1

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA

FACTORII DE RISC EVOLUTIV N TULBURAREA

DEPRESIV LA FEMEI

REZUMAT

CONDUCTOR DE DOCTORAT:

Prof. Univ. Dr. Tudor UDRITOIU

STUDENT - DOCTORAND:

Ileana IORDACHE (MARINESCU)

CRAIOVA

2012

2

CUPRINS:

INTRODUCERE ... 3

Particulariti terapeutice ale depresiei la femei 3

METODOLOGIE ... 4

Ipotez de lucru ... 4

Obiective ... 4

COORDONATE METODOLOGICE ... 4

Lotul N = 347 Retrospectiv ... 4

Lotul N1 = 206 Prospectiv 4

Surse de date ........ 5

Indicatori pentru lotul N=347 . 5

Indicatori pentru lotul N1=206 ... 5

Instrumente de lucru ... 5

Aparat statistic ..... 5

REZULTATE ...... 5

Statistica descriptiv a lotului N=347 6

Statistica descriptiv a lotului N1=206 .. 6

DISCUII ............. 7

Analiz statistic interfactorial a lotului N . 7

Analiz statistic interfactorial a lotului N1 ... 8

Corelaii statistice n lotul N1=206 . 9

Elementele de comparaie statistic ntre lotul N i N . 9

CONCLUZII ........ 11

BIBLIOGRAFIE SELECTIV . 12

Cuvinte cheie: rspuns terapeutic difereniat, remisiune incomplet, comorbiditi

somatice i psihiatrice, deficit cognitiv, evoluie defavorabil.

3

INTRODUCERE

Interesul legat de studiul depresiei la femei este justificat n primul rnd de datele

epidemiologice, care pun n eviden o frecven de 2-3 ori mai mare a tulburrii depresive la femei i

o rat a evoluiei defavorabile semnificativ mai mare fa de brbai. [1] Mai mult, exist suficiente

date care evideniaz diferenele ntre brbai i femei la nivel genetic, neurobiologic, neurobiochimic,

cognitiv i psiho-social, argumentnd o dat n plus opiunea de studiu difereniat al depresiei i

anticipnd un rspuns psihofarmacologic influenat de particularitile creierului feminin. [2] Exist

un specific evident, corelat cu vulnerabilitatea marcat psihoendocrin, obiectivat pe de o parte prin

hiperactivitatea axei hipotalamo-hipofizo-cortico-suprarenaliene, corelat cu tendina de rspuns

exagerat la factorii de psihostres prin hipercortizolemie, iar pe de alt parte prin implicarea

hiperprolactinemiei, mai frecvent ca o consecin a terapiei cu unele medicamente antidepresive sau

antipsihotice. Nivelul nalt al cortizolemiei este legat de vulnerabilitatea neurobiologic a structurilor

implicate n cogniie i depresie (hipocamp, cortex cingulat, cortex frontal, amigdala cerebral), dar este i

un factor important n apariia comorbiditilor somatice ce modific semnificativ prognosticul bolii i

diminu calitatea vieii pacientului (obezitate, sindrom cardiometabolic i risc cardiovascular, diabet

zaharat) ce pot fi amplificate de hiperprolactinemie. [3] Factorii psiho-sociali acioneaz ntr-o manier

difereniat, determinnd un rspuns la stres generator de hipercortizolemie, factor ce amplific condiia

vulnerabilizant primar a depresiei feminine. De altfel, existena evenimentelor psihotraumatice n

adolescen poate constitui un important indicator de predicie a apariiei depresiei la femeia adult. [46]

Femeile prezint forme clinice particulare, reprezentate de sindromul disforic premenstrual,

depresia pe parcursul sarcinii, depresia minor instalat imediat post-partum (post-partum blues),

depresia psihotic post-partum i depresia corelat cu climacteriul. Tulburarea depresiv la femei este

i un factor de risc pentru deficitul cognitiv odat cu naintarea n vrst, depresia constituind un

indicator de predicie n curs de validare pentru apariia sindromului Mild Cognitive Impairment

(MCI). evoluia depresiei la femei este n general defavorabil, recurena primului episod la 2 ani de

la remisie fiind de 35%, iar pentru urmtorii 12 ani de 60%. Rata nalt a recurenei se asociaz cu

evoluia de proast calitate, comorbiditi somatice i creterea semnificativ a componentei suicidare,

cea mai grav complicaie a tulburrii depresive (15-20% din depresivi comit suicid).

Particulariti terapeutice ale depresiei la femei

riscul apariiei obezitii, diabetului zaharat i sindromului metabolic att pentru

antidepresive, ct mai ales pentru substanele antipsihotice; [5]

riscul apariiei bolilor cardiovasculare, mai ales n perioada perimenopauzal sau n corelaie

cu hiperprolactinemia;

prezena hiperprolactinemiei ridic serioase probleme privind riscul pentru neoplasm mamar

sau genital;

riscul unor tulburri cognitive mai ample dact la sexul masculin;

4

rata mare a recurenelor, datorit vulnerabilitii la factorii de psihostres, a complianei reduse

i a remisiunilor incomplete;

necesitatea, mai ales n condiiile depresiei post partum, a unei monitorizri stricte

multidisciplinare.

Evidenierea unor argumente epidemiologice i etiopatogenice ce implic componente

neuropsihoendocrine particulare, precum i un raport ntre neuroprotecie i neurogenez diferite de

sexul masculin, tulburarea depresiv la femei contureaz un posibil model neurobiologic, susinut de

vulnerabilitate marcat pentru structurile hipocampale i prefrontale [6] i de diminuarea

neuroproteciei produs de medicaia antidepresiv n studiile pe model animal.

METODOLOGIE

Ipotez de lucru

Tulburarea depresiv la femei, prin prevalena dubl fa de brbai [7] i trendul evolutiv

defavorabil, constituie o veritabil problem de sntate public. Pornind de la aceste premise, studierea

unor particulariti de rspuns terapeutic la medicaia antidepresiv i corelarea acestora cu evoluia bolii

ne-ar permite obiectivarea unor factori de risc evolutiv pentru depresie la femei, n vederea ameliorrii

strategiilor terapeutice n domeniu.

Obiective

1. Evidenierea unor particulariti clinice ale tulburrii depresive la femeile internate n Clinica de

Psihiatrie I Craiova i evaluarea calitii rspunsului terapeutic la medicaia antidepresiv.

2. Identificarea unor factori de risc pentru evoluie defavorabil pe termen scurt n condiiile terapiei

intraspitaliceti i pe termen mediu i lung la pacientele dispensarizate ulterior n mod activ la

nivel ambulator.

COORDONATE METODOLOGICE

Studiu clinic retrospectiv-prospectiv al pacientelor internate cu tulburri depresive majore

n Clinica de Psihiatrie I Craiova n intervalul 1 ianuarie 2005 31 decembrie 2009 i dispensarizate

n mod activ dup externare la nivelul Centrului de Sntate Mintal Craiova pn la 30 iunie 2012.

Lotul N = 347 Retrospectiv

Pe baza criteriilor de includere i excludere s-a constituit lotul N = 347 paciente cu

diagnosticul de tulburare depresiv major sau tulburare depresiv recurent, internate n Clinica de

Psihiatrie I din cadrul Spitalului de Neuropsihiatrie Craiova ntr-un interval de 5 ani (1 ianuarie 2005

31 decembrie 2009).

Lotul N1 = 206 Prospectiv

Pacientele din lotul N1 au fost selectate din cadrul pacientelor aflate iniial n lotul N i care,

dup externare, au fost n evidena i monitorizarea Centrului de Sntate Mintal Craiova pn la

data de 31 decembrie 2011. S-a efectuat o evaluare clinico-catamnestic retrospectiv-prospectiv,

n intervalul 1 ianuarie 2012 30 iunie 2012, cel mai mic interval liber fiind de 2 ani (1 ianuarie 2010

5

31 decembrie 2011). La catamnez au rspuns activ un numr de 180 paciente, iar la 26 paciente s-a

confirmat decesul pe baza documentaiei medicale din Centrul de Sntate Mintal Craiova i a

Institutului de Medicin Legal Craiova.

Surse de date: foi de observaie ale pacientelor internate n Clinica I Psihiatrie Craiova pentru

lotul N; rezultatele examinrilor psihologice i paraclinice pentru lotul N; documentaia medical

existent la nivelul Centrului de Sntate Mintal (fie i carnete de dispensarizare) pentru lotul N1;

documentaia medico-legal existent la nivelul Institutului de Medicin Legal Craiova pentru

pacientele decedate din lotul N1.

Indicatori pentru lotul N=347: socio-demografici (vrst, nivel educaional, profesie, stare

civil, statut socio-economic), clinici (tip de personalitate premorbid, prezena / absena

psihotraumelor n copilrie (3-12 ani), antecedente heredo-colaterale i psihiatrice specifice

femininea, antecedente personale patologice, diagnostic clinic, caracterul debutului, condiiile

precipitante ale debutului, simptomatologia de debut, intervalul debut real debut aparent, numrul

de internri pentru tulburare depresiv), indicatori privind tratamentul, rspunsul terapeutic i evoluia

tulburrii depresive (clasa de antidepresive utilizate, medicaia asociat, compliana terapeuticc,

calitatea rspunsului terapeutic dup prima internare, efecte adverse ale tratamentului, tulburri

somatice aprute n evoluia tulburrii depresiv, scoruri -D17 obinute la internare i externare i

GAFS i MMSE la externare, calitatea evoluiei).

Indicatori pentru lotul N1=206: clasa de antidepresive utilizat preponderent (peste 75% din

perioada de tratament), numr de antidepresive utilizate i asocierea cu antipsihotice, compliana la

tratamentul de ntreinere, numrul de reinternri dup prima evaluare, comorbiditi psihiatrice i

somatice aprute dup prima evaluare, deficit cognitiv scor MMSE, violena n familie, evoluia

global, evaluarea ratei de supravieuire.

Instrumente de lucru: scala de evaluare pentru depresie Hamilton Depression Rating Scale

(HAM-D17), Global Assessment of Functioning Scale (GAFS), Mini-Mental Scale Evaluation

(MMSE).

Aparat statistic: prelucrarea datelor s-a ralizat prin programul Microsoft Excel (Microsoft Corp.,

Redmond, WA, USA), mpreun cu suita XLSTAT pentru MS Excel (Addinsoft SARL, Paris, Frana) i

programul IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Informaiile obinute au

fost stocate n fiiere Microsoft Excel, fiind apoi prelucrate statistic, n vederea analizrii relaiilor

dintre datele clinice i paraclinice ale pacienilor.

REZULTATE

n intervalul studiat au fost internai un numr total de 7799 pacieni din care brbaii au avut

o pondere de 52% (4076 pacieni) iar femeile de 48% (3723 pacieni). Tulburarea depresiv are o

pondere de 32% (2463 pacieni) reprezentnd o treime din totalul internrilor (7799 pacieni) n

clinica de psihiatrie n acelai interval de timp. Se evideniaz o pondere semnificativ mai mare n

6

favoarea femeilor 1477 cazuri (60%), fa de 986 cazuri (40%) brbai care susine premizele de

abordare clinic i terapeutic difereniat.

Statistica descriptiv a lotului N=347.

Se evideniaz cea mai nalt frecven a prezenei depresiei n intervalul 40-49 ani (53,0%) i

50-59 ani (31,7%), la paciente cu nivel educaional mediu (66,9%), fr ocupaie (28%), muncitoare

(27,7%) i funcionare (24,2%), cstorite (66,5%), avnd un nivel economic sczut (55,0%) sau

mediu (42,7%). Indicatorii clinici au evideniat predominena tipului de personalitate premorbid

depresiv (63,4%), prezena psihotraumelor n copilrie (92,2%), antecedente heredocolaterale pozitive

pentru depresie (75,8%) i antecedente psihiatrice specific feminine: tulburare depresiv de climacteriu

(40,3%), tulburare depresiv premenstrual (26,5%) i tulburri depresive pe parcursul sarcinii (13,0%).

Antecedentele personale patologice cele mai frecvente au fost: tulburrile endocrine (27,1%), boli

cardiovasculare (16,7%), diabet zaharat i obezitate (12,1%). ncadrarea nosologic a lotului N=347 a fost:

tulburare depresiv episod major (59,5%), tulburarea depresiv recurent (40,6%).

Debutul depresiei de tip insidios a fost semnificativ majoritar (91,4%) cu simptomatologie de

tip depresiv-anxios (64,0%) precipitat de psihotraume n decursul ultimului an (45,5%). Distana ntre

debutul real i cel aparent a depit 3 ani (41,8%), majoritatea pacientelor evaluate avnd ntre 2 i 5

internri (80,1%). Principala grup farmacologic de antidepresive utilizate a fost reprezentat de

Inhibitorii Selectivi de Recaptare ai Serotoninei i Noradrenalinei (SNRI) (47,8%), urmate de Inhibitorii

Selectivi de Recaptare ai Serotoninei (SSRI) (27,4%). Principalele medicamente asociate terapiei cu

antidepresive au fost reprezentate de benzodiazepine (37,8%) i timostabilizatoare (14,7%),

antipsihoticele fiind folosite numai la 13,3%. Compliana terapeutic bun a fost prezent la 45,0%,

rezultatele obiectivnd rata mare a remisiunii incomplete, 83,6%, n timp ce efectele adverse

medicametoase au fost prezente la 43,0%. Prezena tulburrilor somatice ulterioare diagnosticului

depresie a fost semnalat la 24,2% din pacientele lotului.

Scorurile -D17 la internare au artat prezena majoritar a episodului depresiv mediu

(60,2%), n timp ce la externare, scorurile -D17 echivalente remisiunii complet (-17

7

Evaluarea strii cognitive a lotului N1 a fost realizat prin utilizarea scorurilor MMSE, a

consemnat modificri minime la 58,7% i accentuate la 8,3%. Violena n familie (fizic, verbal,

emoional etc,) a fost prezent la 31,6%. Evaluarea evoluiei globale a lotului N1, fcut pe baza

aprecierii clinice a medicului curant din Centrul de Sntate Mintal Craiova i consemnat n

documentele surs arat agravarea la 63,1%. Rata de supravieuire (87,4%) scoate n eviden riscul

important al decesului n cadrul patologiei depresive la femei, fie datorat unor cauze patologice (AVC,

infarct miocardic i cancer) (10,2%), fie prin suicid finalizat (2,4%). (Fig. 1)

Fig. 1 Evaluarea ratei de supravieuire i cauza decesului. Valori relative N1=206.

DISCUII

Analiz statistic interfactorial a lotului N

Se remarc o asociere foarte puternic (p Chi patrat=0,00399%) ntre

evoluia favorabil i diagnosticul de tulburare depresiv recurent (TDR) n dauna episodului depresiv

major (TDM). Recurena depresiei este asociat cu remisiunea incomplet, calitatea sczut tratamentului

i a complianei, n timp ce episodul major beneficiaz de calitate superioar a terapiei medicamentoase, cu

rat mic a remisiunilor incomplete. Pacientele cu vrste sub 40 de ani prezint o evoluie bun, iar cele

cu varste ntre 40-49 de ani evoluie defavorabil, diferen procentual nalt semnificativ. (p=5.28x10-

11, p

8

Pacientele cu evoluie defavorabil a tulburrii depresive au prezentat n raport de 3:1

histerectomii i cancer, n proporie de aproape 8:1, comparativ cu pacientele cu evoluie favorabil.

Diferenele remarcate sunt nalt semnificative statistic, valoarea p rezultat prin testul Chi patrat fiind

mult sub limita 0,001. (p=1,91x10-05

). Remisiunea complet se ntlnete aproape n totalitate la

pacientele cu evoluie favorabil, n timp ce pacientele cu remisiune incomplet prezint n proporie

de aproape 4:1 o evoluie defavorabil. (p=1,401x10-22

, p Chi patrat ~0) Remisiunea incomplet este

asociat cu multiple episoade recurente, apariia comorbiditilor somatice i psihiatrice, deteriorarea

cognitiv fiind asociat cu scderea neuroproteciei i a complianei i aderenei la tratament. [8]

n cadrul lotului N, rata nalt a remisiunilor incomplete ridic problema calitii terapiei

medicamentoase, remarcndu-se frecvena nalt a utilizrii antidepresivelor proserotoninergice

(75,2%) i a asocierii cu benzodiazepine (37,8%). Pe perioada internrii, antipsihoticele au fost

utilizate la numai 13,3% din paciente, n corelaie direct cu severitatea simptomelor depresive sau a

tulburrilor de tip discomportamental. Se remarc evoluia preponderent defavorabil a pacientelor

care primesc terapie cu SNRI, diferena fa de cele cu acelai tip de terapie, dar cu evoluie bun

(58% vs. 24%) fiind nalt semnificativ statistic. Considerm aceast obiectivare statistic extrem de

important din punct de vedere practic, ntruct aproape jumtate din lot a beneficiat de acest tip de

medicaie. (p=6,39x10-9

)

Analiz statistic interfactorial a lotului N1

Elementele de analiz interfactorial la nivelul lotului N1 au avut drept int evidenierea unor

factori de risc pentru evoluia defavorabil, cu semnifican statistic n condiiile terapiei ambulatorii

n Centrul de Sntate Mintal Craiova, n intervalul liber ntre prima evaluare i momentul

catamnezei. Pe parcursul monitorizrii ambulatorii, la nivelul Centrului de Sntate Mintal Craiova,

decizia terapeutic a aparinut exclusiv medicului curant. Evaluarea rspunsului terapeutic i calitatea

remisiunii, precum i prezena unor eventuale aspecte comorbide somatice sau psihiatrice au fost

bazate pe observaiile consemnate n documentele medicale aparinnd medicului curant.

Remarcm faptul c pacientele care s-au prezentat pentru continuarea tratamentului n Centrul

de Sntate Mintal, sunt n majoritate paciente care la prima evaluare n clinica de psihiatrie au avut

o evoluie defavorabil. Astfel, 70% dintre pacientele cu evoluie iniial defavorabil au revenit n

Centrul de Sntate Mintal, spre deosebire de doar 34,6% dintre pacientele care au avut iniial o

evoluie bun. Rata de non-rspuns la catamnez a celor 141 de paciente (40,6%) poate fi explicat

prin evoluia bun la prima evaluare. Am evideniat o diferen semnificativ n ceea ce privete tipul

de evoluie n funcie de numrul de reinternri avute dup internarea analizat n cadrul lotului N. (p

Chi ptrat = 0,031883). Numrul de reinternri confirm calitatea sczut a remisiunilor cu simptome

reziduale prezente [9], favoriznd instalarea rezistenei terapeutice i amplificarea deficitului cognitiv.

[10] Relaia ntre nivelul complianei i calitatea evoluiei a fost nalt semnificativ (p Chi ptrat =

0,001037) pe parcursul tratamentului ambulator n cadrul Centrului de Sntate Mintal Craiova,

derulat dup prima evaluare.

9

n cazul pacienilor care au asociat medicaie antipsihotic am remarcat o evoluie de calitate

mult inferioar fa de pacienii care au avut numai antidepresive (AD), indiferent de combinaia de

antidepresive folosite; diferena este nalt semnificativ. (p Chi ptrat = 5,02x10-6

) Exist o diferen

nalt semnificativ privind evoluia global n funcie de prezena sau absena comorbiditilor

psihiatrice. Dac apar comorbiditile psihiatrice, prognosticul cel mai prost este n cazul manifestarilor

comportamentale de tip suicidar i al disfunciilor cognitive de tip MCI sau deteriorrii Alzheimer.

Prognosticul nu se mbuntete semnificativ n cazul tulburrilor psihotice, inclusiv a celor bipolare.

[11] (p Chi ptrat = 1,5x10-16

)

Am constatat diferene semnificative n ceea ce privete evoluia global prin prisma

comorbiditilor somatice aprute, prognosticul negativ fiind asociat cu AIT/stroke (100% negativ)

sau sindrom metabolic (77,8%). (p Chi ptrat = 0,045831) Pacientele cu modificri accentuate de

cogniie au o evoluie mult inferioar celor fr modificri sau cu modificri minime, diferenele fiind

nalt semnificative. (p Chi ptrat = 0,0005) Prezena violenei n familie sau existena unui suicid n

cadrul rudelor apropiate se asociaz n mod semnificativ cu o evoluie defavorabil a tulburrii

depresive la femei. (p Chi ptrat = 0,007891)

Corelaii statistice n lotul N1=206

Corelaia dintre scorurile MMSE i GAFS ( r=0,490, p

10

responsabil de rata nalt a comorbiditilor somatice i a evoluiei globale defavorabile. Diferenele

existente ntre cele dou loturi subliniaz marea variabilitate a medicamentelor antidepresive, prin

complian sczut i eficacitate limitat, elemente clinice ce diminueaz calitatea remisiunilor i cresc

numrul recderilor i reinternrilor. Att remisiunile incomplete, ct i reinternrile frecvente constituie

factori de risc pentru comorbiditile somatice, psihiatrice i deteriorarea cognitiv. (Fig. 2)

Fig. 2 Ponderea comparativ a antidepresivelor n cele dou loturi.

Se remarc asocierea nalt semnificativ, dintre terapia cu antipsihotice i obezitate, cu sau

fr diabet zaharat (DZ) sau boli cardiovasculare (CV), confirmnd riscurile de utilizare ale acestor

medicamente n tratamentul depresiei. [13] La pacientele fr tratament antipsihotic comorbiditile

somatice sunt mai puin frecvente. Accidentul ischemic tranzitor (AIT) i stroke-ul au avut o inciden

de 6,8% la pacientele ce au urmat tratament antipsihotic, eveniment advers sever al acestor asocieri

terapeutice, recunoscut de studii recente. (p chi ptrat = 0,003787) (Fig. 3)

Vulnerabilitatea femeii cu depresie este semnificativ mai mare pentru comorbiditi somatice,

ce evolueaz defavorabil n condiiile persistenei simptomelor depresive, impunnd modificri ale

strategiilor terapeutice i augmentarea tratamentului antidepresiv prin medicamente antipsihotice.

Fig. 3 Riscul asocierii medicaiei antipsihotice i comorbiditile n cele dou loturi.

0%

25%

50%

SSRI SNRI Trazodon Mirtazapin

27.4%

47.8%

7.8%

17.0%

40.8%

35.4%

8.3% 7.3%

N=347 N1=206

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

Fr complicatii

Histerectomie Cancer (m, t) Disfunctie tiroidiana

AIT, stroke Obezitate +DZ sau CV

14.8% 14.8%

5.7% 5.7% 6.8%

52.3%

32.2%

18.6%

9.3% 8.5% 5.1%

26.3%

Cu antipsihotice Fara antipsihotice

11

CONCLUZII

1. n perioada 2005-2009, pacienii internai cu tulburare depresiv (TD) au reprezentat 32,0% din

totalul internrilor, respectiv 24,2% din brbai i 39,7% din femei.

2. Antecedentele psihiatrice specifice depresiei la femei au fost TD de climacteriu (40,3%), TD

premenstrual (26,5%) i TD pe parcursul sarcinii (13,0%), iar dintre antecedentele patologice

somatice au fost mai frecvente tulburrile endocrine (27,1%), bolile cardiovasculare (16,7%) i

diabetul zaharat (12,1%).

3. Principalii factorii asociai cu internarea pentru TD la femei au fost: psihotraume n copilrie

(92,2%), debutul insidios (91,4%), antecedente heredocolaterale pozitive pentru tulburarea

depresiv (75,8%), nivel educaional mediu (66,9%), cstorite (66,5%), simptomatologia

depresiv-anxioas (64,0%), personalitate premorbid depresiv (63,4%), nivel socio-economic

sczut (55,0%) i vrsta cuprins ntre 40-49 ani (53,0%).

4. Principalele clase de medicamente utilizate n terapia intraspitaliceasc au fost Inhibitorii

Selectivi de Recaptare ai Serotoninei i Noradrenalinei (SNRI) 47,8% i Inhibitorii Selectivi de

Recaptare ai Serotoninei (SSRI) 27,4%, n asociere cu benzodiazepinele 37,8% i

antipsihoticele 13,3%.

5. Principalele tratamente ambulatorii au fost SSRI 40,8% i SNRI 35,4%, asociate cu

antipsihotice 42,7%.

6. Se constat o diferen semnificativ (p

12

10. Scderea scorurilor GAFS (funcionare) i MMSE (afectare cognitiv) reprezint un indicator

semnificativ de predicie pentru evoluie defavorabil (p