechelă, cicatrice),

Insuficienţ a cardiacă şi Tulbur ările de ritm şi de conducere.După cum se poate observa, diagnosticul de cardiopatie

ischemică este numai un diagnostic de etapă, după care urmează stabilirea tipului şi formei clinice.

Bazele fiziopatologice ale diagnosticuluiFactori determinanţ i majori ai consumului miocardic de oxigen

Cordul reprezintă 0,5% din greutatea corpului, iar debitulcoronarian reprezintă 4% din debitul ventriculului stâng. Prin urmare,irigaţ ia miocardului este de 8 ori mai bogată pe unitatea de ţ esut decât în restul organismului. În condiţ ii de repaus, consumul de oxigen alinimii normale este de 27 ml O2/minut, ceea ce echivalează cu ocantitate de 0,08-0,10 ml O2 pentru fiecare gram de ţ esut muscularcardiac. Oxigenul este consumat aproape în totalitate de cătremiocardul ventriculului stâng, cantitatea cu care este aprovizionat

muşchiul atrial şi peretele liber al ventriculului drept fiind neglijabilă. Ceamai mare parte a consumului de O2 are loc în timpul fazei de contracţ ieizometrică a ventriculului stâng, în timpul ejecţ iei ventriculare, iar îndiastolă cantitatea de O2 consumată este neglijabilă. Astfel, 75% dinoxigenul consumat de către inimă în timpul repausului fizic serveşte laasigurarea contracţ iei cardiace propriu-zise şi a mişcărilor ionice decare depinde generarea potenţ ialului de acţ iune şi contracţ iamiofibrilelor. Restul de 25% din cantitatea de O2 reprezintă consumul"bazal", necesar pentru menţ inerea integrităţ ii ţ esuturilor cardiace.




- 118 -

După muşchiul scheletic aflat în condiţ ii de efort maximal,miocardul este al doilea mare consumator de oxigen al organismuluiuman, extracţ ia sa de oxigen fiind în mod constant de 12-14 ml/100 mlsânge, ceea ce echivalează cu 65-75 % din conţ inutul în oxigen alsângelui arterial. Datorită acestui fapt, saturaţ ia în oxigen a sângeluivenos coronarian este de doar 20-25 %, fiind cea mai redusă din întregul sistem venos. Această extracţ ie importantă de oxigen dinsângele coronarian este justificată de faptul că, dintre toate organele,cordul are cele mai mari necesităţ i energetice, metabolismul său fiindaproape în exclusivitate aerob.

Ischemia cardiac ă este expresia unui dezechilibru între aportul şiconsumul de oxigen, la nivelul miocardului. Extracţ ia de oxigen la nivelmiocardic este practic maximală în repaus şi dependentă de fluxulcoronarian, care permite modularea aportului. O modificare a acestuiflux, secundar ă unor stenoze sau spasme coronariene generează ischemie. Sub aspect fiziologic, parametrii principali care controlează consumul miocardic de oxigen sunt:

- frecvenţ a cardiacă;- contractilitatea miocardică;- tensiunea parietală (wall stress-ul sistolic).

Frecvenţ a cardiac ă creşte direct propor ţ ional consumulmiocardic de oxigen (MVO2) prin creşterea numărului de cicluri

cardiace/unitatea de timp, dar şi prin creşterea contractilităţ ii, secundar ă creşterii frecvenţ ei cardiace.Contractilitatea este un alt determinant major al MVO2, definită în

practică prin variaţ ia presiunii intraventriculare în unitatea de timp. Esteinfluenţ ată de stimularea catecolaminică, de mărimea întoarceriivenoase şi de postsarcină.

Tensiunea parietal ă (wall stress-ul sistolic) se exprimă ca for ţ ape unitatea de suprafaţă (g/cm2), fiind direct propor ţ ională cu grosimeapereţ ilor ventriculari (legea lui Laplace). Astfel, tensiunea parietală necesar ă pentru a genera o presiune sistolică dată în aortă va fi maimare dacă are loc o dilatare ventricular ă acută, decât în ventriculul curază normală. Diminuarea razei ventriculare prin manevre terapeutice

sau prin instalarea hipertrofiei ventriculare va reduce atât tensiuneaparietală, cât şi consumul miocardic de O2. În condiţ ii normale, presiunea sistolică aortică este egală cu

presiunea sistolică intraventricular ă, astfel încât presiunea arterială sistolică este utilizată ca index al wall stresului ventricular sistolic.

Presiunea intraventricular ă în sistolă este direct propor ţ ională cupostsarcina, iar raza ventricular ă este direct propor ţ ională cupresarcina, astfel încât tensiunea parietală depinde atât de postsarcină cât şi de presarcină, rolul dominant revenind însă postsarcinii.




- 119 -

DETERMINANŢII MAJORI

Contractilitatea Frecvenţacardiacă Tensiunea parietală cardiacă (inotropism)

Necesarul de O2 la nivelul miocardului

Scurtarea fibrelor Energia de activare Metabolismul bazal

DETERMINANŢII MINORI

Fig. 24: Factorii de care depinde necesarul de oxigen al miocardului

Fluxul sangvin coronarian în condiţ ii normale şi patologice

Fluxul sangvin coronarian are un caracter intermitent, umplereacoronarelor producându-se mai ales în timpul diastolei. Irigareamiocardului subendocardic este asigurată de un flux sangvin cu 10 %mai mare decât cel din zonele subepicardice. În ciuda acestui fapt,muşchiul subendocardic, având un consum local de O2 mai mare decâtcel subepicardic şi fiind plasat mai distal faţă de originea sistemului

arterial coronarian, este mai vulnerabil la hipoxie şi ischemie decâtstraturile superficiale ale miocardului. În condiţ ii fiziologice există o mare diferenţă între fluxul

coronarian în condiţ ii bazale şi fluxul coronarian în condiţ iile unornecesităţ i nutritive miocardice maximale, diferenţ a dintre aceste două valori extreme constituind rezerva coronariană. În cazurile în carerezerva coronariană este atât de scăzută încât fluxul coronarian esteadecvat numai pentru necesităţ ile miocardice obişnuite, orice creştere a




- 120 -

consumului de oxigen provoacă hipoxie sau anoxie miocardică cur ăsunet clinic, electrocardiografic şi morfologic.

Cauza cea mai importantă şi obişnuită a ischemiei miocardiceeste stenoza coronariană. Când severitatea stenozei este mai mică de50 %, debitul coronarian este normal în repaus şi creşte satisf ăcător laefort. Stenozele care ocupă 50-80 % din aria vasului permit un debitcoronarian adecvat în stare de repaus, dar limitează creşterea debituluicoronarian la efort, situaţ ie în care apare ischemia miocardică. Labolnavii cu hipertrofie ventricular ă stângă sau cu anemie, stenoze chiarmai puţ in severe sunt capabile de a genera ischemie de efort.Stenozele care ocupă mai mult de 80-90 % din aria unei artere coronarereduc însuşi debitul coronarian bazal şi produc ischemie miocardică derepaus.

Angorul nocturn poate fi produs de creşterea întoarcerii venoasecare duce la creşterea presarcinei, la creşterea presiunii intramurale. Deasemenea, noaptea, scade tensiunea arterială, scade debitulcoronarian, apar vise, coşmaruri, care prin intermediul unor factoriumorali declanşează criza anginoasă.

Consecinţele ischemiei miocardice

Ischemia miocardică determină trecerea metabolismuluimiocardic de la aerobioză la anaerobioză, urmată de depleţ ia rezervelorde fosfaţ i macroergici, de tulbur ări ale funcţ iilor mecanice şi electrice alecordului şi de apariţ ia durerii anginoase, deşi unele episoade ischemicesunt lipsite de durere, realizând aşa-numita ischemie silenţ ioasă.

Durata şi intensitatea durerii sunt propor ţ ionale cu durata şiintensitatea hipoxiei miocardice. Gravitatea hipoxiei miocardice depindede amploarea leziunii coronariene, de rapiditatea cu care se instalează,de sediu şi de prezenţ a unei circulaţ ii colaterale coronariene (dată fiindexistenţ a numeroaselor scurtcircuite arterio-venoase şi arterio-arteriale).

Circulaţ ia arterială coronariană normală este de tip terminal.Deşi prezente la inima normală încă din perioada embrionar ă,colateralele arteriale coronariene sunt nefuncţ ionale, datorită

diametrului lor redus, de numai 50 μm. Ca r ăspuns la stimularea prinischemie cronică progresivă, produsă în urma îngustării arterelorcoronare mari subepicardice, mugurii vasculari embrionari setransformă în canale vasculare cu medie proprie şi cu diametru de200-1000 μm, sau chiar mai mare, dând naştere circulaţ iei coronarienecolaterale. Acestea devin funcţ ionale şi transportă o cantitatesemnificativă de sânge din arterele coronare normale spre zoneleischemice ale miocardului, anastomozându-se cu ramurile coronarienesituate distal faţă de stenoze.




- 121 -

Microscopia electronică relevă alter ări mitocondriale în cursulprimelor minute de anoxie, însă modificările biochimice şi anatomice nudevin ireversibile decât după un timp mai lung (20 minute).

Caracterul oxidativ al metabolismului miocardic explică intoleranţ a acestuia la hipoxia prelungită. Sistarea fluxului sanguin într-oanumită zonă miocardică are ca urmare încetarea rapidă ametabolismului oxidativ mitocondrial şi a fosforilării oxidative, miocardulischemic menţ inându-şi numai câteva secunde contractilitatea prinmetabolizarea anaerobă a rezervelor locale.

Consecutiv instalării metabolismului anaerob, scad rezervelemiocardice de ATP, CF, glicogen, citocromi şi se acumulează acidlactic, ADP, AMP, creatinină, fosfor anorganic, NADH, NADPH,concomitent apărând semne ECG de ischemie, leziune şi necroză.După 30-60 minute de la debutul ischemiei, miocardul încetează să semai contracte atât din cauza epuizării rezervelor energetice celulare, câtşi din cauza faptului că acidul lactic acumulat intracelular inhibă anumitereacţ ii ale glicolizei şi tulbur ă capacitatea Ca2+ de a activa contracţ iafibrelor miocardice.

Menţ inerea echilibrului ionic intracelular depinde de energiaeliberată de ATP a cărui sinteză necesită un aport permanent de oxigenşi substanţ e energogenetice; de aceea anoxia celular ă instalată rapiddupă sistarea fluxului coronarian are ca rezultat o carenţă energetică

care alterează “pompa de Na

+

- K

+

”. Consecutiv K

+

şi Mg

2+

ies din celule în lichidul interstiţ ial şi, în schimb, intr ă în celule Na+ şi apă.Prin intensificarea acestor leziuni biochimice celulare se ajunge

la leziuni morfopatologice ireversibile şi se constituie zona de necroză miocardică. Distrugerea celulelor miocardice este urmată de apariţ ia însângele venos în cantitate crescută, a unor enzime celulare ca:transaminaza-glutamic-oxalacetică (GOT), creatin fosfokinaza (CPK),lacticodehidrogenaza (LDH), β-dehidroxibutiric dehidrogenaza (SHED).

Cele mai vulnerabile la hipoxie sunt straturile subendocardiceale ventriculului stâng, urmate de zona septului interventricular. Ca oconsecinţă a tulbur ărilor metabolice, aproape întotdeauna există modificări ECG. În cursul unui acces anginos apar semne de “ischemie

subendocardică”, de “leziune subendocardică”, de „ischemiesubepicardică” şi „leziune subepicardică”, iar în cursul unui infarct demiocard se asociază şi semne ECG caracteristice de “necroză”.

Consecinţ ele cascadei ischemice cu relevanţă clinică sunt:- durerea anginoasă;- reducerea complianţ ei diastolice a ventriculului stâng, urmată

de creşterea presiunii telediastolice ventriculare stângi, ceea cedetermină dispnee şi galop atrial;




- 122 -

- diminuarea funcţ iei sistolice a ventriculului stâng, consecutivă hipokineziei, akineziei sau diskineziei segmentare ori globale, ceea cedetermină insuficienţă cardiacă, galop ventricular sau regurgitare mitrală prin disfuncţ ie de muşchi papilari. Alterarea contractilităţ ii poate interesanumai por ţ iunea ischemică a miocardului, antrenând o asimetrie decontracţ ie şi scăzând eficacitatea sistolei ventriculare;

- modificări electrocardiografice ale repolarizării ventriculareşi/sau instabilitate electrică generatoare de tulbur ări de ritm şi deconducere. Una din consecinţ ele ischemiei miocardice estehiperexcitabilitatea ventricular ă care stă la originea extrasistolelor, atahicardiilor paroxistice, a flutterului atrial, a fibrilaţ iei ventriculare;

- creşterea acidităţ ii sângelui venos coronarian, în care aparconcentraţ ii anormal crescute ale lactatului, potasiului, adenozinei şiionilor de H+, ca produşi de metabolism anaerob.

Aceste manifestări au un caracter pasager, ele dispar la scurttimp după încetarea spontană sau terapeutică a episodului ischemic.

Durerea anginoasă, consecinţ a anoxiei, se aseamănă capatogenie cu cea din claudicaţ ia intermitentă. În angina pectorală,durerea apare în cursul anoxiei din timpul efortului muscular, dardispare repede în repaus.

Mecanismele de producere a durerii anginoase

Scăderea fluxului coronarian (normal 250 ml/min) se reflectă asupra metabolismului cardiac (anaerobioză). Acidoza + PPS (painproducing substances) = metaboliţ i patologici (catecolamine, histamină,bradikinină, TxA2, ROS, citokine) reprezintă stimulul chimic al dureriianginoase. Fibrele nervilor cardiaci aferenţ i, iritaţ i în cursul ischemieimiocardice, parcurg reţ elele simpatice şi ajung în cea mai mare parte,prin ganglionul stelat, la segmentele medulare C8-D4. Proiecţ ia dureriiviscerale în dermatoamele inervate din aceleaşi segmente medulare caşi organul dureros, face ca durerea coronariană să fie resimţ ită maifrecvent în jumătatea superioar ă stângă toracică decât în cea dreaptă şi

de-a lungul marginii interne (cubitale) a antebraţ ului stâng. Acidoza şiPPS stimulează algoreceptorii miocardici, situaţ i perivascularsubepicardic la nivelul plexului coronarian.

Excitaţ ia dureroasă plecată din miocard se transmite prinramurile comunicante albe la r ădăcinile spinale posterioare alesegmentelor C8+(D1 –D4) ajungând la coarnele posterioare ale măduvei:- generează reflexe viscero-senzitive – exprimate prin iradierea

durerii în regiunea cervicală, sternală, maxilar ă (dermatoameleHEAD) conform teoriei durerii reflectate a lui Mackenzie;




- 123 -

- iradierea transmisă în coarnele anterioare produce reflexulviscero-motor – generându-se senzaţ ia de constricţ ie cardiacă;

- iradierea în tractul lateral declanşează reflexul viscero-simpatic –exprimat prin transpiraţ ii, tulbur ări vasomotorii;

- prin tractul spino-talamic excitaţ ia este transmisă la talamus şisistemul limbic, iar de aici la cortex, generând percepţ ia psihic ă adurerii.

În afara anoxiei, mecanismul care declanşează criza anginoasă mai depinde şi de alţ i factori, a căror participare este dovedită de o seriede observaţ ii clinice şi de studii experimentale. Printre aceşti factori peprimul plan se situează spasmul coronarian, confirmat de arteriografiacoronariană. Este cunoscut faptul că o serie de factori spasmogeni cafrigul, emoţ iile etc, pot provoca constricţ ia coronariană temporar ă. Prinspasm coronarian se încearcă să se explice mor ţ ile subite din angor încare la nivelul coronarelor nu se găsesc leziuni evidente, precum şiapariţ ia crizelor anginoase în repaus. S-a demonstrat şi existenţ a uneisecreţ ii crescute de catecolamine, care măreşte necesităţ ile de oxigenale miocardului, antrenând sau accentuând o hipoxie preexistentă. S-audescris şi unele forme de “angor metabolic”, printr-un defect de utilizarea substratului (anemii, deficit de LDH).

ETIOPATOGENEZA ISCHEMIEI MIOCARDICE

Ischemia miocardică se dezvoltă atunci când fluxul sangvincoronarian devine inadecvat şi nu mai asigur ă cantitatea de oxigen şi desubstraturi metabolice necesare pentru menţ inerea unei funcţ ionărinormale a cordului. Ea rezultă ca urmare:

- a unei creşteri a lucrului mecanic cardiac în prezenţ a uneistenoze de arter ă coronar ă mare, care limitează creşterea fluxuluisangvin coronarian,

- a unei reduceri a fluxului coronarian cauzate de spasmul uneiartere coronare epicardice,

- a unei vasoconstricţ ii a arteriolelor coronare intramurale,-

a unei ocluzii arteriale aterotrombotice.Ischemia miocardică se instalează la subiecţ ii cu cardiopatieischemică consecutiv dezechilibrului dintre aportul de oxigen şinecesităţ i, prin reducerea aportului şi/sau creşterea necesităţ ilor.Factorii determinanţ i sunt:

Factorii care scad aportul de oxigen la miocard (scădereaperfuziei coronariene prin):

- modificări anatomice ale vaselor coronariene;- factori funcţ ionali şi asocierea lor.




- 124 -

Modific ări anatomice ale vaselor coronare: Ateroscleroza coronariană (ATS) reprezintă 95 % dintre

cauzele de cardiopatie ischemică (la nivelul trunchiurilor principalesubepicardice), dar s-au descris cazuri cu coronare “permeabile”.Fenomenul de furt arterial (devierea fluxului sanguin din zona ischemică către zone normale), ce apare la administrarea de coronarodilatatoare,agravează ischemia din teritoriul afectat. Disfuncţ ia endotelială pare a fiimplicată major în producerea aterosclerozei, prin tulbur ările apărute înfuncţ ia celulelor endoteliale şi în bolile cardiovasculare.

Tabelul XI. Principalele func ţ ii ale celulelor endoteliale

- Barier ă fizică (sau poartă de intrare);- Unitate centrală pentru semnalele fiziologice;- Menţ inerea hemostazei;- Procesarea particulelor bogate în lipide;- Sinteza moleculelor de adeziune celular ă şi a factorilor de creştere;- Reglarea tonusului vascular.

De regulă, stenoza sau obstrucţ ia (în ateroscleroză) interesează anumite ramuri ale arterelor coronare, rezultând apariţ ia unei ischemiimiocardice segmentare, o caracteristică a cardiopatiei ischemice.

Patul arterial situat distal faţă de stenoză reacţ ionează printr-ovasodilataţ ie maximală, al cărei scop este "aspiraţ ia" transstenotică asângelui în aria ischemică. Datorită marii rezerve coronariene,stenozele care reduc diametrul coronarian cu mai puţ in de 50 % permitun debit de repaus normal şi o creştere normală a debitului coronarian în cursul efortului, iar ischemia miocardică este absentă. Când gradulstenozei atinge 50-80 %, debitul coronarian de repaus este menţ inut,dar la niveluri submaximale de efort apare ischemia miocardică.

Când gradul stenozei este de peste 80 %, rezerva coronariană este aproape complet epuizată. La o reducere însemnată a lumenuluicoronarian (circa 90-95 %) ischemia miocardică este prezentă şi înrepaus, ajungându-se de cele mai multe ori la apari ţ ia necrozei

miocardice. Majoritatea stenozelor coronariene sunt excentrice,prezentând intactă o por ţ iune a circumferinţ ei arteriale, zonă supusă unor influenţ e vasodilatatoare sau vasoconstrictoare cu vasospasmcoronarian şi cu agravarea consecutivă a gradului stenozei şi aischemiei în teritoriul arondat.

Al ţ i factori care scad aportul de oxigen la miocard: coronaritele infecţ ioase din scarlatină, difterie, febr ă tifoidă,

gripă, endocardite bacteriene; embolii coronariene: tromboze, endocardite bacteriene;




- 126 -

Aceste date cu privire la structura arteriolelor şi relaţ ia dintremodificările acestora şi necroza miocardică clarifică noţ iuni precum:- “coronarieni cu coronare sănătoase”;- coronarografia normală la un individ cu IMA;- ischemia subendotelială a întregului ventricul (diferită de ischemiile

locale, focale, mărturii ale ATS coronare).

Factori func ţ ionali (acţ ionează în mod tranzitoriu saupermanent): spasmul coronarian (mecanismul nu este bine cunoscut):

- stimularea α-receptorilor adrenergici;- vasoconstricţ ie coronariană;- în repaus, tonusul vagal crescut confirmă ipoteza conform

căreia spasmul ar declanşa crizele de AP Prinzmetal;- spasmul ar fi implicat şi în AP de efort, infarct, moarte subită;- de cele mai multe ori spasmul apare pe o coronar ă ATS

(obstrucţ ie coronariană fixă) şi mai rar pe coronare indemne(obstrucţ ie coronariană dinamică). Deci, cele două mecanismede obstrucţ ie fixă şi dinamică pot acţ iona izolat, dar de cele maimulte ori asociat.

s-a emis ipoteza unei activităţ i anormale a α-receptorilor sau aunei susceptibilităţ i individuale faţă de diver şi mediatori umorali (hipoxie,

eliberare de adenozină, serotonină, prostaglandine, histamină); valvulopatiile:a) stenoze aortice - prin:

- creşterea timpului de ejecţ ie ventricular ă,- scăderea timpului de scurgere în vasele coronariene,- hipertrofia VS,- scăderea debitului cardiac (DC),- embolii calcare,

b) insuficienţă aortică - prin:- scurgerea retrogradă a sângelui coronarian în timpul

diastolei,- creşterea consumului de O2 prin creşterea presiunii

intraparietale miocardice,c) stenoză mitrală - prin:- scăderea DC,- creşterea volumului telediastolic.

hipotensiunea arterială sistemică: colaps, şoc. hipertensiunea arterială pulmonar ă:

- distensia arterei pulmonare – dureri toracice,- debit cardiac scăzut.




- 127 -

modificări ale conţ inutul în O2 al sângelui:- anemii severe: frecvenţ a cardiacă şi fluxul coronarian,- creşte cantitatea de CO2 legat de hemoglobină (fumat),- hipoxia de altitudine.

Factori care cresc necesit ăţ ile miocardului în oxigen:- creşterea tensiunii intramiocardice: volum crescut de sânge, masă

crescută miocardică, presiune intraventricular ă;- factori care cresc postsarcina (HTA);- factori care / starea de contractilitate a miocardului:

- cu acţ iune inotropă (+): adrenalina, digitalina;- cu acţ iune inotropă (-): propranololul, procainamida.

- frecvenţ a cardiacă ( consumul de oxigen prin mărirea contracţ iei,şi prin scăderea diastolei) – angină pectorală.

În afara acestor factori cauzali, ce conduc la instalareacardiopatiei ischemice, sunt luaţ i în considerare şi factorii de risc pentruaceastă boală.

Nemodificabili : vârsta, sexul, antecedentele familiale (deboală coronariană sau cardiovascular ă);

Modificabili : fumatul de ţ igarete, dislipidemia, diabetul zaharat,hipertensiunea arterială, obezitatea, inactivitatea fizică, factorii

psihosociali (depresia, anxietatea, personalitatea de tip A – competiţ ie,ostilitate, angajare exagerată în muncă şi tr ăsăturile de caracter,izolarea socială şi stresul cronic). Această categorie de factoripsihosociali contribuie semnificativ la patogeneza bolii arterelorcoronare prin mecanisme fiziopatologice indirecte (dietă inadecvată,fumat) sau directe (neuroendocrine, activare plachetar ă).

Sindroamele coronariene dureroase (angina pectorală) pot ficlasificate în următoarele entităţ i clinice:

1. Angina pectoral ă stabil ă de efort: Acest sindrom clinic episodic se datorează ischemiei miocardice

tranzitorii. Episoadele de angină pectorală sunt, de obicei, cauzate deefort (exerciţ iu fizic, activitate sexuală) sau de emoţ ii (stres, furie, frică

sau frustrare) şi dispar în repaus.Pragul de dezvoltare a anginei pectorale variază de la persoană

la persoană şi poate varia în funcţ ie de momentul zilei sau de stareaemoţ ională. Pacientul poate prezenta simptome la un efort minor încursul dimineţ ii (la o scurtă plimbare sau la bărbierit), însă la prânzpoate fi capabil de efort mult mai mare, f ăr ă simptome. Angina pectorală poate fi precipitată de diferiţ i factori, cum ar fi o masă mai copioasă, sauexpunerea la frig.




- 128 -

Patogenia anginei pectorale de efort:- fluxul coronarian este adecvat în repaus, dar nu poate creşte în

condiţ iile creşterii necesităţ ilor metabolice;- scade capacitatea de vasodilataţ ie;- atacul ischemic se remite odată cu restabilirea echilibrului dintre

aportul şi consumul de oxigen;- tulbur ările sunt reversibile (metabolice, funcţ ionale, hemodinamice şi

electrocardiografice).2. Angina pectoral ă spontană angină de decubit Crizele anginoase pot să apar ă, de asemenea, la odihnă sau pe

timp de noapte, în timp ce pacientul este culcat (angină pectorală dedecubit), putând fi trezit de senzaţ ia de disconfort toracic şi dispnee.Fiziopatologia anginei nocturne este analoagă cu cea a dispneeiparoxistice nocturne, şi anume, creşterea întoarcerii venoaseintratoracice care apare în clinostatism provoacă o creştere a cererii deoxigen miocardic, conducând la ischemie tranzitorie şi insuficienţă ventricular ă stângă.

angină de tip PrinzmetalEste o formă particular ă de angină pectorală, descrisă de Myron

Prinzmetal în 1959, caracterizată prin apariţ ia în repaus a durerii, înafara unui efort sau stres emoţ ional, f ăr ă o creştere a frecvenţ ei

cardiace şi/sau a tensiunii arteriale înainte de apariţ ia durerii.Cauza obişnuită a anginei este reducerea brutală, dar reversibilă a fluxului sangvin coronarian, ca urmare a ocluziei vasospastice totalesau subtotale a unei artere coronare mari, spasmul coronarian avândcaracter focal sau extinzându-se pe toată lungimea traiectului arterial. Elpoate surveni atât pe o arter ă coronar ă normală, cât şi pe o arter ă custenoză semnificativă sau nesemnificativă.

Clinic, criza de angină apare în repaus, deseori "cu orar fix", între orele 0 şi 8, în timpul somnului; este intensă şi poate fi prelungită sau repetitivă, dar cedează la administrarea sublinguală denitroglicerină 0,5 mg sau nifedipină 10 mg. Bolnavul este adesea marefumător, cu manifestări spastice multiple: astm bronşic, fenomen

Raynaud, migrenă.3. Angina pectoral ă instabil ă (altădată numită şi preinfarct,angină crescendo, insuficienţă coronariană acută) are importanţă clinică major ă atât din cauza caracterului invalidant al durerii, cât şi pentrufaptul că schimbarea sau agravarea caracterului, ritmului şi intensităţ iicrizelor dureroase este adeseori urmată, în următoarele 6-8 săptămâni,de un infarct miocardic acut.

Substratul anatomic obişnuit al anginei pectorale instabile esteplaca de aterom "complicată", cu ulceraţ ie, depozite tranzitorii de




- 129 -

agregate plachetare şi/sau trombi neocluzivi, pe care se pot suprapunevasospasme coronariene intermitente, la un bolnav care are de regulă stenoze coronariene semnificative pe mai multe vase coronare mari.

Clinic, angina pectorală instabilă se poate prezenta sub 3 forme: Angina pectorală de novo – apărută în ultimele 4-8

săptămâni, ca prima criză de angină din viaţ a pacientului sauca o recurenţă după o perioadă îndelungată, de luni sau ani,de absenţă a durerilor.

Angina pectorală crescendo – mai intensă, cu durată maimare a crizei sau cu crize din ce în ce mai frecvente, careapar la eforturi din ce în ce mai mici, şi care obligă la ocreştere substanţ ială a consumului de nitroglicerină, la unpacient care avea anterior angină pectorală stabilă de efort.

Angina pectorală sever ă de repaus sau declanşată deeforturi minime, sau cu crize care durează mai mult de 20minute.

4. Angina pectoral ă intricat ă (în cadrul unor afecţ iuniextracardiace):- ulcer gastric sau ulcer duodenal (boala ulceroasă),- litiaza biliar ă cu colecistită cronică,- hernia diafragmatică.

Patogenia anginei pectorale intricate:

- boli ale aparatului digestiv declanşează criza la cei cu ATS;- crizele dureroase sunt mai frecvente, prelungite, se reduc puţ in lanitroglicerină;

- intervenţ ia chirurgicală reduce crizele de angor.Sindroamele coronariene acute (angina instabilă, infarctul

miocardic acut, cu undă Q sau non Q, cu sau f ăr ă supradenivelare deST) au în comun acelaşi substrat fiziopatologic, în principal un procesevolutiv aterosclerotic la nivel coronarian, urmat de ruptura unei plăcivulnerabile pe care se suprapune formarea trombusului. Aproximativ10 % din pacienţ ii cu angină instabilă dezvoltă IM în timpul primei luni,dar riscul acesta poate fi îndepărtat printr-un tratament adecvat carescade riscul sub 4 %. La o obstrucţ ie coronariană completă rezultă un

infarct miocardic cu undă Q, care este asociat cu un risc crescut demoarte.Episoadele spontane de ischemie la pacienţ ii cu angină instabilă

rezultă în mod predominant de la o reducere episodică a fluxului desânge în coronare. Această reducere este cauzată prin efectecombinate fixe (placă aterosclerotică) şi dinamice (tromboză şivasoconstricţ ie). Aceste episoade de ischemie miocardică şi reperfuziedin angina instabilă conduc la generarea:- radicalilor liberi şi a speciilor de oxigen toxice;




- 130 -

- depresiei activităţ ii antioxidante endogene (stres oxidativ), cu efectasupra funcţ iei contractile a miocardului, a stabilităţ ii electrice, avasodilataţ iei mediate endotelial şi iniţ ierii coagulării.

Diagnosticul se pune pe bazele furnizate de anamneză cuprivire la prezenţ a durerii cardiace (descrisă magistral încă din 1768 decătre W. Heberden) caracterizată prin: localizare, iradiere, intensitate,caracterul afectiv, circumstanţ ele de apariţ ie şi dispariţ ie, durată. Acestecaracteristici difer ă cu forma clinică a bolii.

Localizarea durerii: retrosternal în partea inferioar ă medie sausuperioar ă a sternului. De aici ea se poate extinde în toată regiuneatoracică anterioar ă sau numai în regiunea precordială sau pe faţ aanterioar ă a hemitoracelui drept. Numai rareori localizarea durerii esteexclusiv precordială, ignorarea acestui fapt generând numeroasediagnostice false de angină pectorală. Durerea este indicată de pacient întotdeauna cu întreaga palmă sau cu ambele palme, niciodată cu unsingur deget. De obicei, bolnavii aplică una sau ambele mâini pe stern,mişcându-le în axul vertical al acestuia sau în sens lateral. Uneori,sediul durerii este ar ătat cu pumnul strâns şi aplicat pe stern. Acestansamblu de gesturi constituie aşa-numitul "diagnostic non-verbal" aldurerii coronariene.

Iradierea spre regiunea precordială cuprinzând difuz regiunea

toracică anterioar ă indicată de bolnavi cu întreaga palmă. Sediul dureriipoate fi şi în dreptul manubriului sternal, în regiunea superioar ă epigastrică, foarte rar în axila stângă. Uneori durerea este absentă înregiunea toracică şi este prezentă în una din zonele de iradiere.Caracteristica durerii anginoase este iradierea din zona retrosternală spre extremitatea cefalică (mandibulă, maxilar), regiunea superioar ă amembrelor, regiunea abdominală superioar ă. Ea difer ă de la individ laindivid. Cel mai adesea iradiază în umărul stâng, braţ ul stâng,antebraţ ul şi ultimele două degete ale mâinii stângi. Deci are caractercentrifug.

Intensitatea şi caracterul afectiv al durerii. Uneori durerea esteinsuportabilă. Caracterul afectiv este argumentat de diversitatea durerii

de la bolnav la bolnav, descrisă ca o senzaţ ie de ghear ă, de arsur ă retrosternală, de presiune toracică etc. De cele mai multe ori ca ostrângere, apăsare, rareori ca o sfâşiere sau rupere de torace. Alteorica jenă retrosternală, disconfort, senzaţ ie de amor ţ eală, de slăbiciune.

Condiţ iile de declanşare a durerii:- Efort de o anumită intensitate cu sau f ăr ă purtarea unei greutăţ i.- Emoţ ie negativă sau mai puţ in pozitivă. Se produc descărcări decatecolamine cu creşterea frecvenţ ei, a TA şi a activităţ ii inimii.




- 131 -

- Expunere la frig, mai ales iarna când se iese de la cald la frig:vasoconstricţ ie generalizată, creşterea activităţ ii inimii.- Digestiile laborioase, după mese copioase.- Hipoglicemia, foamea, administrarea de insulină,

– prin scăderea substratului energetic – prin mecanisme metabolice şi vegetative corelate.

- Tahicardiile sinusale (efort, emoţ ii, exces de cafea, unelemedicamente) prin creşterea activităţ ii inimii, prin reducerea diastolei şia fluxului coronarian.- Creşterea bruscă a TA.- Fumatul prin vasoconstricţ ie cu creşterea rezistenţ ei vasculare şi printahicardie.- Efort de defecare la constipaţ i, efort de micţ iune la prostatici, actsexual, prin reflexe condiţ ionate.

Asocierea mai multor factori fac ca durerea anginoasă să fie maifrecventă, mai intensă, mai prelungită.

Durata şi evoluţ ia durerii:1-15 minute. În timpul crizei durerea este în platou, f ăr ă oscilaţ ii,

f ăr ă caracter pulsatil. Când depăşeşte 20 minute se poate instala o APinstabilă sau un infarct. În AP stabilă este tipic caracterul paroxisticintermitent al durerii. Accesul durează cât ţ ine efortul. Crizele pot fizilnice, de mai multe ori pe zi, la intervale de luni. Frecvenţ a este

dependentă de severitatea leziunilor, numărul vaselor lezate şi modulde viaţă al bolnavului. Condiţ ii de dispariţ ie a durerii (toate condiţ iile care scad

munca inimii):- repausul fizic;- repausul la pat, când crizele sunt persistente;- administrarea de nitroglicerină (în 1-3 minute).

Caractere negative ale durerii în AP:- durerea nu se instalează deodată cu toată intensitatea;- durerea nu este pulsatilă;- durerea nu este însoţ ită de palpitaţ ii;- durerea nu se accentuează la palpare;

- durerea nu este influenţ ată de mişcare, tuse, str ănut;- durerea nu este influenţ ată de deglutiţ ie.

Interes deosebit pentru diagnostic prezintă electrocardiograma (în criză, între crize, de efort) şi coronarografia (arteriografia selectivă aarterelor coronare).




- 132 -

Între crize, EKG poate fi normală până la 50% din cazuri.Restul bolnavilor pot prezenta aspecte EKG variate:- modificări ale segmentului ST şi undei T (subdenivelarea ST de tip

rectiliniu sau descendent, unde T turtite sau negative în D I, aVL şiprecordialele stângi),

- tulbur ări de conducere, mai ales blocuri intraventriculare,- semne electrice de hipertrofie ventricular ă stângă.

În criză, EKG poate fi normală până la 20% din cazuri. Potapare:- aspect de „leziune” subendocardică şi „ischemie” subepicardică (ST

subdenivelat de tip rectiliniu şi T negativ),- aspect de „leziune” şi „ischemie” subendocardică (ST subdenivelat

de tip rectiliniu şi T pozitiv, simetric, înalt),- reducerea amplitudinii sau inversarea undei T,- alungirea tranzitorie a intervalului Q-T,- tulbur ări de conducere tranzitorii (intraventriculare sau/şi

atrioventriculare,- pozitivarea undelor T care erau negative în afara crizei anginoase.

În timpul efortului, modificările electrice apar, de regulă, înderivaţ iile DII şi V4, V5, V6 şi se interpretează ca pozitive:- supra sau subdenivelarea segmentului ST de tip ischemic

(orizontal ă, de cel puţ in 2 mm în derivaţ iile precordiale, cu durata

mai mare de 0,08 secunde),- negativarea undei T,- creşterea în amplitudine a undei R,- tulbur ări de ritm ventricular (extrasistole ventriculare frecvente,

politope, în salve sau tahicardie paroxistică ventricular ă).Examenul ecocardiografic a cunoscut, în ultimii 10 ani, o

extensie deosebită în explorarea bolnavilor coronarieni. Ecocardiografiabidimensională (2D), Eco-Doppler, Eco-transesofagiană (TEE) şiecocardiografia intravascular ă (intracoronariană) sunt metode utile îninvestigarea bolnavilor coronarieni.

Ecocardiografia 2D explorează aproape tot peretele liber al VSşi septul interventricular permiţ ând vizualizarea anomaliilor de cinetică

regională caracteristice ischemiei miocardice. În cazul în care o zonă dissinergică (hipokinezie-akinezie), detectată în repaus nu se modifică în condiţ ii de efort, dar î şi ameliorează motilitatea la proba cudobutamină, atunci acea zonă de miocard este total sau par ţ ial viabilă (miocard hibernant sau/şi siderat).

Ecocardiografia transesofagiană permite aprecierea prinDoppler, a fluxului sanguin prin trunchiul coronarei stângi (90% dincazuri) sau/şi prin por ţ iunea proximală a coronarei drepte. Pot fi




- 133 -

diagnosticate numai stenoze > 50% (cu mare sensibilitate şispecificitate).

Explorarea cu ultrasunete intracoronar poate măsura cu preciziediametrul luminal coronarian, se pot aprecia sediul şi morfologia plăcilorprecum şi rezultatele procedurilor de revascularizare. Prin această metodă pot fi identificate leziuni aterosclerotice chiar în segmentelecoronariene normale angiografic.

Coronarografia (metodă invazivă de explorare) reprezintă metoda cea mai bună pentru aprecierea extensiei şi severităţ ii boliicoronariene, mai ales când informaţ iile sale sunt asociate cu celefurnizate de ventriculografia stângă. Informaţ iile obţ inute suntindispensabile pentru aprecierea oportunităţ ii unei intervenţ ii derevascularizare miocardică (PTCA sau CABG) şi pentru evaluareprognostică.

Explor ările izotopice sunt variate, neinvazive şi utile deseori.Scintigrama pe perfuzie miocardic ă cu Taliu-201, efectuat ă la

efort, constituie cea mai bună metodă neinvazivă de identificare aischemiei miocardice. Taliul este un analog al potasiului şi este extrasrapid din sânge de către toate celulele viabile. La nivelul miocardului,extracţ ia (85% la prima trecere) este strâns corelată cu masamiocardului viabil şi cu magnitudinea fluxului sanguin coronarian.

Tomografia computerizat ă prin emisiune de fotoni (SPECT =

single photon emission computed tomography) ofer ă imaginitridimensionale şi creşte sensibilitatea la 92%. Proba este foarteconcludentă mai ales după administrare de dipiridamol (i.v.), careproduce vasodilataţ ie în coronarele normale şi furt sanguin din vaselestenotice, generând ischemie miocardică regională.

Tomografia miocardic ă prin emisiune de pozitroni (PET) poateestima fluxul sanguin coronarian, consumul miocardic de oxigen,viabilitatea miocardului într-o zonă ischemică şi chiar formarea unuitrombus. Sensibilitatea acestei probe este limitată de costul ridicat.

Având în vedere relativa diversitate clinică şi fiziopatologică abolii, evoluţ ia afecţ iunii este extrem de variabilă. În cazul AP recente,accesele dureroase se pot spaţ ia foarte mult şi chiar remite complet.

Dacă angina este veche, şansa de progresie a simptomelor şi aaterosclerozei coronariene subiacente este semnificativă, mai ales încondiţ iile persistenţ ei factorilor de risc.




- 134 -

INFARCTUL MIOCARDIC ACUT

Infarctul de miocard acut (IMA) reprezintă una dintre cele maifrecvente manifestări ale ATS coronariene şi cardiopatiei ischemice. Secaracterizează prin producerea în miocard a unei necroze ischemice, caurmare a scăderii bruşte a fluxului sanguin coronarian sau a uneicreşteri bruşte a necesităţ ii de oxigen peste posibilităţ ile de aportcoronarian.

Cauza cea mai frecventă a cardiopatiei ischemice (90-95 %)este reprezentată de ateroscleroza arterelor coronare care producerigiditatea, îngustarea şi ocluzia vaselor mari. Ischemia miocardică poate fi consecinţ a şi a altor leziuni obstructive ale coronarelor (arteritesau embolii) sau a alter ărilor hemodinamice din cursul unor valvulopatiiaortice, a hipertensiunii arteriale ori a unor anomalii congenitale alecirculaţ iei coronariene.

FIZIOPATOLOGIA INFARCTULUI DE MIOCARD

IMA se caracterizează prin modificări ale funcţ iei sistolice şidiastolice ale unor segmente miocardice (ventricul stâng şi mai puţ inventricul drept).

1. Modificarea func ţ iei sistolice:După întreruperea fluxului anterograd într-o coronar ă epicardică,

zona din miocard vascularizată anterior de coronara respectivă î şipierde abilitatea de a se scurta şi de a exercita activitate contractilă. Sedezvoltă succesiv 4 anomalii de contractilitate:- dissincronism – reprezentând disocierea în timp a contracţ iei

segmentelor adiacente;- hipokinezie – reducerea capacităţ ii de scurtare, deci scăderea

amplitudinii sistolei;- akinezie – absenţ a sau dispariţ ia capacităţ ii de scurtare a fibrelor

miocardice, deci de contracţ ie;- diskinezie – mişcare sistolică paradoxală sau expansiune sistolică.

Segmentele de miocard învecinate celor infarctizate pot avea

mişcări mai ample (hiperkinezie). Hiperkinezia precoce a zonelorneinfarctate pare a fi rezultatul mecanismelor compensatorii acute,reprezentate de creşterea activităţ ii sistemului nervos simpatic şi demecanismul Frank-Starling. Dacă aceste arii au un grad semnificativ delezare ischemică, supraîncărcarea hemodinamică poate duce laprogresia leziunilor ischemice şi astfel creşte zona de necroză (extinderea infarctului).




- 135 -

Scăderea globală a funcţ iei sistolice ventriculare stângi apareatunci când cantitatea totală de miocard nefunc ţ ional este semnificativă.Se manifestă prin:- scăderea fracţ iei de ejecţ ie,- scăderea indexului cardiac şi- creşterea presiunii telediastolice (de umplere) a ventriculului stâng.

2. Perturbarea func ţ iei diastolice a zonei infarctizate apare caurmare a edemului, a infiltraţ iei celulare şi apoi a fibrozei parietale. Aceasta se exprimă prin reducerea distensibilităţ ii (complianţ ei)segmentului infarctizat. Între anumite limite, această modificare decomplianţă este utilă, reducând expansiunea sistolică a zoneiventriculare infarctizate. Dar, scăderea complianţ ei ventriculare pe ozonă extinsă de miocard poate contribui la creşterea presiunii deumplere (telediastolice) a ventriculului stâng şi producerea deanevrisme ale peretelui ventricular anterior sau ale septuluiinterventricular.

3. Func ţ ia global ă a ventriculului stâng depinde de mărimea masei de miocard devenit nefuncţ ional: necrozat, lezat sever (siderat,hibernant), cicatrizat în urma altor infarcte precedente, degradat prinleziuni ischemice cronice, etc. Există o corespondenţă linear ă întremărimea masei de miocard nefuncţ ional şi simptomatologia clinică.

Astfel, când masa miocardului nefuncţ ional cuprinde:

- 8% din masa ventriculului stâng

reducerea distensibilităţ ii întimpul diastolei,- peste 10% scade fracţ ia de ejecţ ie,- peste 15% scade fracţ ia de ejecţ ie şi cresc presiunea şi volumul

telediastolic,- peste 25% apar fenomene de insuficienţă ventricular ă stângă

(dispnee, tuse seacă, edem pulmonar acut),- peste 40% şoc cardiogen, adesea fatal.

La periferia zonei de necroză se găseşte o cantitate variabilă demiocard „siderat” („stunned miocardum”), care este nefuncţ ional, darviabil. Fibrele miocardice siderate, deşi viabile, şi-au pierdut majoritateasurselor energetice intracelulare în cursul ischemiei acute. Sursele de

energie reziduale permit doar supravieţ uirea celular ă. Din punct devedere hemodinamic, miocardul siderat realizează o disfuncţ ieventricular ă regională tranzitorie, postischemică. Evoluţ ia miocarduluisiderat se face spre necroză sau spre recuperare.

În timp, în cursul vindecării infarctului miocardic, o parte dinmiocardul lezat dar nu şi necrozat, se poate recupera.

IMA poate fi considerat un amestec în grade variabile demiocard necrozat, hibernant şi siderat. Salvarea acestora din urmă




- 136 -

constituie un obiectiv principal al terapiei, prin metode de reperfuzie saude reducere a necesităţ ilor de oxigen în faza acută a infarctului.

Miocardul siderat („stunned myocardium”) poate fi definit (după Braunwald şi Kloner) ca o disfuncţ ie ventricular ă stângă tranzitoriepostischemică, în absenţ a unor modificări morfologice ireversibile şi cuflux coronarian normal. Definiţ ia implică:

- miocardul siderat este o anomalie complet reversibilă, într-operioadă variabilă de timp (ore-zile);

- miocardul siderat are un flux coronarian normal sau aproapenormal.

Această condiţ ie fiziopatologică cu flux coronarian normal şifuncţ ie mecanică tranzitoriu anormală se întâlneşte adesea după anginainstabilă, în apropierea zonelor de necroză din IMA, în majoritateaprocedurilor de chirurgie vascular ă, după transplant cardiac, precum şi în unele infarcte incipiente întrerupte printr-o tromboliză eficace.

Mecanismele implicate în producerea „miocardului siderat” sunt:- supraîncărcarea celular ă cu Ca2+,- descreşterea sensibilităţ ii miofilamentelor la calciu,- radicalii liberi,- depresia resintezei fosfaţ ilor macroergici (în special ATP),- perfuzia regională heterogenă,- injuria matricei de colagen şi

- activarea leucocitelor. Administrarea de antioxidanţ i sau „scavangers” de tipulsuperoxid dismutazei (SOD), desferoxaminei, imediat înainteareperfuziei, atenuează procesul de generare a „miocardului siderat”, iaradministrarea antagoniştilor de calciu (în timpul ischemiei sau chiar întimpul reperfuziei) poate reduce disfuncţ ia postischemică.

Miocardul hibernant („hibernating myocardium”) reprezintă odisfuncţ ie ventricular ă stângă de repaus, datorată unei reduceri cronicede flux coronarian. Această condiţ ie fiziopatologică poate fi par ţ ial sautotal corectată dacă raportul dintre aportul de oxigen şi necesităţ i semodifică favorabil. Conceptul de miocard hibernant presupune:

- anomalii de motilitate cronică parietală (segmentar ă sau

difuză);- prezenţ a unei hipoperfuzii cronice;- evidenţ ierea recuper ării funcţ ionale după reperfuzie.Miocardul hibernant reprezintă o zonă de miocard viabil cu flux

coronarian de rezervă şi contractilitate reziduală, spre deosebire demiocardul siderat în care există o disfuncţ ie miocardică segmentar ă tranzitorie cu flux coronarian normal. Disfuncţ ia ventricular ă produsă prin hibernare se ameliorează sau dispare după revascularizareamiocardică. Făr ă tratament, evoluţ ia este către necroză miocitar ă.




- 137 -

Mecanismele moleculare şi biochimice responsabile de„hibernare” şi de depresia cronică a funcţ iei contractile sunt par ţ ialcunoscute. Generarea de for ţă este determinată de 2 factori majoriintracelulari:

- amplitudinea tranzitului de Ca2+ şi- r ăspunsul miofilamentelor la Ca2+. În miocardul hibernant, indus de stenozele coronariene,

insuficienţ a contractilă reflectă reglarea la un nivel inferior a tranzituluide calciu. Amplitudinea tranzitului de Ca2+ este strâns corelată cupresiunea de perfuzie coronariană (o scădere a acesteia induce ocontracţ ie ineficientă). În plus, progresia stenozei generează hipoxie,creşterea intracelular ă de fosfaţ i anorganici (Pi) şi ioni de hidrogen,produşi ce reduc r ăspunsul miofilamentelor la Ca2+ şi descresc şi maimult for ţ a de contracţ ie. În miocardul siderat, tranzitul de calciu estecrescut, nu se generează Pi şi H+ deoarece miocardul este completreperfuzat.

La supravieţ uitorii de infarct, mărimea masei ventricularereziduale şi calitatea acesteia sunt determinanţ ii majori ai funcţ ieiventriculare.

Topografia infarctului depinde de coronara principală obstruată,de circulaţ ia colaterală şi de variantele anatomice ale circulaţ ieicoronariene. Localizarea infarctului în ventriculul drept este foarte rar ă

(15-20%) deoarece necesarul de oxigen al VD este mult mai scăzutdecât cel al VS, iar circulaţ ia colaterală intercoronariană este maibogată (prin raportare la grosimea peretelui).

În ultimii ani, clarificarea unora dintre mecanismelefiziopatologice a condus la o nouă încadrare a fenomenelor ischemice,cu deplasarea accentului asupra entităţ ii “sindroamelor coronarieneacute” (SCA). În acest termen sunt cuprinse angina instabilă, infarctulmiocardic cu, respectiv f ăr ă, supradenivelare de ST. Prognosticulacestor bolnavi r ămâne o problemă serioasă. Riscul cumulat pentru uneveniment ischemic în timpul fazei acute şi al următoarelor 3 luni estede aproximativ 50 %, datorită timpului lung necesar “stabilizării” plăcii.

Pentru o stratificare optimă a riscului şi un tratament patogenic

eficient este necesar ă o foarte bună cunoaştere a mecanismelor subtilecare stau la baza instabilizării plăcii aterosclerotice înaintea momentuluideclanşării fenomenului coronarian acut. În acest mod, atitudineamedicală va fi nu numai una terapeutică, ci şi una profilactică, depasivizare a plăcii prin acţ ionarea directă asupra trigger-ilorvulnerabilităţ ii plăcii de aterom.




- 138 -

SCA

Spontane Induse de metode invazive

Angină IMA IMA Moarte Ocluzie IMAinstabilă f ăr ă ST cu ST subită coronar ă

Fig. 25: Etiopatogenia sindroamelor coronariene acute

Sindroamele se pot dezvolta şi în cazul unor leziuni minoreasociate cu vasospasm. Pe măsur ă ce aceasta devine sever ă,simptomatologia avansează, datorită necorelării restricţ iei fluxuluicoronarian cu dezvoltarea circulaţ iei colaterale. Ocluzia coronariană poate fi “fixă”, dar este vorba cel mai frecvent despre o ocluziedinamică, în care formarea trombusului se asociază cu o vasoconstricţ ieanormală.

Ultimul deceniu a fost martorul unor evoluţ ii remarcabile în înţ elegerea fiziopatologiei aterosclerozei coronariene. S-au aprofundat în mod special studiile privind mecanismele celulare fundamentale,responsabile pentru vulnerabilitatea şi ruptura plăcii, precum şi pentru

formarea trombusului. S-a emis astfel teoria “plăcii active”, asociată cu oreacţ ie inflamatoare intensă şi cu o trombogenicitate importantă.

Există 3 procese fundamentale în evoluţ ia de la o placă aterosclerotică stabilă la una activă, la nivelul căreia procesele celularese succed pentru a conduce la ocluzia coronariană. Acestea sunt:

- ruptura plăcii,- tromboza şi- vasoconstricţ ia.

Numeroase observaţ ii fiziopatologice au condus la formulareaipotezei de ateroscleroză ca r ăspuns la injurie. Aceasta pornea de laobservaţ ia experimentală că denudarea epitelială ar reprezenta primulpas în ateroscleroză. Cea mai recentă formulare a ipotezei înlocuieşteconceptul de denudare cu cel de disfuncţ ie endotelială. Dar, oricare ar fiprocesul de iniţ iere, fiecare leziune caracteristică aterosclerotică reprezintă un anumit stadiu al unui proces inflamator arterial, ceea ce îl îndreptăţ ea pe Russel Ross să noteze în 1999: “Ateroscleroza este oboală inflamatoare”.

Evidenţ ele clinice legate de acest proces sunt reprezentate decreşterea nivelurilor circulante ale markerilor inflamatori în cadrul boliivasculare aterosclerotice, cu precădere în condiţ ii de instabilitate (de




- 139 -

exemplu, fibrinogen, proteină C reactivă, amiloid seric A, interleukina-6,TNF-α, proteină plasmatică asociată sarcinii – PAPP-A, moleculele deadeziune leucocitar ă ICAM-1, VCAM, selectine etc.). Această teorieeste sprijinită şi de studii epidemiologice care au demonstrat implicaţ iileprognostice ale creşterii markerilor inflamatori circulanţ i, în corelaţ ie custudiile fiziopatologice descrise anterior.

Astfel, s-a demonstrat că interleukina-6 (IL-6) este un markerlocal şi circulant util al inflamaţ iei plăcii aterosclerotice. Este o citokină de 26 kDa, produsă în diverse celule ale organismului, inclusiv limfocite,monocite, fibroblaşti, celule musculare netede vasculare şi celuleendoteliale. IL-6 stimulează expresia de factor tisular, proteină chemotactică monocitar ă-1, MMP, receptori macrofagici pentru LDL.Stimulează de asemenea agregarea plachetar ă, proliferarea celulelormusculare netede vasculare şi sinteza de proteină C reactivă (CRP) şifibrinogen la nivel hepatic. Are rolul de a regla expresia moleculelor deadeziune şi a altor citokine la nivelul celulelor endoteliale (de exemplu,IL-1β, TNF-α), care la rândul lor amplifică reacţ ia inflamatorie.

Nivelul circulant de IL-6 este crescut în infarctul miocardic acut,cu o bună corelaţ ie cu nivelul seric al CRP, dar nu şi cu cel al enzimelorde necroză miocardică (CK), deci f ăr ă corelaţ ie cu mărimea infarctului.Creşterea IL-6 începe la aproximativ 36 de ore (max 28-250 U/ml, valorinormale < 10 U/ml). Nivelul seric al IL-6 este crescut şi la pacienţ ii cu

angină pectorală, cu valori semnificativ mai importante la cazurile deangină instabilă faţă de cele de angină stabilă. Studiile care au ar ătat că un nivel crescut al IL-6 confer ă un prognostic cardiovascular negativatât la persoane aparent sănătoase, cât şi la pacienţ i cu angină instabilă, ridică şi ipoteza unui rol terapeutic potenţ ial pentru inhibiţ iaIL-6 în prevenirea apariţ iei unui IMA.

Factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) este o citokină pleiotropă produsă de diverse celule implicate în procesul aterosclerotic,incluzând macrofagele, celulele endoteliale şi celulele muscularenetede. TNF-α stimulează sinteza endotelială de E-selectină, iar lanivelul macrofagelor şi al celulelor endoteliale stimulează sinteza deICAM-1. O analiză recentă pe o cohortă de bărbaţ i în fază stabilă a

infarctului miocardic a demonstrat că nivelurile crescute de TNF-α seasociază cu un risc crescut de recurenţă a evenimentelor coronariene.Proteina C reactivă este un reactant clasic de fază acută, iar

concentraţ ia sa plasmatică poate creşte până la 10 000 ori ca r ăspunsla injuria tisular ă sau la infecţ ii. În ultimii ani, ea a fost studiată camarker potenţ ial al unor alter ări sistemice mai subtile şi persistente,care pot fi numite generic “inflamaţ ie de mică intensitate”. Un aspectinteresant îl reprezintă puterea predictivă a CRP pentru evenimentecardiovasculare la pacienţ i aparent sănătoşi (un prim IMA, AVC




- 140 -

ischemic). Valoarea predictivă a CRP este independentă de prezenţ afactorilor de risc aterogenici lipidici şi non-lipidici. Mecanismul carecorelează nivelul CRP de aterotromboză este neclar. Sursa inflamaţ ieicronice reflectate de creşterea CRP ar putea fi reprezentată de infecţ iapreexistentă cu Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori , virusulherpes simplex sau citomegalic. Este de asemenea posibil ca valoareaCRP să fie doar o reflectare a creşterii IL-6, citokină cu rol în recrutareacelulelor inflamatorii la nivelul plăcii aterosclerotice. În plus, CRP poateinduce expresia la nivelul macrofagelor de factor tisular, o glicoproteină membranar ă importantă în iniţ ierea coagulării. Alte mecanisme propusepentru participarea CRP la inducerea vulnerabilităţ ii plăcii de ateromsunt:

- recrutarea de monocite în peretele arterial,- activarea complementului,- inducţ ia de molecule de adeziune endotelială,- diminuarea vasoreactivităţ ii endoteliale sistemice,- preluarea LDL de către macrofage şi- sinteza crescută de proteine de chemoatracţ ie

monocitar ă.

Recent s-a lansat ipoteza importanţ ei ca marker al instabilităţ iiplăcii a proteinei plasmatice A asociate cu sarcina

(pregnancy-associated plasma protein A – PAPP-A). Această moleculă mare este o metaloproteinază, iar măsurarea ei se face în mod clasic întimpul sarcinii. Astfel, niveluri crescute de PAPP-A sunt utilizate îndiagnosticul fetal al sindromului Down. Activitatea sa demetaloproteinază o transformă însă şi într-o substanţă potenţ ialproaterogenă. S-a mai dovedit că PAPP-A activează specific factorul decreştere insulin-like I (IGF-I), un mediator al aterosclerozei. Deasemenea, Bayes-Genis şi colab. au găsit dovezi histologice aleasocierii dintre PAPP-A şi plăcile aterosclerotice active (erodate saurupte), fiind doar minim exprimată în plăcile stabile. Aşadar, măsurareaconcentraţ iei serice a PAPP-A a condus la concluzia că valori peste10 mIU/l identifică cu acurateţ e pacienţ ii cu sindroame coronariene

acute. În plus, creşterea serică este precoce, ceea ce demonstrează că nivelul circulant de PAPP-A poate identifica mai devreme procesul deinstabilitate a plăcii, f ăcând posibilă intervenţ ia imediată în procesul deischemie miocardică.




- 141 -

Interleukina-6

Ficat Macrofage Trombocite Endoteliu CMN

fibrinogen fact tisular agregare VCAM, ICAM proliferareCRP MMP, MCP plachetar ă IL-1, TNF-

Sindroame coronariene acute

Fig. 26: Rolul IL-6 în patogeneza sindroamelor coronariene acute

O importanţă crescută trebuie acordată implicaţ iilor terapeuticeale studiilor care corelează inflamaţ ia şi fenomenele de instabilitate aplăcii de aterom. Dacă până acum tratamentul se adresa în specialtrombozei coronariene şi scăderii lipidelor circulante, în prezent viziuneaeste mult mai complexă. Astfel, se consider ă că placa aterosclerotică trebuie pasivizată şi că acest lucru poate fi efectuat atât din exteriorulplăcii (pasivizarea endoteliului, scăderea reactivităţ ii plachetare,scăderea statusului procoagulant umoral), cât şi din interior (reducereaLDL şi a LDL-oxidat precum şi – foarte important – reducereainflamaţ iei).

Deşi majoritatea episoadelor de angină instabilă şi infarctmiocardic se datorează rupturii şi eroziunii plăcii de aterom cu tromboză suprapusă, trebuie luate în discuţ ie şi alte mecanisme de alterare aaprovizionării cu oxigen a miocardului. Studii ale grupului Maseri şicolab. au ar ătat că vasoconstricţ ia are un rol important în apariţ iasindroamelor coronariene acute. Trombul bogat în plachete activateeliberează substanţ e vasoconstrictoare cum ar fi serotonina şitromboxanul A2, care induc vasoconstricţ ie la nivelul plăcii rupte sau în

microcirculaţ ia adiacentă. Acest mecanism vasoconstrictor este factoruldominant în angina varianta Prinzmetal (cu supradenivelare de ST), încelelalte tipuri de SCA fiind vorba despre o vasoconstricţ ie tranzitorie,cu efect redus asupra fluxului sanguin.

Pacienţ ii cu IMA f ăr ă supradenivelare de ST prezintă leziuni maisevere ale plăcii aterosclerotice, care conduc la tromboză intracoronariană mai persistentă, cu durată de până la 1 or ă. La circa25 % din cei cu IMA f ăr ă supradenivelare de ST ocluzia coronariană




- 142 -

poate persista peste 1 or ă, dar în acest caz lipsa necrozei se datorează faptului că teritoriul subiacent este bine vascularizat prin colaterale.

CRITERII DE DIAGNOSTIC ÎN INFARCTUL DE MIOCARD

Infarctul de miocard prezintă o gamă întreagă de manifestăriclinice şi bioumorale caracteristice, precum şi o serie de semneelectrocardiografice.

Simptome şi semne clinice

1. Durerea anginoasă prelungită reprezintă semnul caracteristic.- Sediul şi iradierea durerii sunt, în general, ca în angina pectorală,dar mai extinse şi mai difuze. Pot apare şi localizări atipice(epigastru, umăr, interscapulovertebral, etc).

- Condiţ ii de apariţ ie: în plin repaus, în afara oricărei suprasolicităriimediate a cordului – „ca un tr ăsnet din cer senin”. Rareori apare lacâteva ore după un efort fizic mai intens şi mult mai rar, apare chiar în timpul unui efort fizic mare şi prelungit sau în cursul unei emoţ iiputernice, după o masă copioasă (mai ales seara), după abuz detutun (la reluarea fumatului) sau cafea.

- Durata durerii este de peste 30 minute, 2-3 ore. Durerea este înplatou şi dispare lent. Când durează 1-3 zile, este o complicaţ ie

pericardică acută.- Condiţ iile de dispariţ ie: numai la cele mai puternice sedative şi

antialgice (morfină).- Caracterul afectiv şi intensitatea durerii: foarte puternică, uneori

atroce. Este descrisă ca o senzaţ ie de strivire, sfâşiere, lovitur ă,presiune, arsur ă. Intensitatea mare a durerii determină o stare deanxietate, nelinişte, agitaţ ie psihomotorie, de „angor mortis”.

2. Simptomele şi semnele de şoc sunt generate de scădereabruscă a tensiunii arteriale (scade performanţ a cardiacă) şi deeliberarea de substanţ e vasodilatatorii din zona necrozată.

3. Alte simptome clinice:- febr ă moderată, din primele ore ce durează câteva zile (inflamaţ ie),- la ascultaţ ie se poate percepe un suflu sistolic mezocardial, ritm de

galop protodiastolic, frecătur ă pericardiacă,- fenomene de insuficienţă circulatorie cerebrală acută cu: ameţ eli,

lipotimie, pierderea conştienţ ei, uneori delir, agitaţ ie, confuzie,agresivitate,

- insuficienţă circulatorie în teritoriul splanhnic: greaţă şi vărsături,sughiţ , distensie abdominală.




- 143 -

Teste biochimice

Produsele de citoliză miocardică apar în ser într-o concentraţ iedirect propor ţ ională cu gradul necrozei, în timp ce alte constantebiologice se modifică în raport cu reacţ ia catecolaminică şi cu r ăspunsulinflamator. În urma necrozei miocardice se eliberează din celule şi sepot izola în ser o multitudine de enzime de citoliză, dar şi mioglobină,fragmente de miozină, microelemente, etc. Dintre acestea, clasic, auutilitate clinică creatinfosfokinaza (CPK) şi lacticodehidrogenaza (LDH)cu izoenzimele lor şi, atunci când acestea nu sunt disponibile,transaminaza glutamic-oxalacetic ă (TGO) şi mioglobina seric ă. Cinetica

apariţ iei în ser a acestor produşi de citoliză este prezentată în tabelulXII.

Tabel XII: Cinetica principalelor modificări enzimatice în IMA

Enzima Debut Val. Max. NormalizareCPK-MB 3 – 6 ore 24 ore 3 – 4 zile

TGO 8 – 12 ore 24 – 36 ore 4 – 6 zileLDH1 24 – 48 ore 3 – 6 zile 8 – 14 zile

În mod clasic, se consider ă că o creştere enzimatic ă estesemnificativă pentru necroza miocardică dacă se atinge cel puţ in dublul

valorilor normale pentru acea enzimă.Diagnosticul şi tratamentul IMA a suferit numeroase modificări înultimii ani. Conform ghidului Societăţ ii Europene de Cardiologie din1996 şi reactualizat în 2000, algoritmul de diagnostic biologic este:

1. Troponina cardiacă (I sau T) are o specificitate tisular ă miocardică foarte bună şi o sensibilitate înaltă, reflectând şi necrozelemiocardice microscopice.

Troponinele reprezintă un complex de proteine cu rol important în reglarea contracţ iei muşchilor scheletici şi a miocardului. Au 3subunităţ i, reprezentate de troponina I (TnI), troponina T (TnT) şitroponina C (TnC).

Fiecare subunitate este responsabilă de câte o parte din

activitatea complexului troponinelor. De exemplu, TnI inhibă activitatea ATP-azei acto-miozinei. TnT şi TnI sunt prezente în miocard în formediferite faţă de muşchiul scheletic. Numai o izoformă tisular ă specifică aTnI este descrisă pentru ţ esutul miocardic (cTnI).

cTnI este considerată a fi un marker mai sensibil şi semnificativmai specific în diagnosticul infarctului miocardic decât "standardul deaur" al ultimelor decade – CK-MB. cTnI poate fi detectat în sângelepacienţ ilor la 3-6 ore după debutul durerii anginoase, atingând nivelul




- 144 -

maxim în 16-30 ore. cTnI este de asemenea utilă în diagnosticul tardival IMA, deoarece concentraţ iile crescute pot fi detectate în sânge chiarşi la 5-8 zile după debut.

Deoarece valorile troponinei cardiace pot r ămâne crescute maimulte zile după necroza miocardică, ele trebuie interpretate în contextclinic.

2. Creşterea CPK (izoenzima MB) este mai puţ in specifică tisulardecât troponina cardiacă, dar este specifică leziunii miocardiceireversibile. Enzima atinge nivelul maxim la 24 ore de la producereainfarctului şi de obicei revine la normal în aproximativ 48-72 ore.

Nu creşte în afecţ iuni pulmonare sau hepatice, dar poate creşte în afecţ iuni musculare (MM) şi cerebrale (BB). Izoformaspecific-cardiacă (CK-MB) poate fi măsurată, permiţ ând o mai mareacurateţ e a diagnosticului de laborator. Nivelul de creştere aconcentraţ iei enzimei este propor ţ ional cu mărimea infarctului.

3. Mioglobina plasmatică este un produs de citoliză ce apare înser în primele 3 ore de la debut şi atinge maximum la 10-18 ore (cel mairepede), se elimină rapid prin rinichi şi se normalizează în 2-3 zile. Esteun marker foarte sensibil la necroză dar nespecific (este eliberată şi întraumatisme musculare, şoc). Determinarea mioglobinei trebuie f ăcută simultan cu CPK sau cu troponina pentru a avea valoare de diagnostic.

4. TGO (denumită şi ASAT-aspartat aminotransferaza) creşte

după 6-12 ore de la debut (dublu faţă de normal). Este o enzimă nespecifică, rar utilizată actual pentru diagnosticul IMA.5. LDH1,2 au o bună sensibilitate pentru IMA şi sunt relativ

specifice pentru necroza miocardică. Creşterea raportului LDH1/LDH2 peste 0,75 are o sensibilitate şi o specificitate de peste 90% pentrunecroza miocardică. Evaluarea LDH şi a izoenzimelor ei nu trebuieaplicată de rutină, ci numai pentru un diagnostic retroactiv, deoarececreşte mai tardiv. LDH atinge nivelul maxim în 3-4 zile şi r ămânecrescută până la 10 zile, putând astfel fi utilizată pentru confirmareainfarctului miocardic la pacienţ ii care se prezintă la câteva zile după unepisod de durere anginoasă.

6. High sensitivity C-reactive protein (hsCRP)

Proteina C reactivă (CRP), o proteină de fază acută, estecunoscută de câteva decenii ca un marker inflamator nespecific.Concentraţ ii crescute de CRP sunt detectate în serul uman în cursulinfecţ iilor bacteriene, virale sau de altă natur ă, ca şi în afecţ iunineinfecţ ioase, reumatismale sau neoplazice. Printre alţ i markeri deinflamaţ ie, CRP şi interleukina-6 (IL-6) prezintă cea mai puternică asociere cu evenimentele cardiovasculare. În sindroamele coronarieneacute, concentraţ iile crescute de CRP pot reprezenta r ăspunsulorganismului la necroza miocardică. Doar CRP de înaltă sensibilitate




- 145 -

(high-sensitivity - hsCRP) sau teste ultra-sensibile pentru CRP sunt utilepentru a ar ăta riscul apariţ iei unui eveniment coronarian acut.

7. Alte modificări biologice sunt nespecifice şi sunt determinatede hipercatecolaminemie şi de reacţ ia inflamatorie:- hiperglicemia de stres apare în primele 24-48 ore,- leucocitoza apare în prima zi şi dispare după o săptămână,- VSH accelerat retrocedează în 2-3 săptămâni,- creşte fibrinogenul şi proteina C reactivă,- modificări de coagulare şi ale lipidelor serice.

Manifestări ECG

ECG dă informaţ ii cu privire la existenţ a IMA (60% din cazuri),topografia, întinderea şi stadiul de evoluţ ie (fig. 27).

Fig. 27: Evoluţ ia tipic ă ECG acomplexului ventricular în derivaţ iile

planului frontal, în infarctul de miocard:

a-d = stadiu acut:

a,b - manifest ări ini ţ iale fugace;c - marea und ă monofazic ă;d - trecerea spre stadiul intermediar:

apare unda Q;

e-g = stadiu subacute - stadiul intermediar,

und ă coronariană Pardee

h = stadiu final sau cronic(sechel ă; persist ă unda Q)




- 146 -

Clasic, modificările ECG induse de oprirea fluxului coronariansunt asociate cu cele trei tipuri de modificări: ischemia, leziunea şinecroza:- ischemia reprezintă modificarea repolarizării (inversată) şi unda T se

negativează,- leziunea presupune o injurie celular ă mai sever ă dar încă reversibilă

şi ea afectează depolarizarea tardivă (segmentul ST),- necroza afectează depolarizarea cu dispariţ ia undei R şi

transmiterea undei de potenţ ial endocavitar (unda Q). Aspectul QSarată că necroza este transmurală.

Persistenţ a îndelungată a supradenivelării segmentului ST(“aspect îngheţ at”) la un bolnav după un infarct miocardic acut indică producerea unui anevrism ventricular.

Criterii de definire a infarctului miocardicIMA în curs de instalare sau recent, în primele 6-7 zile de

evoluţ ie, se bazează pe criteriile enunţ ate în cele ce urmează:1. Creşterea nivelului seric al troponinei I sau T, sau a

creatinfosfokinazei MB, ca markeri biochimici ai necrozei miocardice,asociată cu cel puţ in una din următoarele modificări:

- simptome ischemice;- apariţ ia de unde Q patologice pe electrocardiogramă;

- subdenivelarea sau supradenivelarea "ischemică" asegmentului ST pe ECG;- o intervenţ ie recentă pe coronare.

2. Evidenţ ierea de leziuni caracteristice prin coronarografie sauprin examenul anatomopatologic.

Infarctul miocardic vechi, în curs de vindecare (zilele 7-28)sau cicatrizat (după a 29-a zi) se defineşte prin cel puţ in una dinurmătoarele modificări:

- apariţ ia de unde Q patologice noi pe electrocardiogramerepetate;

- constatarea anatomică a cicatricei imature de infarct sau aunei zone de necroză miocardică în curs de cicatrizare

avansată.

Complicaţiile IMA

Şocul cardiogen complică infarctele de miocard cu o frecvenţă de 10-20 % din cazuri, având o mortalitate de 85-95 %.

Distrugerea unui număr mic de celule miocardice nu are r ăsunetnegativ asupra hemodinamicii, iar după ce necroza s-a transformat într-o mică cicatrice traseul ECG se normalizează şi funcţ ia cardiacă se




- 147 -

restabileşte. Când în cursul infarctului este interesat şi septulinterventricular se constituie blocurile de ramur ă. Dacă este distrusă omare parte din miocard sau ca urmare a unor infarcte repetate, seinstalează insuficienţ a cardiacă.

O importanţă deosebită se acordă tulbur ărilor electrolitice carerezultă din creşterea permeabilităţ ii membranei celulare cu fuga depotasiu în spaţ iul extracelular.

Şocul cardiogen prin infarct este în primul rând consecinţ apr ăbuşirii acute a activităţ ii contractile a miocardului, care antrenează diminuarea profundă şi rapidă a debitului cardiac, cu scădereaconsecutivă a fluxului sanguin capilar sub nivelul critic necesardesf ăşur ării normale a metabolismului celular. Scăderea presiuniiarteriale şi, în consecinţă a debitului coronarian, contribuie la agravareaşi extinderea zonei infarctizate, realizându-se un prim cerc vicios, lacare se adaugă şi alţ i factori agravanţ i (aritmiile, acidoza).

Factorul determinant principal al şocului în infarctul de miocardeste reprezentat de dimensiunile zonei de necroză ischemică amiocardului, care atunci când depăşesc un anumit punct critic,determină pr ăbuşirea brutală a funcţ iei contractile. Experimental seapreciază că atunci când 40 % din masa ventriculului stâng este lezată apare şocul. Aceasta ţ ine însă şi de starea funcţ ională a miocarduluianterior infarctului.

La agravarea tulbur ărilor hemodinamice participă şi alţ i factoricardiaci şi extracardiaci: disritmiile ventriculare sau atriale cu frecvenţă rapidă

(tahicardia ventricular ă, fibrilaţ ia sau flutterul atrial), blocurileatrio-ventriculare sau sino-atriale determină alter ări suplimentare,diminuând debitul cardiac şi coronarian, agravând ischemia şi,respectiv, extinderea necrozei. Disritmiile pot fi însă şi consecinţ aşocului, ca urmare a alter ării fluxului coronarian şi a metabolismuluimiocardic, consecutiv descărcărilor de catecolamine şi a eliber ării de K+

cu creşterea excitabilităţ ii miocardice; asincronismul contracţ iei ventriculare este rezultatul

participării inegale a diverselor fibre miocardice la realizarea unei sistole

ventriculare coordonate şi eficiente, din cauză că zona infarctizată estehipo- sau akinetică. Această alterare exercită efecte nefavorabileasupra contractilităţ ii miocardice;

disfuncţ ia muşchilor papilari sau dilataţ ia inelului mitraldetermină o insuficienţă funcţ ională mitrală, care contribuie ladiminuarea DC şi a fluxului coronarian, favorizând extinderea necrozei;

durerea intensă, spaima, anxietatea stimulează descărcărilede catecolamine, diminuă întoarcerea venoasă şi, respectiv, debitelecardiac şi coronarian;




- 148 -

hipovolemia determinată de vărsături, diaree, infecţ ii,hemoragii digestive, diverse acţ iuni terapeutice (flebotomie, morfină saudiuretice), precum şi sechestrarea sângelui în sectorul microcirculaţ iei,pot de asemenea diminua debitul cardiac;

debitul cardiac este influenţ at şi de reflexe depresoaredeclanşate de impulsuri din zona necrozată şi de hipoventilaţ ia careagravează suplimentar carenţ a de oxigen la nivelul ţ esuturilor, iar lanivelul cordului favorizează disritmiile şi extinderea necrozei.

În şoc, hiperproducţ ia de acid lactic agravează metabolismulfibrei miocardice şi îngr ădeşte acţ iunea mecanismelor de reglare. Acidoza lactică din şoc acţ ionează ca un coeficient patogenic secundar,favorizând evoluţ ia spre ireversibilitate, deoarece inhibă efectelecatecolaminelor, diminuă debitul cardiac şi presiunea arterială sistemică şi stimulează apariţ ia aritmiilor – în special a fibrilaţ iei ventriculare.

Alte complicaţii majore ale IMA sunt:Tulbur ări de ritm cardiac (atriale şi ventriculare)

Bradicardia sinusală din primele minute sau ore de lainstalarea infarctului este expresia hipertoniei vagale şi poate fi însoţ ită de hipotensiune. Se întâlneşte în aproximativ 50% din cazurile de infarctmiocardic inferior, având ca suport anatomo-funcţ ional arcul reflexuluiBezold-Jarisch (fibre aferente plecate de la baroreceptorii din coronara

dreaptă către nucleul central al vagului şi fibre eferente vagale laorganele efectorii, vase etc.).Tahicardia sinusală apare în 35% dintre cazurile de infarct

miocardic în prima or ă şi se însoţ eşte adeseori de hipertensiunearterială sistolică moderată. Ambele manifestări sunt expresiahiperactivităţ ii simpatice, frecvent întâlnită în cazurile de infarctmiocardic anterior. Tahicardia sinusală din IMA, în afara stimulăriiadrenergice produse de durere şi anxietate, mai poate fi cauzată şi deinsuficienţ a cardiacă, hipoxemie, febr ă, hipovolemie sau de efecteleadverse ale unor droguri.

Extrasistolia ventricular ă este obişnuit întâlnită în IMA, darcaracterul ei de "aritmie de alarmă", care ar anunţ a eventualitatea

tahicardiei sau fibrilaţ iei ventriculare, nu mai este actualmente acceptat.Fibrilaţia ventricular ă din IMA poate fi precoce, tardivă sausecundar ă. Fibrilaţ ia ventricular ă precoce apare la 5% din cazurileajunse în spital; 80% dintre acestea apar în primele 4 ore de la debutulinfarctului, fiind resuscitate în peste 90% din cazuri, f ăr ă a avea tendinţ ala recidivă. Fibrilaţ ia ventricular ă tardivă apare la 1-6 săptămâni de ladebutul IMA, în context de IMA întins sau infarct al ventriculului drept,cu bloc de ramur ă stângă sau cu tahicardie sinusală persistentă.




- 149 -

Fibrilaţ ia ventricular ă secundar ă este evenimentul final al agravăriiinsuficienţ ei ventriculare stângi sau a şocului cardiogen.

Tulbur ări de conducere (atrio-ventriculare, intraventriculare) Alungirea intervalului PR şi blocurile atrioventriculare (AV) de

gradul II tip Mobitz I sau Luciani Wenckebach pot apare în evoluţ ia IMAşi sunt de obicei asimptomatice. Blocul atrioventricular de gradul II tipMobitz II poate progresa spre bloc de grad III sau spre asistolă.

Blocul AV total din IMA anterior este cauzat de necrozasistemului de conducere în cadrul unui infarct întins, care de regulă secomplică cu şoc cardiogen sau cu insuficienţă cardiacă sever ă.Tulburarea de conducere este permanentă, ireversibilă. Dimpotrivă,blocul AV total din IMA inferior, cu o întindere mult mai limitată a zoneide necroză, este cauzat de ischemia reversibilă şi temporar ă asistemului de conducere, cu o durată de 5-7 zile.

Alte disfuncţii de pompă (în afar ă de şocul cardiogen):insuficienţă ventricular ă stângă, edem pulmonar acut, sindrom de debitmic.

Complicaţii mecanice: ruptur ă de perete liber, ruptur ă desept, rupturi de pilieri cu disfuncţ ie de valve mitrale, anevrismventricular.

Expansiunea infarctului – reducerea grosimii şi mărireasuprafeţ ei zonei de infarct are loc de obicei atunci când necroza

interesează apexul ventriculului stâng, aceste modificări dezvoltându-seprogresiv în prima săptămână de la debutul bolii. Consecinţ ele lor suntmodificarea geometriei ventriculului stâng şi a funcţ iei acestuia, princreşterea tensiunii parietale şi a consumului de O2 în miocardul normal,concomitent cu reducerea debitului sistolic şi cu favorizarea dezvoltăriianevrismului sau pseudoanevrismului ventricular.

Ruptura de perete liber atrial sau ventricular este ocomplicaţ ie catastrofică a IMA, cu maxim de incidenţă în primele 14 zilede la debut. După această perioadă, ruptura se datorează mai alesextinderii infarctului sau decolării unui pseudoanevrism.

Anevrismul ventricular rezultă din transformarea zonei deexpansiune, care devine subţ ire, fibrotică şi proemină în afara conturului

cardiac, fiind animată de mişcări diskinetice. Punga anevrismală astfelformată poate fi ocupată de un tromb proaspăt, protruziv şi cu potenţ ialemboligen. Cu timpul, trombul se organizează prin proliferare de ţ esutconjunctiv, iar uneori obturează cavitatea anevrismală şi seendotelizează, realizând o "vindecare" naturală a leziunii şi o imaginede supradenivelare persistentă sau "îngheţ ată" a segmentului ST.

Pseudoanevrismul ventricular este o ruptur ă incompletă deventricul stâng, deschisă în pericardul simfizat. Cura chirurgicală urgentă este motivată de riscul mare de ruptur ă.




- 150 -

Complicaţii tromboembolice: sistemice, pulmonare.Emboliile pulmonare au ca surse de plecare trombozele

venoase profunde ale membrelor inferioare şi trombii din ventricululdrept, apăruţ i după infarctizarea acestuia. Riscul trombozei venoaseprofunde este mai mare în infarctele miocardice anterioare sau întinse,complicate cu insuficienţă cardiacă sau cu alte evenimente care obligă pacientul la repaus prelungit în clinostatism.

Emboliile sistemice, cu o prevalenţă de 0,6-6%, provin dintrombii ventriculari stângi, prezenţ i la apexul ventriculului în 20-40% dincazurile de infarct miocardic anterior, excepţ ional de rar fiind asociaţ i cuinfarctele inferioare. Apariţ ia trombilor este condiţ ionată de disrupţ iaendoteliului zonei de infarct şi de fluxul sangvin lent din vecinătateasegmentelor de miocard cu tulbur ări de contractilitate. Localizărileobişnuite ale emboliilor sunt în circulaţ ia cerebrală, mezenterică, renală sau iliofemurală.

Pericardita postinfarct: precoce, tardivă.Pericarditele asociate cu infarctul miocardic îmbracă două forme

clinice distincte:- pericardita precoce – apare din primele zile de evoluţ ie a IMA,

fiind determinată de inflamaţ ia pericardului visceral vecin cuzona de necroză. Ea însoţ eşte de obicei infarcte întinse, cufracţ ie de ejecţ ie mai deprimată, şi cu prevalenţă mai mare a

insuficienţ ei cardiace congestive.- pericardita tardivă sau sindromul postinfarct miocardicDressler – apare ca o reacţ ie autoimună întârziată, după celpuţ in o săptămână, uneori chiar luni, de la instalarea infarctului. Are ca expresie clinică febra, durerea toracică, poliserozita(pericardită, pleurită sau pleurezie exudativă, adeseori bilaterală)şi tendinţ a la recurenţă. Paraclinic se caracterizează prinsindrom biologic de inflamaţ ie acută, însoţ it de un titru crescut alanticorpilor antimiocardici.

ETIOPATOGENIA TULBURĂRILOR DE RITM

Tulbur ările ritmului cardiac au fost studiate de la sfâr şitul secolulal XIX-lea, de către Mackenzie în Anglia şi de către Vaquez şicolaboratorii în Franţ a, cardiologi care au elaborat o primă analiză şidescriere completă a acestora.

O contribuţ ie deosebită au adus, apoi, şcoala engleză a luiLewis şi cea vieneză a lui Wenckebach, în ceea ce priveştemecanismul, clasificarea şi tratamentul tulbur ărilor de ritm. Ulterior,s-au înregistrat progrese prin adăugarea la electrocardiografia




- 151 -

convenţ ională a înregistr ărilor endocavitare (inclusiv cele hisiene) şi înregistrarea în sistem Holter.

Merită menţ ionate contribuţ iile lui:- Frey şi Mautz ce introduc antiaritmicele în terapia tulbur ărilor de ritm şi- Prinzmetal, Zoll şi Lown ce introduc electroterapia (electroconversia).

Etiologia tulbur ărilor de ritm

1. Vascular ă: ATS coronariană (IMA, cardiopatia ischemică)2. Inflamatorie: reumatismul articular acut, endocardite infecţ ioase,miocardite virale sau/şi microbiene.

3. Toxice: exogene (cafea, tutun, alcool), medicamente (digitala,chinidina, propranololul) şi toxice endogene (tireotoxicoză,feocromocitom).4. Diselectrolitemii: hipo sau/şi hiperpotasemie, hipocalcemie.5. Boli sistemice: colagenoze.6. Intervenţ ii pe cord deschis, cateterism cardiac, etc.7. Congenitale: W.P.W., Sindrom PQ scurt (Lown-Ganong-Levine sauClarq-Levy-Cristesco).

Mecanismele electrofiziologice ale aritmiilor cardiace

Principalele mecanisme implicate sunt tulbur ările în formarea

impulsurilor şi/sau tulbur ări în conducerea excitaţ iei.A. Tulbur ări în formarea impulsurilor

1. Modificarea automatismului (teoria focală) cunoaşte două mecanisme posibile: modificarea automatismului în celulele sistemuluispecific dotat cu proprietatea de a elabora stimuli sau dezvoltarea unuiautomatism anormal în fibrele miocardice de lucru.- Scăderea automatismului sinusal sub 40-50/min. Determină

instalarea unui ritm atrio-ventricular joncţ ional de evadare, deoareceautomatismul acestui centru îl depăşeşte pe cel al nodulului sinusal(tulburare de ritm de necesitate).

- În cazul creşterii automatismului la nivelul sistemului de conducerespecializat determină tahicardii paroxistice sau neparoxistice(sinusale, joncţ ionale sau ventriculare).

- Apariţ ia unui automatism anormal în fibrele miocardice de lucru(care nu prezintă depolarizare diastolică spontană) poate survenimai ales în prezenţ a unui proces ischemic care determină odepolarizare par ţ ială a membranei celulare sau apropiereapotenţ ialului de repaus de potenţ ialul prag (tulburare de ritm prinuzurpare).




- 152 -

2. Fenomenul de reintrare a excitaţ iei presupune reexcitareaţ esutului miocardic de către impulsul care a parcurs anterior acest ţ esut,după ce zona respectivă şi-a recăpătat excitabilitatea. Reintrareaexcitaţ iei se poate manifesta sub două forme:- Reintrarea în cadrul unei mişcări circulare. În 1925, Th. Lewis

postulează condiţ iile necesare pentru desf ăşurarea mişcăriicirculare: bloc unidirecţ ional, conducere lentă a excitaţ iei, scurtareaperioadei refractare. Mişcarea circular ă se poate desf ăşura în cadrulunor circuite largi (flutter atrial, tahicardia paroxistică din W.P.W.).De asemenea, circuitul de reintrare a excitaţ iei se poate produce înnodul sinusal, miocardul atrial, zona A-V joncţ ională, sistemul deconducere intraventricular ă (extrasistole, tahicardie paroxistică).

- Reexcitaţ ia focală se produce ca urmare a prezenţ ei unor curenţ i degraniţă ce sunt generaţ i atunci când există o diferenţă semnificativă între potenţ ialele de membrană ale fibrelor miocardice adiacente. Aceşti curenţ i de depolarizare produc reexcitaţ ia fibrelor miocardicecare sunt mai bine polarizate, deci reexcitabile.

B. Tulbur ări în conducerea excitaţiei

Principalele mecanisme care determină o tulburare a conduceriiexcitaţ iei se produc în blocurile A-V şi intraventriculare. Acestemecanisme sunt:

1. Conducerea decremenţ ială: descreşterea progresiv ă aeficienţ ei excitaţ iei şi a gradului de r ăspuns, de-a lungul unei căi deconducere, într-un ţ esut uniform din punct de vedere anatomic, dardeprimat din punct de vedere funcţ ional. Amplitudinea potenţ ialului deacţ iune scade progresiv până în momentul în care conducerea încetează.

2. Conducerea lentă (deprimată) constă în reducerea egal ă aamplitudinii potenţ ialului de acţ iune de-a lungul întregii căi afectate.Conducerea este deprimată în mod omogen şi devine normală imediatce ţ esutul nedeprimat este atins. Propagarea excitaţ iei nu este blocată,ci numai încetinită.

3. Conducerea neomogenă apare în prezenţ a unei conduceridecremenţ iale care se dezvolt ă neuniform în fibrele miocardice învecinate. Frontul de depolarizare se fragmentează şi eficienţ aexcitaţ iei descreşte. Conducerea este încetinită în mod progresiv, încâtse produce o întârziere sau chiar blocare a propagării excitaţ iei.

4. Blocul unidirecţ ional: când excitaţ ia trece dintr-o zonă normală în una cu lezare maximă. Transmiterea inversă nu este modificată.




- 153 -

Consecinţele hemodinamice ale aritmiilor cardiace

Factorii care influenţ ează gravitatea consecinţ elorhemodinamice ale aritmiilor cardiace sunt: frecvenţ a cardiacă,neregularitatea ritmului, relaţ ia dintre contracţ ia atrială şi ceaventricular ă, absenţ a contracţ iei atriale, desincronizarea contracţ ieiventriculare, prezenţ a unei cardiopatii organice.

În general, la persoanele normale, tulbur ările hemodinamice nuapar decât dacă frecvenţ a cardiacă este peste 180/min sau sub 40/min.La pacienţ ii cu boli cardio-vasculare (nu posedă rezerve compensatorii),

leziunile ischemice ale „organelor ţ intă” apar între limite mult mairestrânse. Manifestările ischemice apar mai ales la nivel cerebral,coronarian, renal şi mezenteric.

Circulaţ ia cerebral ă este afectată într-o manier ă directpropor ţ ională cu gradul aritmiei. Fluxul sanguin cerebral scade cu8-25% în extrasistolia frecventă. În tahicardia paroxistică supraventricular ă, fibrilaţ ia şi flutterul atrial, fluxul cerebral scade cu25-40% în funcţ ie de frecvenţ a ventricular ă. Apar simptome şi semneneurologice variate. Reducerea este mult mai mare la pacienţ ii la caretulbur ările de ritm apar pe fondul unei ateroscleroze cerebralepreexistente.

Circulaţ ia coronariană scade cu 40% în tahicardiile şitahiaritmiile ce durează mai multe ore. Pe EKG apare subdenivelareasegmentului ST şi inversarea undei T, modificări ce persistă câteva ziledupă încetarea paroxismului tahicardic.

Afectarea circulaţ iei renale se manifestă prin proteinurie, oligurieşi hiperazotemie tranzitorii.

La nivelul circulaţ iei mezenterice, o reducere de peste 34%determină angiospasm pentru menţ inerea tensiunii normale. Aparesindromul de insuficienţă vascular ă mezenterică acută cu durere,distensie abdominală, diaree, ileus paralitic, ulceraţ ii peptice.

Diminuarea circulaţ iei musculo-cutanate se manifestă princianoză, tegumente reci şi umede.



Fiziopatologia insuficienţ ei cardiace

- 154 -

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIEN}EI CARDIACE

În ultimii 10 ani s-au f ăcut progrese considerabile privind înţ elegerea etiopatogeniei insuficienţ ei cardiace, în scopul îmbunătăţ iriitratamentului acestei afecţ iuni. Descoperirea cât mai precoce (şi oterapie adecvată) a celor mai comune cauze de insuficienţă cardiacă (HTA, ateroscleroza, miocardite, valvulopatii), ofer ă speranţ e pentrureducerea morbidităţ ii şi mortalităţ ii prin insuficienţă cardiacă.

Insuficienţ a cardiacă este considerată, în unele ţări dezvoltateindustrial, o problemă major ă de sănătate. Actualmente, se susţ ine că înaintarea în vârstă a subiecţ ilor conduce la moartea progresivă şiindividuală a unor celule cardiace. Prin miocitele eliminate se ajunge lao încărcare funcţ ională a celulelor r ămase, iar când această încărcaredevine excesivă, se poate instala insuficienţ a cardiacă. Aceste dateexplică de ce persoanele în vârstă au o prevalenţă crescută în adezvolta insuficienţă cardiacă. Insuficienţ a cardiac ă este o stare patologic ă progresiv ă, uneori reversibil ă dar cu evoluţ ie final ă fatal ă. Înperioada în care se instalează insuficienţ a cardiacă, multe miocite aumurit sau sunt ireversibil deteriorate, iar compromiterea funcţ ională aacestor celule conduce la un prognostic nefavorabil pentru organism.

Cercetarea fundamentală continuă să fie absolut necesar ă în înţ elegerea mecanismelor de bază ce privesc insuficienţ a cardiacă; este

încurajată dezvoltarea tehnicilor care stimulează diviziunea ordonată amiocitelor normale (diviziunea miocitelor se opreşte în inima foetusului,imediat după naştere) sau neoformarea vaselor coronare de calibru mic(angiogeneza) care ar putea interveni decisiv în prevenirea şi tratareainsuficienţ ei cardiace. La a 70-a Sesiune Ştiinţ ifică AHA (AmericanHeart Association Orlando, 1997) cercetătorii au prezentat pentru primaoar ă utilizarea genelor la producerea angiogenezei. Dintre factoriiposibili implicaţ i în dezvoltarea circulaţ iei colaterale sau a angiogenezeila om se pot enumera: adenozina, factorul de creştere derivat dinplachete, factorul de creştere pentru fibroblaşti, factorul de creştere transformat şi factorul de creştere al endoteliului vascular.

SUBSTRATUL MORFOFUNCŢIONAL ALINSUFICIENŢEI CARDIACE

La baza contracţ iei fibrei miocardice stau procesele biochimicede producere, înmagazinare şi utilizare a energiei. Fibrele miocardicesunt unităţ i morfofuncţ ionale la nivelul cărora se transformă energiachimică în energie mecanică. Procesul de transformare în energiemecanică, raportat la totalitatea energiei chimice consumate




- 155 -

(randamentul), este de 65 %. Orice scădere în randamentul activităţ iicardiace denotă o tulburare în metabolismul cardiac.

Celulele musculare cardiace au o membrană (sarcolemă),protoplasmă (sarcoplasmă), un nucleu situat central, un sistem demiofibrile şi un reticul sarcoplasmic. La capetele de juxtapunere acelulelor, sarcolema îmbracă un aspect special, devenind discintercalar, limita celular ă ultraspecializată în vederea transmiteriiimpulsului de la o celulă la alta.

Elementul contractil al celulei miocardice îl constituie miofibrilele.Fiecare miofibrilă este divizată transversal în unităţ i structurale, numitesarcomere, iar acestea sunt separate între ele prin benzile Z. Lungimeasarcomerului variază, în raport cu gradul contracţ iei sau întinderea fibreimusculare (fig. 28).

Fig. 28: Aspectul sarcomerului

Fiecare miofibrilă este constituită dintr-un mănunchi demiofilamente (aproximativ 100-200), care sunt de două tipuri: groase

(miozină), cu diametru 100 Å şi lungimea de 1 şi subţ iri (actină), cudiametrul 50 Å şi lungimea de 1,5 . În fiecare sarcomer, filamentelesubţ iri pleacă de la benzile Z spre centru, în timp ce filamentele groaseocupă centrul, f ăr ă a ajunge până la capătul sarcomerului, adică înbenzile Z. La locul de întâlnire, filamentele se întrepătrund pe o anumită distanţă, din această aşezare rezultând acţ iunile sarcomerului. Spaţ iilede lângă benzile Z sunt constituite numai din filamente subţ iri (banda Iisotropă, luminoasă-clar ă), centrul sarcomerului (banda H) cuprindenumai filamentele groase, iar în zonele intermediare (A) (anisotrope) se




- 156 -

întrepătrund ambele tipuri de filamente. Filamentele groase suntalcătuite din miozină, iar cele subţ iri din actină. Filamentele groase emitdin loc în loc, la intervale de către 400 Å mici punţ i transversale, înformă de gheare. Fiecare filament subţ ire este conectat cu trei filamentegroase adiacente, printr-un număr de 53 punţ i de miozină, prin care serealizează o interacţ iune mecanică şi chimică. În repaus, punţ ile demiozină sunt libere şi muşchiul este relaxat. Când muşchiul intr ă înactivitate, filamentele groase de miozină se agaţă de cele subţ iri prinpunţ ile respective, realizând complexul actinomiozinic (fig. 29).

Fig. 29: Scurtarea sarcomerului în timpul contrac ţ iei musculare

Filamentele groase trag filamentele subţ iri spre centrulsarcomerului, determinând astfel o mişcare de alunecare a acestora şi în consecinţă scurtarea sarcomerului. Cu cât se formează mai multepunţ i, cu atât contracţ ia este mai puternică. Aceasta ţ ine de lungimeaoptimă a sarcomerului, care permite intrarea în contact a actinei cu maimulte zone active din miozină. În timpul contracţ iei, benzile I sescurtează, în timp ce benzile A nu-şi modifică dimensiunile (lungimea);membranele Z se apropie una de alta. For ţ a de contracţ ie depinde delungimea iniţ ială a sarcomerului. Lungimea sarcomerului la care lucrul

mecanic este maxim este de 2,2 . For ţ a de contracţ ie scade cu atâtmai mult cu cât lungimea sarcomerului se depărtează mai mult de ceaoptimă, fie în sensul întinderii lui excesive, fie în sensul unei insuficientealungiri – în ambele cazuri relaţ ia lungime – for ţă fiind anormală.

Relaţ ia tensiune-lungime, stabilită pe fibra cardiacă izolată,constituie baza ultrastructurală a legii Starling.

Sarcozomii (mitocondriile) – sediul procesului de fosforilareoxidativă sunt organite celulare bine individualizate care se află încontact strâns cu miofilamentele. În fibra miocardică mitocondrille tind




- 157 -

să formeze coloane prin aşezare cap la cap, ceea ce le confer ă osuprafaţă largă de contact cu miofibrilele adiacente. Bogăţ ia celulei însarcozomi, rapiditatea refacerii materialelor necesare contracţ iei în fibramiocardică şi, respectiv infatigabilitatea relativă a muşchiului cardiacsunt caracteristici ale miocardului normal.

Reticulul sarcoplasmic este un sistem de canale anastomozate înglobând în ochiurile sale miofibrilele. Figura 30 ilustrează câtevamiofibrile înconjurate de sistemul tubi transversali - reticul sarcoplasmic .

Fig. 30: Sistemul tubilor transversali-reticul endoplasmic. Tubiitransversali comunică cu exteriorul membranei celulare şi se termină

prin cisterne dilatate (după Fawcett, Textbook of Histology, 1986)




- 158 -

Reticulul prezintă două componente distincte: Prima longitudinală, constituită dintr-un sistem tubular

membranos, în contact strâns cu suprafaţ a sarcomerului, dispus paralelcu miofibrilele şi care se termină în nişte formaţ iuni dilatate numitecisterne terminale, ce sunt alipite de tubii T.

Tubii transversali sunt foarte înguşti şi merg către miofibrile. Ei încep la nivelul membranei celulare şi penetrează complet fibramuscular ă dintr-o parte până în partea opusă. Având originile la nivelulmembranei celulare, tubii T se deschid la exterior (sunt plini cu lichidextracelular). Cu alte cuvinte, tubii T reprezintă prelungiri interne alemembranei celulare externe. Aşa se explică r ăspândirea potenţ ialului deacţ iune, atât pe suprafaţ a membranei cât şi în profunzimea fibreimusculare, prin tubii T. Una dintre particularităţ ile deosebite alereticulului sarcoplasmic constă în concentrarea foarte mare a ionilor decalciu a acestuia şi că eliberarea acestor ioni se realizează atunci cândtubul T adiacent este excitat (fig. 31).

Fig. 31: Cuplajul excitaţ ie-contrac ţ ie în muşchi arat ă cum potenţ ialul de ac ţ iune determină eliberarea ionilor de calciu din reticululendoplasmatic şi apoi cum are loc recaptarea ionilor de calciu de c ătre

o pompă de calciu (după Guyton A, Fiziologie, edi ţ ia a 5-a, 1997)

Semnalul produce deschiderea bruscă a unui mare număr decanale de calciu existente în membranele cisternelor terminale şi aletubilor longitudinali adiacenţ i. Aceste canale r ămân deschise numai




- 159 -

câteva milisecunde. În acest interval, ionii de calciu responsabili pentrucontracţ ia muscular ă, sunt eliberaţ i în sarcoplasma ce înconjoar ă miofibrilele (citosol).

Ca2+ este depozitat sub membrana reticulului sarcoplasmic,proces facilitat de prezenţ a ATP-azei în anumite zone ale membranei, în prezenţ a unei concentraţ ii de fosfolipide care îi confer ă o activitateenzimatică optimă. Fiecare moleculă de ATP-ază necesită 30 moleculede fosfolipide pentru a-şi exercita activitatea optimă. Fiecare moleculă de ATP-ază hidrolizată facilitează pătrunderea şi depozitarea a doiatomi de Ca. În cursul insuficienţ ei cardiace, reticulul sarcoplasmic î şipierde proprietatea de a capta şi stoca Ca2+, ceea ce duce la ocontracţ ie defectuoasă. La nivelul sarcoplasmei bogate în granule deglicogen, se desf ăşoar ă procesele de glicoliză anaerobă.

În ultimă analiză, contracţ ia muscular ă se realizează prinmodificarea bruscă a formei macromoleculelor proteice care alcătuiescfibrila miocardică (miozina şi actina).

Miozina este o macromoleculă fibroasă, combinată cu Mg2+,posedând totodată o mare capacitate de a capta şi alţ i ioni (K+ şi Ca2+). Actina se găseşte sub formă globular ă (actina G), cu greutatemoleculă mică, de ea fiind legată majoritatea calciului muscular. Această formă este instabilă, polimerizându-se în timpul contracţ iei, înprezenţ a Mg2+ şi ATP, în actina “F”(fibroasă). Actina este constituită din

două helixuri între care se găsesc în asociaţ ie intimă, două proteinemodulatoare: tropomiozina şi troponina. Troponina conţ ine un receptorproteic pentru legarea specifică a calciului, formând un complextroponină-Ca2+, care activează procesul contractil. Sub influenţ a acestuicomplex, troponină-Ca2+, în prezenţ a Mg2+, se activează ATP-aza dinmolecula de miozină, care scindează ATP în ADP şi fosfat, cu eliberarede energie. Eliberarea explozivă de energie duce la unirea actinei cumiozina prin formarea unor punţ i reversibile, rezultând for ţ e mecanicecare provoacă scurtarea sarcomerului. Cu cât se formează mai multepunţ i, cu atât contracţ ia este mai puternică. Aceasta depinde delungimea optimă a sarcomerului care permite intrarea în contact aactinei cu mai multe zone active din miozină.

Decontracţ ia se caracterizează prin reacţ ii inverse: complexultroponină-Ca2+ se disociază, troponina se uneşte cu tropomiozina,formând un sistem tropomiozină-troponină cu rol inhibitor asupracontracţ iei. Ionii de Ca2+ sunt captaţ i şi acumulaţ i în reticululsarcoplasmic, punţ ile dintre actină şi miozină se desfac, actomiozina sedisociază, iar ADP este retransformat în ATP, proces însoţ it de consumde energie.

La nivelul muşchiului cardiac predomină procesele aerobe, înmuşchiul scheletic cele anaerobe (glicolitice). Dependenţ a inimii de O2




- 160 -

şi marea sa capacitate de a consuma O2 o dovedeşte concentraţ ia mică în O2 a sângelui venos din sinusul coronarian (5-7 % faţă de 14 % însângele venos sistemic). Miocardul, spre deosebire de muşchiulscheletic, nu poate contracta datorie de oxigen şi de aceea obstrucţ iaunei ramuri a arterelor coronare are grave repercursiuni asupraactivităţ ii miocardice. Deşi ca masă inima nu reprezintă decât 0,4 % dingreutatea corporală, ea primeşte prin arterele coronare 5 % dintotalitatea debitului cardiac.

Adaptarea inimii la nevoile de oxigen se face prin:- vascularizaţ ia excepţ ional de bogată (fiecare fibr ă fiind

adiacentă uneia sau mai multor capilare);- miofibrilele nu sunt complet separate de capilare prin

sarcolemă;- fibrele miocardice conţ in un bogat echipament enzimatic

oxidativ (citocromi, succinicdehidraze);- mitocondriile prezintă un număr mai mare de creste pe

unitatea de suprafaţă şi la nivelul lor se găsesc enzimeleciclului Krebs, care catalizează procesele de fosforilareoxidativă.

În condiţ ii bazale, combustibilul major pentru producereaenergiei necesare contracţ iei cardiace este glicogenul provenit dinglucoza sanguină; dar miocardul foloseşte şi alte substraturi şi, în

special, acizii graşi. În efortul intens s-a constatat o utilizare crescută alactatului şi piruvatului în timp ce în inaniţ ie şi acidoză se utilizează corpii cetonici.

Glucoza, acizii graşi, piruvaţ ii, lactaţ ii, aminoacizii sunt mai întâicatabolizaţ i pe căile intermediare obişnuite până la acetilCoA. Grupareaacetil se condensează cu o moleculă de acid oxalacetic pentru a formaacidul citric, care este degradat în ciclul Krebs. Func ţ ionarea cicluluiKrebs este r ăspunzătoare pentru 90 % din energia pe care o utilizează miocardul.

Energia rezultată din procesele oxidative, înmagazinată subformă de legături fosfat macroergice, este ulterior eliberată în funcţ ie denevoile energodinamice ale miocardului, sub acţ iunea ATP-azei, de la

mitocondrii către fibrilele de actomiozină în timpul contracţ iei – moment în care energia chimică se transformă în lucru mecanic. În fibra muscular ă, sistemul fosfatmacroergic este reprezentat

de acidul adenozintrifosforic (ATP) şi acidul adenozinmonofosforic.Stimulul transformării ATP-ului în ADP şi al eliber ării de energie

îl constituie acetilcolina, eliberată în cursul depolarizării membraneicelulare.

Un important sistem reglator intracelular în muşchiul cardiac îlconstituie cAMP (3,5-adenozinmonofosfat), sintetizat în sarcoplasmă




- 161 -

din ATP, prin stimularea enzimei adenilciclază din sarcolemă şimembranele transtubulare. Activitatea adenilciclazei este crescută subinfluenţ a catecolaminelor şi a glucagonului, care acţ ionează prinintermediul stimulării β-receptorilor, precum şi a hormonilor tiroidienicare acţ ionează direct asupra adenilciclazei. cAMP intervine înmodularea contracţ iei cardiace, pe de o parte, influenţ ând transportulcalciului la nivelul structurilor intracelulare prin activarea enzimeiprotein-kinază şi, pe de altă parte, stimulând glicoliza aerobă.

Hipoxia miocardului provoacă o scădere rapidă a capacităţ iifuncţ ionale a muşchiului cardiac, în primul rând prin efectul pe care-l areasupra fosfatului macroergic. Cantitatea de ATP scade, iniţ ial cucreşterea ADP şi a AMP, pentru ca odată cu prelungirea anoxiei să diminueze şi aceşti produşi. Ca urmare a scindării ATP-ului sporeşteconcentraţ ia fosfatului anorganic. Glicogenul dispare rapid din muşchiulanoxic, paralel cu activarea enzimelor glicolitice. Eficienţ a muşchiuluicardiac scade. Concomitent creşte concentraţ ia acidului lactic, care, împreună cu alţ i produşi intermediari ai glicolizei, se acumulează în fibramiocardică. La acestea se asociază modificări ale pH-ului şi astfelposibilitatea de supravieţ uire a inimii anoxice scade. Alterarea oricăreiverigi a sistemului de enzime care catalizează producerea de energiepoate provoca o diminuare a ei.

Marea majoritate a insuficienţ elor cardiace se caracterizează din

punct de vedere metabolic printr-o insuficientă utilizare a energiei. Aceasta poate fi consecinţ a unei alter ări ipotetice a proteinei contractile,fie primar ă (în orice leziune miocardică anatomică sau biochimică), fiesecundar ă unei suprasolicitări a fibrei miocardice, ca în insuficienţ acardiacă hemodinamică.

În insuficienţ ele cardiace hemodinamice, care au la bază undeficit de eliberare şi utilizare a energiei, s-a constatat că energia totală eliberată (calculată după consumul de oxigen) este normală, însă travaliul mecanic efectuat este mai mic, deci, scade transformareaenergiei în travaliu util.

Faza utilizării energetice include mecanismul prin care legăturilemacroergice ale ATP furnizează energia pentru procesul contractil şi

pentru procesele de sinteză a proteinelor structurale cardiace. Activitatea contractilă a miocardului depinde şi de mediulelectrolitic, care poate afecta fie reacţ iile enzimatice de la nivelulmembranelor, fie distribuţ ia încărcării electrice la suprafaţ a coloizilor.

Dezechilibre ionice (creşterea intracelular ă a Na+ şi scădereaK+) ar putea explica în unele cazuri slaba utilizare a energiei de cătreproteina contractilă. K+ intervine în fenomenele de depolarizare şirepolarizare a membranei celulare, favorizând transmiterea excitaţ iei dela membrana celular ă până la nivelul miofibrilelor cu o viteză maximă şi




- 162 -

creează un gradient de cele două păr ţ i ale membranei celulare; deasemenea K+ favorizează polimerizarea actinei şi unirea ei cu miozina,creând un mediu optim pentru acţ iunea ATP-azei. Concentraţ iaintracelular ă de K+ are rol important în fosforilarea creatinei şi a aciduluiadenozin trifosforic, verigi importante în transferul energiei contracţ iei. Înconsecinţă, perturbările echilibrului K+ pot compromite activitateafibrelor miocardice.

Ca2+ acţ ionează asupra excitabilităţ ii neuromusculare favorizândsistola, fiind implicat şi în procesul de cuplare excitaţ ie-contracţ ie, după eliberarea lui din membranele reticulului sarcoplasmic. For ţ a decontracţ ie se măreşte odată cu creşterea concentraţ iei Ca2+ extracelularşi prin prelungirea duratei fazei de depolarizare, factor ce permite camai mult Ca2+ să intre în celulă. Relaxarea este dependentă deprezenţ a unui sistem activ de transport în membranele celulare pentrurestabilirea Ca2+ extracelular. Semnalul activator reprezentat depotenţ ialul de acţ iune şi de curenţ ii ionici se propagă de-a lungulsarcolemei excitabile şi se r ăspândeşte în interiorul fibrei prin sistemul“T” al reticulului sarcoplasmic. Ca2+ eliberat din membranele şicisternele reticulului sarcoplasmic traversează membranele sub formaunui complex solubil şi se depune în vecinătatea miofibrilelor. Diametrul crescut al fibrelor şi îngroşarea miofibrilelor pot îngreuna cuplarea excitaţ ie-contracţ ie fie reducând cantitatea de Ca2+

disponibil pentru sistemul contractil, fie alungind distanţ a peste caretrebuie să acţ ioneze Ca2+. Se presupune că efectul inotrop alnoradrenalinei şi al glucagonului s-ar datora creşterii depozitelor deCa2+ din sistemul sarcotubular prin activarea unei adenilciclaze locale.Cum în insuficienţ a cardiacă conţ inutul miocardic de noradrenalină esteredus este posibil ca şi acest mecanism să intervină cu o pondere îndiminuarea contractilităţ ii fibrei miocardice.

INSUFICIENŢA CARDIACĂ

Definiţie. Principalele funcţ ii ale inimii sunt cele de preluare asângelui din sistemul venos, de trimitere a acestuia în plămâni pentru

oxigenare şi apoi prin pompare (sânge oxigenat) spre toate ţ esuturiledin organism. Când aceste funcţ ii sunt modificate substanţ ial, se ajungela insuficienţă cardiacă considerată calea comună finală pentru toateformele de boală cardiacă.

Prin urmare, insuficienţ a cardiacă (IC) este, conform definiţ iei dinBraunwald's Heart Disease, ediţ ia a 7-a, un sindrom clinic complex,care poate fi consecinţ a oric ărei afect ări cardiace structurale saufunc ţ ionale, şi care altereaz ă capacitatea ventricular ă de a se umple




- 163 -

sau de a ejecta sânge. Manifestările cardinale ale IC sunt dispneea şifatigabilitatea, care pot limita toleranţ a la efort, şi retenţ ia de fluide, carepoate conduce la congestie pulmonar ă şi edeme periferice.

În condiţ ii de solicitare extremă, când necesităţ ile tisulare nu potfi acoperite (la sportivi în competiţ ie), chiar şi o inimă sănătoasă poatedeveni insuficientă.

Insuficienţ a cardiacă se poate datora alter ării funcţ iei: sistolice, prin scăderea contractilităţ ii miocardului, solicitare hemodinamică de volum sau rezistenţă, tulbur ări funcţ ionale cardiace (bradicardie extremă);

diastolice prin umplere ventricular ă deficitar ă datorată tulbur ărilor funcţ ionale cardiace – tahicardie extremă sau prin modificări structurale cardiace – complianţă scăzută. Activitatea de pompă a inimii este definită prin: performanţ a

cardică.

PERFORMANŢA CARDIACĂ

Performanţ a cardiacă este un raport între debitul cardiac actual,pompat efectiv de către inimă în fiecare minut şi debitul cardiac necesarorganismului în acel minut: P = DC(a) / DC (n)

Determinanţ ii fundamentali ai performanţ ei cardiace sunt:

Contractilitatea (inotropismul). Este proprietatea fibreimiocardice de a transforma energia chimică a unor compuşi proprii înfor ţă. Poate varia ca urmare a acţ iunii unor substanţ e care o mărescsau o scad (efect inotrop pozitiv sau negativ). Contractilitatea se află sub influenţ a tonusului simpatic, a substanţ elor inotrope, a calciuluiintracelular, angiotensină II, endotelină, adrenalină, noradrenalină (factori ce stimulează) şi EDRF (NO), ANF (peptide natriuretice),prostacicline (factori ce scad contractilitatea).

Frecvenţa cardiacă (cronotropismul) reprezintă modul celmai rapid de creştere a DC (DC = DS x ).

Eficienţ a acestei modalităţ i de creştere sau menţ inere a DC este însă limitată şi frecvenţ a crescută antrenează o creştere importantă aconsumului de oxigen miocardic (frecvenţ a cardiacă mare scadediastola umplerea coronariană scade).

S-a demonstrat că for ţ a sistolică poate să crească atunci când de stimulare a cordului creşte. Aceasta înseamnă că în tahicardie, DCcreşte nu numai prin creşterea numărului de sistole ci şi prin creştereavolumului sistolic ejectat ca urmare a creşterii for ţ ei ventriculului.




- 164 -

Presarcina (preîncărcare = preload) reprezintă sarcinavolumică ventricular ă la început de sistolă.

Se măsoar ă ca volum telediastolic ventricular (VTD) şi estecorelată direct cu alungirea diastolică a fibrelor miocardice. Se poateexprima şi în presiune telediastolică (PTD) dar în acest caz există risculunor erori, ca în cazul ventriculului hipocompliant , când PTD poatecreşte mult la umpleri ventriculare relativ reduse.

Tensiunea parietală telediastolică determină lungimeasarcomerului înainte de contracţ ie (lungimea optimă este 2,3 μm). Pemuşchi izolat creşterea presarcinii (respectiv alungirea precontractilă afibrei duce la creşterea for ţ ei de contracţ ie până la atingerea unuimaxim determinat de alungirea optimă). Orice încărcare suplimentar ă scade for ţ a de contracţ ie. Acest fenomen este cunoscut sub numele demecanism Frank-Starling.

Pe cordul in situ intervin (în determinarea presarcinii) următoriifactori:-complianţ a ventricular ă -volumul sanguin cresc for ţ a de contracţ ie deci DC-tonusul venos -mecanismul Frank-Starling

Postsarcina sau post-încărcarea (afterload) reprezintă presiunea aortică, (mai corect impedanţ a sistemului arterial) împotrivacăreia ventriculul stâng este obligat să pompeze.

Se măsoar ă prin tensiunea parietală sistolică dezvoltată decontracţ ia ventricular ă. Postsarcina este determinată de: impedanţ a aortică (care depinde de complianţă=distensibilitate) şide rezistenţ a arteriolar ă; volumul sanguin; vâscozitatea sângelui.

Scăderea postsarcinii uşurează ejecţ ia ventricular ă, scadeconsumul de oxigen miocardic şi creşte performanţ a cardiacă.

Creşterea postsarcinii creşte consumul de oxigen miocardic şipoate scădea performanţ a cardiacă.

MECANISME COMPENSATORII

(REZERVE CARDIACE)

Leziunile inimii pot fi mult timp compensate pe baza rezervelorcardiace. Debitul cardiac poate fi menţ inut normal cu uşurinţă în condiţ iide efort moderat. Odată cu diminuarea rezervelor, toleranţ a la efortdevine din ce în ce mai redusă, debitul cardiac r ămâne adecvat numai în repaus, cordul s-a decompensat. Există patru modalităţ i de exprimare




- 165 -

a rezervei cardiace, care depind în mare măsur ă de o reacţ ieadrenergică adecvată.

1. For ţ a de contrac ţ ie a miocardului În ciuda legii “totul sau nimic” cordul poate totuşi să se contracte

mai puternic pentru a compensa o sarcină suplimentar ă. Stareaintrinsecă a miocardului se poate modifica de la o contracţ ie la alta. Astfel, creşterea tonusului simpatic intensifică for ţ a de contracţ ie pecând tonusul vagal crescut determină slăbirea for ţ ei de contracţ iecardiacă. Activarea adrenergică este prima formă de rezervă ce intr ă în joc imediat pentru a creşte for ţ a de golire ventricular ă. Totodată vasoconstricţ ia periferică, selectivă (cutanată, renală) favorizează unaport mai bun de oxigen organelor vitale şi foarte solicitate, în specialcordului şi creierului, concomitent creşte reîntoarcerea de sânge la cordşi astfel, creşte frecvenţ a şi capacitatea contractilă a cordului. În ICsinteza catecolaminelor, factor esenţ ial pentru reglarea contractilităţ ii şiritmului cardiac, a tonusului vascular periferic, este serios deprimată.

2. Creşterea frecvenţ ei cardiace Debitul cardiac creşte odată cu frecvenţ a. Frecvenţ a critică pare

a fi 180/minut. Întrucât umplerea ventricular ă se desf ăşoar ă în cea maimare parte la începutul diastolei, o tahicardie moderată nu modifică multvolumul. Frecvenţ a ridicată şi scurtarea diastolei interfer ă totuşi cuumplerea ventricular ă, scade astfel presiunea în coronare, nutriţ ia

miocardului fiind compromisă. Tahicardia compensatorie, în modobişnuit este un mecanism reglator tranzitoriu, neeconomicos, careintervine mai ales când nevoile organismului cresc brusc. Accelerareabătăilor inimii este rezultatul acţ iunii diferiţ ilor factori mecanici, chimicicare excită centrii cardioacceleratori şi stimulează sistemul nervossimpatic. Eficacitatea tahicardiei compensatorii este limitată descăderea duratei diastolei şi, consecutiv a umplerii ventriculare. Cândfrecvenţ a depăşeşte 180/minut apar manifestări ale tulbur ărilor deirigaţ ie periferică: vertije, crize anginoase, oligurie.

3. Creşterea presiunii de umplere (diastolice) şi dilataţ ia corduluiConform legii inimii a lui Frank-Starling, for ţ a de contracţ ie este

propor ţ ională cu lungimea iniţ ială a fibrei produsă de umplerea

diastolică, “dilataţ ie tonogenă”. Deci, creşterea debitului bătaie este înraport cu creşterea presiunii de umplere şi depinde de gradul distensieicavităţ ii ventriculare la sfâr şitul diastolei. Există un punct critic pestecare alungirea în continuare a fibrelor miocardice (dilatare ventricular ă)scade for ţ a de contracţ ie (dilataţ ie miogenă), deci va scade şi debitulcardiac. Un miocard normal r ăspunde în limite mai largi legii inimii.

Se numeşte “dilataţ ie tonogenă” deoarece alungirea fibrei se însoţ eşte de creşterea tonusului miocardic şi a for ţ ei de contracţ ie.




- 166 -

Eficacitatea crescută a travaliului unei fibre alungite se datorează măririiprin alungire a suprafeţ ei sale de contact şi, deci, a schimburilormetabolice. Există a relaţ ie liniar ă între presiunea de umplereventricular ă şi valoarea debitului sistolic. Astfel, în condiţ ii de repaus,creşterea PVC cu numai 2 mmHg produce mărirea debitului sistolic cu40 % faţă de valoarea iniţ ială. Cordul dilatat global, sau doar la nivelulcavităţ ilor suprasolicitate, poate să menţ ină mult timp o funcţ iecirculatorie satisf ăcătoare.

Trebuie subliniat faptul că o creştere a presiunii parietaledetermină creşterea consumului de oxigen miocardic, ceea cereprezintă a limitare a mecanismului compensator. În ceea ce priveştemodul de producere al dilataţ iei (atât acute cât şi cronice) mecanismulprincipal este nu alungirea sarcomerelor ci reaşezarea lor prinalunecare pe planurile histologice de clivaj.

În dilatarea cronică se produce şi o alungire a fibrelor, nu peseama alungirii sarcomerelor, ci prin apariţ ia de noi sarcomere dispuse în serie – hipertrofie excentric ă. Acest mecanism (creşterea tensiuniiparietale) reprezintă un stimul pentru hipertrofie.

4. Hipertrofia cardiac ă se produce atunci când cauzele care audus la dilataţ ia cardiacă nu retrocedează şi cordul este supus unorsolicitări crescute prelungite spre deosebire de dilataţ ie, în care volumulinimii este crescut dar greutatea şi volumul fibrelor nu sunt modificate.

Hipertrofia se caracterizează prin îngroşarea stratului miocardicşi a volumului fibrelor musculare miocardice f ăr ă creşterea număruluilor. Dilataţ ia tonogenă = r ăspuns imediat. Hipertrofia = un r ăspuns ce seinstalează în timp. Se admite că în cursul hipertrofiei cardiace creştediametrul şi volumul fibrelor miocardice nu însă şi numărul lor. Darcercetările electronomicroscopice au demonstrat că această afirmaţ ieeste valabilă numai pentru cordurile hipertrofiate, a căror greutate nudepăşeşte 500 g, în timp ce în cordurile a căror greutate este mai mare,fibrele hipertrofiate şi îngroşate se pot cliva longitudinal şi astfel creştenumărul lor. Prin ruperea discurilor intercalare creşte numărul demiofibrile dar relaţ ia geometrică între fibrele groase şi cele fine (actină şimiozină) r ămâne aceeaşi.

Stimulul hipertrofiei îl constituie tensiunea circumferenţ ială afibrei sau for ţ a aplicată pe unitatea de suprafaţă, cunoscută subdenumirea de “wall stress” (WS). Această for ţă este în relaţ ie directă cupresiunea intracavitar ă şi cu raza diametrului mic al elipsoideiventriculare şi în relaţ ii inverse cu grosimea peretelui ventricular. Astfel,reacţ ia hipertrofică contracarează WS şi asigur ă o mai bună toleranţă acardiopatiei pe o perioadă mare de timp – uneori zeci de ani.




- 167 -

Creşterea WS se corelează cu scăderea fracţ iei de ejecţ ie şiintrarea în acţ iune a mecanismului Starling care cu preţ ul dilatării poatemenţ ine pentru un timp limitat debitul cardiac.

În măsura în care for ţ a (WS) se dispersează uniform pesuprafaţ a miocardului hipertrofiat, hipertrofia miocardului estecompensatorie. În ce priveşte legea lui Starling, aceasta nu mai esteaplicabilă (ca în cazul miocardului normal) miocardului hipertrofiat, alecărui sarcomere nu se mai alungesc. Trebuie precizat că hipertrofiacreşte consumul energetic şi în final reduce rezerva funcţ ională amiocardului. Creşterea masei miocardice are un efect pozitivcompensator, deoarece masa contractilă fiind mai mare, creşte şi lucrulmecanic global cardiac. Pe unitate de miocard, însă, for ţ a de contracţ ieşi scurtarea fibrei sunt deficitare. Deficitul creşte progresiv cu agravareainsuficienţ ei cardiace. Acest fel de compensare se face cu un consumcrescut de energie şi cu un randament sub valori normale (hipertrofiamiocardului ventricular stâng este considerată la bărbaţ i: 134 g/m2 şi lafemei: 110 g/m2).

La un moment dat, acţ iunea compensatoare a hipertrofieicardiace este limitată de dezechilibrul care se produce între cerinţ ele şiposibilităţ ile de nutriţ ie ale miocardului: intensitatea metabolismului fibrei miocardice este condiţ ionată de

volumul acesteia (deci creşte în raport cu valoarea cubică) în timp ce

posibilităţ ile de nutriţ ie sunt satisf ăcute în funcţ ie de suprafaţ a fibrei(deci creşte în raport cu valoarea pătratului). difuziunea tisular ă a oxigenului este inves propor ţ ională cu

pătratul distanţ ei pe care oxigenul îl are de parcurs, deci mult îngreuiat în fibra hipertrofiată.

în fibra mult hipertrofiată se crează o discrepanţă între materialulcontractil (multe miofibrile contractile) şi substratul activ biologic(numărul mitocondriilor r ămâne constant).

Hipertrofia devine astfel punctul de r ăscruce în succesiuneafenomenelor care duc la instalarea I.C.

După dilataţ ie hipertrofie tonogenă dilataţ ie miogenă încare miocardul î şi pierde for ţ a de contracţ ie.

Când mecanismele compensatoare cardiace nu mai reuşesc să asigure un DC necesar unei bune funcţ ionări a ţ esuturilor, intr ă înfuncţ ie mecanismele extracardiace şi apar semnele clinice aleinsuficienţ ei cardiace (“insuficienţă cardiacă decompensată”).




- 168 -

Mecanisme compensatorii periferice

Redistribuţ ia sângelui printr-o vasoconstric ţ ie selectiv ă Acest mecanism compensator este prezent atât la subiectul

sănătos în timpul efortului fizic, cât şi la cel cu insuficienţă cardiacă. Îninsuficienţ a cardiacă redistribuţ ia sângelui apare iniţ ial la efort, apoi şi înrepaus, în scopul asigur ării unui flux sanguin adecvat organelor vitale(inimă, creier), în detrimentul altor teritorii (cutanat, renal, muscular,splahnic). Astfel:- fluxul sanguin cutanat scade de la 9 % din DC 1,7 %;- fluxul renal: 19 % 12 %;- debitul cerebral: 13 % 17 %;- debitul coronar: 5 % 10 %.

Considerând că debitul cardiac, în cifre absolute, scade îninsuficienţ a cardiacă, rezultă în fapt o menţ inere a debitului circulaţ ieicoronare, o scădere minor ă a debitului circulaţ iei cerebrale şi o scădereimportantă a circulaţ iei cutanate sau renale.

Consecinţ ele clinice ale redistribuirii DC sunt:- r ăcirea tegumentelor (în special la extremităţ i),- tulbur ări de termoliză,- scăderea toleranţ ei musculare la efort (fatigabilitate).

Vasoconstricţ ia selectivă este de origine simpatică şi

dependentă de numărul α-receptorilor din vasele respective. Laaccentuarea vasoconstricţ iei contribuie şi alţ i factori neuroumorali(angiotensina II, vasopresina, renina, aldosteronul şi endotelina).

Bolnavii cu I.C. cronică prezintă nivele crescute de endotelină (peptid vasoconstrictor, secretat de celulele endoteliale), în corelaţ ie cupresiunea din artera pulmonar ă şi cu rezistenţ a vascular ă. Actualmenteeste larg acceptat că severitatea IC este paralelă cu nivelul crescut deendotelină circulantă. În insuficienţ a cardiacă sever ă vasoconstricţ iaeste prezentă şi în repaus, ceea ce determină creşterea postsarcinii şiscăderea contractilităţ ii miocardului; în acest mod vasoconstricţ ia setransformă dintr-un mecanism compensator într-un factor agravant alinsuficienţ ei cardiace.

Vasoconstricţ ia cutanată explică de ce persoanele cuinsuficienţă cardiacă nu dezvoltă vasodilataţ ie cutanată nici secundarunui efort fizic şi de ce tolerează greu căldura (din cauzavasoconstricţ iei termoliza nu se poate desf ăşura satisf ăcător).

Retenţ ia de sare şi apă În insuficienţ a cardiacă scăderea debitului cardiac şi a perfuziei

renale determină o reacţ ie renală similar ă cu cea din hipovolemie.Receptorii principali care sesizează scăderea debitului cardiac la




- 169 -

pacienţ ii cu insuficienţă cardiacă sunt: baro- şi chemoreceptorii (dinartere, cord, plămâni, muşchi), iar eferenţ ele sunt reprezentate de nerviisimpatici (fig. 32). În insuficienţ a cardiacă scăderea debitului cardiacconduce la stimulare neuroumorală: renină-angiotensină şisimpatic-adrenergică, care prin creşterea postsarcinii şi scădereainotropismului va conduce în final la moartea miocitelor. Multe dinmanifestările clinice din IC, ca dispneea şi edemul, sunt secundareretenţ iei excesive de lichide în organism.

Aferenţă Eferenţă

Chemo- şibaroreceptorii Cord - NA cu alterareaarteriali: aortă reglării simpatice reflexeşi carotide

Rinichi - rezistenţ avascular ă renală;

Baroreceptoriicardio- SNC Simpatică- NA renina;pulmonari reabsorbţ ia de Na

Metaboreceptorii din Vase periferice -muşchi rezistenţ a

Fig. 32: Reprezentarea mecanismului de activare simpatic ă în IC(Elena Gligor, Fiziopatologie, Ed. Casa C ăr ţ ii de ştiinţă, 2000, Cluj)

Creşterea extrac ţ iei de oxigen la nivel capilar În insuficienţ a cardiacă are loc o extracţ ie crescută de oxigen pe

unitatea de volum sanguin. Această desaturare a oxihemoglobineireprezintă un mecanism compensator periferic limitat, dar importantcare se datorează:

încetinirii circulaţ iei sanguine; creşterii conţ inutului eritrocitar în 2,3-difosfoglicerat (DPG); acidozei tisulare (rezultatul instalării unui metabolism

muscular anaerob).




- 170 -

Extracţ ia crescută de oxigen la nivelul ţ esuturilor face cadiferenţ a arterio-venoasă a oxigenului să crească în insuficienţ acardiacă. La aceasta, pe lângă o scădere marcată a debitului cardiac,este prezentă şi o slabă difuzie a oxigenului din alveolă spre capilarulpulmonar şi de la nivelul capilarelor sanguine din ţ esuturi spre celule(datorită prezenţ ei edemului interstiţ ial). Scăderea oxigenului la nivelcelular favorizează instalarea metabolismului anaerob, a acidozeimetabolice care, deşi favorizează disocierea oxihemoglobinei, deprimă contractilitatea miocardului.

Modificări hematologice: hipoxia tisular ă augmentează secreţ ia de eritropoietină creşte numărul de hematii (poliglobulie) creşte transportul de oxigen. Poliglobulia creşte însă vâscozitateasanguină, şi indirect munca inimii, cu agravarea fenomenelor de IC.

Cauzele insuficienţei cardiace

Sunt cauze determinante şi condiţ ii favorizante

Determinante1. Cardiopatiile valvulare2. Cardiopatia ischemică 3. HTA4. Cardiopatii distiroidiene (hipertiroidie şi mixedem)5. Cardiomiopatii (hipertrofică, dilatativă)6. Miocardite7. Pericardite8. Cardiopatii congenitale

Precipitante (decompensarea bolilor menţ ionate)1. Infecţ iile (prin febr ă şi creşterea activităţ ii metabolice)2. Aritmiile3. Anemii4. Embolii pulmonare5. Excese ale activităţ ii fizice, ingestii de alimente, de sare6. Întreruperea tratamentului7. Sarcina şi naşterea8. Suprasolicitări psihice9. Crize hipertensive




- 171 -

Mecanismele de producere ale I.C.- Teoria I.C. retrograde (backward failure)- Teoria I.C. anterograde (forward failure)

Teoria retrogradă consider ă apariţ ia simptomelor I.C. ca oconsecinţă a stazei venoase care se produce înapoia (în amonte)cavităţ ii deficiente.

Când ventriculul stâng (stenoză aortică, HTA) expulzează maipuţ in sânge decât primeşte, se produce stază în atriul stâng şi venelepulmonare. În timp se produce hipertensiune în circulaţ ia pulmonar ă

creşte regimul de muncă al ventriculului drept. Consecutiv se ajunge lacreşterea presiunii telediastolice şi dilatarea ventriculului drept care seva repercuta şi asupra atriului drept şi apoi se va transmite întreguluisistem cav. Staza venoasă se manifestă clinic prin: turgescenţ a venelor jugulare, hepatomegalie, ascită, cianoză, hipervolemie.

Când ventriculul drept este primitiv afectat: staza venoasă esteprimitivă. Edemul produce cu timpul creşterea regimului tensional dincirculaţ ia sistemică, îngreuează munca inimii stângi IVS Studiile anatomopatologice au pus în evidenţă presiuni crescute în

cavităţ ile dinapoia obstacolului. Cateterismul cardiac a confirmat existenţ a presiunii crescute în

cavităţ ile dinapoia obstacolului.

Teoria anterogradă admite ca factor primordial în producereaI.C. scăderea absolută sau relativă a debitului cardiac. Suferinţ a tisular ă consecutivă irigaţ iei insuficiente este condiţ ionată de: importanţ adeficitului circulator şi sediul organului afectat. Astfel, insuficienta irigaţ iea centrului respirator generează dispnee iar insuficienta irigare ategumentelor duce la cianoză. Tulburarea cea mai importantă, cuacţ iune major ă în evoluţ ia ulterioar ă a insuficienţ eicardiace este scăderea fluxului renal, activarea sistemuluirenină-angiotensină-aldosteron şi creşterea masei sanguine circulante.

Deosebirea dintre cele două teorii constă în stabilireamomentului apariţ iei şi cauzei care produce creşterea presiuniivenoase. Conform teoriei anterograde, creşterea presiunii venoase seproduce tardiv, secundar hipervolemiei declanşate de retenţ iehidrosalină în timp ce, conform teoriei retrograde, creşterea presiuniivenoase apare precoce, ca primă manifestare a stazei deasupracavităţ ii insuficiente.

Nici una din aceste teorii luate separat nu poate explicamecanismul IC, ambele mecanisme reflectând o realitate şi operând lamajoritatea pacienţ ilor cu IC. Tulbur ările se combină şi se produc atât




- 172 -

îndăr ătul ventriculului insuficient cât şi înaintea lui, fenomenele comunefiind staza pronunţ ată şi scăderea debitului cardiac.

Forme clinice de insuficienţă cardiacă Fiziopatologia formelor clinice de insuficienţă cardiacă:I. În funcţ ie de mecanismul de producere: sistolică şi diastolică II. În funcţ ie de sediu: stângă – dreaptă – globală III. După evoluţ ie: acută şi cronică.

I. Insuficienţ a cardiac ă sistolic ă versus diastolic ă

Substratul IC este reprezentat de disfuncţ ia sistolică saudiastolică a ventriculului stâng. Manifestările de disfuncţ ie ventricular ă sistolică sau diastolică apar înaintea semnelor şi simptomelor IC, şi potfi de regulă detectate prin ecocardiografie sau prin studii hemodinamiceinvazive.

IC poate fi cauzată de afectarea funcţ iei sistolice, conducând laalterarea capacităţ ii de expulzie a sângelui (IC sistolică) sau deafectarea funcţ iei diastolice, conducând la alterarea umpleriiventriculare (IC diastolică).

1. Prima este forma clasică a IC, asociată cu diminuareainotropismului, cauzată de scăderea numărului fibrelor miocardice şi acapacităţ ii lor de contracţ ie. Caracteristice sunt scăderea fracţ iei deejecţ ie sub 45 %, concomitent cu creşterea volumului de sânge rezidualşi a volumului telediastolic ventricular. Principalele manifestări cliniceale IC sistolice sunt determinate de un debit cardiac inadecvat sau deretenţ ia de sare şi apă sau de ambele mecanisme.

Există numeroase exemple de IC izolată sistolică, reprezentate,de exemplu, de pacienţ i cu IMA foarte întins sau embolie pulmonar ă masivă.

2. La fel de importantă este însă şi IC diastolică, numită şi IC cufuncţ ie sistolică normală sau cu fracţ ie de ejecţ ie prezervată, în careeste afectată capacitatea ventriculului sau ventriculilor de a preluasângele, capacitatea lor de golire fiind păstrată. Aceasta se poate

datora unei relaxări ventriculare reduse sau incomplete, care poate fi: A. tranzitorie - aşa cum se întâmplă în cursul ischemieiacute, sau

B. susţ inută - aşa cum se întâmplă în hipertrofia miocardică sau în cardiomiopatia restrictivă secundar ă unor proceseinfiltrative (de exemplu, amiloidoza).

Consecinţ ele majore ale IC diastolice sunt determinate decreşterea presiunii de umplere ventricular ă, conducând la congestiepulmonar ă, congestie venoasă sistemică sau ambele.




- 173 -

Există numeroase exemple de IC izolată diastolică,reprezentate, de exemplu, de pacienţ i cu cardiomiopatie hipertrofică saurestrictivă. Studii epidemiologice au demonstrat că IC diastolică estemai frecventă la vârstnici, la femei şi la pacienţ ii cu istoric dehipertensiune arterială.

Totuşi, la mulţ i pacienţ i, IC sistolică şi diastolică coexistă. Astfel,cea mai comună formă de IC, cea cauzată de cardiopatia ischemică cronică, este un exemplu de IC combinată sistolică şi diastolică. Înacest caz, componenta sistolică a IC este cauzată atât de pierdereacronică, ireversibilă, a miocardului contractil, secundar unui infarctmiocardic anterior, cât şi de pierderea acută a contractilităţ ii miocardice,indusă de ischemia tranzitorie. Componenta diastolică se datorează atâtcomplianţ ei ventriculare reduse cauzate de înlocuirea miocarduluinormal, distensibil cu un ţ esut fibros nedistensibil, rigid, cât şi reduceriiacute a distensibilităţ ii diastolice în cursul ischemiei.

II. Insuficienţ a ventricular ă stâng ă

Se caracterizează prin totalitatea tulbur ărilor clinice care aparconsecutiv incapacităţ ii ventriculului stâng de a expulza întreaga masă de sânge pe care o primeşte în diastolă (sau insuficienţă cardiacă stângă în stenoza mitrală deoarece ventriculul stâng nu primeşte destul

sânge). Deficitul funcţ ional al ventriculului stâng antrenează: A. diminuarea debitului sistolic sub cerinţ ele periferice şiB. stază în mica circulaţ ie.Insuficienţ a ventricular ă stângă este de 3 ori mai frecventă decât

cea a inimii drepte, datorită unor condiţ ii anatomice şi funcţ ionalespecifice:

rezistenţ a mai mare de învins; localizarea mai frecventă a valvulopatiilor la cordul stâng(orificiul mitral şi aortic); frecvenţ a crescută a infarctelor la nivelul ventriculului stâng.Semnele clinice ale insuficienţ ei ventriculare stângi sunt:

dispnee, constricţ ie toracică, tuse nocturnă, hemoptizii, disritmii.Simptomatologia insuficienţ ei ventriculare stângi este în primul

rând aceea a tulbur ărilor respiratorii consecutive creşterii tensiunii dinmica circulaţ ie:

A. Insuficienţ a ventricular ă stângă cronică se manifestă prin:dispnee de efort şi de decubit (ortopneea) iar

B. Insuficienţ a ventricular ă stângă acută prin: astm cardiac(dispnee paroxistică) şi E.P.A.




- 174 -

Dispneea din cursul insuficienţ ei ventriculare stângi esteconsecinţ a intervenţ iei a 3 mecanisme:

Staza pulmonar ă de intensitate variabilă. Staza pulmonar ă determină turgescenţ a reţ elei vasculare (venoase şi capilare), reducânddistensibilitatea (complianţ a) pulmonar ă, ceea ce va avea ca urmarescăderea amplitudinii respiratorii, cu apariţ ia unei respiraţ ii superficialeşi puţ in eficiente.

Creşterea presiunii vasculare pulmonare declanşează reflexerespiratorii anormale. Ca urmare a hipertensiunii de la nivelulbaroreceptorilor venelor pulmonare şi a atriului drept, se descarcă impulsuri cu acţ iune tahipneizantă.

Tulburarea de irigaţ ie a centrului respirator agravată dehipoxemie prin hipoventilaţ ie şi prin alterarea difuziei gazelor la nivelulmembranei alveolo-capilare reprezintă un mecanism principal.

Dispneea de efortPrimul simptom al insuficienţ ei ventriculare stângi cronice este

dispneea determinată de efort (propor ţ ională cu intensitatea efortului) şicare cedează la repaus.

În timpul efortului fizic, întoarcerea venoasă la inima dreaptă este crescută prin mobilizarea sângelui din muşchi şi rezervoare (ficat,vene ale membrelor inferioare). Se produce destinderea atriului drept

care iniţ iază un reflex tahicardizant. De asemenea, creşte cantitatea deacid lactic din sânge. Deficitul de O2 este mult mai mare decât laindividul sănătos, ceea ce va necesita un timp mai lung pentru a firecuperat – explicându-se astfel prezenţ a dispneei după efort muscular.

După activitatea fizică ce induce apariţ ia unor tulbur ărirespiratorii (dispnee), insuficienţ a cardiacă se clasifică în patru clasefuncţ ionale (I – IV); clasificarea a fost impusă de “New York Heart Association” NYHA – 1964, astfel:

- NYHA I – lipsa simptomelor clinice la o activitate fizică obişnuită dar apariţ ia lor la efort moderat;

- NYHA II – simptome clinice la o activitate fizică obişnuită;- NYHA III – simptome la o activitate fizică mai scăzută decât

cea obişnuită;- NYHA IV – simptome prezente în repaus.

Dispneea de decubit (ortopneea)Disfuncţ ia respiratorie se accentuează în decubit dorsal, motiv

care obligă bolnavul să se ridice în ortostatism. Cauze: decubitul măreşte volumul stazei pulmonare. Fenomenul este

mai accentuat la bolnavul cu insuficienţă ventricular ă stângă. Astfel, laindividul normal, decubitul dorsal scade capacitatea vitală (prin stază




- 175 -

pulmonar ă) cu 5 %, iar la cei cu insuficienţă ventricular ă stângă cu25 %. În poziţ ie orizontală creşte afluxul de sânge venos din abdomenşi membrele inferioare ceea ce determină creşterea debitului ventriculardrept şi deci a stazei pulmonare deoarece ventriculul stâng esteinsuficient;

în plus, în decubit, diafragmul este împins spre torace decătre organele abdominale, fenomen care reduce amplitudineaexcursiilor respiratorii şi scade şi mai mult capacitatea vitală.

Insuficienţ a ventricular ă stâng ă acut ă se manifestă prin accesede dispnee paroxistică nocturnă (astm cardiac) şi edem pulmonar acut(EPA).

Astmul cardiacMecanismele de producere ar fi: A. accentuarea stazei în timpul somnului şiB. scăderea excitabilităţ ii centrului respirator. Aceşti bolnavi au în permanenţă un grad de stază pulmonar ă, iar

în timpul somnului (când centrii nervoşi sunt mai puţ in excitabili),secreţ iile bronşice se acumulează într-o cantitate mai mare şideclanşează reflexul de tuse, care trezeşte bolnavul din somn şiconstituie un efort brusc şi intens. Contracţ ia muşchilor respiratori întimpul tusei măreşte nevoia de O2, se declanşează tahipnee cu

scăderea capacităţ ii vitale. În plus, acumularea de CO2 datorată scăderiipragului de excitabilitate a centrului respirator, creşte ventilaţ iapulmonar ă cu accentuarea dispneei.

Edemul pulmonar acutCreşterea presiunii de filtrare prin membrana alveolo-capilar ă

are ca rezultat apariţ ia unui transsudat în interiorul alveolelor. Deşistaza constituie factorul esenţ ial, intervin în plus şi alţ i factori: scădereapresiunii oncotice, insuficienţă limfatică şi o componentă nervoasă centrală. Dacă accesele ar fi declanşate numai de insuficienţ aventricular ă stângă, ar trebui să se producă hipotensiune arterială. Ori,dimpotrivă, în cursul accesului creşte atât tensiunea arterială sistolică

cât şi cea diastolică. De aceea este incriminată şi disfuncţ ia centruluirespirator. În acest sens pledează: A. crizele de EPA au debut brusc, spre deosebire de stază care

se instalează treptat;B. morfina, care scade excitabilitatea centrului respirator, are

efect favorabil;C. în timpul zilei, centrul respirator este ţ inut sub influenţ a

centrilor corticali, noaptea însă scăpând de sub influenţ a




- 176 -

corticală, poate declanşa apariţ ia dispneei, cu atât mai multcu cât irigaţ ia centrilor scade şi se produce acidoză;

D. tonusul parasimpatic este mai crescut noaptea. Hipertoniavagală provoacă vasoconstricţ ie coronariană cu scădereadebitului coronarian, rezultând hipoxie miocardică şiintensificarea fenomenelor de insuficienţă ventricular ă stângă;

E. dispneea se însoţ eşte de o serie de manifestări care arată intervenţ ia sistemului nervos; spaimă, transpiraţ ii, tuse, oftat,paloare.

Din punct de vedere etiologic , patru grupe principale de boli suntincriminate în producerea insuficienţ ei ventriculare stângi (IVS) acutesau cronice:

Leziunile valvulare stenoza aortic ă (valvular ă sau subvalvular ă, congenitală sau

dobândită) constituie un adevărat baraj pentru activitatea ventricululuistâng determinând: creşterea volumului sistolic rezidual, creştereavolumului telediastolic, creşterea for ţ ei de ejecţ ie ventricular ă prinalungirea fibrelor miocardice care reuşeşte să menţ ină multă vreme undebit cardiac normal, dar aceasta se face neeconomic ceea ce duce lahipertrofie ventricular ă;

insuficienţ a aortică caracterizată prin incapacitatea de

închidere a sigmoidelor aortice permite regurgitarea unei cantităţ i desânge în timpul diastolei. În sistola următoare, cantitatea de sângetrimisă în aortă va fi mai crescută, ceea ce determină şi creştereapresiunii sistolice. Debitul sistolic astfel crescut, reuşeşte să menţ ină undebit normal în restul organismului, dar pentru aceasta inima depune omuncă suplimentar ă în condiţ iile în care volumul diastolic este crescut,ceea ce provoacă distensia şi hipertrofia ventriculului stâng pentru ca înfinal să se ajungă la dilataţ ia miogenă. Alte afecţ iuni aortice: coarctacţ iade aortă, anevrisme, ectazii, aortite ateromatoase sunt de asemenicauze de apariţ ie ale IVS.

stenoza mitrală creează un adevărat baraj atrio-ventricular curidicarea presiunii în atriul stâng, în circulaţ ia pulmonar ă. Insuficienţ a

atrială stângă a stenozei mitrale duce deseori la edem pulmonar apărutla efort, iar la femei, premenstrual, în timpul sarcinii sau al naşterii. insuficienţ a mitrală prin refluxul ventriculo-atrial din timpul

sistolei creează o încărcare a atriului stâng, o creştere a presiunii lanivelul său şi o creştere a presiunii telediastolice în ventriculul stâng. Îngeneral, dacă regurgitarea nu este prea mare, atriul stâng se dilată progresiv şi fenomenele de stază veno-capilar ă pulmonar ă apar tardiv;când regurgitarea este mare, atriul stâng nu mai are timp să se dilate şimanifestările clinice de IVS apar precoce.




- 177 -

HTA esenţ ial ă sau secundar ă (renală, endocrină) determină tulbur ări cardiace prin creşterea de durată a postsarcinii. Ţinând seamade asocierea HTA cu ateroscleroza ne dăm seama de ce se consider ă că 3/4 din bolnavii cu valori tensionale crescute persistente prezintă semne de IVS.

Ateroscleroza coronariană, de la angina pectorală până lainfarctul miocardic, poate fi cauza unei IVS care apare ca o complicaţ iesau ca o manifestare obişnuită a bolii de fond.

Miocardiopatiile realizează de obicei o IVS progresivă. Sereduce capacitatea cordului de a utiliza AGL ca sursă de energie şi a ATP-azei de a elibera energia în cursul proceselor contractile. Foarteimportantă este perturbarea gradientelor ionice a sodiului, potasiului şimai ales a calciului.

În absenţ a unor alter ări miocardice, manifestările IVS apar foarterar, dar IVS apare şi în caz de pericardită constrictivă, tulbur ări de ritm(în special cele de origine ventricular ă ), bloc A-V par ţ ial sau complet,cord senil cu fibrilaţ ie, miocardită acută reumatismală. Succesiuneafenomenelor de decompensare în IVS cronică este următoarea:

Stadiul I

scade volumul bătaie şi creşte volumul postsistolic rezidual şi cel telediastolic.Concomitent se descarcă catecolamine care determină

creşterea contractilităţ ii şi a frecvenţ ei cardiace. Fibrele miocardice sealungesc, se hipertrofiază, creşte for ţ a de contracţ ie ceea ce face cavolumul sistolic să crească şi de asemenea şi debitul cardiac. Toateacestea se realizează pe baza for ţ ei de rezervă a miocardului care semicşorează.

Stadiul II alungirea fibrelor miocardice peste punctul critic vaavea numeroase consecinţ e:

scăderea for ţ ei de contracţ ie şi scăderea debitului sistolic, creşterea volumului de umplere atât prin creşterea presiunii

venoase cât şi prin creşterea volumului de sânge circulant,acesta din urmă prin golirea rezervoarelor şi prin retenţ iahidrosalină. Se produce stază în spatele ventriculului

insuficient, iar simptomele clinice ale IC sunt pe de o partecaracteristice afecţ iunii care a provocat insuficienţ a, iar pe dealtă parte sunt şi simptome proprii insuficienţ ei ventriculului,indiferent de modul de constituire a IVS.




- 178 -

Insuficienţ a ventricular ă dreapt ă (IVD)

Este caracterizată prin ansamblul tulbur ărilor clinice care aparconsecutiv incapacităţ ii ventriculului drept de a expulza în întregimemasa de sânge pe care o primeşte în diastolă, ceea ce are ca urmareproducerea retrogradă a stazei în circulaţ ia cavă şi organele tributare.Concomitent scade perfuzia pulmonar ă (prin efect anterograd).

Instalarea fenomenelor de insuficienţă ventricular ă dreaptă sepoate face insidios sau acut.

Simptomatologia este reprezentată de: A. hepatomegalie cu jugulare turgescente şi reflux

hepato-jugular;B. edeme cu ascită, hidrotorax, anasarcă;C. cianoză a extremităţ ilor datorată circulaţ iei periferice

încetinite cu stază în plexurile venoase subpapilare şi prinhematoză insuficientă;

D. dispnee cu tahipnee f ăr ă anxietate.Cauzele IVD pot fi: pneumopatiile cronice, stenozele pulmonare sau

tromboemboliile pulmonare care reprezintă un baraj în faţ a ventricululuidrept;

cardiopatiile congenitale care se însoţ esc de hipertensiunepulmonar ă prin comunicare stânga-dreapta (defect septal atrial,comunicare interventricular ă);

succede şi/sau se asociază unei insuficienţ e cardiace stângi(mai ales în stenoza mitrală).

În prezent se consider ă că hipoxemia şi hipoxia alveolar ă,consecutive hipoventilaţ iei alveolare, sunt principalii factori determinanţ iai vasoconstricţ iei arterei pulmonare care complicată şi cu reducereapatului vascular (factor organic ireversibil), la care se adaugă şihipervâscozitatea sângelui, provoacă HTP şi în final IVD sau cordulpulmonar cronic.

IVD cronic ă este asemănătoare din punct de vederefiziopatologic cu IVS apărută în cursul bolii hipertensive – de care se

deosebeşte prin unele caractere hemodinamice. Astfel, circulaţ iapulmonar ă normală reprezintă: A. un sistem de joasă presiune: 1/5-1/7 din presiunea

sistemică;B. un sistem de rezistenţă vascular ă scăzută datorită

distensibilităţ ii mari a reţ elei arteriale pulmonare bogată înţ esut elastic;

C. sistem cu rezervă mare vascular ă datorată posibilităţ iideschiderii de noi teritorii funcţ ionale şi capilare.




- 179 -

În timp ce ventriculul stâng începe să se decompenseze în faţ aunei presiuni arteriale sistemice dublă faţă de normal, ventriculul dreptpoate suporta f ăr ă să se decompenseze creşteri ale tensiunii pulmonarede până la 5 ori valoarea normală. Spre deosebire de circulaţ iapulmonar ă, rezervorul venos al marii circulaţ ii este incomplet umplut şicu un regim tensional scăzut – el putând acumula, f ăr ă să apar ă tulbur ări serioase, o importantă masă de sânge. Datorită acestorparticularităţ i, faza compensată a cordului pulmonar cronic esteprelungită şi are o evoluţ ie puţ in zgomotoasă, fiind multă vrememascată de simptomatologia bolii primare.

Cordul pulmonar cronic este definit ca o hipertrofie ventricular ă dreaptă cu sau f ăr ă insuficienţă cardiacă, care apare consecutiv unorafecţ iuni pulmonare sau ale arborelui bronşic.

Cauzele cele mai frecvente sunt: A. emfizemul pulmonar,B. astmul bronşic,C. TBC pulmonar ă,D. pneumoconiozele,E. sarcoidoza,F. maladiile vasculare pulmonare.Cordul pulmonar acut se caracterizează prin dilatarea bruscă a

inimii drepte consecutiv unei obstrucţ ii brutale prin trombus al trunchiului

arterei pulmonare sau a uneia din ramurile sale.Obstrucţ ia trombotică în teritoriul pulmonar determină: A. HTA paroxistică (prin reflexe de axon loco-regionale şi la

distanţă);B. încărcare circulatorie în amonte de obstacolul mecanic

(embolic) exprimată prin IVD şi insuficienţă coronariană brutală;

C. insuficienţă circulatorie pulmonar ă cu scăderea brutală afluxului de sânge după obstacolul embolic;

D. scăderea presiunii din venele pulmonare, atriul stâng,ventriculul stâng cu colaps periferic;

E. insuficienţă respiratorie acută dependentă de mărimea

zonelor excluse din circulaţ ia pulmonar ă.Perturbările hemodinamice survin numai dacă se suprimă maimult de 65 % din patul arterial pulmonar. Apariţ ia pe cale reflexă avasoconstricţ iei în teritoriul arterei pulmonare determină creştereapresiunii în artera pulmonar ă; concomitent se produce şi vasoconstricţ ie în coronara dreaptă. Impunerea unui efort mare, asociată cu o nutriţ ieredusă face ca VD să slăbească subit.




- 180 -

Emboliile pulmonare apar ca urmare a migr ării unor cheaguri desânge care s-au desprins dintr-un trombus situat în:

A. venele sistemice sau înB. cavităţ ile drepte ale cordului.Cauzele tromboemboliilor pulmonare sunt: A. imobilizarea la pat cu tromboze venoase;B. cardiopatii decompensate (stenoză mitrală cu fibrilaţ ie

atrială);C. hemopatii (poliglobulii, leucemie mieloidă cronică);D. obezitatea;E. vârsta mai mare de 50 ani;F. varicele şi traumatismele membrelor inferioare

Insuficienţ a cardiac ă congestiv ă este un termen utilizat înliteratura anglosaxonă, pentru a defini forma de insuficienţă cardiacă,care determină o congestie anormală în sistemul circulator (cu edem).

După r ăspunsul la tratament, insuficienţ a cardiacă poate fi: refractar ă sau ireductibilă prin tratament; reductibilă prin tratament.Patogenia edemului cardiac , manifestare caracteristică IVD dar

şi IC globale sau IC congestive. Insuficienţ a cardiacă globală estecaracterizată prin deficitul funcţ ional al tuturor cavităţ ilor inimii, fiind fazaevolutivă finală a majorităţ ii bolilor cardiace cronice. Edemul din ICcongestivă era explicat mai mult prin creşterea presiunii venoase (teoriaretrogradă), care, determinând o creştere excesivă a presiuniihidrostatice, duce la hiperhidratarea compartimentului extracelular.

Ulterior, o deosebită atenţ ie s-a acordat teoriei anterograde după care, prin reducerea debitului cardiac şi hipoxia tisular ă secundar ă, seproduce o creştere a permeabilităţ ii capilare prin hipoxie şi acumularede metaboliţ i. În prezent, în geneza edemului cardiac, pe lângă factoriimenţ ionaţ i, un rol important este atribuit scăderii fluxului sanguin renalcare punând în joc sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi respectiveliberarea de ADH, determină retenţ ie crescută de sodiu şi apă, ceea ceprovoacă hipervolemie şi hiperhidratare extracelular ă – edem

(insuficienţă cardiacă congestivă).Schematic, la producerea edemului cardiac participă următoarele mecanisme: Scăderea debitului sanguin renal (de la 20-25 % din DC la 7-8 %dintr-un DC şi aşa diminuat R-A-A,

A. Ag II spasmul arteriolei aferenteB. Aldosteronul se secretă într-un ritm constant mărit

capacitate scăzută de inactivare a aldosteronului de către ficatulcongestiv şi hipoxic;




- 181 -

sensibilitate crescută a celulelor renale la acţ iunea aldosteronului. DC scăzut determină hipoxie celular ă creşte capacitatea dehidratare a coloizilor celulari, ceea ce atrage apa din vase(hemoconcentraţ ie). Este stimulată astfel eliberarea de hormon ADH. Hipertensiune venoasă, cu stază. Creşterea permeabilităţ ii capilare (ca o consecinţă a hipoxieiendoteliale şi HT venoase). Reducerea presiunii coloid osmotice datorată scăderii sintezei dealbumine de către ficatul hipoirigat şi congestiv. Tulburarea circulaţ iei limfatice (din cauza creşterii presiunii venoase). ADH ca factor secundar.

INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ CONGESTIVĂ

presiune venoasă debit cardiac

activitatea renină filtrarea irigareapresiunea baroreceptori glomerular ă ficatului

hidrostatică în capilare ang.I

centri sinteza

hipotalamici de albumineang.II

sete ADHaldosteron presiunea

coloid-osmotică ingestie eliminare

de apă de apă reabsorbţie apa fuge

renală de Na din vaseacumularecrescută de apă acumulare

deplasare netă de SODIUde apă din vasespre interstiţiu lichidul

extracelular (I.V.)

EDEM

Fig. 33: Mecanismele implicate în patogeneza edemului cardiac(după Kleinman şi Lorenz - modificat)




- 182 -

Alte manifestări clinice în insuficienţ a cardiacă Cianoza se datorează creşterii cantităţ ii de hemoglobină redusă

peste 5 g/100 ml sânge. În afecţ iunile cardiace cianoza apare prin: insuficienta saturaţ ie în oxigen a sângelui la nivelul

plămânilor prin scăderea ventilaţ iei şi a alter ărilorstructurilor membranei alveolo-capilare ce tulbur ă difuziunea;

încetinirea circulaţ iei periferice – astfel o mare cantitatede oxigen este extrasă din sângele arterial, iar sângelevenos va conţ ine mai multă hemoglobină redusă;

hipoxia ca factor secundar, datorită căreia aparepoliglobulia secundar ă de adaptare, fenomen ce creştecantitatea de hemoglobină redusă.

Efectele cerebrale: oboseală, slăbirea capacităţ ii de concentrareşi fenomene confuzionale (simptom terminal ca urmare a reduceriicirculaţ iei cerebrale); psihic modificat.

Efecte renale: oligurie moderată (f ăr ă semnificaţ ie atâta timp câtputerea de concentrare este normală) cu inversarea ritmului nictemeral(nicturie), hematurie, proteinurie uşoar ă.

Tromboza: complicaţ ie obişnuită a IC.Efecte metabolice: nivelul metabolismului bazal creşte cu 20 % .Unii pacienţ i cu afecţ iuni cardiace cronice dezvoltă “caşexie” ca

urmare a creşterii metabolismului bazal asociat cu anorexie şi cuscăderea secreţ iilor digestive.

ACTUALITĂŢI CU PRIVIRE LA MECANISMELE

MOLECULARE ŞI ACTIVAREA NEUROHORMONALĂ ÎN

INSUFICIENŢA CARDIACĂ

Activarea mecanismelor neurohormonale în IC a fost iniţ ialstudiată de fiziologi în legătur ă cu procesele de remodelare cardiacă:hipertrofia şi dilataţ ia. De la începutul anilor ’90 activareaneurohormonală a devenit conceptul dominant al fiziopatologiei acestui

sindrom. În insuficienţ a cardiacă survin o serie de modificărineuro-hormonale complexe, consecutive celor două modificărihemodinamice principale: scăderea DC şi a presiunii arteriale cudiminuarea volumului arterial efectiv, caracteristice IC prin mecanismsistolic. În aceste condiţ ii activarea neurohormonală este produsă şifavorizată de către hipoperfuzia renală indusă şi/sau întreţ inută detratamentul diuretic. Se descriu două tipuri de sisteme neurohormonaleactivate în insuficienţ a cardiacă: vasoconstrictor şi vasodilatator , primulfiind dominant.




- 183 -

Din grupul vasoconstrictor fac parte: sistemul nervos simpatic,sistemul R-A-A, arginin-vasopresina şi endotelinele, iar din

cel vasodilatator: prostaglandinele, sistemele peptidelornatriuretice, EDRF/NO, adrenomedulina şi altele aflate în studiu.

Aceste sisteme au efect compensator iniţ ial, dar relativ rapid înevoluţ ia IC ele se dovedesc a fi “săbii cu două tăişuri”, deveninddecompensatorii şi ducând la vasoconstricţ ie excesivă cu creştereapostsarcinii, cu retenţ ie hidrosalină, cu diselectrolitemii şi cu aritmii,mergând până la moarte subită.

Sistemele vasodilatatoare tind să se opună celorvasoconstrictoare, având efect protector. La nivel tisular şi celular eleau, în cele din urmă, efecte protectoare insuficiente.

Astăzi este bine cunoscut faptul că stimularea hormonală este laoriginea progresiei IC, activând la nivel celular proto-oncogenele ceinduc apoptoza. Conceptul neurohormonal explică modificărilestructurale ale miocardului şi ale vaselor survenite în insuficienţ acardiacă: hipertrofie, fibroz ă, moarte celular ă, disfunc ţ ie endotelial ă,alterarea contractilit ăţ ii, modific ări genetice.

Activarea neurohormonală constituie azi nu numai aspectul celmai modern şi mai intens studiat în relaţ ie cu IC, ci şi ţ inta principală aunor noi intervenţ ii terapeutice, unele aflate deja în faza clinică.

Sistemul nervos autonom – simpatic şi parasimpatic – este

adânc implicat în procesele fiziopatologice care au loc în IC şi, foarteprobabil, activarea sa contribuie la permanentizarea şi la progresiaacesteia. Rolul principal îl are sistemul nervos simpatic.

Sistemul nervos simpatic S-a constatat că activarea simpaticului are loc încă înaintea

apariţ iei modificărilor hemodinamice, în etapa disfuncţ iei ventriculareasimptomatice, şi că există o disfuncţ ie atât a baroreceptorilor depresiune înaltă, cât şi a celor de presiune joasă, care le precede.Semnalul declanşării acestei activări ar putea fi disfuncţ ia sistolică aventriculului stâng, respectiv scăderea fracţ iei de ejecţ ie a acestuia,urmată de mărirea volumelor telesistolic şi telediastolic şi de creşterea

presiunii telediastolice, încă f ăr ă consecinţ e hemodinamice.Sistemul nervos simpatic î şi exercită acţ iunile prin intermediulunor receptori membranari specifici, la nivelul cărora se fixează mediatorii săi, după care se declanşează r ăspunsul celular.

Se cunosc mai bine şase subtipuri de receptori adrenergicicardiovasculari: α1, α2, β1, β2, dopaminergic-1 şi dopaminergic-2 (vezi cap. Fiziopatologia şocului din volumul Fiziopatologia generală).

În miocardul normal, densitatea receptorilor adrenergici β1 estecea mai mare, ei reprezentând peste 80 % din totalul receptorilor şi sunt




- 184 -

distribuiţ i mai ales în ventriculi şi de-a lungul sistemului de conducere.Receptorii β2 se găsesc mai ales la nivelul nodulului sinoatrial şi alsistemului de conducere.

În IC, raportul dintre densităţ ile subtipurilor de receptoriadrenergici din miocard se modifică apreciabil în favoarea receptorilorα1 şi β2, care ajung să reprezinte jumătate din populaţ ia de receptori.

Mediatori simpatici în insuficienţ a cardiac ă Noradrenalina, în doze terapeutice, provoacă vasoconstricţ ie

arterială şi venoasă în special periferică, creşterea postsarcinii şipresarcinii, dar nu şi vasoconstricţ ie coronariană, fluxul coronariancrescând chiar ca urmare a vasodilataţ iei reflexe induse de creştereamuncii inimii.

Efectele inotrop şi cronotrop pozitive şi cele vasoconstrictoareale stimulării simpatice se produc în câteva secunde de la stimulareareceptorilor, permiţ ând organismului sănătos să-şi crească imediatdebitul cardiac (cu până la de 10 ori cel bazal) şi să-l dirijeze spremuşchii în activitate, f ăr ă suferinţ a organelor vitale sau a creierului. În ICefectele stimulării sunt mai reduse, dar mecanismul este acelaşi.

Efectul mitogen, independent de cel exercitat indirect princreşterea rezistenţ ei vasculare, necesită însă timp. Stimulareasimpaticului are şi numeroase efecte extracardiovasculare, receptoriiadrenergici fiind r ăspândiţ i în mai toate organele şi ţ esuturile.

La efort se constată adesea o concentraţ ie mai mare decât ceanormală a adrenalinemiei. Odată cu progresia IC, concentraţ ianoradrenalinei plasmatice în repaus depăşeşte limita superioar ă anormalului şi creşte progresiv, ea fiind un indicator sensibil al graduluidisfuncţ iei sistolice a ventriculului stâng şi al prognosticului IC.

Creşterea concentraţ iei plasmatice a noradrenalinei pare a sedatora secreţ iei crescute din medulosuprarenale, sintezei crescute lanivelul neuronilor simpatici cardiaci şi extracardiaci şi captării reduse lanivel neuronal şi extraneuronal.

Densitatea receptorilor β1 este diminuată la nivelul miocardului în mare parte din cauza concentraţ iilor crescute ale catecolaminelorcirculante. În unele forme de IC, în special în cardiopatia ischemică, se

produce şi decuplarea par ţ ială a receptorilor β1 de r ăspunsulfarmacologic. Deşi în IC mai avansată noradrenalina este crescută,cantitatea de noradrenalină din miocard este scăzută. Faptul sedatorează mai multor cauze A. sinteză propor ţ ional diminuată;B. epuizare prin stimulare prelungită şi intensă (turnover-ul până la de

20 de ori mai mare decât cel normal);C. diminuarea numărului receptorilor specifici β1 (down-regulation)

întreţ inută de concentraţ ia crescută a noradrenalinei circulante.




- 185 -

În IC variabilitatea ritmului sinusal, rezultantă a echilibrului dintremecanismele cardioaccelerator (în special simpatic) şi cardioinhibitor(parasimpatic) este perturbată. Diminuarea variabilităţ ii ritmului sinusalevoluează paralel cu progresia insuficienţ ei cardiace.

În afara faptului că în IC există o incompetenţă cronotropă relativă, inima bolnavă nu poate folosi mecanismul intrinsec de creşterea contractilităţ ii concomitent cu creşterea frecvenţ ei cardiace. Astfel, labolnavii cu IC refractar ă, accelerarea frecvenţ ei cardiace de la 80/min la140/min cu ajutorul unei stimulări electrice temporare duce la scădereaindexului sistolic şi a indexului cardiac, în timp ce la persoanele normaleaceasta se însoţ eşte de creşterea fracţ iei de ejecţ ie a VS şi a DC.

Simpaticul şi circulaţ ia coronar ă Stimularea nervilor simpatici cardiaci provoacă direct dilataţ ia

vaselor coronare de rezistenţă, mărind astfel fluxul sanguin miocardic,la care se adaugă creşterea secundar ă a fluxului ca urmare a măririimuncii inimii.

Consecinţ ele stimul ării simpatice excesive Stimularea simpatică excesivă din IC congestivă are numeroase

consecinţ e negative asupra miocardului, vaselor, circulaţ iei regionale şihemodinamicii. Unele sunt efecte directe ale nivelurilor plasmaticecrescute ale catecolaminelor, altele rezultă din interacţ iunea dintreactivarea simpatică şi activarea altor sisteme hormonale (sistemul

renină-angiotensină sau sistemul endotelinic). Astfel, când sistemulnervos simpatic este activat, se activează şi sistemulrenină-angiotensină, ducând la hipersecreţ ia angiotensinei II şi aaldosteronului, cu toate consecinţ ele lor hemodinamice: vasoconstricţ ie,expansiune de volum etc. Acţ iunea simpatică pare a conduce şi lasecreţ ia excesivă a endotelinei-1. Efectele negative (fig. 34) alestimulării simpatice excesive din insuficienţ a cardiacă se exprimă, înmod predominant, la nivelul miocardului astfel: norepinefrina producedisfuncţ ia cardiomiocitelor şi necroza in vitro (cardiotoxicitate).

În studii celulare, creşterea concentraţ iei adrenalinei conduce lao descreştere progresivă a sintezei proteice din cardiomiocite, lareducerea numărului de miofibrile şi la depresia contractilităţ ii.

Cardiotoxicitatea catecolaminelor s-ar produce astfel prin două mecanisme: unul mediat de receptori şi altul direct asupracardiomiocitului. Acest ultim mecanism ar fi asociat şi cu oxidareacatecolaminelor şi cu formarea ulterioar ă a produşilor toxici, inclusiv aradicalilor liberi reactivi.

Epuizarea depozitelor miocardice de noradrenalină (down-regulation a β1 receptorilor) conduce la descreşterea funcţ ieimiocardice în repaus şi la efort.




- 186 -

Acţ iunile cronotrop şi inotrop pozitive ale catecolaminelor şicreşterea rezistenţ ei periferice şi a postsarcinii conduc la creştereanecesarului de oxigen a miocardului şi la ischemia acestuia. Scurtareadiastolei compromite fluxul sanguin subendocardic şi determină suplimentar ischemia, mai ales în prezenţ a unei cardiopatii ischemicesau a unei disfuncţ ii endoteliale.

Scăderea DC

Catecolaminecardiace şi exces local deadrenale catecolaminecrescute

Activarea canalelor de Ca2+

Supraîncărcarea celulei cu Ca2+

Supraîncărcarea mitocondriilor cu Ca2+

Activarea de fosfolipaze,proteaze şi endonucleaze

APOPTOZĂ NECROZĂ

Fig. 34: Mecanismele cardiotoxicit ăţ ii mediate prin catecolamineDC = debit cardiac (după Mann D., 1997)

Combinaţ ia frecvenţă cardiacă crescută cu dilataţ ie cardiacă,existentă în disfuncţ ia sistolică, duce la creşterea tensiunii parietale şi la

creşterea metabolismului cordului insuficient. Stimularea simpatică excesivă din IC duce de asemenea, la o metabolizare excesivă aacizilor graşi liberi, cu un consum mai mare de oxigen. În plus,intensifică glicoliza anaerobă pentru a acoperi necesarul mai mare deenergie şi măreşte producţ ia de lactat. Producerea acidozei celulareprin glicoliza anaerobă crescută deprimă suplimentar contractilitateamiocardică, desensibilizând miofibrilele la acţ iunea calciului.

Activarea simpatică cronică poate produce aritmii, frecvent întâlnite în IC, ele fiind cauza deceselor subite şi a agravării stării




- 187 -

hemodinamice. Aritmiile sunt corelate cu ischemia miocardică,hipokaliemie şi creşterea automatismului cardiomiocitelor.

Sistemul nervos parasimpatic În IC există o scădere absolută a activităţ ii vagale, mecanismul

principal părând a fi reprezentat de disfuncţ ia căilor aferente. Întrucât stimularea parasimpaticului are efecte contrare celei a

simpaticului, s-ar putea ca inhibiţ ia parasimpaticului să constituie unmecanism compensator indirect, mărind efectele cronotrop şi inotroppozitive ale simpaticului. În schimb, difuncţ ia vagală ar putea măriefectul batmotrop simpatic, favorizând astfel aritmiile ventriculare letaledin insuficienţ a cardiacă.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron În IC scăderea fluxului sanguin renal, prin scăderea debitului

cardiac şi prin vasoconstricţ ie arteriolar ă simpatică, constituie semnalulprincipal al activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Cât timpfluxul sanguin renal este normal, cu toată disfuncţ ia sistolică aventriculului stâng, sistemul R-A-A circulant nu este activat, daradministrarea unui diuretic îl activează. Activarea poate înceta dacă fluxul sanguin renal revine la normal. În IC mai avansată, activareasistemului este constantă şi paralelă cu gradul insuficienţ ei ventriculare

stângi, ceea ce constituie un mecanism de susţ inere întrucât contribuiela restabilirea condiţ iilor hemodinamice favorabile. Ca şi în cazulactivării simpatice, în timp, şi mai ales dacă este excesivă, activareadevine defavorabilă, contribuind la progresia IC.

Aldosteronul În IC creşterea secreţ iei de aldosteron provocată de

angiotensina II duce la creşterea reabsorbţ iei de sodiu şi la pierderi depotasiu şi magneziu. Creşte astfel volemia şi sunt favorizate formareaedemelor şi producerea spasmului coronarian şi a aritmiilor ventricularemaligne. Producerea aldosteronului este dependentă în principal destimularea angiotensinică; sunt implicate şi alte substanţ e endogene,printre care şi K (hiperK stimulează secreţ ia şi hipoK o inhibă).

În sinteză, activarea sistemului R-A-A circulant şi local în IC arenumeroase consecinţ e directe fiziopatologice şi clinice. Dintre acesteaurmătoarele sunt mai importante:- vasoconstricţ ie sistemică şi creşterea consecutivă a postsarcinii;- creşterea secreţ iei de aldosteron cu retenţ ie de sodiu şi apă,

creşterea presarcinii şi eventual edeme; - stimularea indirectă a sistemului nervos simpatic cu efecte inotrop

pozitive, dar însoţ ite de creşterea consumului de oxigen almiocardului, cardiotoxicitate şi vasoconstricţ ie sistemică;




- 188 -

- stimularea creşterii celulare la nivelul inimii şi al vaselor, având drepturmare remodelarea cardiacă şi vascular ă;

- scăderea performanţ ei ventriculare şi progresia disfuncţ ieiventriculare.

Hormonul antidiuretic În IC se constată creşterea durabilă a concentraţ iilor plasmatice

ale hormonului antidiuretic (ADH) sau arginin-vasopresinei (AVP),datorate foarte probabil disfuncţ iei osmo- şi baroreceptorilor şi secreţ ieicrescute de angiotensină II. Iniţ ial, scăderea volumului arterial efectivstimulează secreţ ia de ADH, care are două acţ iuni distincte: creştereareabsorbţ iei apei libere în canalele colectoare şi vasoconstricţ ieperiferică şi renală. Consecinţ a reabsorbţ iei crescute de apă liber ă estecreşterea volumului plasmatic cu hemodiluţ ie, factori care în modnormal ar trebui să suprime secreţ ia crescută de ADH. Concentraţ iaredusă a sodiului din urina finală se datorează reabsorbţ iei crescute aacestuia proximal, împreună cu apa. Aceasta este o particularitate a ICcare face ca în canalele colectoare să ajungă prea puţ ină apă.

Endotelina Endotelina este un peptid sintetizat şi eliberat sub formă inactivă

de către celulele endoteliale şi de către unele celule nonendoteliale. El

este cel mai puternic agent vasoconstrictor natural cunoscut, in vitro fiind de 10 ori mai activă decât angiotensina II. Vasoconstricţ iainteresează toate vasele musculare, arterele şi arteriolele renale,coronare, pulmonare şi cerebrale.

În IC, nivelul plasmatic al endotelinei şi al proendotelinelor estecrescut de 2-4 ori. Nivelul plasmatic al proendotelinelor se corelează cugravitatea insuficienţ ei de pompă şi constituie un indicator de prognosticquo ad vitam mai sensibil decât fracţ ia de ejecţ ie a VS, activitateareninei plasmatice, concentraţ ia peptidelor natriuretice atriale saurezistenţ ele vasculare sistemice.

Peptidele natriuretice

Atriile şi ventriculii conţ in celule granulate, secretorii, care ladistensie (creşterea volumului sau a presiunii intracamerale) eliberează peptide cu efecte natriuretice şi vasodilatatoare, denumite peptidenatriuretice. În IC, secreţ ia crescută de peptide natriuretice esteprezentă încă înainte de apariţ ia simptomelor şi a semnelor clinice şievoluează paralel cu gradul IC. Stimulul iniţ ial pare a fi creştereapresiunilor de umplere cardiacă.




- 189 -

F i g .

3 5 : C a r a c t e r i s t i c i l e b i o c h i m i c e a l e i n s u f i c i e n ţ e i c a r d i a c e c o n g e s t i v e (

B r a u n w a l d ,

1 9 9 9 )




- 190 -

Creşterea ANP la valori de peste 125 pg/ml se însoţ eşte de omortalitate crescută semnificativ şi este cel mai sensibil indicatorneuroumoral al supravieţ uirii în IC. În IC, deşi peptidele natriuretice suntcrescute, efectul lor este redus comparativ cu cel manifestat la indiviziisănătoşi. Bolnavii continuă să aibă rezistenţ ele vasculare perifericerenale şi splanhnice crescute. Faptul pare a se datora, în special,reducerii densităţ ii receptorilor specifici (down-regulation). O pierderepar ţ ială a sensibilităţ ii la distensie a receptorilor atriali şi ventriculari arputea conduce la o sinteză şi eliberare insuficientă de peptidenatriuretice pentru situaţ ia hemodinamică respectivă.

Creşterea eliber ării de peptide atriale natriuretice în IC constituieun mecanism de protecţ ie insuficient, care tinde să se opună efectelornegative ale vasoconstricţ iei şi ale hipervolemiei.

În IC există o dereglare a echilibrului dintre mecanismelevasoconstrictoare şi cele vasodilatatoare în favoarea primelor. În afaraactivării sistemelor simpatic şi sistemului R-A-A precum şi a secreţ ieicrescute de endotelină, s-au găsit şi creşteri ale altor substanţ evasoconstrictoare, cea mai semnificativă fiind a neuropeptidului Y.

Producerea de către endoteliul vascular a substanţ elorvasodilatatoare, în special a oxidului nitric, anterior denumit factorul derelaxare endotelială (EDRF) este diminuată în IC.

Activarea neurohormonal ă şi progresia IC

Este acceptată astăzi ipoteza după care activareaneurohormonală excesivă şi de durată ar antrena inima într-o spirală vicioasă, având ca rezultat agravarea progresivă a situaţ ieihemodinamice independent de evoluţ ia, şi ea progresivă, mai lentă saumai rapidă a bolii de bază. Odată activate, mecanismele se autoîntreţ inşi se opresc spontan numai în cazuri de excepţ ie.

Aspecte celular-moleculare privind disfunc ţ ia contractil ă în ICModificări celular-moleculare survin în IC în: miocite, nonmiocite

şi în ţ esutul interstiţ ial. Pe lângă modificările expresiei genei miocituluipot fi luate în considerare şi alte aspecte, ca de exemplu:

compoziţ ia şi funcţ ia proteinelor contractile;

homeostazia calciului (fig. 34); căile de traducere a semnalului (signal transduction

pathways).Proteinele contractile În IC au fost descrise multe modificări în funcţ ia miofibrilelor

intacte, iar în ultimul stadiu al IC au fost observate la microscopulelectronic reduceri ale proteinelor miofibrilelor ventriculare.




- 191 -

Adiţ ional au fost descrise modificări în proteinele reglatoare amiofibrilelor; multe date sugerează o creştere a exprimării troponinei T,isoforme fetale şi modificări în exprimarea lanţ ului uşor al miozinei.Starea de fosforilare a troponinei I este redusă în insuficienţ amiocardului. Aceste modificări în exprimarea şi/sau activitateaproteinelor reglatoare în IC pot afecta sensibilitatea Ca la miofilamente.

Homeostazia calciului În insuficienţ a cardiacă au fost descrise ample evidenţ e care

sugerează prelungirea potenţ ialului de acţ iune, a calciului tranzitor(calcium transient) şi o creştere diastolică a concentraţ iei calciului.

Traducerea semnalului

Modificări în proteina G mediază căi de traducere a semnalului în insuficienţ a inimii umane; proteinele G au rol crucial în cuplareareceptorilor, incluzând β-adrenoreceptori la enzimele efectoare. Celulelecardiace conţ in cel puţ in două tipuri de proteine G:

Gs care mediază stimularea adenilat-ciclazei (prin aceastadetermină o creştere intracelular ă a cAMP, care, pe rând,stimulează influxul de calciu în miocite prin canalele decalciu din sarcolemă şi accelerează acumularea calciului prinreticulul sarcoplasmatic);

Gi care mediază inhibiţ ia adenilat-ciclazei şi are efect opuspe mişcările calciului.

Insuficienţ a inimii prin cardiomiopatie dilatativă este asociată cuo creştere în activitatea proteinei Gi. Creşterea proteinei G inhibitoarepoate explica desensibilizarea activităţ ii adenil-ciclazei în miocardulinsuficient ce conduce la diminuarea r ăspunsului la alte sistemereceptor, crescând cAMP. Atenuarea r ăspunsului la catecolamine aredrept rezultat deteriorarea capacităţ ii de acumulare a calciului înreticulul sarcoplasmatic.

În concluzie, reducerea activării excesive a sistemelorvasoconstrictoare sau contracararea efectelor lor şi favorizarea acţ iuniisistemelor vasodilatatoare naturale, activate ca r ăspuns la acţ iunileprimelor, pot constitui mijloace terapeutice eficace în tratamentulsindromului de IC, permiţ ând nu numai ameliorarea calităţ ii vieţ ii acestor

bolnavi, dar şi prelungirea duratei de viaţă.




- 192 -

II. TESTE DE AUTOEVALUARE

Întrebări tip complement simplu:

71. Care dintre următoarele modificări ECG susţ ine diagnosticul de ischemiemiocardică:

A. Undă Q adâncă, mai mare de 0,04 secundeB. Unde P ascuţ ite şi înalteC. Unde P inversateD. Creşterea duratei intervalului QRS

E. Unde T inversate, ascuţ ite şi simetrice

72. Care dintre următoarele enzime este cea mai specifică pentru necrozamiocardică:

A. Lactic dehidrogenazaB. Lactic dehidrogenaza 1C. Creatin fosfokinazaD. Creatin fosfokinaza-MBE. Glutamic-oxalacetic transaminaza

73. Care este cel mai fidel parametru pentru determinarea presarcinii ventricululuistâng:

A. Presiunea capilar ă pulmonar ă

B. Presiunea telediastolică în ventriculul stângC. Presiunea medie în atriul stângD. Presiunea arterială sistolică E. Presiunea arterială diastolică

74. Persoanele hipertensive au un risc crescut de a dezvolta următoarelecomplicaţ ii cu EXCEPŢIA:

A. Infarct de miocardB. Accident vascular cerebralC. Cord pulmonar cronicD. Insuficienţă renală E. Insuficienţă cardiacă congestivă

75. Care dintre următoarele modificări ECG susţ ine diagnosticul de leziunemiocardică:

A. Creşterea amplitudinii undei RB. Undă Q adâncă, mai mare de 0.04 secundeC. Supradenivelarea segmentului STD. Unde T inversate, ascuţ ite şi simetriceE. Prezenţ a undei U




- 193 -

76. Care dintre următoarele modificări ECG susţ ine diagnosticul de necroză miocardică:

A. Supradenivelarea segmentului STB. Tahicardia ventricular ă C. Subdenivelarea segmentului STD. Undă Q adâncă, mai mare de 0,04 secundeE. Bloc AV de gradul II tip Mobitz 1

77. Care dintre următoarele medicamente este contraindicat la un bolnavhipertensiv cu antecedente personale de astm bronşic?

A. furosemidB. propranolol

C. nifedipinaD. metildopaE. hidralazina

78. Cel mai fidel parametru pentru măsurarea postsarcinii este: A. Frecvenţ a cardiacă B. Debitul cardiacC. Presiunea arterială sistemică D. Presiunea telediastolică în ventriculul stângE. Presiunea în capilarul pulmonar

79. Care dintre următoarele condiţ ii este mai rar asociată cu fibrilaţ ia atrială: A. Boala aterosclerotică a arterelor coronareB. TireotoxicozaC. Stenoza aortică datorată valvelor aortice bicuspideD. Stenoza mitrală E. Hipertensiune arterială

80. Mărirea atriului stâng la un bolnav cu stenoză mitrală poate fi evidenţ iată prin:

A. Electrocardiogramă B. Examenul radiologic al esofagului baritatC. Echocardiografia modul MD. Toate investigaţ iile enumerate la punctele a, b şi c pot da relaţ ii utile

privind mărirea atriului stângE. Numai investigaţ iile enumerate la punctele a şi b pot aduce date

utile privind mărirea atriului stâng

81. Modificările electrocardiografice directe de infarct miocardic acut inferiorapar în:

A. D. I, D. II, aVL.B. D. II, D. III, aVF.C. D. I, aVL, V4, V5, V6.D. D. I, aVL.E. D. I, D. II, aVL, V1, V2, V3, V4, V5, V6.




- 194 -

82. Care este aspectul electrocardiografic întâlnit la un bolnav în timpul uneicrize de angină Prinzmetal ?

A. Subdenivelări ST reversibile.B. Supradenivelări ST reversibile.C. Apariţ ia undei Q.D. Unde T negative reversibile.E. Supradenivelare ST cu unde T negative reversibile.

83. Care dintre următoarele afirmaţ ii caracterizează cel mai exact anginaPrinzmetal?

A. Angina Prinzmetal se produce prin spasm care apare pe arterecoronare normale.

B. Angina Prinzmetal se produce prin spasm care apare pe arterecoronare cu leziuni aterosclerotice.

C. Angina Prinzmetal se produce prin spasm care apare pe arterecoronare normale sau cu leziuni aterosclerotice.

84. Persistenţ a îndelungată a supradenivelării segmentului ST la un bolnavdupă un infarct miocardic acut sugerează:

A. Pericardită.B. Insuficienţă mitrală.C. Anevrismul ventricular.D. Miocardita.E. Sindromul umăr-mână.

85. Pentru care dintre enzimele enumerate se realizează creşterea cea mai îndelungată a nivelului seric la un bolnav cu I.M.A.?

A. AmilazaB. T.G.O.C. L.D.HD. C.K. – M.B.E. Lipaza

86. Care dintre afirmaţ iile de mai jos este incorectă: A. Blocul A-V de grad II care apare la un bolnav cu I.M.A. care

prezintă unde Q din V1 până în V6 se datorează edemuluiinflamator şi are prognostic bun.

B. Blocul A-V de grad III care apare la un bolnav cu IMA care prezintă unde Q în D.II, D.III şi aVF se datorează distrugerii sistemuluiexcitoconductor şi are prognostic rezervat.

C. Blocul A-V de grad II care apare la un bolnav cu IMA care prezintă unde Q în D.II, D.III, aVF şi V4, V5, V6 se datorează edemuluiinflamator şi are prognostic bun.

D. Blocul A-V de grad III care apare la un bolnav cu IMA care prezintă unde Q din V1 până în V6 se datorează distrugerii sistemuluiexcitoconductor şi are prognostic r ău.




- 195 -

87. În criza anginoasă, pot apare următoarele modificări cu o excepţ ie: A. Normală până la 20% din cazuri,B. Aspect de „leziune” subendocardică şi „ischemie” subepicardică

(ST subdenivelat de tip rectiliniu şi T negativ),C. Aspect de „leziune” şi „ischemie” subendocardică (ST subdenivelat

de tip rectiliniu şi T pozitiv, simetric, înalt),D. Reducerea amplitudinii sau inversarea undei T,E. Bloc de ram stâng,F. Negativarea undelor T care erau pozitive în afara crizei anginoase.

88. În timpul efortului, modificările electrice apar, de regulă, în derivaţ iile DII şiV4, V5, V6 şi se interpretează ca pozitive, următoarele cu o excepţ ie:

A. supra sau subdenivelarea segmentului ST orizontală, de cel puţ in2 mm în derivaţ iile precordiale, cu durata mai mare de 0,08secunde,

B. negativarea undei T,C. creşterea în amplitudine a undei R,D. extrasistole ventriculare frecvente, politope sau în salve.

89. Următoarele modificări apar în insuficienţ a cardiacă stângă cu EXCEPŢIA: A. Turgescenţ a jugularelorB. Scăderea volumului bătaieC. Creşterea presiunii în atriul stângD. OrtopneeE. Oboseală

90. Statisticile populaţ ionale relevă următorii factori importanţ i in legătur ă cunivelul presiunii arteriale a sângelui cu EXCEPŢIA:

A. Factori geneticiB. Vârstă şi sexC. Ingestia de sareD. Mediu urbanE. Efortul fizic

91. Factorii extracardiaci de precipitare a unei insuficienţ e cardiace sunturmătorii cu EXCEPŢIA:

A. Creşteri ale volemieiB. Medicamente inotrop negative

C. HipertireozaD. Creşteri ale tensiunii arteriale sistemiceE. Noncomplianţ a bolnavului

92. Debitul cardiac ca expresie a funcţ iei pompei cardiace este determinat deinterrelaţ ia următorilor parametri, cu o EXCEPŢIE:

A. Excitabilitatea cardiacă D. Frecvenţ a cardiacă B. Presarcina E. Contractilitatea cardiacă C. Postsarcina




- 196 -

93. Semnul patognomonic EKG pentru fibrilaţ ia atrială este:

A. Undele f D. Lipsa undelor PB. Extrasistolele ventriculare E. Aberanţ e ventriculare.C. Extrasistolele atriale

94. Debutul IMA are loc cel mai frecvent: A. În timpul unui stres important D. În somnB. În efort fizic excesiv E. În repausC. În timpul unor intervenţ ii chirurgicale

95. Produsul de citoliză care apare cel mai rapid în ser în IMA este:

A. CK-MB D. Mioglobina plasmatică B. Troponina E. LDH1 C. TGO


96. Tahicardia paroxistică ventricular ă se caracterizează prin: A. Frecvenţ a ventricular ă 160-200/min.B. Complexe QRS fine, cu durata normală.C. Uşoare variaţ ii ale intervalelor R-R.D. Oprire la manevrele vagale şi accelerare la efort.

97. Electrocardiografic, necroza miocardică se poate exprima prin:

A. Apariţ ia undelor Q.B. Apariţ ia complexului QS.C. Scăderea amplitudinii undei R.D. Supradenivelarea segmentului ST.E. Subdenivelarea segmentului ST.

98. Un bolnav de 46 de ani cu crize anginoase sporadice de efort prezintă odurere precordială care nu cedează după administrarea a două tablete denitroglicerină. Care dintre supoziţ iile diagnostice de mai jos pot fi excluse pebaza datelor prezentate?

A. Angina Prinzmetal. D. Angina instabilă.B. Angina de decubit. E. Infarctul miocardic acut.C. Angina stabilă.

99. În timpul efortului, modificările electrice apar, de regulă, în derivaţ iile DII şiV4, V5, V6 şi se interpretează ca pozitive:

A. supra- sau subdenivelarea segmentului ST de tip ischemic(orizontală, de cel puţ in 2 mm în derivaţ iile precordiale, cu duratamai mare de 0,08 secunde),

B. negativarea undei U,C. scăderea în amplitudine a undei R,D. tulbur ări de ritm ventricular (extrasistole ventriculare frecvente,

politope, în salve sau tahicardie paroxistică ventricular ă).




- 197 -

100. Care dintre extrasistole ventriculare apărute în cursul infarctului miocardicacut întunecă prognosticul?

A. Extrasistole monotope cu frecvenţ a 4/minut.B. Extrasistole monotope cu frecvenţ a 6/minut.C. Extrasistole bigeminate.D. Extrasistole în salve de câte 3.E. Extrasistole monotope care cad la distanţă de unda T precedentă.

101. Care dintre următoarele afirmaţ ii despre blocul A-V de gradul I suntincorecte?

A. Toate impulsurile atriale sunt conduse la ventriculi.B. Blocul A-V de gradul I poate apare şi la persoane sănătoase.

C. Intervalul PQ în blocul A-V de gradul I este mai mare de 0,21 s.D. Prezenţ a blocului A-V de gradul I denotă întotdeauna existenţ a

unei boli cardiace.E. În blocul A-V de gradul I numai o parte din impulsurile atriale sunt

conduse la ventriculi.

102. Care dintre afirmaţ iile următoare referitoare la flutterul atrial suntadevărate?

A. Dilataţ ia atriului stâng prin stenoză mitrală favorizează apariţ ia şimenţ inerea flutterului atrial.

B. Dilataţ ia atriului stâng prin insuficienţă mitrală nu favorizează apariţ ia şi menţ inerea flutterului atrial.

C. Ritmul ventricular constatat la ascultaţ ia cordului este întotdeaunaneregulat.

D. Undele “F” care apar pe electrocardiogramă au o frecvenţă de400-600/minut.

E. Compresiunea sinusului carotidian creşte gradul blocului A-V şiundele F devin vizibile.

103. Care dintre afirmaţ iile următoare referitoare la fibrilaţ ia atrială suntadevărate?

A. Ritmul ventricular este neregulat; frecvenţ a ventricular ă variază între 60-150/minut.

B. Fibrilaţ ia atrială apare numai la persoane cu boli cardiace.C. Undele “f” se observă cel mai bine în derivaţ iile D.I, D.II, aVF.D. Fibrilaţ ia atrială apare în 5 % din cazuri la persoane sănătoase

(aparent sănătoase).E. Frecvenţ a undelor “f” pe electrocardiogramă este de

300-450/minut.

104. Care dintre afirmaţ iile următoare referitoare la tahicardiile paroxisticesupraventriculare sunt adevărate?

A. Tahicardiile paroxistice supraventriculare apar numai la persoanelesănătoase.

B. Frecvenţ a cardiacă este de 180-220/minut.




- 198 -

C. Manevrele vagale pot opri tahicardiile paroxisticesupraventriculare, mai ales cele prin reintrare.

D. Tahicardiile paroxistice supraventriculare apar numai la persoanecu boli cardiace.

E. Ritmul cardiac este regulat în tahicardiile paroxisticesupraventriculare prin reintrare.

105. Care dintre situaţ iile enumerate pot constitui factori favorizanţ i pentruapariţ ia insuficienţ ei cardiace?

A. Efortul fizic. D. Pneumoniile.B. Tratamentele cu A.I.N.S. E. Anemia Biermer.C. Tulbur ările de ritm.


106. Printre factorii de suprasolicitare fizică a cordului care pot determinainsuficienţă cardiacă se număr ă:

1. Stenoze valvulare 4. IMA2. Creşteri tensionale 5. Tamponada cardiacă 3. Insuficienţ e valvulare

107. Dozarea creatinin-kinazei în ser:1. Poate cuantifica mărimea necrozei2. Este cel mai folosit marker de necroză 3. Face diagnostic diferenţ ial al IMA4. Apreciază prezenţ a complicaţ iilor5. Localizează infarctul

108. Precizaţ i care din următoarele mecanisme de compensare ale deficituluifuncţ ional cardiac sunt tardive:

1. Dilataţ ia 4. Retenţ ia hidrosalină 2. Hipertrofia 5. Tahicardia3. Creşterea desatur ării hemoglobinei

109. Evidenţ iaţ i factorii cardiaci de precipitare a unei insuficienţ e cardiace:1. Miocardite2. Creşteri ale volemiei3. Tulbur ări de ritm4. Creşteri ale tensiunii arteriale sistemice5. Noncomplianţ a bolnavului

110. Mecanismele biochimice cu rol aritmogen în IMA sunt:1. Concentraţ ia K+ extracelular2. Metaboliţ ii toxici3. Hipercatecolaminemia de reacţ ie4. Alcaloza5. Hipocalcemia.




- 199 -

111. Durerea în IMA se caracterizează prin:1. Iradierea de elecţ ie este pe latura cubitală a mâinii2. Cel mai frecvent se însoţ eşte de anxietate3. Nu cedează la nitroglicerină 4. Poate lipsi numai la diabetici5. Este localizată frecvent precordial

112. Dintre simptomele apar ţ inând tabloului clinic al insuficienţ ei ventricularestângi fac parte:

1. Dispneea de efort 4. Subicterul2. Dispneea de repaus 5. Cianoza rece, generalizată 3. Tusea

113. În insuficienţ a cardiacă dreaptă examenul clinic arată:1. Hepatomegalie moale dureroasă 2. Semnul Hartzer prezent3. Revărsat lichidian peritoneal4. Suflu de insuficienţă mitrală funcţ ională 5. Submatitate bazal bilateral

114. Care dintre următoarele etiologii nu sunt cauze de EPA cardiogen?1. Stenoza mitrală 2. Septicemii3. Hipertensiunea pulmonar ă primar ă 4. Transfuzii repetate5. Infarctul miocardic acut

115. Mecanismele de producere ale edemului pulmonar acut la un bolnav cuIMA pot fi următoarele:

1. Infarct anterior întins 4. Bloc A-V complet2. Fibrilaţ ia atrială 5. Infarct de ventricul drept3. Ruptura de muşchi papilar

116. Hipovolemia constituie stimulul declanşării mecanismelor de contrareglareprin:

1. Activitatea sistemului R-A-A.2. Secreţ ia inadecvată de ADH.3. Scăderea secreţ iei de ANF.4. Disproteinemia.5. Scăderea frecvenţ ei cordului.

117. În patogenia HTA esenţ iale intervin următoarele mecanisme:1. Hiperactivarea sistemelor presoare,2. Scăderea activităţ ii sistemelor depresoare,3. Dezechilibrul secretor al factorilor endoteliali,4. Hiperaldosteronismul primar,5. Hipersecreţ ia de ADH.




- 200 -

118. Care dintre următoarele condiţ ii patologice poate complica evoluţ iahipertensiunii:

1. Insuficienţă renală 4. Stenoză valvular ă aortică 2. Hemoragie retiniană 5. Cord pulmonar cronic3. Accident vascular cerebral

119. În cadrul insuficienţ ei cardiace stângi pot apare următoarele manifestări: 1. Tuse 4. Hemoptizie2. Tulbur ări cerebrale 5. Edeme periferice3. Nicturie

120. Care dintre următoarele mecanisme sunt asociate cu insuficienţ a cardiacă:

1. Supraîncărcare de volum2. Distrugerea cardiomiocitelor3. Scăderea contractilităţ ii miocardice4. Aritmii şi tulbur ări de conducere5. Scăderea umplerii ventriculare diastolice

121. Prin care dintre următoarele mecanisme sistemul renină-angiotensină contribuie la producerea hipertensiunii:

1. Creşterea stimulării simpatice2. Eliberarea crescută de factor natriuretic atrial3. Vasoconstricţ ie directă 4. Pierdere de potasiu5. Creşterea resorbţ iei apei la nivelul tubului contort distal

122. Mecanismele compensatorii în insuficienţ a cardiacă includ:1. Tahicardia2. Retenţ ia renală de sodiu şi apă 3. Hipertrofia miocardică 4. Rezistenţ a periferică crescută 5. Creşterea extracţ iei oxigenului de către ţ esuturi

123. În formarea plăcii de aterom sunt implicate:1. Celulele endoteliale2. Monocite3. Celule musculare netede4. Fibrele de colagen din medie5. Polimorfonucleare neutrofile

124. Prin care dintre următoarele mecanisme cordul încearcă să compensezedisfuncţ ia diastolică:

1. Scăderea eliber ării de catecolamine2. Creşterea returului venos la cord3. Scăderea postsarcinii4. Creşterea eliber ării de catecolamine5. Creştera extragerii oxigenului de către cardiomiocite




- 201 -

125. Care dintre următoarele semne şi simptome sunt cauzate de insuficienţ aventricular ă dreaptă:

1. Edem maleolar 4. Ortopnee2. Hepatomegalie 5. Embolii în circulaţ ia sistemică 3.Cianoză

126. Care din următoarele stări se însoţ esc de consum de O2 miocardic crescut: 1. Tahicardie 4. Sarcină

2. Febr ă 5. Efort fizic3. Tireotoxicoză

127. În patogenia aritmiilor intervin următoarele mecanisme:

1. Conducerea decremenţ ială, 3. Conducerea neomogenă,2. Conducerea lentă, 4. Blocul bidirecţ ional.

128. Care dintre următoarele condiţ ii patologice pot genera aritmii?1 ATS coronariană,2.Reumatismul articular acut,3.Miocardita virală,4.Hiperpotasemie,5.Hipercalcemie.

129. În criza anginoasă, EKG poate prezenta următoarele modificări:1. Normală până la 20% din cazuri,

2. Aspect de „leziune” subendocardică

şi „ischemie” subepicardic

ă (STsubdenivelat de tip rectiliniu şi T negativ),

3. Aspect de „leziune” şi „ischemie” subendocardică (ST subdenivelatde tip rectiliniu şi T pozitiv, simetric, înalt),4. Reducerea amplitudinii sau inversarea undei T,5. Scurtarea tranzitorie a intervalului Q-T.

130. Angină pectorală intricată se manifestă în cadrul unor afecţ iuniextracardiace:

1. UG şi UD (boala ulceroasă),2. litiaza biliar ă cu colecistită cronică,3. hernia diafragmatică,4. pneumonie stângă,

5. pleurezie stângă.

131. Mecanismele fiziopatologice de remodalare vascular ă sunt:1. Hipertrofie vascular ă - hipertrofia mediei şi expansiunea matricei

extracelulare.2. Reducerea lumenului vascular f ăr ă hipertrofia mediei.3. Rarefacţ ia microvascular ă cu reducerea masei şi lumenului.4. Creşterea dimensiunilor lumenului.5. Hiperplazie neointimală ca r ăspuns la injuria vascular ă.




- 202 -

132. Mecanismele fiziopatologice generatoare de hipotensiune sunt:1. dezechilibru vago-simpatic,2. tulburare a mecanismelor baroreceptoare sino-carotidiene,3. scăderea rezistenţ ei periferice vasculare4. hipovolemia determinată de creşterea cantităţ ilor de sânge din

sectoarele rezervor,5. activarea sistemului R-A-A.

133. Care din următoarele mecanisme reprezintă mijloace de adaptare rapidă acordului?

1. Creşterea for ţ ei de contracţ ie a miocardului2. Bradicardie dată de stimulare vagală

3. Creşterea frecvenţ ei prin creşterea tonusului simpatic4. Vasodilataţ ie periferică care duce la micşorarea rezistenţ ei încirculaţ ia sângelui5. Hipertrofie miocardică


134. Corelaţ i tipul de hipertensiune arterială secundar ă cu mecanismul specificde producere:

1. Feocromocitom A. Retenţ ia crescută de apă prin hiperCSR2. HTA renovascular ă B. Creşterea eliber ării de catecolamine3. Boala Cushing C. Creşterea secreţ iei de renină

4. HTA renoparenchimatoasă D. Incapacitatea rinichilor de a excreta sodiul

135. Asociaţ i corect următoarele noţ iuni: . A. Extrasistolele supraventriculare.B. Extrasistolele ventriculare.

1. Au complexul QRS lărgit, cu morfologia diferită de a complexuluiQRS al ritmului de bază, indiferent de precocitatea stimulului ectopic.2. Au unde P de morfologie diferită faţă de unda P a ritmului de bază.3. Se caracterizează prin absenţ a unei relaţ ii constante între complexulQRS extrasistolic şi unda P care îl precede.4. Au complexul QRS lărgit, cu morfologia diferită a complexului QRSal ritmului de bază, atunci cănd stimulul ectopic survine precoce şi sepropagă aberant pe căile de conducere din ventricul.

136. Asociaţ i corect următoarele afirmaţ ii: A. Tahicardie atrială repetitivă …………B. Tahicardie joncţ ională neparoxistică ……….

1.……….. apare în intoxicaţ ia digitalică.2.……….. apare adesea la persoane tinere, cu cord sănătos.




- 203 -

137. Asociaţ i corect următoarele afirmaţ ii: A. În flutterul atrial ………B. În fibrilaţ ia atrială ………

1.………activitatea atrială este rapidă (330 – 600/min) şi neregulată 2……….activitatea atrială este regulată, cu frecvenţ e aproximative de 300/min.3……… undele atriale sunt izomorfe, în “dinţ i de fier ăstr ău”.4……… undele atriale au morfologie şi amplitudine variabile.

138. Asociaţ i corect următoarele afirmaţ ii:Compresiunea sinusului carotidian: A. Poate opri uneori ……..

B. Poate r ări în mod trecător …….C. Nu influenţ ează ………

1……. Tahicardia paroxistică ventricular ă.2…….. tahicardia paroxistică supraventricular ă.3…….. flutterul atrial.

139. Tahicardia ventricular ă este: A. Bidirecţ ionată.B. Repetitivă.

1…când survine sub forma unui şir de extrasistole ventriculare monomorfe,alternativ cu un şir de bătăi sinusale.2….Când, în mod alternativ, un complex QRS cu aspect de bloc de ram drept

este urmat de un complex QRS cu aspect de bloc de ram stâng.

140. Realizaţ i corespondenţ a adecvată dintre fiecare maladie şi aspectul ei peelectrocardiogramă:

1. Infarct miocardic A. Supradenivelarea segmentului ST cuconcavitatea în sus

2. Angină Prinzmetal B. Lărgirea complexului QRS şi unde T înalte,dispariţ ia virtuală a segmentului ST

3. Hiperpotasemie C. Undă Q adâncă, mai mare de 0.04 secunde4. Pericardită acută D. Subdenivelare sub formă de "chiuvetă" a

segmentului ST5. Efect digitalic E. Supradenivelare convexă a segmentului ST

f ăr ă undă Q

Întrebări de tip cauză-efect:

141. Regurgitarea mitrală poate determina insuficienţă cardiacă DEOARECEproduce supraîncărcare presională a ventriculului stâng.

142. Ingestia excesivă de sare poate contribui la dezvoltarea hipertensiuniiDEOARECE creşterea concentraţ iei sodiului la nivelul tubului contort distaldetermină creşterea eliber ării de renină.




- 204 -

143. Creşterea returului venos la cord este un mecanism compensator îndisfuncţ ia sistolică DEOARECE poate conduce la creşterea for ţ ei de contracţ iea sarcomerelor.

144. Infarctul miocardic poate evalua f ăr ă durere DEOARECE la diabetici seproduce neuropatie.

145. Hiperglicemia cronică este factor de risc aterogen DEOARECEhiperinsulinemia facilitează proliferarea celulelor musculare netede.

146. Hipertensiunea arterială poate determina disfuncţ ie cardiacă diastolică DEOARECE conduce la creşterea rigidităţ ii peretelui ventricular.

147. Dilatarea cardiacă este un mecanism compensator în condiţ iile descreşteriidebitului cardiac DEOARECE fracţ ia de ejecţ ie creşte în acest fel.

148. Factorul natriuretic atrial tinde să compenseze retenţ ia hidrosalină DEOARECE eliberarea sa este determinată de distensia atrială.

149. Subdenivelarea ST = 2 mm orizontală are semnificaţ ie patologică ischemică DEOARECE subdenivelarea ST = 1 mm oblic ascendentă poateexprima ischemia miocardică.

150. Subdenivelarea ST = 2 cm oblic descendentă asociată creşterii undei Rpe electrocardiograma de efort sunt expresia ischemiei DEOARECE ambelemodificări sunt cauzate de creşterea presiunii şi a volumului ventricular stâng.

151. Persoanele de sex feminin au ECG de efort mai puţ in specifică DEOARECE efortul determină cele mai multe teste fals negative.

152. Creatinfosfokinaza este crescută în miopatii DEOARECE în aceste afecţ iunicreşte creatinuria.

153. Creşterea extragerii tisulare de oxigen este un mecanism compensator îninsuficienţ a cardiacă DEOARECE asigur ă oxigenul necesar metabolismuluiatunci când debitul cardiac nu poate face faţă acestor necesităţ i.

154. Contractilitatea este proprietatea miocardului de a transforma energiachimică a unor compuşi proprii în for ţă DEOARECE se află sub influenţ atonusului simpatic.

155. Cordul dilatat poate să menţ ină mult timp o funcţ ie circulatoriesatisf ăcătoare DEOARECE o creştere a presiunii parietale determină ocreştere a consumului de oxigen miocardic.



Fiziopatologie digestiv ă

- 205 -

Capitolul 3 ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE DIGESTIV|

Digestia este un proces complex rezultat al acţ iunii conjugate atuturor segmentelor tubului digestiv (cavitate bucală, esofag, stomac,intestin subţ ire, intestin gros şi glande anexe).

Eficienţ a procesului de digestie presupune coordonareapermanentă a activităţ ii motorii, senzitivo-senzoriale, secretorii şi a celeide absorbţ ie. Tulburarea uneia dintre aceste activităţ i poate antrenadisfuncţ ii în mecanismul digestiei, respectiv al absorbţ iei.

CAVITATEA BUCALĂ Cavitatea bucală serveşte, mai ales, procesului de masticaţ ie

prin care, cu ajutorul dinţ ilor, alimentele sunt atacate mecanic şitransformate par ţ ial într-o masă omogenă, mult mai uşor influenţ ate desecreţ ia salivar ă.

Saliva este rezultatul secreţ iei glandelor salivare mari (parotidă,submandibular ă, sublinguale) şi mici (diseminate în toată mucoasabucală). Glandele parotide secretă o salivă fluidă, seroasă, cu rol înimpregnarea alimentelor. Glandele submandibulare secretă o salivă mixtă. Glandele sublinguale secretă o salivă mucoasă, cu rol în

formarea bolului alimentar şi deglutiţ ie.Principalele funcţ ii ale salivei sunt:- funcţ ia excretorie – eliminare de uree, acid uric, amoniac, tiocianat,nitriţ i, metale grele (mercur, plumb, bismut);- secreţ ia aglutinogenilor Rh, A, B din sistemul AB0;- funcţ ia endocrină, prin hormoni proprii – Parotina – cu rol în stimulareaprolifer ării cartilajului şi calcifierea dinţ ilor şi secreţ ie de substanţ ehormon-like – insulin-like, glucagon-like. Tot în secreţ ia salivar ă au fostidentificate o serie de neuropeptide gastrointestinale de tipul: VIP, HIP,tahikininele P şi K, neuromedina K şi CGRP (peptid înrudit cu genacalcitoninei).- în patologia cariei dentare, prin intermediul FCN (factor de creştere al

nervului) şi al FCE (factor de creştere epidermic). FCN are rol deaccelerare a erupţ iei şi de oprire a creşterii dentare, creşterea şidezvoltarea ţ esutului nervos. FCE are rol similar cu FCN, la care seadaugă calcifierea precoce a incisivilor.- funcţ ia fibrinolitică – se explică prin prezenţ a plasminogenului însalivă. La nivelul lichidului crevicular s-a identificat prezenţ aactivatorului tisular al plasminogenului, inhibitori ai activatorului tisular alplasminogenului, cu rol în procesul de hemostază şi vindecare după intervenţ iile chirurgicale la nivelul cavităţ ii bucale;




- 206 -

- funcţ ia eritropoetică – eritropoetina a fost identificată în secreţ iasalivar ă. Nu se ştie exact dacă aceasta î şi are originea la acest nivelsau saliva serveşte doar ca o cale de excreţ ie a eritropoetinei;- menţ inerea integrităţ ii dinţ ilor – prin secreţ ia de staterine (proteinesalivare bogate în prolină);- menţ inerea echilibrului acido-bazic şi a ph-ului salivar prin sistemeletampon salivare H2CO3/NaHCO3, NaH2PO4/Na2HPO4 şi prin intermediulionului de amoniu provenit din degradarea ureei, care neutralizează surplusul de valenţ e acide;- activitatea antifungică – prin intermediul histatinelor (proteine secretate

de glandele parotide).

FIZIOPATOLOGIA SECREŢIEI SALIVARE

Modificările cantitative şi calitative ale secreţiei salivare

a) Volumul secreţ iei salivare în 24 de ore este de 1000-1500 ml,cu un debit de 0,5 ml/minut. Factorii care influenţ ează rata secreţ ieisalivare sunt: - principali – gradul de hidratare al organismului, poziţ ia corpului,expunerea la lumină, fumatul, ingestia de medicamente, etc.;- secundari – vârsta, greutatea, graviditatea, mărimea glandelorsalivare, factori psihici.

În funcţ ie de valoarea debitului salivar de repaus, se întâlnescurmătoarele situaţ ii:- hipersalivaţ ia (sialoreea) – debitul salivar de repaus mai mare de0,5 ml/minut;- hiposalivaţ ia (hiposialie, hipoptialism) – debitul salivar de repauscuprins între 0,01-0,05 ml/min;- suprimarea secreţ iei salivare (xerostomie sau aptialism) – în caredebitul salivar de repaus este mai mic de 0,01 ml/minut.

Hipersalivaţ ia fiziologică se întâlneşte în următoarele situaţ ii:copiii mici în perioada erupţ iei dentare; emoţ ii; sarcină; iritaţ ia cucondimente sau tutun.

Hipersalivaţ ia patologică poate fi întâlnită în: afecţ iuni alecavităţ ii bucale: gingivite, stomatite (stomatită aftoasă, herpetică),proteze dentare; procese inflamatorii ale glandelor salivare; cancerulgastric şi esofagian; boli neurologice (epilepsie, boala Parkinson).Hipersalivaţ ia determină tulbur ări de masticaţ ie şi vorbire, aerogastrie,aerocolie, sau chiar tulbur ări neurovegetative la distanţă (afecţ iunicardiace) şi uneori tulbur ări nervoase.

Hiposalivaţ ia fiziologică poate fi întâlnită la: bătrâni; stăriemoţ ionale asociate cu senzaţ ia de frică; menopauză.




- 207 -

Hiposalivaţ ia patologică se întâlneşte în: paralizia nervuluicoarda timpanului; deshidratări (diaree, boli febrile); sindromul Mickulitz;diabetul zaharat decompensat; medicamente parasimpaticolitice;(atropina, tranchilizantele, opiaceele). Hiposalivaţ ia se însoţ eşte desenzaţ ia de arsur ă, deficit de masticaţ ie, deglutiţ ie şi vorbire.

Suprimarea secreţ iei salivare – aptialismul – se întâlneşte în:stomatitele cronice atrofice; sindromul Sjogren-Gougerot; radioterapielocală sau în vecinătatea glandelor salivare; insuficienţ a renală cronică cu uremie.

b) Modificările calitative ale salivaţ iei apar în stări fiziologice, dar,

mai ales, în stările patologice: modificarea pH-ului salivar – normal5,75-7,50 – prin eliminarea crescută a unor substanţ e ca: ureea, aciduluric, glucoza; eliminarea de virusuri (rujeolă, poliomelită).

Tulbur ări senzitivo-senzoriale la nivelul cavităţii bucale

Patologia reglării senzoriale a funcţ iei digestive include atâttulbur ări ale senzaţ iei de foame şi apetit (polifagia, bulimia, hiporexia,anorexia, parorexia), cât şi tulbur ări de sensibilitate (durerea, disfagia),care semnalizează apariţ ia sau pericolul apariţ iei unor tulbur ărimorfofuncţ ionale ale tubului digestiv ori ale glandelor anexe.

Foamea este necesitatea ingestiei de alimente în cantitate

normală pentru a acoperi nevoile energetice ale organismului.Saţietatea este starea de confort de după ingestia de alimente.Foamea şi saţ ietatea sunt reflexe înnăscute dependente de centriihipotalamici (ventromedian – centrul saţ ietăţ ii şi ventrolateral – cel alfoamei).

Apetitul reprezintă dorinţ a de a ingera alimente chiar după cesenzaţ ia de foame a dispărut. Este un reflex dobândit educaţ ional carepoate suferi diverse tulbur ări.

1) Hiperorexia (polifagia) este accentuarea patologică asenzaţ iei de foame. Poate fi: psihică – stări de suprasolicitare,sindroame de persecuţ ie, în DZ sau în convalescenţ a de după bolileinfecţ ioase. Forme de hiperorexie care apar în special în afecţ iuni

psihice sunt:- bulimia – starea de foame se instalează la scurt timp după ce aapărut saţ ietatea;- acoria – nu apare deloc starea de saţ ietate indiferent decantitatea alimentelor ingerate;2) Hiporexia se caracterizează prin scăderea senzaţ iei de

foame. Poate fi de cauză: psihică (stări conflictuale, pubertate) şimetabolică – cetoacidoza diabetică, insuficienţ a hipofizar ă sau




- 208 -

suprarenaliană, hipertiroidie, faza acută a bolilor infecţ ioase, intoxicaţ iiendogene (uremie, corpi cetonici) sau exogene (digitala).

3) Anorexia este absenţ a totală sau selectivă (pentru carne şigr ăsimi în cancerul gastric) a senzaţ iei de foame.

4) Parorexia reprezintă alterarea apetitului, de exemplu:gravidele au anumite preferinţ e alimentare, geofagia – copiii inger ă pământ (parazitoze intestinale), pica – ingestia de cretă sau var lapersoane cu afecţ iuni psihice asociate probabil cu hipocalcemie,coprofagia, necrofagia, zoofagia – în boli psihice grave.

Tulbur ările motorii la nivelul cavităţii bucaleTulbur ările motorii la nivelul cavităţ ii bucale cuprind:

- tulbur ări ale procesului de masticaţ ie (tulbur ări de preluare în condiţ iileunui aparat masticator lezat, respectiv în condiţ iile unui aparatmasticator intact);- tulbur ări ale deglutiţ iei: sindromul disfagic buco-faringian şifaringo-esofagian.

FIZIOPATOLOGIA SEGMENTULUI ESOFAGIAN

La nivelul esofagului se pot diagnostica tulbur ări

senzitivo-senzoriale, modificări anatomice şi tulbur ări ale motilităţ ii.1. TULBURĂRI SENZITIVO-SENZORIALE

Pot fi descrise 5 forme de manifestare ale tulbur ărilorsenzitivo-senzoriale: disfagia, pirozisul, eructaţ ia, regurgitaţ ia şiruminaţ ia.

Disfagia (dis = greu, neplăcut şi phagein = a mânca)reprezintă manifestarea clinică a tulbur ărilor deglutiţ iei. Disfagiile decauză esofagiană sunt mai frecvent mecanice, fiind consecinţ a unorafecţ iuni ce determină diminuarea sau comprimarea lumenuluiesofagian. Disfagia funcţ ională esofagiană poate fi şi consecinţ a unorvariate cauze care produc spasm sau tulbur ări de dinamică.

Pirozisul (pyrosis = ardere) este un simptom caracterizat prinsenzaţ ia de arsur ă retrosternală, determinat de iritaţ ia esofaguluiinferior. Este asociat deseori cu eructaţ ii acide. Pentru a diferenţ iapirozisul de durerea anginoasă, se poate efectua examenul EKG şitestul Bernstein (administrarea alternativă de HCl n/10 şi ser fiziologicprintr-o sondă introdusă în esofag la 10-15 cm de cardia).

Eructaţ ia (eructare = a da afar ă) este eliminarea, cu zgomot,pe cale esoorală, de gaze sau mici cantităţ i de suc gastric din stomac.




- 209 -

Regurgitaţ ia (re = iar ăşi şi gurgitare = a revărsa) presupunerevenirea alimentelor ingerate, din stomac în esofag, f ăr ă efort devărsătur ă. Se întâlneşte în esofagite şi stenoze esofagiene, ca şi înunele afecţ iuni gastrice (gastrite, ulcer gastric).

Ruminaţ ia apare în sindroame psihice şi presupuneregurgitaţ ii repetate.

2. TULBURĂRI ALE MOTILITĂŢII ESOFAGIENE

Tulbur ările motorii esofagiene pot fi:- primare: achalazia, spasmul difuz esofagian, incompetenţ a sfincteruluieso-gastric şi- secundare: în colagenoze, boli neurologice (scleroză în plăci, boalaParkinson), boli de metabolism (diabet zaharat, alcoolism, amiloidoză),boli musculare (Myastenia gravis, distrofii musculare), boli endocrine(mixedem, hipertiroidism), iatrogene (vagotomie, iradiere, scleroterapie).

Achalazia sau cardiospasmul poate determina apariţ ia, întimp, a mega-esofagului. Se produce prin creşterea tonusului de repausal cardiei, lipsa de relaxare a cardiei în timpul deglutiţ iei şi absenţ acontracţ iilor peristaltice în esofagul inferior (fig. 36).

Fig. 36: Diagrama schematic ă a jonc ţ iunii eso-gastrice




- 210 -

Spasmul difuz esofagian este o tulburare a dinamicii corpuluiesofagian, mai accentuată în cele 2/3 inferioare. Apare, mai ales lapersoanele anxioase, ca urmare a unor contracţ ii esofagiene repetate,puternice, care nu se deplasează şi împiedică propagarea normală aundelor peristaltice. Se manifestă prin disfagie intermitentă, dureroasă,ce apare chiar interprandial. Radiologic apare imaginea de esofag “întirbuşon”.

Incompetenţ a sfincterului eso-gastric reprezintă cauza uneidisfagii severe, datorată refluxului în esofag a conţ inutului gastric acid. În condiţ ii fiziologice, acest reflux nu se produce deşi presiunea

intragastrică > presiunea intraesofagiană cu 10 mmHg, deoarecepresiunea la nivelul sfincterului depăşeşte cu 5 mmHg presiuneagastrică. În timpul digestiei presiunea intragastrică creşte, dar,concomitent se eliberează în circulaţ ie gastrină. Gastrina măreştetonusul sfincterului eso-gastric împiedicând refluxul. Consecutivdeglutiţ iei, se produce o eructaţ ie în esofag din cauza relaxăriisfincterului. Refluxul conţ inutului gastric, prin stimularea receptorilormucoasei esofagului inferior, declanşează prompt o undă peristaltică secundar ă care evacuează esofagul. Refluxul esofagian devineexagerat, patologic, prin insuficienţă sfincteriană în:

- malpoziţ ie cardio-tuberozitar ă,- hernie hiatală prin alunecare,

- sclerodermie sau ca o- consecinţă a lezării chirurgicale a sfincterului esofagian

inferior (miotomie, rezecţ ie eso-gastrică, anastomozeeso-intestinale).

3. MODIFICĂRI ANATOMICE ESOFAGIENE

Sunt reprezentate de diverticulii esofagieni şi de sindromulMallory-Weiss (dilacerarea mucoasei, submucoasei şi uneori, amuscularei).

Diverticulii esofagieni sunt dilataţ ii par ţ iale, segmentare, aperetelui ce nu interesează întreaga circumferinţă a esofagului, ci numai

par ţ ial. Aceştia apar sub forma unui sac sau deget de mănuşă cecomunică printr-un orificiu cu lumenul canalului esofagian. În funcţ ie demecanismul de producere, diverticulii se clasifică în:

- diverticuli de pulsiune – produşi prin presiunea boluluialimentar asupra peretelui esofagian şi

- diverticuli de tracţ iune – se formează prin retracţ iicicatriceale determinate de procesele inflamatoriisclerozante periesofagiene.




- 211 -

Diverticulii esofagieni se clasifică, obişnuit, după sediul loranatomic în:

- diverticuli faringo-esofagieni (Zenker) şi- diverticuli esofagieni propriu-zişi. Diverticulii faringo-esofagieni se dezvoltă pe peretele

posterior al hipofaringelui, la locul de joncţ iune al faringelui cu esofagul,deasupra gurii esofagului. La producerea acestor diverticuli contribuiemai mulţ i factori:

- punct slab, lipsit de musculatur ă, situat între fibrele oblice şicirculare ale muşchiului constrictor inferior al faringelui

(triunghiul Leimer),- factor mecanic (presiunea exercitată de bolul alimentar) şi- un factor dinamic, spasmul intermitent al gurii esofagului,

care face ca presiunea exercitată de bolul alimentar să fie şimai mare, ceea ce contribuie la producerea unei hernieri amucoasei şi submucoasei.

Aceşti diverticuli, de pulsiune, se formează la nivelul pereteluiposterior al faringelui, de unde coboar ă între esofag şi coloană, avândtendinţ a de a se deplasa lateral şi de a proemina în regiunea laterală agâtului, în groapa supraclavicular ă. Pe măsur ă ce diverticulul semăreşte, apare disfagia şi alte complicaţ ii majore ca:

- diverticulită prin putrefacţ ia alimentelor stagnante,

- r ăguşeală prin paralizia nervului recurent,- cefalee şi congestie cerebrală prin compresiunea vaselor

gâtului,- hipersalivaţ ie, tulbur ări oculo-pupilare, ameţ eli şi stări

lipotimice prin compresiunea simpaticului. Diverticulii esofagieni propriu-zi şi se dezvoltă pe peretele

anterior sau lateral al esofagului, între cardia şi gura esofagului şi suntde două tipuri:

- Diverticulii de pulsiune sunt voluminoşi şi se formează cupredilecţ ie în două locuri: la nivelul intersectării esofagului cu bronhiastângă (diverticuli epibronşici) sau imediat deasupra diafragmului(diverticuli epifrenici).

- Diverticulii de trac ţ iune formează majoritatea diverticuliloresofagieni. Sunt situaţ i epibronşic, pe peretele anterior sau lateral alesofagului, în apropierea ganglionilor hilari şi traheobronşici. Inflamaţ iaacestor ganglioni sau alte inflamaţ ii periesofagiene (pleurezie,pericardită, mediastinită) produc scleroză periesofagiană. Prin retracţ iaţ esutului cicatriceal se exercită o tracţ iune asupra peretelui esofagian şiastfel se produce sacul diverticular. Aceşti diverticuli evoluează asimptomatic, până când se manifestă una din următoarele complicaţ ii:




- 212 -

abces pulmonar, mediastinită supurată sau perforaţ ii şi fistuleeso-bronşice, eso-pericardice sau eso-pleurale.

TULBURĂRI ALE FUNCŢIEI DIGESTIVE

CU LOCALIZARE GASTRICĂ

Alterarea funcţ iei digestive cu localizare la nivelul stomaculuipresupune tulbur ări ale secreţ iei şi ale motilităţ ii gastrice, la care seadaugă patogenia gastritelor şi a bolii ulceroase.

1. FIZIOPATOLOGIA MOTILITĂŢII

GASTRICE ŞI A APARATULUI SFINCTERIAN

Buna desf ăşurare a activităţ ii motorii a stomacului necesită ocoordonare perfectă între tonus, peristaltism şi activitatea secretorie.Tonusul gastric asigur ă adaptarea permanentă a stomacului la conţ inut.Peristaltismul realizează amestecul bolului alimentar cu sucul gastric,transformarea lui în chim şi evacuarea fracţ ionată în duoden.

Tulbur ări de tonus: hipotonia, atonia, hipertonia şi spasmul. În hipotonie, stomacul nu se poate mula pe conţ inutul său şi

astfel alimentele se acumulează în partea inferioar ă a stomacului care

se lărgeşte. Adesea hipotonia este însoţ ită de hipoperistaltism şihiposecreţ ie gastrică. Este favorizată fermentarea alimentelor.

Hipertonia însoţ eşte, adesea, unele boli gastrice organice(boala ulceroasă, gastrita) sau funcţ ionale, precum şi unele boliextragastrice (inflamaţ ii apendiculare, colică hepatobiliar ă, colică renală,hipertiroidie), în intoxicaţ ii cu plumb şi nicotină.

Spasmul este forma extremă de creştere a tonusului provocată de cauze gastrice sau extragastrice.

Tulbur ări ale peristaltismului: hiperperistaltism, hipoperistal-tism, dilataţ ia acut ă a stomacului.

Hiperperistaltismul este o stare pur funcţ ională care apare lamarii fumători, nevrotici, în tulbur ări de tranzit piloric. Se caracterizează prin poziţ ia înaltă a stomacului care prezintă mişcări peristalticefrecvente ce pot realiza strangulări funcţ ionale însoţ ite de dureri.

Hipoperistaltismul este întâlnit de obicei în atonia gastrică,caşexie, boli infecţ ioase, în neoplaziile gastrice difuze.

Dilataţ ia acut ă de stomac este un sindrom determinat deabolirea tonusului şi peristaltismului gastric. Stomacul este flasc, destinsde propriile secreţ ii şi de cele care refluează din duoden. Distensiastimulează secreţ ia gastrică producându-se astfel un cerc vicios




- 213 -

(distensie – hipersecreţ ie, hipersecreţ ie – distensie). Este cauzată deparalizia musculaturii gastrice şi în parte de obstrucţ ia piloro-duodenală care se instalează după paralizie. Dilataţ ia survine după intervenţ iichirurgicale pe abdomen, traumatisme abdominale, anestezie generală,boli infecţ ioase, ingestia rapidă şi masivă de lichide reci.

Tulbur ări ale activit ăţ ii motorii a pilorului – sunt consecinţ aproceselor inflamatorii sau tumorale piloro-duodenale sau devecinătate, a ulcerelor pilorice, a intoxicaţ iilor cu substanţ e caustice, aexcitaţ iei psihice, a intoxicaţ iei cu morfină care pot determina spasm,stenoză sau insuficienţă pilorică.

Dischinezia gastric ă – asinergismul între activitatea motorie astomacului şi cea pilorică – poate fi asimptomatică sau însoţ ită de unsindrom dispeptic. Este determinată de ulcer, tumori gastrice, aderenţ e.

Toate modificările activităţ ii motorii sunt însoţ ite de tulbur ări deevacuare ale stomacului:

- evacuare accelerată (diareea),- evacuare întârziată (constipaţ ia),- evacuare inversată (vărsătura).

Diareea

Volumul normal al materiilor fecale este de 200-250 g/24 ore. Un

volum crescut este întâlnit după: abuz de laxative, în sindromulZöllinger-Ellison, în sindromul Verner-Morrison, post gastrectomie.Diareea din sindromul Zöllinger-Ellison este determinată de:

persistenţ a acidităţ ii în conţ inutul duodenal cu creşterea motilităţ iiintestinului subţ ire, de inactivarea lipazei pancreatice şi precipitareaacizilor biliari.

Diareea apoasă cu aclorhidrie şi hipokaliemie este cunoscută casindrom Verner-Morrison sau holera pancreatică. Pacienţ ii manifestă diaree de consistenţă lichidă, cu un volum de 10 l/zi. Rezultă pierderi deK de 300 mMol/zi. Cauza este secreţ ia pancreatică (tumorală) de peptidintestinal vasoactiv.

Diareea post-vagotomie şi diareea asociată cu fibroza chistică

poate fi cauzată în cea mai mare parte prin malabsorbţ ia acizilor biliari.Creşterea bacteriilor în intestinul subţ ire determină diaree

apoasă, de asemenea prin deconjugarea acizilor biliari şi malabsorbţ ie.După deconjugarea bacteriană rezultă acizi biliari liberi care inhibă reabsorbţ ia apei în colon. Volumul scaunului este crescut şi asociat custeatoree.




- 214 -

Constipaţia

Este definită ca retenţ ie prelungită a conţ inutului colonic saurectal şi se manifestă clinic prin scaune de consistenţă crescută, laintervale mari de timp.

Un factor important implicat în constipaţ ie îl reprezintă diminuarea reziduurilor din lumen ca efect al consumului de produsealimentare rafinate care diminuă contracţ iile circulare şi propulsiveintestinale prin lipsă de excitanţ i ai presoreceptorilor colonici. Deasemenea, hidrocarbonatele în exces determină dezvoltarea unilaterală

a florei microbiene şi deci dezechilibrul dintre flora amilolitică şi cea deputrefacţ ie, ceea ce duce la apariţ ia de acizi organici volatili, iritanţ ipentru zona anorectală, care va deveni spastică şi astfel propulsiaconţ inutului total va fi fracţ ionată.

Constipaţ ia este responsabilă de manifestări locale, abdominalesau anorectale, precum şi de unele manifestări generale (anorexie,cefalee, vertij, tulbur ări psihice, limbă saburală, insomnie, dureriosteoarticulare) atribuite acţ iunii florei microbiene asupra constituenţ ilorproteici şi hidrocarbonaţ i cu formarea de indol, scatol, fenol.

Vărsătura (evacuare inversată)

Vărsătura reprezintă un mecanism reflex complex caredetermină expulzarea bruscă a conţ inutului gastric la exterior:- uneori este o reacţ ie de apărare a organismului (după ingestia

alimentelor alterate, toxice),- alteori o manifestare patologică întâlnită în:

- afecţ iuni digestive: iritaţ ii faringiene, a vălului palatin,inflamaţ ii esofagiene, gastrice, intestinale, afecţ iunihepatobiliare, paraziţ i intestinali,

- unele boli renale,- boli ale sistemului nervos central,- tulbur ări generale metabolice: uremia,- excitarea anormală a analizatorului vestibular, vizual

sau auditiv.Unele substanţ e farmacologice (morfina, apomorfina) pot

determina vărsături prin stimularea centrului vomei situat în por ţ iunealatero-dorsală a formaţ iunii reticulate bulbare.

Deoarece centrul vomei este apropiat centrului respirator,vasomotor, de nucleii vestibulari, de centrul salivaţ iei, defecaţ iei,vărsătura se poate însoţ i de:

- modificări respiratorii: tahipnee,




- 215 -

- modificări cardiovasculare: tahicardie; hipersalivaţ ie,transpiraţ ie, paloare.

Vărsătura, de cele mai multe ori, este precedată de senzaţ ie degreaţă şi hipersecreţ ie salivar ă. Greaţ a este greu de definit sau dedescris; ea precede uneori necesitatea de a voma. Poate fi declanşată prin presiunea crescută asupra stomacului şi duodenului sau prindistensia por ţ iunii distale a esofagului. Este însoţ ită de manifestărivasomotorii şi vegetative (ameţ eli, sudoraţ ie, hipersalivaţ ie, cefalee,tahicardie). Debutul vomei este reprezentat de un inspir profund, urmatde ridicarea palatului moale şi a laringelui, simultan cu coborârea

epiglotei care acoper ă glota. Inspirul este urmat de expir for ţ at.Refluarea conţ inutului gastric se face astfel numai pe gur ă. Vărsăturase realizează prin relaxarea cardiei şi a fundului stomacului, contracţ iaduodenului şi a pilorului, cu deplasarea conţ inutului spre parteasuperioar ă a stomacului. Concomitent, se produce contracţ ia puternică a diafragmului şi a muşchilor abdominali, creşte presiuneaintraabdominală şi este favorizată refluarea conţ inutului gastric spreesofag. În acest timp la stomac apar rare unde antiperistaltice; uneoriapar însă şi unde antiperistaltice intestinale care permit trecereaconţ inutului intestinal în stomac şi eliminarea lui în exterior (vărsătur ă bilioasă sau fecaloidă). După aspectul conţ inutului, se distingurmătoarele tipuri de vărsături:

- alimentare precoce, când alimentele au suferit modificărireduse şi tardive, când alimentele sunt mai mult sau mai puţ in alterate;

- bilioase, colorate de pigmenţ ii biliari în galben sau verde;- apoase, compuse dintr-un lichid acid, provocând adesea o

senzaţ ie de arsur ă esofagiană (pirozis).O formă minor ă de vărsătur ă apoasă o reprezintă pituitele:

cantităţ i mici de lichid incolor şi filant ce sunt eliminate mai alesdimineaţ a, în special în gastrita etilică.

O formă aparte o reprezintă vărsătura la copil care estefrecventă şi este rezultatul unor cauze variate ca: stări febrile, tumoricerebrale, afecţ iuni digestive, renale, meningiene, intoxicaţ ii alimentare.

Nu este precedată de greaţă, apare uşor şi are aspectul unei

regurgitaţ ii produse de relaxarea cardiei şi contracţ ia stomacului f ăr ă participarea muşchilor abdominali.

Vărsăturile, la copil, sunt favorizate de:- imaturitatea morfofuncţ ională a aparatului digestiv,- poziţ ia verticală a stomacului,- forma stomacului (dezvoltarea redusă a micii curburi),- contracţ ia mai intensă a sfincterului piloric,- deschiderea liniar ă a esofagului în stomac.




- 216 -

În cazul când vărsăturile la copil sau la adult sunt frecvente, apartulbur ări foarte grave care pot duce la exitus. Se elimină apă, electroliţ i(Cl+, H+) care uneori nu mai pot fi înlocuiţ i prin aport alimentar normal(stenoză pilorică). Pierderea unor cantităţ i mari de HCl duce cu timpul lainstalarea unor alcaloze decompensate. O consecinţă a alcalozei estetetania gastrogenă (prin scăderea concentraţ iei Ca2+) ce se observă înunele cazuri. De asemenea, se produc tulbur ări renale funcţ ionale cucreşterea azotului neproteic în ser şi instalarea în cele din urmă auremiei prin retenţ ie.

2. FIZIOPATOLOGIA SECREŢIEI GASTRICE

Cea mai importantă substanţă anorganică din sucul gastric esteacidul clorhidric , prezent în cantitate de 1,8-2,3 g ‰, din care0,7-1,4 g ‰ sub formă liber ă şi aproape 1 g ‰ sub formă combinată.

Secreţ ia de HCl este direct propor ţ ională cu numărul celulelorparietale. Cu ajutorul substanţ elor indicatoare s-a ar ătat că celuleleparietale au în canalicule o puternică reacţ ie acidă (pH = 1), în timp ce în interiorul celulei există un pH identic cu al altor ţ esuturi (pH > 7,2).

Modalitatea de trecere a ionilor de H+ din celula parietală înlumenul canaliculelor excretorii, împotriva unui gradient de concentraţ ie,este par ţ ial clarificată. Ionul de hidrogen este transportat activ prin

membrana celulei parietale spre canaliculele excretorii. Ionul de cloreste transportat şi el prin acelaşi mecanism activ. Secreţ ia de H+ şi Cl- este în general cuplată, astfel încât în lumenul canaliculelor celulelorparietale ajung cantităţ i echivalente din ambii ioni (fig. 37).

Fig. 37 : Producerea de acid clorhidric la nivelul celulei parietale gastrice




- 217 -

Secreţ ia gastrică este rezultatul amestecului produşilor elaboraţ ide celulele glandelor mucoase: glande fundice, pilorice şi cardiale.

Celulele parietale ale por ţ iunii fundice secretă HCl şi factorintrinsec (o glicoproteină cu rol de transport şi de protejare a vitamineiB12 împotriva digestiei peptice). Celulele principale (zimogene) aleregiunilor fundice şi antrului produc pepsinogen.

În 24 ore se secretă 1200-2000 ml suc gastric. Sucul gastricneamestecat cu alimentele are un pH de 1,5-2,5. În compoziţ ia suculuigastric intr ă:

99,4 % apă şi

0,6 % reziduu, format din:- substanţ e anorganice (cel mai important este HCl),- substanţ e organice: enzime (pepsinogen, labferment,

lipaze), acid lactic, acid citric, mucină. Acidul clorhidric exercită un efect bactericid, activează

pepsinogenul, denaturează proteinele şi le pregăteşte pentru acţ iuneaproteolitică a pepsinei, transformă Fe3+ în Fe2+ absorbabil.

Pepsina scindează proteinele în albumoze şi peptone.Lipaza transformă gr ăsimile emulsionate în acizi graşi şi glicerol.Labfermentul, în prezenţ a Ca2+, precipită cazeinogenul solubil

transformându-l în cazeină şi paracazeină.Mucina asigur ă protecţ ia mucoasei gastrice faţă de acţ iunea

pepsinei şi a HCl.Reglarea secreţ iei gastrice se face prin control neurovegetativ şi

umoral şi se desf ăşoar ă în trei faze succesive: Faza cefalic ă are un mecanism exclusiv nervos, reflex

necondiţ ionat determinat de excitarea papilelor gustative linguale lacontactul cu alimentele ingerate sau reflex condiţ ionat, declanşat destimulii senzoriali (olfactiv, optic, auditiv);

Faza gastric ă are două mecanisme:- nervos, reflex necondiţ ionat, declanşat de pătrunderea

alimentelor în stomac, distensia acestuia şi excitarea mecanică areceptorilor gastrici şi a nervului vag;

- umoral, produs prin excitarea chimică a alimentelor şi secreţ iade gastrină care, pe cale sanguină, stimulează glandele fundice maimult pentru secreţ ia de HCl şi mai puţ in pentru pepsină;

Faza intestinal ă are un mecanism mai mult umoral, hormoniieliberaţ i din mucoasa duodenală în urma contactului cu chimul gastricinhibă secreţ ia gastrică.

Gastrina stimulează direct celulele parietale, în special princreşterea eliber ării de histamină din celulele enterocromafine-like (CEL)




- 218 -

din corpul stomacului. Creşterea secreţ iei acide este consecinţ a formăriihistaminei, prin stimularea receptorilor H2 de pe celula parietală.

Bombesina (peptidul eliberator al gastrinei) stimulează eliberarea în exces a gastrinei antrale şi a HCl, la pacienţ ii cu ulcerduodenal. Bombesina inhibă secreţ ia acidă la subiecţ ii sănătoşi, dar nuşi la majoritatea pacienţ ilor cu ulcer duodenal, probabil printr-un efectmediat de somatostatină.

Histamina este secretată de către celule specializate aflate înmucoasa gastrică şi de mastocite. Aceasta acţ ionează prin intermediulreceptorilor H1 şi H2 de la nivelul organelor ţ intă. La nivelul stomacului

aceasta determină atât creşterea secreţ iei de HCl (prin stimulareacelulelor parietale – CP), cât şi a volumului sucului gastric. Dacă receptorii H1 (care r ăspund de reacţ iile alergice generale) sunt inhibaţ ide antihistaminice (romergan, feniramin), receptorii H2 (care r ăspund destimularea secreţ iei de HCl) sunt inhibaţ i prin medicamente antireceptori H2 (ranitidină, cimetidină, famotidină).

Tulbur ările secreţ iei gastrice sunt : cantitative şi calitative. Hipersecreţ ia (chiar şi în absenţ a excitantului alimentar) este

cel mai adesea asociată cu hiperaciditatea.Hipersecreţ ia funcţ ională este determinată de stimularea

celulelor parietale ca urmare a activării vagale sau umorale prin

gastrină, iar cea organică poate fi determinată de leziuni ale mucoaseigastrice sau de sporirea numărului total de celule parietale. Hiposecreţ ia se produce prin factori ce afectează celulele

parietale fundice sau care deprimă mecanismele de stimulare alesecreţ iei şi poate să apar ă în: afecţ iuni gastrice (gastrita atrofică dinanemia Biermer, cancer gastric), afecţ iuni endocrine (hipogonadism,hipertiroidism, diabet, maladia Addison) sau afecţ iuni generale(deshidratări, boli infecţ ioase acute, sarcină).

Tulbur ările secreţ iei de mucus – la bolnavii cu ulcerduodenal există hiposecreţ ie, în timp ce la cei cu gastrită hipertrofică există hipersecreţ ie de mucus.

Tulbur ări ale secreţ iei de pepsină. Secreţ ia de pepsinogen

este stimulată nervos de vag şi umoral de gastrină. Hipersecreţ ia şihiperaciditatea sunt adesea însoţ ite de creşteri de pepsinogen f ăr ă însă a exista întotdeauna o corelaţ ie cu secreţ ia de HCl.

Tulbur ări ale secreţ iei de HClHiperclorhidria – hiperaciditatea (HCl liber > 110 mEq/ 24 ore,

iar aciditatea totală > 170 mEq/24 ore).Hipersecreţ ia şi hiperaciditatea tulbur ă digestia intestinală şi

absorbţ ia producând steatoree şi diaree apoasă. Secreţ ia acidă a




- 219 -

stomacului poate fi o cauză de grave alter ări anatomice ale esofagului în cazul refluxului gastroesofagian.

Hipoclorhidria – hipoaciditatea (aciditatea totală < 55 mEq/24ore şi HCl liber sub 50 % faţă de normal).

Fiziologic, apare la bătrâni, la muncitorii care lucrează latemperaturi înalte. Cantitativ, sucul gastric poate fi normal sau crescut.

Anaciditatea – aclorhidria (absenţ a HCl şi un pH al suculuigastric de 6 după stimulare farmacodinamică) se întâlneşte în 4 % dincazuri, la tinerii sănătoşi şi 14-20 % la bolnavii spitalizaţ i. Aclorhidriaadevărată histamino-refractar ă este întâlnită în gastrita atrofică, cancer

gastric, anemia pernicioasă, boala Addison, la subnutriţ i. Consecinţ ele anacidit ăţ ii:Se produce tulburarea indirectă a digestiei peptice şi directă a

ţ esutului conjunctiv, a cărui degradare are loc exclusiv la nivelulstomacului; se multiplică numărul şi speciile bacteriene gastrice (în modnormal în stomac se găsesc puţ ini bacili şi coci gram pozitivi).

În anaciditate se pot izola din stomac germeni patogeni ca:streptococ hemolitic, stafilococ şi uneori chiar flor ă gram negativă specifică intestinului gros; se produce o supraactivitate pancreatică cesuplează deficienţ a gastrică. Când funcţ ia pancreatică este deficitar ă,apare diaree gastrogenă, în care semnul caracteristic este scaunulputrid (într-un număr restrâns de cazuri). Cel mai frecvent la aceşti

bolnavi predomină fenomenul de constipaţ ie. Pe acest fond deanaciditate gastrică se poate dezvolta anemia pernicioasă, feriprivă,osteoporoză (prin scăderea absorbţ iei de vitamină B12, fier, calciu).

Achilia gastrică – lipsa secreţ iei de HCl şi a pepsinogenului, darcu persistenţ a secreţ iei de mucus, se întâlneşte în:

achilia gastrică constituţ ională şi achilia dobândită, care după cauză poate fi:

- gastrică: gastrite cronice, gastrite secundare (ulcerevechi, neoplasme gastrice, hepatite cronice, uremie);

- infecţ ioasă – după boli infecţ ioase;- toxemică – secundar unor boli maligne, caşexiei;- reflexă – prin reflex viscero-visceral (colecistită cronică);

- endocrină: hipertiroidie, hipofuncţ ie gonadică, boala Addison, diabet zaharat;

- psihogenă: situaţ ii conflictuale, emoţ ii puternice.

3. SINDROAME DIGESTIVE CU LOCALIZARE GASTRICĂ

Tulbur ările în activitatea motorie sau secretorie pot să apar ă subformă izolată, dar pot să fie şi combinate determinând modificări de




- 220 -

tranzit, de secreţ ie, de digestie sau ulceraţ ii, producând diversesindroame clinice.

GASTRITELE

Definiţie: gastritele sunt leziuni inflamatorii acute sau croniceapărute după contactul mucoasei gastrice cu diverse substanţ eagresive sau ca urmare a scăderii marcate a debitului sangvin mucosal.

Etiopatogenia gastritelor acuteFactori etiologici variaţ i acţ ionează asupra mucoasei gastrice, fie

direct (medicamente, alcool), fie indirect, prin scăderea nivelului

prostaglandinelor sau prin scăderea debitului sangvin la nivelulmucoasei (ischemia mucosală).

Cele mai frecvente cauze de gastrită acută erozivă suntmedicamentele (aspirina şi alte AINS), alcoolul şi stresul.

Aspirina acţ ionează prin mecanism direct şi indirect. Acţ iuneadirectă se produce în urma difuzării aspirinei în citoplasma celulelormucoasei gastrice. În mediul acid gastric, aspirina este neionizabilă şiliposolubilă. În citoplasmă (mediu alcalin), aspirina disociază, eliberândioni de hidrogen care destabilizează funcţ ia oxidativă mitocondrială,distruge membrana lizozomilor, cu eliberare de enzime proteolitice şilipolitice. Acest proces are ca rezultat liza celulelor epiteliului gastric subacţ iunea corozivă şi peptică a sucului gastric, fenomen ce favorizează apariţ ia eroziunilor şi a fenomenului de retroresorbţ ie a ionilor dehidrogen în submucoasă.

Acţ iunea indirectă constă în inhibarea ciclooxigenazei, cuscăderea sintezei de prostaglandine endogene, în special PGE1, PGE2,PGI2 şi diminuarea consecutivă a secreţ iei de mucus şi bicarbonat,scăderea fluxului sanghin mucosal, creşterea secreţ iei acide gastrice şia migr ării leucocitelor în mucoasa gastrică. Ca o consecinţă a inhibiţ ieiciclooxigenazei, metabolismul acidului arahidonic este deviat pe calealipooxigenazei, determinând sinteza crescută de leucotriene, în specialLTB4 – cunoscut ca un puternic agent chemotactic pentru neutrofile.Neutrofilele afectează endoteliul prin eliberarea de enzime proteolitice,

lipolitice şi radicali liberi de oxigen, amplificând procesul inflamator. Alcoolul poate determina fenomene inflamatorii ale mucoaseigastrice, în special după consumul în cantităţ i şi concentraţ ii mari. Caagent liposolubil, afectează membrana celulelor epiteliale de suprafaţă,determinând necroze şi eroziuni, urmate de retrodifuziunea ionilor dehidrogen în submucoasă.

Stresul – în special în stările de şoc scade debitul sangvinmucosal, cu producerea de microinfarcte în vasele din corion şi




- 221 -

submucoasă, urmate de eliberarea de histamină şi factor necrotictumoral (TNF) – ceea ce explică apariţ ia ulceraţ iilor mucoasei gastrice.

Citostaticele şi radiaţ iile roentgen scad puterea de regenerare aepiteliului gastric (care, în mod normal, se reînnoieşte permanent lainterval de 48-72 de ore). Astfel, epiteliul îmbătrâneşte şi devinevulnerabil la agresiunea clorhidropeptică.

În patogenia gastritelor acute s-au emis mai multe ipoteze: Alterarea barierei mucoaseiPrin bariera mucoasei gastrice se înţ elege calitatea pe care o

are aceasta de a se opune retrodifuziunii ionilor, în special de H+, din

lumenul gastric în mucoasă şi a trecerii Na+

şi K+

din mucoasă sprelumen. Alterarea mucoasei înseamnă (fig. 38):- retrodifuziunea ionilor de H+,- creşterea luminală a concentraţ iei de Na+ şi de pepsină,- eliberarea de histamină în mucoasă şi lumen,- stimularea consecutivă a secreţ iei gastrice. Refluxul duodeno–gastric expune mucoasa gastrică la

acţ iunea conţ inutului duodeno-bilio-pancreatic, în special a acizilorbiliari conjugaţ i şi lizolecitinei, ce au efecte citotoxice asupra epiteliuluigastric.

Modific ările microcirculaţ iei gastrice întâlnite în stările dehipotensiune (şoc, hemoragii masive), vasoconstricţ ie reflexă cu

deschiderea şunturilor arterio-venoase şi trecerea sângelui direct însubmucoasă determină ischemia mucoasei favorizând apariţ ia leziunilordegenerative celulare. Acest mecanism vascular este întâlnit mai alespostoperator, după arsuri, politraumatisme, în stres.

Fig. 38: Consecinţ ele agresiunii biliare asupra mucoasei gastrice(după Puşcaş I. Probleme actuale şi concepţ ii noi în patologia

gastro-duodenal ă, Ed. Medical ă, 1978, pag. 169)




- 222 -

Alterarea metabolismului prostaglandinelorProstaglandinele PGE1, PGI2 secretate la nivelul mucoasei

gastrice au un rol protector prin: stimularea secreţ iei de mucus gastric, creşterea secreţ iei alcaline mărind debitul de bicarbonaţ i, vasodilataţ ie în microcirculaţ ia gastrică (produsă de PGI2).

Mecanismul de ac ţ iune al unor factori etiologici

aspirina nedisociată trece din lumenul gastric în celulelemucoasei, inhibă transportul de sodiu şi sinteza deprostaglandine, favorizează apariţ ia de eroziuni, hemoragii;

alcoolul produce modificări ale epiteliului mucoasei, inhibă transportul activ al ionilor de H+ şi Cl-, etc.

Etiopatogenia gastritelor croniceGastritele cronice infecţ ioase şi autoimune

90% din gastritele cronice sunt de cauză infecţ ioasă, fiindproduse de Helicobacter pylori , şi 10% de cauză autoimună.

Gastritele atrofice de cauz ă autoimună se întâlnesc în anemiaBiermer şi afectează, cu predilecţ ie, corpul şi fundusul gastric.

Patogenia autoimună este dovedită de prezenţ a anticorpiloranticelulă parietală şi antifactor intrinsec, îndreptaţ i specific împotriva ATP-azeiH+/K+ din celula parietală. Aceştia conduc la scăderea maseide celule parietale, cu apariţ ia hipoclorhidriei şi sintezei deficitare defactor intrinsec, ceea ce are ca rezultat absorbţ ia inadecvată a vitamineiB12 şi instalarea anemiei Biermer. Cu toate acestea, numai 20% dintrepacienţ ii cu gastrită cronică autoimună evoluează către anemieBiermer. Autoanticorpii serici anticelulă parietală sunt prezenţ i lamajoritatea pacienţ ilor, iar anticorpii antifactor intrinsec la 50% dintreaceştia. Valorile serice ale pepsinogenului total şi cele două izoenzimeale sale (PG I şi PG II) se corelează cu modificările histologice dinmucoasa gastrică. PG I este derivat exclusiv din celulele principale şicelulele mucosale ale gâtului glandelor din aria fundică, în timp ce PG IIeste produs de glandele pilorice ale antrului, glandele Brunner din

duoden şi de glandele pilorice metaplazice. Valoarea totală a PG şiraportul celor două izoenzime este scăzut la pacienţ ii cu gastrită atrofică metaplazică autoimună, cu o valoare predictivă a gastritei în ariafundică de 70%.

Gastrita atrofic ă antral ă (B) şi pangastrita (AB) – sunt forme degastrită cronică caracterizate prin modificări de tip atrofic, metaplazic şiinflamator, cu afectarea iniţ ială şi preponderentă a antrului, şi ulterior, acorpului gastric, cu o distribuţ ie multifocală a leziunilor – determinată defactori exogeni, în special de Helicobacter pylori .




- 223 -

Helicobacter pylori în afecţiunile gastrice şi duodenaleDeşi această bacterie a fost descoperită în stomac la sfâr şitul

sec. XIX, abia în secolul nostru a putut fi caracterizată, prin microscopieoptică şi electronică, iar mult mai târziu (1983) a putut fi izolată, cultivată şi denumită succesiv Campylobacter pylori şi în final H. pylori .

Helicobacter pylori a fost considerată ca fiind agentul cauzator algastritelor non-autoimune ale antrului şi corpului gastric. In vivo,această bacterie poate creşte doar în mucusul gastric, ader ă la epiteliulgastric şi produce inflamaţ ia stomacului, precum şi metaplazie demucoasă duodenală cu duodenită activă (precursoare a ulcerului

duodenal). Modul de transmitere al bacteriei este însă complex.Contactarea infecţ iei este rar ă la adult şi survine frecvent în copilărie,fiind asociată cu lipsa de igienă şi cu infecţ iile suprapuse. Infecţ ia acută la oameni este de multe ori asociată unor manopere medicale (tubajgastric sau endoscopie) şi determină gastrită acută şi hiposecreţ ieacidă, de obicei autolimitată. Prevalenţ a infecţ iei este de 5-95 % dinpopulaţ ie, şi aproape toate aceste infecţ ii produc, sub aspect histologic,gastrite non-ulcerative. Câteva produc o pangastrită sever ă, care poateevolua spre ulcer gastric, carcinom sau limfom cu celule B din sistemulMALT (mucosal associated lymphoid tissue); altele determină gastrită antrală şi ulcer duodenal.

Aproximativ 95 % dintre ulcerele duodenale şi gastrice benigne

sunt asociate cu H. pylori . Jumătate dintre cancerele gastrice suntatribuite infecţ iei cu H. pylori .

O mare virulenţă a H. pylori a fost legată de citotoxina asociată genei A (CagA), recunoscându-i-se rolul patogenetic în ulcerul peptic şi în cancerul gastric; aceasta induce direct o accentuare a inflamaţ iei întimp ce speciile CagA negative produc un r ăspuns inflamator mai redus.Unii cercetători consider ă că există o asociere între anumite speciivirulente de H. pylori şi cardiopatia ischemică. Această asociere s-ardatora r ăspunsului cronic inflamator cauzat de infecţ ie, luându-se înconsiderare infecţ ia survenită la o vârstă tânăr ă.

Se sugerează faptul că privaţ iunile populaţ iei favorizează creşterea ratei de infecţ ie cu H. pylori în copilărie, rezultând gastrite

severe (ale corpului stomacului) care pot scădea numărul celulelorparietale şi în consecinţă să apar ă hiposecreţ ia de HCl, care determină metaplazia (rar dezvoltată în duoden).

Au fost sugerate mai multe mecanisme care să explicemodificările endocrine în stomacul infectat cu H. pylori:

hidroliza ureei prin ureaza bacteriană creşte pH-ul mucusuluicare interferează cu feed-back-ul normal al inhibării secreţ ieide acid prin gastrină;




- 224 -

modificările endocrine produc mediatori ai inflamaţ iei, aşa încât citokinele difuzează de la celulele implicate îninflamaţ ie;

eliberarea în exces de peptide plasmatice şi aminoacizi dinmucoasa gastrică lezată de H. pylori determină hipergastrinemie.

În tractul gastrointestinal normal există o interacţ iune constantă între mecanismele protectoare ale gazdei şi microorganismeleintraluminale şi produşii lor. După depăşirea locală a protecţ ieimucoasei gazdei, microorganismele patogene cauzează inflamaţ ia

caracterizată prin migrarea celulelor circulante în mucoasa intestinală.Peste 90 % din totalul expunerilor organismului uman la bacteriisurvine la nivelul suprafeţ ei mucoasei tractului intestinal. Această expunere se face asociat ingestiei de alimente, iar în colon prinexistenţ a unei bogate şi complexe populaţ ii de microorganisme(estimată la 1014), incluzând lipopolizaharidul (LPZ) – expresie abacteriei gram-negative. LPZ (endotoxină) este în general acceptat a fifactorul major responsabil de manifestările toxice din septicemiile cugram-negativi. Aceste efecte sunt mediate prin inducerea eliber ării decitokine (IL 1, 6, 8 şi a factorului de necroză tumorală – TNF) de cătremonocitele circulante. Pentru organismul gazdă este esenţ ial cabacteriile gram-negative intraluminale şi LPZ liber să nu penetreze în

circulaţ ia sistemică.Mecanismele de protecţ ie ale gazdei sunt solicitate nu numai

pentru a se evita pătrunderea microorganismelor intraluminale din colonprin mucoasă în circulaţ ia sistemică, ci şi pentru a se obţ ine o relativă sterilitate în interiorul lumenului intestinului subţ ire bogat în nutrienţ i.Rolul protector al acidului gastric şi al motilităţ ii intestinale a fost în celdin urmă recunoscut şi a crescut interesul pentru mecanismeleoperative de apărare antimicrobiană de la suprafaţ a mucoasei.

Inflamaţ ia cronică este urmarea persistenţ ei microorganismelorpatogene (H. pylori în stomac) sau consecinţ a disfuncţ iei în apărareamucoasei/mecanismele de vindecare. Celulele epiteliale deteriorate potiniţ ia inflamaţ ie acută (prin secreţ ia de chemoatractanţ i), însă macrofagele din lamina proprie şi celulele T par să aibă un rol major înmedierea inflamaţ iei cronice intestinale. Monocitele circulante (prezente în mucoasă) sunt responsabile de medierea inflamaţ iei croniceintestinale. Expunerea acestor celule la derivatul intraluminal LPZ (înfaţ a barierei epiteliale distruse) şi la interferonul derivat al celulei – Thelper 1, conduce la activarea deplină a macrofagelor, capabile să elibereze citokine proinflamatorii (IL 1, 6, 8 şi TNF), radicali de oxigenşi enzime proteolitice. Aceşti produşi secretaţ i vor perpetua procesul




- 225 -

patologic prin recrutarea tot mai multor celule din circulaţ ia sistemică,distrugând bariera epitelială şi mediind distrugerea tisular ă.

Gastritele cronice hiperplazice Acestea se caracterizează prin hiperplazia celulelor epiteliale,

care determină îngroşarea pliurilor gastrice – nu prin mărirea în volum acelulelor, ci prin înmulţ irea numărului lor. Prezenţ a infiltratuluilimfo-plasmocitar de la nivelul laminei densa pledează pentru un procesautoimun. Limfocitele secretă un factor de creştere (TGF –Transforming Growth Factor) ce asigur ă înmulţ irea celulelor epiteliale.

Atrofia glandelor fundice s-ar explica prin producţ ia de anticorpianticelulă parietală şi antifactor intrinsec.Gastrita hiperplazică cu secreţ ie mare de mucus şi suc gastric

se caracterizează atât prin hiperplazia celulelor epiteliale, cât şi aglandelor fundice.

Gastrita hiperplazică Zollinger-Ellison este o formă particular ă degastrită hiperplazică care însoţ eşte ulcerul provocat de un gastrinom. Aceasta are la bază o hiperplazie a glandelor din regiunea fundică şi acelulelor epiteliale de pe marea curbur ă gastrică.

Gastrita bontului este o complicaţ ie a rezecţ iei gastrice, ce aparefrecvent după procedeul Reichel Polya. În apariţ ia ei sunt implicaţ i doifactori: refluxul de săruri biliare şi lizolecitină pe de o parte, iar pe de

altă parte carenţ a de gastrină. Refluxul biliopancreatic de săruri biliareşi lizolecitină au efect detergent citotoxic asupra celulelor din zonabontului, provocând hiperplazia acestora. Efectul detergent esteaccentuat de carenţ a în gastrină, secundar ă îndepărtării zoneiantrale – bogată în celule secretante de gastrină.

Indiferent de etiologie, secreţ ia acidă a stomacului este mai multsau mai puţ in alterată, iar secreţ ia de mucus este crescută (excepţ iegastrita atrofică). Nu există o corelaţ ie strânsă între cantitatea de HClsecretat şi gravitatea leziunilor organice. Se consider ă însă că gastriteleacute, unde retrodifuziunea ionilor de hidrogen este dominantă, sunt însoţ ite de hipo- sau chiar aclorhidrie. În gastritele cronice, datorită distrugerii progresive a celulelor parietale, acidul clorhidric scade treptat

până la aclorhidrie.

BOALA ULCEROASĂ

Ulcerul gastro-duodenal este o boală caracterizată anatomic prinprezenţ a unei ulceraţ ii ce interesează mucoasa şi muscularis mucosae,fapt ce o deosebeşte de gastrita acută erozivă. Ulcerul gastro-duodenalse întâlneşte la orice vârstă, dar incidenţ a maximă este în decada apatra pentru ulcerul duodenal şi a cincea pentru ulcerul gastric.



Fiziopatologia bolii ulceroase

- 226 -

Etiopatogenie. Ulcerul gastro-duodenal este rezultatuldezechilibrului dintre factorii de agresiune şi de apărare ai mucoaseigastro-duodenale. Factorii de agresiune sunt reprezentaţ i dehipersecreţ ia clorhidropeptică, cu acţ iune corozivă şi caustică asupramucoasei, Helicobacter pylori şi acizii biliari. Factorii de apărare suntreprezentaţ i de calitatea şi cantitatea secreţ iei de mucus şi bicarbonaţ i,de rezistenţ a celulelor epiteliale, de integritatea vascularizaţ ieimucoasei gastro-duodenale şi factorii de citoprotecţ ie.

Factorii de agresiune1) Hipersecreţ ia de acid clorhidric şi pepsină a fost considerată

ca principal factor în ulcerogeneza gastro-duodenală.Cauzele hipersecreţ iei de HCl sunt multiple:- Numărul crescut de celule parietale la pacienţ ii cu ulcer

duodenal. Aceştia au un număr de 1,2 bilioane de celule parietale,comparativ cu indivizii sănătoşi, al căror număr nu depăşeşte 1,09bilioane. Creşterea numărului de celule parietale se explică fie prinmecanism genetic transmis autosomal dominant (ca şi hipersecreţ ia depepsină), fie prin efectul trofic al secreţ iei de gastrină asupra acestora.

- Creşterea tonusului vagal – hipertonia vagală este dovedită deexistenţ a unui debit acid bazal crescut anulat de anticolinergice şi devagotomia chirurgicală la pacienţ ii cu ulcer duodenal.

- Hipersensibilitatea celulelor parietale la gastrină şi la

stimularea vagală este o altă explicaţ ie a hipersecreţ iei clorhidropepticela pacienţ ii cu ulcer duodenal.

Cauzele hipersecreţ iei de pepsină. În ulcerul gastro-duodenal,din cele şapte forme de pepsină cunoscute, este intens prezentă pepsina I, care constituie 20% din totalul formelor de pepsină.Hiperpepsinogenemia I (peste 130 g/l), creşte riscul apariţ iei ulceruluigastro-duodenal de 5 ori şi constituie un marker genetic cu transmitereautosomal dominantă.

2) Helicobacter pylori (HP) produce ulcer gastro-duodenal atâtprin mecanism direct cât şi indirect. Mecanismul direct intervine princitotoxinele eliberate de acesta (proteaze, fosfolipaze, catalaze) şi este întreţ inută de mediatorii inflamaţ iei de tip LB4, fosfolipaza A2, factorul deactivare plachetar ă. Mecanismul indirect este legat de producerea deurează de către HP şi crearea unui mediu alcalin permanent în jurulcelulelor secretante de gastrină. Acest pH alcalin crează condiţ iilestimulării continue a secreţ iei de gastrină şi, implicit de ioni de hidrogen în exces. Acelaşi mediu alcalin este r ăspunzător de inhibarea secreţ ieide somatostatină de către celulele D (în mod normal somatostatinainhibă secreţ ia de gastrină).




- 227 -

3) Acizii biliari constituie un factor agresiv prin refluxulduodeno-gastric, cu acţ iune detergent în special asupra membraneiapicale a celulelor mucoasei gastrice. Componentele refluxuluiduodeno-gastric cu efect detergent asupra mucoasei gastrice suntreprezentate de acidul deoxicolic, chenodeoxicolic, acidul colic,lizolecitina (cu efect mucolitic intens).

Factorii de apărare sunt reprezentaţ i de: factorii preepitelialisau bariera mucobicarbonică; factorii epiteliali reprezentaţ i de rezistenţ acelulelor mucoasei gastro-duodenale; factorii post epiteliali reprezentaţ ide integritatea circulaţ iei sanguine gastro-duodenale; factori de

citoprotecţ ie (PG, FCE).Factorii preepiteliali sau bariera mucobicarbonic ă constituieprima linie de apărare a mucoasei gastroduodenale. Funcţ ia esenţ ială asecreţ iei de mucus este cea de protecţ ie a mucoasei prin formarea unuistrat de mucus gelatinizat şi foarte vâscos, care se opune retrodifuziuniiionilor de hidrogen. Calităţ ile de protecţ ie ale mucusului sunt conferitede acidul N-acetil-neuraminic. Secreţ ia de mucus este stimulată local dePGE2, hormonal de colecistokinină şi secretină, iar nervos deacetilcolină. La bolnavii cu ulcer gastro-duodenal, secreţ ia de mucuseste deficitar ă atât cantitativ, cât şi calitativ, cu un conţ inut scăzut deacid N-acetil-neuraminic şi un procent mare de glicoproteine cu greutatemolecular ă mică – ceea ce îl face uşor digerabil de către pepsină şi

permite retrodifuziunea facilă a ionilor de hidrogen în submucoasă.La interfaţ a dintre membrana apicală a celulelor mucoasei

gastrice şi faţ a inferioar ă a stratului de mucus se secretă continuu ionbicarbonic (format intracelular prin reacţ ia dintre CO2 şi apă, subacţ iunea anhidrazei carbonice). Bicarbonatul realizează la acest nivelun pH 7, faţă de pH 2 din lumenul gastric, şi un pH 5 la nivelul stratuluide mucus. Stimularea nervoasă a secreţ iei de bicarbonat se face decătre nervul vag, iar stimularea locală de către Pg E2 şi VIP.

Factorii de apărare epiteliali sunt reprezentaţ i de rezistenţ acelulelor mucoasei gastro-duodenale conferită de integritateamembranelor apicale şi a joncţ iunilor intercelulare. Diver şi factoriagresivi (ionii de hidrogen, pepsina, acizii biliari, fosfolipaze,

proteazele), duc la ruptura membranelor apicale şi la pătrunderea încelula epitelială a acestor factori, urmată de dezintegrarea membranelorlizozomale şi eliberarea enzimelor în stare activă. Accesul factorilor deagresiune la corionul mucoasei se poate face şi direct, prin spaţ iileintercelulare – cu declanşarea unui proces inflamator activ la acestnivel şi eliberarea de citokine şi radicali liberi de O2 care amplifică distrugerile mucoasei.




- 228 -

Factorii postepiteliali sunt reprezentaţ i de integritatea circulaţ ieigastro-duodenale, necesar ă pentru:

- asigurarea aportului nutritiv al celulelor mucoaseigastro-duodenale;- asigurarea aportului de ioni de bicarbonat, necesaripentru integritatea barierei mucobicarbonice;- preluarea ionilor de hidrogen care au reuşit să retrodifuzeze în submucoasă.

În lipsa unui aport sanguin adecvat, se acumulează ioni dehidrogen în submucoasă, ceea ce amplifică procesul inflamator.

Factorii de citoprotec ţ ie. Prostaglandinele î şi exercită acţ iuneacitoprotectoare prin stimularea tuturor celor trei componente ale apăr ăriimucoasei gastro-duodenale (creşte vâscozitatea şi conţ inutul înglicoproteine al stratului de mucus, grosimea acestuia putând creşte cu140 %); stimulează, de asemenea, secreţ ia de bicarbonat. FCE(factorul de creştere epitelial) este secretat preponderent de glandelesalivare şi glandele Bruner din mucoasa duodenală şi rinichi; nu estenici hormon, nici neuropeptid, şi a fost identificat cu urogastronul.Intervine în citoprotecţ ia gastro-duodenală prin creşterea debituluisangvin la nivelul mucoasei gastro-duodenale. Fumatul blochează eliberarea de FCE în salivă şi sucul duodenal.

Etiopatogenia ulcerului duodenal

Creşterea secreţ iei gastrice acide din ulcerul duodenal este pusă pe seama următorilor factori:

Stimularea vagal ă crescut ă Această ipoteză se bazează pe faptul că secreţ ia bazală sau

nocturnă la pacienţ ii cu ulcer duodenal este abolită prin vagotomie. Masa crescut ă a celulelor parietale este ipoteza cea mai

acceptată pentru explicarea hipersecreţ iei gastrice din ulcerul duodenal.Dintre factorii care controlează populaţ ia celulelor parietale un rolimportant revine somatotropului.

Hipersensibilitatea celulelor parietale

Studii recente au ar ătat că celulele parietale ale bolnavilor cuulcer duodenal sunt mai sensibile decât cele normale, atât în starebazală, cât şi după stimulare.

Activitatea enzimatic ă crescut ă a celulelor parietale Anhidraza carbonică la bolnavii cu ulcer duodenal are o valoare

de două ori mai mare decât la sănătoşi. Creşterea nivelului histamineisau calciului, de cauză endo- sau exogenă, stimulează activitateaanhidrazei carbonice şi deci creşterea secreţ iei acide la bolnavii cu




- 229 -

ulcer duodenal. Inactivarea enzimei prin inhibitori specifici este urmată de scăderea secreţ iei acide.

Inhibi ţ ia insuficient ă a secreţ iei acide În mod normal, încetarea secreţ iei gastrice este mediată de un

mecanism inhibitor nervos şi hormonal (se ştie că la normal, pH-ulscăzut al conţ inutului antral inhibă eliberarea de gastrină). La subiecţ iicu ulcer duodenal această inhibiţ ie este redusă.

Factori endocrini ce intervin în patogenia bolii ulceroase:- estrogenii asigur ă protecţ ia faţă de ulcerul duodenal la femei.

Diferenţ a între sexe ar putea fi mai mult determinată genetic printr-o

masă mai mică de celule parietale la femei;- hormonii suprarenalieni – în boala Addison se găseşte o

hiposecreţ ie gastrică, iar ulcerul este aproape inexistent;administrarea cortizonului favorizeză apariţ ia ulcerului;

- parathormonul – s-a semnalat prezenţ a ulcerului la pacienţ ii cuhiperparatiroidism şi revenirea la normal în unele cazuri după paratiroidectomie; explicaţ ia ar fi dată de excesul de Ca2+ caredetermină o creştere a nivelului seric de gastrină şi deci o stimularea celulelor parietale.

Diverse afec ţ iuni cronice asociate bolii ulceroase:- în ciroza hepatică ficatul nu mai neutralizează histamina;- în pancreatita cronică se modifică compoziţ ia sucului pancreatic şi

se reduce puterea tampon de la nivelul duodenului;- emfizemul pulmonar cronic – prin hipoxie şi hipercapnie provoacă

creşterea secreţ iei acide gastrice. Actualmente, în fiziopatologia ulcerului peptic se consider ă că

este implicată secreţ ia gastrică acidă (pH-ul acid) şi infecţ ia cuHelicobacter pylori (Hp), ca agenţ i cauzali în egală măsur ă.

Ulceraţ ia peptică se produce în situaţ ia în care acţ iuneadigestivă a acidului gastric şi a pepsinei depăşeşte rezistenţ a mucoasei.La persoanele sănătoase, autodigestia mucoasei gastrice şi duodenaleeste prevenită prin mecanisme de protecţ ie care sunt depăşite în zonaulceraţ iei. Hiperaciditatea postprandială este prezentă la aproximativ70 % din totalul pacienţ ilor cu ulcer duodenal.

Cea mai importantă achiziţ ie metodologică pentru studiulsecreţ iei gastrice în ultimii o sută de ani a fost măsurarea debitului acidmaximal. La testul cu histamină Kay, r ăspunsul maximal (15-45 mindupă agonist) este găsit dublu faţă de normal.

Sindromul Zollinger – Ellison evoluează cu: ulcer peptic fulminant, ulcere multiple, hipersecreţ ie gastrică acidă, tumor ă pancreatică cu celule insulare non B.




- 230 -

Excesul eliber ării de gastrină tumorală stimulează celuleleparietale, determinând hiperplazie şi hipersecreţ ie.

Etiopatogenia ulcerului gastric

Ulcerul gastric clinic este mai rar decât ulcerul duodenal (1/4),dar la autopsie s-a relevat o propor ţ ie egală, ceea ce presupune că poate fi asimptomatic. În raport cu nivelul HCl, după Johnson, există treitipuri de ulcere a căror patogeneză este diferită:

tipul I, asociat mai frecvent cu grupa sanguină A, situat în

regiunea fundică

, cu masa celulelor parietale redusă

, cuhipoclorhidrie, cu reflux duodenal; tipul II, asociat cu ulcer duodenal, localizat tot în regiunea

fundică, dar cu hipersecreţ ie acidă; tipul III, asociat mai frecvent cu grupa sanguină 0, localizat

antral, cu creşterea masei celulelor parietale, cu normo- sauhipersecreţ ie.

Fig. 39: Schemă ar ătând efectul difuziunii H + prin barieramucoasei gastrice (după Davenport H.W.)




- 231 -

Ca localizare, în ordine descrescătoare a frecvenţ ei, ulcerelegastrice sunt situate în regiunea: micii curburi (60-75 %), fundică (15-25 %), antropilorică şi juxtacardială.

Teoriile patogenetice sunt multiple, fiecare din ele reliefând unuldin aspectele patogenetice.

Demling arată că particularităţ ile ulcerului gastric la om implică deficitul unui factor de protecţ ie şi a unui factor vascular. Prin aceştifactori el încearcă să îmbine teoriile mai vechi (a hiperacidităţ ii) cu celemai recente (a refluxului duodenal şi a retrodifuziunii). După concepţ ia

lui Demling, procesul patogenetic porneşte de la scăderea factorilor deprotecţ ie a mucoasei gastrice (mucus, bariera biochimică a mucoasei) şicalitatea vascularizaţ iei.

Modificările cantitative şi calitative ale mucusului scadcapacitatea de barier ă a mucoasei în calea difuziunii retrograde a H+.Vascularizaţ ia redusă din mica curbur ă şi din regiunea antrului, asociată cu activitatea motorie intensă, constituie argumente pentru rolulfactorului vascular în apariţ ia ulcerului.

Modificările vasculare sunt amplificate de retrodifuziunea H+ care, prin acţ iunea lor asupra vaselor submucoasei produc o inflamaţ iecronică cu ocluzie vascular ă, ceea ce ar putea să explice cronicizareaulcerului gastric şi chiar recidivele.

Pe scurt, după această concepţ ie, evoluţ ia patogenică afenomenelor în ulcerul gastric ar fi următoarea: acţ iuneaclorhidro-peptică se exercită asupra zonei cu rezistenţă scăzută amucoasei gastrice (determinată de factori exo- şi endogeni, printre careşi refluxul biliar) care permite retrodifuziunea ionilor de H+, iar aceştiadetermină inflamaţ ia celui mai apropiat vas din submucoasă, cu ocluziaconsecutivă; astfel se produce digestia secundar ă a mucoasei gastricecu apariţ ia nişei.

Simptomatologia ulcerului peptic a fost mult timp considerată tipică. În general, clinic, ulcerul se manifestă prin durere (surdă sauasemănătoare unui spasm cu senzaţ ie de arsur ă) ce apare la 1/2 or ă după prânz în cazul ulcerului gastric şi tardiv, la 2-3 ore, în ulcerul

duodenal. Durerea poate fi calmată prin ingestie de alimente (foamedureroasă) în special cu conţ inut alcalin. Bolnavul mai poate prezentagreaţă, eructaţ ii, pirozis, rareori vărsături.

Complicaţ iile sunt rare, cele mai de temut fiind hemoragiile şiperforaţ ia, degenerescenţ a malignă (în ulcerul gastric).



Fiziopatologia intestinului

- 232 -

FIZIOPATOLOGIA DIGESTIEI INTESTINALE

Digestia intestinală are loc cu participarea sucului pancreatic, abilei şi a sucului enteric propriu-zis, şi se produce mai ales în prima jumătate a intestinului subţ ire. Digestia intestinală reprezintă faza ceamai importantă a întregii digestii şi singura indispensabilă. La nivelulintestinului se manifestă major, absorbţ ia nutrimentelor. Afectareaintestinului se manifestă prin alterarea motilităţ ii intestinale, a secreţ iei şiprin tulbur ări de absorbţ ie (sindromul de malabsorbţ ie).

1. Fiziopatologia motilităţii intestinaleIntestinul subţ ire prezintă trei tipuri de mişcări: segmentare,

pendulare şi peristaltice. Ultimele două tipuri de mişcări asigur ă evacuarea intestinului subţ ire prin valvula ileocecală. Activitatea motoriea colonului se manifestă prin mişcări segmentare lente care-l împart înhaustre cu rol în realizarea unui contact intim între conţ inător şi conţ inut.

Actul defecaţ iei este realizat prin distensia ampulei rectale şistimularea receptorilor locali care descarcă impulsuri ce ajung la centriilombosacraţ i (S2 – S4). De aici impulsurile merg spre etajele superioareale SNC şi declanşează senzaţ ia voluntar ă de defecaţ ie.

Tulbur ări ale activit ăţ ii motorii a intestinului

Hiperchinezia – accelerarea motilităţ ii intestinale – estedeterminată mai ales de cauze locale: afecţ iuni inflamatorii aleintestinului subţ ire sau gros, sindrom de malabsorbţ ie, intoxicaţ ii,avitaminoză.

Hiperchineziile intestinului subţ ire se asociază cu hipersecreţ iade mucus şi întotdeauna cu diaree, în timp ce ale intestinului gros pot fiasociate cu diaree sau cu constipaţ ie, ca în colita spastică şi cu ohipersecreţ ie de mucus, iar uneori cu hemoragii şi tenesme.

Hipochinezia (întârzierea tranzitului intestinal) estedeterminată de factori variaţ i: procese inflamatorii anoperineale,alimentaţ ie săracă în rezidii, boli neuropsihice, boli consumptive,malformaţ ii congenitale.

Factorii cauzali pot fi asociaţ i sau unici. Ei pot influenţ a mişcărileperistaltice şi progresia conţ inutului sau pot tulbura numai funcţ iasegmentelor sigmoido-rectale. Tulbur ările motilităţ ii intestinului survinadesea în cursul maladiilor metabolice. Diabetul zaharat se poatecomplica cu diaree şi adesea vărsături explosive care survin în generalla subiecţ ii al căror diabet este prost controlat şi prezintă semne deneuropatie viscerală. Alteori, diabetul favorizează apariţ ia atoniei




- 233 -

gastrice sau a constipaţ iei pe megacolon sau pe megasigmoid. Înuremie şi ciroză se observă, de asemenea, tulbur ări ale peristaltismului.

2. Fiziopatologia secreţiei intestinaleSucul intestinal (soluţ ie apoasă, uneori vâscoasă din cauza

mucusului şi a celulelor descuamate) este secretat de celulele glandelorexocrine ale mucoasei în cantitate de 2-3 l/24 ore. Sucul intestinal esteformat din:

săruri minerale (în special bicarbonatul de sodiu ce determină unpH de 7,83),

substanţ e organice formate din mucus cu rol protector asupramucoasei intestinale şi fermenţ i:- proteolitici (erepsina care scindează tetra-, tri- şi dipeptidele în aminoacizi, nucleaza care desface acizii nucleinici înmononucleotide şi nucleotidaza care hidrolizează mononucleotidele),- amilolitici (cantităţ i reduse de amilază, mari de maltază,invertază, lactază care descompun dizaharidele înmonozaharide),- lipolitici (lipaza care transformă lipidele în glicerol şi acizigraşi).

Stimularea secreţ iei intestinale se face pe cale: nervos

vegetativă (vag), mecanică (distensie) şi umorală.Tulbur ările secreţ iei intestinale sunt mai ales cantitative, hipo- şi

hipersecreţ ie şi se însoţ esc de tulbur ări ale digestiei, motilităţ ii şiabsorbţ iei intestinale; prin afectarea producerii enterohormonilor apar şimodificări ale secreţ iei biliopancreatice.

Hipersecreţ ia este cauzată de: afecţ iuni ale intestinuluisubţ ire: procese inflamatorii, degenerative, tumori; tulbur ări endocrine:boala Bazedow, Addison; tulbur ări nervoase: emoţ ii; stări alergice.

Hiposecreţ ia se poate însoţ i de secreţ ie crescută de mucus şiexudare endointestinală de proteine care cresc presiunea osmotică dinlumen. Se produce, astfel, iritarea mucoasei intestinale, creşteperistaltismul şi apare diareea.

Hiposecreţ ia se întâlneşte în rezecţ ii largi de intestin şi înenterita atrofică cronică. Hipoenzimosecreţ ia intestinală globală saupar ţ ială se însoţ eşte adesea de maldigestii şi malabsorbţ ii.

FIZIOLOGIA ABSORBŢIEI Absorbţ ia este procesul cu care se încheie în mod normal

digestia; are loc la nivelul intestinului subţ ire şi mai ales a jejunului, acărui mucoasă îndeplineşte toate condiţ iile necesare absorbţ iei (fig. 40).




- 234 -

Absorbţ ia se realizează prin patru mecanisme: transport,difuziune pasivă, difuziune facilitată şi pinocitoză. Multe substanţ e suntabsorbite de-a lungul întregului intestin, altele preferenţ ial în anumiteregiuni. Por ţ iunea proximală a intestinului este locul de absorbţ ie pentrufier, calciu, vitamine liposolubile, gr ăsimi (monogliceride, acizi graşi).Glucidele se absorb în por ţ iunea proximală şi mijlocie. Aminoacizii suntabsorbiţ i în cea mai mare parte în por ţ iunea mijlocie a intestinului, darşi în zonele inferioare. Ileonul terminal este zona de absorbţ ie major ă pentru sărurile biliare şi vitamina B12. Colonul este important pentruabsorbţ ia apei şi electroliţ ilor, proces care predomină la nivelul cecului.

În rect pot fi absorbite unele medicamente.

Fig. 40 : Existenţ avalvulelor conivente şi avililor la nivelul mucoasei jejunale permite creştesuprafeţ ei de absorbţ ie de400 de ori.

Tulbur ări ale procesului de absorbţ ie:- absorbţ ia crescută prin creşterea permeabilităţ ii barierei

intestinale (hipoxie, boli nervoase, boli inflamatorii sau degenerative)facilitează trecerea substanţ elor toxice şi a celor care în mod normal nuse absorb. Efectele sunt mai nocive când există şi cauze favorizante

(insuficienţă hepatică când nu pot fi neutralizate toxinele; insuficienţă renală când nu pot fi excretate);

- absorbţ ia redusă, par ţ ială, sindromul de malabsorbţ ie.

MALABSORBŢIA

Este un sindrom clinic care se traduce prin semne de carenţă alimentar ă, deşi aportul de nutrimente este normal; totodată, în materiile




- 235 -

fecale se găsesc cantităţ i importante de alimente nedigerate sau par ţ ialdigerate.

Cauzele malabsorbţ ieiSe pot diferenţ ia două grupe mari de mecanisme: maldigestia determinată de o tulburare intraluminală prin

deficitul funcţ iei gastrice, intestinului subţ ire, pancreasului,bilei. De fapt, malabsorbţ ia este consecinţ a unei maldigestii,căci alimentele prost digerate nu pot fi absorbite.

malabsorbţ ia prin tulbur ări intramurale.

1. Malabsorbţia prin maldigestie (de cauză intraluminală)

Malabsorbţ ia secundar ă unei disfuncţ ii secretorii gastriceapare atât în hipersecreţ ie (sindrom Zollinger-Ellison) prin creştereaperistaltismului şi diminuarea timpului de contact dintre alimente şisecreţ iile digestive, precum şi în hiposecreţ ie gastrică (prin inhibareasecreţ iei pancreatice). Scăderea pH-ului în condiţ iile unei hipersecreţ iigastrice acide şi consecutiv inactivarea lipazei pancreatice fac casindromul Zöllinger-Ellison să mimeze o insuficienţă pancreatică.

Malabsorbţ ia secundar ă deficitului pancreatic apare înpancreatitele cronice şi este determinată de insuficienţ a enzimelor

pancreatice. Malabsorbţ ia din deficitul biliar (icter obstructiv, hepatite

cronice, ciroze) se explică prin lipsa sărurilor biliare, cu rol înemulsionarea lipidelor.

În sclerodermie, reducerea motilităţ ii intestinului subţ ire poatefavoriza colonizarea şi dezvoltarea bacteriană intestinală suficientă arealiza deconjugarea acizilor biliari şi a reduce concentraţ ia lor subnivelul micelar.

Forma major ă de manifestare a malabsorbţ iei de cauză intraluminală este steatoreea. Steatoreea este o malabsorbţ ie datorată unei tulbur ări în digestia şi absorbţ ia lipidelor şi definită prin eliminarea în fecale a cel puţ in 5 g lipide/zi (29 nmol de AG), în condiţ iile unei dietece conţ ine 100 g gr ăsime/zi. Poate fi selectivă, dar obişnuit esteasociată unei tulbur ări de absorbţ ie generalizată. Tulbur ările digestieilipidelor sunt consecinţ a unui deficit de acizi biliari (prin obstrucţ ie acăilor biliare, afecţ iuni ileale sau invazie bacteriană) sau prin deficit delipază (insuficienţă pancreatică, hipersecreţ ie gastrică, acidă, cuinactivarea lipazei la pH scăzut sau sechele postgastrectomie cu ostimulare inadecvată a pancreasului). Întrucât formarea miceliilor de




- 236 -

lipide necesită prezenţ a activă a lipazei şi a acizilor biliari, inactivarealor intraluminală determină steatoreea.

2. Malabsorbţia prin tulbur ări intramurale

Tulbur ările intramurale se refer ă la alterarea ereditar ă saucâştigată (biochimică sau anatomică) a transportului de substanţ ealimentare prin peretele intestinal. În această a doua categorie se potdistinge mai multe entităţ i etiopatogenetice.

Malabsorbţ ie prin enzimopatii ale mucoasei intestinale

Deficit de dizaharidazeMucoasa intestinală posedă 6 dizaharidaze diferite: izomaltaza,

invertaza 2, maltaza 2, maltaza 3, trehalaza şi lactaza, pentru hidrolizaizomaltozei, zaharozei, maltozei, trehalozei şi lactozei.

Absenţ a sau deficitul uneia din dizaharidaze provoacă tulbur ăride absorbţ ie, deosebit de grave la sugari. Aceste tulbur ări suntconsecinţ a imposibilităţ ii transformării dizaharidelor în monozaharide,formă sub care pot fi absorbite hidrocarbonatele. Dizaharidele r ămase în lumenul intestinal sunt atacate de flora intestinală şi prin mecanismosmotic provoacă diminuarea absorbţ iei de apă, ceea ce favorizează

diareea de fermentaţ ie. Uneori se asociază cu carenţ e vitaminice şi altetulbur ări de nutriţ ie.Tulburarea absorbţ iei se poate evidenţ ia prin urmărirea curbei

glicemice, după ingestia dizaharidului suspectat. În caz de insuficienţă enzimatică, curba glicemică r ămâne plată.

Deficit de peptidazeCea mai frecventă deficienţă este absenţ a glutaminil-peptidazei,

ce determină la copii celiakie şi la adulţ i sprue nostras (enteropatieglutemică). Glutenul este o proteină aflată în f ăina de grâu, secar ă, orzşi ovăz. Lipsa enzimei nu permite hidroliza gliadinei care este unconstituent al glutenului. Gliadina care nu este hidrolizată nu poate fi

absorbită şi va fi atacată de pepsină şi tripsină, determinând apariţ ia depeptide toxice care provoacă leziuni intestinale de tip inflamator şiatrofic, la nivelul vilozităţ ilor intestinale. Este afectat în special jejunulproximal. Se produce o enteropatie atrofică cu fenomene secundare demalabsorbţ ie a lipidelor, fierului şi glucozei. Este frecvent asociată cuantigenele HLA de clasa II: HLA-DR3 şi HLA-DQw2. Se presupune că lapersoanele susceptibile genetic, glutenul – posibil în combinaţ ie cu oinfecţ ie virală – poate determina un r ăspuns inflamator mediat celular şi




- 237 -

umoral, al cărei rezultat este inflamaţ ia şi distrugerea mucoasei. Semanifestă clinic prin: scădere ponderală, diaree cu steatoree, echimozela traumatisme minime (datorate deficitului de vitamină K),hiperkeratoză (deficit de vitamină A), ameliorare clinică la dieta f ăr ă gluten. 10% dintre pacienţ i pot prezenta o erupţ ie cutanată herpetiformă pe trunchi, scalp şi gât. Modificările de laborator depind de gradul deafectare intestinală.

Steatoreea este de obicei prezentă, dar poate lipsi în formeleuşoare de boală. Anticorpii IgG şi IgA antigliadină sunt prezenţ i la peste90% dintre pacienţ ii cu sprue celiac. Anticorpii IgG sunt mai sensibili, iar

IgA mai specifici. Anticorpii endomisiali IgA sunt, de asemenea, maipuţ in sensibili, dar mai specifici decât anticorpii IgG antigliadină.Biopsia de mucoasă din duoden şi jejunul proximal este metoda

standard de stabilire a diagnosticului de sprue celiac. Examenulendoscopic evidenţ iază atrofia sau aspectul solzos al pliurilorduodenale, iar examenul histologic pierderea vilozităţ ilor intestinale,hipertofia criptelor intestinale şi infiltraţ ia extinsă a laminei propria culimfocite şi plasmocite.

Alimentaţ ia lipsită de gluten (numai cu porumb şi orez) permiterefacerea mucoasei duodeno–jejunale, iar funcţ ia de absorbţ ie senormalizează.

AbetalipoproteinemiaEste numită şi acanthocitoz ă din cauza aspectului hematiilor deacanthus (roată dinţ ată). Este un deficit biochimic ce constă înincapacitatea celulelor de a sintetiza betalipoproteinele, ceea ceprovoacă tulbur ări importante în transportul lipidelor, mai ales TG cu AGcu lanţ lung, care după absorbţ ie nu mai pot păr ăsi celulele intestinale.Rezultă steatoree şi apar leziuni degenerative ale retinei şi sistemuluinervos.

Malabsorbţ ia prin leziuni câştigate ale mucoasei intestinale

Sprue tropical prezintă un tablou clinic asemănător celiakiei,

dar nu se mai ameliorează dacă din regimul alimentar se excludeglutenul. Tulburarea de absorbţ ie se datorează atrofiei mucoaseiintestinale sub efectul nociv şi prelungit al infecţ iilor virale, bacterienesau parazitare. Sprue tropical se ameliorează prin tratament cu acidfolic şi antibiotice.

Maladia Wipple este consecinţ a unei lipodistrofii intestinale şise manifestă prin poliartrită şi poliserozită, cu adenopatie, pusee febrile,sindrom de malabsorbţ ie cu steatoree, diaree şi alter ări ale mucoaseiintestinale, anemie, hipokaliemie şi edeme.




- 238 -

În etiologia acestei maladii se incriminează un bacil anaerobiotic(Corynebacterium anaerobium) identificat în mucoasa intestinală şi înganglionii limfatici. În favoarea acestei ipoteze pledează şi uneleamelior ări obţ inute prin tratament cu antibiotice (tetracicline). Se maiincriminează obstruarea căilor limfatice prin mase de glicoproteineabsorbite anormal prin intestin.

Infecţ iile intestinale (enterite, ileite, stenoze intestinale) –malabsorbţ ia este datorată în parte inflamaţ iei sau atrofiei mucoaseiprecum şi tranzitului accelerat al chilului alimentar.

Enteropatiile cronice nespecifice (enterocolite cronice)

reprezintă cea mai frecventă cauză a malabsorbţ iei. Se cunosc formecomplete, caracterizate prin lezarea ambelor segmente digestive dar şiforme localizate numai la intestinul subţ ire (enterite) sau la colon(colite). Enteropatiile nespecifice nu constituie o entitate etiologică,putând fi produse de toxiinfecţ ii alimentare, parazitoze intestinale,devieri repetate de la igiena alimentaţ iei, un factor constituţ ional saudobândit (labilitate psiho-vegetativă) şi un factor alergic. Rolul principal în producerea unui sindrom de malabsorbţ ie îl deţ ine elementulfuncţ ional (accelerarea tranzitului intestinal).

Fig. 41: Boala Crohn (după Kumar, Cotran, Robbins: Basic pathology,1997).




- 239 -

Ileita terminală (boala Crohn) este caracterizată prin alter ăriinflamatorii nespecifice. Forma acută este rar ă şi se manifestă ca oapendicită ce evoluează spre regresiune spontană sau cronicizare.Forma cronică se manifestă prin episoade repetate dureroase în fosailiacă dreaptă, alterarea stării generale, sindrom inflamator, deseoridiaree şi anemie macrocitar ă. Deoarece afecţ iunea poate atingesegmente variate ale intestinului, termenul corect este de enterită regională. Cazurile active se asociază cu complicaţ ii extraintestinaleprin mecanism imun: poliartrită migratorie, irită, uveită, eritem nodos,pericolangită hepatică, manifestări renale secundare (nefrolitiaza şi

predispoziţ ia tractului urinar la infecţ ii).Uneori, poate apare amiloidoza ca o consecinţă tardivă. Dinacest motiv, boala Crohn trebuie considerată o boală sistemică cumanifestare predominent digestivă.

Rectocolita hemoragică este un sindrom rar, cu etiologiecomplexă. Se caracterizează prin scaune moi şi frecvente, cu emisiunide sânge, mucus şi puroi, dureri abdominale, malabsorbţ ie, caşexie.Boala se caracterizează prin perioade evolutive de 1-3 luni cealternează cu perioade de remisiune. În etiologia bolii sunt incriminaţ imai mulţ i factori: infecţ ii, alergii alimentare (lapte), factori psihici cecontribuie la dereglarea motilităţ ii, irigaţ iei şi troficităţ ii colonului.

Malabsorbţ ia prin tulbur ări circulatorii

Tulbur ări de absorbţ ie intestinală se produc şi în staza venoasă din insuficienţ a ventricular ă dreaptă, în pericardita constrictivă şi întromboza arterelor mezenterice.

Malabsorbţ ia după rezecţ ie intestinală are drept consecinţă oscurtare importantă a pasajului intestinal şi deci a suprafeţ ei deabsorbţ ie; acelaşi mecanism este implicat în malabsorbţ ia din fistuleleintestinale.

Sindromul Dumping este un sindrom postoperator severapărut după introducerea gastroenteroanastomozei în tratamentululcerului. Se mai numeşte “sindrom jejunal postprandial” pentru aelimina conceptul depăşit de “dumping” care limitează patogeneza laagresiunea mecanică realizată de invadarea bruscă şi brutală a

jejunului atât prin pilor cât şi prin orificiul anastomotic. Este un “sindrompostprandial precoce” ce trebuie diferenţ iat de un “sindrom postprandialtardiv” care exprimă hipoglicemia indusă de glucide prin stimulareinsulinosecretorie excesivă. Conceptul de “dumping” reflectă opiniasugerată de imaginea radiologică (descărcarea brutală a conţ inutuluigastric în intestin). Anastomoza gastro-jejunală favorizează evacuareagastrică rapidă a chimului hiperton, nediluat, determinând o agresiuneosmolar ă. Se produce pe cale neuroreflexă, eliberarea unor peptide




- 240 -

active (GIP, VIP, enteroglucagon, substanţ a P, bradikinină, serotonină)de către sistemul enterocromafin din peretele intestinal. Secundarcreşte debitul sanguin splanhnic şi scade volemia prin exsudaţ iilichidiene intraintestinale masive ca urmare a creşterii permeabilităţ iicapilare şi epiteliale intestinale. Concomitent are loc accelerareatranzitului. Clinic, sindromul apare brusc, la 10-30 minute postprandial însumând manifestări:

- digestive: balonare, borborisme, crampe, scaune diareice,apoase, imperioase şi

- generale: cerebrale (cefalee, ameţ eli, tulbur ări de vedere),

paloare, tremur ături, transpiraţ ii, palpitaţ ii, hipotensiune arterială.Manifestările generale sunt expresia hipovolemiei, a mediatoriloreliberaţ i, precum şi a ripostei adrenergice.

Malabsorbţ ia de origine medicamentoasă. Folosireaprelungită a antibioticelor provoacă sterilizarea intestinului, modifică flora intestinală şi are oarecare acţ iune frenatoare în refacereamucoasei. Neomicina are o acţ iune chelatoare asupra sărurilor biliare şipoate provoca deci tulbur ări de absorbţ ie a lipidelor. Tratamentul cuantimitotice poate determina o atrofie a mucoasei intestinale complicată cu malabsorbţ ie. Mai sunt menţ ionate: PAS, biguanidele, dozele maride săruri de calciu, abuzul de laxative.

Consecintele malabsorbţ iei

Pe plan clinic, sindromul de malabsorbţ ie se distinge prin manifestăridigestive şi carenţ iale cu r ăsunet asupra stării generale a bolnavului.

A. Manifest ările digestive. Simptomul cheie caracteristic estediareea osmotic ă şi/sau secretorie. Este o diaree cronică cu 5-6-10scaune pe zi. Scaunele sunt moi, păstoase, de fermentaţ ie sau deputrefacţ ie, în care se recunosc chiar alimente nedigerate. De cele maimulte ori, diareea nu este însoţ ită de crampe, din care motiv a fostnumită diaree mut ă. Colicile intestinale sunt mai rar întâlnite şi sedatorează inflamaţ iei produsă de flora bacteriană care colonizează tubuldigestiv. Diareea este însoţ ită de tulbur ări dispeptice necaracteristice:

balonare, flatulenţă, glosită, la care se asociază stomatită şi ragade lacomisura buzelor.B. Manifest ările carenţ iale se justifică prin pierderea de proteine,

vitamine, săruri minerale, gr ăsimi, hidraţ i de carbon şi apă. Acestecarenţ e au repercusiuni asupra diferitelor organe şi sisteme: muscular,cutanat şi osos, sistem endocrin, nervos şi hematopoetic. Carenţ a deCa2+, vitamină D2, Mg2+, zinc şi proteine explică manifestările cutanate,musculare şi osoase. Pielea este aspr ă, uscată, cu leziuni de keratoză,




- 241 -

descuamare fină sau diverse eczeme din cauza lipsei de vitamină A,PP, D2, zinc şi acizi graşi esenţ iali. Tetania latentă sau manifestă seexplică prin lipsa de Ca2+, Mg2+ şi vitamina D2. Cu timpul, musculaturadevine flască, hipotonă, iar for ţ a muscular ă scade. Osteoporoza şifracturile spontane se datorează lipsei de Ca2+ şi proteine careformează matricea osoasă.

Carenţ a de fier, vitamină B12, B6 şi folaţ i justifică anemiahipocromă sau macrocitar ă, iar lipsa vitaminei K şi C explică purpura şisânger ările la nivelul mucoasei nazale şi gingivale.

Carenţ a de vitamină A duce la apariţ ia xeroftalmiei, iar a

vitaminelor B1, B12 şi B6 determină apariţ ia neuropatiei senzitivo-motorii.Pierderea de proteine duce la hipoproteinemie, edemecarenţ iale, scăderea puterii de apărare şi apariţ ia infecţ iilor intercurentevirale şi bacteriene. Pentru sinteza de globuline, cu funcţ ie de anticorpi,este absolută nevoie de proteine de înaltă valoare biologică din lapte,brânză, carne şi ouă.

Manifestările endocrine de tip insuficienţă hipofizar ă (cuamenoree sau scăderea potenţ ei la bărbat) şi insuficienţ a suprarenală au drept cauze carenţ ele de P, vitamine şi acizi graşi esenţ iali, respectivcolesterol. Hiperparatiroidismul secundar este rezultatul lipsei de Ca2+ şi vitamina D2.

C. Manifest ările de ordin general reprezintă r ăsunetul multiplelor

carenţ e asupra organismului ca întreg. Bolnavii sunt apatici, astenici,slăbiţ i, denutriţ i, cu deficit ponderal marcat (de gradul I, II sau III). Aumusculatura „topită”, abdomenul excavat, pomeţ ii, coastele, cresteleiliace şi genunchii ies în relief când ajung la caşexie.

FIZIOPATOLOGIA PANCREASULUI EXOCRIN

Pancreasul, glandă anexă a tubului digestiv, îndeplineşte două funcţ ii: exo- şi endocrină.

Secreţ ia pancreasului exocrin cuprinde enzimele digestive(tripsinogen, amilază, lipază) şi bicarbonat, necesare digestiei şiabsorbţ iei principiilor alimentare.

Secreţ ia pancreasului endocrin cuprinde hormonii ce reglează metabolismul (insulina, glucagonul, somatostatina, PP) şi utilizareaproduşilor finali de digestie în organism.

Pancreasul exocrin secretă zilnic aproximativ 1 litru de sucpancreatic, cu densitate de 1008-1012 şi un pH de 7,9. În compoziţ iasucului pancreatic intr ă substanţ e organice (enzime) şi anorganice(bicarbonaţ i, apă).



Fiziopatologia pancreasului

- 242 -

ETIOPATOGENIA PANCREATITEI ACUTE

Pancreatita acut ă este un proces inflamator acut alpancreasului, cu afectarea variabilă a altor structuri tisulare învecinate.

Pancreatita acută reprezintă peste 15% din urgenţ eleabdominale. Pe sexe, incidenţ a bolii este 3/1 în favoarea femeilor.

Etiologie Litiaza şi colecistita cronică favorizează refluxul de bilă în

canalul Wirsung, şi astfel se produce activarea enzimelor din pancreas(tripsinogenul);

Etilismul cronic (peste 100 g alcool/24 h) determină fiehepatită cronică, fie pancreatite cronice calcifiante pe fondul cărora potapare fenomene de pancreatită acută. Consumul de alcool poateinduce pancreatita acută prin mai multe mecanisme:

a) stimularea secreţ iei pancreatice, concomitent cu producereaunui spasm al sfincterului Oddi, realizând astfel un obstacol în trecereasecreţ iei pancreatice către duoden;

b) modificarea compoziţ iei sucului pancreatic, cu formarea dedopuri proteice în canaliculele pancreatice mici (mecanism obstructiv),la care se adaugă şi un dezechilibru între secreţ ia de proteaze şiinhibitorii proteazici din sucul pancreatic;

c) efect toxic direct sau indirect al alcoolului asupra

pancreasului, prin intermediul hiperlipoproteinemiei pe care o induce, şiprin diminuarea funcţ iei de clearence a sistemului reticulo-endotelial.Hiperlipoproteinemia este rezultatul hidrolizei trigliceridelor la nivelulpatului vascular pancreatic, cu eliberarea de acizi graşi liberi cu efectcitotoxic asupra acinilor şi asupra endoteliului vascular, ceea ce are carezultat producerea de tromboze vasculare. Hiperlipoproteinemiile,frecvent asociate cu pancreatitele acute, sunt de tip I, IV şi V.

Infecţ iile virale – frecvent cu virusul urlian, ECHO, Coxsackiesau micoplasme;

Medicamentele cu acţ iune toxică asupra acinilor pancreatici:diureticele, tetraciclinele, clonidina;

Toxine: veninul de scorpion, insecticidele organofosforice,

alcoolul metilic; Cauze vasculare :

- vasculite – LES, purpura trombotică trombocitopenică;- HTA malignă;- embolizări ateromatoase;

Cauze endocrine (hiperparatiroidismul); secreţ ia de PTHcreşte nivelul calciului seric, care la rîndul său, creşte permeabilitateaductelor pancreatice şi accelerează activarea tripsinogenului în tripsină;




- 243 -

Factori traumatici: traumatisme abdominale închise,sfincterotomie, endoscopie, microlitiaze biliare etc.

Patogenia pancreatitelor acutePancreatita acută este rezultatul procesului de activare al

enzimelor pancreatice (în principal al tripsinei ) şi de autodigestie apancreasului. În condiţ ii fiziologice, enzimele pancreatice sunt stocate înglandă sub formă de precursori inactivi (zimogeni sau proenzime) şisunt eliminate în duoden în această formă inactivă. La acest nivel,enterokinaza activează tripsinogenul în tripsină şi aceasta, la rândul ei,

activează celelalte enzime pancreatice (chimiotripsinogenul,carboxipeptidazele, fosfolipaza A2, elastaza).Orice mecanism care permite prezenţ a tripsinei active în

interiorul pancreasului conduce la activarea in situ a celorlalte enzimeşi, în consecinţă, la producerea pancreatitei acute.

Acest proces este inhibat, pe de o parte, de inhibitorul pancreatic al tripsinei (sintetizat în celula acinar ă şi transportat împreună cu proenzimele), şi pe de altă parte, de un complex deinhibitori proteazici reprezentaţ i de: α1-antitripsina, α2-macroglobulina,antichimiotripsina, inhibitorul C1-esterazei. Indiferent de calea prin carese realizează iniţ ierea activării enzimatice (în sistemul canalicular sauintracelular), desf ăşurarea procesului de autodigestie al pancreasului

depinde de echilibrul dintre activatorii enzimatici şi sistemul inhibitorantiproteazic, cu activarea mediatorilor inflamatori în ţ esutul pancreaticşi extrapancreatic.

Activarea chimiotripsinogenului determină edem şi alter ărivasculare, iar activarea elastazei produce degradarea ţ esutului elastical vaselor sangvine pancreatice, urmate de hemoragii in situ.

Activarea fosfolipazei A2 determină necroza parenchimuluipancreatic şi a ţ esutului gr ăsos, în prezenţ a acizilor biliari. Prin hidrolizafosfolipidelor membranare se eliberează substanţ e cu acţ iune citotoxică acinar ă (lizolecitină, lizocefalină), acizi graşi şi acid arahidonic. Acidularahidonic va fi transformat pe calea ciclo- şi lipooxigenazei în prostaglandine, tromboxani, leucotriena B4, cu efecte asupra tonusului

muscular şi echilibrului fluido-coagulant.Tripsina activează, de asemenea, sistemul kinină-kalicreină –

responsabil de producerea vasodilataţ iei şi creşterea permeabilităţ iivasculare (promovând, astfel, şocul), dar şi de apariţ ia edemului local,acumularea de polimorfonucleare şi instalarea durerii.

Alter ările tisulare induse de activarea tripsinei determină recrutarea de macrofage care sunt sursa producerii de citokine proinflamatorii (IL-6, IL-1, TNF), care acţ ionează asupra endoteliului




- 244 -

vascular, iar acesta, la rândul său, eliberează interleukina 8 şi PAF –ambele acţ ionând ca factori chemotactici pentru neutrofile.

PAF determină creşterea adezivităţ ii neutrofilelor la celulaendotelială, cu creşterea expresiei moleculelor de adeziune la acestnivel şi declanşarea procesului de degranulare leucocitar ă, cueliberarea de proteaze lizozomale (în principal elastaze) şi radicali liberide oxigen.

Radicalii liberi de oxigen pot lua naştere fie prin modificăribiochimice la nivelul celulelor pancreatice (prin conversiaxantin-dehidrogenazei în xantin-oxidază), fie la nivelul

polimorfonuclearelor activate. Stresul oxidativ iniţ iază procesul delipoperoxidare a membranelor celulare şi a constituenţ ilor intracelulari,cu alterarea celulelor endoteliale şi creşterea permeabilităţ ii capilare.

Şocul este rezultatul deshidratării prin vărsături, pierderii deplasmă în spaţ iul retroperitoneal, vasodilataţ iei, creşterii permeabilităţ iivasculare.

Encefalopatia pancreatică este rezultatul atât al difuziuniienzimelor în circulaţ ia sistemică, dar şi al tulbur ărilor circulatorii locale.

Hiperglicemia ce însoţ eşte crizele de pancreatită acută sedatorează creşterii concentraţ iei de glucagon, cortizol şi acatecolaminelor circulante.

Disfuncţia pulmonar ă este rezultatul acţ iunii fosfolipazei A2

asupra surfactantului pulmonar, eliber ării radicalilor liberi de oxigen, cuproducerea de alter ări endoteliale şi creşterea permeabilităţ ii capilare.

În cadrul pancreatitei acute severe se poate instala un sindromde coagulare intravascular ă diseminată (CID), declanşat prin eliberareaproteazelor active în circulaţ ia sistemică, activarea sistemuluikinină-kalicreină, şi consecutiv a cascadei CID ce poate conduce laexitus.

ETIOPATOGENIA PANCREATITEI CRONICE

Pancreatita cronic ă reprezintă inflamaţ ia cronică a pancreasului,asociată cu fibroză, care evoluează cu atrofia progresivă a

parenchimului glandular şi pierderea treptată a funcţ iilor exo- şiendocrine. Este o boală diferită de pancreatita acută şi nu o consecinţă a acesteia.

Exceptând alcoolul şi obstruc ţ iile nonalcoolice ale ductuluipancreatic principal, patogenia pancreatitei cronice nu este clarificată încă. Pancreatita cronică de cauză alcoolică este numită şi pancreatita „ducturilor mici” , deoarece secreţ ia pancreatică abundentă şi foartebogată în enzime favorizează precipitarea lor, urmată de obstrucţ ia




- 245 -

ductelor pancreatice. Precipitarea proteică ar putea fi indusă şi decreşterea concentraţ iei unui mucopolizaharid care creşte vâscozitateasucului pancreatic. Unele dopuri proteice se pot calcifica (calculi) prinimpregnare cu carbonatul de calciu, prezent în sucul pancreatic.

Alcoolul este r ăspunzător şi de alterarea sintezei pancreatice aunei glicoproteine inhibitorii PSP – numită şi litostatină – cu rol deinhibiţ ie a formării calculilor. PSP a fost evidenţ iată în cantitate mare îndopurile proteice şi calculii pancreatici. Rolul ei în patogenia pancreatiteicronice este controversat, ca şi cel al GP2 omoloage – r ăspunzătoarede formarea calculilor la nivel renal.

Pancreatita cronică alcoolică poate apărea şi în lipsaprecipitatelor proteice intraductale, situaţ ie explicat ă prin efectul toxicdirect al alcoolului asupra parenchimului pancreatic , cu apariţ ia necrozeigrase interstiţ iale, urmată de fibroză perilobular ă şi distorsiune ductală.

Alte cauze ale pancreatitei cronice:- malnutri ţ ia – în special în ţările slab dezvoltate, din cauza

carenţ ei proteice alimentare, apare pancreatita trofopatică din boalaKwashiorkor;

- ereditatea – frecvent, pancreatita cronică se asociază cu grupasangvină 0I şi cu antigenele de histocompatibilitate HLABW 40 şi HLA 1;

- hiperparatiroidismul – prin creşterea secreţ iei de parathormonşi hipercalcemia consecutivă este facilitată calcificarea ductală şi

formarea calculilor pancreatici;- hiperlipoproteinemia – prin creşterea concentraţ iei lipopro-

teinelor în sucul pancreatic, este favorizată precipitarea acestora subforma dopurilor proteice;

- hepatopatiile cronice (ciroza, hepatita cronică agresivă,steatofibroza) se asociază frecvent cu pancreatita cronică;

- stenoza oddiană – generează pancreatită cronică princreşterea presiunii la nivelul ductelor pancreatice.

Pancreatita cronic ă se manifestă clinic prin durere, sindrom demalabsorbţ ie, diabet.

Durerea este însoţ ită de un sindrom de malabsorbţ ie ce aparepe fondul unei diarei cronice de fermentaţ ie, cu steatoree şi creatoree.

Din acest motiv bolnavii sunt slăbiţ i, astenici, adinamici.Diabetul apare prin scăderea masei endocrine pancreatice

(celule ) şi se însoţ eşte de scăderea paralelă a secreţ iei de glucagon – întrucât celulele pancreatice sunt, în totalitate, distruse prin fibroză.Deficitul de glucagon explică unele caracteristici ale diabetului dinpancreatita cronică (insensibilitate la antidiabeticele orale, frecventeatacuri hipoglicemice, cetoacidoză rar ă).



Fiziopatologia ficatului

- 246 -

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIEN}EI HEPATICE

Insuficienţ a hepatocelular ă constă în diminuarea funcţ iilorhepatocitelor (excreţ ie, sinteză şi detoxifiere) în raport cu scădereanumărului de celule funcţ ionale şi reprezintă calea comună finală demanifestare a multor boli hepatice.

Ficatul are rol esenţ ial în metabolismul intermediar (sintezaproteică), depozitare, catabolism, detoxifiere şi excreţ ie.

Rezerva funcţ ională hepatică este importantă şi doar atunci

când aproximativ 80% din parenchim este distrus apar semnemanifeste de insuficienţă hepatică. Acompanierea acesteia cuencefalopatia este cunoscută în mod obişnuit ca hepatită fulminantă sau subfulminantă.

Insuficienţ a hepatică este un sindrom funcţ ional întâlnit în bolihepatice cu etiologie diferită şi reprezintă o pr ăbuşire a funcţ iilorhepatocelulare, determinată de o necroză masivă a hepatocitelor, înurma unor agresiuni virale toxice, ischemice sau de altă natur ă.

Pe plan clinic, îmbracă forme acute şi cronice. IHA (insuficienţ ahepatică acută) realizează tabloul encefalopatiei hepatice şi are casubstrat anatomopatologic leziuni acute de citoliz ă (citonecroză),steatoz ă sau colestaz ă acut ă intrahepatic ă.

IHC (insuficienţ a hepatică cronică) este codificată, în raport cugradul tulbur ărilor funcţ ionale, manifestările clinice şi stadiul evolutiv albolii de bază, în trei forme: latent ă, manifest ă şi terminal ă. Se întâlneşte în principalele boli hepatice cu evoluţ ie cronică.

Cauze responsabile de instalarea insuficienţ ei hepatice sunt: Hepatitele acute virale: cu virus A, B, C, D, E, Alte forme de hepatite virale: mononucleoza infecţ ioasă

produsă de virusul Epstein Barr, infecţ ia cu citomegalovirus, hepatitaherpetică, hepatita din cursul rujeolei, varicelei, zonei zoster.

Hepatitele acute medicamentoase (hepatita citolitic ă,colestatic ă sau mixt ă ) prin:

- antibiotice: oxacilină, rifampicină, tetraciclină,- neuroleptice şi anxiolitice: diazepam,- diuretice: furosemid, spironolactona,- antiaritmice: amiodaronă,- antiinflamatoare non steroidice: diclofenac, indometacin,

piroxicam. Bolile venelor suprahepatice: sindromul Budd Chiari, boala

veno-ocluzivă.




- 247 -

Cancerele ficatului (primitive şi secundare).- Cancerele primitive: carcinom hepatocelular,

hepatoblastom, colangiocarcinom, angiosarcom,hemangioendoteliom;

- Cancerele secundare: sunt foarte frecvente, constituieextensia metastatică a cancerelor primitive de colon,bronhii, pancreas, stomac şi de origine nedeterminată.

Hepatita cronic ă autoimună, Intoxicaţ iile acute cu Amanita phaloides, Hepatita şi ciroza alcoolic ă.

Infecţ ia virală a hepatocitelor (prin inflamaţ ia sau necrozahepatocitelor) conduce la instalarea unor manifestări:- biochimice: semn foarte caracteristic este doar creşterea

transaminazelor, creşterea bilirubinemiei care rareori depăşeşte200 μmol/l, creşterea gammaglutamyl-transferazei, creşterea fosfata-zelor alcaline, alungirea timpului Quick;

- imunoserologice;- morfologice;- clinice, în funcţ ie de faza pre-icterică sau icterică a bolii.Insuficienţ a hepatocelular ă este absentă sau moderată în

formele comune de hepatită virală icterică.Hepatitele de natur ă chimică

Numeroşi agenţ i chimici (medicamente, toxine industriale,anestezice) preluaţ i prin: ingestie, inhalare sau chiar parenteral potdetermina leziuni hepatice.

Hepatotoxicitatea acestor agenţ i se poate manifesta prin: acumularea de trigliceride în interiorul hepatocitelor

(steatoză), colestază tranzitorie sau hepatită acută (necroza hepatică extinsă ce determină până

la 25 % din cazurile de insuficienţă hepatică fulminantă).Hepatotoxicele directe (tetraclorura de carbon) sau produşii de

metabolism ai acestora distrug hepatocitul (şi organitele lui) printr-oacţ iune directă, prin efect fizico-chimic care distorsionează sau distrugestructura de bază a celulei şi organitele. Peroxidarea lipidelormembranare conduce la defecte metabolice, iar apariţ ia necrozei şisteatozei sunt considerate a fi manifestări histologice ale acestorhepatotoxice directe. Tetraclorura de carbon este considerată a fiprototipul hepatotoxicelor direct cauzatoare de necroză centrolobular ă şi de steatoză; necroza poate fi rezultatul acţ iunii radicalilor liberigeneraţ i de biotransformarea tetraclorurii de carbon prin sistemul MFO(“mixed function oxidase” ce include în principal citocromul P-450.).




- 248 -

Hepatotoxicele indirecte sau metaboliţ ii acestora cauzează leziuni prin interferare cu căi metabolice specifice sau cu procesestructurale conducând la: necroză, steatoză, colestază.

În rândul acestor toxice se înscrie şi tetraciclina atunci cândaceasta se administrează intravenos sau când dozele administrate suntmari (poate determina steatoză microvascular ă). Toxinele generate de Amanita phalloides pot cauza steatoză şi necroză centrolobular ă, iareritromicina, anabolicele şi steroizii contraceptivi pot induce colestază.

În categoria acestor hepatotoxice intr ă şi etanolul care afectează ficatul prin:

- acetaldehida şi radicalii liberi rezultaţ i din oxidarea etanoluluipot avea acţ iune citotoxică şi induc modificări în compoziţ ia lipidelor dinmembrana celulei şi tulbur ări în funcţ ia celulei; alt mecanism, posibil, înproducerea leziunilor hepatocitului este cel imun;

- stimularea celulelor produc ătoare de colagen poate constitui unmecanism important în inducerea fibrozei din cursul bolilor hepatice;

- tulburarea metabolismului lipidic conduce la steatoză (caracterizată prin creşterea în greutate a ficatului).

Tulbur ările hepatice vasculareCongestia hepatică (pasivă acută şi cronică) poate fi rezultatul

unei anormalităţ i în circulaţ ia venoasă sistemică care determină creşterea presiunii în venulele hepatice şi în sinusoide.

Printre cauze se pot enumera: insuficienţ a cardiacă dreaptă sever ă şi pericardita

constrictivă; tromboza venelor hepatice mari (sindromul Budd-Chiari); ocluzia venulelor hepatice (boala venoocluzivă); boala este

asociată radioterapiei, administr ării de azathioprină şiagenţ ilor citotoxici utilizaţ i în transplantul renal şi medular(aceşti agenţ i pot distruge endoteliul venulelor terminale şisinusoidelor).

Cirozele şi hepatitele cronice active sunt cele mai comune cauzede insuficienţă hepatică ce conduc la instalarea ascitei.

Ciroza hepatică (stare patologică în care arhitectura normală a lobulilor hepatici este distrusă) este clasificată în funcţ ie de agentulcauzal şi de configuraţ ia patologică care rezultă din această acţ iune înpostnecrotică, biliar ă, alcoolică.

Se poate afirma că, în principal, trei factori determină maifrecvent ciroza hepatică: alcoolul, hepatita viral ă şi colestaza. Seadaugă factori nutriţ ionali, toxici, infecţ ioşi, parazitari, tezaurizărimetalice (Cu, Fe), tulbur ări circulatorii şi anomalii imunitare. Rămâne unnumăr de cazuri la care etiologia nu poate fi precizată.




- 249 -

În delimitarea noţ iunii de ciroză hepatică, criteriul morfologicconstituie elementul definitoriu. Dealtfel, însuşi termenul folosit deLaënnec în 1819 (Kirrhos = galben – roşcat), completat ulterior, de cătreLiebermeister şi Ewald cu cel de “Skirros” (nodular şi tare), reflectă oastfel de concepţ ie.

Este meritul lui Rössle, care în 1930, a precizat cele 3caracteristici fundamentale, absolut obligatorii pentru diagnosticulmorfologic al cirozelor:

1. distrugerea parenchimului;2. regenerarea şi hiperplazia sa compensatorie;

3. neoformarea ţ esutului conjunctiv.Numai coexistenţ a acestor trei procese, care produc o alterareprofundă a structurii lobulare hepatice, definesc conceptul de ciroză.

Elementele definitorii, pe plan clinic, rezultă din reducereacantitativă a elementelor funcţ ionale hepatice şi alterarea profundă amicrocirculaţ iei locale.

Sunt de subliniat diferitele nuanţ e clinico-evolutive ce le imprimă factorii etiologici implicaţ i în producerea bolii. De asemenea, trebuieapreciat şi elementul funcţ ional evolutiv al cirozei, dacă aceasta esteactivă sau staţ ionar ă – inactivă (temporar), dacă este compensată saudecompensată. Deşi diagnosticul morfologic hepatic este posibil astăzişi “intra vitam”, conceptul de ciroză hepatică este mult mai cuprinzător,

incluzând, pe lângă aspectul anatomic, factorii etiologici, aspectulclinico-patogenic şi cel funcţ ional – evolutiv.

Patogenie: În producerea cirozei hepatice trebuie avut învedere intervenţ ia a două momente esenţ iale:

momentul etiologic , cel iniţ iator, care difer ă nu numai dinpunct de vedere al calităţ ii şi cantităţ ii agresive, dar şi din cel al tipuluide leziune primar ă a structurii hepatice. De cele mai multe ori alterareaeste primitiv hepatocelular ă; dar şi alte structuri pot constitui ţ intaagentului patogen (de exemplu canaliculele biliare). Există şi ocondiţ ionare plurietiologică;

momentul patogenetic , cel al perpetuării – întreţ inerii leziuniloriniţ iale şi de inducere secundar ă a altor leziuni care, în cele din urmă,

conduc la distorsiunea structurală cu alterarea arhitecturii normalehepatice. Cele mai multe tipuri de agresiuni produc, iniţ ial, necrozahepatocitar ă în grade şi prin mecanisme diverse.

În hepatita virală B, în care se ştie că virusul nu este citotoxic,necroza hepatocelular ă este rezultatul conflictului imunologic,imunitatea mediată celular fiind în principal implicată. Date recentearată că este vorba despre o citotoxicitate anticorpo-dependentă faţă deanticorpii anti-HBs fixaţ i pe membrana hepatocitului (AgHBs având




- 250 -

localizarea citoplasmatică şi nuclear ă). Conflictul imunologic, la careparticipă şi fracţ iunea C3 a complementului, activează enzimeleproteolitice lizozomale ducând la necroza celular ă. În hepatită, întinderea necrozei este condiţ ionată de gradul replicării virale şiintensitatea r ăspunsului imun. În formele severe de hepatită, acesteadetermină necroze extinse, producându-se veritabile colapsuri stromale,element posibil iniţ iator al procesului cirogen. Şi în cazul alcoolului, prinfolosirea dozelor mari şi a consumului îndelungat, leziunilor de steatoză li se adaugă cele de necroză hialină, rezultat al hepatotoxicităţ iietanolice. Apare tabloul morfologic de hepatită alcoolică cronică, etapă

intermediar ă cvasiobligatorie în patogenia cirozei alcoolice.

Fig. 42: Etapele producerii cirozei hepatice (alcoolice).




- 252 -

după ce factorul etiologic iniţ ial a fost îndepărtat. Intervine, în plus,fenomenul de capilarizare a sinusoidelor (formarea unei membranebazale), care împiedică schimburile metabolice cu celulele hepatice.

Concomitent sau subsecvent proceselor parenchimatoase denecroză şi regenerare celular ă, se desf ăşoar ă procesulmezenchimo-fibroblastic care înlocuieşte ţ esutul hepatic distrus cu ţ esutcorespunzător fibros, contribuind la restructurarea texturii hepatice.Procesul de fibroză hepatică presupune dezvoltarea accentuată lanivelul organului a unui ţ esut conjunctiv bogat în fibre de colagen.Proliferarea de ţ esut conjunctiv ia naştere din spaţ iile periportale, din

anumite celule ale pereţ ilor sinusoidelor intercelulare (celulele ITO),care pot fi considerate ca fibroblaşti în repaus, precum şi în jurul veneicentrolobulare, aşa cum se întâmplă în steatoza alcoolică (scleroză pericentrovenular ă).

Trebuie subliniate unele modificări calitative ale ţ esutului fibrosdin ciroză. Diferenţ a dintre ficatul cirotic şi cel normal, sub acest aspect,nu priveşte doar mucopolizaharidele acide (predominanţ a dermatan – şiheparansulfatului, ce nu sunt degradaţ i de enzimele lizozomale), ci şicolagenul (prevalenţ a colagenului de tip III deosebit de rezistent ladegradările enzimatice). De aceea apare indicată detectarea prinmetode histochimice şi electrono-optice a fazelor incipiente de fibroză,ce mai pot fi influenţ ate terapeutic. Mecanismele prin care este indusă

activitatea fibroblastelor din ficatul normal r ămân încă ipotetice: procesinflamator mezenchimal, modificări biochimice (exces de lactat rezultatdin metabolismul etanolului) ce intensifică activitatea prolinhidroxilazeicolagenice etc.

Celor trei procese fundamentale ale morfogenezei cirozei, li sepot adăuga, în grad variabil şi inconstant: inflamaţ ia intralobular ă sauportală; staza biliar ă focală sau difuză şi proliferarea celulelor ductulare.Dintre acestea un rol deosebit revine infiltratului inflamator celular(limfocite, plasmocite), martor al mecanismului imunologic, care confer ă un caracter activ, dinamic, procesului cirogen, deosebit de cel dinfibroza sau scleroza hepatică cicatriceală.

Consecinţ ele fiziopatologice ale acestor modificări structurale

sunt expresia, pe de o parte a reducerii parenchimului funcţ ional, pe dealta a compromiterii circulaţ iei intrahepatice, cu producereahipertensiunii portale.

deficitul func ţ ional hepatocelular este responsabil deurmătoarele perturbări prezente în grade variabile în funcţ ie de forma şistadiul cirozei:a. icterul, care are o patogenie complexă: pe lângă componenta

hepatocelular ă, de regulă postmicrosomală (inclusiv în cazul




- 253 -

colestazei intrahepatice din CPB), se adaugă uneori o componentă hemolitică legată de hipersplenism sau eventual sindromul Zieve laalcoolici, sau alteori o participare mecanică datorită angiocoledociteişi litiazei coledociene asociate;

b. sindromul hemoragic, consecinţă în parte a deficitului hepatocelularde sinteză a factorilor coagulării (fibrinogen, protrombină, factorul Vşi VII) precum şi a unor elemente constitutive ale cementuluiintercelular capilar;

c. tot un deficit de sinteză priveşte serinele; hipoalbuminemia cerezultă constituie factorul iniţ iator al sindromului ascito-edematos (se

adaugă mecanismele de feed-back ale reglării homeostazieihidroelectrolitice: sistemul renină-angiotensină-aldosteron, ADH);d. insuficienţ a neutralizării/inactivării unor produşi toxici rezultaţ i din

degradările şi/sau dereglările metabolice, ca şi a unor hormoni,constituie promotorul tulbur ărilor neuro-endocrine din ciroză;

e. principalele tulbur ări metabolice consecutive deficitului funcţ ionalhepatic sunt următoarele:- scăderea sintezelor proteice (albumină, transferină,

ceruloplasmină, factori ai coagulării);- creşterea sintezei de colagen;- tulbur ări în degradarea aminoacizilor esenţ iali;- tulburarea sintezei ureei;

- tulbur ări ale metabolismului lipoproteinelor;- tulbur ări în metabolismul şi circulaţ ia enterohepatică a acizilor

biliari;- tulbur ări în metabolismul galactozei şi fructozei;- tulbur ări în degradarea unor hormoni (aldosteron, estrogeni);- tulbur ări în funcţ ia de detoxifiere;- tulbur ări în sinteza factorilor umorali implicaţ i în reglarea

homeostaziei sodiului (factorul natriuretic etc);- diabet hepatogen. Hipertensiunea portal ă din ciroză se instalează atât datorită

obstacolului postsinusoidal şi/sau sinusoidal realizat de noduliiregenerativi şi procesului de fibroză, cât şi aportului crescut de sânge

arterial prin crearea de noi anastomoze arteriovenoase. Presiunea dinsistemul port depăşeşte constant 25-30 cm H2O. Consecinţ elefiziopatologice ale hipertensiunii portale sunt:a.dezvoltarea sau accentuarea anastomozelor portocave extrahepatice:

- interne: cardioesofagiene (rezultatul anastomozei dintre venacoronar ă stomahică şi esofagiană); hemoroidale (anastomoza dintrehemoroidala superioar ă tributar ă venei mezenterice inferioare şihemoroidalele mijlocii şi inferioare tributare v. iliace). Se adaugă




- 254 -

ectaziile capilarovenulare prezente la nivelul aderenţ elor peritoneale dincavitatea peritoneală precum şi a venelor hepato-diafragmatice, celordin ligamentul spleno-renal şi venelor lombare;

- externe: circulaţ ie colaterală abdominală, periombilicală şi înflancuri. Prin venele din ligamentul falcipar sângele trece în veneleombilicale de unde ajunge, prin venele tegumentare, în interiorul veneicave inferioare. Nu trebuie omise nici şunturile intrahepatice (trecereade sânge portal direct în venele hepatice prin sinusoidele septale cuocolirea celulelor hepatice).

Fig. 43: Principalele manifest ări clinice ale cirozei hepatice

b. Splenomegalia de staz ă (deosebită de cea datorită unei hipertrofiiadevărate a reticulului splenic, în cadrul reacţ iei mezenchimaleconsensuale spleno-hepatice).




- 255 -

Encefalopatia portal ă, expresie a resorbţ iei produşilor toxiciresorbiţ i, care scurtcircuitează ficatul şi produc, la nivelul sistemuluinervos, dereglarea metabolismului intermediar al glucozei şi alneurotransmiţătorilor cerebrali.

Modificările obstructive din patul venos hepatic au ca urmarealter ări hemodinamice în circulaţ ia hepatică şi cea generală.

La nivelul ficatului, ele favorizează, prin creşterea gradientului depresiune hidraulică, trecerea în cantitate mai mare a albuminelor serice în spaţ iul Disse, ceea ce are ca efect o formare sporită de limf ă hepatică, care provoacă o dilatare a canalului toracic. Când capacitatea

de drenare a acestuia este depăşită de limf ă, aceasta trece în interstiţ ii.Balanţ a dintre formarea şi drenarea limfei în canalul toracic estedeci cea care determină distribuţ ia lichidului extracelular întrecompartimentul intravascular şi cel peritoneal. Deplasarea unei cantităţ imai mari de lichid în spaţ iul extravascular determină o scădere avolumului circulant efectiv în teritoriul vascular toracal.

Totodată, prehepatic, datorită hipertensiunii portale, se produceo expansiune a vaselor teritoriului splanhnic. Modificările de volumplasmatic din teritoriile amintite stimulează receptorii de volum şi suntsemnalizate rinichiului care r ăspunde cu o retenţ ie sporită de NaCl.

Rolul deficitului de volum sanguin efectiv a fost doveditcvasiexperimental de Epstein (1983) care a ar ătat că imersia unui

bolnav cirotic în apă până la gât are ca urmare, datorită redistribuiriisângelui din teritoriul splanhnic în cel venos toracal, o creştereimportantă a eliminării renale de potasiu şi în special de sodiu, cucreşterea volumului bătaie şi deci a circulaţ iei renale şi filtr ăriiglomerulare.

Tulbur ări electrolitice. Pentru explicarea retenţ iei de sare, unuldin procesele fiziopatologice centrale, s-au propus două teorii, fiecaresusţ inută de o serie de argumente. Prima, a deficitului de volumsanguin circulant, menţ ionată mai sus (underfilling theory) şi a doua(overflow theory), după care retenţ ia de sare şi apă s-ar datora unormodificări locale a for ţ elor Starling în teritoriul portal şi splanhnic.Indiferent de teoria acceptată, la nivel renal retenţ ia de sare se

datoreşte în primul rând retroresorbţ iei crescute de sodiu şi apă în tubulproximal, astfel că în tubul distal ajunge mai puţ ină sare şi apă caresunt şi aici resorbite, aşa că în final procentul de filtrat eliminat (normal0,5-1) r ămâne încă micşorat. Aportul mai redus de sare şi apă la tubuldistal explică de ce în anumite stadii ale cirozei, aldosteronul şirespectiv antagoniştii săi, nu sunt mai activi, deoarece substratul pecare ei acţ ionează (concentraţ ia de sare din tubul distal) este scăzut.




- 256 -

Alţ i factori care participă în retenţ ia de sare la cirotici sunt:- factori hormonali: hiperaldosteronismul secundar, estrogenii,

prolactina, factorul natriuretic, sistemul kalikrein-kinine,sistemul renină-angiotensină, peptidul intestinal vasoactiv(VIP), prostaglandinele renale;

- factori nervoşi şi hemodinamici: activitatea crescută asimpaticului, modificări de distribuţ ie în circulaţ ia renală.

Alte modificări electrolitice prezente la cirotici sunt scădereamagneziului şi mai ales a potasiului. La constituirea deficitului depotasiu participă mai mulţ i factori: pierderi orale prin vărsături şi diaree,

diuretice, alcaloza (creşte eliminarea renală de potasiu), scădereavolumului plasmatic efectiv care prin hiperaldosteronism secundarcreşte de asemenea eliminarea renală de potasiu.

INSUFICIENŢA HEPATICĂ

În insuficienţ a hepatică apar un număr de tulbur ări caracteristice,după cum urmează:

1. METABOLISMUL PROTEINELOR ŞI AMINOACIZILOR

Ficatul sintetizează numeroase proteine (albumina, factorii decoagulare, globulinele).

Albumina este cea mai importantă cantitativ, ficatul fiindsingurul organ care sintetizează albumină. În agresiunea hepatocitar ă,sinteza scade dar, cum durata de semiviaţă este mare,hipoalbuminemia apare după câteva săptămâni. În acelaşi timp, seaccentuează catabolismul la nivel intestinal (cu 10-20%).Hipoalbuminemia reprezintă (alături de hipertensiunea portală) unadintre cauzele determinante ale ascitei şi edemului.

Factori ai coagulării: fibrinogenul şi complexul protrombinic(factorii II, V, IX, X) scad atât prin insuficienţă hepato-celular ă (sindromul hepatopriv), cât şi prin deficit de vitamină K (datoratmalabsorbţ iei vitaminelor liposolubile din cauza unui grad variabil deobstrucţ ie biliar ă). Toţ i factorii de coagulare au o semiviaţă mică, ce

variază între 6 ore pentru proaccelerină şi 20 ore pentru protrombină.De aceea, administrarea de sânge integral reface pentru scurt timpfactorii de coagulare (este indicată administrarea parenterală devitamină K), în timp ce nivelul albuminei se menţ ine crescut o perioadă de 3-4 săptămâni.

Globulinele se sintetizează şi în ficat, dar şi de limfocitele Bdin ţ esutul limfoid (splină, ganglioni, intestin). Aşa se explică faptul că, în hepatita cronică şi ciroză, infiltraţ ia limfoplasmocitar ă determină hiperglobulinemie.




- 257 -

Metabolismul aminoacizilor. O parte din aminoacizii ce ajungla ficat prin vena portă sunt catabolizaţ i în uree, iar o parte trec încirculaţ ia generală şi ulterior transformaţ i în proteine tisulare saufuncţ ionale. Catabolismul aminoacizilor, în ficat, se realizează prindezaminare oxidativă şi transaminare. Când leziunea hepatică estesever ă (necroză masivă), utilizarea aminoacizilor de către ficat esteredusă, creşte nivelul aminoacizilor în sânge şi se produce eliminarealor prin urină.

În ficat, ureea se sintetizează din 4 aminoacizi (ornitină, citrulină,arginină şi acid aspartic). Deoarece enzimele implicate în ciclul ureei

sunt de origine hepatocitar ă, rezultă deprimarea sintezei şi scădereasemnificativă a azotului ureic sanguin (BUN – blood ureea nitrogen).

2. METABOLISMUL CARBOHIDRAŢILOR ŞI LIPIDELOR

GLUCOZA este depozitată sub formă de glicogen,reprezentând 5-7 % din greutatea ficatului. La cirotici scade glicogenulprin reducerea masei şi numărului de hepatocite, iar la alcoolici şi prindiminuarea ingestiei de glucoză.

Hipoglicemia poate să apar ă ca o consecinţă a scăderiigluconeogenezei şi a rezervelor de glicogen. Apare în hepatitafulminantă şi poate fi fatală. Unele hepatoame evoluează cu

hipoglicemie prin eliberarea de substanţ e insulin-like.Hiperglicemia, cu scăderea toleranţ ei la glucoză, asociată cuinsulinemie normală sau crescută, se explică prin alterarea receptorului,prin creşterea cantităţ ii de acizi graşi liberi (lipoliză crescută),hipopotasemie (inhibă captarea celular ă a glucozei şi scade producţ iade insulină).

Transformarea galactozei în glucoză este alterată şi aparegalactozurie. Produşii de glicoliză: acidul lactic, piruvic şi cetoglutaricpot creşte în sânge deoarece ficatul nu este capabil să-i catabolizeze.

LIPIDELE reprezintă 5% din greutatea ficatului (la normali). Îninsuficienţ a hepatică se produce încărcarea grasă prin acumularea de

trigliceride (etanolul şi prednisonul produc lipoliză cu creşterea cantităţ iide acizi graşi). În alcoolismul cronic, creşte α-glicero-fosfatul cefavorizează esterificarea acizilor graşi spre trigliceride. Eliberareatrigliceridelor din ficat se face sub formă de lipoproteine, dar diminuareasintezei de apoproteine favorizează acumularea hepatică a lipidelor. Secitează şi tulbur ări în cuplarea lipidelor cu apoproteinele.

În insuficienţ a hepatică sever ă apare hipocolesterolemie, iar încolestază se produce hipercolesterolemie (scade eliminarea




- 258 -

colesterolului prin bilă). Acizii biliari pot fi diminuaţ i, scade raportul acidglicocolic/acid taurocolic.

Sărurile biliare cresc în sânge în staza biliar ă (icter mecanic),apare bradicardie, prurit, eventual hemoliză, iar prin legarea de Ca++ seproduce hipocalcemie cu hipocoagulabilitate (hemoragii).

3. DIATEZE HEMORAGICE ŞI

TULBURĂRI HORMONALE

Diateza hemoragică din insuficienţ a hepatică este

determinată de starea de hipocoagulabilitate, manifestată prinhemoragii, hematoame, peteşii.Cauzele stării de hipocoagulabilitate sunt:- diminuarea formării de protrombină şi de alţ i factori ai

coagulării,- diminuarea absorbţ iei de vitamină K,- trombocitopenie prin hipersplenism,- fibrinoliză (în ciroză creşte nivelul plasminelor),- ruperea varicelor esofagiene.

Tulbur ări hormonale (în insuficienţ a hepatică apar simptomede disfuncţ ie hormonală prin afectarea capacităţ ii de catabolizare):

- hiperestrogenismul determină tulbur ări ale menstruaţ iei,diminuarea libidoului, impotenţă, pilozitate de tip feminin,atrofie testicular ă, ginecomastie, venectazii, steluţ e vasculareşi eritem palmar prin deschiderea şunturilor periferice;

- insuficienta inactivare a hormonilor corticosuprarenalidetermină hirsutism (hirsutus = păros), acnee, vergeturi peabdomen, facies în lună plină;

- transformarea catabolică a 17–OH în 17–CH este diminuată,scade astfel sinteza androgenilor, ceea ce accentuează feminizarea individului;

- tiroxina, în condiţ ii normale, este deiodată şiglicuronoconjugată, apoi eliminată par ţ ial prin bilă. În

insuficienţ a hepatică, hipertiroxinemia nu determină semne dehipertiroidism deoarece creşte cantitatea de TBG care fixează hormonul. Astfel, nivelul tiroxinei libere circulante aparenormal.

- Hiperaldosteronismul şi hiper ADH favorizează edemul şiascita.




- 259 -

4. TULBURAREA ECHILIBRULUI

HIDRO-ELECTROLITIC ŞI ACIDO-BAZIC

Lezarea membranei hepatocitului favorizează ieşirea K dincelule, cu hiperpotasemie. În celule intr ă ionii de Na+ şi H+, iar K+ sepierde urinar. Rezultă hipopotasemie şi alcaloză metabolică.Fenomenul este agravat prin:

- Hipovolemie, ce antrenează activarea sistemuluirenină-angiotensină-aldosteron cu retenţ ie de Na şi pierderede K precum şi

-

insuficienta degradare a hormonilor la nivelul ficatuluiafectat, antrenează un hiperaldosteronism secundar.Retenţ ia de Na nu este reflectată întotdeauna de valoarea

natremiei deoarece acesta pătrunde intracelular.Echilibrul fosfo-calcic este şi el tulburat, apare hipocalcemie prin:- scăderea serinelor care fixează şi transportă 40% din Ca

sanguin,- carenţ a de aport datorată anorexiei din insuficienţ a hepatică,- deficit de absorbţ ie prin scăderea secreţ iei de HCl,

insuficienţ ei pancreatice şi incapacităţ ii ficatului de atransforma vitamina D3 în colecalciferol.

Volumul apei extracelulare este crescut, mai ales în teriteriul

venos prin: hiposerinemie, hiperaldosteronism secundar şi hiper ADH.

5. TULBURAREA FUNCŢIEI DE CLEARENCE ŞI DETOXIFIERE:

AMONIACUL ŞI MEDICAMENTELE

Ficatul ocupă locul central în detoxifierea a numeroasesubstanţ e endogene (hormoni, amoniac) şi exogene (medicamente,toxice diverse). Se realizează prin două mecanisme majore:

Conjugare, prin care, substanţ e toxice insolubile (bilirubina)sunt transformate în compuşi hidrosolubili. Substanţ ele se conjugă cuacidul glicuronic şi sunt eliminate prin bilă.

Inactivare prin reducere, oxidare, hidroxilare sau dezaminare.

Unii hormoni (insulină, glucagon, tiroxină) sunt inactivaţ i prinproteoliză (dezaminare). Corticosteroizii (aldosteronul) sunt inactivaţ iprin reducere în derivaţ i tetrahidro - şi apoi conjugaţ i cu acid glicuronicşi eliminaţ i prin bilă.

1. Detoxificarea amoniacului se realizează prin două mecanisme: transformarea în uree şi eliminarea sa din organism subaceastă formă, precum şi transformarea lui în glutamină, cu păstrarea înaceastă formă, netoxică.




- 260 -

Amoniacul provine din:- dezaminarea aminoacizilor la nivelul ficatului şi- tubul digestiv ca urmare a acţ iunii ureazei bacteriene asupra

ureei şi a proteinelor alimentare, inclusiv a sângelui provenitdin hemoragii digestive superioare.

Reacţ iile care duc la formarea ureei din amoniac alcătuiesc ciclulureogenetic Krebs-Henseleit. Ornitina citrulină prin fixarea deamoniac liber, ATP şi CO2

Citrulina + amoniac arginină Arginina uree + ornitină

Transformarea amoniacului în glutamină are loc la nivelulficatului şi SNC. Glutamina reprezintă o formă importantă de transport şide depozitare a amoniacului. Este necesar ă pentru diverse procese debiosinteză şi pentru reglarea metabolismului acido-bazic de către rinichi.

Acidul glutamic, la nivelul ţ esutului nervos, îndeplineşte rolul dea fixa amoniacul (compus foarte toxic pentru SNC). În insuficienţ ahepatică, amoniacul se acumulează în sânge şi declanşează apariţ iaconvulsiilor sau chiar decesul. De asemenea, ca o consecinţă a creşteriiamoniacului, este intensificată sinteza glutaminei în celula nervoasă,ceea ce necesită consum de energie prin utilizarea ATP (sustras dinalte procese de biosinteză, fundamentale neuronului).

2. Ficatul şi medicamentele. Majoritatea medicamentelor sunt

metabolizate de sistemul enzimatic al reticulului endoplasmic hepaticprin procese de oxidare, reducere, conjugare şi hidroliză. Astfel,medicamentele se transformă în compuşi inactivi sau mai puţ in activi.Mai rar, pot rezulta compuşi toxici capabili să producă leziuni hepatice. În general, medicamentele pot produce una sau mai multe dinurmătoarele 3 tipuri de reacţ ii la nivelul ficatului (primele două, de tiphepatitic, sunt patologice, iar al treilea are un efect benefic).

Interferenţ a medicamentelor cu metabolismul bilirubinei sepoate produce în orice stadiu al său de formare, transport, conjugarehepatică sau excreţ ie biliar ă.

- reacţ ii hemolitice: fenacetina, chinina, penicilina, sulfamidele;- medicamente care afectează legarea albuminei de bilirubină,

prin mecanism de transport competitiv: acidul acetil salicilic,(aspirina), sulfamidele (biseptol);

- medicamente care afectează conjugarea bilirubinei(novobiocina inhibă glucuronil-transferaza);

- medicamente care afecteză excreţ ia biliar ă şi produccolestază intrahepatică: clorpromazină, metiltestosteron.

Hepatotoxicitate direct ă a medicamentelor are ca rezultatleziuni de necroză hepatocitar ă, steatoză cu infiltrat inflamator minim




- 261 -

(icter hepato-celular). Mortalitatea, de 25%, depinde nu numai de gradulde necroză hepatică, ci şi de leziunile asociate (renale, nervoase).Tipice pentru hepatotoxicitatea directă sunt: CCl4 (accidental sauvoluntar), halotan, triclormetan (cloform), DDT, trinitrotoluen, Amanitafaloides, antimitotice (metotrexat, 6-mercaptopurina, imuranul) şi chiarparacetamolul ori salicilaţ ii.

Induc ţ ia enzimatic ă medicamentoasă. Unele medicamenteprecum tranchilizantele, hipoglicemiantele, antihistaminicele,barbituricele (fenobarbital), precum şi alcoolul antrenează o creştere aactivităţ ii enzimelor microsomiale din hepatocit (glucuronil-transferaza,

alcool-dehidrogenaza). Inducţ ia enzimatică explică reducereahiperbilirubinemiei din sindromul Gilbert tratat cu fenobarbital, precum şicreşterea eliminării de BSP.

6. FIZIOPATOLOGIA COLESTAZEI

Termenul de colestaz ă sau colostaz ă defineşte o diminuare adebitului biliar care ajunge în duoden. Colestaza poate rezulta caurmare a unei interferenţ e cu scurgerea bilei, oriunde pe traiectul său,de la reticulul endoplasmic până la duoden.

Termenul de icter obstructiv nu este cel mai adecvat deoarece înmulte situaţ ii nu se evidenţ iază o obstrucţ ie mecanică la nivelul tractului

biliar. Astfel, colestaza poate fi clasificată în două mari tipuri:- intrahepatică (unde, obişnuit nu există o obstrucţ ie mecanică) şi- extrahepatică (în care obstrucţ ia mecanică se produce de regulă).

Colestaza intrahepatică se produce prin:- rupturi, distorsionări ale canaliculilor biliare prin fenomene

inflamatorii locale şi prin- afectare primar ă a secreţ iei sărurilor biliare (prin suferinţă hepatică

nespecifică, virală, toxică, medicamentoasă).La microscopul optic se observă acumularea bilei în hepatocite,

celulele Kupffer şi canaliculele biliare, ce apar pe alocuri dilatatedatorită prezenţ ei trombilor biliari. Apar neocanalicule biliare şi necroză hepatocitar ă minor ă, mai ales în zonele centrolobulare. Microscopia

electronică evidenţ iază modificări ale canaliculelor biliare: dilatare,edem, diminuarea şi distorsiunea microvililor, hipertrofia reticululuiendoplasmic, vacuolizarea aparatului Golgi, anomalii ale mitocondriilorşi lizozomilor. Apar o serie de consecinţ e clinice şi biologice:- icter progresiv (instalat la un bolnav cu stare generală bună),- prurit (acizii şi sărurile biliari se depun în tegumente, unde exercită

un efect iritativ asupra nervilor senzoriali cutanaţ i),- bradicardie (prin metabolizarea sărurilor biliare în acetil colină),




- 262 -

- absenţ a sărurilor biliare în intestinul subţ ire perturbă absorbţ ialipidelor alimentare (apare steatoree), cu alterarea stării de nutriţ ie abolnavului, tulbur ări în absorbţ ia calciului şi vitaminelor liposolubile(deficitul de vitamină A generează tulbur ări cutanate şi oculare,deficitul de vitamină D favorizează osteoporoza şi osteomalacia,deficitul de vitamină K agravează fenomenele hemoragipare),

- materiile fecale sunt acolurice,- la unii pacienţ i apar xantoame cutanate şi xantelasme.

7. HIPERTENSIUNEA PORTALĂ

Prin hipertensiune portală se înţ elege o creştere permanentă apresiunii în vena portă (normal, această presiune este de 5-10 mmHg).

Apare ca rezultat al creşterii rezistenţ ei vasculare la scurgereasângelui din sistemul port spre cel cav, determinată de un obstacolintra- sau extrahepatic.

Hipertensiunea portală duce la crearea de căi derivative princare sângele din arborele port ajunge în sistemul cav. Cele maiimportante zone de anastomoză porto-cavă sunt următoarele:

Anastomoze cardio-esofagiene:- portă prin vena splenică, coronara stomahică cu- plexul venos esofagian ce se varsă în cava superioar ă

Anastomoze hemoroidale:- vena portă prin hemoroidala superioar ă cu- vena cavă inferioar ă prin venele hemoroidale inf. şi mijlocie. Anastomoze abdominale (peretele anterior al abdomenului)- porto-cavă superioar ă, între vena portă (prin vena ombilicală)şi vena cavă superioar ă (prin vena mamar ă int.)

- porto-cavă inferioar ă, între vena portă (prin vene peritoneale)şi vena cavă inferioar ă (prin venele peretelui abdominal).

În condiţ ii bazale, sângele portal asigur ă aproximativ 75-80% dinirigaţ ia ficatului, restul fiind sânge arterial. Debitul sanguin portal este de1000-1 200 ml/min. Sângele portal conţ ine:

- mult oxigen (mai mult de 50% din necesarul de oxigen al

ficatului este adus de vena portă, deoarece este un flux maresanguin prin aria splanhnică şi pentru că organele digestive(de unde provine acest sânge) consumă, în condiţ ii bazale, ocantitate relativ scăzută de oxigen şi

- substanţ e nutritive.Sângele din artera hepatică şi cel din vena portă se unesc la

nivelul sinusoidelor hepatice (fig. 44).




- 263 -

Fig. 44: Circulaţ ia hepatic ă

Consecinţ ele fiziopatologice ale hipertensiunii portale Dezvoltarea sau accentuarea anastomozelor porto-cave cu

generarea de:- varice esofagiene şi cardiotuberozitare care pot sângera

(hemoragii fatale),- varice hemoroidale ce generează hemoroizi,- varice abdominale cutanate supraombilical sau periombilical

“în cap de meduză”, expresie a permeabilizării veneiombilicale.

Splenomegalia apare ca rezultat al distensiei mecanice prin

stază sanguină şi mai puţ in datorită unei hipertrofii adevărate areticulului splenic.

Diminuarea debitului sanguin portal către ficat, scade aportulde O2 şi substanţ e nutritive ce precipită apariţ ia insuficienţ ei hepatice.

Favorizează apariţ ia ascitei. Prin creşterea presiunii la nivelulcapilarelor splahnice se produce transsudarea plasmei în cavitateaperitoneală. Nu este suficientă, trebuie să existe şi alţ i factori, mai aleshipoalbuminemia.




- 264 -

8. FIZIOPATOLOGIA ENCEFALOPATIEI HEPATO-PORTALEEncefalopatia hepato-portală cuprinde totalitatea manifestărilor

neuropsihice din cursul hepatopatiilor cronice (mai ales în ciroze). Esteurmarea insuficienţ ei hepatocelulare instalată prin persistenţ a înorganism a substanţ elor neuro-toxice de origine digestivă, eliminateobişnuit prin ficat. În producerea ei participă hipertensiunea portală şiinsuficienţ a hepato-celular ă.

1. Hipertensiunea portală dezvoltă anastomoze arterio-venoaseintrahepatice şi shunturi porto-cave spontane extrahepatice.

Consecinţ ele sunt:

- dezechilibre hidroelectrolitice şi acidobazice,- hemoragii prin ruperea varicelor esofagiene şi gastrice care î şi au

sediul submucos, cu anemii secundare,- complicaţ ii metabolice determinate de trecerea directă a sângelui

venos splanhnic, încărcat cu produşi toxici, în circulaţ ia generală precum şi prin agravarea insuficienţ ei hepato-celulare prin hipoxiahepatocitului apărută prin scăderea cantităţ ii de sânge portal cetraversează parenchimul hepatic.

2. Insuficienţ a hepatocelular ă reprezintă factorul major. Ficatulparticipă la apariţ ia encefalopatiei portale prin 3 mecanisme:

Ficatul epuizat sau exclus devine un filtru ce nu mai poateopri şi neutraliza o serie de metaboliţ i toxici (toxici mai ales pentru

sistemul nervos) Datorită lizei sale, ficatul eliberează unele substanţ e

neurotoxice ca: acid lactic, acid piruvic, acid α-ceto-glutaric, corpicetonici, transaminaze, ornitin-carbamil-transferază, etc. Şi altesubstanţ e au fost incriminate pentru toxicitatea lor: metionina estetransformată în metilmercaptan, responsabil de foetorul hepatic.

Creşterea amoniemiei este frecventă în cursul encefalopatieiportale, atingând uneori valori de peste 5 ori normalul (75-100 mg/dl).

De aceea, în explicarea encefalopatiei s-au elaborat 2 teorii:teoria amoniacal ă şi teoria falşilor neurotransmiţători.

Teoria amoniacal ă. La nivelul ficatului şi creierului, amoniacul seleagă cu acid glutamic şi formează glutamină. Glutamina este o formă de transport şi depozit utilizată pentru diverse procese de sinteză şipentru reglarea echilibrului acido-bazic la nivel renal. Deci, acidulglutamic îndeplineşte, în ţ esutul nervos, rolul de a fixa amoniacul,compus foarte toxic pentru acest ţ esut. În insuficienţ a hepatică, NH3 seacumulează în sânge şi declanşează apariţ ia convulsiilor sau chiarmoartea. În declanşarea encefalopatiei portale, în afara intoxicaţ iei cuamoniac, se produce şi intoxicaţ ia cu substanţ e absorbite din intestin(putresceină, cadaverină, indol, scatol).




- 265 -

Teoria fal şilor neurotransmi ţători . Ficatul insuficient nu mai poateparticipa la elaborarea materialului plastic al celulei nervoase dinencefal şi a unor substanţ e (mediatori) indispensabile proceselor vitaledin SNC. Ficatul participă la elaborarea materialului plastic al celuleinervoase din encefal prin:

funcţ ia glucidică ce asigur ă formarea glicogenului din neuroni,factor ce are rol important în procesele de regenerare nervoasă,

ficatul participă la formarea lipoproteinelor din membrananeuronală,

acizii graşi şi colina participă la sinteza de acetilcolină iar

proteinele constituie materialul de suport pentru toate enzimele careparticipă la metabolismul acetilcolinei. Fenilalanina este transformată succesiv în tirozină, dopamină,

noradrenalină (amine de trezire) şi serotonină (amina somnului lent). În coma hepatică, s-a observat o creştere marcată a

concentraţ iei sanguine de fenilalanină. Hepatocitul insuficient nu poatetransforma fenilalanina în tirozină iar excesul de fenilalanină blochează trecerea tirozinei prin bariera hematoencefalică şi transformarea ei îndopamină. Metabolismul este deviat spre formarea de octopamină şibeta-fenil-etanolamină, pseudoneuro-transmiţători cu acţ iunepostsinaptică mult mai mică. Apare o serie de simptome clinice ca:lentoare, somn, comă, rigiditate, fixitate. De asemenea, se produce

scăderea cantităţ ii de serotonină (prin deficit de L-triptofan-decarboxilază şi de vitamină B6). Apare hiperexcitabilitate nervoasă periferică cu “flapping tremor” sau asterixis (sterixis = poziţ ie fixă).

Encefalopatia (sindrom neuropsihic) poate surveni acut (saufulminant pe un ficat anterior normal la care s-a instalat o necroză celular ă extinsă sau totală, exemplu după un supradozaj de sedative)şi este clasificată în 3 stadii: stadiul I corespunde existenţ ei unui asterixis izolat (“flapping

tremor”) ce constă în mişcări nonritmice ale extremităţ ilor datorită imposibilităţ ii pacientului de a menţ ine o poziţ ie fixă; mişcările suntde amplitudine mare, frecvenţă mică, asimetrice, spontane sauprovocate;

stadiul II este asociat unor tulbur ări psihice (sindrom confuziv,tulbur ări de vorbire);

stadiul III este definit prin comă.Foetor hepaticus este un simptom prezent în insuficienţ a

hepatocelular ă secundar exhalării mercaptanilor generaţ i în colon dinaminoacizii aromatici care conţ in sulf (metionină). Mercaptanii trec încirculaţ ia generală prin şunturile portosistemice şi vor fi eliminaţ i prinaerul expirat (în mod normal ei sunt catabolizaţ i în ficat).




- 266 -

III. TESTE DE AUTOEVALUARE

Întrebări de tip complement simplu:

156. Următoarele mecanisme sunt mai frecvent asociate cu ulcerul gastric cuEXCEPŢIA:

A. Tendinţ a crescută a conţ inutului duodenal de a reflua în stomacdatorită sfincterului piloric incompetentB. Evacuarea întârziată a conţ inutului gastricC. Alterarea capacităţ ii mucoasei de a produce prostaglandineD. Infecţ ia cu Helicobacter pylori

E. Creşterea numărului de celule parietale

157. Lipsa bilei din intestin determină următoarele cu EXCEPŢIA: A. Tulbur ări în absorbţ ia lipidelor D. Constipaţ ieB. Tulbur ări de coagulare E. OsteomalacieC. Edeme

158. Cel mai frecvent factor etiologic în pancreatita acută este: A. Intervenţ ia chirurgicală pe abdomen şi traumatismul abdominal;B. Ingestia cronică sau acută de alcool;C. Litiaza biliar ă;D. Factori endocrini, diabet zaharat, hiperlipemiile, hiperparatiroidismE. Sindromul Zollinger-Ellison.

159. Precizaţ i care este enzima cu acţ iunea cea mai nocivă asupra pereteluivascular în pancreatita acută:

A. Tripsina D. CarboxipeptidazeleB. Chimotripsina E. KalicreinaC. Elastaza

160. Care dintre valorile gastrinemiei enumerate sunt evocatoare pentrusindromul Zolliner-Ellison ?

A. 50-80 pg/ml D. peste 300 pg/mlB. 80-150 pg/ml E. peste 150 pg/mlC. 30-50 pg/ml

161. Care dintre celulele endocrine enumerate sunt implicate în sindromulZollinger-Ellison ?

A. celulele A D. celulele betaB. celulele D E. celulele GC. celulele C

162. Care dintre valorile secreţ iei acide bazale enumerate sunt caracteristicepentru sindromul Zollinger-Ellison ?

A. peste 15 mEq/or ă; C. 3-5 mEq/or ă;B. peste 5 mEq/or ă; D. peste 8 mEq/or ă.




- 267 -

163. Ulcerul duodenal este determinat multifactorial. Care din următorii factorieste absolut necesar dezvoltării leziunii ulceroase?

A. Stresul psihic D. Gastrita antrală B. Staza gastrică E. Refluxul duodeno-gastricC. Hiperaciditatea

164. Ulcerul gastric este localizat mai frecvent: A. Mica curbur ă D. Peretele posteriorB. Marea curbur ă E. JuxtacardialC. Peretele anterior

165. Prin care din următoarele complicaţ ii ale ulcerului gastric şi duodenalbolnavii decedează mai frecvent ? A. Hemoragia D. StenozaB. Perforaţ ia în peritoneul liber E. Penetraţ ia în vezica biliar ă C. Penetraţ ia în pancreas

166. Care din următoarele mecanisme poate explica alterarea structurii şi funcţ ieiintestinului în sprue nostras:

A. Invazia mucoasei de către agenţ i patogeni entericiB. Alterarea degradării specifice a gliadineiC. Alterarea circulaţ iei sanguine la nivelul mucoaseiD. Distrugerea mucoasei prin enterotoxină E. Anticorpi anticelulă epitelială a colonului

167. Precizaţ i care este semnul care nu pledează pentru enteropatia glutenică: A. Atrofia mucoasei intestinaleB. SteatoreeaC. Anemia macrocitar ă D. Malabsorbţ ia sever ă globală E. Malabsorbţ ia selectivă de acizi biliari

168. Sindromul biologic de citoliză hepatică cuprinde: A. Creşterea TGO şi TGPB. HipoalbuminemieC. Scăderea factorului VD. Hipergamaglobulinemie

E. Creşterea 5-nucleotidazei

169. Patogeneza sindromului hepatorenal din ciroză constă în: A. Presiune crescută în venele renale;B. Ischemierea corticalei superficiale prin vasoconstricţ ie arterială şi

şunturi arterio-venoase;C. Compresiunea venelor renale prin lichid ascitic;D. Dezechilibrul prostaglandinelor renale;E. Hipovolemie.




- 268 -

170. Următoarele modificări clinice şi paraclinice se întâlnesc în icterelecolestatice, cu EXCEPŢIA:

A. PruritB. Scădere în greutateC. Icter cu nuanţă verzui-pământieD. Sunt crescute colesterolul, acizii biliariE. Creşterea bilirubinei indirecte

171. Care din următoarele afirmaţ ii nu reprezintă o complicaţ ie a ulceruluigastric:

A. Rezistenţ a la tratament D. Malignizarea

B. Perforaţ ia E. StenozaC. Hemoragia


172. În care din afecţ iunile următoare HCl liber determinat în sucul gastric estede regulă crescut:

1. Sindromul Zollinger-Ellison 4. Hipertiroidia2. Boala Addison 5. Boala Adisson-Biermer3. Ulcer duodenal

173. Ce elemente căutăm pentru a evalua insuficienţ a hepato-celular ă?1. Hipoalbuminemia 4. Deficitul de factor V

2. Prelungirea TQ 5. Hiponatremia3. Retenţ ia BSP

174. Pancreatita cronică se caracterizează prin:1. Scleroza interstiţ ială a pancreasului2. Calcificări3. Grade variate de insuficienţă exocrină pancreatică 4. Absenţ a modificărilor insulare5. Creşterea concentraţ iei serice a enzimelor pancreatice.

175. În patogenia pancreatitei cronice intervin următorii factori:1. Creşterea concentraţ iei de proteine în sucul pancreatic2. Precipitarea intracanalicular ă a proteinelor3. Formarea de calculi intracanaliculari4. Lezarea endoteliului canalicular5. Fibroza pericanalicular ă

176. În producerea stării de şoc în pancreatita acută intervin următorii factori:1. Durerea2. Exemia plasmatică 3. Tulbur ări hidro-electrolitice4. Toxemia enzimatică 5. Hipocalcemia




- 269 -

177. Care sunt complicaţ iile ce se pot ivi în evoluţ ia hepatitei cronice active?1. Osteomalacia2. Coma hepatică 3. Sindromul hemorargic4. Insuficienţ a renală acută 5. Complicaţ iile tromboembolice

178. Care din următoarele verigi patogenice pot fi implicate în patogeniaulcerului gastric ?

1. Staza antrală 3. Infecţ ia cu H. pylori 2. Evacuarea gastrică precipitată 4. Aclorhiria

179. Care din următorii hormoni inhibă secreţ ia de HCl ?1. Secretina 3. Enterogastrona2. Colecistokinina 4. Gastrina

180. Aclorhidria se poate însoţ i de:1. Populare bacteriană intestinală 2. Tulbur ări motorii intestinale3. Hiperplazia celulelor calciforme4. Insuficienţă funcţ ională pancreatică prin deficit de simulare5. Steatoreea

181. Sindromul hepatopriv constă din următoarele elemente:

1. Creşterea transaminazemiei2. TQ prelungit3. Creşterea gama-glutamil-transpeptidazei4. Hipoalbuminemie5. Hipergamaglobulinemie

182. Hipoalbuminemia din ciroză se explică prin:1. Hipercatobolism 4. Carenţă proteinică alimentar ă 2. Insuficienţ a sintezei hepatice 5. Proteinurie3. Gastroenteropatie exudativă

183. Ce modificări cutanate se pot găsi în ciroza hepatică ?1. Eritem palmar 4. Fotosensibilitate

2. Steluţ e vasculare 5. Buze lăcuite3. Hipertricoză

184. Encefalopatia portală se produce prin:1. Acţ iunea unor produşi toxici de origine intestinală care

scurtcircuitează ficatul2. Prin efect de falşi neurotransmiţători3. Afectarea sist. nervos prin tulbur ări ale metabolismului glucozei4. Depleţ ie de serotonină




- 270 -

185. Obligatorii pentru diagnosticul morfologic al cirozelor sunt:1. distrugerea parenchimului;2. regenerarea şi hiperplazia sa compensatorie;3. neoformarea ţ esutului conjunctiv.4. ascită,5. icter.

186. Printre cauzele malnutriţ iei se număr ă şi:1. Diversificarea alimentaţ iei sugarului, tardivă 2. Sarcini multiple la intervale scurte3. Carenţ a de lipide

4. Exces de glucide5. Greutate mică la naştere

187. Melena:1. Reprezintă exteriorizarea sângelui prin defecaţ ie2. Reprezintă exteriorizarea sângelui proaspăt prin vărsătur ă 3. Poate să continue câteva zile după oprirea sânger ării4. Scaunul are aspect de „zaţ de cafea”5. Reprezintă exteriorizarea sângelui proaspăt pe cale rectală

188. Ulcerul duodenal:1. Este mai frecvent in mediul urban2. Mortalitatea este mai mică decât cea prin ulcer gastric

3. Poate evolua asimptomatic4. Are incidenţ a maximă în decada a 6-a de viaţă 5. Este mai frecvent la femei

189. La pacienţ ii cu amilazemie – la limită, în pancreatita acută sunt utileurmătoarele dozări biochimice:

1. Elastaza 4. Lipaza2. Tripsina serică 5. Izoamilaza pancreatică 3. Fosfolipaza A2

190. Evoluţ ia persistentă către cronicizare în hepatitele cu virus B şi C esteanunţ ată de:

1. Întârzierea în remisiune a testelor de citoliză

2. Creşterea valorilor testelor de disproteinemie3. Persistenţ a în circulaţ ie a AgHBs şi anti HBc în titru înalt4. Decelarea în circulaţ ie a ADN viral şi ADN polimerazei5. Menţ inerea unei insuficienţ e hepatice severe

191. Factorii ulcerogeni în ulcerul duodenal sunt:1. Creşterea masei celulelor parietale 4. Mucusul2. Tonusul vagal crescut 5. Prostaglandinele3. Sensibilitatea crescută la gastrină




- 271 -

192. Dintre cauzele esofagiene de hemoragii digestive superioare următoarelesunt mai frecvente:

1. Tumori maligne 4. Varice esofagiene2. Sdr. Mallory-Weiss 5. Ulcer esofagian3. Esofagite erozive

193. Factorii protectori în ulcerul duodenal sunt reprezentaţ i de:1. Mucus 4. Pepsina2. Microcirculaţ ia locală 5. Refluxul duodeno-gastric3. Bicarbonatul

194. În ulcerul duodenal:

1. Există secreţ ie nocturnă de HCl2. Creşte masa celulelor parietale3. Durata stimulării postprandiale a HCl este crescută 4. Sensibilitatea celulei parietale la histamină este scăzută 5. Nu se constată eliberare crescută de gastrină

195. În icterele colestatice:1. Creşte colesterolul 4. Este crescută bilirubina indirectă 2. Cresc acizii biliari 5. Icterul are nuanţă portocalie3. Creşte bilirubina directă

196. Diagnosticul de sindrom Zollinger-Ellison se poate pune pe următoarelemodificări clinice şi paraclinice:

1. Ulcere multiple 4. Constipaţ ie2. Hipergastrinemie 5. Răspuns crescut la3. Hiperclorhidrie bazală stimularea cu histamină

197. Complicaţ iile digestive cele mai grave ale hepatitei acute virale sunt:1. Hepatitele cronice 4. Dischineziile biliare2. Ciroza hepatică 5. Colonul iritabil3. Hepatomul primar

198. Care sunt mecanismele prin care NH3 determină neurotoxicitate:1. Creşterea glutamatului2. Creşterea permeabilităţ ii neuronale pentru Cl- 3. Decuplează fosforilarea oxidativă

4. Scade raportul glutamat-aspartat5. Inhibă Na/K ATP-aza

199. Icterele prehepatice:1. Au ca mecanism supraproducţ ia de bilirubină 2. În urină nu se constată urobilinogen3. Bilirubina este predominant indirectă 4. Transaminazele sunt crescute5. Enzimele de colestază sunt crescute.




- 272 -

200. Alcoolul induce pancreatite prin:1. Scăderea vâscozităţ ii secreţ iei pancreatice2. Hipercalcemie3. Induce edemul ampulei lui Vater4. Spasm oddian5. Liza reacţ iei de transformare a tripsinogenului în tripsină

201. Care din afirmaţ iile de mai jos sunt incorecte în apariţ ia encefalopatieiportale prin mecanism neurotoxic:

1. Acizii graşi cu lanţ scurt 4. Izoleucina2. Dopamina 5. Fenilalanina

3. Tirozina202. Diagnosticul diferenţ ial al icterului hemolitic cu cel mecanic se face prin:

1. Prezenţ a/absenţ a urobilinogenului2. Dimensiunea splinei3. Prezenţ a/absenţ a pruritului cutanat4. TGP, TGO5. Fosfataza alcalină

203. Care sunt caracteristicile durerii din ulcerul duodenal?1. Apare tardiv postalimentar2. Poate persista şi după închiderea ulcerului3. Cedează la ingestia de alcaline

4. Apare frecvent dimineaţ a5. Nu cedează la ingestia de alimente

Întrebări tip complement multiplu:

204. Selectaţ i principalele trei cauze ale cirozei din lista agenţ ilor patogeni demai jos:

A. Staza venoasă prelungită D. Colestază B. Alcoolism E. Medicamente hepatotoxiceC. Tezaurismoze metalice F. Infecţ ie virală VHB

205. Care din următoarele localizări ale ulcerului gastric şi duodenal sunt înrudite patogenic?

A. Ulcerul gastric juxtacardialB. Ulcerul duodenal bulbarC. Ulcerul gastric cu localizare fundică D. Ulcerul gastric prepiloric

206. Secreţ ia pancreasului exocrin cuprinde: A. Tripsinogen, D. Amilază,B. Lipază E. BicarbonatC. HCl F. Pepsinogen




- 273 -

207. Care din următorii parametri clinici şi paraclinici pledează pentrusindromul Zollinger-Ellison?

A. Ulcere duodenale multiple;B. Scăderea secreţ iei gastrice de bicarbonat;C. Diareea;D. Secreţ ia bazală de HCl de 4 mEq/or ă, iar după testul Kay

45 mEq/or ă.

208. Sindromul de colestază cuprinde: A. Creşterea bilirubinei neconjugateB. Creşterea fosfatazei alcaline

C. Creşterea 5-nucleotidazeiD. Creşterea alfa-fetoproteineiE. Prelungirea timpului Quick

209. Secreţ ia pancreasului endocrin cuprinde: A. Insulină, D. Glucagonul,B. Somatostatina, E. PPC. Gastrină F. Estrogeni

210. Etiologia pancreatitelor acute este reprezentată de: A. Etilismul acut D. Esofagita acută B. Litiaza biliar ă E. Traumatismele pancreasuluiC. Virusul urlian F. Veninul de scorpion

211. Pancreatita cronică se manifestă clinic prin: A. durere, C. sindrom de malabsorbţ ie,B. diabet, D. ulcer duodenal.

212. Alte cauze ale pancreatitei cronice sunt: A. Malnutriţ ia, D. Grupa sangvină 0I B. Hiperparatiroidismul E. HiperlipoproteinemiaC. Hepatopatiile cronice F. Stenoza oddiană

213. Pancreatita cronică se asociază cu: A. Un sindrom de malabsorbţ ie, D. Diabet zaharat,B. Diaree cronică de fermentaţ ie, E. Ulcer gastric.C. Steatoree şi creatoree,


214. Corelaţ i simptomele următoare cu contextul patologic prin care se manifestă:1. Foame dureroasă A. Gingivită 2. Anorexie B. Cancer gastric infiltrativ3. Sialoree C. Ulcer duodenal4. Aptialism D. Sindromul Mikulicz




- 274 -

215. Stabiliţ i corelaţ ii între investigaţ iile de mai jos şi sindroamele biochimicehepatice cărora le corespund:

1. Raportul de Rittis A. Test mezenchimal2. Ornitil-carbamil-transferaza B. Sindromul hepatopriv3. Bilirubina directă C. Sindromul de citoliză 4. Leucinaminopeptidaza D. Sindromul bilioexcretor5. Timpul de protrombină E. Test global

216. Asociaţ i corect cele două coloane:1. Por ţ iunea proximală a intestinului este locul de absorbţ ie pentru2. Por ţ iunea proximală şi mijlocie3. Por ţ iunea mijlocie a intestinului şi în zonele inferioare.4. Ileonul terminal5. Colonul şi cecul.6. Rectul.

A. Fier, calciu, vitamine liposolubile, gr ăsimi.B. Glucide.C. AminoaciziD. Săruri biliare şi vitamina B12.E. Apa şi electroliţ iiF. Unele medicamente.

217. Asociaţ i corect noţ iunile din cele două coloane:1. Enzime proteolitice A. Erepsina, nucleaza şi nucleotidaza,2. Enzime amilolitice B. Amilază, maltază, invertază, lactază,3. Enzime lipolitice C. Lipaza.

Î ntrebări de tip cauză-efect

218. Ciroza hepatică se însoţ eşte de hipoalbuminemie DEOARECE în ciroză se produce malabsorbţ ia vitaminei K .

219. În ulcerul gastric apare anorexia DEOARECE secreţ ia gastrică acidă este întotdeauna crescută.

220. În ulcerul gastric agresiunea acido-peptică se realizează prin lezareaintegrităţ ii mucoasei gastrice DEOARECE are loc reducerea pH-ului.

221. Creşterea sintezei de PgE2 constituie un factor patogenic în ulcerul gastricDEOARECE prostaglandinele lezează integritatea barierei mucoasei gastrice.

222. În ulcerul duodenal la nivelul bulbului pH-ul este foarte redus DEOARECEexistă o pronunţ ată stază duodenală.

223. În pancreatita acută există frecvent un revărsat pleural hemoragic, maifrecvent stâng, DEOARECE sucul pancreatic difuzează din spaţ iulretroperitoneal în torace, prin hiatusurile diafragmatice şi ajunge în mediastin.




- 275 -

224. Pancreatita cronică alcoolică poate apărea şi în lipsa precipitatelorproteice intraductale, DEOARECE alcoolul are efect toxic direct asupraparenchimului pancreatic, cu apariţ ia necrozei grase interstiţ iale, urmată defibroză perilobular ă şi distorsiune ductală.

225. Hiperlipoproteinemia este o cauză de pancreatită cronică DEOARECEprin creşterea concentraţ iei lipoproteinelor în sucul pancreatic, este favorizată precipitarea acestora sub forma dopurilor proteice.

226. Hiperparatiroidismul creşte secreţ iei de parathormon şi determină hipercalcemie consecutivă DEOARECE este facilitată calcificarea ductală şi

formarea calculilor pancreatici.227. Hepatopatiile cronice se asociază frecvent cu pancreatita cronică DEOARECE ele sunt reprezentate de ciroză, hepatita cronică agresivă şisteatofibroză.

228. Stenoza oddiană generează pancreatită cronică DEOARECE creştepresiunea la nivelul ductelor pancreatice.

229. În ulcerul gastric secreţ ia de HCl este crescută DEOARECE scadeapărarea mucoasei.

230. Infecţ ia cu H. pylori nu este implicată în patogenia bolii ulceroase

DEOARECE face parte din flora microbiană habituală.



Fiziopatologia tulbur ărilor glomerulare şi tubulare

- 276 -

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE RENAL|

NOŢIUNI INTRODUCTIVE

Rinichiul prin cele 3 procese (filtrare, reabsorbţ ie, secreţ ie) intimcorelate între ele realizează formarea urinii, prin care este asigurată izohidria şi izoionia mediului intern. Funcţ iile renale se materializează încontextul eliminării de apă, prin:

- eliminarea reziduurilor azotate şi a produşilor toxici (uree, acid

uric);- controlul eliminării electroliţ ilor (Na, K, Ca, P);- controlul echilibrului acido-bazic (eliminarea acizilor nevolatili,

fosfaţ i, sulfaţ i, secreţ ia sărurilor de H;- funcţ ia hematopoietică (eritropoietina);- controlul tensiunii arteriale (renina, medulina).Funcţ iile rinichiului sunt rezultatul activităţ ii nefronilor care din

punct de vedere anatomic, topografic şi funcţ ional nu sunt omogeni. Astfel, nefronii situaţ i în zona externă a corticalei reprezintă majoritateanefronilor (7/8) sunt de dimensiuni mici, cu ansa Henle scurtă şi cu osuprafaţă de filtrare mică. Nefronii situaţ i în treimea internă a corticalei – juxtamedulari – sunt în număr mic (1/8) dar au dimensiuni mari, au ansa

Henle lungă şi o suprafaţă de filtrare mare. Glomerulii superficialiprimesc ¾, iar cei profunzi ¼ din debitul sangvin renal (fig. 45).Rata de filtrare glomerular ă depinde de mai mulţ i factori:

presiunea efectivă de filtrare, fluxul sanguin renal, permeabilitateamembranei de filtrare şi suprafaţ a ei.

Presiunea efectivă de filtrare (PEF) este suma a mai multorpresiuni care acţ ionează în sensuri diferite:

Presiunea hidrostatică (PH) a sângelui din capilareleglomerulare, care acţ ionează în sensul trecerii apei prin membrană; arevaloarea de 70-75 mmHg;

Presiunea coloid-osmotică (PCO) sau oncotică a sângelui dincapilarele glomerulare (presiunea proteinelor), care acţ ionează în sens

opus, al reţ inerii apei; are valoarea de 25-30 mmHg; Presiunea din spaţ iul urinar (capsula Bowmann) – PB –, care

este egală cu presiunea din tubi, acţ ionează în sens invers filtr ării şi arevaloarea de 5-10 mmHg.

PEF = PH – (PCO + PB) = 30- 40 mmHg

Patologic, scăderea PEF se întâlneşte fie în scăderea PH dininsuficienţ a cardiacă, şoc, deshidratare, fie în creşterea PB din uropatiileobstructive (litiază renală, tumori ale căilor pielocaliceale, prostatite etc).




- 277 -

Fig. 45: Anatomia func ţ ional ă a nefronului

(Guyton A, Fiziologia, 1999)

Filtrarea glomerular ă este influenţ ată de: mecanismeextrarenale (activitatea cardiacă, oscilaţ iile tensiunii arteriale,compoziţ ia sângelui, factori endocrini, factori neurovegetativi) şimecanisme renale (sistemul renină-angiotensină, aldosteron, reflexulautonom miogen).




- 278 -

TULBURĂRILE FILTRĂRII GLOMERULARE

Tulbur ările filtr ării glomerulare pot fi: cantitative şi/sau calitative.

a. TULBURĂRILE CANTITATIVE ALE FILTRĂRII GLOMERULARE

Acestea se refer ă la modificări ale diurezei.Diureza este volumul de urină eliminat în 24 h şi are valori

cuprinse între 0,7-2 litri pe zi. Ea cuprinde o fracţ ie obligatorie de 500 mlşi o fracţ ie ajustabilă de 500-1500 ml. Cantitatea de urină eliminată depinde de: vârstă, greutate, temperatura mediului ambiant şi efortul

fizic efectuat. Tulbur ările cantitative ale filtr ării glomerulare sunt:Poliuria este creşterea diurezei peste 2,5 litri pe zi. Ea poate fifiziologică şi patologică.

Poliuria fiziologic ă este determinată de creşterea ratei de filtrareglomerular ă prin:

Polidipsie: creşterea ingestiei de apă determină hipervolemiecu scăderea osmolarităţ ii plasmatice şi deci scăderea secreţ iei dehormon antidiuretic (ADH); ca urmare scade reabsorbţ ia de apă lanivelul tubilor distali şi colectori şi se instalează poliuria;

Frig: vasoconstricţ ie cutanată cu distribuirea sângelui sprerinichi şi creşterea fluxului sanguin renal cu poliurie.

Poliuria patologic ă este determinată de incapacitatea rinichiului

de a reabsorbi apa la nivelul tubilor renali. Se întâlneşte în: Diabet insipid: poliurie cu densitate urinar ă foarte mică prin

scăderea ADH sau prin lipsa de r ăspuns a rinichiului la ADH. Poliurie osmotică: eliminare în urină de substanţ e cu acţ iune

osmotică care atrag apa: glucoză, în diabetul zaharat sau ureea, în fazade recuperare a insuficienţ ei renale acute.

Pielonefritele cu pierdere de sare în afecţ iuni tubulare, în carescade reabsorbţ ia de Na.

Oliguria este sc ăderea diurezei sub 500 ml pe zi, adică ocantitate suficientă pentru menţ inerea vieţ ii.

Anuria este sc ăderea diurezei sub 100 ml pe zi.

Ambele tipuri de scădere a diurezei pot avea 3 cauze: prerenale,renale, postrenale. Cauzele prerenale sunt acelea care determină scăderea

fluxului plasmatic renal (fig. 46):- scăderea volumului de sânge (hipovolemia): hemoragii, arsuri,

pierdere de apă prin vărsături sau diaree, edeme;- scăderea debitului cardiac: valvulopatii (stenoza aortică sau

mitrală), tamponada cardiacă, aritmii (fibrilaţ ie ventricular ă, tahicardiiparoxistice supraventriculare sau ventriculare), IMA cu şoc cardiogen;




- 279 -

- vasoconstricţ ie renală în condiţ iile în care există vasodilataţ iesistemică: şocul septic sau alergic (anafilactic), sindromul hepatorenal(complicaţ ie a cirozei hepatice, în care se produce redistribuireadebitului cardiac, cu scăderea fluxului plasmatic renal);

- medicamente care împiedică autoreglarea circulaţ iei renale:inhibitori de ciclooxigenază (de exemplu, aspirina). Scăderea perfuzieirenale determină reducerea presiunii hidrostatice şi, ca urmare, scadePEF. În consecinţă, scade filtrarea glomerular ă şi scade diureza (funcţ iatubular ă este normală).

Fig. 46: Structura şi func ţ iile glomerulului (Guyton A, Fiziologia, 1999)

Cauzele renale intrinseci sunt determinate de:- cauze glomerulare: infiltratul inflamator glomerular scade

suprafaţ a de filtrare;- cauze tubulare: necroza tubular ă acută determinată de

substanţ e nefrotoxice sau de ischemie. Cauzele postrenale sunt determinate de obstrucţ ia căilor

renale la orice nivel (tubi, ureter, uretr ă). Creşterea presiunii la nivelul

capsulei Bowmann scade presiunea de filtrare.

b. TULBURĂRILE CALITATIVE ALE FILTRĂRII GLOMERULARE

Membrana filtrantă glomerular ă este semipermeabilă datorită structurii sale ca o sită; ea nu permite trecerea în urină a unor moleculemari care sunt importante pentru economia organismului (celulesanguine, proteine), dar permite trecerea unor molecule mai mici(glucoză, aminoacizi, K, Na, apă). O parte din aceste substanţ e care




- 280 -

trec prin filtrul glomerular sunt reabsorbite la nivel tubular. Tulbur ărilecalitative se refer ă la prezenţ a în urină a acestor constituenţ i anormali:proteine, hematii, leucocite, cilindrii.

Proteinuria reprezintă eliminarea de proteine prin urină. Normal,un adult pierde prin urină numai 150 mg de proteine pe zi, cantitate carenu este decelabilă prin tehnici obişnuite; de aceea, se poate spune că proteinuria este absentă. Din cantitatea menţ ionată, 15 mg suntalbumine şi restul alte proteine sanguine la care se adaugă proteinasecretată de ramul ascendent al ansei Henle, proteină numită uromucoid sau proteina Tamm-Horsfall. Eliminarea prin urină a peste200 mg proteine pe zi se numeşte proteinurie patologic ă.

Clasificarea proteinuriei: Proteinuria glomerular ă se produce prin 2 mecanisme: pierderea selectivităţ ii electrice: astfel, membrana devine mai

puţ in electronegativă şi se pierd în special albumine – proteinurieselectiv ă. La electroforeza proteinelor urinare, peste 80% din proteinesunt proteine cu greutate molecular ă mică (albumine). Leziunileglomerulare sunt minime şi prognosticul afecţ iunii este bun.

Pierderea selectivităţ ii de mărime presupune alterarea gravă amembranei glomerulare (de obicei, mecanismul este imun). Ca urmarese pierd prin urină şi proteine cu greutate molecular ă mai mare decâtcea a albuminelor (fig. 47).

La electroforeza proteinelor urinare, se găsesc în urină toatetipurile de proteine: albumine, globuline, fibrinogen. Se spune că electroforeza urinar ă este identică cu cea a serului. Acest tip deproteinurie numită proteinurie neselectivă apare în leziunile glomerularegrave, iar prognosticul afecţ iunii este sever.

După durată, proteinuria poate fi intermitent ă şi permanent ă.Proteinuria intermitent ă (neselectivă, benignă) apare în

următoarele circumstanţ e:- în efort fizic, când sângele este deviat spre musculatura aflată

în activitate se produce ischemia membranei filtrante şi creştereapermeabilităţ ii sale;

- în febr ă, când are loc vasodilataţ ia la nivelul arteriolelor

aferente şi creşterea permeabilităţ ii membranei filtrante;- în insuficienţ a cardiacă, când scade debitul cardiac şi seinstalează ischemia renală;

- în ortostatismul prelungit, la persoane cu lordoză accentuată:coloana vertebrală lombar ă comprimă venele renale producând stază şiischemie cu o creştere a permeabilităţ ii membranei filtrante.

Nu se cunoaşte dacă în evoluţ ie, proteinuria intermitentă vatrece în proteinurie permanentă.




- 281 -

Fig. 47: Dimensiunile şi greutatea molecular ă a unor proteine din sânge (Oncley, 2000)

Proteinuria permanent ă este determinată de obicei de boliglomerulare grave (glomerulopatii). După intensitate, poate fi:

- proteinurie moderată (sindrom nefritic ) caracterizată prin:intensitate 1-3 g/zi; este neselectivă, deci arată o leziune imună amembranei filtrante; este caracteristică pentru glomerulonefrita acută poststreptococică;

- proteinurie sever ă (sindrom nefrotic) caracterizată prin:intensitate peste 3 g/zi; este selectivă, de obicei, deci arată o leziuneminimă a membranei filtrante; este caracteristică pentru sindromul

nefrotic. Proteinuria tubular ă presupune eliminarea de proteine cumasă molecular ă mică, care trec membrana glomerular ă şi nu suntreabsorbite la nivelul tubilor renali proximali. Aceste proteine sunt:lizozimul şi 2-microglobulina. Prezenţ a lor în urină este marker deproteinurie tubular ă. Proteinuria tubular ă apare în afectarea tubilor prin:pielonefrită, nefropatie analgezică: după ingestie de fenacetină;nefropatie după substanţ e nefrotoxice: mercur, săruri ale metalelorgrele, mielom multiplu.




- 282 -

Proteinurie de cauză prerenală. Dacă în plasmă există proteine anormale în cantitate mare, ele sunt filtrate la nivel glomerular,dar nu pot fi absorbite tubular, deoarece tubii renali nu au mecanismeactive de reabsorbţ ie pentru ele. Exemplu: mielomul multiplu este uncancer al plasmocitului, în care se secretă lanţ uri uşoare deimunglobulină, care se elimină prin urină; aceste proteine se numescproteine Bence-Jones.

Hematuria

Hematuria reprezintă eliminarea prin urină de peste 1-3 hematii

pe câmp microscopic la femeie şi peste o hematie pe câmp microscopicla bărbat. Normal, prin filtratul glomerular trec până la 1.000 de eritrocitepe minut. Hematuria este clasificată în:

1. Hematurie glomerular ă, determinată de boli glomerulare, încare creşte permeabilitatea membranei filtrante; această hematurieeste, de obicei, asociată cu proteinurie de cauză glomerular ă:

- glomerulonefrite de cauze diferite,- vasculite (alergice) care afectează vascularizaţ ia

glomerular ă: sindrom Henoch-Schönlein.Hematiile care trec prin membrana glomerular ă, odată ajunse la

nivelul tubilor distali, se pot uni prin intermediul proteinei Tamm-Horsfallşi pot forma cilindri hematici. În consecinţă, prezenţ a cilindrilor hematici

reprezintă un marker de hematurie glomerular ă.2. Hematuria de cauz ă nonglomerular ă este determinată de

leziuni ale vaselor căilor urinare postglomerulare. De aceea, nu este însoţ ită de proteinurie şi de cilindri hematici: litiază renală, cancer renal,TBC renal, traumatisme renale sau ale căilor excretorii, infarct renal,cistită hemoragică, stări de hipocoagulare (trombocitopenii, hemofilie).

Leucocituria

Leucocituria reprezintă eliminarea prin urină a peste 5 leucocite pecâmpul microscopic. Normal, prin filtratul glomerular trec până la 2.000leucocite pe minut. Leucocituria exprimă o inflamaţ ie a rinichiului sau a

căilor urinare. După originea leucocitelor se disting:1. Leucociturie genital ă, în uretrite, metrite, trichomoniază vaginală.2. Leucociturie renal ă sau urinar ă, care poate fi de tip aseptic,

când nu există flor ă microbiană în sedimentul urinar (de exemplu, TBCrenal) şi de tip septic, în pielonefrita acută, când în sumarul de urină găsim piurie, proteinurie şi cilindrurie.

Leucocituria urinar ă de tip septic este produsă prin mecanismascendent – în propor ţ ie de 80% şi prin mecanism descendent – înpropor ţ ie de 20%. În cadrul mecanismului ascendent, pacientul prezintă




- 283 -

leucociturie masivă, flor ă microbiană intens prezentă şi proteinurieabsentă. Mecanismul descendent determină albuminurie masivă,leucociturie moderată şi bacteriurie absentă.

Celulele epiteliale apar în urină prin descuamarea căilorurinare. Se pot elimina: celule poligonale care provin prin descuamarea uroteliului din vezică.Normal, ele sunt prezente în număr mic. Eliminarea în număr crescut acelulelor poligonale arată o inflamaţ ie a vezicii urinare, numită cistită. celule mici, rotunde, care provin prin necroza tubilor renali; ele se însoţ esc de cilindri epiteliali şi arată o necroză tubular ă acută de cauză ischemică sau prin substanţ e nefrotoxice.

Cilindrii sunt mulaje proteice ale lumenului tubilor distali şicolectori care se formează prin aglutinarea proteinelor la acest nivel,unde urina este acidă şi mai concentrată în elemente patologice.

Cilindrii pot fi: cilindri acelulari:

hialini: sunt formaţ i din proteine (Tamm-Horsfall şi albumine); ei apar în cantitate mai mare în sindromul nefrotic, granuloşi: sunt formaţ i prin degenerarea cilindrilor celulari, pigmentari: hemoglobinici, mioglobinici, bilirubinici, lipidici.

cilindri celulari ; sunt formaţ i prin aglutinarea pe mulajul proteica următoarelor elemente:

hematii (cilindri hematici): în hematuria de cauză glomerular ă, leucocite (cilindri leucocitari): în infecţ iile urinare înalte (pielonefrite), celule epiteliale (cilindri epiteliali): în necroza tubilor renali.

TULBURĂRILE FUNCŢIEI TUBULARE

Aceste tulbur ări interesează tubii contor ţ i proximali şi distali. Lanivelul tubilor renali se produc următoarele procese:- reabsorbţ ie a unor substanţ e utile pentru organism: proteine,aminoacizi, potasiu, fosfaţ i, calciu, glucoză şi- secreţ ie a altor substanţ e: ioni de hidrogen, acid uric, ioni de potasiu.

a. AFECTAREA TUBILOR CONTORŢI PROXIMALIFuncţ ia cea mai importantă este de reabsorbţ ie a Na, K,

glucoză, aminoacizi, fosfaţ i, Ca, acid uric, bicarbonat. Afecţ iunile tubului contort proximal includ:

1. alterarea reabsorbţ iei fosfaţ ilor;2. alterarea reabsorbţ iei calciului;3. alterarea reabsorbţ iei acizilor aminaţ i;4. alterarea reabsorbţ iei de glucoză.




- 284 -

Alterarea reabsorbţ iei fosfaţ ilor se întâlneşte în afecţ iuniereditare şi dobândite. Afecţ iunile ereditare sunt reprezentate desindromul Fanconi şi rahitismul vitamino D rezistent.

sindromul Fanconi: este o atrofie a epiteliului tubuluiproximal – defect general de reabsorbţ ie – care determină aminoacidurie generalizată, calciurie, fosfaturie şi glucozurie. De aceeaapar: deficienţ e de creştere, rahitism rezistent la vitamina D (se pierdprin urină Ca şi fosfaţ i), hipoglicemie.

rahitismul vitamino D rezistent este incapacitatea tubuluiproximal de a reabsorbi fosfaţ i. Pierderea lor prin urină producehipofosfatemie cu demineralizarea oaselor – rahitism. Acest tip derahitism nu mai r ăspunde la administrarea de vitamină D, pentru că estedeterminat de scăderea fosfaţ ilor.

Afecţ iunile dobândite cu reabsorbţ ia deficitar ă a fosfaţ ilor suntreprezentate de: insuficienţ a renală cronică, hiperparatiroidism,hiperfuncţ ie corticosuprarenală, intoxicaţ ii tubulare endogene cuproteine Bence-Jones, în mielomul multiplu, sau cu amoniac, înencefalopatia portală, şi intoxicaţ ii tubulare exogene cu medicamente(gentamicină).

Alterarea reabsorbţ iei calciului apare în: hiperparatiroidii,aport excesiv de Ca++, osteoliză, insuficienţă renală cronică.

Alterarea reabsorbţ iei acizilor aminaţ i se întâlneşte în: boala Hartnup: este un defect de reabsorbţ ie al tubului

proximal a unor aminoacizi de tipul triptofanului. El este utilizat deorganism pentru sinteza de nicotinamidă. Deficienţ a de triptofandetermină deficienţ a de nicotinamidă şi produce boala numită pelagr ă.Ea se manifestă sub formă de leziuni eritematoase, care apar pe pieleaexpusă la soare şi de leziuni nervoase.

cistinuria este caracterizată prin imposibilitatea de reabsorbţ iea cistinei, lizinei şi argininei. Cistina în cantitate mare precipită în urină şi formează calculi de cistină; astfel apare litiază renală carefavorizează apariţ ia unor infecţ ii frecvente cu instalarea insuficienţ ei

renale cronice.

Alterarea reabsorbţ iei de glucoz ă printr-un defect primar lanivelul tubilor proximali produce glucozurie, deşi glicemia nu depăşeştepragul renal de 180 mg/100 ml; glucoza se elimină prin urină şi, înconsecinţă apare hipoglicemia.




- 285 -

b. AFECTAREA TUBILOR CONTORŢI DISTALI

Funcţ ia cea mai importantă a acestor tubi este de secreţ ie aelectroliţ ilor (Na+, K+) alături de menţ inerea echilibrului hidric şiacidobazic. Afecţ iunile tubului contort distal includ:

1. Alterarea reabsorbţ iei de apă,2. Alterarea reabsorbţ iei şi secreţ iei de electroliţ i (Na+, K+)3. Alterarea echilibrului acido-bazic.

Alterarea reabsorbţ iei de H 2 O se întâlneşte în afecţ iunicongenitale (diabetul insipid) şi în afecţ iuni dobândite (pielonefrite,amiloidoză renală, nefrocalcinoza). Diabetul insipid de cauză renală

(nefrogenă): este determinat de incapacitatea tubilor distali de ar ăspunde la cantităţ i normale de ADH (secretat de hipofiza posterioar ă).

Alterarea reabsorbţ iei şi secreţ iei de electroli ţ i prezintă: Tulburarea reabsorbţ iei de Na+, ce se întâlneşte în fazele

terminale ale insuficienţ ei renale cronice, în boala Addison şi după tratamentul cu diuretice de tipul spironolactonă.

Tulburarea secreţ iei de K+ determină apariţ ia hiperpotasiuriei în afecţ iuni renale (sdr. Fanconi, pielonefrita cronică, insuficienţ a renală acută) şi secundar altor afecţ iuni (sdr. Conn, sdr. Cushing, diureticecare economisesc Na şi elimină K - furosemid). O altă tulburare constă în apariţ ia hipopotasiuriei în insuficienţ a corticosuprarenală şi în leziunitubulare acute şi cronice.

Alterarea echilibrului acido-bazic Tendinţ a generală a organismului este spre acidoză. Rinichiul se

opune acestei tendinţ e prin următoarele mecanisme: excreţ ie de hidrogen sub formă de amoniu (NH4), excreţ ie de hidrogen sub formă de fosfaţ i şi sulfaţ i, reabsorbţ ie de bicarbonaţ i.

GLOMERULOPATII Anomaliile funcţ iilor glomerulare pot fi produse de lezarea

principalelor componente ale glomerulului: epiteliul (podocite),membrana bazală, endoteliul capilar (sau mezangial).

NEFROPATIILE GLOMERULARE

Nefropatiile glomerulare (NG) sunt boli renale bilaterale,caracterizate prin manifest ări clinice, urinare şi func ţ ionale renale, produse de leziuni cu localizare exclusiv ă sau predominant ă la nivelulcorpusculilor renali. Semnele clinice şi anomaliile biologice care însoţ esc NG sunt rezultatul unor perturbări fundamentale:

• alterarea permeabilităţ ii selective a barierei de filtrareglomerular ă – ceea ce conduce la proteinurie;




- 286 -

• migrarea elementelor figurate din sânge în lumenul nefronilor –antrenând hematurie, leucociturie şi formare de cilindri hematici sauleucocitari ;

• reducerea suprafeţ ei de filtrare glomerular ă – ceea ce duce lascăderea ratei de filtrare glomerular ă;

• retenţ ia de apă şi sodiu – provocând edeme şi/sau HTA. Patogenez ă: Leziunile glomerulare pot fi consecinţ a unor

anomalii diverse: • hemodinamice: HTA, insuficienţ a cardiacă, tromboza venei

renale;• metabolice: diabetul zaharat, amiloidoza, boala Fabry;• genetice: sindromul Alport.Patogenia NG imune este mediată prin trei tipuri de anticorpi

(Ac):• Ac care reacţ ionează cu antigenele (Ag) solubile din sânge,

formând complexe imune circulante, care se depun la nivelulglomerulilor. Ag respective pot fi de origine exogenă (microorganisme,medicamente, proteine str ăine) sau endogenă (ADN, IgG, Ag tumorale);

• Ac care reacţ ionează cu Ag fixate la nivelul glomerulilor,formând complexe imune in situ. Aceste Ag pot fi: - captate (plantate) înglomeruli (de origine exogenă sau endogenă) şi - Ag glomerulare native(Ag Goodpasture, Ag podocitare).

Depozitele de complexe imune activează cascadacomplementului şi alte procese inflamatorii.• Ac ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody) se întâlnesc în

cadrul unor vasculite sistemice (micropoliangeita, boala Wegener) saulimitate la rinichi. Aceşti ANCA nu se depun în rinichi, ci determină activarea neutrofilelor, care vor induce, la rândul lor, leziuni alecapilarelor glomerulare.

1. Din punct de vedere etiologic, NG se clasifică în:• NG primitive (idiopatice), în care suferinţ a glomerular ă apare

ca o boală de organ f ăr ă etiologie cunoscută şi f ăr ă semne de afectareconcomitentă a altor organe;

• NG secundare, în care etiologia leziunilor renale este

cunoscută, iar acestea coexistă adesea cu afectări extrarenale (uneori în cadrul unei boli generale, sistemice).2. Din punct de vedere clinic: NG pot realiza următoarele cinci

sindroame: sindromul nefritic acut (glomerulonefrita acută) se caracterizează

prin HTA (60%); edeme (85%); oligurie (50%); hematuriemacroscopică (30%);




- 287 -

sindromul nefritic rapid progresiv (glomerulonefrita rapidprogresivă);

sindromul nefrotic ; anomaliile urinare asimptomatice (proteinurie sau/şi hematurie

microscopică, f ăr ă HTA, edeme, sindrom nefrotic sauinsuficienţ a renală);

sindromul nefritic/proteinuric cronic (glomerulonefrita cronică).

FIZIOPATOLOGIA SINDROMULUI NEFROTIC

Sindromul nefrotic (SN) este o afecţ iune glomerular ă,caracterizată prin creşterea permeabilităţ ii membranei filtranteglomerulare pentru proteine. Este considerat un sindrom pentru că include mai multe tipuri de glomerulopatii. Se caracterizează prin:

edeme şi oligurie, proteinurie sever ă peste 3,5 g pe zi, hipoproteinemie cu hipoalbuminemie sub 3 g/dl, hiperlipidemie cu hipercolesterolemie peste 3 g/l, lipidurie şi colesterolurie (cristale birefringente de colesterol).

Acestea sunt modificările caracteristice sindromului nefrotic pur. În sindromul nefrotic impur , la caracterele sindromului nefrotic pur seadaugă hematurie, hipertensiune arterială sau/şi retenţ ie de substanţ e

azotate. ETIOLOGIE ŞI CLASIFICARE

SN idiopatic (2/3 din SN) este determinat de afecţ iuniglomerulare primare, pentru care nu se cunoaşte cauza. Ele se însoţ escde modificări histologice diverse, dar toate au în comun creştereapermeabilităţ ii membranei de filtrare pentru proteine. Este cea maifrecventă formă la copii între 3-8 ani. După tipul proteinuriei, acest SNse clasifică în:

SN cu leziuni minime: la examenul cu microscopul optic,glomerulii par normali. Se produce pierderea sarcinilor negative de pemembrana filtrantă glomerular ă, deci este o pierdere a selectivităţ ii

electrice. Aceasta face să se elimine mai ales albumine. La copiii sub 8ani, acest tip reprezintă peste 80% din toate SN. SN din alte tipuri histologice de glomerulopatii ; la examenele

histologice, se observă depozite de complexe imune(antigen-anticorp-complement activat), ceea ce demonstrează că eledetermină rupturi ale membranei de filtrare cu pierderea selectivităţ ii demărime. Se pierd toate tipurile de proteine plasmatice (proteinurianeselectivă).




- 288 -

SN secundar altor afecţ iuni (1/3 din SN) care determină afectarea concomitentă a glomerulilor:

Boli generale: diabet zaharat, colagenoze, purpurareumatoidă,

Nefropatii: glomerulonefrite acute şi cronice, nefriteinterstiţ iale cronice, nefropatii gravidice,

Intoxicaţ ii cu metale grele (Pb, Cd, As), citostatice,dicumarinice, anticonvulsivante (fenobarbital),

Boli alergice: sero şi vaccinoterapie, înţ epături de insecte,muşcături de şarpe, reacţ ii la polen şi praf,

Tulbur ări circulatorii: tromboze de vene renale bilaterale,tromboza venei cave inferioare, pericardita constrictivă.

PATOGENIA SINDROMULUI NEFROTIC

Cel mai acceptat mecanism de producere a SN este celimunologic. În sprijinul ipotezei imunologice sunt menţ ionate:

SN apare în cursul vaccinărilor, administr ării unormedicamente sau la contactul cu alţ i agenţ i str ăini;

în urma administr ării unor proteine exogene (vaccinuri,imunoglobuline) după o perioadă de 14-15 zile de la contactul cuproteinele apar anticorpi antifragmente de membrană bazală glomerular ă şi scăderea complementului seric;

anatomo-patologic se constată leziuni identice cuglomerulonefritele autoimune: depozite Ag-Ac, complement;

evoluţ ia favorabilă a SN la tratamentul cu imunosupresoare.Sindromul nefrotic (SN) este un indicator de nefropatie

glomerular ă, primitivă sau secundar ă, deoarece prezenţ a sa implică celpuţ in o permeabilitate glomerular ă crescut ă pentru proteine. Acestfenomen este secundar afectării barierelor electrice şi de sită molecular ă constituite de membranele bazale glomerulare, care împiedică ultrafiltrarea proteinelor plasmatice cu o GM>60-70 Kd.

Bariera electrică este reprezentată de sarcina globală anionică aperetelui capilarului glomerular constituită în special de

glicozaminoglicanii polianionici (heparan-sulfatul) şi de acidul sialic. Această barier ă se opune filtr ării proteinelor polianionice plasmatice cuGM cuprinsă între 70-150 Kd, majoritatea fiind serine.

Afectarea barierei electrice prin activarea unor substanţ e sericeneidentificate (posibil limfokine) constituie mecanismul principal careduce la proteinuria nefrotică în glomerulopatia cu leziuni glomerulareminime. Sita molecular ă (”size-selective-barrier”) este realizată de poriimembranei bazale glomerulare care constituie o barier ă în calea filtr ăriiproteinelor plasmatice cu GM>150 Kd.




- 289 -

TULBURĂRI METABOLICE ÎN SINDROMUL NEFROTIC

Alterarea metabolismului proteic

Proteinuria este o consecinţă a pierderii selectivităţ ii demărime sau electrice. O proteinurie de nivel nefrotic se defineşte prin:

- cantitatea >3,5 g proteinurie/24 ore, raportată convenţ ional la osuprafaţă corporală de 1,73 m2, o serinemie de 3,5g% şi unclearance de creatinină de 120ml/min.- raportul: proteinurie în mg/creatinurie în mg >3,5.Gravitatea leziunilor glomerulare este corelată cu indicele de

selectivitate (IS), care se defineşte prin raportul clearance IgG /clearance transferină. Proteinuria este considerată selectivă dacă IS<0,1 şi neselectivă dacă IS>0,2.

Hipoproteinemia este dominată de hiposerinemie. Aceastaeste rezultatul:

- pierderilor urinare de albumine;- catabolismului proteic crescut;- pierderilor digestive secundare edemului intestinal generalizat.De obicei, hiposerinemia se instalează în SN cu durata peste o

lună şi se datorează pierderilor urinare >5-7g/24 ore. Edemele sunt determinate de hipoalbuminemie. Prin

scăderea presiunii coloid-osmotice, apa nu mai este reţ inută la nivelulsectorului vascular şi trece la nivelul sectorului interstiţ ial. Se produceredistribuţ ia apei în organism: scade în vase şi creşte în interstiţ iu.

Scăderea apei vasculare determină:- hipotensiune cu scăderea perfuziei renale şi activarea

sistemului renină-angiotensină-aldosteron.- hipersecreţ ie de hormon antidiuretic (ADH).- activarea sistemului simpatic, care, prin vasoconstricţ ie, încearcă să menţ ină în limite normale TA. Tulbur ări de coagulare: în SN apare o hipercoagulabilitate

plasmatică prin creşterea sintezei fibrinogenului şi a factorilorcomplexului protrombinic, responsabili de apariţ ia trombemboliilor.

Tulbur ări imunologice: IgG scad frecvent atât datorită pierderilor renale, cât şi prin inhibiţ ia sintezei şi creşterea excreţ iei

fracţ ionate extrarenale; în SN creşte susceptibilitatea la infecţ ii fie prinpierderea de IgG şi IgA prin urină, fie prin scăderea fracţ iilor C1q, C2,C8, C9 ale complementului seric consecutiv complementuriei şi/sau prinfixarea complementului la complexul Ag-Ac.

Tulbur ările endocrine apar în SN datorită pierderii prin urină a unor transportori de hormoni T4 şi tiroxin-binding-globulin (TBG) carepot determina hipotiroidie.




- 290 -

Alterarea metabolismului lipidic

Hiperlipidemie se caracterizează prin creşterea în propor ţ iivariabile a LDL, VLDL şi IDL; HDL sunt normale sau scăzute.Colesterolul seric (total, liber şi esterificat) este crescut, izolat sau împreună cu trigliceridele. De obicei în prima parte a evoluţ iei SN crescLDL şi colesterolul seric, iar într-o etapă mai tardivă cresc şi VLDL şitrigliceridele.

Cauzele dislipidemiei din SN sunt incomplet cunoscute:- creşterea sintezei de apolipoproteină B;- catabolismul chilomicronilor şi VLDL este scăzut;

- rata catabolismului apolipoproteinei B din LDL este scăzută lapacienţ ii care au numai hipercolesterolemie şi crescută la pacienţ ii cuhipercolesterolemie /hipertrigliceridemie;

- este probabil ca anomaliile catabolismului lipoproteinelor dinSN să fie rezultatul pierderii urinare a unor substanţ e, cum ar fi α1 glicoproteina acidă; clearance-ul scăzut al lipoproteinelor din circulaţ iese poate explica prin reducerea activităţ ii lipoprotein-lipazei(transformarea VLDL în LDL scade) şi a lizolecitin-acil-transferazei.

Lipidurie este secundar ă permeabilităţ ii glomerulare crescuteşi se diagnostichează prin evidenţ ierea următoarelor elemente însedimentul urinar: cilindrii lipidici (constituiţ i din lipoproteine precipitate în lumenul tubilor), corpi ovali gr ăsoşi (celule tubulare proximale încărcate cu picături de gr ăsime) şi cristale de colesterol vizibile lamicroscopul cu lumină polarizată sub forma “crucilor de Malta”.

SIMPTOME CLINICE

Edemele se întâlnesc aproape constant în SN. Sunt albe, moi,lasă godeu. Iniţ ial sunt discrete, palpebrale, apoi apar şi retromaleolar,la gambe, in regiunea lombosacrată şi scrotală. Extinderea edemeloreste propor ţ ională cu severitatea hipoalbuminemiei. Când albuminemiascade sub 1,5 g/dl, practic se constituie anasarc ă cu edemesubcutanate generalizate, rev ărsate seroase (pleural, pericardic,ascită) şi edeme viscerale (edem al peretelui intestinal, edem cerebral,

laringian, pulmonar), determinând simptome specifice legate de acestelocalizări.

SEMNE PARACLINICE

Explorarea paraclinică a SN implică următoarele determinări:- determinarea selectivităţ ii proteinuriei;- efectuarea imunoelectroforezei proteinelor serice şi urinare;- dozarea produşilor de retenţ ie azotată;- efectuarea ionogramei serice;




- 291 -

- determinarea modificărilor serice din inflamaţ ie: VSH, fibrinogenul;- ecografia renală, examenul ecografic Doppler al venelor renale;- biopsie renală.

În urină se constată:- proteinurie selectivă sau neselectivă;- lipidurie, cristale de colesterol în urină;- Na+ urinar este scăzut, K+ urinar este crescut

(hiperaldosteronism secundar);- hematurie, în SN impur.

În sânge apare:- hipoproteinemie cu hipoalbuminemie; când apar

edemele, albuminele sunt de obicei sub 2 g/dl;- fibrinogen crescut;- complement seric scăzut, mai ales când leziunea

glomerular ă este imună;- în SN impur este retenţ ie azotată: ureea şi creatinina

serică sunt crescute.

EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII

Deficitul nutriţ ional, determinat de pierderea de proteineproduce tulbur ări de creştere la copii;

Hipotiroidism determinat de pierderea prin urină detiroxin-binding-globulin, proteină transportoare a hormonilor tiroidieni;

Rahitism şi osteomalacie: sunt determinate dedemineralizarea oaselor, datorată pierderii prin urină a transportoruluipentru vitamina D, numit colecalciferol-binding-globulin;

Anemie feriprivă, prin pierderea urinar ă de transferină; Stare de hipercoagulare cu tromboze ale venelor profunde.

Aceasta este determinată de: pierdere prin urină de antitrombină III, hiperfibrinogenemie, creşterea vâscozităţ ii sângelui dată de hiperlipemie şihiperfibrinogenemie.

Sensibilitate crescută la infecţ ii, dată de: deficienţă de imunoglobuline, pierdere de complement, consum de complement.

Scăderea albuminelor modifică transportul prin sânge a unormedicamente. În condiţ ii normale, albuminele sunt un adevărat sistemtransportor pentru multe substanţ e. Scăderea albuminelor creştetoxicitatea produsă de aceste substanţ e.



Fiziopatologia insuficienţ ei renale acute

- 292 -

INSUFICIEN}A RENAL| ACUT|

Definiţie. Insuficienţ a renală acută (IRA) este pierderea relativbrutală a funcţ iei renale (de la o zi la săptămâni), care apare pe unrinichi relativ sănătos şi are potenţ ial de completă reversibilitate.

IRA are următoarele consecinţ e: incapacitatea rinichiului de a participa la reglarea echilibrului

hidro-electrolitic şi acido-bazic al organismului, fenomen care duce latulbur ări hidro-electrolitice, tulbur ări ale diurezei şi acidoză metabolică;

pierderea capacităţ ii rinichiului de a elimina unii produşi de

degradare ai metabolismului proteic, fenomen care duce la acumulareaunor toxine în organism.

CLASIFICARE

În mod clasic , IRA se clasifică în 3 forme: IRA de origine prerenal ă IRA de origine renal ă IRA de origine postrenal ă În 1996, Brady şi Brenner propun următoarea clasificare a IRA

după mecanismul generator (care se suprapune peste formeleclasice):

Azotemie prerenală Azotemie renală intrinsecă:

- prin mecanism ischemic (80-90%) şi toxic (12-15%):necroz ă tubular ă acut ă (NTA),

- prin afectarea vaselor mari: IRA prin afectareavaselor mari,

- prin afectarea vaselor mici şi a glomerulilor: IRA prinvasculite sau glomerulonefrite,

- prin afectare tubulointerstiţ ială: IRA prin nefrit ă acut ă tubulointersti ţ ial ă.

Azotemie postrenală.

ETIOLOGIA INSUFICIENŢEI RENALE ACUTE

Etiologia azotemiei prerenale

► Hipoperfuzia renal ă prin: - scăderea volumului circulant:

- pierderi gastrointestinale (vărsături, diaree, fistule, ileus),- hemoragii masive,- pierderi renale (cetoacidoză, abuz de diuretice, insuficienţă cortico-suprarenală),




- 293 -

- pierderi cutanate (accentuarea perspiraţ iei, arsuri),- acumulare în spaţ ii preformate (ocluzii intestinale, dilataţ ii acutede stomac).

- modificarea raportului între rezistenţ ele vasculare renale şi sistemice:- vasoconstricţ ie renală (administrare de noradrenalină,amfotericina B);- vasodilataţ ie sistemică (şoc anafilactic, septicemii, tratamenthipotensor, anestezice);- creşterea vâscozităţ ii sanguine (mielom, policitemii,macroglobulinemii);

- interferarea mecanismelor de autoreglare renală în contextulunei hipoperfuzii preexistente.- prin tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie în insuficienţ acardiacă, stenoza de arter ă renală sau insuficienţ a hepatică secundar ă cirozei hepatice, obstrucţ iilor biliare, neoplasmelor hepatice sau rezecţ iilorde ficat (sindrom hepatorenal).

► Sc ăderea debitului cardiac: ischemie/infarct miocardic, valvulopatii,tamponada pericardică, embolie pulmonar ă.

► Creşterea concentraţ iei ureei sanguine prin creşterea producţ iei deuree (în absenţ a scăderii filtratului glomerular)

- aport proteic alimentar mult crescut,

- hipercatabolism proteic în: stări febrile prelungite, boli consumptive,intervenţ ii chirurgicale, tratament cu steroizi, tetracicline.

Etiologia azotemiei postrenale

Se produce prin obstrucţ ia căilor excretoare: Obstrucţ ia ureterală (bilaterală sau pe rinichi unic funcţ ional):

- Extraureteral ă: tumor ă de prostată, endometrioză; fibroză periureterală; ligatura accidentală de ureter în chirurgia pelvină;- Intraureteral ă: sulfonamide, cristale de acid uric; cheaguri de sânge;detritusuri celulare; calculi; edem; necroză papilar ă; embolie fungică.

Obstrucţ ie vezicală: calculi; cheaguri de sânge; hipertrofieprostatică; carcinom vezical; infecţ ii vezicale; func ţ ional ă: neuropatie;ganglioplegice.

Obstrucţ ie uretrală: fimozis; tumor ă.Pentru diagnosticul de obstrucţ ie postrenală pledează

antecedentele de infecţ ii urinare recurente simptomatice, litiaza, anuriabrusc instalată sau alternanţ a anurie/poliurie.




- 294 -

Etiologia azotemiei renale intrinseci

Necroza tubular ă acută (NTA) se defineşte ca o alterare brutală a filtr ării glomerulare prin:

Hipoperfuzie renal ă. Etiologia NTA de origine ischemic ă estecomună cu etiologia azotemiei prerenale. Mecanism toxic. Etiologia NTA de origine toxic ă presupuneintervenţ ia toxicelor exogene şi endogene. Mecanism mixt .

Toxicele exogene pot fi extrem de variate: medicamente: antibiotice (aminoglicozide), analgezice şiantiinflamatorii nesteroidiene (fenilbutazona), anestezice, chimiote-rapice şi imunosupresoare (Ciclosporina, Cisplatina), substanţ e decontrast iodate,

solvenţ i organici: toluen, benzen, etilenglicol, alcool metilic, otr ăvuri naturale: venin de şarpe, ciuperci otr ăvitoare, metale grele: Pb, Hg, toxine bacteriene.

Toxicele endogene pot fi: pigmenţ i: Hb, metHb, mioglobină,

cristaloizi intrarenali: acid uric, Ca, oxalaţ i substanţ e care apar în cursul neoplaziilor.

Nefropatii bilaterale cu evoluţ ie acut ă: prin afectarea vaselor mari: trombembolism, nefroangioscle-

roza malignă, anevrism disecant al aortei abdominale; prin afectarea vaselor mici şi a glomerulilor: glomerulonefrite

(GN) sau vasculite asociate cu Ac antimembrană bazală glomerular ă,asociate cu Ac anticitoplasmă a neutrofilelor, asociate maladiilormediate prin intermediul complexelor imune: GN poststreptococică,sindroame de hipervâscozitate a sângelui: policitemia vera, mielommultiplu, macroglobulinemia Waldenström, sindromul hemolitic-uremic.

prin afectare tubulointerstiţ ială: - infecţ ioasă (PNA) prin:invazie direct ă: stafilococ, germeni gram (-), brucella, fungi, virusuri sauefect indirect : streptococ, pneumococ, bacil difteric; - toxică;- imunologică.




- 295 -

PATOGENIA INSUFICIENŢEI RENALE ACUTE

Patogenia azotemiei prerenale Azotemia de cauză prerenală are două mecanisme patogenice:

mecanismul hemodinamic şi mecanismul tensiunii interstiţ iale renale.

Mecanismul hemodinamicScăderea volumului circulant sau a debitului cardiac va activa

mecanisme compensatorii atât sistemice, cât şi renale. Pe plan renal,adaptarea la hipoperfuzia uşoar ă se manifestă prin vasodilataţ iaarteriolei aferente (prin autoreglare renală) şi creşterea sintezeiintrarenale de vasodilatatoare (prostaciclină, prostaglandinele E2,kalicreină şi kinine, NO). Ulterior, excesul de angiotensină II duce lavasoconstricţ ia arteriolei eferente, astfel încât iniţ ial filtrarea glomerular ă este menţ inută în limite normale.

Dacă tensiunea arterială maximă scade sub 80 mmHg, acestemecanisme sunt depăşite şi presiunea eficace de ultrafiltrare (PEF) sepr ăbuşeşte (fig. 48).

Fig. 48: Mecanismul hemodinamic de producere a IRA(După Zosin, 1987)

Mecanismul tensiunii intersti ţ iale renaleIschemia peritubular ă prelungită are drept consecinţă leziuni

structurale în special ale tubilor proximali, cu o creştere a permeabilităţ iişi chiar rupturi ale membranei bazale tubulare. În aceste condiţ ii, se

PEF

FG

OLIGOANURIE

RETENTIE DE

SUBSTANTE

AZOTATE

Reabsorbţiede Na, H2O

DEVIEREACIRCULAŢIEI SPRE

ZONAJUXTAMEDULARĂ

CHEMORECEPTORII

DIN MACULA DENSA- stimulare -

RAA




- 296 -

produce trecerea de lichid şi proteine peritubular, creşte presiuneainterstiţ ială renală, apare edem, reacţ ie inflamatorie (determinată deurina trecută în ţ esuturi), cu formare de ţ esut de granulaţ ie.

Astfel, tubii şi vasele peritubulare vor fi comprimate ducând lareducerea şi mai mare a filtratului glomerular care accentuează oligoanuria (fig. 49).

Fig. 49: Mecanismul de producere al IRA prin creşterea presiuniiintersti ţ iale (După Zosin, 1987)

Patogenia azotemiei renale

IRA prin afectarea renală intrinsecă se explică prin 3 teoriipatogenice: teoria vascular ă, teoria tubular ă, teoria mixtă.

HIPOPERFUZIA RENALĂ

ISCHEMIE PERITUBULARA PRELUNGITA

LEZIUNI STRUCTURALE

(TUBI PROXIMALI)

rupturi ale MBT

LICHID + PROTEINE PERITUBULAR

PRESIUNII INTERSTITIALE RENALE

EDEM, REACŢIE INFLAMATORIE

TESUT DE GRANULATIE PERITUBULAR

permeabilităţii MBT

OLIGOANURIE




- 297 -

Teoria vascular ă explică IRA prin scăderea volemiei caredetermină scăderea perfuziei renale cu scăderea sau suspendareafiltr ării glomerulare. Ischemia corticală contribuie la eliberarea desubstanţ e presoare (catecolamine, renină, angiotensină) agravândischemia renală (fig. 50). Acest mecanism este implicat în stările de şocşi nefropatiile glomerulare.

Fig. 50 : Teoria vascular ă ce explic ă IRA din afec ţ iunile renale acute(După Zosin, 1987)

Teoria tubular ă. Tubulonefritele apar sub influenţ a unorsubstanţ e nefrotoxice exogene (HgCl2) sau endogene (Hb, metHb,mioglobină, hematină, rezultate în urma traumatismelor grave, strivirilor,transfuziilor incompatibile).

Nefrotoxicele exogene sunt filtrate prin glomeruli pe care nu-ilezează deoarece sunt diluate într-o cantitate mare de urină primar ă şiapoi prin reabsorbţ ia apei la nivelul tubilor contor ţ i proximali, se

concentrează mult şi determină leziuni necrotice însoţ ite de lezareamembranei bazale tubulare.Nefrotoxicele endogene sunt filtrate glomerular şi sunt

reabsorbite prin tubii contor ţ i distali unde determină leziuni necrotice(fig. 51).

Acest mecanism explică necrozele tubulare acute toxice,pielonefritele acute şi nefropatiile din hemopatiile maligne.

SCĂDEREA VOLEMIEI

PEF

ISCHEMIE CORTICALĂ

ELIBERAREA DE SUBSTANŢE

VASOPRESOARE (CATECOLAMINE,

RENINĂ, ANGIOTENSINĂ)

agravează




- 298 -

Fig. 51: Patogenia IRA prin substanţ e nefrotoxice (După Zosin, 1987)

Teoria mixt ă urmăreşte efectele ischemiei tisulare atât asupracelulelor endoteliale, cât şi asupra epiteliului tubular (fig. 52).

SUBSTANŢE NEFROTOXICE

EXOGENE

filtrate glomerular

Reabsorbţia apeila nivelul tubilor proximali

LEZIUNI NECROTICE

ALE EPITELIULUI TUBULAR

OBTURAREA LUMENULUI

TUBILOR PROXIMALI

presiunea în capsula Bowman

depăşeşte presiunea

efectivă de filtrare

FG

OLIGOANURIE

ENDOGENE

filtrate glomerular

Obturarea lumenului tubilordistali şi colectori prin cilindri

EDEM INTERSTIŢIAL

COLABAREA TUBILOR

INTACŢI

COLAPS TUBULAR



F i z i o

p a t o l o g i a i n s u f i c i e n ţ e i r e n a l e a c u t e

-

2 9 9 -

H i p o p e

r f u z i e

r e n a l ă

I s c h e m i e t i s u l a r ă

A T P = > A D P + A M P

C e l u l e e

n d o t e l i a l e

E p i t e l i u

t u b u l a r

E n d o t e l i n ă

D e p l e ţ i e e n e r g e t i c ă

c e l u l a r ă

N O

A l t e r a r e a p o m p e i t r a n s m e m b r a n a r e

C o n g e s t i e

V a s o c o n s t r i c ţ i e

A l t e r a r e a

î n c ă r c a r e a c u N a ş i

H 2 O a

c e l u l e i

m e d u l a r ă

c o r t i c o - m e d u l a r ă

c i t o s c h e l e t

u l u i

c r e ş t e r e a C a i n t r a c e l u l a r

p e r s i s t e n t ă

a c t i v a r e a f o s f o l i p a

z e l o r

e

l i b e r a r e a d e R

O S

P i e r d e r e a

A l t e r a r e a

P i e r d e r e a

m a r g i n i i î n p e r i e

j o n c ţ i u n i l o

r

a d e z i u n i i

S c ă d e r e a

R e a b s o r b ţ i a

O b s t r u c ţ i i

L e z i u n i

r e a

b s o r b ţ i e i d e N a

u l t r a f i l t r a t u l u i

t u b u l a r e

t i s u l a r e

F e e d b a c

k

t u b u l o - g l o m e r u l a r

A

c c e

s u l N a l a

m a c u l a d e n s a p r i n

A n g . I I

T o n u s u l a r t e r

i o l e i a f e r e n t e ş i e f e r e n t e

F G

F i g .

5 2 : T e o r i a m i x t ă

( d u p ă

G h . G

l u h o v s c h i ,

1 9 9 7 )




- 300 -

Hipoperfuziile medii şi severe induc la nivel renal modificări de:- a) microsistem - depleţ ia energetică a celulei;

- creşterea Ca2+ liber intracelular;- acidoză intracelular ă;- activarea fosfolipazelor şi a proteazelor;- apariţ ia radicalilor liberi de oxigen cu leziuni secundare;- alter ări citoscheletale cu pierderea polarităţ ii celulelor, asubstratului de adeziune intercelular şi alterarea sistemelor “tight junction”(joncţ iune intercelular ă);- moarte celular ă.

- b) macrosistem - vasoconstricţ ie şi congestia medularei; - disfuncţ ii tubulare: retrodifuzia filtratului;- obstrucţ ii tubulare.Hipoperfuzia renală generează ischemie tisular ă. Sub influenţ a

ischemiei, ATP din celule este rapid redus la ADP şi AMP şi seinstalează depleţ ia energetic ă celular ă. Membrana celulelor esteimpermeabilă la ATP, ADP şi AMP, motiv pentru care aceste rezerveenergetice nu se pierd. La reluarea oxigenării optime a celulelor, ATPeste ref ăcut rapid din AMP şi ADP.

Dacă ischemia este de durată, AMP se metabolizează încontinuare la adenozină şi inozină şi mai departe la hipoxantină. Acestemolecule sunt mici, membrana celular ă este permeabilă pentru ele şi,

ca urmare, vor păr ăsi membrana transmembranar. Refacerea rezervelorde ATP se face pe seama fosforilării oxidative mitocondriale (mai ales),şi mai puţ in prin glicoliză.

Sensibilitatea celulelor tubulare la hipoxie este inegală, dar esteevident că vor fi expuse depleţ iei energetice mai ales celulele la carerefacerea rezervelor ATP depinde de fosforilarea oxidativă mitocondrială, cum sunt zonele aflate la joncţ iunea corticomedular ă,precum por ţ iunea dreaptă a tubilor contor ţ i proximali (TCP) şi, respectivzone din ramura ascendentă a ansei Henle.

Depleţ ia de ATP a celulelor epiteliului tubular şi endoteliuluivascular va duce la disfuncţ ii ale pompelor transmembranare de ioni(ATP-aza Na/K, Ca++ ATP-aza, schimbătorul Na/Ca al membranei

plasmatice). Rezultatul direct al acestui fenomen este creşterea încărcării cu Na şi apă a celulelor (swelling celular) şi creştereaconcentraţ iei intracelulare de Ca++ liber care precede moartea celular ă.

Fenomenele descrise contribuie în acelaşi timp şi la obstrucţ iatubular ă cu detritusuri celulare şi la congestia medularei renale.

Depleţ ia energetică a celulelor este însoţ ită şi de activareafosfolipazelor C, D şi A2, care vor determina reducerea masei defosfolipide în membrana celular ă şi mitocondrială şi acumularea




- 301 -

intracelular ă de acizi graşi liberi. Aceste acumulări vor induce leziunicelulare severe şi decuplarea fosforilării oxidative, care face imposibilă refacerea rezervelor energetice şi astfel se închide un cerc vicios.Depleţ ia celular ă de ATP până la nivel de xantină este însoţ ită în acelaşitimp de formarea de radicali liberi de oxigen, care la rândul lor contribuiela geneza leziunilor tisulare din cursul ischemiei.

Tot depleţ ia energetică stă şi la baza modificărilor citoscheletuluide actină care alterează integritatea structurală a marginii în perie acelulelor TCP, fenomen care este însoţ it de pierderea microvililor şialterarea proceselor de reabsorbţ ie tubular ă. În acelaşi timp, fenomenul

se însoţ eşte şi de alterarea funcţ iei joncţ iunilor intercelulare aleepiteliului tubular şi de pierderea adeziunii dintre celule, precum şi dintrecelule şi membrana bazală tubular ă.

Joncţ iunea intercelular ă împiedică în mod normal reabsorbţ iafiltratului glomerular. Alterarea acestor joncţ iuni duce la retrodifuziafiltratului glomerular.

Pierderea adeziunii dintre celule, precum şi dintre celule şimembrana bazală tubular ă favorizează mobilizarea celulelor în lumenultubular şi duce la obstruc ţ ie tubular ă.

Pe planul macrosistemului, modificările celulare inducvasoconstricţ ie postischemică (mai ales a zonei medulare externe) şicongestie medular ă, precum şi disfuncţ iile tubulare menţ ionate.

Leziunile endoteliale vasculare generate de ischemie se însoţ esc deeliberarea unor cantităţ i crescute de endotelină, un puternicvasoconstrictor, alături de scăderea eliber ării de NO, un important factorvasodilatator. Aceste modificări vasculare sunt însoţ ite de o congestiemedular ă, a cărei cauză este incomplet elucidată, dar care contribuie lainducerea leziunilor ischemice.

La scăderea filtr ării glomerulare din IRA participă şi activareaunui mecanism feed-back tubulo-glomerular. Modificările reabsorbţ iei deNa de la nivelul TCP permite accesul crescut de Na la macula densa,care prin intermediul angiotensinei II ar modifica tonusul arterioleloraferente şi eferente, reducând astfel filtrarea glomerular ă.

Patogenia azotemiei postrenale

Orice obstacol urinar intrinsec sau extrinsec produceoligoanurie, la început prin reducerea excreţ iei şi, ulterior, prin alterareaparenchimului renal determinată de creşterea presiunii intrarenale(fig. 53).




- 302 -

Fig. 53: Patogenia IRA postrenale (După Zosin, 1987)

Mecanismul nervos în patogenia IRA

Mecanismul nervos presupune: Excitaţ iile reflexe (calculi ureterali, pielonefrită unilaterală,

ligatura unui ureter, distensie vezicală, extracţ ii dentare) produc angiospasm

la nivelul glomerulilor corticali cu scurtcircuitarea sângelui spre glomerulii juxtamedulari şi instalarea oligoanuriei, Spasmul func ţ ional al ureterului Asocierea reflexului motor cu cel vasomotor Anurie de origine central ă (psihopaţ i, isterici).

EVOLUŢIA INSUFICIENŢEI RENALE ACUTE

În evoluţ ia IRA se disting 4 faze:1. Faza de debut (preanurică)2. Faza oligoanurică 3. Faza poliurică 4. Faza de recuperare

1. Faza preanuric ă (tabelul XIII). În primele ore de evoluţ ie,alterarea funcţ ională renală este mascată de manifestările clinice aleafecţ iunii cauzale. Într-un prim timp apare IRA funcţ ională, iar după 24-48 ore se instalează IRA organică.

Obstacol al căilor urinare

INTRINSEC(calculi, stenoze, tumori)

EXTRINSEC(compresiuni de vecinătate)

PRESIUNEA INTRARENALĂ

Alterarea parenchimului renal

OLIGOANURIE




- 303 -

Tabel XIII. Elementele ce diferenţ iaz ă IRA func ţ ional ă de IRAorganic ă (Gh. Manole, Fiziopatologie clinică generală vol II, 2003)

IRA funcţională IRA organică diureză < 500 ml/24 hdensitate urinar ă > 1024osmolaritate urinar ă > 400 mOsm natriuria < 20 mEq/lsediment sărac în elemente

(cilindri hialini, granuloşi)

diureză < 500 ml/24 hdensitate urinar ă = 10101012 natriuria > 40 80 mEq/lsediment bogat în elemente

(cilindri celulari şi acelulari) ureea şi creatinina variabil

2. Faza oligoanuric ă

Această fază are o durată variabilă cuprinsă între 3-27 zile,caracterizată prin:

oligurie sau anurie densitate urinar ă < 1015 osmolaritate urinar ă <300 mOsm Na urinar > 30 mEq/l sediment urinar: hematii, leucocite, flor ă microbiană.

Retenţ ie de substanţ e azotate prin: scăderea filtratului

glomerular, hipercatabolism proteic şi distrucţ ii tisulare (tabelul XIV).Creşterea acidului uric nu este paralelă cu evoluţ ia IRA.

Tabel XIV. Retenţ ia azotat ă în IRA

Forme necomplicate Forme hipercataboliceureea creşte cu 1020 mg%/zi

creatinina creşte cu 0,51 mg%/ziureea creşte cu 20100 mg%/zicreatinina creşte cu 2 mg%/zi

Retenţ ia hidro-salină realizează hiperhidratarea extracelular ă din IRA ce se explică prin:

creşterea producţ iei endogene 400 ml (300 ml din catabolismul

proteinelor şi lipidelor, 100 ml din ţ esuturi), creşterea aportului exogen de lichide din perfuzii, alimentaţ ie hipersecreţ ie de hormoni suprarenalieni, hipersecreţ ie de ADH.

Presiunea osmotică scăzută extracelular şi crescută intracelular prininflux de Na determină transportul apei intracelular şi, în consecinţă,hiperhidratare intracelular ă (tabelul XV).




- 304 -

Na+ plasmatic scade prin: hemodiluţ ie, transmineralizare,pierderi extrarenale, regim desodat. Consecinţ a scăderii Na plasmaticeste scăderea presiunii hidrostatice cu hipovolemie şi instalareahipotensiunii arteriale care este responsabilă de reducerea irigaţ ieirenale. Astfel este stimulat sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cuo creştere a reabsorbţ iei de Na ceea ce menţ ine diureza scăzută.

K + plasmatic creşte prin: transmineralizare, neutilizare însintezele proteice şi glicogenice, creşterea aportului exogen(medicamente, alimentaţ ie, perfuzie), scăderea eliminării renale de K+.

Consecinţ a creşterii K plasmatic peste 7 mEq/l este apariţ ia

extrasistolelor ventriculare, a tahicardiei paroxistice ventriculare şi lavalori de peste 10 mEq/l, fibrilaţ ie ventricular ă şi stop cardiac. Ca++ plasmatic scade prin: hemodiluţ ie, transmineralizare,

hipoalbuminemie, deficit de 1,25 (OH)2D3 ce determină scădereaabsorbţ iei intestinale, creşterea rezistenţ ei scheletului la acţ iunea PTHsecretat în exces. Ca plasmatic scăzut potenţ ează acţ iuneahiperkaliemiei asupra cordului. Consecinţ a scăderii Ca plasmatic nueste instalarea semnelor de tetanie manifestă, deoarece acidozametabolică menţ ine ionizarea Ca++ la un nivel ridicat. Administrarea dealcaline scade nivelul Ca++ şi, ca urmare, apare hiperexcitabilitateaneuromuscular ă. Hipocalcemie sever ă întâlnim în rabdomioliză,sindromul de liză tumorală, pancreatita acută; în aceste afecţ iuni,

hipocalcemia se produce prin depunerile masive de calciu în ţ esuturilenecrozate. IRA cu hipercalcemie este sugestivă pentru neoplazii cumetastaze osoase, neoplazii cu secreţ ie de PTH-like, mielom multiplu.

Mg++ plasmatic creşte până la 4 mEq/l. Această creştere, împreună cu scăderea Ca plasmatic şi creşterea K plasmatic, esteresponsabilă de apariţ ia manifestărilor nervoase din IRA. Hipermagne-ziemia este prezentă, dar de mică intensitate şi obişnuit asimptomatică.Hipomagneziemia este rar ă şi apare mai ales în IRA cu diureză păstrată, secundar ă administr ării de aminoglicozide sau amfotericină.

Cl - plasmatic scade prin: hemodiluţ ie, transmineralizare, pierderidigestive (diaree, vărsături), pierderi cutanate (transpiraţ ii profuze),regim hiposodat.

Fosfaţ ii şi sulfaţ ii cresc prin: oligoanurie, citoliză crescută,catabolism proteic exagerat. Hipocalcemia şi hiperfosfatemia seinstalează a 2-a zi de la debutul anuriei. Scăderea ratei filtr ăriiglomerulare produce hiperfosfatemie care este r ăspunzătoare dehipocalcemie. Hipocalcemia din IRA mai are drept cauze creşterearezistenţ ei osoase la acţ iunea parathormonului (PTH) şi scădereanivelului seric al 1,25(OH)2 calciferol. De regulă, calcemia nu scade sub6,5mg%. Hiperfosfatemia este secundar ă scăderii ratei filtr ării




- 305 -

glomerulare; valoarea sa nu depăşeşte 8mg% decât în sindromul deliză tumorală şi în rabdomioliză. Severitatea hiperfosfatemiei, ca şi ahiperkaliemiei este strâns corelată cu nivelul diurezei.

Acidoza metabolic ă În activitatea renală normală se elimină zilnic între 60-100 mEq

H+, dintre care 10-30 mEq ca aciditate titrabilă şi 50-70 mEq ca săruriamoniacale, recuperând 5000 mEq HCO-

3. Imposibilitatea eliminăriisubstanţ elor acide de către rinichiul insuficient determină acidozametabolică; aceasta poate fi compensată (pH sanguin normal) prinhiperventilaţ ie, dar de regulă este decompensată (pH sanguin sub 7,35).

În IRA hipercatabolică, acidoza metabolică este sever ă şiimpune instituirea de urgenţă a tratamentului prin mijloace de epurareextrarenală. Respiraţ ia Küssmaul apare în acidozele severe. Marele riscal afecţ iunilor bronhopulmonare concomitente este dat de agravareabrutală a acidozei prin imposibilitatea compensării prin hiperventilaţ ie.

Acidoza metabolică produce depresie miocardică, exacerbează hiperkaliemia, creşte catabolismul proteinelor şi rezistenţ a la insulină.Totodată ea induce creşterea fracţ iunii ionizate a calciului, ceea ce faceca, în pofida hipocalcemiei, bolnavii cu IRA să nu prezinte tetanie.

Manifest ările clinice ale fazei oligoanurice

Tulbur ările cardiovasculare au următoarele cauze: tulbur ărihidroelectrolitice şi acidobazice, toxicitate directă (în vasculite),hiperkaliemie, anemie, toxine uremice.

Principalele modificări cardiovasculare sunt:- tulbur ări de ritm prin hiperpotasemie, toxicitate digitalică;- HTA prin hiperhidratare;- insuficienţă cardiacă globală prin hiperhidratare, HTA;- pericardită uremică, rar: IMA, embolie pulmonar ă.

Tulbur ări gastro-intestinale: - sindrom uremic: anorexie, greţ uri, vărsături, dureri abdominale, ileusparalitic, pseudoabdomen acut;

- hemoragie digestivă superioar ă prin eroziuni gastrointestinale.

Tulbur ări hematologice: - anemie prin: scăderea eritropoezei, hemoliză (secundar retenţ ieiazotate, infecţ iilor), hemoragii, hemodiluţ ie secundar ă for ţării diurezei;- leucocitoză - chiar în lipsa infecţ iilor;- trombopatie, trombocitopenie;- scăderea sintezei factorilor de coagulare.




- 306 -

Tabel XV. Sindromul umoral al insuficienţ ei renale acute(Gh. Gluhovschi, Nefrologie clinică 1997)

Faza anurică Faza dereluare adiurezei

ACID URICCreşte precoce prin:- hipercatabolism endogenfiltratului glomerular

treptat până lavalori normale

UREE

Creşte rapid în primele zile, apoilent prin:

catabolismului endogen- distrugeri celularesecreţ iei tubularefiltr ării glomerularereabsorbţ iei tubulare

lent după unmic croşet

ascendent

CREATININACreşte prin:-catabolism endogen muscular-distrugeri celulare filtr ării glomerulare

treptat până lavalori normale

ECHILIBRULHIDRO-ELECTRO-LITIC

De obicei hiperhidratare globală;obligatoriu hiperhidratare celular ă prin creşterea apei endogene şihiperkaliemie prin:

-anurie-hipercatabolism favorizată -transmineralizare favorizată deacidoză -distrugeri tisulare-hiperfosfatemie-hipersulfatemienatremie, cloremie prin:- diluţ ie- pierderi digestive- transmineralizarecalcemie

bicarbonaţ ilor

Tendinţă ladeshidratare

Tendinţă lascăderea subvalorile normaleprin poliurie şireintrareacelular ă

rapid rapidSe accentuează prin poliurie

Manifestări detetanie prindispariţ ia mairapidă a acidozei.

ECHILIBRULACIDO-BAZIC

Acidoză metabolică prin: filtr ării glomerulare şireabsorbţ iei tubulare

Revenire relativrapidă la normal




- 307 -

Deficienţ e în vindecarea pl ăgilor: - Cauze: inhibiţ ia prolifer ării fibroblastelor, inhibiţ ia formării ţ esutului degranulaţ ie;- Modificări clinice: dehiscenţ a r ănilor, fistule postoperatorii, întârziere înconsolidarea fracturilor.

Frecvenţă crescut ă a infec ţ iilor: - prin imunodepresie celular ă;- localizate la nivelul aparatului respirator (traheită, bronşită), aparatuluiurinar (infecţ ii urinare înalte şi joase), peritoneului.

Tulbur ări neurologice şi psihiatrice: - Cauze: Mg plasmatic + Ca plasmatic + K plasmatic- Clinic: confuzie, agitaţ ie, hiperreflectivitate, tremur ături, tulbur ări decomportament (anxietate, paranoia), letargie, comă.

3. Faza poliuric ă

Apare după 2 săptămâni de la debutul bolii. Diureza se dublează în fiecare zi (atinge 1.000 ml în a 3-a zi de la reluare).

Clasificare (după Zosin):- faza precoce, cu durata de 4-7 zile şi cu retenţ ie azotată, dar în carefiltratul glomerular nu creşte;- faza tardivă, cu durata de 10-15 zile, în care volumul urinar este peste2.000 ml/24 h şi retenţ ia azotată se reduce treptat; capacitatea deconcentrare a rinichilor este scăzută şi se instalează hipostenuria.

4. Faza de recuperare

Celulele tubulare r ămase viabile se diferenţ iază, proliferează şimigrează de-a lungul membranei bazale tubulare, în vederea restabiliriicontinuităţ ii epiteliale. Ulterior aceste celule au capacitatea de a sediferenţ ia, restabilind polaritatea epitelială normală şi funcţ iile detransport tubular. În paralel are loc şi restaurarea perfuziei renalenormale.

Are durata de 3-12 luni. Ea poate fi:- totală (completă), dacă faza oligoanurică are o durată < 10 zile,- par ţ ială (incompletă), dacă faza oligoanurică are o durată > 16 zile.

Faza de recuperare poate evolua spre insuficienţă renală cronică dacă oliguria persistă mai mult de 4 luni, datorită necrozei corticalebilaterale sau a fibrozei interstiţ iale cu atrofii tubulare secundare.



Fiziopatologia insuficienţ ei renale cronice

- 308 -

INSUFICIEN}A RENAL| CRONIC|

Defini ţ ie. Insuficienţ a renală cronică (IRC) este pierderea progresiv ă şi ireversibil ă a numărului de nefroni funcţ ionali, care aparepe un rinichi anterior lezat.

În ultimii ani, termenul de insuficienţă renală cronică tinde să fie înlocuit de cel de boală cronică de rinichi, un termen mai adecvat pentrua caracteriza disfuncţ ia cronică a rinichiului. Termenul oarecum sinonim,dar nu superpozabil, de insuficienţă renală cronică (IRC) a fost definitiniţ ial ca diminuarea progresivă a ratei filtr ării glomerulare (RFG) < 60

ml/min/1,73 mp suprafaţă corporală.Boala cronică de rinichi (BCR) reprezintă un procesfiziopatologic complex, cu etiologie multiplă, care are drept consecinţă alterarea ireversibilă a structurii şi funcţ iei nefronilor, conducândfrecvent la boala cronică de rinichi terminală (BCRT, end-stage renaldisease), situaţ ie în care supravieţ uirea pe termen lung nu mai esteposibilă în absenţ a substituţ iei cronice a funcţ iei excretorii renale(dializă sau transplant renal).

ETIOLOGIA INSUFICIENŢEI RENALE CRONICE

A. Afec ţ iuni dobândite: Nefropatii glomerulare: glomerulonefrite acute difuze sau în focar,nefropatia lupică (LES), nefropatia purpurică, amiloidoza renală; Nefropatii tubulare şi intersti ţ iale: infecţ ioase: pielonefrita acută şicronică, toxice: prin analgezice, antibiotice; metabolice: diabet zaharat,guta, hipercalcemii; imunologice; Nefropatii vasculare: nefroangiopatii: primitive (HTA primar ă),secundare (HTA renovascular ă), malformaţ ii vasculare, stenozabilaterală a arterei renale, insuficienţ a cardiacă decompensată; Distrugeri ale parenchimului renal: TBC renal, tumori renale,hidronefroze, sifilis etc;

Alte afec ţ iuni: IRA cronicizată, nefropatia prin iradiere, obstrucţ iabilaterală a căilor urinare, sindromul Goodpasture, mielomul multiplu.

B. Afec ţ iuni ereditare:

Anomalii ale rinichilor (rinichi polichistic), Anomalii ale căilor urinare (ureter dublu), Sindromul nefrotic familial.




- 309 -

PATOGENIA INSUFICIENŢEI RENALE CRONICE

În patogenia IRC se discută două teorii: teoria nefronilor patogeni şi teoria nefronilor intac ţ i .

Teoria nefronilor patologici

Teoria nefronilor patologici (teoria anarhiei nefronilor) presupuneexistenţ a unei heterogenităţ i structurale care va determina oheterogenitate funcţ ională. Astfel, există mai multe tipuri de nefroni:

- nefroni cu glomeruli normali şi tubi lezaţ i,

- nefroni cu glomeruli lezaţ i şi tubi normali,- nefroni cu modificări proliferative interstiţ iale,- nefroni hipertrofiaţ i şi- nefroni atrofiaţ i.

Urina finală este rezultatul activităţ ii tuturor acestor nefroni, fiecareintervenind cu o pondere diferită în desf ăşurarea funcţ iilor renale.

Teoria nefronilor intac ţ i

Această teorie presupune existenţ a a două populaţ ii de nefroni:- nefroni lezaţ i total (nefuncţ ionali) şi- nefroni intacţ i (suprasolicitaţ i).

Aceştia din urmă produc creşterea filtr ării glomerulare cuadaptare tubular ă determinând în mod compensator o hipertrofieglomerulotubular ă. Suprasolicitarea exagerată a nefronilor restanţ idetermină o funcţ ie renală deficitar ă cu reducerea filtr ării glomerulare şitulburarea capacităţ ii de reabsorbţ ie şi secreţ ie tubular ă, adică cuinstalarea oligoanuriei .

CLASIFICARE

După Brenner (clasificarea anglo-saxonă), IRC are 3 forme:- uşoar ă, dacă clearance-ul creatininei este 80-50 ml/min,- medie, dacă clearance-ul creatininei este 50-10 ml/min,- sever ă, dacă clearance-ul creatininei este sub 10 ml/min.

După clasificarea şcolii germane, preluată şi în ţ ara noastr ă (Ursea, Zosin), IRC are 4 stadii:

Stadiul compensat (de compensare deplină):- numărul de nefroni funcţ ionali este 75-50 %;- sunt prezente semnele bolii cauzale;- nu există retenţ ie azotată şi clearance-urile sunt normale,- proba de diluţ ie şi concentrare este normală.




- 310 -

Stadiul de retenţ ie azotat ă compensat ă:- numărul de nefroni funcţ ionali este 50-25%,- apare simptomatologia proprie IRC,- există retenţ ie azotată fixă şi redusă,- creatinina serică este 1,5-5 mg/100 ml,- homeostazia este menţ inută prin hipertrofia anatomo-

funcţ ională a nefronilor restanţ i şi poliurie compensatorie(de necesitate), peste 2.000 ml/24 ore cu hipostenurie(densitate sub 1016 mg/cm3).

Stadiul decompensat (stadiul preuremic):- numărul de nefroni funcţ ionali este 25-10%,- încep să apar ă semnele clinice ale uremiei (vezi IRA),- creatinina serică este 5-10 mg/100 ml,- ureea sangvină 100 mg/100 ml,- mecanismele compensatorii sunt depăşite; diureza pare

normală (pseudonormalurie), dar cu izostenurie (densitate1010-1011 mg/cm3) din cauza scăderii numărului de nefronifuncţ ionali sub 35%.

Stadiul uremic (stadiul terminal) se caracterizează prin:- numărul de nefroni funcţ ionali este sub 10%,- semnele clinice ale uremiei sunt prezente,

- creatinina serică este peste 10 mg/100 ml,- ureea sangvină este 300-500 mg/100 ml,- apare oligurie sau oligoanurie,- scade clearance-ul creatininei, al ureei şi al PAH,- se instalează anemia (numărul de eritrocite sub

2.500.000/mm3). Este necesar ă administrarea cronică deeritropoietină.

Supravieţ uirea este posibilă doar prin mijloace de epurare renală sau transplant renal.

Boala cronică de rinichi a fost definită de către un grup deexper ţ i reuniţ i sub egida National Kidney Foundation din Statele Unite

(tabelul XVI). Între timp, această clasificare a întrunit acordul comunităţ iinefrologice internaţ ionale, a altor specialităţ i (cardiologie, diabetologie),dar şi a factorilor responsabili de politicile sanitare din ţările dezvoltate,precum şi din România. Avantajele principale ale acestei clasificări,spre deosebire de clasificările anterioare ale insuficienţ ei renale cronicerezidă în faptul că:

1. Sugerează existenţ a unui continuum între afectarea cronică arinichilor, chiar în absenţ a reducerii ratei de filtare glomerular ă, şistadiile în care RFG este redusă;




- 311 -

2. Încadrează în acelaşi stadiu pacienţ ii cu RFG sever redusă (< 15 ml/min) în predializă şi cei dializaţ i cronic (majoritatea cu oRFG < 5 ml/min sau anurici), sugerând că modificările clinicedeterminate de uremia cronică sunt importante şi severe lapacienţ ii în predializă.

Tabel XVI . Stadializarea bolii cronice de rinichi după criteriile RIFLE(A. Covic, Manual de Nefrologie, 2007)

STADIUL DESCRIERE RFG

(ml/min/1,73m2) TERMENISIMILARI

1Leziuni renale cuRFG scăzută

Peste 90 Albuminurie,Proteinurie,Hematurie

2Leziuni renale cuRFG uşorscăzută

60-89 Albuminurie,Proteinurie,Hematurie

3Leziuni renale cuRFG moderatscăzută

30-59Boală cronică

de rinichimoderată

4Leziuni renale cuRFG sever

scăzută

15-29

Boală cronică de rinichi

sever ă

5Insuficienţă renală

Sub 15(sau dializă)

Uremie, Boală renală cronică

terminală

Notă: Leziunile renale sunt anomalii structurale sau funcţ ionale renale, persistând peste 3 luni , cu sau f ăr ă reducerea ratei de filtrareglomerular ă (RFG). Boala cronică de rinichi (BCR) este prezentă indiferent de prezenţ a sau absenţ a leziunilor renale, dacă RFG este sub60 ml/min/1,73m2. Criteriile RIFLE – acronimul indică Risk of renal dysfunction; Injury tothe kidney; Failure of kidney function; Loss of kidney function andEnd-stage kidney disease.

FIZIOPATOLOGIA MARILOR SINDROAME ALE I.R.C.

Presupune prezenţ a unor manifestări clinice şi de laboratorgrupate în mai multe sindroame, după cum urmează:

SINDROMUL URINAR

Un rinichi sănătos reuşeşte să emită o urină concentrată saudiluată, după nevoie, osmolaritatea urinar ă variind între




- 312 -

50-1250 mOsm/l, iar densitatea între 1005-1035. În cursul insuficienţ eirenale scade în primul rând capacitatea de concentraţ ie, apoi cea dediluţ ie, limitele extreme de osmolaritate apropiindu-se din ce în ce maimult; în final dispare orice posibilitate de variaţ ie, densitatea urinar ă menţ inându-se la 1010, situaţ ii în care vorbim de izostenurie.

Sindromul urinar al insuficienţ ei renale se exprimă prin modificăricantitative şi calitative.

Modificările cantitative

Poliuria caracterizează stările în care volumul urinardepăşeşte 2000 ml/24 ore şi poate fi fiziologică (ingestii mari de lichide,emoţ ii, frig etc) sau patologică.

În nefropatii poliuria se instalează ca un mecanism compensatorpentru îndepărtarea reziduurilor din organism. Poliurii însemnate se întâlnesc în faza de reluare a diurezei din IRA., în diabetul insipid renal(datorită faptului că celulele renale nu mai r ăspund la acţ iunea ADH) şi în diverse nefropatii cronice, consecinţă a faptului că glomeruliinefronilor intacţ i se hipertrofiază compensator, iar creşterea filtratuluiglomerular depăşeşte capacitatea de reabsorbţ ie a tubilor.

Diureza osmotică reprezintă un mecanism cu ajutorul căruia serealizează majorarea fluxului plasmatic renal prin prezenţ a unui exces

de substanţ e – solvenţ i la nivelul tubilor (uree, bicarbonat de sodiu,administrare de manitol) şi care antrenează o cantitate crescută de apă.Tulburarea echilibrului glomerulo-tubular şi suferinţ ele

predominante de la nivelul tubilor explică diminuarea capacităţ ii deconcentrare a rinichiului din IRC, alături de alte mecanisme: lipsa de ADH, defecte ale pompei de sodiu, edem interstiţ ial, perturbări alehemodinamicii renale etc.

Pseudonormaluria. În faza compensată a insuficienţ ei renalecronice apare o poliurie cu caracter compensator care evoluează, deobicei după ani de zile, spre oliguria terminală. În cursul trecerii de lapoliurie la oligurie, cantitatea de urină emisă scade treptat şi atinge la

un moment dat valorile zonei normale: este ceea ce se numeştepseudonormaluria; în acest stadiu funcţ iile renale sunt reduse şi, deobicei, apare o retenţ ie azotată.

Oliguria (sub 500 ml urină/24 ore) şi oligoanuria, asociate deobicei cu o concentraţ ie insuficientă a substanţ elor azotate, se întâlnesc în insuficienţ a renală acută (în faza timpurie), în faza terminală (uremie)a insuficienţ ei renale cronice, după poliuriile prelungite, în episoade




- 313 -

acute de insuficienţă renală din cursul unor nefropatii cronice (deexemplu, apariţ ia unei insuficienţ e cardiace congestive cu oligurie încursul unei nefropatii cronice hipertensive).

Modificările calitative ale urinii se traduc prin schimbareaproprietăţ ilor fizice (culoare, miros, transparenţă, densitate) şi prinprezenţ a unor elemente patologice la nivelul său.

Proteinuria – prezenţ a de proteine în urină se întâlneşte într-oserie de nefropatii şi este un indicator al unor suferinţ e renale, în specialglomerulare. Dacă în mod normal urina conţ ine cantităţ i infime deproteine (nedozabile cu metode uzuale), într-o serie de boli renale potapărea valori impresionante (peste 5-10 g/l) ca în IRC din nefrozalipoidică, unele glomerulonefrite, nefrita diabetică etc (tabelul XVII).

Deşi ca mecanism fiziopatologic proteinuria nu este integralexplicată, se consider ă că are la bază creşterea permeabilităţ iicapilarelor glomerulare prin leziuni de tip inflamator sau imunologic,reducerea capacităţ ii tubulare de reabsorbţ ie a proteinelor filtrate sauexistenţ a unor proteine plasmatice anormale care sunt filtrateglomerular, dar nu pot fi reabsorbite tubular. Proteinuria, un preţ iosindicator al nefropatiilor, poate fi întâlnită şi în condiţ ii fiziologice (efort,ortostatism) sau alte condiţ ii patologice (insuficienţă cardiacă, boli

metabolice etc). Hematuria – eliminarea unor urini sanguinolente – poate fi

microscopică sau macroscopică, în ambele cazuri originea sa avândetiologii diferite.

Atât proteinuria cât şi hematuria, deşi au etiologii şi mecanismevariate de producere, însoţ esc mai ales nefropatiile glomerulare.

Cilindruria este un indicator extrem de util în depistareaafecţ iunilor renale. Cilindrii sunt rezultatul unui proces de degenerare aepiteliilor tubulare şi au diferite aspecte: granuloşi, ceroşi, gr ăsoşi, sauca cilindri celulari (leucocitari, eritrocitari, epiteliali), după forma lor

putând fi conturate anumite entităţ i clinice renale.

Leucocituria constituie un indicator al infecţ iei la nivelulrinichiului sau al căilor urinare. În mod obişnuit în urină se găsesc1-3 leucocite pe câmpul microscopic sau 100-2000 leucocite/ml/minut.Prezenţ a lor în număr mai mare – uneori o adevărată piurie – se întâlneşte în infecţ iile urinare acute, TBC urinar şi o serie de procesedegenerative ale aparatului urinar.




- 314 -

Tabel XVII. Clasificarea fiziopatologic ă a proteinuriilor(Gh. Gluhovschi, Nefrologie clinică 1997)

Origine Mecanism EtiologiePrerenală Greutate

molecular ă mică aproteinelor

Mielomul multiplu, leucemiile,procese tumorale, hemoglobinurie,mioglobinurie

Renală Glomerular ă

Tubular ă

Creştereapermeabilităţ iimembraneiglomerulare prinmecanismeautoimune sau/şiinfecţ ioase

Hipoxie renală

Stază sanguină renală

Reabsorbţ iaredusă printubulopatii toxiceşi microbieneDeficienţ econgenitale

Glomerulonefrită acută,glomerulonefrită cronică,glomerulonefrozele (lipoidică,amiloidă), glomeruloscleroză diabetică, periarterită nodoasă,seroterapie (boala serului),vaccinări, medicamente.

Proteinurie de efort, vasoconstricţ iacapilarelor glomerulare.Proteinuria ortostatică, trombozasau compresiunea pe venelerenale şi vena cavă inferioar ă,insuficienţ a cardiacă dreaptă sauglobală, sarcina.

Intoxicaţ ii cu substanţ e nefrotoxice,bacteriene (exogene şi endogene).

Sindromul Toni-Debre-Fanconi,boala Wilson, galactozemia, boalaHartnup

Postrenală Sângerarea căilorurinare extra-renale sau aleorganelor dinvecinătate

Infecţ ii urinare,secreţ ii aleglandelor genitalela bărbaţ i.

Calculoză, TBC, tumori,traumatisme urogenitale.

Pielită, cistită, prostatită, uretrită Secreţ ie spermatică.

SINDROMUL DE RETENŢIE AZOTATĂ Ureea – produs final al catabolismului proteic – se elimină

zilnic prin urină în cantitate de 20-40 g/l, cantitatea ei fiind dependentă de proteinele alimentare ingerate şi de catabolismul proteic endogen.




- 315 -

Eliminarea are loc la nivelul glomerulului prin filtrare şi la nivelul tubilorprin secreţ ie, în măsura în care secreţ ia întrece reabsorbţ ia tubular ă dela acelaşi nivel.

La un anumit grad de insuficienţă renală, prin scăderea filtratuluiglomerular şi a secreţ iei tubulare (asociată eventual cu o creştere areabsorbţ iei) se va micşora cantitatea de uree urinar ă şi creşte astfelureea sanguină peste limita superioar ă a normalului (50 mg%). Prinunele măsuri terapeutice care vizează reducerea aportului de proteinealimentare sau scăderea catabolismului proteic endogen (regim bogat în calorii), se poate obţ ine o reducere a ureei sanguine f ăr ă ca funcţ ia

renală să se îmbunătăţ ească.O importanţă deosebită pentru organism reprezintă echilibrul între cantitatea de uree oferită spre eliminare (deci aportul proteicexogen + rezultatul catabolismului proteic endogen) şi ureea excretată de rinichi: rinichiul sănătos realizează acest echilibru în condiţ ii perfecte. Într-o fază nu prea avansată a insuficienţ ei renale se menţ ine încă echilibrul între aport şi eliminare, dar numai cu condiţ ia creşterii ureeisanguine peste valorile normale. În acest caz avem de a face cu oinsuficienţă renală cu retenţ ie compensatorie, ureea sanguină avândvalori patologice, dar fixe, pentru un aport protidic determinat. Într-ofază mai înaintată, eliminarea ureei este în mod constant inferioar ă cantităţ ii oferite spre eliminare şi ureea sanguină creşte treptat; în acest

caz avem de a face cu o insuficienţă renală decompensată. Creatinina este un produs al catabolismului muscular şi

nivelul său seric creşte în insuficienţ a renală peste 1,3 mg%. Retenţ iasa în organism nu dă naştere la simptome toxice, dar prezintă importanţă deoarece ajută la evaluarea gradului de insuficienţă renală. Aceasta se datoreşte independenţ ei producţ iei de creatinină de aportulalimentar protidic, cât şi faptului că permite măsurarea funcţ ieiglomerulare. Creatinina, dacă nu este foarte crescută în ser, se elimină exclusiv prin filtrare glomerular ă, aşa încât clearance-ul său reprezintă în fapt filtratul glomerular (100-120 ml/min).

Acidul uric, substanţă de deşeu a catabolismuluinucleoprotidic (valori serice normale 3-5 mg%), este filtrat prin glomerul,

reabsorbit şi secretat de tubi. În insuficienţ a renală acidul uric estereţ inut în organism şi uricemia poate creşte peste 10 mg%. De multe ori însă creşterile sunt moderate din cauza unei absorbţ ii tubularedeficitare; foarte rar s-au semnalat în insuficienţ a renală cronică semneclinice similare gutei, ca rezultat al retenţ iei acidului uric.

Aminoacizii şi polipeptidele cresc în sânge în mod inconstant.O serie de produse toxice rezultate din putrefacţ ia intestinală, fenoli,acizi guaninici etc., prezintă valori constant crescute în insuficienţ a




- 316 -

renală şi stau la baza numeroaselor semne clinice întâlnite în fazaterminală a acesteia.

TULBURĂRILE HIDRO-ELECTROLITICE ŞI ACIDO-BAZICE

Tulbur ările hidroelectrolitice se apreciază în mod curent prindozarea electroliţ ilor în ser şi în urină. Întrucât electrolitemia reflectă doar concentraţ ia serică a unui electrolit şi nu retenţ ia sa în întregulorganism, deseori retenţ ia unui electrolit poate fi asociată cu oconcentraţ ie deficitar ă în ser şi invers, o hiperelectrolitemie poate fiparalelă cu micşorarea respectivului electrolit în organism.

Cele mai importante tulbur ări electrolitice întâlnite în insuficienţ arenală sunt reprezentate de:

Hiponatremia (normal 142 mEq/‰) se prezintă sub două forme: hiponatriemie prin depleţ ie, adică prin pierdere de sodiu;

această pierdere poate fi extrarenală (vărsături, diaree) sau de originerenală (prin reabsorbţ ia deficitar ă a sodiului în cursul diurezei osmotice);deseori se mai adaugă instituirea unui aport deficitar în sodiu, datorită regimului desodat frecvent administrat la aceşti bolnavi. Înhiponatriemia de depleţ ie concentraţ ia serică redusă corespunde la undeficit real al organismului în sodiu, motiv pentru care este necesar ă corectarea acesteia prin sare.

hiponatriemia de diluţ ie se realizează prin retenţ ia uneicantităţ i mai importante de apă decât de sodiu, situaţ ie în care, cu toată hiponatriemia, capitalul de sodiu al organismului poate fi normal sauchiar crescut. Această stare se întâlneşte de obicei la bolnavii cu unaport lichidian important, cu diureză deficitar ă şi cu regim sărac însodiu.

Hipernatriemia apare extrem de rar în insuficienţ a renală, cutoate că în multe nefropatii există o retenţ ie crescută de sare; faptul că se reţ in concomitent cantităţ i mari de apă duce la mărirea spaţ iuluiextracelular cu apariţ ia de edeme, f ăr ă ca valoarea relativă a sodiuluiseric să fie crescută.

Edemul din cursul insuficienţ elor renale are la bază tulburarea

echilibrului glomerulo-tubular cu creşterea reabsorbţ iei hidrice la nivelultubilor mai puţ in afectaţ i. Mecanismul este însă mult mai complex şi înproducerea edemelor factorul renal intervine pe diferite căi (de exemplu în insuficienţ a renală cronică produsă prin leziuni glomerular –inflamatorii – glomerulonefrita difuză acută – edemul are la bază capilarita generalizată însoţ ită de creşterea permeabilităţ ii capilarepentru proteine) etc.

În explicarea edemului renal trebuie luată în consideraţ ie şiexistenţ a unei hipoproteinemii (în special hipoalbuminemie), ce reduce




- 317 -

presiunea coloid-osmotică a plasmei, hipervolemia (prin hemodiluţ ie) cemăreşte presiunea hidrostatică, instalarea unui hiperaldosteronism ceintensifică reabsorbţ ia sodată, ca şi alţ i factori ai dereglăriihidroelectrolitice şi hemodinamice (cardiac, vascular, endocrin, alergic).

Hipokaliemia (normal 4-5 mEq/l) se realizează printr-un aportalimentar insuficient de potasiu, pierderi extrarenale prin vărsături şidiaree, sau prin eliminări urinare crescute.

La nivelul tubilor renali ionii de hidrogen şi potasiu sunt secretaţ i în mod compensator în schimbul ionilor de sodiu care sunt reabsorbiţ i; în caz de alcaloză, organismul va tinde să reţ ină ioni de hidrogen şi va

creşte eliminarea de ioni de potasiu, ducând astfel la o hipokaliemie.Cantitatea cea mai mare a potasiului în organism este cuprinsă în celule. Orice proces anabolizant va creşte conţ inutul celular înpotasiu care va fi sustras din spaţ iul extracelular; în felul acestatratamentul anabolizant cu glucoză şi insulină, frecvent instituit îninsuficienţ a renală reduce potasiul seric.

Hiperkaliemia apare de obicei în insuficienţ a renală cu oliguriesau anurie, prin deficit de eliminare urinar ă a electrolitului. Acestecreşteri ale potasiului seric vor fi mai importante în cazul unuicatabolism mărit datorită trecerii potasiului din celule în spaţ iulextracelular (striviri, zdrobiri). Acidoza creşte de asemenea potasiulseric, pe de o parte prin pătrunderea ionului de hidrogen în celulă (în

schimbul ionilor de potasiu care păr ăsesc celula) şi pe de altă parte,prin retenţ ia ionilor de potasiu la nivelul tubilor normali (în schimbulionilor de hidrogen eliminaţ i la acest nivel).

Calciul. În cursul insuficienţ elor renale se constată ohipocalcemie, care vizează atât calciul total cât şi cel ionizat, asociată de regulă cu hipermagneziemie şi hiperfosfatemie. Hipocalcemia dinIRC are mecanisme multiple: sinteza defectuoasă de vitamină D,rezistenţ a intestinului subţ ire a uremicilor faţă de acţ iunea calciferolului,dereglări paratiroidiene şi ale echilibrului acido-bazic etc; consecinţ eledereglării metabolismului calcic are expresii clinice destul de bineindividualizate, care se refer ă la funcţ iile acestui ion în organism.

Acidoza. Una dintre principalele funcţ ii ale rinichiului constă în

menţ inerea echilibrului acido-bazic al organismului prin reabsorbţ iabicarbonaţ ilor, secreţ ia de ioni de amoniu şi eliminarea acizilor din urină.

În cursul insuficienţ elor renale se întâlneşte constant un gradvariabil de acidoză realizată prin participarea mai multor factori:reducerea capacităţ ii funcţ ionale a rinichiului de a produce amoniac caurmare a diminuării numărului de nefroni funcţ ionali (“o risipă” debicarbonaţ i, tubul renal nemaiputând reabsorbi cantitatea de bicarbonatnecesar ă sistemelor tampon); excreţ ia unei cantităţ i insuficiente de




- 318 -

sarcini acide (în mod normal din cei 60 mEq ioni de hidrogen rezultaţ i în24 h, jumătate sunt excretaţ i în combinaţ ie cu ionul de amoniu, iarcealaltă jumătate ca aciditate titrabilă) etc.

Acidoza renală modifică în special coloana anionilor,traducându-se prin diminuarea bicarbonaţ ilor, creşterea sulfaţ ilor,fosfaţ ilor şi clorului, ultimul fiind considerat un indicator al graduluiatingerii tubulare. În instalarea acidozei tubulare trebuie luată înconsiderare şi diminuarea filtratului glomerular care permite o reţ ineremai mare a sulfaţ ilor şi fosfaţ ilor la nivelul plasmei (anioni excretaţ i prinfiltrare glomerular ă). Acidoza renală, caracterizată printr-o mare

stabilitate, însoţ eşte în general nefropatiile tubulare cronice, în care seconstată o hipercloremie, scăderea nivelului bicarbonaţ ilor plasmatici(sub 15 mEq/l) şi a pH-ului plasmatic; pH-ul urinar r ămâne fie alcalin, fieuşor acid, urina având o aciditate titrabilă scăzută, un nivel redus alamoniacului, cantităţ i însemnate de bicarbonaţ i şi o excreţ ie diminuată aionilor de hidrogen.

SINDROMUL ANEMIC

Sindromul anemic apare ca un corolar constant al insuficienţ eirenale şi se datorează atât hemolizei exagerate din sângele periferic,cât şi insuficienţ ei procesului eritroformator.

Liza este secundar ă produşilor toxici acumulaţ i în organism caregenerează modificări morfofuncţ ionale ale eritrocitelor (poikilocitoză,fragilitate osmotică, hematii cu spiculi), alter ări ale transportului ionictransmembranar (cu acumulări de sodiu intraeritrocitar), dereglări aleciclului glicolitic etc. La aceşti factori trebuie adăugată reducereaactivităţ ii măduvei hematoformatoare prin produşii toxici acumulaţ i,multiplele carenţ e metabolice ale bolnavilor, precum şi deficitul îneritropoietină al uremicului.

SINDROMUL HIPERTENSIV

Sindromul hipertensiv, pus în evidenţă prin numeroaseobservaţ ii clinice şi cercetări experimentale, atestă raporturile cauzale

existente între afecţ iunile renale şi hipertensiunile arteriale.Fiziopatologia acestui sindrom are la bază mecanismeendocrino-renale, secreţ ia în exces de substanţ e presoare prin sistemulrenină-angiotensină-aldosteron, alături de reducerea capacităţ iihipotensoare pe care o exercită rinichiul sănătos.




- 319 -

SINDROMUL UREMIC

Insuficienţ a renală cronică duce, până la urmă, la un sindromgrav, uremia cronică, caracterizat prin tulbur ări importante metabolice,hidroelectrolitice, acido-bazice etc, cu afectarea principalelor funcţ ii şidereglarea homeostaziei întregului organism.

Cercetările moderne, care s-au f ăcut la uremici hemodializaţ i cuadaos de uree la lichidul de dializă (epurarea organismului de produşitoxici cu excepţ ia ureei), au dus la ameliorarea netă a stării clinice abolnavului chiar dacă ureea a atins valori de 250-300 mg%. Metabolitulazotat care este incriminat ca fiind o toxină uremică importantă esteacidul guanidin-succinic, care prezintă creşteri importante în seruluremicilor; pe lângă aceasta, retenţ ia substanţ elor derivate dinputrefacţ ia intestinală (fenoli, indoli, amoniac etc) are un important roltoxic.

Efectele uremiei sunt extrem de polimorfe şi interesează toateorganele şi sistemele care asigur ă homeostazia organismului.

Suferinţ ele digestive sunt frecvente şi apar de obicei la unclearance creatininic sub 5 ml/min. Ele constau în anorexie, grea ţă,vărsături, stomatită uremică, iar mai târziu diaree, câteodată scaunesanguinolente. Suferinţ ele digestive au la bază numeroase cauze, oatenţ ie deosebită acordându-se iritaţ iei produsă de cantitatea mare de

amoniac, din tubul digestiv, derivat din uree. Un alt factor cauzal alsuferinţ elor digestive, în special în producerea vărsăturilor estehipotonia osmotică cu hiperhidratare celular ă (intoxicaţ ia cu apă) careapare în urma depleţ iei de sare. Hiperfosfatemia şi în unele cazurihipercalcemia (prin hiperparatiroidism) favorizează tulbur ările digestive.

Aparatul cardiovascular este şi el implicat deseori în sindromuluremic. Insuficienţ a cardiacă din uremie se datorează în primul rândhipertensiunii arteriale întâlnită frecvent în nefropatiile cronice; laaceasta se mai adaugă, ca factor adjuvant, anemia importantă şitulbur ările hidroelectrolitice ca hipo- şi hiperkaliemia, hipermagneziemia,hipocalcemia, care alterează metabolismul miocardului etc.

Pericardita uremică apare într-o fază înaintată a uremiei, iar

cauza ei nu se cunoaşte precis; uneori la bolnavii cu uremie terminală poate apărea hemopericardul (tamponada cardiacă).Tulbur ările metabolismului fosfocalcic se pot prezenta în cadrul

sindromului uremic sub două forme: osteomalacia şi hiperpara-tiroidismul secundar, care deseori coexistă la acelaşi bolnav (fig. 54)

Osteomalacia se datorează unei rezistenţ e crescute laacţ iunea vitaminei D din uremie, consecinţ a nivelului sanguin scăzut al25-hidroxi colecalciferolului – metabolit activ al vitaminei D3; în acestecondiţ ii se întâlneşte o resorbţ ie scăzută a calciului din intestin,




- 320 -

creşterea calciului fecal, hipocalcemie şi hipocalciurie; în acelaşi timpcreşte fosforul anorganic seric.

Hiperparatiroidismul secundar, consecinţă a hipocalcemiei(mai ales a fracţ iunii sale ionizante), întâlnit în uremie, generează leziuni de osteită fibroasă; hiperfosfatemia care apare în stadiile maiavansate agravează hipocalcemia şi stimulează în plus paratiroidele.Tulbur ările metabolismului fosfocalcic din cursul uremiei realizează sindromul cunoscut sub numele de osteodistrofie renală.

Fig. 54: Hiperparatiroidismul secundar din IRC (Hephrol. DialTransplant, 2007 Oxford University Press)

Sanguin se întâlneşte constant o anemie (prin deficit de sinteză a hematiilor, carenţ e, liză sub acţ iunea factorilor toxici, deficit deeritropoietină etc); la aceasta se adaugă un sindrom hemoragic careapare de obicei într-o fază avansată a uremiei, la o creatininemie depeste 14 mg% şi se traduce prin epistaxis, gingivoragii, metroragii,hematemeze etc. În aceste condiţ ii se constată alungirea timpului desângerare, scăderea adezivităţ ii factorului III plachetar etc. manifestăriatribuite unor afecţ iuni plachetare câştigate în cadrul uremiei. Un rol cutotul deosebit în producerea sindromului hemoragipar este acordat




- 321 -

acidului guanidin-succinic şi compuşilor fenolici; totuşi patogenia estemult mai complexă, de aceea trebuie luaţ i în considerare şi alţ i factoricare explică, printre alte suferinţ e şi pe cele sanguine.

Suferinţ ele respiratorii se caracterizează prin dificultăţ i îndifuzarea şi utilizarea oxigenului, dereglări ale ritmului şi mecanismelorcare coordonează respiraţ ia (în special datorită stării de acidoză auremicului) fapt exteriorizat prin respiraţ ie de tip Cheyne-Stokes sauKűssmaul.

Pneumopatia uremică (plămân uremic) are la bază procesulde hiperpermeabilitate a capilarelor pulmonare ca urmare a tulbur ărilor

hidroelectrolitice, acidotice, hemodinamice.Suferinţ ele neuropsihice, manifestate la început prin astenie,apatie, somnolenţă, polinevrite etc, se termină prin instalarea comeiuremice; toate acestea sunt puse în special pe seama dezechilibrelorhidroelectrolitice, acidobazice, cât şi produşilor toxici menţ ionaţ i.

Convulsiile se descriu în general la hipertensivii cu atingerivasculare cerebrale difuze, cât şi la cei cu modificări brutale alenatremiei şi ale echilibrului acido-bazic. Tulbur ările neuropsihice pot fiaccentuate de diferite medicamente, fapt ce explică toleranţ a scăzută aacestor bolnavi faţă de unele substanţ e medicamentoase.

Uremia poate fi generată şi de cauze extrarenale: uremiaextrarenală întâlnită în hipotensiunile din insuficienţ a cardiacă,

hemoragii, şoc, deshidratări severe (diaree, vărsături, ocluzii intestinale)sau perturbări hidroelectrolitice.Instalarea uremiei este un proces complex care se desf ăşoar ă în

mai multe etape, prin participarea factorilor renali şi extrarenali, însuccesiuni variabile, intricaţ i în diverse grade; în cele mai frecventecazuri ea este consecinţ a acumulării produşilor de catabolism – uree,acizi aromatici, indican, fenoli, acid guanidin-succinic etc, denumiţ i şi“toxine uremice”, a dereglărilor hidrice, electrolitice (hipocalcemie,hipermagneziemie etc), acido-bazice şi a perturbărilor sistemelorbiologice de reglare a homeostaziei, realizându-se astfel o “ambianţă uremică” plurifactorială.




- 322 -

IV. TESTE DE AUTOEVALUARE

Întrebări de tip complement simplu:

231. Cel mai specific marker pentru hematuria glomerular ă este: A. Asocierea sa cu o proteinurie sub 1g/1B. Asocierea sa cu cilindrii hematiciC. Hematuria terminală D. Prezenţ a fibrinei şi a produşilor săi de degradare în urină E. Asocierea sa cu cilindrii hialini

232. Osteodistrofia renală este însoţ ită de următoarele modificări scheletice, cuEXCEPŢIA: A. Osteomalacie D. Calcificări metastaticeB. Osteoporoză E. Osteită fibrochistică C. Rahitism ameliorat prin vitamină D

233. Următoarele modificări cardiovasculare din insuficienţ a renală cronică sunt false, cu EXCEPŢIA:

A. Pericardita constrictivă B. Hipertensiunea arterială esenţ ială C. Accelerarea procesului de ateroscleroză D. Disecţ ia de aortă E. Anevrism de arter ă renală

234. Mecanismele de adaptare renale pentru a contrabalansa tendinţ a naturală spre acidoză sunt:

A. Reabsorbţ ie de bicarbonaţ i D. Toate sunt adevărateB. Excreţ ie de amoniu E. Toate sunt falseC. Excreţ ie de fosfaţ i

235. Cauzele insuficienţ ei renale acute sunt următoarele, cu EXCEPŢIA: A. Hemoragii masive D. Tamponada pericardică B. Şoc anafilactic E. Boli consumptiveC. Anemie cronică

236. Indicaţ i acea manifestare clinică, manifestare care NU corespundestadiului de debut al IRA:

A. Tensiunea arterială scăzută. D. Respiraţ ie rapidă.B. Edemele. E. Puls rapid şi filiform.C. Tegumente palide.

237. Indicaţ i acea anomalie ECG care NU corespunde unei hiperkaliemii ceapare în IRA:

A. Unde T ascuţ ite, simetrice. D. Complexe QRS lărgite.B. Dispariţ ia undei P. E. Apariţ ia undei U.C. Semne de aritmii. F. Apariţ ia undei Q




- 323 -

238. Factorii implicaţ i în producerea fenomenelor tromboembolice majore însindromul nefrotic sunt următorii în afar ă de unul:

A. Hiperlipoproteinemia. D. Hipercoagulabilitatea.B. Scăderea antitrombinei III. E. Creşterea fibrinolizei fiziologice.C. Hipocalemia

239. Decompensarea cardiacă în cadrul sindromului hipertensiv alglomerulonefritei poststreptococice este reurmată de:

A. Bradicardie. C. Suflu sistolic apical ejecţ ional.B. Tahicardie. D. Întărirea zgomotului I la apex.

240. Un bolnav este internat pentru artralgii, purpura cutanată, dureriabdominale difuze. La examenul de urină se depistează existenţ a uneihematurii microscopice. Diagnosticul de probabilitate este:

A. Glomerulonefrită acută difuză. D. Nefropatie interstiţ ială urică.B. Glomerulonefrită acută focală. E. Hemofilie.C. Sindrom Henoch – Schőnlein.

241. Care dintre cilindrii găsiţ i la examenul sedimentului urinar au cea maimare valoare în diagnosticul unei glomerulonefrite?

A. Cilindri hialini. D. Cilindri epiteliali.B. Cilindri granuloşi. E. Cilindri hematici.C. Cilindri hemoglobinici.

242. Care dintre căile de propagare enumerate este modalitatea cea maifrecventă de infectare a parenchimului renal?

A. Calea hematogenă. C. Calea ascendentă.B. Calea limfatică. D. Toate căile de la punctele A, B, Csunt la fel de frecvent întâlnite.

243. Un bolnav cu insuficienţă renală cronică prezintă o densitate urinar ă =1010 şi o valoare a clearence-ului de creatinină de 8 ml/minut. Care dintreafirmaţ iile de mai jos este corectă?

A. Numărul de nefroni funcţ ionali este de 80 %.B. Numărul de nefroni funcţ ionali este de 50 %.C. Numărul de nefroni funcţ ionali este de 35 - 50 %.D. Numărul de nefroni funcţ ionali este sub 25 %.E. Nu se poate aprecia cantitativ restantul funcţ ional renal.

244. Care dintre afirmaţ iile următoare referitoare la relaţ iile dintre kaliemie şi

insuficienţ a renală acută vi se par corecte? A. Acidoza metabolică favorizează creşterea K+ în spaţ iulextracelular.

B. Azotemia împiedică creşterea ionului K+ în spaţ iul extracelular.C. Valoarea normală a kaliemiei la un bolnav cu insuficienţă renală

acută şi acidoza metabolică sever ă traduce de fapt o carenţă depotasiu şi impune suplimentarea terapeutică de potasiu.

D. Hemodializa este indicată când K seric < 6,5 mEq/l.E. Administrarea de glucoză şi insulină favorizează trecerea

potasiului din spaţ iul intracelular în spaţ iul extracelular.




- 324 -

Întrebări de tip complement grupat:

245. Proteinuria poate avea următoarele mecanisme patogenice:1. Pierderea selectivităţ ii electrice determină proteinurie selectivă;2. Sindromul nefritic, prin proteinurie neselectivă, sub 3g/zi;3. Markerii proteinuriei tubulare sunt prezenţ a în urină de proteine cumoleculă mică, normal reabsorbite tubular;4. Proteinuria intermitentă poate apare ca urmare a clinostatismului;5. Sindromul nefrotic cu leziuni minime se caracterizează prinpierderea selectivităţ ii de mărime la nivelul membranei filtranteglomerulare şi proteinurie neselectivă.

246. Examenul urinii în sindromul nefrotic poate eviden ţ ia:1. Proteinurie sever ă;2. Lipidurie;3. Cristale de colesterol;4. Scăderea concentraţ iei potasiului urinar;5. Cilindri granuloşi.

247. Stadiul al doilea al CID se caracterizează prin următoarele modificăriparaclinice:

1. Creşterea numărului de trombocite2. Creşterea concentraţ iei de fibrinogen3. Creşterea indicelui de protrombină

4. Prelungirea timpului Quick5. Prezenţ a de produşi de degradare a fibrinei

248. Sindromul de hipercoagulare din sindromul nefrotic este consecinţ aurmătoarelor mecanisme:

1. Hipervâscozitate prin hiperlipoproteinemie2. Hiperfibrinogenemie3. Eliminare de antitrombină III prin urină 4. Microtrombozele glomerulare5. Scăderea nivelului de nitricoxid

249. Sindromul nefrotic prezintă următoarele caracteristici:1. Edeme generalizate, mai intense în ţ esuturile laxe

2. Proba Addis-Hamburger arată peste 100000 leucocite/ml/min3. Proteinurie masivă 4. Hiperpotasemie5. Hipoaldosteronism secundar




- 325 -

250. Care dintre mecanismele patogenice enumerate contribuie la apariţ iaanemiei renale?

1. deficitul de eritropoetină 2. hemoliza3. pierderile de sânge4. carenţ a de factori de maturaţ ie ai nucleului eritroblastului5. tulbur ările de utilizare a fierului

251. Care dintre semnele enumerate se pot întâlni la un bolnav cu insuficienţ arenală cronică stadiul IV care prezintă osteopatie renală?

1. Ca2+ plasmatic = 7 mg %2. Fosfor plasmatic = 4 mg %3. Scăderea parathormonului plasmatic4. Creşterea fosfatazelor alcaline serice5. Alungirea intervalului QT pe electrocardiogramă


252. Care dintre modificările biologice de mai jos apar în glomerulonefrita acută difuză poststreptococică?

A. Scăderea titrului ASLO.B. Na+ seric scăzut.C. Creşterea titrului complementului seric total.D. Cl- seric crescut.

E. Scăderea titrului fracţ iunii C3 a complementului.

253. Un bolnav este internat într-un serviciu de terapie intensivă pentru oinsuficienţă renală acută care pune problema diagnosticului diferenţ ial între oinsuficienţă renală funcţ ională (prerenală) şi una organică. Care dintreelementele enumerate pot susţ ine diagnosticul de insuficienţă renală acută funcţ ională?

A. Osmolaritatea urinar ă = 550 mOsm/kg. H2O.B. Creatinina urinar ă / Creatinina serică < 20C. Uree urinar ă / Uree serică > 10D. D. Na+ urinar > 40 mEq/l.E. K+ seric > 5,5 mEq/l.

254. În etiologia IRC sunt curinse următoarele afecţ iuni: A. Glomerulonefrite acute difuze sau în focar,B. Pielonefrita acută şi cronică,C. Insuficienţ a cardiacă decompensată.D. TBC renal,E. Astmul bronşic




- 326 -

255. Care dintre situaţ iile enumerate reprezintă indicaţ ie pentru aplicareahemodializei la un bolnav cu insuficienţă renală acută?

A. Uree plasmatică > 100 mg %. D. K plasmatic > 6 mEq/l.B. Bicarbonat plasmatic < 20 mEq/l. E. Simptomatologie uremică C. Na urinar < 20 mEq/l. (greţ uri, vărsături).

256. Care dintre afirmaţ iile de mai jos referitoare la hematuria întâlnită într-oglomerulonefrită acută difuză vi se par corecte?

A. Hematuria apare ca o consecinţă a creşterii permeabilităţ iicapilare.

B. În 1,4-12 % din cazurile de glomerulonefrită acută hematuria poatelipsi.

C. Persistenţ a hematuriei peste 45 de zile indică de regulă cronicizarea.

D. Hematuria întâlnită într-o glomerulonefrită acută difuză esteexclusiv macroscopică.

E. Hematuria ce apare într-o glomerulonefrită acută poate fimicroscopică sau macroscopică.


257. Asociaţ i următoarele modificări paraclinice cu stadiul evolutiv alinsuficienţ ei renale acute:

1. IRA funcţ ională

2. IRA- faza de recuperare3. IRA- faza poliurică 4. IRA- faza oligoanurică 5. IRA organică

A. Capacitatea de concentrare şi de acidifiere a urinii se normalizează B. Diureză<250ml/24h, retenţ ie de substanţ e azotate, hiponatremie,hiperkeliemieC. Diureză<500ml/24h, izostenurie, natriuria>40-80mEq/lD. Diureză<500ml/24h, ρ urinar ă>1024, natriuria<10 mEq/lE. Filtratul glomerular creşte, ρ urinar ă<1008

258. Asociaţ i următoarele cauze de IRA cu mecanismul de apariţ ie a bolii:1. Toxine bacteriene, analgezice, A. Necroză tubular ă acută

chimioterapice, anestezice toxică 2. Tumori, calculi, cheaguri de sânge B. Azotemie prerenală la nivelul căilor urinare3. Aminoglicozidele, toxine endogene C. Azotemie postrenală 4. Pielonefrite infecţ ioase, toxice D. IRA prin nefrită acută

tubulointerstiţ ială 5. Hemoragii masive, vărsături, diaree, E. Azotemia renală intrinsecă

abuz de diuretice




- 327 -

259. Asociaţ i următoarele manifestări clinice tipului de modificări paraclinicecorespunzătoare din IRA:

1. Insuficienţă cardiacă congestivă A. Inhibiţ ia prolifer ăriifibroblastelor

2. Stare de agitaţ ie, hiperreflectivitate, B.Hiperhidratare, acidoză tremur ături3. Greaţă, vărsături, dureri C. Uremie, hiperkaliemieabdominale, hemoragie digestivă superioar ă 4. Frecătur ă pericardică, D. Uremie, creştereatulbur ări de ritm creatininei5. Dehiscenţ a r ănilor, întârziere E. Hipocalcemie, în consolidarea hipermagneziemiefracturilor, fistule postoperatorii

260. Asociaţ i stadiul insuficienţ ei renale cronice cu modificările parametrilor deretenţ ie azotată:

1. IRC decompensată A. Creatinina serică=1,5-5mg%2. IRC de deplină compensare B. Creatinina serică>10mg%,3. IRC uremică C. Creatinină serică=5-10mg%, uree

în sânge = 100mg%4. IRC compensată D. Clearance-ul creatininei<80ml/min5. IRC forma uşoar ă E. Clearance-ul creatininei=80-50ml/min

261. Realizaţ i asocierea potrivită între alterarea funcţ iei excretorii a rinichiului şi

numărul de nefroni funcţ ionali:1. Poliurie izostenurică A. Nefroni funcţ ionali<35%2. Normalurie B. Nefroni funcţ ionali=75-50%3. Poliurie hipostenurică C. Nefroni funcţ ionali<10%4. Oligoanurie D. Nefroni funcţ ionali=50-25%5. Diureză osmotică E. Nefroni funcţ ionali=25-10%

Caz clinic

262. Un bărbat de 31 ani este transferat din clinica de boli infecţ ioase cătresecţ ia de nefrologie cu stare generală alterată, somnolenţă, torpoare, TAscăzută, respiraţ ie de tip Kűssmaul, anurie. Electrocardiografic se constată:unde T ascuţ ite şi simetrice, dispariţ ia undei P, complexe QRS lărgite, ceea cese poate datora:

A. Scăderii magneziului, D. Creşterii fosfaţ ilor,B. Scăderii calciului, E. Scăderii bicarbonaţ ilor,C. Creşterii potasiului.

263. Dintre următoarele antibiotice care este bine de evitat în acest caz: A. Penicilina. D. Gentamicina.B. Vibramicina. E. Cloramfenicol.C. Cefalotina.




- 328 -

264. La puţ in timp de la internare, apar sânger ări anormale la locul de injecţ ie,necroze localizate la nivelul extremităţ ilor, stare de şoc, cianoză intensă. Sesuspectează diagnostic de CID – care poate fi datorată:

A. Alcalozei metabolice.B. Eliber ării de substanţ e tromboplastice de origine placentar ă.C. Creşterii activităţ ii fibrinoliţ ilor.D. Blocării factorului XII.E. Activarea SRH.

Întrebări tip cauză-efect:

265. Insuficienţ a renală cronică se însoţ eşte de un status hipocoagulantDEOARECE toxinele uremice interfer ă cu procesul de agregare plachetar ă.

266. Ritmul de creştere al produşilor azotaţ i neproteici în IRA depinde destarea hipercatabolică a pacientului DEOARECE aceşti produşi suntreprezentaţ i în cea mai mare parte din creatină.

267. Transmineralizarea este unul din mecanismele responsabile dehiperpotasemia din IRC DEOARECE toxinele uremice determină ineficienţ a ATP-azei Na-K dependente.

268. Insuficienţ a renală acută se însoţ eşte de acidoză metabolică DEOARECEmicroinfarctele pulmonare repetate determină hipoxie cronică.

269. Osteodistrofia renală este o complicaţ ie frecventă a insuficienţ ei renalecronice DEOARECE calciul ionic scade excitabilitatea neuromuscular ă.

270. În sindromul Fanconi apar deficienţ e de creştere, rahitism şi hipoglicemieDEOARECE este un defect de reabsorbţ ie a fosfaţ ilor prin hipertrofia epiteliuluitubului distal.

271. Anuria calculoasă se poate produce în cursul litiazei renale DEOARECEobstrucţ ia unui ureter de către un calcul migrator duce la inhibarea reflexă afuncţ iei rinichiului de partea opusă.

272. În cursul stadiului anuric al IRA respiraţ ia Kussmaul apare DEOARECE seproduce o scădere importantă a bicarbonaţ ilor plasmatici.

273. În cursul coagulării intravasculare diseminate ce apare în IRA se vorutiliza substanţ e trombolitice: urokinază, streptokinază DEOARECE acesteasunt indicate înainte de apariţ ia fibrinolizei reacţ ionale.

274. Pseudonormaluria este un simptom ce apare în evoluţ ia sindromuluinefrotic DEOARECE presupune oligurie terminală.



Fiziopatologia eritrocitului

- 329 -

FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI ERITROCITAR

Eritrocitele (hematiile, globulele roşii) sunt elemente figurate dinsânge, celulele cele mai simple din organism. Funcţ ia lor principală constă în protecţ ia hemoglobinei şi transportul de către acest pigment aoxigenului atmosferic de la nivelul membranei alveolo-capilare laţ esuturi. Hematiile, lipsite de nucleu şi de organite citoplasmatice, provindin celule complete – proeritroblaştii – care, pe măsura matur ării şi-ausimplificat foarte mult structura, adaptându-se la funcţ ia de transport a

oxigenului. Eritrocitele păstrează un echipament enzimatic propriu, carele permite supravieţ uirea şi îndeplinirea funcţ iei de transport aoxigenului în sângele periferic timp de 120 de zile.

Fig. 55: Structura hemoglobinei

Hemoglobina este o cromoproteină formată dintr-o parteproteică (globina) şi o parte prostetică (hemul), ce conţ ine fier. Înstructura globinei intr ă 574 de a.a. grupaţ i în 4 catene polipeptidice,două câte două identice între ele (2 lanţ uri şi 2 lanţ uri non , respectiv ori ). În cadrul moleculei de hemoglobină, cele patru catenepolipeptidice stabilesc, atât intracatenar cât şi intercatenar, o serie delegături care au rol determinant în menţ inerea structurii şi funcţ ieihemoglobinei (fig. 55). Fiecare lanţ polipeptidic are ataşată o gruparehem (patru per moleculă). Forma eritrocitului normal este de discbiconcav cu marginile rotunjite (fig. 56). Acest aspect reprezintă oadaptare perfectă la funcţ ia respiratorie, bazată pe difuziunea gazelor,deoarece sub această formă eritrocitele au suprafaţ a cea mai mare lavolumul cel mai redus.




- 330 -

Fig. 56: Eritrocite normale v ăzute tridimensional cu microscopulelectronic stereoscan (mărire 5 000 x). După H.J.Kayden şi M.Bessis.

În sângele întins în strat subţ ire pe frotiul necolorat, eritrociteleapar roz palide. Culoarea dată de hemoglobina eritrocitar ă fiind preaslabă, se recurge la coloraţ ia panoptică May-Grünwald-Giemsa (MGG). Astfel prelucrate, ele apar mai intens colorate spre periferie, unde

grosimea este maximă şi mai slab colorate la centru.Dimensiunile eritrocitelor prezintă valori constante, a cărorevaluare este utilă pentru diagnostic. Cele mai importante particularităţ idimensionale sunt diametrul şi volumul. Eritrocitul normal are undiametru mediu de 7,2 . În condiţ ii normale există o deviere uşoar ă,atât peste, cât şi sub această valoare, care însă nu depăşeşte1 fenomen denumit anizocitoză fiziologică. Eritrocitele posedă oelasticitate (deformabilitate reversibilă) remarcabilă. Din cauza acesteiproprietăţ i, ele pot trece prin capilare care au adesea un diametru maimic decât cel eritrocitar. Traversarea capilarelor înguste se face prinmodificarea formei eritrocitelor după calibrul acestora, după care î şirevin la forma iniţ ială. Vasoconstricţ ia nu împiedică înaintareaeritrocitelor.

Eritropoieza (generarea de hematii) se realizează la nivelulmăduvei osoase şi este stimulată de eritropoietină, hipoxemie,hormonul somatotrop şi androgeni. Catabolismul eritrocitului, procesfiziologic prin care se realizează îndepărtarea din circulaţ ie aeritrocitelor senescente, constă în eliberarea hemoglobinei din hematii în urma distrugerii globulare şi în degradarea acesteia până la o seriede produşi finali ce sunt eliminaţ i din organism sau reutilizaţ i. În condiţ ii




- 331 -

obişnuite, eritropoieza şi hemoliza sunt într-un echilibru perfect, astfel încât numărul de hematii r ămâne constant. Alterarea raportului dintrecele două procese duce la modificarea echilibrului eritrocitar şi apariţ iaanemiilor ori a poliglobuliilor .

ANEMIILE

Anemiile se definesc prin scăderea reală a cantităţ ii dehemoglobină (Hb) din sânge sub valoarea minimă corespunzătoarevârstei şi sexului respectivului subiect.

Anemiile sunt frecvent întâlnite în practica medicală. Anemiaeste considerată un simptom şi nu o boală. Pentru diagnosticul deanemie sunt obligatorii următoarele determinări:

hemoglobina (Hb) care, în anemii, scade sub valorile normalede 15-16 g/dl la bărbat şi de 13-14 g/dl la femeie,

hematocritul (Ht) scade sub 45% la bărbat şi sub 42% lafemeie,

numărul de eritrocite scade sub 5 milioane/mmc la bărbat şisub 4 - 4,5 milioane la femeie,

indicii eritrocitari (VEM, CHEM, HEM) modificaţ i, examenul frotiului de sânge periferic caracteristic.

Anemiile trebuie diferenţ iate de pseudoanemii, care sunt scăderiaparente ale concentraţ iei Hb raportată la unitatea de volum sanguinf ăr ă modificarea conţ inutului total în Hb, care apar în stările dehemodiluţ ie. Scăderea cantităţ ii de Hb circulantă are drept consecinţă diminuarea capacităţ ii de transport sanguin al O2 şi deci hipoxia tisular ă care, pe de o parte, produce alter ări directe şi, pe de altă parte,mobilizează o serie de mecanisme compensatorii.

Manifestările corespunzătoare celor două categorii de modificărihipoxice (lezionale directe şi reacţ ionale compensatorii), la care seasociază cele determinate de modificările reologice, alcătuiesc împreună sindromul anemic ale cărui manifestări variază în funcţ ie degravitatea şi viteza de instalare, precum şi de rezervele funcţ ionale ale

organismului.Clasificarea etiopatogenică a anemiilor este diferită de ceahematologică clasică bazată pe dimensiunile eritrocitare (microcitar ă,normocitar ă sau macromegaloblastică) şi pe încărcarea cu Hb(hipocromă, normocromă, hipercromă), ea implicând înţ elegereafaptului că menţ inerea eritronului în limite normale presupune echilibrul între producerea şi distrugerea hematiilor.



Fiziopatologia anemiilor

- 332 -

Tabel XVIII. Clasificarea fiziopatologică a anemiilor

CLASIFICAREA FIZIOPATOLOGICĂ A ANEMIILORI. Anemii centrale: A. Anemii prin aneritropoiez ă sau hipoplazie

1. Eritroblastoze pure2. Aplazii medulare globale

‐ idiopatice‐ infecţ ioase (virale, tbc)‐ toxice (industriale, medicamentoase, radiaţ ii ionizante)‐ infiltrare medular ă (hemopatii maligne, metastaze)‐ fibroza medular ă

B. Anemii prin diseritropoiez ă sau displazie1. Deficit de sinteză al ADN (carentă în vitamina B12, acid folic) 2. Deficit în sinteza hemoglobinei: deficit de Fe, deficit în utilizarea Fe

C. Anemii prin mecanisme multiple1. Anemia diseritropoietică 2. Anemii prin deficienţ e nutriţ ionale3. Anemii inflamatorii

II. Anemii periferice A. Anemii posthemoragice acuteB. Anemii hemolitice1. Corpusculare

anomalii de membrană: sferocitoza, eliptocitoza, acantocitoza etc.

anomalii enzimatice: înşuntul pentozelor (G6PD), ciclul Embden-Meyerhof (piruvat kinază, hexokinază), metabolismul nucleotidelor

anomalii ale hemoglobinei hemoglobinuria paroxistică nocturnă

2. Extracorpusculare imunologice: - anemii hemolitice autoimune

‐ anemii imunologice medicamentoase‐ transfuzii incompatibile‐ anemii hemolitice ale nou-născutului

mecanice: - microangiopatii‐ HTA malignă, eclampsii, cancere metastatice‐ septicemii cu CID‐ proteze valvulare mecanice‐ de mar ş

hipersplenism infecţ ioase: paludism, clostridium welchii, meningococ, venin de albină toxice:agenţ i oxidanţ i,sulfamide, fenacetină, nitrofurantoin, metale grele

III. Anemii mixte Saturnism cronic Insuficienţă renală cronică Ciroză hepatică

(Dupa C. Dănăil ă, 2004)




- 333 -

Modific ările cele mai importante induse direct determină: hipoxie la nivelul sistemului nervos periferic – parestezii; hipoxie hepatică cu alterarea funcţ iilor hepatice; hipoxie gastrică şi intestinală cu diminuarea apetitului şi

disconfort abdominal; hipoxie cerebrală cu oboseală, fotofobie; hipoxie miocardică – scăderea for ţ ei de contracţ ie cu

reducerea toleranţ ei la efort (dispnee de efort) care poate merge până la insuficienţă cardiacă şi/sau scăderea irigaţ iei coronariene cu crizeanginoase consecutive;

hipoxie la nivelul muşchilor scheletici – astenie fizică. Modific ările compensatorii majore sunt: creşterea producţ iei de eritropoietină cu stimularea

consecutivă a eritropoiezei; modificări vasoactive de tip adrenergic, caracterizate prin

vasoconstricţ ie în teritoriile cu inervaţ ie alfa-adrenergică (tegumente,rinichi, intestin) şi vasodilataţ ie în teritoriile cu inervaţ ie beta-adrenergică (creier, cord).

stimularea reflexă a activităţ ii cordului cu mediaţ iepredominant adrenergică, producând creşterea for ţ ei de contracţ ie şi afrecvenţ ei cradiace, care au ca rezultat creşterea debitului cardiac cumodificări circulatorii de tip hiperchinetic, resimţ ite adesea ca palpitaţ ii;

creşterea extracţ iei tisulare de O2 din sângele circulant. Modific ările reologice sunt dominate, în anemii, de creştereatendinţ ei de curgere turbulentă, determinată de creşterea vitezei fluxuluisanguin, consecutivă creşterii DC şi de scăderea vâscozităţ ii sanguine,consecutivă scăderii hematocritului. Modificările reologice contribuie laproducerea circulaţ iei hiperchinetice (hiperdinamice) şi determină apariţ ia de sufluri sistolice la cord şi arterele mari (în special carotidă).

Multiplele manifestări ale sindromului anemic sunt dependentede gradul anemiei, de coexistenţ a cu alte afectări, precum şi de tipulpatogenic de anemie.

Mecanismele care intervin in producerea anemiior sunturmătoarele:

scăderea producţ iei medulare de eritrocite – anemiidiseritropoietice;

pierderi crescute de eritrocite în periferie datorită distrugerii lor exagerate – anemii hemolitice;

hemoragii acute – anemii posthemoragice. Clasificarea patologică permite deci o apropiere mai exactă de

diagnosticul etiologic şi ca urmare instituirea unui tratament corect.




- 334 -

Fig. 57: Clasificarea morfologic ă a anemiilor1. Hematii normale, 2. Macrocitoz ă cu normocromie, 3. Megalocitoz ă cu

hipercromie, 4. Anizocitoz ă cu microcitoz ă şi hipercromie (Microsferocitoz ă ereditar ă ), 5. Anizocitoz ă cu microcitoz ă şi hipocromie (Anemie feripriv ă ),6. Ovalocitoz ă, 7. Drepanocitoz ă, 8. Hematii în ţ int ă (Anemie hemolitic ă ),

9. Hematii fragmetate (schizontocite, în anemia hemolitic ă mecanic ă ),10. Poichilocitoz ă, 11. Acantocitoz ă (hematii în formă de roat ă dinţ at ă ),

12. Hipocromie cu macrocitoz ă (Anemia posthemoragie acut ă ).




- 335 -

Anemiile diseritropoietice

Sunt caracterizate prin diminuarea producţ iei de eritrocite înorganele hematopoietice:

fie ca urmare a disfuncţ iei prolifer ării mitotice a celulelorprecursoare (anemii aplazice)

fie prin disfuncţ ia maturaţ iei şi diferenţ ierii postmitotice(anemii megaloblastice şi feriprive).

ANEMII APLAZICE (ANEMII HIPOPLAZICE)

Au caracter aregenerativ, cu scăderea populaţ iei eritroblasticedatorită afectării celulelor stem – pluripotente, în care caz apare oaplazie medular ă globală sau a afectării celulelor stem – comutate spreeritropoieză, în care caz se produce numai eritroblastopenie.

Anemiile din insuficienţ a medular ă pot fi: idiopatice secundare.

Anemiile idiopatice dobândite apar cel mai frecvent ca fază finală de evoluţ ie a unor sindroame mieloproliferative. Forma idiopatică constituţ ională (anemia aplastică Fanconi) a fost descrisă la copii cuaplazie medular ă şi malformaţ ii organice asociate (microcefalie, întârziere mintală, boltă palatină ogivală, sindactilie, malformaţ ii

cardiace). Ea are o distribuţ ie familială fiind determinată de o genă autozomală recesivă. Au fost descrise şi cazuri de pancitopeniefamilială apărute în cadrul fibrozei chistice a pancreasului.

Anemiile aplazice secundare pot fi consecinţ a următorilor factorietiologici:

- Substanţe chimice:

Medicamente mielosupresive (efectul aplaziant dependent dedoză): agenţ i alkilanţ i, antimetaboliţ i, antibiotice, citostatice.

Medicamente ocazional mielotoxice: cloramfenicol, săruri deaur, sulfamide, antiinflamatoare nesteroidiene.

Toxice industriale: benzen şi alţ i solvenţ i organici, insecticide.- Infecţii:

Virale: hepatită acută virală, de obicei non A non B, esteinfecţ ia cel mai frecvent asociată cu anemia aplazică (1-5%din cazurile de anemie aplazică); anemia aplazică apare înspecial la bărbaţ i, la 2-6 luni după infecţ ia hepatică, având oevoluţ ie deosebit de sever ă; mononucleoza infecţ ioasă;rubeola; infecţ ii cu Parvovirusuri; infecţ ia cu HIV.

Bacteriene: Tbc- Sarcină




- 336 -

- Boli clonale nemaligne: 25% din bolnavii cu hemoglobinurieparoxistică nocturnă-HPN fac anemie aplazică. - Afecţiuni maligne:

Leucemia cu celule păroase Leucemia acută limfoblastică

- Discrazii imune:

Boala gref ă contra gazdă Timomul poate produce anemie izolată, prin

eritroblastopenie pur ă, mai rar, anemie aplastică - Boli congenitale:

Anemia aplastică congenitală Fanconi cu malformaţ iisomatice; Anemia aplastică congenitală f ăr ă malformaţ ii somatice

Estren-Dameshek; Diskeratoza congenitală: anemie aplazică asociată cu

modificări cutanate- Afecţiuni imunologice: artrită reumatoidă, lupus eritematossistemic; - Hipersplenisme primare sau secundare; - Afecţiuni endocrine: panhipopituitarism, hipotiroidie; - Boli neoplazice medulare primitive (sindroamemieloproliferative) sau metastatice;

- Afecţiuni metabolice;- Afecţiuni renale (prin scăderea producţiei de eritropoietină); - Radiaţii ionizante.

În majoritatea cazurilor sunt incriminate anomaliile intrinseci alecelulei stem, supresia imună sau combinarea acestor factori. Anomaliilemicromediului şi ale factorilor de creştere sunt rare.

Supresia imunologică, mediată probabil celular, prin limfocite Tcitotoxice îndreptate împotriva celulelor stem normale, intervine în peste50% din cazuri.

Deoarece în toate aceste afecţ iuni este alterată proliferareamitotică a celulelor stem – pluripotente din măduva hematopoietică,anemia este însoţ ită de:

trombocitopenie, care determină sindromul purpuric şi de neutropenie, care determină susceptibilitatea crescută la

infecţ ii şi scăderea apăr ării antimicrobiene.Anemia este:

normocitar ă (VEM normal), normocromă (macrocitoza moderată şi anizocitoza apar în

special după transfuziile de sânge),




- 337 -

aregenerativă (cu scăderea numărului de reticulocite însângele periferic sub valoarea normală de 0,5-1,5 % deeritrocite sau sub 20.000/mmc propor ţ ional cu severitateadepleţ iei precursorilor eritrocitari).

Examenul medular indică măduvă săracă, aspect vizibil chiar şimacroscopic prin lipsa grunjilor de ţ esut medular. Se evidenţ iază două aspecte:

fie o scădere a raportului celule medulare/celule lipidice subvalorile normale de 1:1; uneori aspectul fiind acelular (înmielofibroze – măduvă deşertică),

fie o infiltraţ ie medular ă neoplazică în cazul:- leucemiilor,- limfoamelor,- metastazelor carcinomatoase,- mielomului multiplu.

Alte investigaţii: Creşterea hemoglobinei fetale (HbF) (uneori) Creşterea sideremiei - mai frecvent la bolnavii politransfuzaţ i

datorită încetinirii clearence-ului fierului Anomalii cromozomiale: rupturi cromozomiale – în anemia

Fanconi; aneuploidie – risc crescut de transformare înleucemie acută.

Eritroblastopeniile sunt determinate de scăderea prolifer ăriimitotice a celulelor stem – comutate spre eritropoieză şi pot fi:

constituţ ionale dobândite.

Eritroblastopenia constituţională (boala Diamond-Blackfan)este o boală cu distribuţ ie familială, asociată adesea cu alte anomaliimorfologice, biochimice (în metabolismul triptofanului) saucromozomiale. Este o anemie normocitar ă, normocromă şiaregenerativă, cu scăderea precursorilor seriei roşii la examenulmedular şi care se instalează în primele luni după naştere.

Acest tip de eritroblastopenie poate fi însoţ it de malformaţ ii

congenitale minore, dar spre deosebire de anemia Fanconi, acesteasunt mult mai puţ in importante şi nu apar malformaţ ii renale.

Tratamentul este: simptomatic, cu transfuzii de masă eritrocitar ă curativ, cu transplant patogenic de măduvă osoasă, în

prezenţ a unui donator compatibil.Eritroblastopeniile dobândite se pot instala acut, cel mai

adesea după crizele hemolitice din sferocitoza ereditar ă şi mai rar în




- 338 -

unele boli infecţ ioase (pneumonie, mononucleoză infecţ ioasă) sau după ingestia unor medicamente (aspirină, tolbutamidă, izoniazidă). Există şio formă de eritroblastopenie pur ă tranzitorie a copilului, care apare între1-4 ani şi durează câteva zile-săptămâni, după care măduva se refacecomplet. Nu s-a putut evidenţ ia agentul etiologic.

Formele cu instalare cronică apar la copiii cu malnutriţ ie saucu infecţ ii cronice sau la adulţ ii purtători ai unor tumori timice. În această ultimă situaţ ie intervine un mecanism imunologic prin autoanticorpiantieritroblast, fenomen pentru care pledează asocierea cu boliautoimune (poliartrita reumatoidă, miastenia gravis) sau cuhipogamaglobulinemii, precum şi efectul favorabil al timectomiei.

ANEMII PRIN AFECTAREA MATURAŢIEI ŞI

DIFERENŢIERII PROERITROBLAŞTILOR

Aceste tipuri de anemii sunt hipo- sau aregenerative, cu tablouriclinice şi biologice diferite: anemii megaloblastice când blocajul este precoce (la faza de

proeritroblaşti sau promegaloblaşti), anemii hipocrome hiposideremice (anemii feriprive) şi anemii hipocrome hipersideremice (anemii acrestice) când blocajul

este tardiv (la faza de eritroblaşti bazofili sau policromatofili).

1. ANEMIILE MEGALOBLASTICE

Sunt caracterizate printr-un deficit de diviziune celular ă,secundar sintezei deficitare a ADN, ce determină transformaremegaloblastică şi hematopoieză ineficientă. Megaloblastoza esterezultatul scăderii numărului normal de diviziuni din seria eritroblastică,având ca urmare modificarea raportului nucleo-citoplasmatic înfavoarea citoplasmei şi asincronismul nucleo-citoplasmatic, nucleulr ămânând cu aspect tânăr şi mitoze atipice prin alterarea mecanismuluidiviziunii, iar citoplasma luând caracterele celei din celula matur ă.

Hematopoieza ineficientă este determinată de distrugereacrescută a celulelor anormale atât intramedular cât şi în circulaţ iasistemică cu sc ăderea duratei de viaţă a megalocitelor la 1/2 - 1/3 dincea a eritrocitelor normale şi hiperbilirubinemie.

Aspecte asemănătoare cantitativ şi calitativ, de ineficienţă aproducţ iei medulare, cu elemente celulare de dimensiuni mai mari şi cudistrugere periferică crescută, apar şi în seriile granulocitar ă şimegacariocitar ă (trombocitar ă), determinând un tablou hematologicperiferic de pancitopenie.




- 339 -

Fig. 58: Etapele uneihematopoieze normale

Alterarea sintezei celulare de ADN semanifestă nu numai în ţ esutul hematopoietic, cişi în alte ţ esuturi aflate în diviziune rapidă (tractdigestiv, ţ esuturi embrio-fetale în cazul sarcinii),determinând tulbur ări asociate de tip glosită,gastrită, sindrom de malabsorbţ ie, întârziereacreşterii intrauterine a produsului de concepţ ie.

Anemiile megaloblastice pot fideterminate de:- deficitul vitaminei B12,- deficitul acidului folic

Deficitele vitaminei B12 pot fi de aport:absolut sau relativ (în raport cu nevoile crescutedin anumite situaţ ii) sau de utilizare.

Deficitul de aport absolut apare în: carenţ ele alimentare: indivizi care nu

inger ă deloc produse de origine animală (vegetarieni, malnutriţ ie sever ă) timp de 3-4 ani.Rezervele de vitamină B12 ale organismului

uman sunt de aproximativ 2000-5000 g (ficat). eliberarea intestinală insuficientă din

alimente în unele sindroame de maldigestie; consumul intestinal crescut în

disbacteriozele intestinale favorizate dediverticuloză, anse excluse chirurgical, stricturi,fistule intestinale, precum şi în unele parazitozeintestinale (botriocefaloză).

afectarea absorbţ iei vitaminei B12 poatefi determinată de lipsa factorului intrinsec, delipsa receptorilor ileali pentru complexelevitamină B12 – factor intrinsec.

Studiul absorbţ iei intestinale se face printestul Schiling şi măsurarea eliminării prin fecale.Testul Schilling măsoar ă cantitatea de vitamină B12 radioactivă ce se elimină prin urină în timp de48 ore de la administrarea orală de vitamină B12 radioactivă, după saturarea organismului cuvitamină B12 neradioactivă administrată intramuscular. La individul normal, în urină se




- 340 -

regăseşte 20-30 % din vitamina B12 radioactivă administrată. Măsurareaeliminării fecale arată la individul normal că 1/3 din doza de vitamină B12 radioactivă ingerată se elimină pe această cale.

Lipsa factorului intrinsec poate fi:- congenitală (anemia copilului prin defect de factor

intrinsec) sau- dobândită postgastrectomie (la 2-3 ani după cea

totală şi numai la 1-3 % cazuri la 2-20 ani după ceasubtotală, în special dacă anastomoza a fost de tipgastrojejunal),

- prin mecanism autoimun (boala Biermer).

Pentru patogeneza imună pledează prezenţ a la 70% din bolnavia anticorpilor anti-Fl, asocierea cu alte boli imune ca boala Basedow,r ăspunsul în unele cazuri la corticoterapie.

Deficitul de aport relativ al vitaminei B12 apare în situaţ iile carepresupun necesităţ i crescute vitaminice, fie printr-un consum exagerat(sarcină, hipertiroidie, sindroame mieloproliferative), fie prin pierderiexagerate (unele leziuni hepato-celulare grave).

Deficitul de utilizare a vitaminei B12 pentru hematopoieză apare consecutiv perturbării transportului plasmatic (lipsaconstituţ ională de transcobalamină II determină unele anemiimegaloblastice ale sugarului), depozitării hepatice (ciroze hepatice) sau

prin blocarea secvenţ elor metabolice în care este implicată vitamina B12,prin competiţ ie de către unii analogi structurali.Boala Addison-Biermer (anemia pernicioasă ) este cea mai

bine studiată dintre anemiile megaloblastice şi înregistrează incidenţ amaximă în deceniile 5-6 de viaţă având o distribuţ ie familială şi ofrecvenţă mai mare la populaţ ia nordică.

Clinic, boala se caracterizează prin: sindrom digestiv (glosită Hunter, gastrită atrofică cu achilie,

aclorhidrie histaminorezistentă şi alter ări consecutive ale absorbţ ieiintestinale),

sindrom neurologic variabil ca gravitate şi tip clinic (sindrompseudotabetic sau de cordon posterior, sindrom piramidal sau de

cordon lateral, sindrom de secţ iune transversală) şi sindrom hematologic caracterizat în periferie prin anemie

megaloblastică cu creşterea volumului mediu eritrocitar (VEM > 1003)

şi a încărcării cu Hb (hemoglobina eritrocitar ă medie-HEM este cuprinsă între 33-38 pg, uneori chiar până la 50 pg), cu anizocitoză, leucopeniemoderată, cu celule mari, hipersegmentare granulocitar ă, şitrombocitopenie cu tulbur ări de hemostază consecutive (fig. 59).




- 341 -

Sideremia este normală sau crescută (durata de viaţă amegalocitelor este de doar 40-60 de zile), cu capacitate diminuată atransferinei de a lega Fe şi cu scăderea reabsorbţ iei intestinale afierului.

Hiperbilirubinemia indirect ă este un martor al hemolizeiintramedulare crescute.

Fig. 59: Frotiu de sânge periferic în anemia megaloblastic ă.a. Megalocite, macrocite, PMN polisegmentat, macrotrombocite;

b. Macrocite, un megaloblast, 2 PMN polisegmentate, macrotrombociteşi multe reticulocite (după începerea tratamentului cu vit. B12 )

M ăduva hematopoietic ă prezintă hipercelularitate cumegaloblastoză (măduvă albastr ă) pe toate liniile celulare deşi numărulde reticulocite în sângele periferic este normal (anemie aregenerativă).

Nivelul seric al vitaminei B12 este sub 100 pg/ml datorită tulbur ării de absorbţ ie intestinală prin lipsa factorului intrinsec; testulSchilling arată eliminări urinare de vitamină B12 marcată radioactiv sub2 %, iar în fecale, vitamina marcată, administrată oral, este eliminată întotalitate.

La sondajul gastric – se poate evidenţ ia anaciditate, refractar ă la administrarea de histamină sau pentagastrină, iar la endoscopiadigestivă superioar ă – atrofia mucoasei gastrice




- 342 -

Lacticodehidrogenaza (LDH) serică este mult crescută.In majoritatea cazurilor se evidenţ iază titrul crescut al

anticorpilor anti-factor intrinsec şi anti-celule parietale. Administrarea parenterală de vitamină B12 determină criza

reticulocitar ă, cu un maximum la 6-9 zile de la debutul tratamentuluiprecum şi dispariţ ia magaloblastozei („topirea megalociţ ilor”) şicorectarea anemiei în 4-5 săptămâni. În anemia Biermer, duratatratamentului cu vitamină B12 este pe întreaga perioadă a vieţ ii.

Deficitul de acid folic realizează acelaşi tablou hematologic caşi deficitul vitaminei B12, dar cu absenţ a modificărilor neurologice.

Cauzele deficitului de folaţ i pot fi multiple: Deficitele absolute de aport pot fi determinate de:

regimurile alimentare cu conţ inut redus în folaţ i saupreparate necorespunzător, astfel încât se producedistrugerea folaţ ilor;

prelucrarea intestinală incompletă:- eliberarea insuficientă din alimente a folaţ ilor;- după rezecţ iile intestinale întinse;- în sindroamele de maldigestie sau- în unele disbacterioze intestinale;- consumul crescut de folaţ i de către flora

anormală; absorbţ ia intestinală alterată a folaţ ilor:- la rezecaţ ii intestinali;- în sindroamele de malabsorbţ ie (enteropatie

glutenică, sprue, alcoolism cronic);- administrarea prelungită a unor medicamente

(hidantoine, primidonă, barbiturice); scăderea depozitării hepatice în ciroze.

Deficitele relative de aport al folaţ ilor apar în situaţ iile în careorganismul are nevoi crescute ca urmare a proceselor de sinteză:

sarcinile repetate cu interval intergenezic redus; sindroame mieloproliferative; hematopoieză foarte activă (anemii hemolitice,

neoplazii, dermatoze exfoliative). Pierderile crescute de folaţ i se pot produce pe cale:

renală (medicamentele antifolice scad reabsorbţ iatubular ă a folaţ ilor);

intestinală (în hepatite) sau prin lapte (lactaţ ie prelungită).




- 344 -

Anemiile feriprive sunt cele mai frecvent întâlnite în practicamedicală, carenţ a de fier putând avea cauze multiple:

Depozit mar ţ ial insuficient la naştere:- la nou-născuţ ii prematuri aceste depozite sunt invers propor ţ ionale cugradul prematurităţ ii deoarece pasajul transplacentar materno-fetal alfierului se face în special în ultimele 3 luni de gestaţ ie;- la nou-născuţ ii din sarcini multiple: fierul primit de la mamă “se împarte” între 2 sau mai mulţ i produşi de concepţ ie;- la nou-născuţ ii din sarcini cu interval redus (sub 2 ani): după sarcină şinaştere depozitele materne de fier necesită un interval mare pentrurefacere;- la nou-născuţ ii la care pensarea cordonului ombilical s-a f ăcut prearapid (sub 1 minut).

Aport alimentar insuficient: la copiii între 0-1 an la carediversificarea alimentaţ iei se face tardiv, deoarece laptele are unconţ inut redus de fier; se produce în cazul dietelor prelungitelacto-f ăinoase-zaharate.

Absorbţ ia intestinală insuficientă:- la gastrectomizaţ i (în special prin accelerarea tranzituluiduodeno-jejunal unde se realizează absorbţ ia maximă şi în mai mică măsur ă ca o consecinţă a hipoclorhidriei, dovadă fiind instalarea mairapidă a carenţ ei mar ţ iale după anastomoza gastro-jejunală decât după

cea gastro-duodenală);- în sindroamele de malabsorbţ ie primitive, secundare unor afecţ iuniintestinale sau unor intervenţ ii chirurgicale de ablaţ ie;

Deficit relativ de Fe în perioadele de anabolism intens:- creşterea rapidă în copilărie şi adolescenţă;- sarcină;- perioada de convalescenţă după boli infecţ ioase;- după intervenţ ii chirurgicale.

Necesităţ ile zilnice de Fe ale bărbatului sunt de 5-10 mg, iar alefemeii de 10-20 mg.

Pierderile mici şi repetate de sânge (cauza cea mai frecventă):- tractul digestiv este sediul cel mai frecvent la bărbat (teleangiectazie

congenitală, hernie hiatală, varice esofagiene, ulcer gastric sauduodenal sângerând, gastrită hemoragică postmedicamentoasă,neoplasm gastric, ampulom vaterian, diverticul Meckel, neoplasm alcolonului, hemoroizi, fisuri anale;- sânger ările genitale constituie cauza major ă a anemiilor feriprive lafemeia matur ă, ele putând să apar ă în afara stării de gestaţ ie(menoragii şi/sau metroragii de cauze organice) sau corelate cu stareade gestaţ ie (avort, placenta praevia);




- 345 -

- sânger ările urinare apar în cazul hematuriilor persistente de cauză vezico-uretrală (cistite hemoragice repetate, polipoză, diverticuloză,calculoză, tuberculoză, neoplasme), reno-ureterală (glomerulonefrite,calculoză, rinichi polichistic, tuberculoză, tumori) sau sistemică (unelesindroame mieloproliferative, postmedicamentos);- sânger ările pulmonare prin hemoptizii repetate apar în: malformaţ iicongenitale ale căilor respiratorii intrapulmonare sau ale vascularizaţ ieiintrapulmonare, neoplasme, tuberculoză, cardiopatii cu hipertensiunepulmonar ă, hemosideroză pulmonar ă idiopatică.

Stadiile deficitului progresiv de fier:

- Primul stadiu constă în epuizarea rezervelor, stadiu în care sideremiaşi Hb sunt normale, doar feritina fiind scăzută;- Scăderea sideremiei. Creşterea capacităţ ii totale de legare a fierului;- Scăderea VEM şi HEM;- Apariţ ia de microcite hipocrome pe frotiu;- Instalarea sindromului anemic;- Scăderea CHEM;- Apariţ ia de modificări ale tegumentelor şi fanerelor.

Consecinţele deficitului de fier:- Astenia, fatigabilitatea, scăderea toleranţ ei la efort apar în condiţ iile

scăderii oxigenării tisulare în cadrul anemiei, dar şi înaintea instalăriianemiei, probabil prin deficitul fier-enzimelor din ciclul Krebs.- Apare un moderat deficit imunologic prin reducerea fagocitozei. Acestdeficit este compensat într-o oarecare măsur ă de reducerea ratei deproliferare bacteriană, aceasta fiind dependentă de fierul gazdei.- Tulbur ări neuro-psihice, constând în deficite motorii, scăderea atenţ iei,au fost observate la copiii cu deficit de fier, aceste efecte fiind puse peseama reducerii activităţ ii mono-amino-oxidazei (MAO) cerebrale.- Modificările mucoase, cutanate si ale fanerelor pot apare mult înainteaanemiei.- Aproximativ 40% din subiecţ ii cu anemie feriprivă dezvoltă hipoaciditate sau anaciditate gastrică.

Date clinice Anemiile feriprive sunt însoţ ite clinic de semne şi simptome

determinate de afectarea epiteliilor : cutanat : modificări unghiale de la striaţ ii longitudinale până la

koilonichie, digestiv: - stomatită angular ă,

- glosită atrofică,




- 346 -

- sindrom Plummer-Vinson,- gastrită atrofică,- sindrom de malabsorbţ ie ce agravează carenţ a

nazal: rinită atrofică.

Examenul sângelui periferic (fig. 60) indică: Anemie hipocromă, microcitar ă (VEM redus, HEM redusă,

CHEM moderat redusă). Semne directe ale deficitului de fier:

Sideremie scăzută CTLF precoce şi constant crescută peste 350 g/dl

(normal 300 g/dl), cu condiţ ia să nu existehipoalbuminemie concomitentă.

Coeficientul de saturaţ ie al siderofilinei este scăzut (sub20%)

Feritina scăzută (sub 10 ng/ml) - reflectă componenta dedepozit a fierului. Este adesea primul parametru alterat încarenţ a mar ţ ială, atr ăgând atenţ ia asupra riscului dedezvoltare a unei anemii

Număr normal sau scăzut de reticulocite Frecvent trombocitoză moderată Porfirina eritrocitar ă liber ă (PEL) crescută

Studiile de cinetică eritrocitar ă arată existenţ a unui grad deeritropoieză ineficientă, precum şi scurtarea duratei de viaţă ahematiilor cu hiperhemoliză, ceea ce explică prezenţ asplenomegaliei la 5-10 % dintre bolnavii cu anemii feriprive.

Fig. 60: Frotiu de sânge periferic la un pacient cu anemie feripriv ă (anemie microcitar ă, hipocromă, cu hematii palide în formă de

inel – anulocite. Aspect caracteristic deficitului de fier)




- 347 -

M ăduva hematopoietic ă are o celularitate apropiată de ceanormală sau discret crescută prin numărul mare de eritroblaştipolicromatofili şi oxifili de dimensiuni reduse şi având contururile“zdrenţ uite” (neuniforme).

Tratamentul mar ţ ial (cu fier) determină apariţ ia “crizeireticulocitare” la 5-10 zile de la începerea tratamentului, ce atinge5-20% şi este cu atât mai exprimată cu cât anemia este mai sever ă.Creşterea Hb cu 50% (faţă de nivelul iniţ ial) se produce după 3-4săptămâni după începerea tratamentului. Refacerea totală a indicilorhematologici se realizează în aproximativ 2 luni. Koilonichia dispare în3-6 luni de tratament.

Anemii feriprive prin utilizarea deficitar ă a Fe

(din infecţii cronice, boli de colagen, neoplasme)

Sunt frecvente la populaţ ia spitalizată, fiind prezente înnumeroase afecţ iuni şi au gravitatea paralelă cu cea a bolii de bază:- infecţii cronice: supuraţ ii bronho-pulmonare, tuberculoză, endocar-dită subacută malignă, infecţ ii pelvine, infecţ ii urinare, osteomielite;- boli inflamatorii: poliartrită reumatoidă, lupus eritematos diseminat,reumatism poliarticular acut, sarcoidoză;- boli neoplazice: neoplasme de organ, boala Hodgkin, alte limfoame.

Clinic , tabloul este dominat de boala de bază la care seasociază manifestări ale sindromului anemic.Examenul sângelui periferic indică o anemie moderată cu

hipocromie şi microcitoză numai în suferinţ ele prelungite, în etapeleiniţ iale anemia fiind de obicei normocromă şi normocitar ă.

Aspectul hipo- sau aregenerativ este evidenţ iat atât în periferie,cât şi la examenul măduvei. În medulogramă, la coloraţ ia Perls, seobservă reducerea numărului de sideroblaşti în prezenţ a creşteriicantităţ ii de hemosiderină în macrofage.

S-au evidenţ iat tulbur ări de metabolism al fierului (sideremianormală sau uşor scăzută, CTLF scăzută, feritina crescută,protoporfirina eritrocitar ă liber ă crescută), eritropoieză insuficientă şi

scurtarea duratei de viaţă a hematiilor.Mecanismele sunt:- se blochează ferochelataza (enzimă ce cuplează Fe la Hb),- scade sinteza de transferină (în boli hepatice), proteină ce transportă Fe de la ficat la măduvă,- scade sinteza de eritropoietină în boli renale cronice: glomerulonefrite,pielonefrite, TBC renală;- creşterea fixării Fe în depozite stabile, cu creşterea sintezei de feritină apare precoce în procesele inflamatorii.




- 348 -

Anemia r ăspunde de obicei la tratamentului bolii de bază (antiinfecţ ios, antiinflamator sau antitumoral) şi nu r ăspunde latratamentul cu fier.

În general, transfuziile nu sunt indicate, anemia fiind moderată.

Anemii hipocrome hipersideremice

(anemii sideroblastice, anemii sideroacresctice)

Sunt caracterizate prin hipocromie şi/sau dismorfism eritrocitar(macrocitoză cu hipocromie), cu număr scăzut sau normal dereticulocite în periferie, în timp ce la nivel medular există sideroblaştiinelari, evidenţ iată prin coloraţ ia Perls cu albastru de Prusia.

Caracteristic pentru această formă de anemie sunt:- sideremia crescută,- transferina suprasaturată,- feritină crescută în siderocite,- apariţ ia frecventă a hemocromatozei secundare.

Tulburarea încorpor ării Fe în Hb este determinată de defectemitocondriale în sinteza hemului, precum şi în sinteza acidului-aminolevulinic (deficit de ALA-sintetază).

În cadrul anemiilor sideroblastice se disting: forme primare şi

forme secundare.Dintre anemiile sideroblastice primare fac parte: Anemiile sideroblastice ereditare – tulbur ări genetice din care

s-au desprins 2 forme: tipul I legat de sex, se transmite gonosomal recesiv, apare la

adolescenţ i şi este determinat de un deficit de coproporfirinoxidază şi/sau de un deficit de -aminolevulidehidrază;

tipul II nelegat de sex, la care perturbarea sintezei hemului este înetapa iniţ ială fiind blocată formarea acidului - aminolevulinic.

Anemia sideroblastic ă idiopatic ă primar ă dobândit ă apare laadult, în jurul vârstei de 60 ani, are etiologie neprecizată şi mecanismulpatogenic pare a fi o blocare a activităţ ii hemsintetazei deoarece cresc

protoporfirina eritrocitar ă şi eliminările urinare de acid -aminolevulinicşi porfobilinogen. Evoluţ ia către leucemie acută monocitar ă, leucemieacută mieloidă sau eritremie acută sugerează încadrarea afecţ iuniiprintre sindroamele mieloproliferative.

Anemiile cu r ăspuns la piridoxină par a fi determinate de undeficit de activare a piridoxinei în piridoxalfosfat care duce laacumularea în exces a triptofanului cu eliminarea urinar ă crescută.




- 349 -

Anemiile sideroblastice secundare apar în artrita reumatoidă,neoplasme, alcoolism, saturnism, sindroame de malabsorbţ ie sau pot fiinduse de unele medicamente: izoniazidă (cea mai frecventă cauză,după 4-6 luni de tratament), pirazinamidă, cicloserină. În formelesecundare, prin tratamentul etiologic dispare şi stigmatul medular albolii – sideroblaştii inelari – spre deosebire de formele primare în care eise menţ in.

ANEMII HEMOLITICE

Sunt anemiile periferice cele mai importante datorită număruluimare de etiologii posibile.

Ele se caracterizate prin scurtarea duratei de viaţă a hematiilorsub 100 zile, cu distrugere crescută extravascular ă şi/sau intravascular ă (în puseele hemolitice intense). Regenerarea compensatorie medular ă poate masca distrugerea crescută de hematii în periferie astfel încâtpână la creşteri ale distrugerii periferice de 4-5 ori faţă de valorilefiziologice, hemoliza este compensată. Anemia apare numai cânddurata de viaţă a hematiilor scade sub 20-15 zile.

Creşterea producţ iei eritrocitare se traduce în periferie (fig. 61)prin creşterea reticulocitozei (anemie regenerativă), iar la nivel medularprin hiperplazie. În cazurile cronice, hiperactivitatea eritropoietică determină deformarea diploei oaselor craniene.

Creşterea hemolizei se traduce prin: creşterea valorilor bilirubinei neconjugate cu condiţ ia cahemoliza să depăşească de peste 3 ori valorile fiziologice astfel încât să fie depăşite posibilităţ ile compensatorii de glucuronoconjugare hepatică;

creşterea sideremiei peste 180-200 /dl. scăderea haptoglobinei prin creşterea distrugerii acesteia în

condiţ iile eliber ării de Hb liber ă în plasmă.

Fig. 61: Frotiu de sânge periferic la un pacient cu microsferocitoz ă ereditar ă după un puseu acut de hemoliz ă (număr foarte mare de

reticulocite – hematii tinere, cu granulaţ ii; coloraţ ie cu albastru Cresyl Brilliant)




- 350 -

Susceptibilitatea crescută la hemoliză a hematiilor estedeterminată de diminuarea plasticităţ ii lor care duce la o sechestrareprecoce în sinusoidele organelor bogate în sistem monocitomacrofagiccu distrugere extravascular ă şi/sau la lezarea intensă a membraneieritrocitare cu distrugere intravascular ă a hematiilor.

Mecanismele care determină scăderea plasticităţ ii hematiilorsunt multiple şi permit clasificarea etiopatogenică a anemiilor în:

A. anemii de cauză intracorpuscular ă (congenitale) şiB. anemii de cauză extracorpuscular ă (dobândite).

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE

A. Congenitale- Defect structural de membrană: sferocitoză, ovalocitoză,

acantocitoză, stomatocitoză - Deficit enzimatic care produce instabilitate de membrană;

Prin reducerea potenţ ialului redox: deficitul deglucozo-6-fosfat-dehidrogenază (G6PD)

Prin reducerea producţ iei de energie: deficitul depiruvat-kinază (PK)

- Anomalii ale structurii hemoglobinei Defect de sinteză a globinei: talasemiile

(hemoglobinopatii cantitative) Defect de structur ă a globinei: siclemia

(hemoglobinopatii calitative)

B. Dobândite- Imune: boala hemolitică a noului născut, post-medicamentoasă,

transfuzie incompatibilă, anemia hemolitică autoimună (AHAI)- Neimune

Defect de membrană: hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)

Distrugere mecanică: valve cardiace artificiale stenoze valvulare strânse hemoglobinuria de mar ş anemia hemolitică microangiopatică: CID,

PTT, sindrom hemolitic uremic, hipertensiunemalignă, vasculite.

- Infec ţ ii: malaria




- 351 -

A. ANEMIILE HEMOLITICE INTRACORPUSCULARE

Sunt de regulă congenitale, fiind determinate de un defecttransmis genetic:

- afectarea membranei eritrocitare: sferocitoza ereditar ă,eliptocitoza, acantocitoza, stomatocitoza,

- afectarea metabolismului eritrocitar: enzimopatiile eritrocitare, - afectarea structurii hemoglobinei:

- hemoglobinopatii calitative şi- hemoglobinopatii cantitative.

Microsferocitoza ereditar ă (boala Minkowski – Chauffard)

Sferocitoza este determinată de o anomalie transmisă genetic aunei proteine fibrilare contractile din membrana eritrocitar ă (spectrina)care, în această afecţ iune, are un număr scăzut de grupări –SH.

Această anomalie produce: alterarea proprietăţ ilor mecanice ale membranei (plasticitate,

rezistenţă) prin exces de Ca2+ intramembranar şi intraeritrocitar,consecutiv deficitului de ATP;

creşterea permeabilităţ ii membranare pentru Na+ caredetermină un flux crescut de Na+ şi consecutiv de apă, cu modificarea

raportului suprafaţă/volum (sferocitoză).Distrugerea hematiilor are loc predominant în sistemul

monocitomacrofagic din microcirculaţ ia splenică, ceea ce explică splenomegalia şi ameliorarea spectaculoasă a bolii după splenectomie.

Fig. 62: Reprezentarea schematic ă a citoscheletului membranei eritrocitare şiefectul alter ării acestuia asupra formei şi rezistenţ ei hematiilor. Prin sfericizare,

hematiile î şi pierd elasticitatea şi sufer ă hemoliz ă precoce la nivelulmicrocirculaţ iei splenice, urmat ă de fagocitoz ă. După Kumar, Kotran, Robbins:

Basic Pathology, sixth edition, 1997, pg. 344




- 352 -

Boala se transmite autosomal dominant, bolnavii fiindheterozigoţ i pentru gena patologică şi afecţ iunea apărând la 50% dindescendenţ i. Boala se caracterizează prin anemie moderată (agravată după crizele de deglobulizare) cu microsferocitoză, reticulocitoză,rezistenţ a globular ă osmotică foarte scăzută, autohemoliză crescută,icter acoluric şi splenomegalie. Apariţ ia precoce determină dismorfismecranio-faciale (frunte olimpiană, craniu în turn) şi, dacă se întârzieefectuarea splenectomiei, dezvoltarea întârziată staturo-ponderală,intelectuală şi a pubertăţ ii. Crizele de deglobulizare au intensitate şimanifestări variabile de la stare de r ău general, sindrom febril, dureriabdominale, intensificarea icterului, până la colaps şi comă.

Printre complicaţ ii se citează litiaza biliar ă pigmentar ă, cel maiadesea latentă şi ulcerele de gambă cu localizare supramaleolar ă internă (consecutive trombozelor venoase).

Tratamentul de elecţ ie este reprezentat de splenectomie, şicolecistectomie în caz de litiază biliar ă; ca tratament adjuvant serecomandă acidul folic, transfuzii de masă eritrocitar ă în crizele dedeglobulizare.

Eliptocitoza ereditar ă (ovalocitoza ereditar ă )

Ovalocitoza este caracterizată prin prezenţ a în circulaţ iaperiferică de ovalocite datorită alter ării membranei eritrocitare. Boala se

transmite autosomal dominant printr-o genă cu penetranţă incompletă,localizată pe acelaşi cromozom ca şi genele grupului Rh.

Fig. 63: Frotiu de sânge periferic la un pacient cu eliptocitoz ă Hematiile prezint ă formă oval ă având axul lung dublu faţă de axul scurt.




- 353 -

Hemoliza este în general bine compensată prin hiperfuncţ iemedular ă (cu eritroblaşti normali şi reticulocitoză în periferie). Nu apareanemie şi nici icter, iar crizele de deglobulizare sunt rare şi uşoare.

Diagnosticul este complicat de faptul că procente mici deeliptocite pot fi observate şi la subiecţ ii sănătoşi, sau în alte afecţ iunicum sunt deficitul de fier, talasemiile, siclemia, sindroamelemielodisplazice. Tratamentul de elecţ ie, indicat în cazurile cu hemoliză sever ă, este splenectomia.

Acantocitoza

Acantocitoza se caracterizează prin eritrocite care posedă câteva prelungiri variabile ca lungime şi lăţ ime, distribuite nesistematizatpe suprafaţ a eritrocitar ă. Acantocitele au aspect hipercrom dens, f ăr ă centru palid. Prezenţ a lor a fost descrisă în hepatopatiile severe,abetalipoproteinemie, picnocitoza infantilă, în fenotipul McLeod.

Fig. 64: Frotiu de sânge periferic la un pacient cu acantocitoz ă - Hematiisferice cu spiculi de lungimi diferite distribui ţ i neuniform pe suprafaţ a

eritrocitelor

Bolile hepatice – acantocitoza se datorează creşterii conţ inutului încolesterol şi a raportului colesterol/fosfolipide din membranaeritrocitar ă. Aceste eritrocite sunt modificate la fiecare trecere prinsplină ajungând la forma de acantocite. Ele î şi reduc deformabilitatea




- 354 -

şi vor fi distruse tot în splină conducând la anemia hemolitică dinhepatopatiile grave.

Abetalipoproteinemia – este o boală genetică rar ă, cu transmitereautosomal recesivă, manifestată prin acantocitoză, malabsorbţ iepentru gr ăsimi, hipolipidemie, retinită pigmentar ă, ataxie progresivă.Defectul biochimic primar este reprezentat de un defect în sintezaapoproteinei B. Consecinţ a este absenţ a unor fracţ iuni lipoproteice:lipoproteinele cu greutate mică (LDL), lipoproteinele cu densitatefoarte mică (VLDL) şi chilomicronii. Boala evoluează spre deces,50-90% dintre pacienţ i au acantocitoză şi majoritatea dintre ei,anemie hemolitică.

Fenotipul sanguin McLeod – reprezintă o anomalie cu transmiteregonosomală legată de grupul sanguin Kell. Consecinţ a este absenţ aprecursorului antigenelor membranare Kell. Bărbaţ ii cu acest fenotipau acantocitoză variabilă şi o anemie uşoar ă, compensată. Femeileheterozigote sunt purtătoare, unele pot prezenta acantocite.

Echinocitoza

Echinocitele se prezintă ca eritrocite cu numeroase prelungirifine (spiculi) egale, repartizate uniform pe suprafaţ a celular ă. Sedeosebesc astfel de acantocite, la care prelungirile sunt mai puţ ine canumăr şi variabile ca dimensiuni.

Fig. 65: Frotiu de sânge periferic la un pacient cu echinocitoz ă Hematiile prezint ă spiculi scur ţ i, în număr mai mare decât în acantocitoz ă,

având aceleaşi dimensiuni şi fiind uniform repartizaţ i pe suprafaţ a membranar ă




- 355 -

Apariţ ia prelungirilor se datorează extinderii preferenţ iale astratului fosfolipidic extern, în raport cu cel intern. Mecanismul deproducere nu este bine cunoscut.

Sunt semnalate în diferite situaţ ii: artefact prin interacţ iune cu sticla anemia hemolitică la cei cu hipofosfatemie

anemia hemolitică la pacienţ i cu deficit în piruvatkinază

anemia la pacienţ ii cu uremie.

Anemiile hemolitice prin enzimopatii

Sunt anemii hemolitice intracorpusculare prin deficit, cudeterminism genetic, al unor enzime eritrocitare implicate în: ciclul Embden-Meyerhof (deficit de piruvatkinază, hexokinază,

glucozofosfatizomerază, triozofosfatizomerază, fosfofructo-kinază), ciclul pentozelor (deficit de glucoză-6-fosfatdehidrogenază), în activităţ ile antioxidante din eritrocit (deficite deglutationsintetază, glutationperoxidază).Incidenţ a acestor forme de anemie este redusă pentru

majoritatea deficitelor sus citate. Transmiterea lor se face autosomalrecesiv cu excepţ ia deficitului de glucoză-6-fosfatdehidrogenază şi acelui de fosfogliceromutază care se transmit gonosomal (legat decromozomul X) recesiv.

Deficitul de glucoz ă-6-fosfatdehidrogenaz ă (G-6-PD)

Eritrocitul î şi derivă energia din oxidarea directă a glucozei(glicoliză). G6PD este enzima cheie a unei derivaţ ii a glicolizei, şuntulpentozo-fosfat, responsabil de transformarea NADP+ în NADPH, agentreducător puternic, coenzimă a glutation-reductazei. Glutationul este untripeptid produs de eritrocit care, în forma sa redusă (GSH) este capabilsă neutralizeze oxidanţ i puternici de tipul radicalilor liberi de oxigen(peroxidul de hidrogen sau superoxidul), produşi toxici eliberaţ i uneori înorganism, mai ales în infecţ ii, după unele medicamente, alimente,

chimicale.




- 356 -

Prin transformarea în forma sa oxidată (GSSG), GSH estecapabil să preia stresul oxidativ, prevenindu-se astfel oxidarea Hb.Regenerarea GSH se face printr-o reacţ ie în care NADPH estedonatorul de hidrogen. Eritrocitul conţ ine şi alte enzime antioxidante(superoxid dismutază, catalaza), în cel mai important mecanism estesistemul NADPH – GSH.

Gena pentru G6PD se află pe cromozomul X. Ca urmare,deficitul manifest de G6PD apare aproape exclusiv la bărbaţ i. Lafemeile heterozigote, există procente variabile de hematii deficitare înG6PD, în funcţ ie de propor ţ ia de cromozomi X normali şi anormaliinactivaţ i în timpul embriogenezei (ionizare). La ora actuală s-au descrisaproximativ 300 de mutaţ ii diferite care pot afecta această genă.

Acest deficit este mai frecvent în anumite zone geografice.Diversele variante enzimatice sunt caracterizate prin mobilitatea

electroforetică şi proprietăţ ile fizico-chimice diferite. Tipul negroid de defect al G-6-PD este caracterizat prin

niveluri enzimatice de numai 10 % din valorile fiziologice şi apariţ iahemolizei după expunere la droguri oxidante (în special antimalarice).

Tipul mediteranian de deficit enzimatic este caracterizat lahomozigoţ i, prin niveluri mai reduse ale activităţ ii G-6-PD de numai0-7%, susceptibilitate la icter neo-natal şi sensibilitate la administrareade medicamente, precum şi la ingestia de Vicia fava (fasole bob).

Fig. 66 : Frotiu de sânge periferic de la un pacient cu deficit de G-6-PDdupă expunerea la un medicament oxidant. În col ţ ul din stg. sus se

observ ă hematii cu corpi Heinz (precipitarea hemoglobinei denaturate).Se observ ă hematii fracturate (“bite cells”)




- 357 -

Expunerea la droguri oxidante, ingestia de Vicia fava şi/sauinfecţ iile bacteriene sau virale (probabil prin acţ iunea oxidantă aperoxidului de hidrogen produs în exces de granulocitele mobilizate)produc o criză hemolitică acută cu hemoglobinurie.

Diagnosticul se stabileşte apreciind activitatea G-6-PDeritrocitare, prin măsurarea producţ iei de NADPH. Tratamentul constă în evitarea medicamentelor şi chimicalelor oxidante, iar la nevoie seadministrează transfuzii de masă eritrocitar ă.

Deficitul de piruvatkinaz ă (PK)

PK este una din enzimele cheie ale glicolizei (ciclulEmbden-Meyerhoff) participând în reacţ ia de transformare afosfo-enol-piruvatului în piruvat cu formarea unei molecule de ATP.Deficitul enzimatic are ca rezultat un defect în producerea de ATP cucreşterea consecutivă a nivelurilor de 2,3-DPG. Curba de disociere aHbO2 este deviată la dreapta şi consecutiv, creşte toleranţ a la hipoxietisular ă chiar în prezenţ a unor niveluri joase ale Hb. Este o boală ereditar ă cu transmitere autosomal recesivă. Părinţ ii sunt de obiceiasimptomatici, având fiecare o activitate de 50% a enzimei. Exceptândcazurile de consanguinitate, bolnavii sunt dublu heterozigoţ i, moştenindgene cu mutaţ ii diferite de la fiecare părinte.

Fig. 67: Enzimele intraeritrocitare implicate în patogeneza anemiilorhemolitice. Producerea în exces de radicali liberi declanşeaz ă

criza hemolitic ă.




- 358 -

Hemoliza are loc predominant extravascular, în splină.Splenectomia ameliorează anemia, dar deseori hemoliza are loc şiextrasplenic, rezultatele nefiind atât de bune ca în cazul sferocitozeiereditare.

HEMOGLOBINOPATII

Includ totalitatea afectărilor genetic determinate ale sintezeilanţ urilor polipeptidice ale globinei, atât sub raport cantitativ (talasemiile)cât şi calitativ (hemoglobinele C, D, E, S, instabile). Prezenţ a Hbanormale induce o susceptibilitate crescută la agenţ ii hemolitici, ceea ce justifică încadrarea lor de către majoritatea autorilor între anemiilehemolitice prin defect intracorpuscular.

Talasemiile (hemoglobinopatii cantitative)

Sunt un grup heterogen de anemii hipocrome cu gravitatevariabilă, r ăspândite în regiunile tropicale şi subtropicale ale globului,care rezultă din deficitul producţ iei unui anumit lanţ polipeptidic dinstructura globinei. Aceasta se poate produce prin absenţ a unei genestructurale (ADN), prin blocarea sintezei mARN de către o genă structurală normală sau prin anomalii ale mARN.

În funcţ ie de tipul de lanţ deficitar distingem:1. α-Talasemiile cu scăderea(α+) sau absenţ a (α0) lanţ urilor α.2. β-Talasemiile cu scăderea(β+) sau absenţ a (Β0) a lanţ urilor β 3. δ β-Talasemiile cu scăderea sau absenţ a lanţ urilor β şi δ.4. Persistenţ a ereditar ă a hemoglobinei fetale (α2γ2). Această

afecţ iune nu produce simptomatologie clinică.

-talasemiile sunt caracterizate prin afectarea în grad variabil asintezei de lanţ uri , ceea ce alterează producţ ia de Hb atât în viaţ afetală cât şi postnatal. Gena pentru lanţ ul α se găseşte pe cromozomul16, existând câte 2 locusuri distincte pe fiecare cromozom. α-talasemiileapar mai frecvent prin deleţ ia a unul, două, trei sau patru locusuri

genice, sau mai rar, prin mutaţ ii la aceste nivele care dau naştere unorlanţ uri normale. Boala este frecventă în Asia, bazinul mediteranean şi laafricani. În viaţ a fetală lipsa sintezei lanţ urilor duce la sinteza în excesde lanţ uri , care formează tetramerii 4 caracteristici pentru Hb Bart. Înformele severe (homozigote) feţ ii purtători ai acestui defect mor între28-30 săptămâni de gestaţ ie cu hidrops, în timp ce formele medii(heterozigote) sunt detectate la naştere prin cantităţ ile crescute de HbBart.




- 359 -

Fig. 68: Frotiu de sânge periferic la un pacient cu talasemieHematiile prezint ă aspect de celule în ţ int ă (cu un punct central)

În viaţ a postnatală, deficienţ a sintezei lanţ urilor duce la sinteza în exces de tetrameri 4 caracteristici pentru HbH. Atât Hb Bart cât şiHbH sunt ineficiente în transportul oxigenului şi instabile fizico-chimic,

conferind hematiilor o susceptibilitate crescută la hemoliză.Diagnosticul se bazează pe evidenţ ierea hemolizei, iar pe frotiul

sanguin a unei anizocitoze, cu predominenţ a hematiilor hipocromemicrocitare şi prezenţ a în exces a hematiilor în semn de "tras la ţ intă".HbH şi Hb Bart se evidenţ iază la electroforeza Hb. Un f ăt cu hidrops,semne de hemoliză, microcitoză, în absenţ a unei incompatibilităţ imaterno-fetale în sistemul Rh sau ABO trebuie să sugereze prezenţ aHb Bart chiar în lipsa electroforezei.

-talasemiile sunt determinate nu de absenţ a vreunei genestructurale (ADN), ci de o anomalie în transcripţ ia, translaţ ia sautransportul mARN de la nucleu la citoplasmă.

Gena pentru lanţ ul β se găseşte pe cromozomul 11 existândcâte o singur ă alelă pe fiecare cromozom. Se cunosc aproximativ 50mutaţ ii care cauzează sinteza deficitar ă de lanţ uri β, corespunzând unorvariate grupuri etnice. Boala este mai frecventă la populaţ iile asiatice,africane şi din bazinul mediteranean. Frecvenţ a mai mare în acestezone pare să se coreleze ca şi în cazul altor hemoglobinopatii uneirezistenţ e crescute la infecţ ia cu agentul malariei, Plasmodiumfalciparum.




- 360 -

Reducerea sau absenţ a lanţ urilor β duce la scădereahemoglobinei normale, cu apariţ ia microcitozei şi hipocromiei.

Lanţ urile α libere precipită, fiind insolubile. Precipitatele delanţ uri α sunt toxice pentru eritroblaşti, determinând distrugerea lorintramedular ă. Precursorii care reuşesc să se diferenţ ieze dau naştereunor hematii deficiente, care vor fi distruse rapid în circula ţ ie, mai ales în splină. Activitatea eritropoietică intensă şi ineficientă determină expansiunea măduvei osoase cu anomalii scheletice, întârziereacreşterii şi dezvoltării psihomotorii. Aşadar, în β-talasemii, anemia esterezultatul intricării mai multor mecanisme: reducerea sintezei dehemoglobină, eritropoieză ineficientă şi hemoliză.

Anemia stimulează producţ ia de eritropoietină (Epo), cuhiperplazia precursorilor eritroizi, deseori cu invadarea corticalei osoasesau apariţ ia unor focare de hematopoieză extramedular ă.

S-au descris 3 tipuri de -talasemie în funcţ ie de prezenţ alanţ urilor şi . Severitatea afectării clinice este dependentă de stareade homozigot sau heterozigot pentru gena anormală. În

o-talasemie nusunt produse lanţ uri , în timp ce în

+-talasemie sunt produse micicantităţ i de lanţ uri .

Pacienţ ii homozigoţ i pentru o şi variante

+ severe prezintă forme clinice majore de talasemie (anemie Cooley). Variantele +, maipuţ in severe, prezintă în stare homozigotă un sindrom clinic de

talasemie intermediar ă.Variantele sunt mai puţ in severe decât variantele

o deoarececreşte producţ ia de lanţ uri , determinând cantităţ i circulantesubstanţ iale de HbF.

Purtătorii heterozigoţ i ai oricăror din aceste gene sunt în generalasimptomatici, având talasemie minor ă cu microcitoză şi hipocromie.

În formele homozigote, în paralel cu scăderea postnatală aproducţ iei de lanţ uri se dezvoltă treptat o anemie hipocromă şi hepato-splenomegalie.

Stabilirea diagnosticului se bazează pe următoarele aspecte: În forma major ă diagnosticul este de obicei evident, bazat pe debutul

din prima copilărie, prezenţ a microcitozei şi hemolizei, aspectul ososcaracteristic, organomegalii, hemocromatoză.

În tabloul hematologic periferic, pe lângă microcitoză, apar în modcaracteristic hematiile „în semn de tras la ţ intă”, punctaţ iile bazofile înhematii, eritroblaşti.

Rezistenţ a globular ă este crescută. Medulograma relevă hiperplazia seriei eritrocitare, iar la coloraţ ia

Perls, exces de fier. Sideremia este crescută.




- 361 -

La heterozigoţ i diagnosticul este mai dificil, fiind sugerat de prezenţ aunei microcitoze importante (VEM < 75 fl), la un bolnav cu anemiemoderată (Ht > 30%), în prezenţ a unei sideremii şi feritine normale.Pentru diagnosticul de certitudine este necesar ă electroforezahemoglobinei. Aceasta indică scăderea HbA şi creşterea HbA2 peste4%. Mai rar apare creşterea HbF cu HbA2 normală sau absentă, ca în cazul talasemiei δ β. Foarte rar se descriu alte forme de talasemiica de exemplu Hb Lepore în care lanţ ul non-α este rezultatul fuziuniilanţ urilor δ şi β.

Hemoglobinopatii calitative

Sunt Hb care difer ă de Hb normală prin structura globinei ce sepoate altera prin mai multe mecanisme genetice:

- mutaţ ie punctiformă prin care un codon din ADN genomic este înlocuit cu altul şi, consecutiv, un aminoacid dintr-un lanţ (, , , sau )al globinei (în forma heterozigotă) sau dintr-o pereche de lanţ uri aleglobinei (în forma homozigotă) este înlocuit cu un altul.

- deleţ ia prin care se pierd unul sau mai mulţ i codoni dintr-ogenă structurală, aceasta ducând la lipsa unor aminoacizi dintr-un lanţ .

S-au descris peste 400 Hb anormale care se transmit geneticdupă modul autosomal codominant.

Manifestările clinice în hemoglobinopatii sunt diferite în funcţ iede repercursiunile anomaliilor structurale asupra aspectuluiconformaţ ional al Hb şi consecutiv asupra funcţ iei acesteia.

Anemia hemolitică este prezentă în hemoglobinopatiile cu HbS,HbC, HbE, HbD şi cu Hb instabile. Anomaliile structurale în această categorie de hemoglobinopatii determină modificarea configuraţ ieispaţ iale a catenelor globinei cu alterarea buzunarului exterior în careeste situat hemul şi a contactului 11. Acestea determină instabilitateaHb cu deformarea consecutivă a eritrocitelor şi formarea de corpi Heinz.

Siclemia (drepanocitoza, anemia falciformă, hemoglobinoza S)

Este o hemoglobinopatie calitativă în care, consecutiv uneimutaţ ii punctiforme, codonul ADN pentru acid glutamic este transcriseronat în mARN astfel încât în lanţ urile acidul glutamic din poziţ ia 6este înlocuit cu valină.

Există o corelaţ ie strânsă între cantitatea de HbS din hematii şisusceptibilitatea lor la siclizare. La pacienţ ii cu boală clinic manifestă hematiile conţ in cca 90 % HbS.

Structura şi funcţ ia globală a HbS este asemănătoare cu a HbA în stare oxigenată. Forma deoxi-HbS în soluţ ii concentrate difer ă




- 362 -

semnificativ de HbA deoarece in vitro şi probabil şi in vivo, ea devineaproape insolubilă, agregând în polimeri lungi formaţ i din tetrameri deHb care se constituie într-un gel paracristalin intracelular. Prezenţ agelului stă la baza fenomenului de siclizare modificând aspectulhematiilor care iau formă de secer ă. Reoxigenarea determină revenireala forma normală a unei păr ţ i din hematii, dar există o populaţ ieeritrocitar ă siclizată ireversibil (între 5-50 % din total).

Pasajul hematiilor deformate (în secer ă) şi rigide înmicrocirculaţ ie (arteriole şi capilare) este dificil. Consecinţ a este blocajulmicrocirculaţ iei cu hipoxie în teritoriul respectiv, eliberarea locală a unormediatori ai inflamaţ iei (TNFα, factor von Willebrand) cu propagarea şiautoîntreţ inerea fenomenelor ocluzive. O altă consecinţă a modificăriide formă şi deformabilitate a hematiilor este hemoliza extravascular ă.Factorii care precipită apariţ ia hematiilor în secer ă sunt hipoxia,acidoza, creşterea 2,3-DPG, deshidratarea, febra, circulaţ ia încetinită.

Fig. 69: Frotiu de sânge periferic la un pacient cu drepanocitoz ă

(siclemie). Hematiile prezint ă aspect de secer ă datorate Hb S.

Incidenţ a maximă a bolii este la negrii din Africa ecuatorială, însă ea este obişnuită şi la negrii din SUA, indieni şi la populaţ iile dinbazinul mediteranean. În unele cazuri boala coexistă cu alte anomaliigenetice ale lanţ urilor globinice cum ar fi α-talasemia, β-talasemia,persistenţ a hemoglobinei fetale (HbF). Aceste anomalii pot complicasau dimpotrivă ameliora tabloul siclemiei.




- 363 -

Manifestările clinice majore ale siclemiei sunt: anemia hemolitică care poate produce:

- icter, colelitiază, osteoporoză, hemosideroză; crizele vaso-ocluzive care produc:

- sindroame dureroase intense şi- alter ări organice prin ischemie tisular ă şi necroză

consecutivă cu infarcte osoase, pulmonare,mezenterice, cerebrale, renale sau cutanate.

Pentru stabilirea diagnosticului, în formele homozigote tabloulclinic (crize vasoocluzive repetate, anemie, icter) şi hematologic(hematiile în secer ă) este sugestiv. HbS poate fi detectată prinelectroforeză. În ultimul timp a fost pus la punct diagnosticul prenatal alsiclemiei, prin metode de genetică molecular ă, pe celule din lichidulamniotic, chiar la 7-10 săptămâni de gestaţ ie.

b. Anemiile hemolitice extracorpusculare

Sunt în general dobândite, producându-se prin acţ iunea asuprahematiilor normale a unor variaţ i factori hemolizanţ i (agenţ i infecţ ioşi,chimici, fizici, anticorpi) în parte necunoscuţ i (anemiile hemoliticeextracorpusculare din unele splenomegalii, tumori ovariene maligne,uremie, hepatopatii, purpura trombocitopenică trombotică).

Mecanismele patogenice ale hemolizei în aceste situaţ ii pot fi: mecanice toxice imunologice.

Anemiile hemolitice extracorpusculare mecaniceSunt determinate de distrugerea membranei eritrocitare,

consecutiv traumatizării sale în microcirculaţ ie (anemiimicroangiopatice) sau în cord şi vasele mari.

Anemiile microangiopaticeSunt caracterizate prin prezenţ a în sânge a eritrocitelor

fragmentate (în coif, triunghiulare, crenelate) în propor ţ ie de peste 15 %(fig. 70), reticulocitoză crescută asociate cu sindrom hemoragic princoagulopatie de consum şi sindrom icteric consecutiv hiperhemolizeipredominant intravasculare.




- 364 -

Fig. 70: Anemie hemolitic ă microangiopatic ă (sindromulhemolitic uremic sau/ şi C.I.D.

determină fragmentareahematiilor în urma trecerii lor

prin reţ eaua de fibrină )

Aceste anemii însoţ esc numeroase situaţ ii patologice în careexistă un proces de coagulare intravascular ă diseminată (septicemii,purpur ă fulminans, unele leucemii, dezlipire prematur ă de placentă,hemangiom gigant, hemangiom hepatic, hipertensiuni pulmonareprimare) şi/sau microangiopatii (diabet zaharat, hipertensiune arterială

malignă, glomerulonefrită acută, lupus eritematos sistemic, periarterită nodoasă, sclerodermie, amiloidoză sistemică, uremie). Alterarea vascular ă primar ă sau secundar ă coagulării

intravasculare diseminate determină formarea intravascular ă în excesde filamente de fibrină care lezeaz ă membrana hematiilor circulante.Unele dintre hematiile lezate sunt captate rapid de macrofagele dinsplină şi hemolizate la acel nivel, în timp ce altele sufer ă un proces decicatrizare a membranei cu microsferocitoză, prin alterarea raportuluinormal suprafaţă/volum şi consecutiv scăderea plasticităţ ii care le facemai susceptibile la lezări ulterioare. Distrugerea eritrocitelor întreţ ine uncerc patogenic secundar prin eliberarea de ADP şi material fosfolipidiccu rol de amplificare a tromboplastinoformării.

Anemiile prin traumatizarea eritrocitelorîn cord şi vasele mari (prin proteze valvulare)

Aceste tipuri de anemii hemolitice apar prin creşterea frecării încirculaţ ie consecutiv creşterii presiunii de ejecţ ie ventricular ă (stenoză aortică strânsă) şi/sau a apariţ iei unui regim turbulent de curgere(proteze valvulare, defect septal, dialize repetate la bolnavii cuinsuficienţă renală cronică).




- 365 -

Anemiile hemolitice toxice

Sunt determinate de acţ iunea unor substanţ e sintetice şi a unormedicamente, precum şi a unor substanţ e toxice naturale (toxinehemolitice microbiene, substanţ e vegetale, veninuri de şerpi) asupramembranei eritrocitare sau asupra metabolismului eritrocitar.

Membrana eritrocitar ă este afectată prin acţ iunea substanţ elortoxice asupra lipoproteinelor din constituţ ia sa:

fixare pe cefaline (unii detergenţ i anionici); fixare pe grupările polare lipidice (benzen, toluen,

cloroform, tetraclorur ă de carbon); legarea colesterolului (digitonină, saponină, unii

detergenţ i cationici); transformarea lecitinei în lizolecitină (unele veninuri

de şerpi).Modificările citate determină o hiperpermeabilitate membranar ă

cu influx de Na+ şi secundar de apă şi eflux de Hb care duc la alterarearaportului suprafaţă/volum, iar aceasta produce scăderea plasticităţ iieritrocitelor cu fragilizare şi liză consecutivă la trecerile prin capilare.

Anemiile hemolitice imunologice

Se caracterizează prin pozitivitatea testului Coombs direct sauindirect care arată prezenţ a pe eritrocite a imunoglobulinelor şi/sau acomplementului.

În această categorie se încadrează anemiile hemolitice: posttransfuzionale, izoimune, imunoalergice şi autoimune.

Anemia hemolitic ă posttransfuzional ă (hemoliza prin incompatibilitate de grup sanguin)

Este determinată de transfuzia sângelui incompatibil: în sistemul AB0, în sistemul Rh la subiecţ ii Rh negativi izoimunizaţ i (cu

aglutinine anti-D), în sistemul Kell consecutiv existenţ ei anticorpilor

anti-Kell. În general, aceste accidente sunt rare astăzi datorită

determinării obligatorii atât a grupului sanguin cât şi a compatibilităţ iidirecte in vitro şi in vivo.




- 366 -

Accidentele cele mai grave survin prin incompatibilitate însistemul AB0 (izoaglutinine naturale alfa şi beta), severitatea lordepinzând de gradul de incompatibilitate, reactivitatea individuală.

În cazurile cu hemoliză masivă apar: stare de şoc, insuficienţă hepato-renală sever ă, coagulopatie de consum (CID) care duce la comă

profundă urmată de moarte. În cazurile mai puţ in severe hemoliza marcată determină

insuficienţă renală acută prin hipoperfuzie renală şi precipitare

intratubular ă de Hb în condiţ iile de osmolaritate urinar ă crescută. Esteposibil ca şi transfuzarea sângelui 0 (I) în cantităţ i mari să determinehemoliza eritrocitelor primitorului în cazul în care sângele transfuzat areun titru neobişnuit de mare de izoaglutinine alfa şi beta (adică anti-A şianti-B); aceştia sunt aşa zişii “donatori universali periculoşi”.

Anemiile hemolitice izoimune

Sunt exemplificate de boala hemolitică neonatală determinată cel mai frecvent de incompatibilitatea:

în sistemul AB0 (cel mai adesea mamă grup 0 (I) cuizoanticorpi imuni anti-A2),

în sistemul Rh (izoanticorpi imuni anti-D) sau mai rar în sistemele Kidd sau Duffy.

Izoimunizarea maternă printr-un antigen eritrocitar absent de peeritrocitele proprii se produce prin naşterea sau avortul unui f ăt ale căruihematii având antigenul respectiv moştenit pe linie paternă, trec încirculaţ ia maternă sau prin transfuzii de sânge cu eritrocite ce auantigenul respectiv.

La o sarcină ulterioar ă anticorpii materni trec transplacentar încirculaţ ia fetală determinând, în funcţ ie de titru, hemoliza hematiilorfetale cu moarte fetală intrauterină prin hidrops, consecutiv insuficienţ eicardiace anemice, icter nuclear cu sechele neurologice sau numai icter

neonatal precoce. Testul Coombs direct este intens pozitiv în hemolizeleconsecutive izoimunizătii în sistemele Rh, Kell, Kidd, Duffy.

Anemiile hemolitice imunoalergice

Sunt produse de medicamente, eritrocitul fiind sediul unei reacţ ii îndreptate împotriva unui antigen extraeritrocitar medicamentos.




- 367 -

S-au descris 3 tipuri de astfel de anemii: Tipul haptenă are ca model hemoliza imunoalergică la

penicilină sau cefalotină, produsă prin fixarea solidă a antigenului pemembrana eritrocitar ă (legătur ă covalentă cu produsul de degradarebenzipeniciloil). Anticorpii antipenicilină de tip IgG se fixează pe eritrocitprin intermediul antigenului şi produc hemoliză progresivă, predominantintratisular ă.

Tipul martor inocent apare după numeroase medicamente:chinină, chinidină, PAS, fenacetină, izoniazidă, clorpromazină,clorpropramid, tolbutamidă, melphalan, insulină, rifampicină.

În plasmă se formează complexe antigen-anticorp în caremedicamentul este antigenul, complexe ce se fixează pe hematiedeterminând activarea complementului (testul Coombs direct). Deşi titrulanticorpilor este redus, hemoliza în general intravascular ă este brutală deoarece complexele eliberate de pe eritrocitele afectate se fixează şipe alte eritrocite pe care le lizează.

Tipul alfa-metildopa este caracterizat prin testul Coombsdirect de tip anti-IgG pozitiv şi prin faptul că anticorpii nu reacţ ionează cu medicamentul direct sau fixat pe membrana eritrocitar ă, ci cuantigeni ai sistemului Rh de pe eritrocitele bolnavului. Este probabilă oreacţ ie încrucişată în care un agent exogen (medicamentul) determină producţ ia de anticorpi faţă de eritrocitele proprii, ceea ce face ca acest

tip de anemie să fie încadrat astăzi printre anemiile hemoliticeautoimune. Testul Coombs este pozitiv la 10-20 % din bolnavii trataţ i cualfa-metildopa, în timp ce anemia hemolitică survine numai la 1 % dintreaceştia.

Anemiile hemolitice autoimune (AHAI)

Constituie grupul patogenic cel mai frecvent dintre anemiilehemolitice extracorpusculare şi se caracterizează prin pozitivitateatestului Coombs direct şi prin evidenţ ierea pe hematii sau în ser aanticorpilor îndreptaţ i împotriva unui antigen normal eritrocitar. Prinextensie se încadrează printre anemiile hemolitice autoimune toate

anemiile cu test Coombs direct de tip anti-C’ pozitiv cu sau f ăr ă anticorpidecelabili în ser şi f ăr ă cauză imunoalergică. Ele au incidenţă mai marela copil înainte de 4 ani şi în special la adult după 50 ani, aceastareflectând probabil imaturitatea şi, respectiv, fragilitatea echilibruluimecanismelor de supraveghere imunologică la cele două extreme alevieţ ii. În AHAI, scăderea duratei de viaţă a hematiilor este mediată imun, prin autoanticorpi de tip IgG, IgM sau mai rar IgA, direcţ ionaţ i împotriva unor antigene eritrocitare de suprafaţă normale.




- 368 -

Tabel XIX. Clasificarea AHAI

Tipul de AHAI (frecvenţa %) Tipul de anticorp

AHAI LA CALD Idiopatice (35-40) Secundare (30-35)

‐ Boli autoimune Lupus eritematos Tiroidite imune Purpur ă trombocitopenică

imunologică Miastenia gravis Sclerodermie

‐ Boli maligne Limfoprolifer ări

‐ limfom non-Hodgkin‐ LLC‐ leucemia cu celule păroase;‐ metaplazie mieloidă cu

mielofibroză. Tumori solide (ovariene)

‐ Post-medicamentoase Alfa-metildopa, L-dopa

IgG1, IgG3 rar IgG2, IgG4,IgA de obicei nu fixează

complementul

rar IgM, fixatori decomplement

AHAI LA RECE Idiopatice Secundare

‐ Limfoprolifer ări maligne‐ Boli infecţ ioase

Pneumonia cu Mycoplasma spp. Mononucleoza infecţ ioasă Infecţ ia cu citomegalovirus Hepatita

IgM rar, IgM + IgG fixează complementul

HEMOGLOBINURIA PAROXISTIC Ă LAFRIG

Idiopatică Secundar ă(sifilis ter ţ iar)

IgG, „bifazici”

Fixează complement

(După Petrov şi Cucuianu, 2001)

Se descriu 2 mari categorii în funcţ ie de contextul etiologic încare apar:

1. AHAI idiopatice sau primare, în aproximativ 50% din cazuri,când nu se poate decela o cauză.




- 369 -

2. AHAI secundare când hemoliza autoimună apare secundarunor alte afecţ iuni (autoimune, maligne, infecţ ioase) (tabelulXIX).

Clasificarea mai frecvent utilizată în practică este în funcţ ie detemperatura optimă de acţ iune a anticorpilor antieritrocitari:

A. AHAI cu anticorpi „la cald” în care temperatura optimă lacare are loc hemoliza este de 37 şi

B. AHAI cu anticorpi „la rece” în care temperatura optimă deacţ iune este sub 37 .

În cadrul fiecăreia din aceste categorii se descriu AHAI primare

şi AHAI secundare. Anticorpi „la cald” sunt de obicei de tip IgG, nefixatori decomplement, iar cei „la rece”, de tip IgM, fixatori de complement.

Simptomatologia AHAI idiopatice cu anticorpi la cald este cea aunei anemii hemolitice cronice cu semne de regenerare crescută înperiferie şi la nivel medular.

În AHAI cu anticorpi la rece, la semnele clinice şi biologice dehemoliză cronică se supraadaugă şi simptome Raynaud cu acroasfixie,crize de hemoglobinurie, hemosiderinurie.

AHAI de origine virală sunt în general acute şi complet curabile,cele medicamentoase cedează la încetarea administr ării droguluideclanşant, iar cele prin tumor ă ovariană dispar după ablaţ ia acesteia

dacă nu există metastaze, în timp ce AHAI idiopatice şi cele asociate cuo boală autoimună sau o hemopatie malignă sunt în general cronice.

Patogenia apariţ iei autoanticorpilor şi deci a instalăriiautoimunităţ ii este discutată încă şi pare diferită în diferitele categorii de AHAI. Trebuie specificat că în toate cazurile autoimunizarea ar rezultadintr-o anomalie a sistemului imunitar (autoanticorpii fiind îndreptaţ i împotriva unor structuri antigenice prezente în condiţ ii normale pesuprafaţ a eritrocitelor).

În AHAI secundare infecţ iilor virale sau prin sensibilizare lamedicamente, fixarea particulelor virale sau a substanţ elor chimice pemembrana eritrocitar ă ar putea să determine:

formarea unui complex imunogen nou prin combinarecu structurile prezente pe suprafaţ a hematiei sau

demascarea unor antigene slabe de pe suprafaţ ahematiei.

În unele infecţ ii microbiene sau virale (infecţ ii cu Mycoplasma pneumoniae) sau în unele neoplasme (ovarian, gastric) este incriminată apariţ ia unor structuri antigenice anormale apropiate de cele prezente în mod normal pe suprafaţ a hematiei, structuri care induc formarea de




- 370 -

anticorpi ce reacţ ionează încrucişat cu antigenele eritrocitare, adică secomportă ca anticorpi.

În AHAI din cadrul sindroamelor limfoproliferative maligne esteprobabilă o alterare a mecanismelor imune celulare, ca urmare arprolifera şi unele clone celulare care în mod normal sunt interzise (celer ăspunzătoare de toleranţ a la self conform teoriei selecţ iei clonale),determinând apariţ ia anticorpilor faţă de propriile antigene eritrocitare.

În AHAI din cadrul bolilor autoimune şi din sindroamele de deficitimun, patogenia apariţ iei autoanticorpilor este legată cu mareprobabilitate de alterarea mecanismelor homeostaziei imune cuscăderea toleranţ ei faţă de structurile self .

Patogenia hemolizei în AHAI este determinată de fixareaautoanticorpilor pe antigenii ţ intă de la suprafaţ a membranei, producândprin mecanisme diferite o diminuare a plasticităţ ii hematiei cu sau f ăr ă modificări de permeabilitate. Procesul decurge diferit (hemoliză intravascular ă excepţ ional sau intratisular ă cel mai adesea, consecutivă imunoaderenţ ei sau aderenţ ei opsonice), în funcţ ie de tipul de anticorpcare sensibilizează hematia, de fixarea sau nu a complementului.

ANEMIA POSTHEMORAGICĂ ACUTĂ

Este în general normocromă şi se instalează la 3-5 zile după ohemoragie acută care s-a oprit spontan sau a fost oprită medical.

Hemoragia acută determină tulbur ări imediate dependente de: cantitatea de sânge pierdut, ritmul sânger ării şi reactivitatea organismului.

Tabloul clinic este dominat de simptomele şi semnelehipovolemiei, iar dacă cantitatea de sânge pierdut depăşeşte 30 % dinmasa volemică (1000-1500 ml) apar fenomene de şoc hemoragic(tahicardie, hipotensiune, ameţ eli).

Mecanismele compensatorii puse în joc (centralizarea circulaţ iei,hemodiluţ ia) fac ca după oprirea hemoragiei numărul de hematii,hematocritul şi Hb să înceapă să scadă timp de 3-5 zile prin

hemodiluţ ie, paralel cu refacerea volemiei.Creşterea numărului de trombocite se instalează rapid după debutul sânger ării (în prima or ă), iar la 2-6 ore apare leucocitoză princreşterea tranzitorie (3-4 zile) a granulocitelor datorită mobilizării lor atâtdin sectorul microcirculaţ iei (prin stimul catecolaminic) cât şi din măduvahematopoietică (prin stimul cortizolic).

În corelaţ ie cu scăderea liniar ă a hematocritului se produce ocreştere logaritmică a producţ iei de eritropoietină care stimulează măduva eritropoietică imprimându-i un caracter puternic regenerativ,




- 371 -

care în periferie se exteriorizează prin reticulocitoz ă, cu valori maximede 10-15% (prin hiperplazie eritroblastică medular ă ce apare în 3-5 zilede la debutul hemoragiei), anizocitoză cu macrocitoză şi policromatofiliepe frotiu (fig. 71).

Fig. 71: Anemie post hemoragie acut ă (număr foarte crescut dereticulocite, un eritroblast, anizocitoz ă cu macrocitoz ă.

Pe lângă manifestările sindromului anemic, în hemoragiileinterne neexteriorizate se adaugă semne clinice şi biologice dehemoliză, iar în hemoragiile digestive se adaugă semne clinice şibiologice de azotemie extrarenală, prin creşterea absorbţ iei intestinale aproduşilor azotaţ i neproteici.

Refacerea după o hemoragie acută este în funcţ ie de aportul

proteic şi de integritatea depozitelor de fier şi în condiţ ii obişnuitereticulocitoza revine la normal după 10-14 zile, iar eritronul revine laparametrii fiziologici după 30-35 zile.



Fiziopatologia poliglobuliilor

- 372 -

B. POLIGLOBULII

Poliglobulia traduce, din punct de vedere fiziopatologic, unr ăspuns reacţ ional al măduvei hematogene la o hipoxie tisular ă sau unproces tumoral displazic.

Poliglobuliile adevărate trebuie diferenţ iate de pseudopoliglobuliia căror mecanism de producere constă într-o scădere anormală aplasmei, cu creşterea relativă a hematiilor pe unitate de volum(îngroşare a sângelui).

Condiţ iile de apariţ ie a psudopoliglobuliilor sunt:- vărsături incoercibile,- diarei severe prelungite,- aport insuficient de lichide,- pierderi mari de lichide,- şoc traumatic.

Clasificarea poliglobuliilor: Poliglobulii simptomatice, ce apar prin:

- Saturaţ ie deficitar ă cu oxigen a sângelui arterial caurmare a scăderii presiunii în oxigen a aeruluiatmosferic sau prin ventilaţ ie pulmonar ă insuficientă.

- Tulbur ări cardio-vasculare cianogene (cu shunt)

- Tulbur ări în formarea hemoglobinei (methemo-globină, carboxihemoglobină).

- Tumori secretante de eritropoietină. Poliglobulia esenţ ială (policitemia vera sau boala Vaquez).

Poliglobuliile simptomatice

Sunt poliglobuliile cele mai frecvent întâlnite. Hematozainsuficientă, de cauze diferite, determină o stimulare a măduveihematogene. Orice poliglobulie traduce, de fapt, o hiperactivitateeritropoietică datorită eliber ării crescute de eritropoietină de la nivelulţ esuturilor hipoxice.

În poliglobuliile de mare altitudine, hematiile ating 7-8 mil./mmc.Distrugerea de hematii este mare, ceea ce duce la o creştere abilirubinei directe în sânge. Boala are un aspect eritremic şiemfizematos, manifestându-se prin cianoză, dispnee, capacitate vitală diminuată, torace globulos.

În emfizemul pulmonar, tuberculoză, astm bronşic, scleroză pulmonar ă, bronşiectazii, silicoză, etc. ventilaţ ia pulmonar ă imperfectă determină poliglobulie însoţ ită de cianoză.




- 373 -

În sindromul Ayerza, poliglobulia atinge valori foarte mari, de8-9 mil./mmc. Afecţ iunea se manifestă ca o boală cronică cardiacă (cardiacii negri), cu dispnee, cianoză intensă, degete hipocratice,somnolenţă, hemoptizie.

În bolile cardiace congenitale saturaţ ia în O2 a sângelui arterialscade sub 35%. Insuficienta oxigenare a măduvei hematopoietice ducela hiperactivitatea acesteia, toată măduva devenind roşie. Hematocrituleste foarte crescut atingând 86%. Volumul total plasmatic poate fiscăzut însă volumul sanguin total creşte, din cauza masei eritrocitareextrem de crescute. Bilirubinemia şi sideremia sunt crescute.

Poliglobulii simptomatice apar şi în caz de shunt par ţ ial întrecirculaţ ia generală şi pulmonar ă, ca în stenoza pulmonar ă complicată adesea cu defect ventricular sau atrial, în persistenţ a de canal arterial, în transpoziţ ia vaselor mari, tetralogia Fallot, etc.

Poliglobulii moderate survin şi în bolile cardiace cronicedobândite care evoluează cu stază accentuată. Poliglobulia depinde decapacitatea funcţ ională a cordului şi de r ăspunsul hematopoietic. Aceşticardiaci, puşi să respire oxigen, î şi reduc poliglobulia.

Sub acţ iunea unor substanţ e methemoglobinizante (anilină,nitrobenzen, fenacetină), o parte din hemoglobină este improprie pentrutransportul de oxigen. Dacă aceste substanţ e acţ ionează un timp îndelungat, hiperactivitatea eritropoietică este urmată de poliglobulie.

Intoxicaţ ia cronică cu CO, prin transformarea unei cantităţ i de Hb în carboxihemoglobină inactivă pentru respiraţ ie, determină prin acelaşimecanism apariţ ia unei poliglobulii.

Policitemia esenţială (policitemia vera)

Este o boală "clonală" a celulelor stem hematopoietice. Faceparte din grupul bolilor mieloproliferative cronice, (leucemiagranulocitar ă cronică, trombocitemia hemoragică şi MMM - metaplaziemieloidă cu mielofibroză).

Celulele stem clonale proliferează autonom generând cantităţ imari de eritrocite, granulocite şi trombocite. Rezultă panmieloză manifestată printr-o pancitoză sanguină însoţ ită în mod variabil de un

proces de mielofibroză cu metaplazie mieloidă ectopică.Etiologia este necunoscută. Rolul factorilor de mediu (radiaţ ii,chimicale) nu este demonstrat. Deşi există o incidenţă crescută la unelegrupuri etnice nu se delimitează un mod de transmitere genetică.

Studiile cronozomiale şi enzimatice (izoenzimele G-6-PD)demonstrează interesarea celulelor mieloide şi a limfocitelor B înprocesul patologic, plasând leziunea în imediata apropiere, dacă nuchiar la nivelul celulei stem pluripotente.




- 374 -

Coloniile eritroide ale bolnavilor cu PV, în culturi, crescindependent de eritropoietină (Epo). Aceste colonii se numesc colonii„endogene”.

În realitate este vorba de o sensibilitate pronunţ ată la acţ iuneaEpo. Blocarea Epo prin anticorpi suspendă creşterea coloniilor. În unelecazuri s-au evidenţ iat mutaţ ii la nivelul genei receptorului pentru Epo,responsabile probabil de această hipersensibilitate. În concordanţă cuautonomia relativă a eritropoiezei, valorile Epo plasmatice şi urinaresunt scăzute. Aceasta este în contrast cu valorile crescute ale Epo lamajoritatea bolnavilor cu poliglobulie secundar ă.

Progenitorii eritroizi sunt sensibili şi la acţ iunea altor factori decreştere: IL3, GM-CSF, IGF1 (insulin-like growth factor 1).

Iniţ ial, creşterea producţ iei medulare de eritrocite estepredominantă, ceea ce induce creşterea masei eritrocitare,hipervîscozitate, hipervolemie cu repercursiuni hemodinamiceimportante şi eritroză. Tabloul sanguin este completat cu grade variatede leucocitoză (cu neutrofilie şi bazofilie) şi trombocitoză.

Bazofilia explică histaminemia crescută, cauza probabilă aasocierii ulcerului peptic şi a pruritului accentuat de baia caldă.

Hiperplachetoza explică riscul crescut pentru tromboze venoaseşi tromboembolism. Eliberarea anormală a unor metaboliţ i ai aciduluiarahidonic (prostaglandine, tromboxan) lezează endoteliul micilor vase

sanguine şi promovează agregarea diseminată a trombocitelor,fenomene care stau la baza unei alte manifestări clinice frecvente,eritromelalgia.

Mărirea splinei (singurul semn clinic cu valoare diagnostică),prezentă la 90 % din bolnavi, este determinată de angorjarea ei cusânge şi de proliferarea locală fibroblastică şi hematopoietică. Cu timpulse produce creşterea cantităţ ii de ţ esut fibros în măduvă cu reducereapropor ţ ională a ţ esutului hematoformator şi apariţ ia de focare ectopicede hematopoieză în splină, ficat.

Evoluează spre MMM (metaplazie mieloidă cu mielofibroză) sauspre leucemii acute nonlimfoblastice. Riscul apariţ iei acestor complicaţ iigrave este mai mare la pacienţ ii care au urmat tratamente citostatice

sau care prezintă leziuni cromozomiale multiple. Ca şi în celelalteafecţ iuni mieloproliferative cronice, fibroza medular ă din PV rezultă dineliberarea unor factori stimulatori ai fibroblaştilor de cătremegacariocitele anormale, displazice.

Trombozele sunt cele mai frecvente complicaţ ii şi principalelecauze de deces. Boala este frecventă între 50 şi 60 de ani, cu uşoar ă preponderenţă a sexului masculin. Prin definiţ ie, Ht şi volumul eritrocitar




- 375 -

total sunt crescute, iar VSH scade, se produce hiperuricemie,hipervitaminemie B12 şi hipertranscombalaminemie.

Sideremia şi feritina sunt scăzute reflectând depleţ ia de fier,accentuată şi de emisiile de sânge.

Hiperkaliemia apărută în caz de hiperplachetoză este de celemai multe ori artificială prin eliberarea K din trombocite cu ocaziacoagulării sângelui in vitro.

Mielofibroza poate fi decelată numai prin puncţ ie-biopsiemedular ă (BOM). BOM evidenţ iază hiperplazie mono-, bi- sau triliniar ă.Fibroza reticulinică este constatată la 10-20% din cazuri. Progresia boliieste însoţ ită de îngroşarea şi înmulţ irea fibrelor de reticulină. La uniibolnavi apare şi fibroza colagenică şi osteoscleroză.

Aproximativ 17% din bolnavi prezintă, în momentul stabiliriidiagnosticului, anomalii cromozomiale, cele mai frecvente fiind : 20q- şi1q+. În fazele avansate frecvenţ a lor creşte apărând şi alte aberaţ ii ca8+, 9+, 7-, 5q-.

Saturaţ ia cu O2 a sângelui arterial este de obicei normală (>92%). La 10% din bolnavi se poate întâlni o hiposaturaţ ie între88-92% în absenţ a unei afecţ iuni pulmonare. În aceste cazurihipoxemia este artificială prin consumul O2 din probă de către numărulcrescut de leucocite şi trombocite, îndeosebi atunci când proba nu esteimediat analizată.

Sânger ările digestive oculte şi flebotomiile terapeutice potconduce însă la o carenţă în fier.Evoluţ ia naturală a policitemiei cuprinde mai multe faze

succesive, cu durată variabilă de la caz la caz (luni-ani): faza de eritrocitoză, faza de epuizare compensată (cu valori eritrocitare normale), faza de epuizare, asociată cu MMM şi eventual, leucemiaacută terminală.Tratamentul este individualizat. Flebotomiile (emisiuni de sânge

de 300 ml, repetate la 48 de ore până la reducerea Ht la valori normale)reprezintă prima manevr ă terapeutică. Dacă sunt prezente semnele depanmieloză, se asociază chimioterapia citostatică.

Splenectomia poate fi o soluţ ie utilă pentru cazurile la care seconstituie o splenomegalie gigantă, compresivă, nereductibilă şi caresustrage din circulaţ ie cantităţ i mari de elemente figurate. Terapiaactuală a realizat o creştere a mediei supravieţ uirii la aproximativ 10-15ani.




- 376 -

V. TESTE DE AUTOEVALUARE

Întrebări tip complement simplu

275. Următoarele afirmaţ ii cu privire la anemia pernicioasă sunt corecte cuEXCEPŢIA:

A. Este o anemie megalocitar ă;B. Simptomele neurologice nu se remit la administrarea de acid folic;C. Se însoţ eşte de splenomegalie;D. Neutrofilele sunt hipersegmentate;E. Există risc crescut de cancer gastric.

276. Următoarele anemii se însoţ esc de rezistenţă osmotică crescută cuEXCEPŢIA:

A. Thalasemia D. Sferocitoza ereditar ă B. Anemia Biermer E. Anemia feriprivă C. Anemii acute post hemoragice

277. Care este cea mai importantă cauză de anemie feriprivă: A. Sarcina D. Hemoragii oculteB. Aclorhidrie gastrica E. Diaree cronicaC. Dieta predominant vegetariana

278. Cărui tip de anemie îi este caracteristic aspectul de hematii “în ţ intă” pe

frotiul de sânge periferic: A. Anemie sideroblastică D. Deficit de G6P-DHB. Anemie feriprivă E. ThalasemieC. Siclemie

279. Aspectul de hipersegmentare a nucleului granulocitelor este caracteristicpentru:

A. Anemia feriprivă B. Leucemia granulocitar ă cronică C. Anemia aplastică D. Anemia din deficitul de acid folicE. Anemia hemolitică din hemoglobinuria paroxistică nocturnă

280. În policitemia vera creşterea numărului de hematii se datorează uneiadintre următoarele cauze: A. Hipoxie tisular ă B. Producere crescută de eritropoietină C. Sindrom mieloproliferativ autonomD. Afinitate crescută a eritroblastului pentru eritropoietină E. Producţ ie crescută de medulină, hormon medular din categorialeucotrienelor




- 377 -

281. Care este cel mai relevant test pentru diferenţ ierea anemiei feriprive deanemia din bolile cronice:

A. Număr ătoarea de reticulociteB. Aspectul măduvei osoaseC. Testul de fragilitate osmotică D. Calcularea VEME. Examinarea frotiului de sânge periferic

282. Următoarele semne clinice sunt caracteristice pentru anemia hemolitică,cu EXCEPŢIA:

A. Icter D. Urini hipercromeB. Suflu sistolic funcţ ional E. Scaune închise la culoare

C. Splenomegalie

283. Rezervele de vitamină B12 ale organismului uman sunt de: A. 500 – 1000 g D. 2000 – 5000 gB. 1000 – 1500 g E. Peste 5000 gC. 1500 – 2000 g

284. În anemiile megaloblastice HEM (hemoglobina eritrocitar ă medie) este îngeneral de:

A. sub 25 pg D. 30 – 33 pgB. 25 – 28 pg E. 33 – 38 pgC. 28 – 30 pg

285. Criza reticulocitar ă (creşterea numărului de reticulocite după administrarea de vitamină B12 în tratamentul unei anemii Biermer) este maximă la:

A. 4 – 5 zile după începerea tratamentuluiB. 5 – 6 zile după începerea tratamentuluiC. 6 – 9 zile după începerea tratamentuluiD. 9 – 12 zile după începerea tratamentuluiE. 12 – 15 zile după începerea tratamentului

286. În anemia Biermer durata tratamentului cu vitamina B12 este: A. până la normalizarea indicilor hematologi (Ht, Hb, nr. de eritrocite/mm3)B. până la dispariţ ia hipersegmentării granulocitare în sângele perifericC. până la normalizarea tabloului neurologic

D. timp de 9 luni după normalizarea indicilor hematologiciE. toată viaţ a;F. Intermitent, până la eradicarea cauzei.

287. Necesităţ ile zilnice de fier ale femeii sunt de: A. 1 – 5 mg/zi D. 5 – 10 mg/ziB. 10 – 15 mg/zi E.10 – 20 mg/ziC. 20 – 25 mg/zi F. 25 - 30 mg/zi




- 378 -

288. Necesităţ ile zilnice de fier ale bărbatului sunt de: A. 1 – 5 mg/zi D. 5 – 10 mg/ziB. 10 – 15 mg/zi E.15 – 20 mg/ziC. 20 – 25 mg/zi F. 25 – 30 mg/zi

289. Un bolnav este investigat pentru un sindrom anemic. Pe frotiul dinaspiratul medular se evidenţ iază un număr de sideroblaşti de 1 %. Diagnosticulacestui bolnav este:

A. Anemie megaloblastică prin deficit de vitamina B12

B. Anemie megaloblastică prin deficit de acid folicC. Anemie aplastică D. Anemie hemolitică E. Nici unul din diagnosticele enumerate

290. Un bolnav în vârstă de 38 ani este internat într-un serviciu de medicină internă pentru o hemoragie digestivă superioar ă exteriorizată prin hematemeză şi melenă. Bolnavul este un ulceros cunoscut care a mai prezentat 2 episoadeasemănătoare în antecedente. La examenul clinic obiectiv se constată înclinostatism pulsul = 94/min şi TA = 110/70 mm Hg şi în ortostatism pulsul =130/min şi TA = 90/50 mm Hg; în ortostatism bolnavul acuză ameţ eli.Cantitatea de sânge pierdut estimată pe baza datelor clinice expuse este de:

A. 500 ml D. 2000 – 2500 mlB. 1000 – 1500 ml E. peste 2500 mlC. 1500 – 2000 ml

291. Care dintre afirmaţ iile următoare, referitoare la anemiile megaloblasticesunt corecte?

A. În anemiile megaloblastice numărul de reticulocite din sângeleperiferic este crescut;

B. În anemiile megaloblastice VEM este cuprins între 80 – 90 3;

C. În anemiile megaloblastice, din cauza macrocitozei numărul deeritrocite apare mai scăzut decât valorile corespunzătoare alehemoglobinei şi hematocritului;

D. Prezenţ a icterului cu valori moderat crescute ale bilirubineineconjugate şi a splenomegaliei discrete la un bolnav cu sindromanemic exclud posibilitatea unei anemii megaloblastice şiorientează diagnosticul în primul rând spre o anemie hemolitică;

E. Numărul de trombocite în sângele periferic în anemiilemegaloblastice este în general normal.

292. Care dintre semnele clinice enumerate NU apar la bolnavii cu anemieferiprivă sever ă?

A. Cheilozis D. Păr friabilB. Disfagie, E. Koilonichia,C. Splenomegalia, F. Pica.




- 379 -

293. Aspectul de hematii “în ţ intă” pe frotiul de sânge periferic este caracteristiccărui tip de anemie:

A. Anemie sideroblastică D. Deficit de G6P-DHB. Anemie feriprivă E. ThalasemieC. Siclemie

Întrebări tip complement multiplu

294. Următoarele fenomene sunt consecinţ e ale anemiei: A. Suflu sistolic funcţ ionalB. Redistribuirea fluxului sangvinC. Sindrom hiperkineticD. Cianoză D. Creşterea vâscozităţ ii sangvine

295. Următoarele modificări patologice sunt caracteristice -talasemiei majore: A. Sideremie crescută B. Aspect de hematii în ţ intă pe frotiul de sânge perifericC. Aspectul de craniu în turnD. ReticulocitozaE. Deficit de creştere

296. Sindromul anemic din cancerul de colon poate fi explicat prin: A. hemoragia cronică intracavitar ă

B. anemia hemolitică microangiopatică C. inflamaţ ia cronică peritumorală D. deficienţ a de eritropoetină E. febra

297. Care dintre elementele enumerate pot susţ ine existenţ a unei anemiiBiermer?

A. Vitamina B12 în ser = 20 pg/ml;B. Prezenţ a metamielocitelor pe frotiul din sângele periferic;C. Curba Price-Jones (pentru eritrocit) cu vârful deplasat spre stânga;D. Prezenţ a eritrocitelor cu punctaţ ii bazofile în sângele periferic;E. Existenţ a unui sindrom piramidal cu rigiditate, hiperreflexie şi clonus.

298. Care dintre următoarele modificări la nivelul măduvei osoase sunt întâlnite în anemia feriprivă (forma comună)? A. Celularitatea medular ă scăzută,B. Prezenţ a de eritroblaşti policromatifili şi oxifili de dimensiuni mai

mici decât cei normali,C. Prezenţ a de megaloblaşti,D. Prezenţ a de eritroblaşti cu contururile “zdrenţ uite”E. Eritroblaşti cu aspecte de diseritropieză cu cariorexis, înmuguriri

nucleare, multinuclearitate şi fragmente nucleare.




- 380 -

299. Care dintre afirmaţ iile următoare referitoare la tratamentul anemiilormegaloblastice sunt adevărate?

A. Hipersegmentarea granulocitar ă în sângele periferic poate persista maimult timp după normalizarea morfologiei eritrocitare ca urmare atratamentului, permiţ ând diagnosticul retrospectiv;

B. Tratamentul cu vitamina B12 este capabil în toate cazurile să influenţ eze pozitiv leziunile degenerative nervoase;

C. Tratamentul cu vitamina B12 este capabil în toate cazurile să influenţ eze pozitiv leziunile degenerative de la nivelul mucoaseigastrice;

D. Procesul de transformare a megaloblaştilor în normoblaşti (în măduvă)se încheie în 5 zile de la începerea tratamentului cu vitamina B12;

E. Tratamentul cu acid folic al anemiei Biermer poate şterge semnelehematologice şi uneori poate agrava sindromul neurologic

300. Care dintre afirmaţ iile de mai jos referitoare la anemia posthemoragică acută sunt adevărate?

A. În prima or ă de la declanşarea anemiei posthemoragice acute apare otrombocitopenie cu valori ale trombocitelor ce scad frecvent sub50000/mm3;

B. Reticulocitoza atinge valorile maxime de 10 – 15 % în 6 – 11 zile de ladeclanşarea hemoragiei iar în 2 – 6 ore de la declanşarea hemoragieiapare leucocitoză cu valori de 10 000 – 30 000/mm3 prin mobilizarearezervelor de granulocite adulte;

C. Hiperplazia eritroblastică la nivelul măduvei osoase apare în 3 – 5 zilede la declanşarea hemoragiei;

D. În toate cazurile de anemie posthemoragică acută hematiile sunthipocrome şi microcitare.

301. Un bolnav în vârstă de 38 ani este internat într-un serviciu de medicină internă pentru o hemoragie digestivă superioar ă exteriorizată prin hematemeză şi melenă. Bolnavul este un ulceros cunoscut care a mai prezentat 2 episoadeasemănătoare în antecedente. La examenul clinic obiectiv se constată înclinostatism pulsul = 84/min şi TA = 110/70 mm Hg şi în ortostatism pulsul =130/min şi TA = 90/50 mm Hg; în ortostatism bolnavul acuză ameţ eli. Bolnavulprezintă după 21 de zile de tratament numărul de trombocite egal cu500000/mm3 şi reticulocite = 10 %.

Care dintre afirmaţ iile de mai jos referitoare la acest bolnav sunt adevărate: A. Persistenţ a hiperplachetozei indică menţ inerea hemoragiei ;B. Persistenţ a reticulocitozei crescute indică menţ inerea hemoragiei;C. Atât hiperplachetoza cât şi reticulocitoza crescută indică menţ inerea

hemoragiei;D. Prezenţ a hiperplachetozei la acest bolnav nu poate fi interpretată ca un

semn care indică menţ inerea hemoragiei;E. Prezenţ a reticulocitozei crescute la acest bolnav nu poate fi

interpretată ca un semn care indică menţ inerea hemoragiei.




- 381 -


302. Care dintre situaţ iile clinice enumerate pot duce la apariţ ia unei anemiimegaloblastice prin deficit de acid folic?

1. Sarcină 4. Alcoolismul cronic2. După administrare de antifolaţ i 5. Enteropatia glutenică 3. Dermatita cronică exfoliativă

303. La care dintre categoriile enumerate este necesar ă profilaxia anemieiferiprive prin feroterapie orală?

1. Gravide, 4. Bolnavi cu hemocromatoză,2. Donatorii de sânge, 5. Gastrectomizaţ i,3. Sugarii între 1 şi 3 luni, 6. Cardiaci.

304. Care dintre afirmaţ iile următoare referitoare la cauzele anemiilor feriprivesunt adevărate?

1. Cea mai frecventă cauză a deficitului de fier la bărbaţ i estepierderea de sânge pe cale digestivă;

2. Pierderea menstruală normală pe ciclu;3. Pierderea de 500 ml sânge prin donare de sânge;4. Cea mai importantă cauză a anemiilor feriprive este carenţ a

alimentar ă de fier;5. Pierderile de fier în cursul lactaţ iei sunt de 2 mg/zi

305. În policitemia vera creşterea numărului de hematii NU se datorează uneiadintre următoarele cauze:1. Hipoxie tisular ă 2. Producere crescută de eritropoietină 3. Afinitate crescută a eritroblastului pentru eritropoietină 4. Producţ ie crescută de medulină, hormon din categoria leucotrienelor5. Sindrom mieloproliferativ autonom

306. Următoarele afirmaţ ii cu privire la anemia pernicioasă Nu sunt corecte:1. Este o anemie megalocitar ă 2. Simptomele neurologice nu se remit la administrarea de acid folic,3. Neutrofilele sunt hipersegmentate,4. Există risc crescut de cancer gastric,

5. Se însoţ eşte de splenomegalie.307. Următoarele anemii se însoţ esc de rezistenţă osmotică crescută:

1. Thalasemia2. Anemia Biermer3. Anemia feriprivă 4. Anemii acute post hemoragice.5. Sferocitoza ereditar ă




- 382 -

Întrebări tip asociere simplă:

308. Realizaţ i cea mai potrivită corespondenţă dintre cele două coloane:1. Anemie imunohemolitică A. test Brewer patologic2. Siclemie B. electroforeză: Hb F 3. Anemia cu corpi Heinz C. electroforeză: Hb S4. Acantocitoză D. test Coombs pozitiv5. Thalasemie E. Abetalipoproteinemie

309. Realizaţ i o corespondenţă între tipul de anemie hemolitică şi mecanismulsău de producere:

1. Thalasemie A. defect dobândit de membrană 2. Sferocitoza ereditar ă B. defect al clatrinei şi ankyrinei3. Hb-uria paroxistică nocturnă C. deficit de G6P-DH4. Anemie cu corpi Heinz D. Hb S5. Siclemie E. absenţ a sintezei sau globinei

310. Realizaţ i cea mai potrivită corespondenţă dintre cele două coloane: A. Bolnav cu anemie feriprivă B. Bolnav cu anemie megaloblastică C. Bolnav cu anemie posthemoragică acută

Valori în sângele periferic1. trombocite = 80 000 mm3; leucocite = 3000/mm3;

reticulocite = 0,5 %

2. trombocite = 300 000/mm

3

; leucocite = 7 000/mm

3

;reticulocite = 1%3. trombocite = 100 000/mm3; leucocite = 10 000/mm3;

reticulocite = 10 %

311. Realizaţ i cea mai potrivită corespondenţă dintre cele două coloane: A. VEM = 110 3; HEM = 36 pg; CHEM = 33 g/100 mlB. VEM = 84

3; HEM = 30 pg; CHEM = 32 g/100 mlC. VEM = 65

3; HEM = 25 pg; CHEM = 26 g/100 ml1. Bolnav cu anemie feriprivă 2. Bolnav cu anemie megaloblastică 3. Bolnav cu anemie posthemoragică acută

312. Realizaţ i corespondenţ a corectă între cele două coloane:1. Anemie imunohemolitică A. test Brewer patologic2. Siclemie B. electroforeză: Hb F 3. Anemia cu corpi Heinz C. electroforeză: Hb S4. Acantocitoză D. test Coombs pozitiv5. Thalasemi beta E. Abetalipoproteinemie




- 383 -

Întrebări tip cauză-efect

313. În sferocitoza ereditar ă urinile sunt hipercrome DEOARECE hematiile suntsechestrate la nivelul splinei.

314. În anemia Biermer există de regulă afectare neurologică DEOARECEvitamina B12 este necesar ă pentru transformarea N5-metil tetrahidrofolatului intetrahidrofolat.

315. În policitemia vera eritropoietina plasmatică este crescută DEOARECEexistă hipoxie tisular ă.

316. Simptomatologia AHAI idiopatice cu anticorpi la cald este cea a uneianemii hemolitice cronice DEOARECE apar semne de regenerare crescută înperiferie şi la nivel medular.

317. În AHAI cu anticorpi la rece, apar simptome Raynaud cu acroasfixie, crizede hemoglobinurie, hemosiderinurie DEOARECE sunt prezente semneleclinice şi biologice de hemoliză cronică.

318. Anemiile hemolitice intracorpusculare se pot produce prin deficitul, cudeterminism genetic, al unor enzime eritrocitare DEOARECE este afectat ciclulEmbden–Meyerhof (deficit de piruvatkinază, hexokinază, glucozo-fosfatizomerază)

319. Afectarea ciclului pentozelor (deficit de glucoză-6-fosfatdehidrogenază) nupoate determina hemoliză DEOARECE activităţ ile antioxidante din eritrocit(deficite de glutationsintetază, glutationperoxidază) nu sunt active.



Fiziopatologia echilibrului fluido-coagulant

- 384 -

FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

Se cunoaşte că sângele extras din organism sufer ă două modificări fizice a căror secvenţ ialitate este următoarea: mai întâi trece în stare solidă, ca efect al coagulării sale; apoi se relichefiază, ca efectal fibrinolizei. Aceste două manifestări, hemostaza şi fibrinoliza,reprezintă de fapt un aspect disociat al unei funcţ iuni sanguine unice,pe care autorii saxoni o numesc homeostazia hemostazei , iar cei latiniechilibrul fluido-coagulant sau func ţ ia coagulo-litic ă. Echilibrul între

aceste două stări fizice ale sângelui reprezintă condiţ ia fundamentală astării fiziologice fluide a sângelui. Prin urmare, echilibrul fluido-coagulanteste rezultatul activităţ ii armonioase a mecanismelor de hemostază şifibrinoliză, sisteme fiziologice care deşi interdependente, funcţ ionează în competiţ ie interstimulantă. Din acest echilibru rezultă pe de o partefluiditatea sângelui, iar pe de altă parte păstrarea permanentă apotenţ ialului său hemostatic.

Hemostaza fiziologică este un fenomen de apărare graţ ie căruiaorganismul se opune oricărei hemoragii, urmare a unei efracţ ii aperetelui capilar.

Hemostaza fiziologică cuprinde un ansamblu de fenomenefizico-chimice şi biologice, la care participă o pleiadă de factori: celulari,tisulari, vasculari şi umorali; ea reprezintă rezultanta corobor ării a treimecanisme fundamentale: vascular, plachetar şi plasmatic. Hemostazafiziologic ă este un fenomen de apărare ce const ă în totalitatea reac ţ iilor prin care organismul se opune, reduce sau previne pierderile de sânge.

Procesul coagulării se bazează pe transformarea fibrinogenului,a cărui moleculă este un monomer, în fibrină, polimer insolubil, încondiţiile oferite de mediile lichide ale organismului. Prin coagulare serealizează hemostaza fiziologică. Transformarea inversă, a fibrineiinsolubile, proces numit fibrinoliză, asigur ă mecanismele de apărare aleorganismului, influenţând permeabilitatea arborelui circulator şifluiditatea sângelui. Cele două procese biochimice antagoniste, se

realizează prin acţiunea unor “cascade enzimatice” multifactoriale, carecuprind catalizatori, activatori şi inhibitori. Multă vreme fibrinoliza a fostconsiderată etapa finală a procesului de hemostază normală. Ambelese află la nivelul organismului într-un echilibru activ, care realizează o“balanţă hemostatică”.

În mod schematic, se disting două etape principale şi anume:hemostaza primar ă (timpul vasculo-plachetar, provizoriu sau parietal) şicoagularea propriu-zisă (timpul plasmatic, secundar sau definitiv).



Fiziopatologia hemostazei primare

- 385 -

HEMOSTAZA PRIMARĂ

Timpul vasculo-plachetar (hemostaza primar ă) reprezintă unansamblu de reacţ ii prompte al căror efect clinic este oprirea provizoriea sânger ării prin formarea dopului plachetar. Această fază are două momente care se succed:

Timpul vascular în care se realizează o vasoconstricţ ie reflexă a teritoriului afectat;

Timpul plachetar, în care se realizează formarea trombusului

alb plachetar şi aderarea trombocitelor la fibrele de colagen (fenomence colmatează breşa vascular ă).

Hemostaza primar ă, având un caracter provizoriu şi temporar,nu ar fi niciodată capabilă să oprească singur ă o hemoragie dacă nu arfi urmată de hemostaza secundar ă, cea mai importantă etapă din cadrulhemostazei, în care se construieşte cheagul de fibrină la care ader ă elementele celulare sanguine (hematii şi leucocite).

Mecanismul vascular

Capilarul are un perete constituit dintr-un singur strat de celule

endoteliale foarte plate, aşezate pe o membrană bazală, suportată deţ esutul conjunctiv pericapilar de susţ inere, bogat în fibre de colagen.Celulele endoteliale sunt solidarizate între ele de un cimentinterendotelial, care umple spaţ iile intercelulare. Către lumenul vasuluiele sunt protejate de un film sau peliculă de fibrină, care se consumă şise reînnoieşte continuu. La nivelul stomelor (deschiderile spaţ iilorinterendoteliale spre lumen) se află marginate trombocite necirculanteca nişte veritabile sentinele (sunt reînnoite la fiecare 5 zile, fiindcă prin îmbătrânire î şi pierd adezivitatea). De asemeni, pe toată suprafaţ ainternă a capilarului se află adsorbit un strat fin de plasmă, cu circulaţ iefoarte lentă, care formează atmosfera plasmatică endoendotelială.Leziunea peretelui capilar tulbur ă această arhitectur ă. Celulele

endoteliale se descuamează, bazala lor se rupe şi sunt lăsatedescoperite zone de ţ esut de susţ inere bogat în fibre de colagen.Mecanismul vascular este primul care intr ă în acţ iune, fiind

declanşat de leziunea locală a peretelui capilar (indiferent de naturaacesteia). Este un fapt verificat experimental că orice vas lezat î şidiminuă calibrul. Proprioceptorii din zona leziunii sunt excitaţ i, ceea ceare ca r ăspuns o vasoconstricţ ie locală, indusă fie prin reflex axonic, fiepe calea unui arc reflex. Scopul ei este multiplu: în primul rând




- 386 -

reducerea la nivelul leziunii a debitului sanguin, deci a pierderii desânge; în al doilea rând staza sanguină. Efectele hemodinamice alevasoconstricţ iei sunt:

permite plachetelor din circulaţ ie să margineze (să treacă dinmijlocul torentului sanguin către periferia sa) şi

dă posibilitatea reacţ iilor enzimatice locale să aibă loc.

Mecanismul plachetar

Plachetele (fig. 72) reprezintă factorul celular al hemostazei.

Importanţ a lor în acest domeniu e invers propor ţ ională cu talia lor, ceeace a f ăcut să fie supranumite “pitici ai circulaţ iei, giganţ i ai hemostazei”.

Fig. 72: Celulele seriei megacario-trombocitarePe rândul de sus, de la stânga la dreapta, o celul ă stem pluripotent ă, o celul ă stem orientat ă megacariocitar şi un megacarioblast. În centru, un megacariocit

bazofil evoluat, cu citoplasmă neomogenă şi zone granulare azurofile, perinuclear. Jos, în stânga, un megacariocit granulos. În dreapta, un

megacariocit trombocitogen care genereaz ă peste 2 000 de trombocite (după T ănăsescu R.: Diagnosticul hematologic, Ed. Dacia, Cluj-Napoca 1974).

Trombocitele (plachetele) participă în toate etapele hemostazeiatât prin menţ inerea integrităţ ii peretelui capilar, realizareavasoconstricţ iei datorită eliber ării de adrenalină, catecolamine,serotonină cât şi prin formarea dopului trombocitar şi a cheaguluidefinitiv.




- 387 -

Trombocitele reprezintă fragmente de megacariocite, celulepoliploide medulare care se formează sub acţ iunea trombopoietinei.

Timpul necesar pentru întreaga secvenţă de maturaţ ie este de4-5 zile. Durata de viaţă a trombocitului este în medie de 9 zile. Încondiţ ii normale, 2/3 (150 000-350 000 / mmc) se găsesc în sângeleperiferic, iar 1/3 sunt sechestrate în splină. Această distribuţ ie estemenţ inută prin schimburi dinamice între cele două componente.

Trombocitul apare la microscopul optic ca un fragment decitoplasmă, f ăr ă nucleu, cu diametrul de 2,5 şi volumul de 5

3. Sedisting două por ţ iuni: hialomerul (zona periferică, hialină) şi

granulomerul (zona centrală granulată).Studiile de microscopie electronică au pus în evidenţă bazastructurală (fig. 73) a funcţ iilor trombocitare.

Fig. 73: Structura trombocitului(D-granule dense, a-granule clare,

MTS-microtubuli dispuşi circumferenţ ial,OCT-sistemul canalicular deschis,DTS-sistemul canalicular închis).




- 388 -

Structura trombocitului Zona periferică (hialomer):

membrana plasmatică este reprezentată de:- sistemul canalicular deschis (OCT) cu rol de mărire asuprafeţ ei citoplasmatice şi canale de secreţ ie şi- sistemul canalicular închis (DTS) – depozit de calciu,locul activităţ ii COX1. glicocalix – glicoproteine membranare de tipulintegrinelor (receptori pentru colagen, trombină, factorvon Willebrand),

aria submembranoasă – filamente de actină. Zona gel-sol (citoscheletul) ce conţ ine: microtubuli dispuşi circumferenţ ial (MTS) şi microfilamente (actina şi miozina).

Zona organitelor (granulomer) ce conţ ine: granule dense, cu: ADP, ATP, GTP, Ca, serotonină,vasopresină, granule clare () cu:- proteine plasmatice adezive (fibrinogen, fibronectină,

trombospondină, vitronectină, factor von Willebrand),- factori de creştere (PDGF, f.4,TGF),- factori de coagulare (V, fibrinogen, XI, PAI-1),

lisozomi ce conţ in enzime hidrolitice care îndepărtează detritusurile plachetare.

Mecanismul plachetar al hemostazei provizorii î şi începeacţ iunea cu momentul imediat următor marginaţ iei plachetelor. Se ştiecă endoteliul vascular intact (normal) are faţă de plachete uncomportament asemănător cu suprafeţ ele hidrofugate (silicon, plastic),adică de neadezivitate. Zonele de colagen subiacente endoteliului lezatnu posedă proprietăţ i hidrofuge; şi, prin urmare, de fibrele lor decolagen ader ă imediat plachetele marginate, acoperind locul cu unveritabil tapet plachetar. Acest fenomen de adezivitate a placheteloreste o însuşire a lor naturală, în baza căreia ader ă spontan la oricesuprafaţă str ăină. Prin suprafaţă str ăină se înţ elege orice suprafaţă, altadecât endoteliul vascular normal (încărcătura electrică a acestorsuprafeţ e este diferită de cea a endoteliului vascular).

Agregarea trombocitelor circulante este declanşată de contactulacestora cu ţ esutul subendotelial rezultând activarea fosfolipidelor,sinteza prostaglandinelor, a tromboxanului şi eliberarea de ADP. S-ademonstrat că agregarea plachetelor activează o fosfolipază A2 careeliberează acidul arahidonic; acesta, sub acţ iunea ciclo-oxigenazeiplachetare se transformă în endoperoxizi ciclici PGG2 şi PGH2 care




- 389 -

potenţ ează agregarea trombocitelor. Această transformare enzimatică este inhibată de aspirină sau indometacin. Endoperoxizii ciclici sunt larândul lor transformaţ i în cantităţ i foarte mici de prostaglandine inactivePGE2 sau PGF2 sau într-o cantitate mare de agenţ i cu potenţ ialagregant, tromboxani TxA2 sau TxB2, prin intermediultromboxan-sintetazei (fig. 74).

Peretele vascular normal conţ ine şi prostaciclin-sintetaze cetransformă endoperoxizii ciclici plachetari în prostacicline-PGI2, careinhibă energic agregarea plachetelor.

Prezenţ a acestor prostacicline întreţ ine echilibrul între

endoperoxizi şi tromboxani A2, iar leziunile vasculare, prin scădereaproducerii prostaciclinelor, vor înclina puternic balanţ a spre agregare şicoagulare.

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

Fosfolipaza A2

ACID ARAHIDONICCiclo-oxigenaza

ENDOPEROXIZII CICLICI

PGG2 PGH2 Prostaciclin – sintetazavascular ă

Tromboxan- sintetaza

PROSTACICLINE

PGI2 TROMBOXANI PROSTAGLANDINE

TxA2, TxB2 PGE2 PGF2

Fig. 74: Formarea prostaglandinelor şi tromboxanilor plachetari

Urmare a ader ării, în metabolismul plachetelor au loc perturbăricare duc în ultimă instanţă la modificarea raportului ATP/ADP înfavoarea ultimului, a cărei concentraţ ie creşte peste normal încitoplasma plachetelor. Pompa metabolică intr ă în funcţ ie şi excesul de ADP este eliminat prin membrană, pe suprafaţ a liber ă (dinspre lumen) aplachetei. ADP posedă faţă de plachete o proprietate foarte particular ă,aceea de a le produce agregarea. Suprapunerea treptată,autoîntreţ inută, ia sfâr şit prin transformarea tapetului plachetar într-un




- 390 -

veritabil ciorchine de plachete agregate, care colmatează breşavascular ă. Este trombusul plachetar lax, iar fenomenul în baza căruia aluat naştere se numeşte agregare reversibil ă.

Leziunea nu se limitează numai la capilar; ea interesează şizona pericapilar ă. Ca urmare, din celulele lezate se eliberează o mică cantitate de tromboplastină, care difuzând în trombusul plachetar lax, întâlneşte o atmosfer ă plasmatică locală foarte propice reacţ iilorenzimatice de coagulare. Aceasta are loc pe calea extrinsecă şi efectulei este producerea unei mici cantităţ i de trombină a cărei acţ iune seexercită asupra plachetelor din trombus, în 2 etape: mai întâi este

întărită apreciabil agregarea plachetelor, care devine astfel ireversibilă,iar trombusul plachetar devine ferm şi apoi începe un proces specificnumai plachetelor, denumit metamorfoz ă vâscoasă. Microscopiaelectronică a ar ătat că este vorba de un proces de hiperpermeabilizarea membranelor, urmat de golirea cromomerului prin expulzarea înexterior a granulaţ iilor sale, ca urmare a unei contracţ ii interne cauzată de mari şi ireversibile modificări metabolice.

Tabel XX. Factorii plachetari (Fp) ai hemostazei

Nr. Funcţia pe care o îndeplineşte

Fp 1 Participă la conversia protrombinei în trombină

Fp 2 Participă la transformarea fibrinogenului în fibrină şi laagregarea plachetelor; blochează acţ iunea antitrombinei III.

Fp 3 Fosfolipidele plachetare participă la formarea protrombinazei(mecanism intrinsec)

Fp 4 Antiheparina (limitează acţ iunea anticoagulantă a heparinei)

Fp 5 Serotonina (5-HT) determină vasoconstricţ ie

Fp 6 Fibrinogen plachetar

Fp 7 Trombostenina realizează retracţ ia cheagului

Fp 8 Antifibrinolizina plachetar ă (antiplasmină)

Fp 9 Factor stabilizant al fibrinei, identic cu subunitatea „a” a FXIII

Metamorfoza vâscoasă se petrece în 3 timpi: hiperpermeabilizarea membranelor prin acţ iunea trombinei; pătrunderea Ca2+ plasmatic şi activarea ATP-azei; contracţ ia trombosteniei sub influenţ a eliber ării de energie din

molecula de ATP. Urmarea acestei contracţ ii interne este expulziagranulaţ iilor cromomerului, după care iese trombostenina însăşi, care-şicontinuă în exterior acţ iunea, realizând prin contracţ ie externă fenomenul de retracţ ie a cheagului. Subsecvent expulsiei granulaţ iilor




- 391 -

cromomerului, este pus în libertate conţ inutul lor enzimatic, reprezentatde cei nouă factori plachetari indispensabili desf ăşur ării procesului decoagulare a plasmei sanguine (tabelul XX). Hemostaza primar ă avândun caracter provizoriu şi temporar, nu ar fi niciodată capabilă să rezolvesingur ă o hemoragie, dacă nu ar fi urmată de hemostaza secundar ă,definitivă, realizată în cadrul timpului plasmatic.

COAGULAREA PLASMATICĂ Timpul plasmatic încheie şi definitivează acţ iunile celorlalte două

mecanisme, cărora le succede, dar şi cu care se intrică în parte,

realizând hemostaza permanent ă.Tabel XXI. Factorii plasmatici permanenţ i ai coagul ării

Nr. simbolinternaţ ional

SINONIMESindromul clinic al

deficienţ eiI Fibrinogen AfibrinogenemiaII Protrombină Hipoprotrombinemia

IIITromboplastina tisular ă;

extrinsecă -

IV Ca2+ -

VProaccelerină; labil factor

Plasma accelerator globulinParahemofilia

OWEEN

VI Anulat (neutilizat) -VII Proconvertina; factor stabil

Parahemofilia ALEXANDER

VIIIFactor antihemofilic A (FAH “A”)

Globulină antihemofilică Tromboplastinogen A

Hemofilia ABoala von

WILLEBRAND

IXFactor antihomofilic B (FAH “B”)

Cristmas factorTromboplastinogen B

Hemofilia B

X Factor STUART-PROWERDeficit de F.

STUART-PROWER

XI Factor ROSENTHAL; Antecedenttromboplastic al plasmei (PTA) SindromROSENTHAL

XIIFactor HAGEMAN, Factor de

contactDeficienţă

HAGEMANXIII FSH Factor stabilizant al fibrinei Deficienţă de FSP

XIVFactor anti-WILLEBRAND

Factor antisângerare

Boala vonWILLEBRAND

(component T.S.)



Fiziopatologia hemostazei secundare

- 392 -

În desf ăşurarea acestui mecanism se formează succesiv două enzime: întâi protrombinaza, apoi trombina, iar în final solul defibrinogen este transformat în gel de fibrină, care organizat în reţ ea,prinde în ochiurile sale elementele figurate sanguine. Orientându-sedupă acest ultim fenomen, care are ca produs concret cheagul,cercetătorii au dat denumirea de coagulare întregului mecanismplasmatic al hemostazei. În sânge şi ţ esuturi au fost izolaţ i aproximativ30 de factori care intervin în procesul coagulării. Aceşti factori au fost împăr ţ iţ i în două grupe mari: unii procoagulanţ i , ce favorizează coagularea (tabelul XXI) şi alţ ii anticoagulanţ i , care se opun procesului

de coagulare. Nomenclatura din tabel reprezintă cronologia descopeririilor şi nu ordinea participării în procesul coagulării. În condiţ ii fiziologice factorii anticoagulanţ i sunt în exces şi astfel

sângele nu coagulează intravascular. Dacă se produc leziuni vascularesau pătrund în circulaţ ie produşi de distrugere celular ă, atunci în zonalezată predomină activitatea factorilor procoagulanţ i, ce determină formarea de fibrină intravascular. În cazul scăderii factorilorprocoagulanţ i sau a excesului de inhibitori, se produce o întârziere acoagulării şi tendinţă la hemoragie.

Inhibitorii sistemului plasmatic al coagulării

Factorii inhibitori ai coagulării sunt substanţ e prezente în sânge,care acţ ionează prin blocarea mecanismelor coagulării. Unii factori suntprezenţ i în mod normal, la indivizii sănătoşi, în timp ce alţ ii apar doar încondiţ ii patologice, determinând manifestări grave:- Factorul anti-XIa, cu structur ă alfa-globulinică, care acţionează asuprafactorilor XIa, VIIa, Xa, pe care-i inactivează progresiv, f ăr ă a seconsuma în timpul procesului.- Factorul anti-Xa, alfa1-globulină echivalentă antitrombinei III, care esteactivată de heparină.- Antitrombinele, identificate în şase forme, care joacă rolul cel maiimportant, ca factori anticoagulanţi.- Heparina a fost izolată în ţesuturi (plămâni, mucoase, splină,

tegument) şi în leucocitele bazofile. Interacţionează direct, sau indirect(prin intermediul antitrombinei III) cu trombina, inhibând coagularea.- Inhibitorii plasmatici ai proteazelor deţin 20-25% din activitateaantitrombinică a plasmei.- În situaţii patologice, în plasmă pot apărea inhibitori inactivi ai factorilorcoagulării, reprezentaţi de imunoglobuline patologice; acestea apar însângele pacienţilor cu deficienţe congenitale la nivelul sintezei unuianumit factor (cel mai frecvent hemofilia A, sau B). În caz de tratament




- 393 -

îndelungat, de supleere exogenă a factorului în deficit, organismulpoate dezvolta imunoglobuline ca anticorpi la substanţele primite dinexterior.

În alte cazuri, acest tip de antifactori apar spontan, în situaţiifiziologice particulare: post-partum, la vârstnici, sau după administrareaunor substanţe medicamentoase (la bolnavi alergici la peniciline, aapărut factor anti-VIII, la cei trataţi cu streptomicină a apărut factoranti-V, iar după administrarea de izoniazidă s-a citat apariţiaantifactorului XIII).

Fig. 75: Mecanismul de ac ţ iune al factorilor inhibitori ai coagul ării (după Kumar V, Cotran R, Robbins S Basic Pathology, sixth edition, 1997).

Antitrombina III (AT-III): este o 2-globulină, cu G = 65000,sintetizată la nivel hepatic. Nivelul plasmatic normal de AT-III este18-30 mg/dl, iar durata de semiviaţă de 48-60 ore. AT-III exercită ofuncţ ie inhibitorie în special asupra F Xa şi asupra trombinei, iar în mică măsur ă, asupra FXIIa, XIa, IXa, VIIa, kalikreinei plasmatice şi plasminei.

Activitatea inhibitorie a AT-III rezultă din formarea unei legăturicovalente între gruparea –OH a serinei din centrul activ al trombinei şi




- 394 -

gruparea –COOH a argininei din molecula de AT-III. În prezenţ aheparinei, acţ iunea inhibitorie apare şi se desf ăşoar ă rapid.

Proteina C este o glicoproteină cu G = 60 000, alcătuită din două polipeptide, care se sintetizează în ficat, în prezenţ a vitaminei K. Nivelulplasmatic al proteinei este de 0,4 mg/dl, iar durata de semiviaţă de6-8 ore. Spre deosebire de AT-III, proteina C circulă în formă inactivă iaractivarea ei se produce exclusiv prin acţ iunea trombinei (fig. 75), înspecial după legarea acesteia de receptorul endotelial specific,trombomodulina, când trombina î şi pierde astfel activitateaprocoagulantă. Activarea rapidă a proteinei C prin complexul

trombină-trombomodulină este dependentă de calciu şi de fosfolipidelemembranare. Proteina C activată inhibă F Va şi F VIIa şi stimulează sistemul fibrinolitic. Reacţ iile menţ ionate sunt accelerate de proteina S.

Proteina S este sintetizată la nivel hepatic, este dependentă devitamina K şi acţ ionează ca un cofactor pentru Proteina C. Proteina Cactivată poate fi neutralizată printr-un inhibitor specific, reacţ ie carepoate fi accelerată de heparină. Au mai fost descrise ca inhibitori aisistemului plasmatic al coagulării şi par ţ ial, ai fibrinolizei,2-macroglobulina,1-antitripsina şi inactivatorul C1.

Majoritatea lucr ărilor care se ocupă cu studiul mecanismuluicoagulării sângelui (hemostaza definitivă) recunosc patru etapeesenţ iale:

formarea tromboplastinei active (protrombinaza); formarea trombinei din protrombină; transformarea fibrinogenului în fibrină; sinereza şi retracţ ia cheagului.Mecanismul coagulării se desf ăşoar ă pe două căi: extrinsecă şi

intrinsecă, deosebite după originea tisular ă sau sanguină a factorului destart. Neavând acelaşi număr de trepte, calea extrinsecă este maiscurtă (secunde) decât cea intrinsecă (minute), pe care o condiţ ionează amplificând-o printr-un feed-back autocatalitic, graţ ie acestui decalaj detimp.

Mecanismul extrinsec

Mecanismul extrinsec este activat, în cazul leziunilor vasculareşi a ţ esuturilor din jur, prin intervenţ ia tromboplastinei tisulare(fosfolipide) din peretele vascular de unde trece în sânge (F.III). Aceasta intr ă în reacţ ie cu o serie de factori procoagulanţ i din sânge(F.V, VII, X şi Ca2+) şi formează activatorul extrinsec al protrombinei.Calea extrinsecă se desf ăşoar ă în două etape: generareaprotrombinazei şi generarea trombinei.




- 396 -

blocate de inhibitorul său fiziologic) ajunge în câmpul electronegativ alsuprafeţ ei adsorbantului (care in vivo este leziunea vascular ă, iar invitro orice perete de sticlă sau metal), are loc o polarizare, o deplasarereciprocă de electroni între cei doi competitori, iar F XII activat este pus în liberate.

Fig. 76: Mecanismele coagul ării plasmatice

Factorul XII activat se combină imediat cu F.XI şi dă naştereprodusului activării de contact. Acesta acţ ionează asupra F.XI pe care-lactivează, f ăcându-l astfel apt să se combine cu F.VIII şi să dea naştere




- 397 -

produsului intermediar I. Acesta are o structur ă chimică şi o acţ iuneidentică cu a omologului său din calea extrinsecă, adică activează F.X.

Fig. 77: Reprezentarea procesului de hemostaz ă fiziologic ă (după Kumar V, Cotran R, Robbins S. Basic Pathology,

sixth edition, 1997, pg.65).




- 398 -

Din acest moment treptele cascadei căii intrinseci devin identicecu cele ale căii extrinseci; factorul X activat se combină cu F3

trombocitar (fosfolipoid de origine plachetar ă pus în libertate în urmaprocesului de metamorfoză vâscoasă) şi dă naştere produsuluiintermediar II; acesta se combină mai departe cu F V şi rezultă protrombinaza. Generarea protrombinazei pe calea intrinsecă este multmai complexă comparativ cu cea extrinsecă; de aceea şi ritmurile ei deformare sunt diferite: pentru cea extrinsecă sunt necesare secunde, iarpentru cea intrinsecă minute.

Generarea trombinei: protrombinaza (care pe această cale se

formează în cantitate mult mai mare decât cea extrinsecă) atacă protrombina, clivând din fiecare moleculă a acesteia câte două molecule de trombină (producţ ie dublă faţă de cea din caleaextrinsecă). La această acţ iune ea este ajutată de F1 plachetar (eliberatdin plachete prin metamorfoză vâscoasă).

Tot la această acţ iune participă complementar şi indirect, darfoarte util, F4 plachetar (eliberat tot în urma fenomenului demetamorfoză vâscoasă), a cărui misiune este de a neutraliza heparinafiziologică, care, fiind o antitrombină prin excelenţă, ar inactivatrombina, pe măsur ă ce aceasta s-ar forma. Trombina produsă încantitate mare şi cu acţ iune amplificată, va coborî la treapta următoarea cascadei, cu eficienţă descendentă (trombina generată pe calea

extrinsecă are eficienţă ascendentă). Formarea fibrinei este o fază terminală a mecanismului

coagulării, în cadrul căreia ia naştere cheagul de fibrină. La această fază participă două enzime şi ca atare se produc două evenimente,care se succed.

Transformarea fibrinogenului în fibrină: trombina, această puternică enzimă proteolitică, atacă molecula de fibrinogen şi clivează din ea patru mici molecule: o pereche de fibrinopeptide A şi una defibrinopeptide B. Ceea ce r ămâne din imensa moleculă de fibrinogeneste un monomer de fibrină. În această acţ iune ea este ajutată de F2 plachetar (eliberat din plachete prin metamorfoza vâscoasă). Urmează un fenomen de polimerizare (policondensare) a monomerilor de fibrină,

care se petrece după două direcţ ii spaţ iale: mai întâi se acolează cap lacap (polimerizare longitudinală), fenomen ce dă naştere fibrelor primare(sau fibrilelor) de fibrină, apoi se acolează lateral (polimerizaretransversală), formându-se fibrele secundare de fibrină (sau fibrelorpropriu-zise). Polimerizarea longitudinală are loc între capetelemonomerilor (dezvelite în urma desprinderii fibrinopeptidelor); ceatransversală se face prin legături laterale (punţ i) de H, între tirozina şihistidina din două fibre primare.




- 399 -

În paralel cu formarea cheagului se mai petrece încă unfenomen, cel de vasoconstricţ ie, denumită chimică pentru că e produsă de 5HT sau serotonină (F5 plachetar). Ea prelungeşte în timpvasoconstricţ ia reflexă. Aceasta are scopul de a menţ ine în poziţ iecheagul format, spre a nu fi luat de fluxul circulaţ iei.

Stabilizarea fibrinei: pentru ca reţ eaua de fibrină să devină definitivă, iar formarea cheagului ireversibilă, trebuie ca fibrina să sestabilizeze, adică să devină insolubilă. Aceasta o realizează F.XIII,activat de trombină. El înlocuieşte punţ ile de H prin punţ i disulfurice(între glicina N terminală a unui monomer şi radicalul NH2 de pe

monomerul vecin); fibrina astfel modificată nu mai este solubilă în uree. Această fibrină stabilizată se numeşte fibrina “i” (insolubilă). Cheagul,deşi stabilizat, continuă însă să r ămână lax.

Sinereza şi retrac ţ ia cheagului: cheagul de fibrină “i”, deşi dinpunct de vedere chimic este stabilizat, nu este însă şi funcţ ional,deoarece este lax şi nu are suficientă rezistenţă la şocurilehemodinamice din teritoriul reologic respectiv. Pentru a i se corectaaceastă deficienţă el este supus la două fenomene fizice subsecvente:sinereza şi retracţ ia.

Sinereza este fenomenul de concentrare spontană a gelurilor,prin eliminarea unei cantităţ i relativ mici de apă şi electroliţ i,micşorându-se în acest fel spaţ iile dintre fibrile pe axa lor transversală.

În felul acesta, structura reticular ă a polimerului devine ceva mai densă şi deci mai omogenă, f ăr ă a-şi modifica însă lungimea. Sinereza are caefect expulzarea apei de reacţ ie a gelului din ochiurile cheagului, astfelcă, la sfâr şit, cheagul seamănă cu un burete încă lax şi plin de ser.Volumul său diminuă cu circa 15 %. Acest cheag nu r ăspunde decât înparte nevoilor hemostatice pentru care a fost creat; funcţ ia satrombodinamică nu este încă completă.

Retrac ţ ia este fenomenul care realizează dezideratul etapei începute de către sinereză. Are loc numai în prezenţ a plachetelor,acestea trebuind să se afle în număr suficient şi cu funcţ ionalitatenormală. Este rezultatul acţ iunii proteinei contractile din citoplasmaplachetelor, cunoscută sub numele de trombostenină sau F7 plachetar

(înrudită cu actomiozina muscular ă).

Semnificaţ ia biologică a coagulării

În afar ă de rolul său de hemostază, coagularea îndeplineşte şialte funcţ ii în organism, de aceea nu trebuie privită ca un proces limitatnumai la oprirea pierderilor de sânge.

Astfel, trombocitele şi fibrinogenul au o mare capacitate de a fixasubstanţ ele str ăine pătrunse în organism. Trombocitele acţ ionează prin




- 400 -

fixarea şi transportul substanţ elor la nivelul SRH, iar fibrinogenul princapacitatea de a forma complexe macromoleculare cu diversesubstanţ e, favorizează captarea lor de către SRH. Se consider ă că mucopolizaharidele sunt îndepărtate din circulaţ ie numai sub formă decomplexe cu fibrinogenul.

În refacerea ţ esuturilor lezate, un rol important îl are factorulstabilizator al fibrinei (F.XIII), constatându-se o cicatrizare defectuoasă a plăgilor la bolnavii cu deficitul acestui factor.

Aşadar, coagularea nu are numai rolul de a asigura hemostaza,ci este implicată în numeroase procese de apărare şi refacere, de

păstrare a integrităţ ii organismului. Din acest motiv multe afecţ iuni, stăride stres, au repercusiuni asupra coagulării, iar modificările coagulăriireprezintă o verigă din lanţ ul patogenetic a unui număr mare de procesepatologice (şoc, stări de hipersensibilizare).

După terminarea coagulării sângelui, cheagul de fibrină nu are ostructur ă definitivă, ci poate fi distrus printr-un proces fiziologicantagonist, numit fibrinoliză.

FIBRINOLIZA

Fibrinoliza poate fi definită prin totalitatea proceselor fiziologicecare asigur ă desfacerea enzimatică a fibrinei în fragmente incapabile să

formeze o reţ ea coerentă şi în final solubilizarea ei.Sistemul fibrinolitic este compus din două grupe de substanţ eprezente în mod normal în ţ esuturi sau în plasmă.

Primul grup, produs al ţ esuturilor, este format de: lizokinazesau activatori indirecţ i cu sediul în celulele tuturor ţ esuturilor şi înendoteliul vascular.

Al doilea grup cuprinde proactivatorul plasmatic şiplasminogenul, substanţ e aflate în plasmă în stare inactivă caprecursori sau proenzime.

Din acţ iunea selectivă a activatorilor direcţ i sau indirecţ i asupraproactivatorului şi plasminogenului, ia naştere o puternică enzimă proteolitică – plasmina. În cazul activării directe, activatorii tisulari sau

stabili acţ ionează asupra plasminogenului şi-l activează în plasmină. Acţ iunea plasminei asupra fibrinei are ca efect macroscopicdispariţ ia cheagului, iar ca mecanism intim digestia proteolitică a fibrinei în peptide (PDF) cu molecula mică, care au pierdut capacitatea de aforma reţ ele, dar au căpătat proprietăţ i anticoagulante.

Declanşarea acestui sistem se produce în momentul eliber ăriikinazelor din ţ esuturi, atât în condiţ ii fiziologice cât şi patologice,eliberare care are loc datorită unor stimuli variaţ i. Există şi factori




- 401 -

antifibrinolitici, compuşi din mai multe grupe de substanţ e, antiactivatorişi antiplasmine, care se opun acţ iunii plasminei.

Activitatea fibrinolitică naturală sau fiziologică, strict localizată,f ăr ă r ăsunet general, a fost denumită trombolitică. Numai când sedepăşesc graniţ ele fiziologice asistăm la exacerbarea sistemului litic, cuactivarea plasminogenului în circulaţ ie şi cu apariţ ia hiperplasminemiei(care depăşeşte posibilităţ ile de neutralizare a sistemului antifibrinolitic);efectul acestei perturbări este instalarea sindromului fibrinolitic acut.

Activatorii plasminogenului sunt fiziologici şi de originebacteriană.

Activatorii fiziologici sunt: Activatori tisulari, deci extrinseci, sintetizaţ i mai ales de unele organecu o bogată vascularizaţ ie (uter, prostată, plămân), cu o concentraţ iemai redusă în creier şi splină şi aproape deloc în ficat; Activatori urinari (urokinaza) secretaţ i de celulele renale, izolaţ i înurină. Pot fi aplicaţ i în terapia fibrinolitică dar numai în stare pur ă, altfelavând capacitate antigenică mare. Activatorul plasmatic (intrinsec), care iniţ iază fibrinoliza spontană,provine din endoteliile vasculare, în special cele venoase, de la nivelulcirculaţ iei terminale, deoarece concentraţ ia lor în circulaţ ie este maimare în condiţ ii de hipoxie sau anoxie tisular ă. Este posibil ca încirculaţ ie să se găsească sub formă de proactivator.

Activatorii de origine bacteriană sunt: Streptokinaza, izolată din culturile de streptococ, utilizată în terapiatromboembolică; administrarea repetată îi scade efectul prin apariţ iaanticorpilor antistreptokinaze; Stafilokinaza, extrasă din culturi de stafilococ; este un activator maislab al plasminogenului decât streptokinaza.

Activarea sistemului fibrinolitic se mai poate realiza şi pe calefarmacodinamică, prin substanţ e chimice cum sunt unii solvenţ i,cloroformul, derivaţ i benzenici, naftalina, uretanul şi unii acizi graşi.

Plasmina este o enzimă proteolitică, ce scindează nu numaifibrina dar şi fibrinogenul, complementul, FV, VIII, hemoglobina,complexul heparină-trombină. Produşii de degradare ai fibrinei sunt

solubili şi au rol de antitrombine. În sânge, plasmina circulă sub formă de complexe plasmină-antiplasmină. Normal, activatorul plasmatic seaflă în echilibru cu antiactivatorul şi astfel, sistemul fibrinolitic esteechilibrat de sistemul antifibrinolitic care acţ ionează fie asupra plasminei(antiplasmina), fie asupra activării plasminogenului.

Inhibitorii fibrinolizei acţ ionează prin neutralizarea plasminei saua activatorilor. Antiplasminele inhibă activitatea plasminei active. Există




- 402 -

antiplasmine fiziologice, fiind descrise 2 forme: una cu acţ iuneimediată – antitripsina şi a doua de origine plachetar ă – antiplasmina.

Dintre antiplasminele nefiziologice inhibitorul de originepancreatică (KUNITZ) are preponderent acţ iune antitripsinică şiantichimotripsinică; fiind netoxic pentru om este folosit în cazuri defibrinoliză acută sub formă de produse farmaceutice (INIPROL,ZYMOFREN). Trasilolul, extract organic de parotidă şi plămân de bou,deşi este mai puţ in activ decât inhibitorul de origine pancreatică, estemult mai utilizat în terapia antifibrinolitică pentru toleranţ a sa mai bună.

Inhibitorii fibrinolizei sunt reprezentaţ i şi de antiactivatorii de

natur ă şi 2-globulinică, şi de antistreptokinaze (inhibitori dobândiţ i înurma infecţ iilor cu streptococ). Acidul -aminocaproic (EACA), inhibitorsintetic, inhibă activitatea plasminogenului prin acţ iune competitivă.Este frecvent utilizat în terapia antifibrinolitică. Acidultrans-aminoetilciclohexancarboxilic (AMCHA), un alt inhibitor sintetic,are o acţ iune antiactivatoare mai puternică decât EACA.

TULBURĂRILE HEMOSTAZEI ŞI COAGULĂRII

În raport de cauza şi mecanismul de producere, tulbur ările vor filegate de unul sau mai mulţ i factori, implicând una sau mai multe etapeale hemostazei. Astfel pot exista sindroame hemoragice prin mecanism

vascular (modificări de structur ă, de fragilitate sau permeabilitatevascular ă), trombocitar (trombocitopenii sau trombopatii) sau datorită unei tulbur ări a coagulării (coagulopatii).

Sindroame hemoragice

de origine vascular ă (purpurele vasculare)

Sindroamele hemoragice de origine vascular ă au drept cauză exclusivă sau principală alterarea pereţ ilor capilarelor. Secaracterizează prin hemoragii ale mucoaselor şi tegumentelor, mai alessub forma unor peteşii punctiforme (purpure), ce apar cu predilecţ ie la

nivelul extremităţ ilor inferioare, sunt deseori pruriginoase, uneori înrelief. Spre deosebire de celelalte tipuri de tulbur ări din cadrul diatezelorhemoragice, nu există o predispoziţ ie generală la hemoragii, ci numai înzone bine delimitate.

Vasculopatiile pot fi înnăscute sau dobândite. Diatezelehemoragice vasculare înnăscute corespund unui defect structural alperetelui vascular, în timp ce vasopatiile dobândite sunt de originehormonală, metabolică, inflamatoare sau autoimună. O serie deafecţ iuni, ca: sindromul Ehlers-Danlos, sindromul Marfan, osteogenesis




- 403 -

imperfecta şi Pseudoxantoma elasticum sunt boli înnăscute ale ţ esutuluiconjunctiv, caracterizate prin anomalii cutanate şi scheletice şi careprezintă concomitent tendinţă crescută la sânger ări ca urmare agracilităţ ii vasculare generalizate.

Tabel XXII. Clasificarea purpurelor vasculare

I. EREDITARE- Malformații ereditare vasculare

Telangiectazia hemoragică ereditar ă

- Tulbur ări ereditare ale țesutului conjunctiv Sindromul Ehlers-Danlos Boala Marfan

II. DOBÂNDITE - Purpure mecanice

Simplă Senilă

- Purpura asociată cu infecții- Purpura Henoch-Schönlein- Scorbutul (Avitaminoza C)- Amiloidoza- Purpura steroidiană

VASCULOPATII EREDITARE

Telangiectazia hemoragică ereditar ă (Boala Rendu-Osler)

Anomalie înnăscută, structurală a peretelui vascular, cutransmitere autosomal dominantă, afecţ iunea se caracterizează prindilatarea localizată a capilarelor şi venulelor, determinând telangiectaziicu caracter de nevi vasculari. Studiul histopatologic relevă la nivelul

telangiectaziilor dispariţ ia elementelor structurale normale ale pereteluivascular, acesta reducându-se la endoteliu. S-a emis ipoteza că telangiectazia nu rezultă din degenerescenţ a vaselor normale, ci suntvase de neoformaţ ie, provenind din resturi embrionare. Examenulnecropsic poate releva existenţ a ubicuitar ă a telangiectaziilor.

Deşi afectează ambele sexe, boala e mai frecventă la femei.Forma homozigotă este letală în perioada perinatală. În formaheterozigotă, sânger ările apar tardiv, în general începând din decada adoua de viaţă, iar în unele cazuri, chiar după 60 de ani, dar la




- 404 -

descendenţ i, boala se manifestă mai precoce şi mai dramatic.Telangiectaziile, cu diametrul de 2-4 mm, de culoare roşu-viu până laviolaceu, sunt mai frecvente pe tegumentele trunchiului, vârfuldegetelor, faţă, limbă. S-au raportat de asemenea fistulearterio-venoase cerebrale, retiniene, anevrisme hepatice, renale,asocierea eventuală cu alte anomalii înnăscute (rinichi polichistic). Aspectul clinic este dominat de prezenţ a anemiei feriprive consecutivă sânger ărilor (uneori masive): epistaxis, hemoragii digestive, mai rarhemoptizii, iar uneori, de manifestări neurologice de tip parkinsonian,crize Jacksoniene sau comiţ iale. La aproximativ 20 % din cazuri se

constată fistule arterio-venoase pulmonare, cu hipoxemie moderată şihipocratism digital, eventual embolii cerebrale şi abcese secundareşuntului pulmonar.

Anomalia fiind localizată, timpul de sângerare şi testulRumpell-Leeds sunt normale. Se poate constata anemie hipocromă microcitar ă feriprivă, cu hiperplazia seriei roşii în măduvahematopoietică şi scăderea procentului de sideroblaşti, secundar ă sindromului hemoragic.

Evoluţ ia se poate etala pe zeci de ani (uneori bolnavii atingdurata de viaţă a unui congener normal), dar afecţ iunea poatedetermina exitusul prin hemoragii severe sau la nivelul centrilor vitali şiprin instalarea unei anemii refractare.

Boala MarfanReprezintă o anomalie genetică de tip autozomal dominant ce

afectează ţ esutul conjunctiv. Se consider ă că apariţ ia sindromuluiMarfan este corelată cu un defect la nivelul genei FBN1, pecromozomul 15, care codifică o glicoproteină numită fibrilina-1. Fibrilinaeste esenţ ială în formarea fibrelor elastice din ţ esutul conjunctiv. Deasemenea, TGFβ joacă un rol important în cadrul sindromului.Fibrilina-1 leagă TGFβ şi îl inactivează. In sindromul Marfan, nivelelescăzute de fibrilină-1 permit factorului activat să atace structurilecordului şi ale pulmonului. Un defect la nivelul TGFβR, pe cromozomul3 a fost şi el incriminat în patogenia bolii.

Cele mai vizibile semne sunt asociate cu sistemul osos.Majoritatea celor afectaţ i de sindrom au o înălţ ime mult peste medie.Unii dintre aceştia prezintă şi membre superioare foarte lungi, cu degetesubţ iri şi lungi (arahnodactilie). Pot asocia şi scolioză, pectusexcavatum sau pectus carinatum. Alte semne includ flexibilitateanormală a articulaţ iilor, picior plat. Sindromul Marfan poate să afectezevederea. Astigmatismul este comun, iar subluxaţ ia de cristalin uni- saubilaterală poate apare frecvent. Complicaţ iile pot merge până la




- 405 -

detaşarea retinei sau glaucom. Ecocardiografic se pot decela prolapsde valva mitrala sau anomalii la nivelul inelului aortic. Cea mai gravă complicaţ ie este reprezentată de anevrismul aortic sau chiar disecţ ia deaortă.

Fig. 78: Anevrismul aortic, manifestare grav ă în sdr. Marfan

Sindromul Ehlers-Danlos (cutis laxa)Sindromul Ehlers-Danlos cuprinde un grup foarte heterogen de

manifestări clinice care sunt expresia unor anomalii structurale alemoleculei de colagen. Este una din cele mai frecvente boli genetice aleţ esutului conjunctiv cu o frecvenţă între 1:5000 şi 1:50000 de indivizi.Dat fiind faptul că ţ esutul conjunctiv (implicit colagenul ca partecomponentă a acestuia) intr ă în alcătuirea majorităţ ii organelor,manifestările clinice sunt extrem de variate. Au fost descrise opt tipuriclinice (I-VIII). Tipurile I şi II sunt considerate a fi forma clasică a bolii.

Manifest ările cutanate şi articulare sunt prezente în toate tipurile.Manifestările cutanate cuprind aspectul hiperextensibil (cutis laxa –

termen utilizat ca sinonim al sindromului), catifelat al tegumentelor,prezenţ a echimozelor şi escarelor atrofice.

Manifestările articulare cuprind: cifoscolioza accentuată (semnpatognomonic pentru tipul VI), artrocalazia (întâlnită în tipul VII),dislocaţ ia de şold (in tipul III) .

Aceste două manifestări – tegumentele foarte extensibile şielastice, şi hipermobilitatea articular ă nu constituie un inconvenientpentru majoritatea pacienţ ilor, ci mai degrabă un atuu, un aspect rar




- 406 -

întâlnit, o ‘ciudăţ enie’ care îi evidenţ iază în mediul socio-familial în caretr ăiesc şi le asigur ă chiar o oarecare celebritate sau uneori o meserie(comedianţ i, mimi, actori, atracţ ii ale Circului, etc.).

Fig. 79: Manifest ările cutanate si articulare în Sindromul Ehlers-Danlos

Afectările oculare cum ar fi sclerele albastre, dezlipirea de retinaşi subluxaţ ia cristalinului au o manifestare mai sever ă în cazul tipului VI.In cadrul tipului IV (tipul vascular) este afectată cu predilecţ ie structura

colagenului care intr ă în alcătuirea vaselor de sânge. Hemoragiileabundente ante - sau postpartum sunt frecvente la gravidele care auacest tip al bolii.

VASCULOPATII DOBÂNDITE(Sindroame hemoragice prin agresiuni la nivelul peretelui

vascular)

Mecanismele care duc la modificarea permeabilităţ ii saustructurii peretelui vascular pot fi alergice şi nealergice (BERCEANU).Se pot distinge 2 grupe: prin agresiune vascular ă directă, realizată deagenţ i microbieni (purpura infecţ ioasă), factori toxici (toxinelemicrobiene), microembolii tumorale sau prin exces de histamină.

Purpura vascular ă simplă O for ţă mecanică suficientă poate produce purpur ă la oricine, iar

la pacienţ ii care se cianozează uşor, o anamneză atentă poate apreciadacă echimozele corespund for ţ ei exercitate, sau necesită o altă explicaţ ie. Multe femei par extrem de sensibile la cianoză la nivelul




- 407 -

toracelui, membrelor inferioare şi superioare, în special în timpulperioadei reproductive.

Purpura vascular ă senilă Apare la persoanele peste 60 de ani, incidenţ a crescând

propor țional cu vârsta. Este rezultatul pierderii elasticităţ ii pielii, atrofieicolagenului dermic si eventual pierderii adventicei vasului.Traumatismele minore favorizează deplasări ale structurilor dermiceexterne pe cele interne cu forfecarea vaselor si apariţ ia extravazării. Semanifestă sub formă de peteşii sau echimoze situate predominant pe

antebraţ e si faţ a dorsală a mâinilor.

Purpura asociată cu infecţiiO mare varietate de infecții pot produce purpura prin alterarea

peretelui vascular. Mecanismele de producere implicate sunt diferite : agresiune directă a endoteliului de către agentul patogen

(ricketsii, virusuri, meningococ) ; proces autoimun declanșat de produse sau toxine bacteriene

(meningococ) ; ocluzii embolice ale vaselor mici. Aceste mecanisme se pot asocia între ele și chiar cu

trombocitopenie și / sau coagulare intravascular ă diseminată (CID).Un aspect particular al purpurei infecţ ioase este purpura

fulminans (atinge exclusiv copilul – WATERHOUSE-FRIEDERICHSEN) întâlnită în septicemiile cu meningococ sau după infecții streptococice.Unele medicamente pot determina agresiuni vasculare directe : aur,sulfamide, streptomicina.

Purpurele vasculare alergice sunt reprezentate în special prinforma tipică, purpura capilaro-toxică HENOCH-SCHÖNLEIN, în generalde etiologie streptococică.

Purpura Henoch-Schönlein

(purpura alergică anafilactoidă)Purpura Henoch-Schönlein este o afecţ iune vascular ă alergică,secundar ă conflictului imunologic, cu impact vascular, cuprinzândcapilarele şi arteriolele mici. Face parte din categoria purpureloralergice, iar eponimul se foloseşte pentru situaţ iile în care purpuracutanată se asociază fie cu afectarea articular ă (purpura Schönlein), fiecu afectarea digestivă (sindromul Henoch), participarea renală asociindu-se, eventual, ambelor variante.




- 408 -

Se consider ă că afecţ iunea este declanşată de streptococulbeta-hemolitic, întrucât 50-70 % din cazuri prezintă o infecţ ie a căiloraeriene superioare cu 2-3 săptămâni înainte de apariţ ia purpurei. Aumai fost implicate: alte bacterii, alergenii alimentari, medicamentoşi şidiferite substanţ e chimice, muşcături de insecte etc.

Purpura Henonch-Schönlein este considerată o boală cucomplexe imune, unde anticorpii de tip IgA se cuplează cu un antigen(încă neidentificat sau variabil, de la caz la caz), complexele imune(Ag+Ac+complement) depunându-se pe întreg peretele capilar, nunumai în zona care apare macroscopic afectată.

Studiul histopatologic relevă vasculită aseptică la nivelul leziuniicutanate constând din manşoane perivasculare alcătuite din PN, PE,histiocite, limfocite, cu necroză fibrinoidă şi acumularea locală deplachete. Ţesutul interstiţ ial este edemaţ iat şi infiltrat cu eritrociteextravazate. Leziunile intestinale sunt similare celor cutanate, seasociază cu edem al peretelui intestinal, hemoragii submucoase şiulceraţ ii în cazurile grave. La nivel renal se constată, în raport cugravitatea cazului, aspecte variabile, de la nefroza lipoidică până laglomerulonefrita membranoproliferativă cu depozite subendoteliale.

Afecţ iunea se întâlneşte indiferent de vârstă şi sex, dar clasic seconsider ă mai frecventă la copil, în special în jurul vârstei de 5-7 ani. Pefondul unei stări subfebrile, cu absenţ a hepato-splenomegaliei, se

individualizează: sindromul cutanat: elemente purpurice cu caracter de papulă,

de culoare roşu-viu, dispuse simetric, pe faţ a de extensie a membrelor,accentuându-se în ortostatism, grupate în “corimb”, de dimensiunivariabile (de la câţ iva mm la placarde cu diametrul de ordinul cm), lacare se pot asocia manifestări alergice (urticarie, edem); leziunile pot fibuloase, se poate produce necroză locală.

Fig. 80: Aspecte cinice in purpura Henoch-Schönlein: elemente purpurice cucaracter de papul ă, de dimensiuni variabile, de culoare roşu-viu, dispuse

simetric pe faţ a de extensie a membrelor




- 409 -

Afirmaţ ia clasică a dispariţ iei elementelor la “vitropresiune” estevalabilă numai în primele două ore de la apariţ ia lor, ulterior intervenindpericapilarita, care determină persistenţ a leziunii;

sindromul articular: artralgii, care se pot însoţ i de fenomeneinflamatorii mono- sau poliarticulare;

sindromul abdominal este prezent în propor ţ ie variabilă, până la 90 % din cazuri şi constă în dureri abdominale, greţ uri, vărsături, mairar hemoragii digestive superioare;

sindromul renal se întâlneşte mai frecvent la femei şi constă în hematurie (uneori macroscopică), mai rar sindrom nefrotic sau

aspecte de glomerulonefrită difuză subacută evoluând spre insuficienţă renală cronică.Tabloul biologic: testul Rumpell-Leeds este singurul modificat.

Uneori se constată creşterea IgA în ser şi a complexelor imunecirculante.

Purpure vasculare prin alter ările rezistenţei capilarelor apar în cadrul unor afecţ iuni sau f ăr ă un context patologic. Purpuresecundare unei afecţ iuni se întâlnesc la diabetici, hipertensivi, anemicişi la bolnavii hepatici. Purpure f ăr ă context patologic produse princreşterea izolată a fragilităţ ii capilare sunt întâlnite la bătrâni (purpurasenilă), prin hipoplazia generalizată a ţ esutului gr ăsos perivascular şi

datorită distrofiei pereţ ilor vasculari. De asemenea, purpura ortostatică,mecanică şi sânger ările nevrotice se datorează unor tulbur ări purfuncţ ionale.

Purpure vasculare datorită creşterii permeabilităţii capilare: purpura vascular ă prin hipoavitaminoză C (scorbutul şi boalaMÖELLER-BARLOW a sugarilor şi copiilor mici). Deficienţ a în vitaminaC poate surveni la subnutriţ i şi copiii alimentaţ i artificial.

Acidul ascorbic (vitamina C) influenţ ează permeabilitateacapilar ă, fiind esenţ ial pentru sinteza cimentului intercelular din peretelevascular. Scorbutul, în forma sa clasică a devenit astăzi foarte rar.Boala este uşor de recunoscut la adulţ i când se asociază 3 elemente:

noţ iunea de carenţă în crudităţ i, gingivită hemoragică şi peteşii cu sediulperifolicular, predominând la membrele inferioare. Se adaugă semnegenerale ca astenie marcată şi predispoziţ ie la infecţ ii datorită perturbării funcţ iei suprarenale.

Purpure vasculare prin hipovitaminoză C se pot produce şi după un tratament prelungit cu ACTH şi cortizon, datorită consumuluiexagerat şi epuizării rezervelor suprarenaliene de vitamină C.




- 410 -

Sindroame hemoragice de origine trombocitar ă

(purpurele trombocitare)

Acest grup de diateze hemoragice este cel mai frecvent întâlnit în practica clinică dat fiind rolul important pe care îl au trombocitele înmenţ inerea troficităţ ii pereţ ilor vasculari precum şi în cadrul proceselorde coagulare. Astfel, orice modificare numerică sau calitativă a lor vadetermina sindroame hemoragice complexe, în patogenia cărora intr ă alter ări ale mecanismelor vasculare şi ale coagulării.

Tabel XXIII. Diatezele hemoragice de origine plachetar ă (după Hiller şi Riess, 1988)

A. Modificări cantitative:I. Sc ăderea numărului de trombocite:

1. De origine central ă a. Congenitale: sd. Fanconi; trombocitopenia amegacariocitar ă; deficitul de

trombopoietină; diverse: viroze materne, medicaţ ii toxice sau radioterapie încursul sarcinii etc;

b. Ereditare: trombocitopenia legată de sex (sd. Wiscott – Aldrich);trombocitopenia cu transmitere autosomal dominantă: sd. May – Hegglin,cu plachete gigante, sd. plachetelor cenuşii;

c. Dobândite:- pure: prin medicaţ ie cu efect toxic “ţ intit” (diuretice tiazidice,estrogeni); alcool; unele infecţ ii virale;

- mixte: prin deficit nutriţ ional; aplazii medulare; infiltraţ ie medular ă.2. De origine periferic ă:

a. Înnăscute:- neimunologice: eritroblastoza fetală, trombocitopenia imaturilor,- imunologice: prin trecerea de Ac materni la f ăt.

b. Dobândite:- neimunologice: hemoragii, infecţ ii, CID, hipotermie,

microangiopatiile trombotice, circulaţ ie extracorporeală etc.- imunologice: alergie medicamentoasă, post-transfuzională, PTI.

II. Creşterea numărului de trombocite:

1. Primitivă: sindroamele mieloproliferative;2. Secundar ă: sindroamele acute, stres, hemolize etc.

B. Modificări calitative:1. Diminuarea funcţ iei plachetare: trombastenia Glanzmann – Naegeli, sd.

Bernard – Soulier, trombopatia de secreţ ie, deficitul de ciclooxigenază;2. Creşterea funcţ iei plachetare: ateroscleroza, diabetul zaharat, HTA, alter ări

ale metabolismului lipidic etc.




- 411 -

Afectarea plachetar ă capabilă să ducă la hemoragii poate ficantitativă (trombocitopenii, mai rar trombocitemii) sau calitativă prinperturbarea uneia sau a mai multor funcţ ii ale plachetelor –trombocitopatii. În cadrul anomaliilor cantitative plachetare se descriu:purpurele trombocitopenice şi hiperplachetozele.

Purpurele trombocitopenice

Extravazarea spontană a hematiilor în derm, determinată dereducerea numărului de plachete, se poate prezenta fie ca purpur ă

simplă (pur cutanată, sub formă de echimoze, peteşii), fie hemoragică (atunci când purpura cutanată se însoţ eşte de hemoragii mucoase –gingivoragii, epistaxis, meno- sau metroragii – şi/sau viscerale:digestive, pulmonare, oculare, renale, cerebro-meningee). Examenul delaborator în purpurele trombocitopenice relevă plachetopenie (de obiceisub 50 000/mmc, alungirea timpului de sângerare, testul Rumpell-Leedspozitiv, iretractibilitatea cheagului. Determinările de laborator pot oferidate eronate privind numărul de trombocite, fie datorită fenomenului deaglutinare interplachetar ă, fie rozetării plachetelor în jurul PN, fenomenedatorate autoaglutininelor tip IgG, care devin active sub 34oC, maifrecvent în cazul utilizării EDTA ca anticoagulant. Aceste situaţ ii suntdesemnate cu termenul de “pseudotrombocitopenii”.

Sindromul ALDRICH-WISCOT este o afecţ iune ereditar ă cutransmitere recesivă legată de sex, afectând exclusiv băieţ ii. Prezintă 3semne principale: trombocitopenie, infecţ ii repetate (prin deficienţă deimunoglobuline M) şi leziuni cutanate. Plachetopenia este întotdeaunagravă, sub 50 000/mm3, rebelă la splenectomie şi corticoterapie. Îngeneral, megacariocitele sunt diminuate ca număr în măduva osoasă.Durata de viaţă a plachetelor este normală. Prognosticul este rezervat,datorită infecţ iilor, hemoragiilor şi apariţ iei de tumori maligne la cei caresupravieţ uiesc mai mult.

Trombocitopenia amegacariocitar ă

Amegacariocitoza ereditar ă este o boală cu transmitereautosomal recesivă, în care trombocitopenia este produsă de absenţ aaproape totală a megacariocitelor, asociată cu variate anomaliisomatice, dintre care cea mai frecventă este aplazia radială brahială. Înprimul an de viaţă, morbiditatea este de 40% prin hemoragie cerebrală şi alte consecinţ e majore ale plachetelor deficiente funcţ ional şinumeric.




- 412 -

Trombocitopeniile dobândite pot fi datorate aplaziei medularemegacariocitare de cauză infecţ ioasă (septicemii, tuberculoză lapubertate), virotică (rubeolă, rujeolă, varicelă, oreillon (parotidită epidemică), hepatită epidemică), parazitar ă (toxoplasmoza congenitală)sau secundare, imunologice (medicamentoase) prin mecanismautoimun.

Deficitul de producţ ie al trombocitelor poate fi asociat cu defectede producere şi a ganulocitelor sau reticulocitelor (leucopenii, anemii).Trombopoieza insuficientă are loc şi în cazul deficitului de vitamină B12 şi acid folic, trombocitopenia însoţ ind anemiile megaloblastice şi

panmielopatiile.Purpura trombocitopenic ă autoimună (PTI)Se definește ca o trombocitopenie periferică, frecvent sub

60000/mmc, apărută prin hiperdistrucție prematur ă datorată unorautoanticorpi antiplachetari sau unor complexe imune fixate pemembrana plachetar ă, ce determină fagocitarea lor de către macrofage.Există două forme: una acută, care survine mai ales la copil, și o formă cronică, mai frecventă la adult, cu incidență mai mare la sexul feminin.Mecanismul apariției de autoanticorpi este necunoscut. Se discută factori genetici, modificarea unor antigene de suprafață sub acțiunevirală, dezechilibru între subpopulațiile limfocitare.

Anticorpii identificați au fost de tip IgG și IgA în majoritateacazurilor și IgM în câteva cazuri, dar întotdeauna asociat cu celelalteclase. Trombocitele pe care sunt fixați anticorpii sunt sechestrate șidistruse majoritar în splină, dar ficatul și sistemul reticuloendotelialmedular pot juca un rol important în sechestrarea trombocitar ă.

Clinic, boala se manifestă printr-un sindrom hemoragicreprezentat prin:- purpur ă peteșială și echimotică predominantă la membrele inferioare;- hemoragii mucoase – gingivoragii, epistaxis, hemoragii genitale;- hemoragii retiniene, cerebro-meningee.

În caz de hemoragii importante se asociază și un sindromanemic.

Există două forme:Forma acut ă apare la copii, cu frecvență maximă la vârsta de

2-9 ani, în general secundar ă unei infecţ ii virale (“trombocitopeniapost-infecţ ioasă), cu formare de complexe imune. La 2-21 zile după agresiunea virală, diateza hemoragică de tip trombocitopenic survinebrusc, cu manifestări severe şi remisiune spontană după 4-8 săptămâni. Asemenea pacienți necesită tratament cu doze mari de prednison șiperfuzii zilnice cu Ig G purificate, care interfer ă cu clearence-ul




- 413 -

plachetelor acoperite cu anticorpi de către macrofage. PTI care nu sevindecă în șase luni este o afecțiune cu o patogenie diferită: PTIcronică.

Tabel XXIV. Cauze de trombocitopenie imună

I. PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ Acută Cronică

II. INDUSĂ DE IZOANTICORPI Neonatală Posttransfuzională

III. INDUSĂ DE MEDICAMENTE

IV. ASOCIATĂ CU ALTE AFECTIUNI Tulbur ări ale ţ esutului conjunctiv Tulbur ări limfoproliferative Tumori solide Infecţ ii (virale, bacteriene, parazitare)

Forma cronic ă Sinonime: Boala Werlhof, trombocitopeniaesenţ ială, trombocitopenia autoimună.

Se întâlneşte frecvent la adulţ i (20-50 ani, în special la femei(F:B = 3:1) şi nu se remite spontan. Este o boală autoimună, provocată de anticorpi antiplachetari circulanţ i şi/sau fixaţ i de membranaplachetelor. Trombocitele acoperite cu autoanticorpi sunt rapid eliminatedin circulaţ ie, în special prin sechestraţ ie splenică, deci au durata deviaţă redusă la câteva ore. La majoritatea cazurilor, splina este organulprincipal de producere a autoanticorpilor. Clinic, se constată un sindromhemoragic cutanat şi visceral mai mult sau mai puţ in pronunţ at. Splinanu este palpabilă. Prezenţ a splenomegaliei sugerează alte entităţ inosologice. În momentul diagnosticului, numărul de trombocite este sub80 000/mmc (chiar 2 500 – 5 000/mmc), uneori remarcându-se pe frotiuplachete gigante sau fragmente. Puncţ ia sternală relevă numeroase

megakariocite, dar cu inhibiţ ie de maturaţ ie. Asocierea cu alte afecţ iuni: PTI poate fi prima manifestare a

sarcoidozei, limfoamelor maligne, unor leucemii (”cu interval liber” şichiar remisiuni cu durata de ani de zile, spontane sau sub tratament,până la apariţ ia leucemiei), LES, tireotoxicoză, TBC etc.

Trombocitopenia alloimună neonatal ă La 50% din nou-născuţ i din mame cu PTI cronică, apare

trombocitopenia la naştere; antigenele trombocitare fetale trec




- 414 -

transplacentar în circulaţ ia maternă, unde vor stimula apariţ ia deanticorpi antitrombocitari corespunzători. Aceştia vor trece barieraplacentar ă în sens invers, intrând în circulaţ ia fetală, unde vordetermina distrugerea trombocitelor fetale. Fenomenul survine atuncicând f ătul moşteneşte antigene care lipsesc pe trombocitele materne. Alloimunizarea survine în cursul primei sarcini, pentru a reapare, maiintensă, în cursul sarcinilor ulterioare. Copiii afectaţ i, prezintă de lanaştere fenomene hemoragice variate şi trombocitopenie sever ă. Ceamai gravă complicaţ ie a purpurei neonatale este hemoragiaintracraniană. Trombocitopenia este prezentă încă de la naştere, iar

boala trebuie suspectată de fiecare dată când trombocitelenou-născutului sunt sub 20000/mmc. Diagnosticul este stabilit când seevidenţ iază incompatibilitatea antigenelor trombocitare între părinţ i şise evidenţ iază la mamă anticorpi anti-trombocite paterne.

Purpura posttransfuzional ă (PPT)PPT este o afecţ iune caracterizată printr-o purpur ă

trombocitopenică fulminantă şi sânger ări începând de la 7 zile după transfuzia de sânge. Majoritatea pacienţ ilor cu PTT sunt multipare, cu ovârstă de mijloc sau mai în vârstă, care sunt HPA1 negative şi al cărorser conţ ine izoanticorpi anti HPA1 în concentraţ ie mare, carereacţ ionează cu un epitop de GPIIIa. Pentru a preveni distrugerea

masivă a plachetelor, este necesar ă perfuzia cu doze mari deimunoglobuline. La cei mai mulţ i pacienţ i, acest proces purpuric seremite spontan în 3-4 săptămâni.

Purpura trombocitopenic ă medicamentoasă Aproximativ 70 medicamente şi substanţ e chimice pot induce

trombocitopenii, cu manifestări clinice şi hematologice similare purpureitrombocitopenice idiopatice. Numărul trombocitelor este adesea sub30 000/mmc şi continuarea administr ării medicamentului poate aveaurmări nefaste. Din aceste cauze, la adult, etiologia medicamentoasă aunei trombocitopenii se impune a fi prima luată în consideraţ ie.

Medicamentele şi unele substanţ e chimice induc

trombocitopenie prin două mecanisme: reducerea producţ iei sau creşterea distrucţ iei.Mecanismul cel mai frecvent de inducere a trombocitopeniei

este distrucţ ia imunologică a trombocitelor. Medicamentul, sau uncompus al său, acţ ionează ca haptenă (se leagă de o proteină plasmatică cu care formează un antigen). Antigenul induce apariţ iaanticorpilor care se fixează pe medicament. Complexul antigen-anticorpeste absorbit pe membrana trombocitului prin intermediul receptorului




- 415 -

Fc. Sistemul reticuloendotelial îndepărtează rapid din circulaţ ietrombocitele pe membrana cărora este adsorbit complexulantigen-anticorp.

Ca urmare a efectelor unor toxine se realizează trombocitopeniiprin mecanism mielotoxic (endogen – uremie sau exogen – benzol,citotoxice, arsuri, salvarsan).

Trombocitopeniile prin tulbur ări de distribuţ ie se întâlnesc înbolile splinei. Mecanismul probabil este sechestrarea plachetelor lanivelul sinusurilor splenice, ipoteză confirmată de faptul că după splenectomie sau administrare de adrenalină numărul trombocitelor

revine la valori normale.Tabel XXV. Medicamente şi substanţ e chimice

care pot produce purpur ă

I. Medicamente care reduc producţia

A. Hipoplazie sau aplazie medular ă - citostatice, cloramfenicol, fenilbutazonă - hidantoine, benzen şi derivaţ i

B. Supresie selectivă a megacariocitelor- clorotiazida, tolbutamida, estrogeni, alcool

II. Medicamente care cresc distrugerea

A. Prin mecanism imunologic- acetazolamidă, carbamazepină - clorpropamidă, metildopa- chinidină, chinină - rifampicină, sulfatiazol

B. Mecanism imunologic probabil- acetaminofen, fenacetină, aminopirină - prednison, aspirină, salicilaţ i,- barbiturice, propiltiouracil- cefalotin, cloroquin, reserpină, clorpromazină - spironolactonă

- codeină - streptomicin, digitoxin, digoxin, sulfonamide- eritromicină, tetracicline- insecticide, tetraetilamoniu- meprobamat, tiouree- penicilină, trimetadionă

După A.F. Marcus, 1982




- 416 -

Trombocitozele (trombocitemii)Sunt afecţ iuni care se caracterizează printr-o creştere peste

500000/mm3 a numărului de plachete, putând atinge valori de 1–5milioane/mm3.

Pot fi primitive în cadrul sindroamelor mieloproliferative sausecundare, în unele stări patologice ca: hipoxia după hemoragie sauconsecutiv stazei, prin mobilizarea elementelor de la nivelul măduveiosoase hematogene (ca mecanism de compensare), precum şi după splenectomie.

Creşterea numărului de trombocite este un factor favorizant al

stărilor de hipercoagulabilitate şi tromboză.

ANOMALII CALITATIVE PLACHETARE(„TROMBOPATII”)

Sunt afecţ iuni hemoragice mai rare, care se comportă clinic ca opurpur ă trombocitopenică, dar în care este vorba de o deficienţă calitativă a plachetelor, numărul lor fiind normal.

Tr ăsătura comună a trombopatiilor este prelungirea timpului desângerare, proba RUMPELL-LEEDS pozitivă, la care se adaugă modificări morfologice ale trombocitelor, cu alterarea capacităţ ii lorfuncţ ionale. Au uneori caracter ereditar, alteori sunt secundare.

Existenţ a unei trombopatii se poate suspiciona în cazul alungirii timpuluide sângerare, cu număr normal de plachete şi în absenţ a uneivasculopatii.

Tabel XXVI. Tulbur ări calitative ale plachetelor

I. EREDITARE- Tulbur ări de aderare:

Sindromul Bernard-Soulier Boala von Willebrand

- Tulbur ări de agregare: Trombastenia Glanzmann

- Tulbur ări de secreție: Boala plachetelor gri Deficit in sinteza de TxA2

II. DOB ÂNDITE- Terapia cu aspirină - Bolile mieloproliferative- Hiperglobulinemia- Uremia




- 417 -

Trombopatii ereditare

Trombastenia ereditar ă (boala GLANZMANN) Afecţ iunea se manifestă prin hemoragii cutanate şi mucoase

apărute precoce, purpur ă, echimoze spontane şi epistaxis, iar camanifestări mai rare menoragii, hemoaragii digestive şi hematurie.

Plachetele sunt normale numeric, uneori chiar uşor crescute. Pelamă ele stau izolate. Boala este transmisă ereditar având caracterautosomal recesiv.

Este prima trombopatie ereditar ă la care s-a descris un defectmolecular al membranei plachetare (deficit sau anomalie molecular

ă a

glicoproteinei IIb-IIIa) care reprezintă receptorul pentru fibrinogen. Aceste deficienţ e s-ar datora şi unui deficit enzimatic, lipsa

glicerin aldehiddifosfat dehidrogenazei, deficit de ATP, trombostenină şipiruvatkinază trombocitar ă. Din acest motiv retracţ ia cheagului estedefectuoasă sau chiar lipseşte (lipseşte trombostenina).

Fig. 81: Mecanismul adeziunii trombocitului la endoteliu.

Trombopatia constituţională (pseudohemofilia vascular ă sau boala WILLEBRAND)

Se caracterizează pe de o parte prin prelungirea timpului desângerare cu diminuarea adezivităţ ii plachetelor la colagen datorită uneianomalii plasmatice, iar pe de altă parte prin deficienţ a activităţ ii




- 418 -

factorului VIII, cu prelungirea timpului de coagulare. Boala esteconstituţ ională, frecvent întâlnită şi apar ţ ine defectului în hemostazaprimar ă. Este datorată diminuării factorului von Willebrand şi alfactorului VIII al coagulării, la valori sub 50% din cele normale.

Factorul von Willebrand (fig. 82) are următoarele caracteristici:

este o glicoproteină plasmatică secretată de

celulele endoteliale şi demegacariocite, funcţ ionează ca proteină carrier pt. factorul decoagulare VIII, mediază adezivitateaplachetar ă.

Fig. 82: Rolul factorului von

Willebrand în hemostaz ă (după Kumar V, Cotran R,Robbins S. Basic Pathology,

sixth edition, 1997).

Anormalităţ ile cantitative şi calitative ale factorului vonWillebrand caracterizează această afecţ iune, ce reprezintă cea maifrecventă cauză pentru sânger ările moştenite (prevalenţ a de 1% dinpopulaţ ia generală). Studiile de microscopie electronică arată că multimerii factorului von Willebrand pot forma molecule lineare cu olungime de aproximativ 2m, f ăcând din factorul von Willebrand cea mai




- 419 -

lungă proteină solubilă cunoscută. Analiza secvenţ elor de aminoacizi ademonstrat că aproximativ 80% din secvenţă este realizată prinrepetarea a 4 tipuri de domenii analoge. Aceste domenii ale factoruluivon Willebrand sunt implicate în legarea unei largi varietăţ i de liganzi(plachete, heparină, colagen).

Boala este caracterizată prin hemoragii diverse: epistaxis,menoragii, echimoze, gingivoragii şi prin hemoragii amigdaliene. S-audescris multe variante ale bolii Willebrand, caracterizate printr-otulburare funcţ ională a moleculei (anomalie de structur ă multimerică).Există o formă paticular ă de boală, numită Willebrand-Normandie,

caracterizată printr-o alterare molecular ă a factorului von Willebrandlocalizată la nivelul legăturii sale cu factorul VIII, fapt ce atrage după sine un deficit în acest factor f ăr ă o tulburare a hemostazei primare.

Sindromul BERNARD-SOULIER(Trombopatia prin tulburarea

adeziunii la ţ esutul subendotelial)

Boala, numită şi distrofie hemoragică plachetar ă, secaracterizează printr-un timp de sângerare prelungit şi plachete gigante(15 ). S-a evidenţ iat diminuarea unei glicoproteine din membrana

plachetar ă ce reprezintă situsul activ al adeziunii şi care în acelaşi timp joacă rol esenţ ial în modificarea de formă ce precede agregareatrombocitelor.

Receptorul cel mai important al trombocitelor pentru factorul vonWillebrand este complexul de glicoproteine Ib-V-IX, care include4 glicoproteine transmembranare distincte (fig. 83). O legătur ă întreaceste glicoproteine a fost sugerată de studiile pe plachetele BernardSoulier, în care este asociată o sângerare ereditar ă şi absenţ a de pesuprafaţ a membranar ă a expresiei GP Ib-V-IX.

Interacţ iunile trombinei cu complexul GP Ib-V-IX par să facilitezer ăspunsul la concentraţ ii foarte mici de trombină, sugerând importanţ acomplexului GP Ib-V-IX pentru efectele trigger ale trombinei în

microambianţ a membranei plachetare. Normal, factorul von Willebrandnu se leagă de complexul GP Ib-IX. Această interacţ iune “in vivo”necesită o legare anterioar ă a factorului von Willebrand la matriceasubendotelială. Se crede că această legare a factorului von Willebrandla matrice, determină o schimbare conformaţ ională (în domeniul A1 alfactorului von Willebrand) care exprimă situsuri de legare (ce în modnormal sunt criptice) pentru complexul GP Ib-IX.




- 420 -

Găsirea unor plachete gigante, la care se adaugă un test deaglutinare la ristocetină negativ, care nu se corectează prin adăugarede plasmă normală, permite diagnosticul de sindrom Bernard-Soulier.

Fig. 83: Complexul de glicoproteine Ib-V-IX este format din 7 subunit ăţ itransmembranare distincte (la nivelul membranei trombocitare):

2 lanţ uri Ib , 2 lanţ uri Ib (fiecare lanţ legat printr-o leg ătur ă bisulfidic ă de unlanţ ), 2 lanţ uri GP IX şi un lanţ GP V care leag ă 2 complexe GP Ib-IX

Boala rezervorului de stocare(STORAGE POOL DISEASE)

Prezintă dou

ă variante :

- Boala granulelor α - există un deficit al granulelor α, care înmod normal, stochează factorul de creştere derivat din trombocit(PGDF). Eliberarea continuă, în această boală, a PGDF duce la gradevariate de fibroză medular ă, cu apariţ ia pe frotiu a unor plachete mari,de culoare gri.

- Boala granulelor dense δ - deficitul de stocare al ADP, ATP,serotonină duce la un deficit în agregarea la colagen.




- 421 -

Grupul α si δ de boli se caracterizează prin: sânger ări moderate, mucoase şi cutanate; sânger ări postpartum; timp de sângerare prelungit; agregare absentă sau tulburată în r ăspuns la colagen; lipsa agregării la concentrații mici de ADP, dar prezentă

la doze mari de ADP.

Defecte ale sintezeitromboxanului sau responsivităţii

Numeroşi pacienţ i prezintă manifestări hemoragice moderatedeterminate de defecte «aspirin-like» în calea prostaglandinică desinteză a tromboxanului. Cea mai frecventă este deficienţ a înciclooxigenază, care predispune la sânger ări ale mucoaselor, ca urmarea incapacităţ ii de a genera substanţ a care favorizează agregarea – tromboxanul A2.

Trombopatii dobândite

Contexte patologice: Bolile autoimune – (incluzând colagenozele, dar şi PTI) – asociază

anomalii ale adezivităţ ii trombocitare, prezenţ a de autoanticorpidirijaţ i împotriva receptorilor trombocitari, auto-anticorpi careantrenează eliberarea precoce a conţ inutului granulelor dense.

Bolile mieloproliferative – asociază prezenţ a de trombocite cuforme anormale, activitate procoagulantă scăzută, scădereaagregabilităţ ii şi secreţ iei ca r ăspuns la stimularea cu adrenalină, ADP şi colagen. Cauze:

Pierderea receptorilor alfa-adrenergici membranaritrombocitari

Pierderea receptorilor membranari pentru prostaglandina D2,scăderea produşilor de oxidare ai acidului arahidonic

Afectarea oxidării acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei Prezenţ a de granule dense patologice cu pierderea precoce

a ADN

Gamapatiile monoclonale – paraproteina se fixează pe membranatrombocitar ă împiedicând îndeplinirea funcţ iei. Majoritateapacienţ ilor vor prezenta disfuncţ ii plachetare manifeste în plan clinicprin manifestări hemoragice de severitate variabilă. Testele de




- 422 -

laborator vor evidenţ ia alter ări ale agregabilității trombocitare.Timpul de sângerare este de mică utilitate în aprecierea risculuihemoragic la aceşti pacienţ i.

Bypass-ul cardiopulmonar – determină activarea şi fragmentareatrombocitar ă prin antrenarea aderenţ ei şi agregării la fibrina depusă în circuit, urmate apoi de traumatism mecanic.

Uremia – la aceşti pacienţ i se evidenţ iază în circulaţ ie acidulquanidinosuccinic şi acidul hidroxifenolic care inhibă funcţ iafactorului 3 plachetar. Se asociază o alterare a metabolismului

prostaglandinic, a nucleotidelor trombocitare. Hepatopatiile cronice – sunt adesea asociate cu o alterare

semnificativă a funcţ iei trombocitare, manifestă în plan clinic. Alăturide trombocitopenia indusă de hipersplenismul secundar seasociază:

Adezivitate trombocitar ă redusă Agregabilitate indusă de ADP, adrenalină, trombină –

redusă

Scăderea disponibilităţ ii factorului trombocitar 3Toate acestea s-ar putea datora:

efectului toxic al alcoolului asupra megacariocitelormedulare

activării primitive a sistemului fibrinolitic cu creştereaPDF circulanţ i care alterează funcţ iile trombocitare.

Anomalii ale func ţ iei trombocitare induse de medicamente – treimecanisme par a fi implicate:

Interacţ iunea medicamentelor cu membrana trombocitar ă sau cu receptorii membranari (clorpromazina, propanolol,ampicilina)

Interacţ iunea cu căile de biosinteză a prostaglandinelor(aspirina, alte antiinflamatorii nesteroidiene, antiagreganteplachetare)

Interacţ iunea cu activarea fosfodiesterazelor (cafeina,dipiridamol, aminofilina, teofilina, papaverina, vincristina,vinblastina, colchicina)




- 423 -

Creşterea funcţiei plachetare

Literatura menţ ionează că o serie de entităţ i nosologice(ateroscleroza, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, tulbur ărilemetabolismului lipidic) se asociază cu tendinţă crescută la agregarespontană plachetar ă şi tromboze secundare. Nu se constată manifestărihemoragice.

TULBURĂRI ALE HEMOSTAZEI DATORATE MODIFICĂRIIFACTORILOR PLASMATICI AI COAGULĂRII

(COAGULOPATII)Cel mai important moment al hemostazei este reprezentat de

coagularea sângelui (hemostaza secundar ă). Tulbur ările pot ficonsecinţ a modificării echilibrului între factorii procoagulanţ i şi ceianticoagulanţ i.

Deficitul sau tulbur ările calitative ale factorilor procoagulanţ i sauexcesul inhibitorilor coagulării vor favoriza apariţ ia stărilor dehipocoagulabilitate şi tendinţă la sânger ări prelungite în timp ce excesulde factori procoagulanţ i sau deficitul inhibitorilor coagulării favorizează apariţ ia unei stări de hipercoagulabilitate cu tendinţă la tromboză.

STĂRILE DE HIPOCOAGULABILITATE Aceste tulbur ări ale hemostazei pot fi consecinţ a scăderii sau

lipsei sintezei unor proteine specifice procesului de coagulare prindefecte genetice (coagulopatii ereditare) sau prin epuizarea factorilorcoagulării (coagulopatii dobândite). Deficitul poate interesa un singurfactor sau o singur ă etapă sau un grup de factori – coagulopatiiasociate. Scăderea factorilor coagulării poate fi şi consecinţ a afectăriiorganelor responsabile de sinteza lor.

Sindroamele hemoragice realizate prin afectarea hemostazeisecundare se clasifică în funcţ ie de etapa coagulării predominantinteresată în coagulopatii prin:

Tulbur ări ale etapei de formare a tromboplastinei active sauactivatorului coagulării (protrombinaza); Coagulopatii prin afectarea etapei de formare a trombinei; Coagulopatii prin afectarea etapei fibrino-formatoare.Coagulopatiiile pot fi clasificate, după etiologie în două categorii:

înnăscute şi dobândite, prin deficit sau prin defect calitativ al factorilorcoagulării. Sinteza acestora se produce la nivel hepatic sub dependenţ avitaminei K pentru factorii II, VII, IX, X şi f ăr ă vitamina K pentru factorii I,V, XI, XII şi XIII. Locul de sinteză a F VIII pare a fi endoteliul vascular.




- 424 -

Afibrinogenemia

Afibrinogenemia este un sindrom hemoragipar congenital, cumod de transmitere autosomal recesiv, datorat deficienţ ei de sinteză afactorului I (fibrinogenul) şi caracterizat clinic prin apariţ ia de marisânger ări posttraumatice.

Există şi un sindrom dobândit, care se datoreşte consumuluiexcesiv de fibrinogen (in vivo), cauzat fie de o fibrinoliză acută formă gravă, fie de un sindrom C.I.D. (coagulare intravascular ă diseminată). Înaceste cazuri nivelul fibrinogenului nu coboar ă niciodată atât de jos încât s

ă poat

ă purta numele de afibrinogenemie; ele se încadreaz

ă în

hipofibrinogenemiile severe, termenul de afibrinogenemie r ămânând să indice sindromul congenital.

Caracteristic pentru bolnavul de afibrinogenemie este faptul că tendinţ a la sângerare nu se obiectivează niciodată în mod spontan; eaeste întotdeauna urmarea unui traumatism (uneori atât de redus, încâtpoate trece neobservat).

Prima manifestare a bolii are loc chiar cu ocazia naşteriibolnavului, în momentul secţ ionării cordonului ombilical; această traumă chirurgicală dă naştere la o gravă hemoragie, cu un indice demortalitate foarte ridicat. Frecvenţ a mare a acestui debut precoce înafibrinogenemie (70 – 80 % din cazuri) faţă de cea atât de redusă din

hemofilie (3 – 4 %) se explică prin aceea că globulina antihemofilică maternă, care are o moleculă mică, trece prin placentă şi protejează f ătul hemofilic la naştere; dimpotrivă, fibrinogenul matern avândmolecula mare nu poate trece bariera placentar ă spre a proteja f ătulantifibrinogenemic. În plus, cordonul ombilical este foarte bogat întromboplastină tisular ă, capabilă să producă coagularea sângelui (pecalea extrinsecă) la f ătul hemofilic, dar f ăr ă nici un efect în cazul f ătuluiafibrinogenemic.

Acelaşi episod hemoragic are loc cu ocazia circumciziei la copiimasculi de rit mozaic sau mahomedan; aici frecvenţ a este la fel cu ceadin hemofilie. Episoadele hemoragice sunt mai frecvente în cursulcopilăriei, cu inerentele ei traumatisme; la adult ele se r ăresc

considerabil. Trebuie remarcat caracterul moderat al manifestărilorhemoragice din această boală, în contrast cu grava deficienţă acoagulării sângelui.

Judecând după numele ei, această boală ar trebui să însemneabsenţ a fibrinogenului din plasmă. În realitate, fibrinogenul plasmatic nucoboar ă la cifra zero, dar este atât de redus (5 mg/dl) încât poate ficonsiderat practic absent (de altfel nici nu este dozabil cu metodeleuzuale ale laboratorului de biochimie). Se ştie că pragul minim al




- 425 -

fibrinogenemiei în vederea asigur ării unei hemostaze eficace este de50 mg/dl, cu condiţ ia ca toţ i ceilalţ i factori cu rol în hemostază să fiecantitativ şi calitativ normali.

Tulburarea de bază a bolii este deficienţ a de sinteză afibrinogenului. Aceasta are loc în mod normal în ficat şi este reglată deo pereche de gene aflate pe o pereche de cromosomi somatici. Labolnavii afibrinogenemici, defectul priveşte aceste două gene şi poateprezenta două variante:

sunt afectate ambele gene şi atunci individul este homozigotfaţă de tar ă: el face boala sub forma ei clasică tipică (afibrinogenemie);

este afectată numai una din gene şi atunci individul esteheterozigot faţă de tar ă; alela implicată fiind recesivă, el nu face boalatipică, ci prezintă doar semnele de laborator (hipofibrinogenemiaconstituţ ională).

Afibrinogenemia este o afecţ iune foarte rar ă; după calculelestatistice de probabilitate incidenţ a ei pare a fi de 1/1 000 000 locuitori(incidenţ a tarei pare a fi de câteva zeci de ori mai mare).

Defectul funcţ ional poate îmbr ăca două aspecte de manifestare:polimerizare defectuoasă a monomerilor de fibrină sau insuficientaeliberare de fibrino-peptide A şi B. În ambele cazuri, fie nu are locformarea cheagului de fibrină, fie aceasta este de calitate funcţ ională slabă. Investigat cu teste de coagulare, acest gen de fibrinogen se

comportă nefuncţ ional (cheag deficient macroscopic şi confirmattrombelastografic, teste de coagulare foarte alungite, timpul de trombină lung, timp de reptilază infinit etc.), dar cercetat cu metode fizico-chimiceşi imunobiologice poate fi pus cu uşurinţă în evidenţă şi dozat, fiindgăsit normal. S-au descris şi disfibrinogenemii câştigate, apărute încadrul bolilor de colagen sau în cazuri de grave insuficienţ e hepatice.

Hipoprotrombinemia

Este un sindrom hemoragic ce are la bază deficienţ a de sinteză a F.II şi se caracterizează clinic prin hemoragii grave. La început acesttermen a fost utilizat pentru a desemna orice diateză hemoragică, în

care timpul Quick era alungit. Ulterior s-a constatat că acest test este orezultantă a acţ iunii a patru factori (II, V, VII şi X); această identificare adus la dezmembrarea sindroamelor hemoragice cu TQ prelungit şitermenul de hipoprotrombinemie a fost abandonat ca nume generic, elr ămânând să indice numai deficitul de F.II.

Deficitul de F.II poate fi constituţ ional (congenital) sau câştigat.Deosebirea dintre ele este foarte importantă din punct de vedere




- 426 -

terapeutic, pentru că numai forma câştigată poate fi corectată cuvitamina K1.

Manifestările de debut ale bolii pot avea loc la vârste foartevariabile, în funcţ ie de nivelul F. II în plasma bolnavului ( 5-10 /100 ml)şi de traumatismele la care este supus. De obicei el se produce înprimele săptămâni de viaţă şi uneori chiar cu ocazia secţ ionăriicordonului ombilical. Dacă până la 6-7 ani debutul nu a avut loc (ceeace constituie o raritate), schimbarea dentiţ iei devine primul episodhemoragic. La fete, se adaugă un al doilea episod hemoragic obligator,declanşat de instalarea primelor menstre. Restul apariţ iei sânger ărilor

sunt întâmplătoare, condiţ ionate de traumatisme, intervenţ ii chirurgicaleşi nu au caracterul reiterativ al sânger ărilor de la hemofilici.Manifestările hemoragice sunt severe. Aceste manifestări sunt:echimoze întinse, hematurii, epistaxis, gingivoragii, hemoragiiintestinale, hematoame profunde şi hemartroze; la femei se mai adaugă menoragii şi metroragii. Toate acestea pot surveni spontan, dar maiales posttraumatic.

Aceleaşi manifestări se întâlnesc şi în cazurile dehipoprotrombinemie câştigată. Hipoprotrombinemia nu înseamnă absenţ a din plasmă a F. II ci numai scăderea nivelului său la cifrecuprinse între 5 şi 10 %.

În ceea ce priveşte hipoprotrombinemia dobândită, forma pur ă e

rarisimă; în schimb, cea asociată cu deficienţ a altor factori dincomplexul plasmatic (VII, IX, X) este mult mai frecventă. Ea sedatoreşte deficitului de vitamina K1 şi poate surveni prin:

deficienţ a aportului de vitamină K1, fie prin carenţă alimentar ă (scorbut, pelagr ă, boala hemoragică a nou-născutului), fie prin lipsasintezei în intestin (sterilizarea florei intestinale prin antibiotice);

deficienţ a absorbţ iei de vitamina K1, datorită fie tranzituluiintestinal accelerat (diaree cronică), fie incapacităţ ii de absorbţ ie(sprue), fie prin lipsa bilei în intestin (obstrucţ ie biliar ă), fie datorită unuibaraj în circulaţ ia portă;

deficienţ a de utilizare a vitaminei K1, fie prin gravă insuficienţă hepatică (ciroză), fie prin administrarea terapeutică de antivitamine K1

(trombostop) sau de salicilaţ i (produc în plus şi trombopenie).

Hipoproaccelerinemia

Este un sindrom hemoragic datorat deficienţ ei de F.V,caracterizat clinic prin severe manifestări hemoragice provocate.Desprins din grupul diatezelor hemoragice cu TQ prelungit, acestsindrom a fost individualizat de Owren în 1947, care i-a dat numele de




- 427 -

parahemofilie, datorită asemănării tabloului clinic cu cel întâlnit înhemofilie. Debutul bolii este tardiv, în jurul vârstei de 6 – 7 ani (de obiceicu ocazia schimbării dentiţ iei).

Manifestările hemoragice îmbracă un aspect clinic apropiat decel din hemofilie: hemoragii externe foarte frecvente (epistaxis,sânger ări buco-dentare, sânger ări ale plăgilor pielii, hematurii,menometroragii, sânger ări postoperatorii şi hemoragii interne mai rare(echimoze, hematoame intramusculare). După cum se vede, ele suntfoarte asemănătoare şi cu cele descrise în hipoprotrombinemiacongenitală şi se produc în condiţ ii etiologice identice. Ca elemente

proprii deficienţ ei de F.V sunt: extrema raritate a hemartrozelor, marea frecvenţă şi severitate a menometroragiilor şi uneori asocierea de malformaţ ii congenitale, ca: sindactilie,

epidermoliză buloasă, persistenţ a canalului arterial, rinichi dublu.Tulburarea de bază a formei congenitale este deficienţ a de

sinteză a F.V. Normal, această sinteză are loc în ficat şi este indusă deo pereche de gene situate pe o pereche de cromozomi somatici. Labolnavi defectul constă în inhibarea acestor gene, ceea ce are ca efecto sinteză extrem de redusă a F.V (5 %), sub nivelul minimal careasigur ă hemostaza (20 %); urmarea este o diateză hemoragică destulde sever ă. Transmiterea genetică autosomal recesivă, ca şi exprimările

ei fenotipice sunt identice cu cele din hipoprotrombinemia congenitală.Forma dobândită poate fi întâlnită în următoarele situaţ ii: la bolnavii operaţ i, în săptămâna postoperatorie, cu maximum

de intensitate în zilele 3 – 5. Se datorează pe de o parte pierderii de F.V în cursul sânger ării intraoperatorii, iar pe de altă parte consumului deF. V în cursul realizării hemostazei;

la bolnavii iradiaţ i (în special la cei ce primesc P32), deoarecesinteza de F.V este frânată de radiaţ ia ionizantă, care, în plus maimăreşte şi consumul F.V în circulaţ ie. Dintre toţ i factorii plasmatici aicoagulării F. V este cel mai sensibil la această agresiune;

la bolnavii cu formă hemoragică de scarlatină; în asociere cu deficienţ a de F. II o întâlnim în bolile

parenchimului hepatic, leucemii acute, stadiul terminal al carcinoamelor,anemii nutriţ ionale severe, sprue;

în asociere cu deficienţ a de F.VIII o întâlnim în stadiile acuteale C.I.D. şi în sindromul fibrinolitic acut.

Hipoproconvertinemia

Este un sindrom hemoragic datorat deficienţ ei de sinteză a F.VII,caracterizat clinic prin grave hemoragii provocate. Există o formă




- 428 -

congenitală şi una dobândită. Primul caz a fost descris şi studiat de Alexander de la care a primit şi denumirea: “parahemofilie Alexander”.

Boala are un debut foarte precoce, la naştere, manifestându-sefie prin hemoragii ombilicale (mai des), fie prin hemoragii meningeale(mai rar). Ambele forme sunt deosebit de severe şi cu urmări letale.

În cursul vieţ ii bolnavului, manifestările hemoragice pot surveniatât spontan (mai rar), cât şi provocat (mai des). Formele externe(epistaxis, hemoragii bucale, hemoragii tegumentare prin plăgi,hemoragii digestive, menometroragii) sunt cele mai frecvente; ele apar în condiţ iile etiologice pe care le-am întâlnit la deficienţ a de F. V. De

menţ ionat că menometroragiile sunt uneori atât de grave, încât impunpracticarea unei histerectomii terapeutice de necesitate. În ceea cepriveşte hemoragiile interne, ele sunt mai rare: echimoze, hematoameşi hemartroze. Ultimele, chiar dacă sunt cu mult mai rare ca cele dinhemofilie, sunt la fel de grave şi duc la sechele invalidante.

Apariţ ia sânger ărilor este rareori spontană; de obicei esteposttraumatică şi severitatea lor este în raport direct cu gravitateatraumatismului. Transmiterea genetică autosomal recesivă şiexprimările ei fenotipice sunt asemănătoare cu cele din deficienţ a deF.V.

Forma dobândită, asociată cu deficienţ e ale altor factoriplasmatici ai coagulării, se întâlneşte în aceleaşi circumstanţ e

etiopatogenice, care apar şi la deficienţ a de F.II.

Hemofiliile

Sunt boli hemoragice constituţ ionale, care au la bază un defectde coagulare plasmatică comun (lipsa unei globuline antihemofilitice),se caracterizează printr-o simptomatologie clinică asemănătoare şi auo transmitere genetică identică (recesivă legată de sex).

Delimitarea lor în A şi B nu se poate efectua decât prininvestigaţ ii de laborator; hemofilia A este datorată deficienţ ei de F.VIII(F. antihemofilic “A”), iar hemofilia B deficienţ ei de F.IX (F. antihemofilic

“B”, F. Christmas, PTC). Hemofilia este o afecţ iune a cărei existenţă secunoaşte de peste trei milenii. Există două tipuri de hemofilii: hemofilia A a autorilor de limbi

romanice, pe care anglo-saxonii o numesc simplu hemofilie, cauzată dedeficienţ a de F.VIII; şi hemofilia B, pe care anglo-saxonii o numescboala Christmas sau deficienţ a de PTC, cauzată de deficitul de F.IX. Având extrem de multe similitudini şi foarte puţ ine deosebiri, suntprezentate împreună cuprinzându-le sub conceptul generic de hemofilii.




- 429 -

Debutul bolii are loc la finele primului an de viaţă, odată cumomentul mersului, şi e produs de traumatismele inerente încercărilorde locomoţ ie. Trebuie menţ ionat că manifestările hemoragice alehemofilicului nu apar niciodată la naştere (la secţ ionarea cordonului).

Tendinţ a hemoragică se menţ ine pe tot parcursul vieţ ii. Evoluţ iaare loc în pusee hemoragice separate de perioade de viaţă normală;frecvenţ a puseelor e variabilă de la caz la caz; ea scade pe măsur ă cebolnavul înaintează în vârstă. Această evoluţ ie discontinuă, pe un fondde deficienţă constituţ ională invariabilă, pare la prima vedereparadoxală; ea î şi are totuşi explicaţ ia.

În cursul unui an de viaţă organismul uman este supus la o seriede variaţ ii ale factorilor interni (hormoni, vitamine, factori emoţ ionali,stres) şi la influenţ e ale factorilor externi (climă, alimentaţ ie, efort,alergie, agresiuni etc). La individul normal toate acestea nu au r ăsunetclinic asupra hemostazei, dar la hemofilici aceasta cedează la variaţ iilecele mai modeste, declanşând puseul hemoragic al bolnavului. Limitelehomeostaziei hemostatice sunt cu atât mai mici cu cât nivelul de F.VIII,respectiv IX, al bolnavului este mai redus. Rărirea accidentelorhemoragice cu vârsta se explică prin faptul că bolnavul a învăţ at dinpropria experienţă cum să evite traumele declanşatoare de sânger ări.

Puseurile hemoragice pot fi declanşate de un traumatism minor,de o intervenţ ie chirurgicală minimă, de o injecţ ie i.m. ori s.c., sau pot

apărea aşa zis spontan (în realitate cauzate de microtraumeinsesizabile). Pentru acelaşi bolnav gradul de severitate biologic al boliir ămâne nemodificat pe tot parcursul bolii; manifestările clinice pot fi însă variabile. Sânger ările pot îmbr ăca diferite aspecte clinice şi pot aveafelurite localizări. Clasificarea lor cuprinde două mari grupe:

Sânger ările externe, variate ca localizare şi reduse caincidenţă, nu prezintă gravitate mare. În ordinea descrescătoare afrecvenţ ei întâlnim: gingivoragii, epistaxis, hematurie, sângeraredigestivă, sângerare din limbă prin muşcături, sânger ări ale pielii şibuzelor. Hemoragile sunt puţ in primejdioase şi uşor de stăpânit, deşiaspectul lor este alarmant. Ele apar după o oarecare perioadă delatenţă de câteva ore de la traumatismul cauzal; explicaţ ia ţ ine de două

cauze: intervenţ ia mecansimului vasculo-plachetar, care realizează ohemostază temporar ă precoce, şi activarea căii extrinseci amecanismului plasmatic, care la hemofilic este normală.

Sânger ările interne sunt mult mai frecvente şi au un indice degravitate mult mai mare. Pot fi clasificate în: subcutanate (echimoze şihematoame superficiale); intramusculare (hematoamele profunde);intra- şi interviscerale (faringe, laringe, mediastin, perete intestinal,periost, mezenter şi SNC); intracavitare (abdomen, pleur ă, pericard,




- 430 -

articulaţ ii şi spaţ iul subarahnoidian). Nu toate sunt la fel de frecvente şide grave. Două dintre ele, care sunt caracteristice bolii au şi cea maimare frecvenţă: hemartrozele şi hematoamele.

Hemartrozele reprezintă exprimarea clinică cea mai frecventă şimai redutabilă a hemoragiei la un hemofilic (75 %). Debutul ei are loc între 1 şi 5 ani; când apare după 10 ani e semn de afecţ iune atenuată.Restul apariţ iilor reprezintă recidive. Factorul declanşant este întotdeauna un traumatism, deseori neobservat. Topografia articulaţ iiloratinse este, în ordinea descrescătoare a frecvenţ ei, următoarea:genunchi (36 %), gleznă (30 %), cot (23 %), mână (6 %), umăr (3 %) şi

şold (2 %). În marea lor majoritate hemartrozele sunt monoarticulare;uneori pot fi biarticulare, dar în acest caz simetria nu este obligatorie.Recidivele au loc de regulă în acelaşi loc. Fiecare episod hemoragicarticular determină local o tulburare, care predispune la recidivă:structurile anatomice sunt slăbite, muşchii se atrofiază şi se fibrozează (mecanica articular ă devine deficientă), sinoviala se hipertrofiază şi sehipervascularizează, devenind mai uşor hemoragică (cerc vicios). Aceasta marchează începutul unei afecţ iuni cronice – “artropatiahemofilică”, care evoluează lent pe toată durata vieţ ii bolnavului şigenerează grave sechele (anchiloze).

Hematoamele reprezintă a doua manifestare major ă şicaracteristică a hemofiliei (65 %). Se pot produce oriunde, dând naştere

la tulbur ări variate; distincţ ia importantă între ele o face profunzimea lor,criteriu după care se împart în superficiale şi profunde.Hematoamele superficiale colorează pielea în albastru-vânăt şi

sunt uşor de diagnosticat. Nu sunt prea supăr ătoare, nici primejdioasechiar dacă sunt întinse, nu interesează organe vitale şi trec f ăr ă tratament. Menţ iune specială facem pentru câteva, care pot da naşterela accidente: hematomul scalpului, orbitei, planşeului bucal şi gâtului.

Hematoamele profunde se formează în profunzimea maselormusculare, unde din cauza învelişurilor fasciale dau loc la induraţ iimasive, dar f ăr ă a modifica culoarea tegumentelor (deltoid, biceps,psoas, cvadriceps, triceps şi muşchii abdominali). Aceste hematoamesunt difuze şi afectează regiuni foarte întinse. Structurile importante din

cortexul muscular: vase şi nervi, sufer ă leziuni prin compresiune, carepot duce la: contracturi, necroze, gangrene, paralizii (hematomul depsoas drept simulează apendicita acută). Complicaţ ia hematoamelorprofunde neresorbite este: chistul rezidual, care prezintă pericol deinfectare, cancerizare sau fistulizare.




- 431 -

Deficienţa Stuart-Prower

Este un sindrom hemoragic congenital, datorat deficienţ ei desinteză a F.X , caracterizat clinic prin hemoragii provocate, relativsevere. Debutul este precoce şi se manifestă, în 25 % din cazuri lanaştere (hemoragie ombilicală). În cursul primului an de viaţă interesează 50 % din subiecţ i. Gama manifestărilor clinice, careconstituie sindromul hemoragic al acestei deficienţ e, este aproapeidentică cu cea întâlnită la deficienţ a de F.VII. Ca particularităţ i aledeficienţ ei Stuart-Prower cităm: frecvenţ a net mai mare a hemartrozelor(ale căror urmări sunt însă mai benigne) şi declanşarea strict provocată a hemoragiilor (extracţ ii dentare mai ales).

Homozigoţ ii prezintă, toţ i, exprimarea clinică completă a bolii.Heterozigoţ ii se subîmpart în 2 categorii: unii sunt asimptomatici, avânddeficienţ a exprimată numai biologic; alţ ii prezintă semne clinice uşoare:hemoragii mici, ce survin la vârsta adultă şi numai după traumatismesau intervenţ ii chirurgicale.

Defectul de bază al formei congenitale constă în inhibiţ ia genelorce induc în hepatocite sinteza de F.X. Ca urmare, la homozigoţ i întâlnimun deficit plasmatic de F. X aproape total (0 – 5 %); la heterozigoţ ii cusemne clinice deficitul este mediu (10 – 30 %), iar la heterozigoţ iiasimptomatici el este uşor (40 – 60 %). Dat fiind că nivelul fiziologic

hemostatic al F. X este de 25 %, înţ elegem de ce sindromul hemoragic îl fac obligatoriu toţ i homozigoţ ii şi facultativ o parte din heterozigoţ i.Transmiterea genetică se face autosomal recesiv, îmbr ăcând

aspectele genotipice întâlnite la deficienţ a de F. VII, dar cu câtevafenotipii particulare.

Deficienţa Rosenthal

Este un sindrom hemoragic congenital, cu transmitereautosomal dominantă, datorat deficienţ ei de sinteză a F.XI (PTA-plasmatromboplastin-antecedent) şi caracterizat clinic prin manifestărihemofilioide. Boala, descrisă în 1953 de Rosenthal, se mai numeşte

“hemofilia C”.Distingem, în cadrul acestei afecţ iuni o deficienţă major ă (care îiafectează pe homozigoţ i) şi una minor ă (întâlnită la heterozigoţ i).

Deficienţ a major ă se prezintă cu manifestări cliniceasemănătoare unei hemofilii medii/severe, dar f ăr ă urmările invalidanteale hematoamelor şi hemartrozelor (care de altfel sunt foarte rare).Manifestările hemoragice sunt excepţ ional spontane; de regulă suntdeclanşate de un traumatism sau o intervenţ ie chirurgicală (mai desextracţ ii dentare). Epistaxisul, hematuria, metroragiile şi hemoragia




- 432 -

retiniană sunt cel mai des întâlnite. În deficienţ a major ă nivelulplasmatic al F. IX este între 1 şi 10 %.

Deficienţa Hageman

Este o tulburare congenitală, transmisă autosomal recesiv, carese datoreşte deficienţ ei de F.XII şi este lipsită de expresie clinică. A fostiniţ ial înglobată într-o tulburare comună, denumită sindromul hemofiloid,care la rându-i s-a detaşat din contextul hemofiliei. În 1954 a fost întrevăzută ca entitate nosologică şi i s-a dat numele pacientului la carea fost studiată şi descrisă. Nu se poate vorbi de o boală în sensul clinical cuvântului, deoarece 97 % din purtătorii acestei tulbur ări nusângerează. Defectul tulbur ării constă în inhibiţ ia genei, care inducesinteza de F.XII, ceea ce se traduce biologic prin perturbarea unor testede laborator, dar r ămâne asimptomatică clinic.

Acest paradox, aparent inexplicabil, are o explicaţ ie: importanţ afiziologică a F. XII este mult mai marcată în coagularea in vitro decât încea in vivo, în care poate fi satisf ăcător suplinit de F.XI. Acesta pentruactivare in vivo are nevoie de colagen şi doar de urme de F.XII; pentrucea in vitro îi sunt necesare cantităţ i mult mai mari de F.XII.

Transmiterea genetică se face autosomal recesiv, genele avândo penetraţ ie mică, ceea ce explică lipsa de expresie clinică a acestei

deficienţ e.

Deficienţa de F.S.F.

Este o afecţ iune congenitală sau dobândită, care se datorează deficienţ ei de F.XIII. Forma congenitală prezintă: manifestărihemoragice variate, vindecare anormală a plăgilor, tendinţă la avorturispontane; modul său de transmitere este autosomal recesiv.

Forma dobândită a fost întâlnită la pacienţ i suferind de mielom,intoxicaţ ie cu Pb, anemie pernicioasă, agammaglobulinemie, leucemie,policitemia vera, boli hepatice, afecţ iuni renale, C.I.D.

Debutul afecţ iunii este marcat de primul accident hemoragic din

viaţ a bolnavului, care are loc foarte precoce, cu ocazia legăriicordonului ombilical (hemoragia e atât de gravă încât obligă la sutur ă chirurgicală şi transfuzie!). Cu ocazia mersului apar echimoze,hematoame şi hemoragii din plăgi ale pielii, dar nu hemartroze.Hemoragiile meningeale sunt frecvente şi de multe ori cauze de exitus.La fete menstrele sunt normale. În schimb sarcina nu e dusă la termenşi f ătul nu e viabil. Important de reţ inut este faptul că accidentelehemoragice sunt întotdeauna provocate şi apar tardiv (12 – 36 ore) dela traumatismul cauzal. Plăgile operatorii sângerează secundar, se




- 433 -

vindecă greu şi fac cicatrice vicioase (lipsa F.XIII din fibroblaşti împiedică producţ ia normală de colagen).

Deficienţ a de bază a bolii este lipsa de F.XIII, datorită inhibăriigenelor care o induc. Acestea sunt aşezate pe cromozomi somatici, iartransmiterea are caracter autosomal recesiv. Ambele sexe sunt afectate în mod egal. Exprimarea clinică a bolii apare atunci când nivelulplasmatic al F.XIII coboar ă sub 5 %.

COAGULOPATII DOBÂNDITE

Sunt mult mai frecvente decât coagulopatiile înnăscute

şi se

caracterizează printr-un deficit multiplu al factorilor coagulării. Cauzeleprincipale ale coagulopatiilor dobândite sunt:

1. Deficit în sinteza factorilor dependenţi de vitamina KBoala hemoragic ă a noilor născu ţ i se datorează deficitului în

vitamina K. În mod normal, noii născuţ i prezintă un deficit în sintezafactorilor dependenţ i de vitamina K. În zilele 2-5 de viaţă se observă oscădere tranzitorie a nivelului acestor factori care încep să crească dinziua 7-14, pentru a atinge nivelul de la adult din a-3-a lună de viaţă. Laacest status fiziologic se adaugă factorii care pot agrava deficitulfactorilor cu apariţ ia de manifestări hemoragice:

Prematuritatea

Deficitul de aport – amânarea diversificării alimentare cuprelungirea alimentării la sân (laptele matern este sărac învitamina K)

Colonizare bacteriană intestinală întârziată sau anormală (amânarea diversificării, prelungirea alimentării la sân,vărsături, diaree sever ă, administrarea de antibiotice)

Complicaţ ii obstetricale şi perinatale Deficit matern în vitamina K sau ingestia maternă de

antivitamine KAlte cauze de deficit în vitamina K Sindroame colestatice intra sau extrahepatice – litiaza căilor

biliare, stricturi, fisule, tumori benigne sau maligne; Sindroame de malabsorbţ ie – sprue, boala celiacă, colite

ulcerative, enterite regionale, steatoree cronică, infestareascaridiană;

Deficit nutriţ ional - intervine izolat în mod excepţ ional, numai în asociere cu deficitul de absorbţ ie şi de sinteză intraintestinală (dismicrobism);

Administrarea de medicamente cu acţ iune de antagonişti aivitaminei K (cumarinice, indandione), de alterare a florei




- 434 -

intestinale (antibiotice cu spectru larg, sulfamide), chelatoride lipide (colestiramine);

Tratamentul – administrarea parenterală de vitamina K îndoze de 10 – 20 mg până la 50 mg în funcţ ie de severitate.Dacă TP nu este corectat în 12-24 ore, există suspiciuneade CID sau de hepatopatie cronică.

2. Distrugerea sau consumul excesiv al factorilorcoagulării: coagularea intravascular ă diseminată sau localizată.

3. Prezenţa de inhibitori patologici ai coagulării: Prezenţ a deanticorpi specifici – anti-VIII, -IX, -V, -X, -XIII, -VII, anti-factor vonWillebrand.

4. Alte coagulopatii După transfuzii masive – definite ca administrarea unui

volum de produs sanguin ce depăşeşte de 1,5 ori volumul desânge estimat al pacientului cu schimbarea volumuluicirculant complet în mai puţ in de 24 ore. Rezultă un deficitprin diluţ ie al factorilor coagulării asociat cu aportul dechelator calcic în exces.

Sânger ări asociate cu circulaţ ia extracorporeal ă – se

datorează diluţ iei factorilor coagulării, neutralizării incompletea heparinei, disfuncţ iei trombocitare dobândite,trombocitopeniei.

Anomalii induse de medicamente:o antibiotice – alterează flora intestinală şi sinteza vit K;o asparanginaza – determină deficit de fibrinogen şi alţ i

factori ai coagulării;o citostatice – afectează fibrinoformarea.

SINDROMUL FIBRINOLITIC

Sindrom hemoragic cauzat de o activitate fibrinolitică excesivă,poate apare într-o mare varietate de stări clinice.Fibrinoliza poate apărea ca o tulburare în sine (primar ă) sau ca

urmare a unei coagulări intravasculare diseminate (secundar ă).Fibrinoliza primar ă poate fi cauzată de creşterea activatorilorplasminogenului (spontană) sau introducerea în circulaţ ie de activatoripentru lizarea anumitor trombuşi (terapeutică). În toate cazurilorurmarea este eliberarea de plasmină, care prin acţ iunea sa litică asuprafibrinogenului, F.V, F.VIII şi fibrinei generează sindromul hemoragic.




- 435 -

Proteinele care intervin în fibrinoliză sunt:1. Plasminogenul, o glicoproteină produsă în ficat. Prin

scindarea acestuia, sub acţ iunea activatorilor, ia naştere plasmina,enzima care degradează fibrinogenul, fibrina şi în mai mică măsur ă FVIII si FV.

2. Activatorii plasminogenului: Activatorul tisular (tPA) – este produs şi stocat în endotelii şi

eliberat sub influenţ a unor stimuli (anoxia, staza, adrenalina);tPA este inactiv în stare nativă, având nevoie de prezenţ afilamentelor de fibrină pentru activare; î şi exercită acţ iunea

local, doar acolo unde există fibrină. Urokinaza (activatorul de tip urinar – uPA) – este sintetizată sub formă de proenzimă, prourokinaza, de către celuleleepiteliului renal şi al căilor urinare, macrofage, endoteliulvascular, mucoasa gastrică. Sub acţ iunea plasminei şikalikreinei, se transformă în formă activă, urokinaza,capabilă de a activa pasminogenul.

Streptokinaza – se fixează pe plasminogen, scoţ ând înevidenţă centrul activ; activează sistemic fibrinoliza.

3. Inhibitorii fibrinolizei:

Inhibitorii fiziologici: Antiplasminele

o α2-antiplasmina, cu acţ iune rapidă;o α2-macroglobulina, cu acțiune lentă;o α1-antitripsina;o complexul antitrombină III-heparină;o inhibitorul C1 al complementului.

Inhibitorii activatorilor plasminogenului(PAI):o PAI 1-sintetizat de endotelii şi ficat;o PAI 2-sintetizat de placentă în trimestrul III şi de unele

celule tumorale; o PAI 3-sintetizat în hepatocite; î şi potenţ ează acţ iunea

în prezenţ a heparinei.

Inhibitorii utilizaţ i terapeutic : Trasiolul – extract de parotidă şi plămân de bou, cu rol în

neutralizarea plasminei. Acidul epsilonaminocaproic, acidul tranexamic –

molecule capabile de a se fixa pe plasminogen, prevenindastfel legarea acestuia de fibrină.




- 436 -

STĂRILE DE HIPERCOAGULABILITATE

Sunt stări clinice care apar asociate unor alte afecţ iuni şi implică riscul fenomenelor tromboembolice inclusiv tromboze venoaseprofunde, embolii pulmonare şi ocazional, tromboze arteriale.

Starea de hipercoagulabilitate se întâlneşte într-o serie deafecţ iuni care se datorează excesului de factori de coagulare precum şideficitului înnăscut sau dobândit al proteinelor plasmatice cu rolanticoagulant (AT-III, plasminogen, proteină C, proteină S, activatoriiplasminogenului). Transmiterea este autosomal dominantă, darpenetranţ a este variabilă, astfel încât de multe ori simptomatologiaapare în decada a III-a sau a IV-a de viaţă. Tabloul clinic este altromboembolismului recidivant, eventual pe fondul afecţ iunii asociate.

DEFICITELE CONGENITALE ALE INHIBITORILOR NATURALIAI COAGULĂRII

Deficitul ereditar deantitrombină III (AT-III)

Starea de homozigot este incompatibilă cu viaţ a. Manifestărileclinice apar la heterozigoţ i, la un nivel al AT-III între 25-50% şi constau

în tromboze venoase recidivante. Primele simptome apar de obicei în adoua sau a treia decadă de viaţă. Severitatea simptomelor variază de laindivid la individ, necorelându-se semnificativ cu severitatea deficitului.Episoadele trombotice apar spontan sau pot fi precipitante de factorifavorizanţ i trombogeni ca sarcina, staza, postoperator, tratament cucontraceptive orale.

Bolnavii care prezintă complicaţ ii tromboembolice recurentenecesită un tratament profilactic cu AVK toată viaţ a urmărindu-semenţ inerea unui indice de protrombină de 20-40%.

Deficitele ereditare deproteină C (PC) şi de proteină S (PS)

Manifestările clinice apar la un nivel mai mic de 50% şi suntsimilare celor din deficitul de AT-III. Incidenţ a heterozigoţ ilor este depână la 1/300 adulţ i sănătoşi. Starea de homozigot apare mult mai rar şiduce la fenomene trombotice extrem de grave, realizând aspectul de”purpur ă fulminantă neo-natală”, deseori cu evoluţ ie letală.

Prevalenţ a deficitului de proteină S este similar ă celei adeficitului de proteină C. O complicaţ ie patognomonică pentru deficitulde PC este necroza cutanată apărută după tratament cu AVK, în lipsa




- 437 -

tratamentului prealabil cu heparină. Aceasta apare datorită timpului de înjumătăţ ire al PC de 6-8 ore, mai scăzut decât al celorlalţ i factori decoagulare dependenţ i de vitamina K, motiv pentru care, la începereaunui tratament cu AVK se crează o stare de hipercoagulabilitate cuapariţ ia de microtrombi în circulaţ ie. Începerea tratamentului oricăruiepisod trombotic cu heparină, previne instalarea acestei complicaţ ii.

Anomalii ale unor factori ai coagulării

1. Factorul V Leiden

Factorul V Leiden, reprezintă un defect molecular al factorului Val coagulării, care î şi păstrează rolul procoagulant, dar devine rezistentla acţ iunea inhibitoare a proteine C activate.

2. Deficitele sistemului de contactPrekalikreina (PK), kininogenul cu greutate molecular ă mare

(KGM) şi factorul XII, alcătuiesc sistemul de „de contact” declanşând invitro cascada coagulării pe cale intrinsecă. Totuşi, in vivo, aceşti factoriau mai degrabă un rol anticoagulant şi profibrinolitic.

3. DisfibrinogenemiileDisfibrinogenemiile au de cele mai multe ori ca rezultat o

tendinţă crescută la hemoragii. În rare cazuri, defectul calitativ alfibrinogenului duce la formarea unui cheag rezistent la acţ iunea

fibrinolitică a plasminei.

TULBURĂRI EREDITARE ALE FIBRINOLIZEI

Deficitul de α2-antiplasmină se manifestă prin hemoragiiale cordonului ombilical, epistaxis, hematurii, hemartroze,hematoame intramusculare, dar mai ales hemoragii tardive şiprelungite după r ăniri şi intervenţ ii chirurgicale. Deficitul de inhibitor al activarii plasminogenului (PAI) -tabloul clinic este asemănător cu deficitul de α2-antiplasmină. Deficitul de t-PA consecinţă fie a unei sinteze scăzute în

endotelii, fie datorate unei eliber ări deficitare. TROMBOFILIILE SECUNDARE

Trombofiliile secundare apar într-o multitudine de situaţ iipatologice (malignităţ i, boli inflamatorii cronice, postoperator, sarcină,contraceptive orale, obezitate, hiperlipidemii, homocistinurie)mecanismele fiind variate de la o afecţ iune la alta, uneori incompletelucidate.




- 438 -

Câteva situaţ ii merită menţ ionate în mod special:

NEOPLAZII Aproape în toate neoplaziile (carcinoame, limfoame, leucemii)

apare o activare patologică a coagulării, cu apariţ ia unei coagulăriintravasculare diseminate (CID), de cele mai multe ori subclinică.

Explicaţ ia acestui fapt este încă neclar ă; atât celulele tumoralecât şi macrofagele şi monocitele asociate tumorii secretă se pare factortisular (FT, tromboplastină tisular ă) şi aşa numitul procoagulantcanceros (CP), cu rol în activarea coagulării pe cale extrinsecă. De

asemenea, unele celule neoplazice exprimă la suprafaţă PAI1,prevenind îndepărtarea prin fibrinoliză a depozitelor de fibrină. În unelesituaţ ii, ca de exemplu în leucemia acută promielocitar ă (LAM3) sau încarcinoamele mucipare de tub digestiv metastazate, CID, concretizatprin tromboze şi hemoragii severe, poate fi pe prim planul manifestărilorclinice. Fenomenele trombotice sunt uneori accentuate sau devin clinicmanifeste cu ocazia administr ării chimioterapiei sau hormonoterapieianti-tumorale.

COLAGENOZELEMajoritatea bolilor de colagen, în special lupusul eritematos

sistemic (LES), sunt caracterizate de o tendinţă crescută la tromboze.

Mecanismele sunt incomplet elucidate fiind vorba probabil de ohiperactivitate a sistemului monocitar-macrofagic cu eliberarea în excesde factor tisular.

SINDROMUL NEFROTICLa bolnavii cu sindrom nefrotic sever incidenţ a trombozei venei

renale poate fi de până la 35%, iar incidenţ a altor tromboze variază între 10-40%. Mecanismele sunt intricate, existând pe de o parte opierdere a proteinelor cu greutate molecular ă redusă cum este AT-III,combinată cu o creştere compensatorie a anumitor factori ai coagulăriicu greutate mare cum sunt fibrinogenul , FV şi FVIII, ceea ce înclină balanţ a hemostatică spre tromboze. În plus în sindromul nefrotic există

o hiperactivitate plachetar ă.SARCINA

Sarcina este caracterizată printr-o activare a coagulării, circa20% din decesele materne putând fi puse pe seama unortromboembolii. Se constată creşterea factorilor II, IX, X şi a factoruluivon Willebrand, concomitent cu o scădere a activităţ ii fibrinolitice. Deasemenea, apar relativ frecvent anticoagulanţ i circulanţ i de tip anticorpianticardiolipină, care deşi duc la prelungirea APTT, sunt asociaţ i cu un




- 439 -

risc crescut de tromboză, probabil prin leziunile endoteliale care leproduc.

Creşterea presiunii hidrostatice în abdomen şi membreleinferioare crează stază, favorizând, de asemenea, apariţ ia trombozelor.

Disgravidia tardivă, respectiv preeclampsia şi eclampsiareprezintă de fapt o exacerbare a acestui proces, cu apariţ ia în cazurilesevere a CID clinic manifest.

OBEZITATEA, HIPERLIPIDEMIILEŞI DIABETUL ZAHARAT

Aceste situaţ ii patologice favorizează apariţ ia trombozelor prinmecanisme multiple, observându-se pe de o parte creşterea activităţ iiunor factori ai coagulării cum sunt factorul VII, X XIII concomitent cuscăderea relativă a activităţ ii fibrinolitice. În plus, plăcile ateromatoase şiendoteliile lezate eliberează factor tisular.

COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ (CID)

Tabloul clinic al fenomenelor de CID este foarte grav şi polimorfşi se caracterizează prin combinarea, aparent paradoxală, a unor

procese trombotice şi hemoragice. La început apar tromboze înmicrocirculaţ ie, pentru ca mai târziu să apar ă manifestări hemoragicevariate (peteşii, echimoze, hematoame, melenă, hematemeză, etc) şide intensitate mare, ce pot merge până la aspecte cataclismice.Schematic, fenomenele se desf ăşoar ă în trei etape:

În primul stadiu, de obicei oligosimptomatic şi de scurtă durată, se produce o hipercoagulabilitate de intensitate crescândă,iniţ iată de factorii trombogeni enunţ aţ i mai sus. Activarea sistemuluiintrinsec al coagulării duce la formarea trombinei care transformă fibrinogenul în fibrină. Totodată, trombina, prin intermediul factorului vonWillebrand şi al glicoproteinelor membranare plachetare, agregă trombocitele, determină eliberarea factorilor plachetari şi

trombocitopenie. Este începutul procesului de CID. Stadiul al doilea corespunde unei coagulări masive cu

formarea de microtrombi de fibrină diseminaţ i în microcirculaţ ie.Fenomenul se produce cu consumul masiv al tuturor factorilor decoagulare (mai ales fibrinogen, protombină, trombocite), aceştia fiindintegraţ i în cheag. Se ajunge astfel la o stare de hipocoagulabilitate. Prin săr ăcirea sângelui în factori de coagulare, se produc hemoragiigrave, în pofida unei hipercoagulabilităţ i potenţ ial persistente.




- 440 -

În stadiul al treilea, se produce o fibrinoliză reacţ ională,numită fibrinoliz ă secundar ă, care agravează fenomenelehemoragipare. Depozitele de fibrină, diseminate ubicuitar înmicrocirculaţ ie, declanşează eliberarea de către endoteliul vascular sauţ esuturile lezate, a unor kinaze care transformă proactivatorul plasmatic în activator iar acesta determină formarea plasminei din plasminogen.Plasmina declanşează sistemul fibrinolitic. Prin aceasta, este ref ăcută circulaţ ia locală a organelor, vasele se repermeabilizează dar produşiide degradare ai fibrinei (PDF) ajung în circulaţ ia generală unde au unefect antitrombinic (inhibă coagularea). Astfel, plasmina şi PDF

acţ ionează pe un mare teritoriu al microcirculaţ iei determinând ofibrinoliză intensă. Sângele devine incoagulabil.Diagnosticul de CID se stabileşte prin scăderea numărului de

trombocite (sub 100.000 /mm3), scăderea fibrinogenemiei sub 1,5 g/L,scăderea indicelui de protrombină sub 50% şi prezenţ a monomerilor defibrină în circulaţ ie.




- 441 -

VI. TESTE DE AUTOEVALUARE

Întrebări tip complement simplu

320. Care dintre semnele clinice enumerate sunt foarte rare în PTI (purpuratrombocitopenică idiopatică)?

A. Purpura cutanată D. HematuriaB. Hemartrozele E. HemoptiziaC. Hemoragiile digestive

321. Următoarele modificări patologice au loc în CID cu excepţ ia: A. Timp de trombină crescut;B. Fibrinogen normal;C. Fragmente de hematii pe frotiul de sânge periferic;D. Produşi de degradare ai fibrinei în sânge;E. Timp de coagulare crescut.

322. Cele mai frecvente cauze ale CID sunt următoarele, cu o EXCEPŢIE: A. Şocul septic;B. Complicaţ ii obstetricale;C. Cancerele;D. Eliberarea în circulaţ ie de activator tisular al plasminogenului;E. Politraumatismele.

323. Toate afirmaţ iile de mai jos cu privire la purpura trombocitopenică imună sunt adevărate, cu EXCEPŢIA:

A. Apare la copii şi adulţ i tineriB. Apare la 1-2 săptămâni după debutul unei afecţ iuni viraleC. Ac tip IgG se ataşează de antigenele virale absorbite pe suprafaţ atrombocitelorD. PTI acută este autolimitată E. Splenectomia este frecvent utilizată în terapia PTI acute

324. Următoarele afirmaţ ii sunt adevărate pentru hemofilia de tip A, cuEXCEPŢIA:

A. Este cea mai frecventă boală ereditar ă a coagulării sângelui.B. Transmisia este X-linkată C. Defectul este absenţ a factorului VIII, sau un nivel scăzut al acestuiaD. Timpul de tromboplastină par ţ ială este normalE. Timpul de sângerare şi timpul de protrombină sunt normale

325. Care dintre următoarele substanţ e este un agent antitrombotic endogen: A. Vitamina K D. TrombinaB. Heparina E. StreptokinazaC. Fibrinogenul F. Tromboplastina




- 443 -

332. Care dintre următoarele afirmaţ ii referitoare la purpura trombocitopenică idiopatică sunt adevărate:

1. Se însoţ eşte de autoanticorpi antiplachetari2. Timp de consum al protrombinei scăzut3. Megacariocite crescute şi plachetogene4. Timp de protrombină crescut5. Timp de cefalină crescut.

333. Care din următoarele afirmaţ ii cu privire la vitamina K sunt adevărate:1. Deficienţ a ei poate fi prezentă la nou-născut (boala hemoragică anou-născutului)

2. Icterul obstructiv se asociază cu un deficit de vitamină K3. Deficitul de vitamina K poate fi produs printr-o dietă neadecvată 4. Proteinele sintetizate în ficat în prezenţ a vitaminei K sunt factorii

coagulării II, VII, IX, X şi proteinele C şi S5. Timpul de protrombină este alungit şi testul Koller este pozitiv în

cazul deficitului de vitamina K

334. Purpura trombocitopenică idiopatică se însoţ eşte de următoarele:1. Anticorpi antiplachetari2. Timp de sângerare alungit3. Megacariocitoză la examenul frotiului de măduvă osoasă 4. Creşterea timpului de trombină 5. Scăderea timpului de consum al protrombinei

335. Acţ iunea plasminei asupra fibrinei are următoarele efecte:1. Digestia proteolitică a fibrinei în peptide;2. Transformă fibrina în fibrinogen;3. Determină dispariţ ia cheagului;4. Activează pepsinogenul;5. Inhibă coagularea.

Întrebări tip complement multiplu:

336. Care dintre următoarele afirmaţ ii, cu privire la deficienţ a de factorHageman, sunt adevărate:

A. tulburare congenitală, transmisă autosomal recesiv,

B. se datorează deficienţ ei de F.XII;C. este lipsită de expresie clinică (97 % din purtătorii acestei tulbur ări

nu sângerează);D. denumită sindrom hemofiloid,E. pacienţ ii prezintă hemartroze.




- 444 -

337. Următoarele stări pot genera sindroame hemoragipare prin hipocoagulare: A. Deficitul de vitamină K;B. Icter obstructiv, pancreatită cronică, rezecţ ii intestinale;C. Afecţ iuni hepatice grave;D. Coagularea intravascular ă diseminată;E. Ulcer gastric.

338. Deficienţ a Rosenthal se caracterizează prin: A. Este un sindrom hemoragic congenital, cu transmitere autosomală,B. Datorată deficienţ ei de sinteză a F.XI;C. Caracterizată clinic prin manifestări hemofilioide.

D. Boala se mai numeşte “hemofilia C”.E. Epistaxisul, hematuria, metroragiile şi hemoragia retiniană sunt celmai des întâlnite.

339. Hipoproaccelerinemia se caracterizează prin: A. Deficienţă de F.V,B. Manifestările hemoragice au un aspect clinic apropiat de cel din

hemofilie;C. Uneori se asociază cu malformaţ ii congenitale ca: sindactilie,

epidermoliză buloasă, persistenţ a canalului arterial, rinichi dublu.D. Se asociază cu defecte plachetare;E. Se agravează prin tratament cu antibiotice.

Întrebări tip asociere simplă:

340. Asociaţ i următoarele tulbur ări cu mecanismul molecular cel mai probabil:1. Trombastenia Glanzman A. Deficienţă primar ă de α2 antiplasmină 2. Sindromul Henoch-Schönlein B. Deficienţă de glicoproteină Ib-X3. CID C. Deficienţă de antitrombină III4. Sindromul Bernard-Soulier D. Mecanismul imun cu sinteză de IgA5. Fibrinoliză primar ă E. Deficienţ a de glicoproteină IIb/IIIa

341. Asociaţ i corect elementele din cele două coloane care enumer ă factoriiplachetari ai hemostazei şi funcţ iile acestora:

1. Fp.1 A. Factor stabilizant al fibrinei2. Fp.2 B. Antifibrinolizina plachetar ă

3. Fp.3 C. Retracţ ia cheagului4. Fp.4 D. Fibrinogen plachetar5. Fp.5 E. Serotonina (5-HT)6. Fp.6 F. Antiheparina7. Fp.7 G. Activează protrombinaza8. Fp.8 H. Transformă fibrinogenul în fibrină 9. Fp.9 I. Conversia protrombinei în trombină




- 445 -

Caz clinic

342. Un copil de 12 ani se prezintă la camera de gardă cu următoareasimptomatologie: erupţ ie cutanată sub formă de purpur ă în placarde pe faţă şimembre, dureri abdominale, artralgii. Ficatul şi splina sunt în limite normale. Înistoric, a prezentat cu două săptămâni în urmă un episod de infecţ ie a căilorrespiratorii inferioare. Care este cea mai probabilă modificare paraclinică:

A. Ac. antinucleari prezenţ iB. timpul de coagulare Lee-White crescutC. Factorul vWF D. proba Rumpel-Leed pozitivă

E.TTP

343. Care dintre următoarele modificări paraclinice este posibilă în condiţ iileacestui caz:

A. IgE B. B. antigen carcino-embrionar crescutC. timp de consum al protrombinei scăzutD. hematurie microscopică E. coprocultur ă pozitivă.

344. Care este cel mai probabil diagnostic: A. Purpur ă trombocitopenică idiopatică D. Boala Rendu-OslerB. Boala von Willebrand E. Boala Henoch-Schonlein

C. Lupus eritematos sistemic

Întrebări tip cauză-efect:

345. Boala Glanzman se caracterizează clinic mai ales prin menoragii şihematurie DEOARECE există un deficit de trombostenină şi enzimetrombocitare.

346. Fibrinoliza primar ă este însoţ ită de proteoliza factorilor de coagulareplasmatici şi de scăderea numărului de trombocite DEOARECE ea estedeterminată de prezenţ a plasminei în circulaţ ie.

347. Timpul de sângerare după metoda Duke este alungit în hemofilie

DEOARECE factorul von Willebrand este scăzut cantitativ, în lipsa protecţ ieiasigurate de factorul antihemofilic A.

348. Telangiectazia ereditar ă Rendu-Osler prezintă alterarea testelorhemostazei primare DEOARECE ea este o vasculopatie ereditar ă.

349. În coagularea intravascular ă diseminată apare fenomenul de fibrinoliză reacţ ională DEOARECE există un consum exagerat al factorilor de coagulare în etapa precedentă.




- 446 -

350. Fibrinoliza nu poate apare ca o tulburare în sine (primar ă) DEOARECEfibrinoliza se produce ca urmare a unei coagulări intravasculare diseminate.

351. Fibrinoliza primar ă poate fi cauzată de creşterea activatorilorplasminogenului DEOARECE introducerea în circulaţ ie de activatori pentrulizarea anumitor trombuşi este interzisă.

352. În toate cazurile de CID creşte eliberarea de plasmină DEOARECE prinacţ iunea sa litică asupra fibrinogenului, F.V, F.VIII şi fibrinei generează sindromul hemoragic.

353. Fibrinoliza primar ă este extrem de rar ă DEOARECE cea secundar ă estemult mai frecventă.

354. Hemostaza permanentă succede timpului vasculo-plachetar DEOARECEprotrombinaza este transformată în gel de fibrină.

355. Întregul mecanism plasmatic al hemostazei este denumit coagulareDEOARECE produsul final este cheagul.

356. În sânge şi ţ esuturi au fost izolaţ i 30 factori ce participă la producereacoagulării DEOARECE există factori procoagulanţ i şi factori anticoagulanţ i.

357. În condiţ ii fiziologice, factorii anticoagulanţ i sunt în exces DEOARECE

sângele nu coagulează intravascular.358. Proteina C activată inhibă F.Va şi VIIa DEOARECE stimulează sistemulfibrinolitic.

359. Proteina S este sintetizată de ficat DEOARECE sinteza ei estedependentă de vitamina K.

360. Coagularea nu are numai rol de hemostază DEOARECE este implicată şi în alte procese de reparare şi refacere.



Teste de autoevaluare: r ăspunsuri corecte

- 447 -

Teste de autoevaluare: r\spunsuri corecte

1. d2. a3. c4. b5. e6. e

7. d8. a9. c10. c11. b12. d13. d14. b15. d16. d17. a18. d19. d20. c21. aeg22. bce23. abdf24. ade25. cdf26. ab27. cf28. bd29. bcd30. de31. a32. b33. d34.

e35. a36. a37. a38. d39. c40. b41. c42. a43. c

44. c45. c46. c47. c48. c49. a

50. c51. 1d 2c 3a 4b52. 1e 2c 3a 4d 5b53. a4 b3 c1 d2 e554. a55. b56. d57. b58. a59. c60. e61. c62. d63. a64. d65. e66. c67. a68. b69. c70. a71. e72. d73. b74. c75. c76. d77.

b78. d79. c80. d81. b82. b83. c84. c85. c86. b

87. f88. b89. a90. e91. b92. a

93. a94. e95. d96. ac97. abc98. abc99. abd100. cd101. de102. af103. abe104. bce105. acde106. c107. c108. b109. a110. c111. c112. c113. c114. b115. d116. a117. c118. a119. b120.

c121. a122. e123. c124. e125. c126. e127. c128. d129. d




- 448 -

130. c131. e132. d133. a134. 1b 2c 3a 4d135. a=2,4 b=1,3136. a2 b1137. a=2,3 b=1,4138. a2 b3 c1139. a1 b2140. 1c 2e 3b 4a 5d141. c

142. c143. a144. a145. a146. e147. a148. b149. e150. e151. e152. b153. a154. b155. b156. e157. c158. c159. c160. e161. e162. a163. c164. a165. b166. b167. e168. a

169. c170. e171. e172. a173. d174. c175. e176. d177. c178. a

179. c180. e181. b182. b183. e184. c185. c186. c187. a188. c189. d190. d

191. c192. b193. c194. c195. c196. c197. c198. b199. c200. b201. b202. c203. c204. bdf205. bd206. abde207. ac208. bce209. abcde210. abcef211. abc212. abcef213. abcd214. 1c 2b 3c 4d215. 1c 2c 3d 4d 5b216. 1a 2b 3c 4d 5e

6f

217. 1a 2b 3c218. b219. e220. c221. e222. c223. a224. a225. a226. b

227. b228. a229. d230. e231. b232. c233. a234. d235. c236. b237. e238. e

239. b240. c241. e242. c243. d244. a245. a246. a247. d248. a249. b250. c251. a252. cd253. ac254. abcd255. bd256. ae257. 1d 2a 3e 4b 5c258. 1e 2c 3a 4d 5b259. 1b 2e 3d 4c 5a260. 1c 2d 3b 4a 5e261. 1a 2e 3d 4c 5b262. c263. d264. b265. a

266. c267. a268. a269. b270. c271. c272. a273. a274. e275. b




- 449 -

276. d277. d278. e279. d280. c281. b282. b283. d284. e285. c286. e287. e

288. d289. e290. b291. c292. c293. e294. ac295. abce296. ac297. ade298. bd299. abc300. bc301. abc302. e303. c304. c

305. d306. d307. d308. 1d 2c 3a 4e 5b309. 1e 2b 3a 4c 5d310. a3 b1 c2311. 1c 2a 3b312. 1d 2a 3c 4e 5b313. b314. b315. e316. b

317. b318. b319. e320. b321. b322. d323. e324. d325. b326. c327. e328. b329. e330. a331. a332. a333. e

334. c335. a336. abcd337. abcd338. abcde339. abc340. 1e 2d 3c 4b 5a341. 1i 2h 3g 4f 5e 6d

7c 8b 9a342. d343. d344. e

345. d346. d347. e348. b349. b350. d351. c352. b353. b354. c355. a356. b357. b358. b359. b360. a



Bibliografie

- 450 -

BIBLIOGRAFIE SELECTIV|

1. Alderman M.H., Ooi W.L., Chen H. et al.: Plasma renin activity: a riskfactor for myocardial infarction in hypertensive patients. Am. J.Hipertens. 1997; 10: 1-8.

2. Al-Obaidi K.M., Philippou H., Stubbs J.P. et al.: Relationships betweenhomocysteine, factor VIIa and thrombin generation in acute coronarysyndromes. Circulation, 2000; 101, 372-377.

3. Anand-Srivastava B.M.: Atrial natriuretic peptide-C receptor andmembrane signalling in hypertension. J. of Hypertension, 1997; 15:815-825.

4. Anderson G.G., Morrison J.F.: Molecular biology and genetics ofallergy and asthma. Arch. Dis. Child. 1998; 78: 488-496.

5. Appel G.B.: The nephrotic syndrome. In Cecil Textbook of Medicine,20-th edition, Bennett and Plum, 1996; 1; 573-579.

6. Bancks P.: Acute pancreatitis. In Feldman M. eds.: Sleisenger andFordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, 6th ed., London, 1998;809-838.

7. Barbu R., Nedelcu I., Rinichiul, fiziopatologie clinic ă, Ed. Medicală,Bucureşti, 1988.

8. Baron J.H.: Peptic ulcer: a problem almost solved . Journal of RoyalCollege of Physicians of London, 1997; 31; 512-518.

9. Baron J.H.: An assessment of the augmented histamine test in thediagnosis of peptic ulcer . Gut, 1993; 4; 243-253.

10. Baron J.H.: The discovery of acid inhibition. Yale J. Biol Med, 1994; 24;21-36.

11. Becker F.H., Piper J.A., Flynn E.W.: Breathing during sleep in patientswith nocturnal desaturation. Am. J. Respir. Crit care Med, 1999; 159;112-118.

12. Berceanu Şt., Hematologie clinic ă, Ed. Medicală, 1977.13. Blei A.T.: Portal hypertension. Curr. Opin. Gastroenterol.,1996; 10;

295-302.

14. Bousquet J., Chancz P., Lacoste J.Y. et al.: Eosinophilic inflammationin astm. N. Engl. J. Med., 1990; 323: 1033-1039.

15. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W., Johnson M., Vignola A.M.: Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation andremodeling . Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000; 161: 1720-1745.



Bibliografie

- 451 -

16. Brady H.R. et al.: The major glomerulopathies. In Harrison’s Principlesof Internal Medicine, fourteenth edition, Mc Graw-Hill Company, 1998;2; 1536-1545.

17. Braun J., Ghid clinic de Medicină Internă – explor ări, diagnostic,terapie, urgenţ e, ed.a 5-a, Ed. Medicală, 1997.

18. Bravo EL: Envolving concepts in the pathophysiology, diagnosis andtreatment of pheochromocytoma. Endocrinol. Rev. 1994; 15: 356-368.

19. Brian J.W: Dynamics of pulmonary gas exchange. Circulation (suppl,1987; 76; VI – 18 – 27.

20. Buja LM, Willerson JT: Role of inflammation on coronary plaquedisruption. Circulation, 1994; 89, 503-505.

21. Calam J., Gibbons A. et al.: How does Helicobacter pylori causemucosal damage? It’s effect on acid and gastric physiopathology .Gastroenterology, 1997; 113; S43-S49.

22. Cohen-Solal A: Role of aldosteron in heart failure; Eur Heart J., 2000; 2(Suppl. A); A17-A20.

23. Cohn N J: From hypertension to heart failure – Eur. Heart J.Supplements, 2000, 2: A2-A5.

24. Colucci SW, Braunwald E: Pathophysiology of heart failure; HeartDisease, WB saunders, Philadelphia, 1999; 364-374.

25. Covic M., Ungureanu G.: Insuficienţ a renal ă acut ă. În TerapeuticaMedicală, Polirom, Iaşi, 2000; 438.

26. Covic Mircea, Covic A. Boala polichistic ă renal ă autosomal dominant ă (ADPKD), Ed. Polirom, Iaşi, 1999.

27. Cucuianu M., Crâsnic I., Pleşca-Manea L.: Biochimie clinic ă.Fundamentare fiziopatologic ă. Ed. Dacia, Cluj – Napoca, 1998.

28. Davey P, Meyer T, Coats A et al: Ventilation in chronic heart failure:effects of physical training . Br Heart J, 1992; 68; 473-477.

29. Davies PF: Flow-mediated endothelial mechanotransduction. PhysiolRev, 1995; 75; 519-560.

30. Dean C.N, Brown K.J, Himelman B.R et al: Oxygen may improvedyspnea and endurance in patients with chronic obstructive pulmonarydisease and only mild hypoxemia. Am Rev Resp Dis, 1992; 146;941-945.

31. Dumitraşcu D., Patologia digestiv ă func ţ ional ă, Ed.Medicală, Bucureşti,1991.

32. Falk E, Shah PK, Fuster V: Coronary plaque disruption. Circulation,1995, 92, 657-671.



Bibliografie

- 452 -

33. Ferrari R, Bachetti T, Agnoletti L,Comini L, Curello S: Endothelialfunction and dysfunction in heart failure; Eur Heart J, 1998; 19 (Suppl.G); G41-G47.

34. Ferreira M.A.: Inflammation in allergic asthma: initiating events,immunological response and risk factors. Respirology. 2004; 9: 16-24.

35. Gallagher GC: Exercise and chronic obstructive pulmonary disease. Med Clinics of North Am, 1990; 74; 619-639.

36. Gherasim L, Apetrei E. Actualit ăţ i în cardiologie, Ed.Medicală AMALTEA, 1998.

37. Gherasim L: Medicina internă, vol. III: Bolile digestive, hepatice şipancreatice. Ed. Medicală, Bucureşti, 1999.

38. Gherman- Căprioar ă M., Patiu I.M. et al.: Insuficienţ a renal ă acut ă. ÎnNefrologie clinică, sub red N. Ursea, Bucureşti, Fundaţ ia Română aRinichiului, 2001; 507-534.

39. Gimbrone AM: Vascular endothelium hemodynamic forces andatherogenesis. Am J Cardiol of pathology, 1999; 155; 1-5.

40. Gligor E, Predescu D, Vulcu R, Vultur A, Zdrenghea D: Disfunc ţ iaendotelial ă în patogeneza cardiopatiei ischemice. AMT, 1997; 3-4 ,119-123.

41. Gligor E, Vultur A, Ilea M, Predescu D et al: Rigiditatea arterial ă la

pacienţ ii cu angină pectoral ă stabil ă şi potenţ iale ventriculare tardive prezente. În “Revista Română de Cardiologie”, (Supl. I), 1998; 8;99-103.

42. Gligor E.: Fiziopatologie II (Marile sisteme func ţ ionale), Ed. Casa căr ţ iide ştiinţă, Cluj, 2000.

43. Goggins M., Kelleher D.: Celiac disease and other nutrient relatedinjuries to the gastrointestinal tract . Am. J. Gastroenterol., 1994; 89;S1-S17.

44. Graham D.Y, Go M.F: Helicobacter pylori: current status. Gastroenterology, 1993; 105; 279-282.

45. Guyton A.C. Fiziologie ediţ ia a 5-a, 1997

46. Halliwell B: Antioxidants in human health and disease. Ann Rev Nutr,1996; 16; 33-50.

47. Harrap SB: Hypertension: gene versus environment . Lancet, 1994;344: 169-171.

48. Harris RC: The macula densa: recent developments. J. Hypertens.1996; 14: 815-822.

49. Haulica I: Fiziologie umană, Ed. Med.Bucureşti, 1997, pp. 473-500.



Bibliografie

- 453 -

50. Joven J. e al.: Abnormalities of lipoprotein metabolism in patient withthe nephrotic syndrome. N. Engl. J. Med., 1990; 323; 579-584.

51. Kagnoff M.F.: Immunology and inflamation of the gastrointestinal tract .In Feldman M. eds.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal andLiver Disease, 6th ed., London, 1998; 19-48.

52. Kaplan MN: Clinical Hypertension. Williams & Wilkins, 1998, Baltimore.

53. Karmazyn M: Expression and role of NHE in myocardial injury ; Eur.Heart J. (Suppl.K), 1999; 1; K40-K43.

54. Katz DS: Mechanisms and implications of endothelial dysfunction incongestive heart failure. Current Opinion in Cardiology, 1997; 12;259-264.

55. Keith M, Geranmayegan A, Sole JM: Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J Am c Cardiol, 1998; 1;1352-1356.

56. Kugiyama K, Yasue H, Okumura K, Ogava H, Fujimoto K: Nitric oxideactivity is deficient in spasm arteries of patients with coronary spasticangina. Circulation, 1996; 94, 267-272.

57. Kumar, Kotran, Robbins: Basic Pathology, sixth edition, 1997

58. Lloys L.M., Olsen A.V.: Disorders of the epithelial transport in the smallintestin. In Yamada T. ed.: Textbook of Gastroenterology, second

edition, J.P. Lippincott Co., Philadelphia, 1995; 661-672.59. Luca V., sub redacţ ia, Fiziopatologie, Ed. “Gr. T. Popa” Iaşi, 2006.

60. Luster D.A. Chemokines – chemotactic cytokines that mediateinflammation. The N. Engl. J. of Med., 1998; 338: 436-444.

61. Maddox L., Schwartz D.A.: The pathophysiology of asthma. Annu. Rev.Med. 2002; 53: 477-498.

62. Malek A.M., Izumo S.: Molecular aspects of signal transduction ofshear stress in the endothelial cell . J. Hypertension, 1994; 12; 989-999.

63. Marlfertheiner P, Ditschuneit H: Helicobacter pylori, gastritis and pepticulcer . Berlin; Springer-Verlag, 1990.

64. Marsh N.M., Riley A.S.: Digestion and absorption of nutrients andvitamins. In Feldman M. eds.: Sleisenger and Fordtran’sGastrointestinal and Liver Disease, 6th ed., London, 1998; 1471-1500.

65. Mitch E.W.: Acute renal failure. In Cecil Textbook of Medicine, ed. a21-a, Philadelphia, Saunders, 2000; 567.

66. Mittmann C, Eschenhagen T, Scholz H: Cellular and molecular aspectsof contractile dysfunction in heart failure. Cardiovascular Research,1998; 39; 267-275.



Bibliografie

67. Miu N: Hepatitele cronice ale copilului . Casa căr ţ ii de ştiinţă, 1999.

68. Miyaki H., Ito S. et al.: Hyperamonemia and Helicobacter pylori .Gastroenterology, 1997; 112; A-R22.

69. Mungiu OC, Paveliu F, Paveliu S, Farmacologie biochimic ă – oabordare terapeutic ă, Ed.Infomedica, 2000.

70. Negoiţă C. Clinic ă Medical ă, vol.I şi vol.II, Ed. Didactică şi pedagogică,Bucureşti, 1995.

71. Nor EJ, Christensen J, Mooney JD et al.: Vascular endothelial growthfactor (VEGF) – Mediated angiogenesis is associated with enhancedendothelial cell survival and induction of Bcl-2 expression; J. ofPhatology, 1999; 154; 375-385.

72. O’Donnell ED, McGuire M, Samis L et al: General exercise trainingimproves ventilatory and peripheral muscle stregth and endurance inchronic airflow limitation. Am. J. Respir. Crit Care Med, 1998;157;1489-1497.

73. Olinescu A. Imunologie. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1995.

74. Olinic N, Zdrenghea D: Cardiopatia ischemic ă, Editura Clusium, 1998;77-100.

75. Pelouch V: Molecular aspects of regulation of cardiac contraction. Physiol Res, 1995; 44; 53-60.

76. Pickering TG: Renovascular hypertension. Semin. Nucl. Med. 1989;19: 79-88.

77. Preston RA, Singer I, Epstein M: Renal parenchimal hypertension. Arch. Intern. Med, 1996; 156: 602-611.

fp sp 2011 final print.pdf

Documents