ficatul gras non-alcoolic (nafld)
DESCRIPTION
Fatty liverTRANSCRIPT
-
Ficatul gras non-alcoolic (NAFLD)Steatoza hepatic non-alcoolic(NASH
Anca Trifan
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
De ce ficatul gras non-alcoolic?O explozie de informaiiRecunoaterea imensului impactProbleme de diagnostic i tratamentviitorul
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
NASH- pinea hepatologului viitoruluiVHB-vaccinareVHC-tratamente din ce n ce mai eficienteNivelul i tipul de via-occidental-riscuriObezitate. Hiperlipemie, DZ II-n cretere
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Acum 4500 ani n urmEgiptul antic
Studiu tiinific care a folosit 2 metode :
ObservaiaExperimentul
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Observaia
Ficatul psrilor migratoare de 7-8 mai voluminos la plecareAdaptare metabolicReversibilitatea
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
ExperimentulCercettorul dar i beneficiarii
Tactica ndoprii-efecte similare
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Proba timpuluiEgipt-RomaTeorie verificat, aplicat i astzi, fr controverse
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
ConcluziiSupraalimentare-obezitate-ficat gras
Diet, exerciiu fizic reversibilitatea leziunilor de steatoz
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Dup 4500 ani
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Cadru nosologicFicatul gras non-alcoolic (NAFLD) -spectru larg de afeciuni, cu etiologie, evoluie i prognostic diferite, ce au n comun prezena unei steatoze hepatice predominant macroveziculare i absena unui consum de alcool considerat nociv pentru ficat.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
NAFLDSteatoza hepatic (SH) : 5-10% grsimi (Tg)Steatohepatita non-alcoolic (NASH): complicaie necrotico-inflamatorie cu potenial evolutiv spre ciroz la pacienii care nu consum alcool n cantiti considerate nocive i fr markeri sugestivi pentru o alt etiologie : virusuri, hemocromatoz, deficit de alfa-1-antitripsin, boal Wilson etc. Ciroza hepatic criptogenetic
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Clasificare NASH primar sau esenial cu obezitate central, scderea toleranei la glucoz sau diabet, hipertensiune arterial, hipertrigliceridemie. NASH secundar - factor determinant specific, (medicamente, chirurgie pentru tratamentul obezitii etc; NAFLD sau NASH prezumtiv (observaie).
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Non-alcoolicConsum de alcool de 20-40g/zi la brbai i 20g/zi la femei. Unele centre au cobort nivelul de semnificaie la 10-20g/zi (2 pahare de vin/zi).
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Epidemiologie
studii populaionale riguroase deocamdat imposibiledatele existente -studii efectuate n cadrul unor categorii selecionate, studii populaionale care folosesc ca i criteriu de diagnostic metode neinvazive (imagistice i/sau biochimice) i studii necroptice.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Epidemiologie126 tineri aparent sntoi evaluai ca i donori vii de gref hepatic parial :
prevalen a ficatului gras de 20%.victimele unor accidente rutiere sau de avion :
o prevalen a ficatului gras de 70% la obezi 35 % la non-obezi, steatohepatitei de 2,7% la normoponderali18,5% dintre cei supra-ponderali sau obezi
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
EpidemiologiePacieni cu TA mari proporia afeciunilor diagnosticate este urmtoarea: 40% steatoz, 15% hepatit viral C i 2% NASH ntr-un alt studiu doar cu pacienii cu valori mari TA i serologie negativ la examenul histologic steatoz 50% i 32% NASH
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Epidemiologie-Dionysos16% controlNormoponderali+ alcool-46%Obezi-76%Obezi+ alcool-95%
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Epidemiologie
NAFLD/NASH-cele mai frecvente afeciuni hepatice
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Epidemiologie
Vrsta: mai frecvent ntre 40 i 49 ani. Sexul. femei / brbaiAgregarea familial. Obezitate, DZ, defecte metabolism lipidic (a-beta-lipoproteinemia) i rezistena sever la insulin (sindromul Mauriac, diabetul lipoatrofic)
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Condiiile asociate cu NAFLD
A. Insulinorezistena 1. Sindrom X metabolic (Obezitate, DZ, HTg, HTA, gut, ovar polichistic) 2. Lipoatrofia 3. Sindrom MauriacB.Dezordini metabolism lipidic 1. A-beta-lipoproteinemia, 2. Hipo-beta-lipoproteinemia, 3. Boala Andersen 4. Sdr. Weber-ChristianC. Nutriia parenteral totalD. Scdere masiv n greutate 1. Bypass jejuno-ileal, 2. Bypass gastric 3. nfometare severE. Medicamente Amiodaron, diltiazem, tamoxifen, steroizi, terapie antiretroviral nalt activ, flurazepam, metotrexat, fenilbutazon, acid valproic, isoniasid etc.F. Toxice:Arsenic, tetraclorur de carbon, antimoniu, DDT, cloroform, tetracloretan etc.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Condiii asociateObezitatea :4-8% normal, steatoz (70-85%), steato-hepatit(22-30%) sau ciroz(1-10%)Insulino-rezistena i diabetul zaharat tip IIHiperlipemia. 66% HTg NAFLD, iar hipercolesterolemia doar n 33% Modificrile metabolismului fierului. sindrom de stocare de fier caracterizat prin creterea saturrii transferinei, a nivelului feritinei serice dar cu un index hepatic al fierului sub 1,9..
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Fiziopatologia: teoria celor 2 lovituri (atacuri)
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Prima lovitur-insulinorezistena i hiperinsulinismul-steatozaprimar este insulinorezistena. : inhibarea IRS-1 de de acizi grai liberi, peptide a cror surs o reprezint grsimea mezenteric: TNF-alfa, angiotensinogenul, plasminogenul, leptina, C. TNF-alfa (.adipos) inhib IRS-1 . Leptina- beta-oxidarea mitocondrial a G i sinteza de trigliceride; rol n apariia fibrozei. Rezistina i adiponectina
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
A doua lovitur-progresia- stress-ul oxidativ i peroxidarea lipidelor Sursele de stress oxidativ
citocromul P450, beta-oxidarea peroxisomal, pierderea mitocondrial de electroni recrutarea de celule inflamatorii; peroxidarea reactiv a lipidelor
reacie n lan pornit de atacul radicalilor liberi asupra acizilor grai nesaturai, iar la fiecare reacie din lan se elibereaz ali radicali liberi care poteneaz injuria
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
A doua lovitur-AGactivarea protein-kinazei afectarea homeostaziei intracelulare a calciuluiactivarea unor receptori nuclearigenotoxicitate prin producerea unor aldehide a acizilor grai mecanismele protective ale H de legare, transformare, catabolizare, export, prin sinteza de trigliceride, secreia de VLDL, beta-oxidarea i ndeprtarea enzimatic a produilor de peroxidare lipidic.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
A doua loviturCitocromul P450 - inducerea CYP2E1 cu efect n exacerbarea stress-ului oxidativ i activarea ck .Leptina, produs n . adipos periferic, cu rol n reglarea activitii receptorului insulinei, a receptorului peroxisome proliferator-activated gamma (PPAR ) i a saietii. un promotor al injuriei histologice hepatice corelate cu NASH
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
II- Alterri ale homeostaziei energetice, ATP-ului i mitocondriale.
- ficatul gras - foarte susceptibil la injuriile asociate ischemiei/reperfuziei i nu-i reia funcia dup transplant. -homeostazie energetic deficitar, ntrzieri n refacerea stocului de ATP la cei cu NAFLD (perfuzii cu fructoz care produce depleia ATP) precum i defecte n transportul mitocondrial de electroni. -n mitocondriile a 5-15 % din hepatocite - structuri cristaline care sunt recunoscute i la cei cu boal Wilson, steatoz experimental sau steatohepatit alcoolic, dar care dispar odat cu constituirea cirozei.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
A doua lovitur
Citokinele au nivele crescute : cauza sau doar efectul peroxidrii lipidelor?Nivele mari ale TNF-alfa, interleukine, factori de cretere, adiponectina etc - ca promotori ai fibrozei. Sursa principal a citokinelor care influeneaz evoluia ficatului gras este esutul gras periferic care elibereaz adipocitokine cu efecte asupra metabolismului energetic i insulinorezistenei.Metabolismul peroxizomal
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Elemente eseniale insulinorezistena este o constatare universal la bolnavii cu NASH; numai o proporie mic din cei cu insulinorezisten i/ sau obezitate dezvolt NASH susceptibilitatea la NASH pare a fi determinat de factori de mediu i genetici care influeneaz magnitudinea stress-ului oxidativ i a peroxidrii lipidelor hiperinsulinismul, hiperglicemia, leptina reprezint factori cu potenial fibrogenic.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Morfopatologie - Elemente obligatorii pentru diagnostic Steatoza de tip predominant macrovezicular (macro>micro) Inflamaie lobular mixt medie (PMN i monocite)Balonizare hepatocitar, vizibil lng celulele steatozice, tipic zona 3
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Elemente obinuit prezente, fr caracter obligatoriu
Fibroz perisinusoidal Nuclei glicogenai n zona 1 Lipogranuloame n lobuli (mici dimensiuni) Corpi acidofili sau celule Kupffer PAS+ Chiti grsoi
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Elemente posibil prezente1.Corpi hialini Mallory n hepatocite balonizate2. Depozite granulare medii hepatocitare periportale de fier sau n celulele sinusoidale3.Megamitocondrii n hepatocite
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Elemente neobinuite care impun considerarea altor cauze
1.Steatoz macrovezicular n mai puin de 30% din parenchim sau distribuie non-zonal2. Predominana sau exclusivitatea steatozei microveziculare3. Necroz hialin sclerozant, leziuni veno-ocluzive, fibroz perivenular,fleboscleroz4. Inflamaie portal mai important dect cea lobular, agregate limfoide, numeroase plasmocite5. Eozinofilie important n inflamaia portal sau lobular; granuloame epiteloide
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Elemente neobinuite care impun considerarea altor cauze
6. Fibroz portal/periportal mai mare sau n absena fibrozei zonei 3 perisinusoidale; fibroz n puni exclusiv portale fr fibroz perisinusoidal7. Colestaz acut cu dopuri biliare8. Colestaz cronic +/- leziuni ducte biliare, srcia ductelor biliare, proliferare ductular, granule de Cu n hepatocitele periportale9. Incluziuni globulare PAS+ (alfa1antitripsin) n hepatocitele periportale10. Granule de Fe n hepatocite n cantitate semnificativ
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Clasificarea NAFLD: criterii histologice
Clasa 1. Steatoz simpl (fr inflamaie sau fibroz)Clasa 2.Steatoz cu inflamaie lobular dar fr celule balonizate sau fibrozClasa 3. Steatoz, inflamaie i fibroz de grade variateClasa 4.Steatoz, inflamaie, fibroz, celule balonizate i corpi hialini Mallory
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Grade de activitate
Modificri histopatologice 1 Grad 2 3Steatozpredominant macrovezicular; cuprinde ntre 33 i 66% din lobuliorice grad, mixt macro- i micro-vezicular>66%, mixt, zona 3 sau panacinarBalonizareocazional; zona 3 hepatocitarprezent n zona 3predominant zona 3; importantInflamaie lobularde intensitate mic/medie acut (PMN) sau cronic (celule mononucleare)PMN n asociere cu hepatocite balonizate i/sau fibroz pericelular, + inflamaie cronic medieacut i cronic ; PMN concentrate n zona 3 cu balonizare i fibroz perisinusoidal
Inflamaie portalabsent sau minimabsent, minim sau moderatmic, medie; nu predominant sau marcat.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
STADIALIZARE
STADIALIZAREStadiul 1: fibroz zona 3 perivenular, perisinusoidal sau pericelular; focal sau extensiv.Stadiul 2. : 1+ fibroz portal focal sau extensiv.Stadiul 3: puni de fibroz (bridging), focal sau extensivStadiul 4: ciroz cu sau fr fibroz perisinusoidal restant
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Tablou clinictipic - femeie de vrst medie, obez sau mcar supraponderal; dispoziie central a esutului adipos rezisten la insulin sau chiar diabet zaharat tip II sindromul X metabolic: HTA, guta, ovarul polichistic (hirsutism, oligo- sau amenorea).
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Simptome48-100% asimptomatici, investigaia pentru HTA, gut, DZ, obezitate morbid, monitorizarea tratamentului hipolipemiant Simptomatic:
astenie (70%) dureri necaracteristice sau disconfortfoarte rar: prurit, anorexie, grea sau simptome care s sugereze decompensarea unei ciroze hepatice
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Examenul fizicobezitatea, obinuit centralhepatomegaliaachantosis nigricans Semnele de afectare hepatic cronic rareSemnele sindromului X metabolic Lipodistrofiile.boal mitocondrial: depresie, ptoz, parkinsonism, surzenie, lipomatoz, tulburri de motilitate digestive, alte manifestri sugestive pentru boli neurodegenerative.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Ex. laboratorTA crescute de 1,5-4X - rar 10XN TGP (ALT) >TGO (AST)AST/ALT1, nu >2 FA, GGT -moderat crescute ( 2XN).
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Ex. laboratoralbuminemia,IQ-N.Hipertrigliceridemia - 20-80%STG sau hiperglicemia-50%.IgA> (un raport IgG/IgA sczut indic fibroz); 35%-anticorpi antinucleari; anomalii ai parametrilor metabolismului fierului.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Ex. laboratorTestele hematologice-NAbsena consumului de alcool:
GGT sub 400ui/lindicele de Rittis totdeauna sub 2 (mai mare de 2 n cazurile de leziune induse de alcool)valori normale ale izoenzimei ALT (TGO) mitocondrialvalori ale transferinei volum eritrocitar mediu normal
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Explorri imagistice
Nu dau informaii despre inflamaie sau fibroz orientative
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Ecografia abdominal screening steatoza - depete 20-30%ficat mare, alb i strlucitor, indice hepato-renal crescut, atenuare posterioar, iar n caz de ciroz semnele ecografice de hipertensiune portal.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Tomografia computerizatsteatoza - 10% ; o sensibilitate de 85-90% ficat mare i gri i vasele i ductele biliare hiperdenseare avantajul diferenierii cu uurin a zonelor cruate de steatoz de formaiuni expansivetomografia permite o evaluare semicantitativ a steatozeivaloarea N atenurii hepatice este de 50-75 uniti Hounsfield, iar n steatoz scade cu 1,6 uniti pentru 1g trigliceride depuse
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Rezonana magnetic i spectroscopiatip spin-eco nu are valoare deosebit metoda spectroscopic promite posibilitatea evalurii metabolismului energetic hepatic prin dozarea cantitii de ATP i chiar a peroxidrii lipidice.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Evaluarea morfopatologic. Puncia biopsie hepaticNAFLD/NASH-ddstabilirea gradului i stadiului boliiprognostic clar PBH recomandat la femeile la care se suspecteaz fibroz sever precum i la cei la care diagnosticul este incert.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
EvoluieSteatoz
Steatohepatit
Steatohepatit cu fibroz
Ciroz
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Complicaii ciroza hepatic cu toate consecinele sale se citeaz ngustarea venei cave inferioare cu apariia edemului la nivelul membrelor inferioare embolia grsoas.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Diagnostic pozitiv examenul morfopatologic sugestiv lipsa consumului de alcool absena markerilor serologici de infecie viral, boal Wilson, hemocromatoz, deficit de alfa-1-antitripsin etc
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Parametri discutabili tabloul histologic variabil/ nu consens acceptat lipsa consumului de alcool ? existena infeciei virale -criteriu de excludere? PBH nu este disponibil i nici recomandabil la toiNu exist o metod neinvaziv care s permit stabilirea cu acuratee a diagnosticului.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Diagnosticultipul de pacient (obez, diabetic,
lipodistrofic)tratamente recunoscute ca
inductoare de steatoz) cu valorile constant i moderat
crescute ale transaminazelor evidene imagistice (ecografie sau ideal tomografie computerizat) de infiltrare gras a ficatului.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Diagnosticul diferenial ficatul gras alcoolicOricare afeciune cronic hepatic
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Prognosticulbun, n marea majoritate a cazurilorFactorii predictivi : sexul feminin, vrst>40-50 ani, gradul obezitii i steatozei, HTA, DZ sau scderea toleranei la glucoz, valori mari ale ALT, AST i GGT, AST/ALT>1 i valori crescute ale Ig A.PBH seriate au demonstrat
c 20% din cei cu NASH la prima biopsie vor evolua spre ciroz cu pierderea caracterelor tipice ficatului gras30% agravarea fibrozei i alte cteva procente vor deceda prin progresia acut a bolii
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Tratament
Scopul ideal
rezoluia leziunilor histologice
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Scop realnormalizarea transaminazelor N. infiltrrii grase hepatice normalizarea IMC, a compoziiei n grsimi a organismului, a taliei, a markerilor peroxidrii lipidelor, trigliceridelor serice a morfologiei mitocondriale. N. homeostaziei energetice a ficatuluicalitatea vieii i cost-eficiena
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Msurile generale.
Consumul de alcool Medicamentele-inductori steatoz- evitateExerciiu fizic i regimurile alimentare fit fat
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Msurile generale.
dieta- scdere lent n greutate, sub 1,6KG/sptmn. R nfometare- trebuie evitateorlistatul, phentermine i sibutramineIMC>35Kg/m2 -tehnicile chirurgicale adresate scderii ponderale (bypass gastric sau jejunoileal) cu considerarea riscului agravrii acute a histologiei hepatice
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Antidiabetice/ameliorante ale insulinorezistenei biguanidele (metforminul) tiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone). acestea indic o ameliorare n majoritatea cazurilor a transaminazelor cu efecte variabile asupra histologieiexperimental n NASH/NAFLD.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Agenii citoprotectori promitori acidul ursodeoxicolic:
stabilizarea membranei mitocondriale, ameliorarea fluxului sanghin i imunomodulare. Doza recomandat este de 10-15mg/kg corp/zi ameliorarea parametrilor biochimici, a steatozei, dar nu i a inflamaiei i fibrozei
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Agenii antioxidani.Vitamina E (400-100UI/zi) N-acetilcisteina (1g/zi) Betaina (20g/zi) cu efecte substaniale n ameliorarea biochimic, dar i histologic (steatoz, inflamaie i fibroz). Silimarina.
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Medicaia hipolipemiantclofibratului (2g/zi) ineficace gemfibrozilul pare a avea un efect favorabil asupra transaminazelor Inhibitorii de HMG-CoA reductaza ( atorvastatin)
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Transplantul hepaticindicat n ciroza hepatic criptogeneticcomorbiditi importante (obezitate, DZII i complicaiile sale)
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Sperane
Leptina
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai