fiziopatologia metabolismului glucidic - curs 1

Upload: tudor-radu

Post on 05-Apr-2018

267 views

Category:

Documents


4 download

TRANSCRIPT

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    1/42

    Fiziopatologia metabolismului glucidic

    (I)

    Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

    UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIECAROL DAVILAdin

    Bucuresti

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    2/42

    Echilibrul glicemic

    Nivelul Glicemiei

    Aport exogen:Cantitate

    Absorbtie

    Aport endogen:Glicogenoliza

    Gluconeogeneza

    Catabolismulcelular

    al glucozei:Glicoliza

    Glicogenogeneza

    ProteinogenezaLipogeneza

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    3/42

    Nivelul glicemiei este rezultatul echilibrului dintre aportul deglucoza (endogen sau exogen) si catabolismul glucozei.

    Aportul exogen depinde de cantitatea de glucide ingerate

    dar si de cantitatea absorbita. Aceasta din urma depinde de

    functionarea corecta a digestiei cat si de calitatea absobtiei

    la nivel intestinal.

    Catabolismul celular al glucozei se realizeaza pe patru cai:

    Glicoliza Glicogenogeneza

    Proteinogeneza

    Lipogeneza

    Echilibrul glicemic

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    4/42

    Productia endogena de

    glucoza ar trebui sa

    balanseze consumul total

    de glucoza al organismului

    Principala sursa endogena

    de glucoza este

    glicogenoliza

    Principala cale de

    metabolizare este prin

    intermediul oxidarii glucozei

    PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA A JEUN

    0

    0.5

    1

    1.5

    2

    2.5

    Productia endogena de glucoza Catabolizarea glucozei in organism

    Altele

    Glicoliza

    Oxidarea

    glucozei

    Captarea

    glucozei de

    catre

    organele

    interne

    Glicogenoliza

    Glicerol (2%)

    Piruvat (1%)

    Lactat (16%)

    Aminoacizi (6%)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    5/42

    DISTRIBUTIA GLUCOZEI IN ORGANISM INREPAUS ALIMENTAR

    0%

    10%

    20%

    30%

    40%

    50%

    60%

    70%

    80%

    90%

    100%

    Distributia glucozei in organism

    Muschi

    Splahnic

    Cerebral

    Muschi:

    tesut insulinodependent, in

    reaus captarea glucozei scade

    pana 0, necesarul energetic

    asigurandu-se din beta-oxidareaAG

    Splahnic:

    tesut insulinodependent, in

    repaus energia e asigurata de

    beta-oxidarea AG

    Cerebral:

    tesut glucozo-dependent,

    insulino-independent

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    6/42

    Catabollizare glucozei postprandiale

    Glucoza postprandiala

    50% Glicoliza40% depoziteadipoase

    5% Glicogen

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    7/42

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    8/42

    UTILIZAREA GLUCOZEI LA NIVELUL ORGANELOR

    FICAT:

    Glucoza Glicogen

    AG TG

    VLDL tesuturi

    depozit

    depozit

    G-6-PHGlucoza tesuturi

    RINICHI:

    Glucoza Glicogen G-6-PHGlucoza tesuturi

    Glicoliza

    Glicoliza

    - gluconeogeneza

    - gluconeogeneza

    MUSCHI:

    Glucoza Glicogen GlucozaGlicoliza

    intramusculara

    TESUT ADIPOS:

    Glucoza

    AGTG depozit

    Glicerol

    CEREBRAL

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    9/42

    ECHILIBRUL GLICEMIC

    Nivelul Glicemiei

    Aport exogen:Cantitate

    Absorbtie

    Aport endogen:Glicogenoliza

    Gluconeogeneza

    Catabolismulcelular

    al glucozei:Glicoliza

    Glicogenogeneza

    ProteinogenezaLipogeneza

    glucagon

    catecolamin

    e

    CortizolsiG

    H

    Insulina

    InsulinaIncretine

    Amilina

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    10/42

    GLUCAGON

    INSULINA

    Numai 2% din greutatea pancreasului sunt celule .

    Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi.

    peste 80% din celule trebuie sa fie distruse pentru ca diabetul sa se dezvolte.

    PANCREASUL - GLUCOREGLATOR

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    11/42

    BIOSINTEZA INSULINEI

    Glucokinaza

    Glucozo-6-P

    PI3-Kinaza

    SAPK2 PDX1

    kinaza

    PDX1

    (31kDa)

    PDX1(46 kDa)

    Glucoza

    Transcriptia

    Nucleu

    GLUT2

    Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell pg.112

    http://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cell
  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    12/42

    Proinsulina

    Centr-

    omerCATCALPTH

    c-Ha-ras

    INS IGF-2 -globin

    Bratul scurt al cromosomului 11

    C peptid

    LantA Insulina

    LantB Insulina

    Proinsulina

    LantA Insulina

    LantB Insulin

    C peptid

    Biosinteza insulinei

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    13/42

    BIOSINTEZA INSULINEIReticul endoplasmic

    rugos

    Vezicula secretorie

    Aparat Golgi

    Granule secretoriiimature

    Granule secretorii

    mature

    Secretia insulinei

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    14/42

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    15/42

    FAZELE SECRETIEI INSULINEI

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    -30 0 30 60 90 12

    0

    Exista doua faze ale secretiei insulinei:

    faza I (rapida): 0-10 minute in carese realizeaza exocitoza proinsulinei

    deja sinetizate, prezente in

    granulele secretorii

    faza II (lenta): 10 -180 minute, incare se realizeaza sinteza de novo a

    proinsulinei, generarea de granule

    secretorii si exocitoza

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    16/42

    SECRETIA INSULINEI (1)

    x

    Pi

    Glucokinaza ( GK ) este

    enzima limitatoare a

    metabolizarii glucozei de catre

    celulele insulare.

    Generarea de ATP la nivelul

    lantului transportor de electroniconduce la inchiderea canalului

    de K ATP dependent.

    Inchiderea canalului de K

    conduce la modificarea

    potentialului de membrana si

    deschiderea canalelor de Cavoltaj dependente

    Cresterea calciului intracelular

    conduce la stimularea

    exocitozei granulelor secretorii

    ce contin insulina

    Diabetes 1996; 45: 223-241

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    17/42

    SECRETIA INSULINEI (2)

    Acizii grasi liberi:

    Fatty acid acyl-CoA

    poate stimula secretiainsulinei.

    Cresterea calciului

    intracelular stimuleaza

    exocitoza.

    Protein kinaza C

    (PKC) stimuleaza

    exocitoza.x

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    18/42

    SECRETIA INSULINEI (3)

    C

    C

    R

    P

    R

    PPP AMPc

    AC GsATP

    Glucagon

    GLP-1

    GIP

    In conditii de repaus PKA

    dependenta de AMPc esteun tetramer inactiv

    Agonistii ca glucagonul,

    GLP-1, GIP se leaga de

    receptorii cuplati cu

    proteina G ce vor activa AC

    Activarea AC genereaza

    AMPc din ATP

    AMPc se va lega de cele

    doua situsuri specifice ale

    subunitatilor reglatoare

    eliberand subunitatile

    catalitice

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    19/42

    SECRETIA INSULINEI (3)

    C

    C

    R

    PR

    PP

    P

    Fosforilarea proteinelor

    Secretieinsulina

    Eliberarea subunitatilor

    catalitice ale PKA vaconduce la stimularea

    secretiei de insulina prin

    fosforilarea substratelor

    proteice din avalul caii de

    semnalizare

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    20/42

    STIMULAREA SECRETIEI INSULINICE CUSULFONILUREICE

    K+

    Sulfoniluree

    Insuline

    secretion

    through

    exocytosis

    Insulina

    Inchiderea

    canalului

    KATP

    x

    Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    21/42

    RECEPTORUL INSULINIC

    receptortul genei pentru insulina estecodificat de o gena de pe cromozomul 19

    1370 aminoacizi.

    Doua subunitati alpha si beta.

    La nivelul acestei gene au fost descrise3 mutatii.

    Manifestari clinice:

    1- Insulino resistanta severa.2- Acanthosis nigrican.3- Hirsutism and virilizare.4- Retard mental5- Displazie dentara.

    Cromosom 19

    Subunitate

    Alpha

    Subunitate

    Beta

    COOH COOH

    COOHCOOH

    NH2 NH2

    Cell membrane

    Rabson-Mendenhall

    syndrome

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    22/42

    EFECTELE INSULINEI LA NIVEL CELULAR

    p85

    IRS-1

    SINTEZE

    PROTEICE

    Factoritranscriptionali

    SINTEZELIPIDICE

    SINTEZA

    GLICOGEN

    GLUT-4

    PI-3K

    Prima etapa a aciunii

    insulinei este activareatirozinkinazica a subunitatii a receptorului insulinic

    Astfel se declanseaza ocascada de fosforilari sidefosforilari ce vor conducela efecte metabolicecomplexe pe cele 3

    metabolisme

    Pasul initial al efectului pemetabolismul glucidic esteactivarea sistemului detransport al glucozei

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    23/42

    STIMULAREA INTRARII GLUCOZEI INCELULA PRIN TRANSPORTORII GLUT-4

    Insulin

    Intrarea glucozei in celula

    Translocareatransportorilor GLUT4pe membrana celulara

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    24/42

    EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULGLUCIDIC

    Captarea glucozei

    sinteza glicogenului

    glicoliza

    sinteza acizilor grasi

    sinteza de trigliceride

    sinteza si secretia VLDL

    Captarea glucozei

    Sinteza de glicogen

    Captarea glucozei

    Captarea acizilor grasi

    Sinteza de trigliceride

    Celule

    Insulina

    VLDL

    +

    +

    +

    TESUT ADIPOS

    FICAT

    MUSCHI

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    25/42

    transportul deglucoz la nivelul adipocitelor.

    transportul de glucoz la nivel muscular (insulina activeazhexokinazele care preiau glucoza plasmatic, o fosforileaz i ointroduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat);

    glicogenogenezeisunt refcute depozitele de glicogen;

    glicolizeieste asigurat necesarul energetic;

    glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel hepatic subform de glicogen) prin activarea glicogensintetazei;

    gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice (prin inactivarea

    fosforilazelorcare iniiaz acest proces);

    EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULGLUCIDIC

    +

    +

    +

    +

    +

    -

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    26/42

    EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC

    Lipoliza

    sinteza de TG si Glicerol

    metabolizarea lipoproteinelor

    TESUT ADIPOS

    Sinteza de AG

    sinteza TG

    sinteza colesterol

    sinteza de lipoproteine

    oxidarea AG

    FICAT

    metabolismul lipoproteinelor

    MUSCHI

    Celule

    Insulina

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    27/42

    lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormono-sensibil);

    sinteza de trigliceride din AG i glicerol (activeaz triglicerid-sintetaza);

    sinteza de AG (activeazacetil-coenzima A-carboxilaza);sinteza de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzimaA-reductazei(HMG-CoA-reductaza);

    -oxidarea AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin - acil-transferaza) iorienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei deTG (stimuleaz malonil coA);

    sinteza hepatic de lipoproteine (activarea sintezei deapoproteine);

    metabolizarea periferic a lipoproteinelor (activarea sintezeireceptorilor celulari specifici i prin activarea lipoproteinlipazei).

    EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC

    +

    +

    +

    +

    +

    -

    -

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    28/42

    ptrunderii aminoacizilor n celule;

    formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi;

    sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit

    stimulrii unor enzime (ADN-polimeraza i ARN-polimeraza);

    stimulrii untului pentozo-fosfailor (asigur necesarul

    de ribozo-fosfai).

    EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULPROTEIC

    +

    +

    +

    ACTIVATORI INHIBITORI AI SECRETIEI

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    29/42

    ACTIVATORI, INHIBITORI AI SECRETIEIINSULINICE

    CELULE

    PANCREATICE

    NERVIHIPOTALAMICI

    CELULE INTESTINALECelule L celule K

    INCRETINENECUNOSCUTE

    DPP-IV

    GLP-1 GIPPACAP

    PACAP

    (3-38)

    DPP-IV

    Insulina

    Glucoza

    ? ?

    ALIMENTE

    + +

    ++

    PANCREASCelule Celule

    Glucagon

    Somatostatina-

    MEDULOSUPRARENALA

    Catecolamine-

    +

    Insulina si glucagonul sunt intr o puternica

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    30/42

    -60 0 60 120 180 240

    20.0

    18.316.6

    15.0

    13.3

    6.1

    4.4

    140

    130120

    110

    100

    90

    12090

    6030

    0

    Glicemia(mmol/l)

    Insulina(mU/l)

    Glucagonul(ng/l)

    Meal

    Time (min)

    dupa Mller et al. N Engl J Med. 1970

    Insulina si glucagonul sunt intr-o puternica

    legatura

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    31/42

    Actiunea glucagonului

    Scaderea glicemiei declansaza

    eliberarea de glucagon din

    celulele alpha pancreaticeGlicogen Glucoza

    Glucagonul stimuleaza

    distructia glicogenului

    Cresterea glucozei plasmatice

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    32/42

    Efectele secretiei de GLP-1

    GLP-1 este secretat de

    celulele L de la nivelul

    jejunului si ileonului

    Stimuleaza secretia de insulina

    glucozo-dependenta

    Suprima secretia de glucagon

    Incetineste golirea gastrica

    Efecte pe termen lung la

    modelele animale:

    Creste masa de celule pancreatice

    si imbunatateste functionarea

    celulelor.

    Scade rezistenta la insulina

    Scade ingestia de alimente

    Dupa ingestia de alimente

    Drucker. Curr Pharm Des. 2001 Drucker. Mol Endocrinol. 2003

    Efecte pe termen scurt:

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    33/42

    dupa Nauck et al. Diabetologia. 1986

    Ingestie orala de glucoza

    Infuzie intravenoasa cu glucoza

    Timp(min)

    Insulina(mU/l)

    80

    60

    40

    20

    0

    18060 1200

    Efect incretinicde

    crestere a secretiei

    de insulina

    EFECTUL INCRETINIC ASUPRA SECRETIEIDE INSULINA

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    34/42

    Amilina si insulina sunt co-secretate

    Amilina

    Insulina

    Insulinaplasmatica(pM)

    30

    25

    20

    15

    10

    5

    7 am Midnight5 pm12 noon

    Timp

    600

    400

    200

    0

    Meal Meal Meal

    Koda et al, Diabetes. 1995; 44 (s1): 23BA.

    A

    milinaplasmatica(

    pM)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    35/42

    EFECTELE AMILINEI

    Este secretata de celulele B insulare

    Este un hormon anorectic

    Actioneaza asupra creierului pentru a produce senzatia

    de satietate

    Toate acestea conduc la scaderea motilitatii gastro-intestinale, incetinirea absorbtiei carbohidratilor si

    scaderea apetitului

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    36/42

    Glucagon Insulin Somatostatin

    HORMONI INSULARI PANCREATICIGlucagon Insulina Amilina 0 ?Somatostatina

    NUTRIENTI/METABOLITIGlucoza Amino acizi Acizi grasi

    MEDIATORI NEURO-VEGETATIVI- Adrenergic - Adrenergic

    Cholinergic HORMONI INCTETINICI

    Gastrina

    Colecistokinina Gastric inhibitory peptide Secretin Gastrin-releasing peptide* 0 Vasoactive intestinal peptide Glucagon like peptide - 1

    - stimuleaza eliberarea; - inhiba eliberarea; 0 fara efect.

    REGLATORII SECRETIEI DE INSULINA

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    37/42

    CORELAREA GLICEMIE, TRIGLICERIDE,INSULINEMIE, PEPTID C

    Glicemia revine la

    normal in maxim 2 orede la aportul alimentar

    Trigliceridele revin la

    normal mai tarziu (> 4ore) dupa aportul

    alimentar

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    38/42

    Dereglarea glicemiei in diabetul tip 1

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    39/42

    AFECTIUNI ALE METABOLISMULUI GUCIDIC

    Diabetul zaharat

    Hipoglicemiile.

    Glicogenozele (tip I,II,III,IV,V,VI,VII).

    Galactozemia

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    40/42

    CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC ADIABETULUI ZAHARAT

    1. Diabet zaharat tip 1

    Adeficitul absolut de insulinprin distrucie

    autoimun a celulelorbeta-pancreaticeBidiopatic

    2. Diabetul zaharat tip 2

    3. Diabetul gestaional

    4. Tipuri specifice de diabet

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    41/42

    TIPURI SPECIFICE DE DIABET1. Defecte monogenice ale funciei celulelorbeta-pancreatice

    tipurile MODY (maturity onset diabetes of young) Diabetul neonatal

    2. Defecte ale aciunii insulinei Sindromul Rabson-Mendenhall

    leprechaunism (mutaii ale genei receptorului pentru insulin)

    3. Afectare difuz a esutului pancreatic traumatisme severe

    pancreatit

    fibroz chistic pancreatic

    hemocromatoz pancreatectomie etc.

    4. Endocrinopatii(hipersecreia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei) Sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces)

    Acromegalie (hormonul de cretere n exces)

    Feocromocitom (catecolamine n exces)

    5. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substane chimice

    Vacorul este o otrav pentru obolani care determin distrucia ireversibil a celulelor beta-pancreatice. Glucocorticoizii i acidul nicotinic induc DZ, n special la pacieni cu insulinorezisten periferic preexistent.

    Interferonul induce DZ cu elemente autoimune (prezena de anticorpi anticelule insulare).

    6. Sindroame genetice care se pot asocia i cu diabet zaharat Sindrom Down

    Sindrom Klinefelter

    Sindrom Turner

    Sindrom Laurence Moon Bidel

    Sindrom Prader - Wili etc.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1

    42/42