expresia consecinȚelor miopatiilor inflamatorii … · Școala doctorală în domeniul Științe...
TRANSCRIPT
-
Școala doctorală în domeniul Științe medicale
Cu titlu de manuscris
C.Z.U.: 616.7-002.2(043.2)
LOGHIN-OPREA Natalia
EXPRESIA CONSECINȚELOR
MIOPATIILOR INFLAMATORII IDIOPATICE
321.04 - Reumatologie
Teză de doctor în științe medicale
Chişinău, 2019
-
2
Teza a fost elaborată în Departamentul Medicină internă, Disciplina medicină internă-
semiologie, Disciplina Cardiologie, la baza clinică a IMSP Institutul de Cardiologie,
Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”
a Consorțiului fondator al Școlii doctorale în domeniul Științe medicale Conducător
Mazur-Nicorici Lucia,
dr. hab. șt. med., conf. univ.
Membrii comisiei de îndrumare:
Mazur Minodora,
dr. hab. șt. med., prof. univ.
Vetrilă Snejana
dr. șt. med. conf. univ.
Lisnic Vitalie,
dr. hab. șt. med., prof. univ.
Susţinerea va avea loc la 05.07.2019, ora 14:00,în incinta USMF „Nicolae Testemițanu”, bd.
Ștefan cel Mare și Sfânt, 165, biroul 204, în şedinţa Comisiei de susținere publică a tezei de
doctorat, aprobată prin decizia Consiliului Științific al Consorțiului din 29.05.2019(proces-
verbal nr.3).
Componenţa Comisiei de susţinere publică a tezei de doctorat:
Președinte:
Groppa Liliana,
dr. hab. șt. med., prof. univ.
Membrii:
Revenco Ninel,
dr. hab. șt. med., prof. univ.
Mazur-Nicorici Lucia,
dr. hab. șt. med., conf. univ.
Cobeț Valeriu,
dr. hab. șt. med., prof. univ.
Moșneaga Marigula,
dr. șt. med., conf. univ.
Ghindă Serghei,
dr. șt. med., prof. cerc.
Vetrilă Snejana,
dr. șt. med., conf. univ.
Autor
Loghin-Oprea Natalia
© Loghin-Oprea Natalia, 2019
-
3
CUPRINS
LISTA ABREVIERILOR.............................................................................................................5
INTRODUCERE...........................................................................................................................7
1. MIOPATIILE INFLAMATORII IDIOPATICE ȘI CONSECINȚELE BOLII...............12
1.1 Sinteza datelor și evoluția cercetărilor asupra miopatiilor inflamatorii idiopatice……......…12
1.2 Considerații fiziopatologice și patogenetice ale miopatiilor inflamatorii idiopatice…….......15
1.3 Patternul imunologic în contextul miopatiilor inflamatorii idiopatice...……………….........18
1.4 Conduita diagnostică și terapeutică a pacienților cu miopatii inflamatorii idiopatice..….......21
1.5 Abordarea consecințelor miopatiilor inflamatorii idiopatice.......………………………........27
2 MATERIALE ȘI METODE………………………………………………………..……...43
2.1 Caracteristicile clinico-statutare ale lotului de studiu…………………………………..........43
2.2 Metode generale și speciale de examinare ale pacienților investigați………………….........45
2.3 Metodele de evaluare statistică utilizate………………………………………………….….52
3. ABORDAREA CLINICO-PARACLINICĂ A CONSECINȚELOR MIOPATIILOR
INFLAMATORII IDIOPATICE………………………………………………………...……54
3.1 Caracteristica parametrilor clinico-demografici a pacienților cu miopatii…………………..54
3.2 Evaluarea pacienților prin setul de criterii ACR/ EULAR de clasificare a miopatiilor
inflamatorii idiopatice…………………………………………………………………..………..57
3.3 Aprecierea activității bolii la pacienții cu miopatii inflamatorii idiopatice……………….....59
3.4 Evaluarea consecințelor bolii prin indicele de lezare în miozite.…………………………....61
4. INTERRELAȚIA CLINICO-EVOLUTIVĂ ȘI CONSECINȚELE MIOPATIILOR
INFLAMATORII IDIOPATICE……………………………………………………………...78
4.1 Modificări ireversibile în cadrul miopatiilor inflamatorii idiopatice.…………………..........78
4.2 Calitatea vieții la pacienții cu miopatii inflamatorii idiopatice…………………………..…..86
4.3 Determinarea comorbidităților la pacienții cu miopatii inflamatorii idiopatice…………......89
4.4 Influența medico-socială a bolii asupra pacienților cu miopatii……………………..…....…91
5. SINTEZA REZULTATELOR OBȚINUTE ………………………………………..……..96
CONCLUZII GENERALE ȘI RECOMANDĂRI PRACTICE……………………………105
BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………107
ANEXE………………………………………………………………………………………...123
Anexa 1. Chestionarul de colectare a datelor…………………………………………………..123
Anexa 2. Scala de evaluare PGA………………………………………………………………..126
Anexa 3. Scala de evaluare MDGA…………………………………………………………….127
Anexa 4. Testul manual muscular 8…………………………………………………………….128
Anexa 5. Indicele de lezare în miozite………………………………………………………….131
-
4
Anexa 6. Indicele de comorbiditate Charlson……………………......………...………………132
Anexa 7. Chestionarul de apreciere a calității vieții SF-8..…………………………………….133
Anexa 8. Scala Rankin pentru aprecierea gradului de dizabilitate…………………………......141
Anexa 9. Forma lungă a chestionarului de apreciere a satisfacției pacientului PSQ-III………...…142
Anexa 10. Chestionarul de evaluarea a productivității muncii WPAI-GH......………………....143
DECLARAȚIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII…………………………………144
CURRICULUM VITAE……………………………………………….……………………...145
-
5
LISTA ABREVIERILOR
ACR – Colegiul American de Reumatologie (American College of Rheumatology)
ALAT – alaninaminotransferază
ASAT – aspartataminotransferază
BPI – boală pulmonară interstițială
CK – creatinkinază
CV – calitatea vieții
DLCO – capacitatea pulmonară de difuziune a monoxidului de carbon
DM – dermatomiozită
DZ – diabet zaharat
EULAR – Liga Europeana Împotriva Reumatismului (European League Against
Rheumatism)
GCS – glucocorticosteroizi
Hb – hemoglobină
HDL – lipoproteină cu densitate înaltă
HTA – hipertensiune arterial
HTP – hipertensiune pulmonară
ICC –Indicele de Comorbiditate Charlson
IMACS – Grupul Internațional de Evaluare în Miozite și Studii Clinice
(International Myositis Assessment and Clinical Studies Group)
IMB – miozită cu corpi de incluziune
IMC – indexul masei corporale
IO – infecții oportuniste
LDH – lactatdehidrogenază
LDL – lipoproteină cu densitate joasă
MAA – anticorpii asociați miozitelor
MDGA – evaluarea globală a pacientului de către doctor (Medical Global Assessment)
MII – miopatii inflamatorii idiopatice
-
6
MMT-8 – testul manual muscular în 8 grupe de mușchi
MSA – anticorpi specifici miozitelor
OMS – Organizația Mondială a Sănătății
PCR – proteina C reactive
PGA – evaluarea globală a pacientului (Patient Global Assessment)
PM – polimiozită
PSQ – chestionarul de apreciere a satisfacției pacientului (Patient Satisfaction
Questionnaire)
RMN rezonanță magnetică nucleară
TAG – trigliceride
TC – colesterol total
USG – ultrasonografie
VAS – scala vizual analogică
VSH – viteza de sedimentare a hematiilor
WPAI:GH – Chestionar de evaluare a productivității pacienților (Work Productivity and
Activity Impairment Questionnaire for General Health)
-
7
INTRODUCERE
Actualitatea temei.
Miopatiile inflamatorii idiopatice (MII) reprezintă un grup heterogen de maladii autoimune
rare, caracterizate prin slăbiciune musculară proximală, simetrică, lent-progresivă, asociate cu
dureri articulare și fatigabilitate. Diagnosticul de MII se confirmă prin prezența autoanticorpilor
specifici, infiltrate celulare inflamatorii la biopsia musculară și prin leziuni cutanate în caz de
dermatomiozită 121.
Miopatiile inflamatorii idiopatice pot apărea la orice vârstă, cu toate acestea, există o
distribuție bimodală cu vârfuri între 10 și 15 ani la copii și 45 – 60 de ani la adulți 7,8,19.
Rezultatele afișate de Smoyer-Tomic et al, 2012, au raportat prevalența MII în SUA în anul 2004
ca fiind 229,6 cazuri la 100000 populație, iar incidența polimiozitei (PM) 3,53, dermatomiozitei
(DM)- 1,71 cazuri la 100.000 populație pe an193. Datele emise de Dobloug C et al, 2015
relatează o prevalență a PM / DM de 8,7 / 100 000 incidente anuale estimate, care a variat 6-10 /
1000000, cu o incidență de vârf la 50-59 (DM) și 60-69 ani (PM). Anticorpii specifici miozitei
(Jo-1, PL-7, PL-12, SRP și Mi-2) au fost prezenți în 53%, în timp ce la 87% s-au evidențiat
modificări patologice la RMN muscular. În tabloul clinic s-au inclus așa simptome frecvente ca
mialgii (75%), artrită (41%), dispnee (62%) și disfagie (58%). Notăm că anti-Jo-1 pozitiv a fost
prezent în 39% în DM și 22% în PM pacienți și a fost asociat cu dispnee, artrită și mâinile
mecanicului 59. Prezența autoanticorpilor se asociază cu o formă severă de boală, cu prognostic
rezervat și recăderi inflamatorii sistemice frecvente asociate cu febră, creșterea vitezei de
sedimentare a eritrocitelor și nivelului proteinei C reactive. Evidențele actuale atestă valoarea
anticorpilor anti-Jo-1 în diagnosticul MII, pe când durerile articulare și musculare, fiind
caracteristici comune ale multor alte boli reumatologice, nu s-au regăsit în ultimul set de criterii,
elaborat de grupul de lucru condus de către Lundberg I. în 2014 și validat de către ACR / EULAR
în 2017 10,122.
De remarcat, că grupul multidisciplinar de lucru - Grupul Internațional de Evaluare în
Miozite și Studii Clinice (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group- IMACS)
a raportat definiția, factorii etiologici, datele clinice, evoluția, tratamentul și rezultatele bolii,
ulterior creând ghiduri pentru studii clinice în miozite. Setul de instrumente elaborat și validat în
cadrul IMACS-ului este utilizat pe larg în evaluarea pacienților cu miopatii pentru aprecierea atât
a evoluției bolii, rezultatelor tratamentului, cât și a consecințelor maladiei 19,34. Ideea IMACS-
ului a fost preluată și dezvoltată, prin inițierea în anul 2010 a Registrului European a Miozitelor -
Euromyositis Registry, proiect susținut de Fundația Europeană de Știință. Date din 47 de clinici
din Europa, America de Nord, America de Sud și Asia au fost furnizate pentru completarea
http://hinarilogin.research4life.org/uniquesigard.bmj.com/uniquesig0/search?author1=Cecilie+Dobloug&sortspec=date&submit=Submit
-
8
Registrului. Primele rezultate ale acestui proiect au fost relatate și discutate la Prima Conferință
Internațională pe Miozite, la Stockholm, 2015. Una din cele mai importante realizări a fost
prezentarea noului set de criterii de clasificare fiind extinsă clasificarea miozitelor, prin includerea
formelor noi, precum dermatomiozita amiopatică, dermatomiozita hipomiopatică, polimiozită
juvenilă, miopatia necrotizantă imun-mediată 19,176.
În literatura de specialitate consecințele miopatiilor inflamatorii idiopatice ce semnifică
modificări persistente anatomice, fiziologice sau funcționale, relaționate cu nivelul activității bolii
la cel puțin 6 luni de la debutul acesteia, sunt post-inflamatorii, cumulative și ireversibile. Referitor
la factorii de prognostic s-a constatat că ei variază datorită imperfecțiunilor metodologice
7,8,19,34. Primele rezultate relatate la acest subiect de Sultan, 2002, concluzionează că sănătatea
pacienților cu miozite este afectată pe de o parte în comparație cu populația generală și necesită
instrumente specifice de evaluare a bolii și consecințelor ei pe de altă parte [199].
Povara MII este determinată de prognosticul nefavorabil, mortalitate înaltă la 10 ani de la
debutul bolii, preponderent în grupul de vârstă apt de muncă, ceea ce condiționează costuri înalte
atât din perspectiva pacienților, cât și a sistemelor de sănătate. Bradford Rice, 2016, au determinat
că pacienții cu DM / PM a avut un număr statistic semnificativ mai mare de utilizare a resurselor
de asistența medicală comparativ cu pacienții din grupul de control. Mai mult decât atât, rezultatele
studiului menționat mai sus au constatat că, în comparație cu lotul de control, pacienții cu DM/PM
au avut mai multe zile de absenteism din cauza bolii, ceea ce impune și o povară economică mărită
35.
Odată cu elaborarea Indicelui de Lezare în Miozite (MDI) de către IMACS, ce include
injuriile pe sisteme și organe, complicațiile infecțioase, tumorile maligne, lezarea globală și
decesul, s-au realizat mai multe cercetări [34]. Potrivit unui studiu efectuat de Shu, 2011, 49,3%
din lotul cercetat a prezentat lezare pulmonară, din ei 48,1% fibroză pulmonară, la 29,4% s-a
identificat afectare scheletală și în 26,3% implicare endocrină, iar lezarea vasculară periferică s-a
determinat în 1,3% cazuri [192]. În cadrul OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology), la
momentul actual sunt stabilite rezultatele și consecințele osteoartrozei, artritei reumatoidă și
lupusului eritematos sistemic. Referitor la definirea parametrilor obligatorii de evaluare a
pacienților cu MII, confrom OMERACT 12 s-au sesizat lacunele în domeniu de evaluare și
impactului MII prin selectarea instrumentelor necesare pentru a valida setul relevant în domeniile
de influență a MII 19.
Evidențierea trăsăturilor cu caracter predictiv al consecințelor MII este imperioasă pentru o
conduită optimă a acestora. Reieşind din cele expuse,
http://www.omeract.org/omeract_start.html
-
9
Scopul cercetării a fost studierea consecințelor miopatiilor inflamatorii idiopatice pentru
optimizarea măsurilor de prevenție a injuriilor bolii și conduitei lor
Pentru realizarea acestui deziderat ne-am propus un set de obiective investigaţionale:
1. Evaluarea pacienților cu miopatii inflamatorii idiopatice după criteriile de clasificare
ACR/EULAR, 2017.
2. Estimarea consecințelor bolii în miopatiile inflamatorii idiopatice prin indicele lezării în
miozite.
3. Determinarea calității vieții pacienților cu miopatii inflamatorii idiopatice prin
chestionarul SF-8.
4. Aprecierea productivității muncii și a satisfacției de serviciile medicale la pacienții
angajați cu miopatii inflamatorii idiopatice.
5. Determinarea comorbidităților la pacienții cu miopatii inflamatorii idiopatice.
Problema ştiinţifică importantă soluţionată în teză: a fost elaborat un model de abordare
individualizat al pacienţilor cu miopatii inflamatorii idiopatice ceea ce va contribui la optimizarea
conduitei acestor pacienţi, prin aprecierea rezultatelor precoce și tardive ale bolii.
Noutatea şi originalitatea ştiinţifică: Din perspectiva studiului transversal realizat de noi
prin aprecierea consecințelor precoce și tardive asupra pacienților cu miopatii inflamatorii
idiopatice a fost evaluat un eșantion prin metode clinice, paraclinice, imunologice și imagistice
pentru implementarea variabilelor în modelul de abordare a acestor pacienți. În premieră, au fost
aplicate criteriile noi de clasificare ACR/EULAR (2017) pe lotul de pacienți examinați. A fost
conturat impactul bolii asupra pacientului prin calitatea vieții și satisfacției pacienților, precizată
valoarea instrumentelor clinice pentru estimarea semnificației lor clinice - concomitent cu
aprecierea activității și lezării organice - consecințele precoce și tardive.
Semnificaţia teoretică: studiul a stabilit spectrul consecințelor miopatiilor inflamatorii
idiopatice și determinarea impactului acestora prin instrumente de evaluare sensibile, valorificând
abordarea holistică a pacienților.
Valoarea aplicativă a lucrării: Efectuarea tehnicii de urmărire prin metode imagistice este
recomandată pacienților cu miopatii inflamatorii idiopatice precoce cu scop de diagnostic și
monitorizare în cazul celor tardive. Rezultatele cercetării aduc contribuţie în studiul consecințelor
miopatiilor inflamatorii idiopatice și la elaborarea PCN-319 aprobat prin ordinul MSMPS al RM
nr 382 din 07.03.2018)
Rezultatele ştiinţifice principale înaintate spre susţinere:
- identificarea consecințelor clinice și aprecierea metodologiei de evaluare a pacientului cu MII;
- valorificarea informativității aplicării indicelui de lezare în miozite şi a managementului ulterior;
- evaluarea impactului consecințelor bolii asupra calității vieții;
-
10
- elaborarea unui algoritm de evaluare şi management al pacienţilor cu MII.
Implementarea rezultatelor: rezultatele studiului au fost incluse în prevederile
Protocolului Clinic Naţional ,,Miopatiile inflamatorii idiopatice”, precum și în activitatea didactică
a Departamentului Medicină Internă.
Aprobarea rezultatelor ştiinţifice. Rezultatele cercetării au fost raportate la 14 forumuri
naţionale şi internaţionale: congrese internaționale: The 6th International Medical Congress for
Students and Young Doctors ,,MedEspera”, Chișinău, 2016; Annual European Congress of
Rheumatology – EULAR, Madrid, 2016; Annual European Congress of Rheumatology – EULAR,
Amsterdam, 2018; al XXIII-lea Congres Național de Reumatologie, București, 2016; The 35th
Balkan Medical Week, București, 2016; The 36th Balkan Medical Week, Sofia, 2017; Annual
European Congress of Rheumatology – EULAR, Londra, 2017; The International Medical
Student’s Congress of Bucharest 6th -10th of December, 2017; The 7th International Medical
Congress for Students and Young Doctors ,,MedEspera”, Chișinău, 2018; The 37th Balkan Medical
Week, Atena, 2018; al XXV-lea Congres Național de Reumatologie, București, 2018; 3rd Global
Conference on Myosits, Berlin, 2019, forumuri naționale: Congresului Științific Internațional
”Sport. Olimpism. Sănătate”, Chișinău, 2017, Zilele Universităţii şi Conferinţa Ştiinţifică Anuală
a Colaboratorilor şi Studenţilor USMF „Nicolae Testemiţanu”, Chişinău, 2017, 2018;
Publicaţii la tema tezei. Materialele studiului au fost reflectate în 32 de publicaţii ştiinţifice,
inclusiv 8 articole în reviste recenzate, o publicaţie de autor; prezentări şi comunicări rezumative
la 5 conferinţe ştiinţifice naţionale şi 14 internaţionale.
Cuvinte-cheie: miopatii inflamatorii idiopatice, anticorpi, consecințe, lezare, instrumente
clinice, calitatea vieții, dizabilitate.
Studiul a primit avizul favorabil al Comitetului de Etică a Cercetării (Nr. 66 din 23.05.2016)
a IP USMF „Nicolae Testemițanu”.
Teza a fost discutată, aprobată și recomandată spre susținere la ședința Disciplinei de
medicină internă-semiologie, Departamentul Medicină Internă a IP Universitatea de Stat de
Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu” din Republica Moldova (proces verbal nr 4 din
21.12.2018) și Seminarul Științific de Profil de Reumatologie 321.04 (proces verbal nr 1 din
14.05.2019).
Sumarul compartimentelor tezei. Lucrarea este expusă pe 106 pagini de text electronic şi
se compartimentează în: introducere, 5 capitole, concluzii şi recomandări practice. Indicele
bibliografic citează 236 de surse literare. Teza este ilustrată cu 20 de tabele, 31 de figuri și 10
anexe.
-
11
În Capitolul 1s-a efectuat o sinteză a datelor expuse în literatura de specialitate referitoare
la consecințele miopatiilor inflamatorii idiopatice, prin expresia clinică, criteriile de clasificare ale
bolii, precum și instrumentele de evaluare a lezării la pacienţii cu MII.
În Capitolul 2 au fost descrise designul studiului, metodele de cercetare şi investigare a
pacienţilor, criteriile de includere şi excludere din cercetare, caracteristica generală a pacienţilor
incluşi în studiu şi metodele de analiză statistică aplicate. Materialul acumulat a fost analizat
statistic, utilizând programele Microsoft Excel și MedCalc.
În Capitolul 3 au fost analizate şi descrise, în figuri şi tabele, rezultatele acumulate în cadrul
cercetării transversale efectuate asupra unui lot de 67 pacienți cu MII, prin prisma caracteristicii
generale a lotului de studiu, activității bolii și aplicarea criteriilor de clasificare ACR/EULAR,
2017.
În Capitolul 4 au fost analizate şi descrise, în figuri şi tabele, rezultatele acumulate în cadrul
cercetării prin prisma leziunilor ireversibile determinate la aplicarea MDI, calității vieții și
satisfacției de serviciile medicale, comorbidităților la pacienții cu miopatii.
Capitolul 5 este un compartiment de analiză și deliberări argumentate asupra rezultatelor
investigaţiilor proprii prin aprecierea consecințele pacienţilor cu MII, atât în cadrul lotului general
cât și în dependență de durata bolii și interpretate datele evaluării prin instrumente clinice.
-
12
1. MIOPATIILE INFLAMATORII IDIOPATICE ȘI CONSECINȚELE BOLII
1.1 Sinteza datelor și evoluția cercetărilor asupra miopatiilor inflamatorii idiopatice
Miopatiile inflamatorii idiopatice (MII) reprezintă un grup eterogen de maladii autoimune
rare, caracterizate prin slăbiciune musculară proximală, simetrică, lent-progresivă și fatigabilitate.
Diagnosticul de MII se confirmă prin infiltrate celulare inflamatorii la biopsia musculară, prezența
autoanticorpilor specifici și asociați miozitei și prin leziuni cutanate în caz de dermatomiozită
121.
Miopatiile inflamatorii idiopatice pot apărea la orice vârstă, cu toate acestea, există o
distribuție bimodală cu predilecție către segmentele de vârstă cuprinse între 10 și 15 ani la copii și
45-60 de ani la adulți. De menționat că, în cazul pacienților sub 18 ani, spre deosebire de adulți,
există anumite diferențe în manifestările clinice, evoluția bolii și consecințele acesteia. Astfel
pentru dermatomiozita juvenilă este caracteristică o evoluție mai dramatică a bolii, rata mai mare
a calcinozelor, tulburări de creștere și forță musculară redusă 104. Datele epidemiologice pentru
populația adultă, recent publicate în cadrul Registrului internațional Euromyositis (2018) prezintă
prevalența MII cu o variație de la 0,55 până la 17,50 la 100000 de persoane, autorii concluzionând
că raritatea și eterogenitatea bolii au făcut dificilă studierea acestui grup de boli prin studii clinice
pe scară largă și care ar putea să ofere informații bazate pe dovezi 117.Recent au fost publicate
datele unui studiu epidemiologic efectuat în Suedia (2017), care au afișat o incidență a MII de 11
cazuri la 1000000 populație/an, cu predilecție la femei – 13, iar pentru bărbați autorii au determinat
incidența de 9,7 la 1000000 populație/an. Svensson și coautorii menționează că incidența a crescut
cu vârsta, cel mai frecvent a fost depistată în intervalul 55-79 ani. Referitor la prevalență,
cercetătorii au relatat cifra de 14 pacienți cu miopatii inflamatorii idiopatice la 100000 populație
201. Datele emise de Dobloug C et al. (2015) relatează o prevalență a PM / DM de 8,7 cazuri la
100 000 populație, care a variat 6-10 / 1 000 000, cu o incidență de vârf la 50-59 (DM) și 60-69
ani (PM) 59.Potrivit unui studiu realizat în regiunea de sud a Australiei (2013), incidența MII
constituie 8,0 / 100000 incidente pe an, în funcție de forma clinică a bolii acesta a fost pentru DM
– 1,0, PM – 4,1, IBM – 2,9 la 100000 populație/an, respectiv. Incidența maximă pe perioada
studiului derulat timp de 30 de ani a ajuns la 17,2 în 2006 203.În 2012 au fost publicate rezultatele
a două studii efectuate în Statele Unite, informația medicală a fost extrasă din baze medicale. Furst
et al. au raportat incidența miopatiilor inflamatorii de la 5,8 la 7,9 la 100 000 de persoane/an, cu o
maximă de după 65 ani, și o prevalență de 14,0 la 17,4 la 100 000 populație 70. Smoyer-Tomic
și colab. au determinat că de la 4,27 la 5,23 cazuri noi de miopatii inflamatorii idiopatice au apărut
la 100.000 populație pe an, totodată, prevalența calculată a variat de la 20,62 la 32,74 pacienți la
100.000 de populație 193.
http://hinarilogin.research4life.org/uniquesigard.bmj.com/uniquesig0/search?author1=Cecilie+Dobloug&sortspec=date&submit=Submit
-
13
Datele epidemiologice referitor la miozite sunt neconcludente, fapt explicat prin studii
clinice efectuate pe grupuri mici de pacienți, utilizarea criteriilor variate de diagnostic și
clasificarea bolii. Pe parcursul timpului au fost propuse mai multe seturi de criterii de diagnostic
și clasificare, unele fiind mai utile în practica medicală, altele au fost folosite în studii clinice, ceea
ce a făcut dificilă compararea rezultatelor, ulterior nu au fost validate și mai puțin aplicate în
societatea medicală din varii motive: complexitate, dificultate de aplicare și interpretare 10.
Reieșind din cele expuse anterior, am considerat oportun să studiem evoluția criteriilor de
diagnostic și clasificare a miopatiilor inflamatorii idiopatice pe parcursul timpului. Prin prisma
definiției moderne a MII, sunt prezentate ca un grup de boli autoimune rare caracterizate prin
slăbiciune musculară proximală, simetrică, lent-progresivă și fatigabilitate, care se confirmă prin
infiltrate celulare inflamatorii la biopsia musculară, prezența autoanticorpilor specifici și asociați
miozitei și prin leziuni cutanate în caz de dermatomiozită. Cercetătorii în domeniu au efectuat
încercări de a stabili un set de criterii cu specificitate și sensibilitate înaltă. La momentul actual,
unul din seturile cel mai acceptat și utilizat pentru stabilirea diagnosticul de MII este cel propus de
Bohan și Peter, cu toate că nu există un consens internațional. Astfel, primele criterii au fost
precizate în 1970, de către Medsger și colab., care au propus cinci criterii, concomitent cu
manifestările musculare au inclus și eficiența tratamentului cu corticosteroizi. Acest set de criteriile
emise au exclus pacienții care nu au răspuns la corticosteroizi în monoterapie, dar la care a dat
efect pozitiv terapia imunosupresoare 136. Ulterior, au fost publicate criteriile propuse de De
Vere și Bradley, care au constituit o îmbinare a simptomelor de slăbiciune, durere și sensibilitate
musculară, rezultatele biopsiei și electromiografiei (EMG) și de asemenea nivelul crescut al
creatinkinazei 54. Cu toate acestea, autorii nu au evaluat specificitatea pentru pacienții cu
miopatii neinflamatorii. O nouă etapă a criteriilor pentru miopatii a fost inițiată de Bohan și Peter,
în 1975, când au pus problema a două teme principale, a diagnosticului și clasificării, termeni ce
au fost folosiți în mod alternativ. Autorii au subliniat necesitatea unor criterii de diagnostic clar
definite și au stabilit un model 10,33. Deși la acel moment Bohan și Peter nu au furnizat date
privind sensibilitatea sau specificitatea acestui set, au fost specificate bolile necesar de a fi excluse,
de exemplu, bolile neurologice cu implicare musculară, distrofia musculară, miastenia gravis,
infecții, miozite granulomatoase cum ar fi sarcoidoza, miopatiile cauzate de medicamente și alcool,
tulburări metabolice și endocrinologice. Ulterior, în literatura de specialitate va fi precizată
sensibilitatea înaltă a criteriilor 94,3%, pe când specificitatea este joasă, constituind 29,4%. De
menționat că în clasificarea propusă de Bohan și Peter se regăsesc diferite forme ale DM și PM,
dar nu este inclusă IBM [200. Deși setul emis de Bohan și Peter a fost cel mai frecvent utilizat, o
dată cu descoperirea autoanticorpilor și demonstrarea importanței lor, cercetătorii versați în
-
14
domeniu au încercat să elaboreze criterii cât mai sensibile și specifice. Astfel au fost create criterii
noi care au inclus atât manifestări clinice, cât și diferiți autoanticorpi [119,200,205].
În anul 1995 Tanimoto și colab. au completat criteriile lui Bohan și Peter prin includerea
artralgiilor și mialgiilor, a reactanților serici ai inflamației și anticorpii 204. Țintiți împotriva
enzimelor histidil-ARNt sintetaza cu localizare citoplasmatică, anticorpii anti-Jo-1 constituie un
marker serologic important, cu o prevalență de 20-40% la pacienții cu dermatomiozită și
polimiozită. Prezența acestor autoanticorpi se asociază cu o formă severă de boală, cu un
prognostic rezervat și recăderi inflamatorii sistemice frecvente asociate cu febră, creșterea vitezei
de sedimentare a eritrocitelor și proteină C reactivă înaltă. Actualmente, importanța anticorpilor
anti-Jo-1 în diagnosticul MII este dovedită, pe când durerile articulare și durerile musculare, fiind
caracteristici comune ale multor alte boli reumatologice, nu și-au regăsit locul în ultimul set de
criterii, elaborat de către IMACS și validat de ACR/EULAR în 2017 10.În comparație cu
celelalte seturi de criterii de clasificare, criteriile noi includ vârsta pacientului la debutul bolii,
topografia slăbiciunii musculare, disfagia și dismotilitatea esofagiană – criteriu de premieră și
anticorpii anti-Jo-1. De menționat că în criteriile noi nu s-au regăsit modificările electromiografice,
iar efectuarea biopsiei musculare nu este obligatorie, cu toate că rezultatele acesteia pot facilita
diagnosticul. Astfel, setul de criterii este format din 16 variabile grupate în șase categorii, fiecărui
din ele îi este atribuit un scor. Cercetările comparative cu alte seturi demonstrează specificitate și
sensibilitate superioară, astfel fără includerea rezultatelor la biopsie – 82 și 87%, iar la prezența
acestora 88 și respectiv,93% [41,88,161].Pentru diagnosticul de MII probabil a fost stabilit nivelul
de probabilitate între 55% și 90%. În opinia experților, diagnosticul de MII definit ar trebui să fie
egal cu o probabilitate ≥90%, corespunzând scorului total ≥7,5 fără biopsie musculară și ≥8,7
puncte cu biopsie musculară [34,123].
De remarcat că prima încercare în precizarea datelor despre MII îi aparține grupului
multidisciplinar de lucru – Grupul Internațional de Evaluare în Miozite și Studii Clinice
(International Myositis Assessment and Clinical Studies Group – IMACS) în anul 2000.
Rezultatele raportate de IMACS au vizat definiția, factorii etiologici, precum și crearea ghidurilor
pentru studii clinice în miozite. Elaborarea și validarea setului de instrumente în cadrul IMACS
sunt utilizate pe larg în evaluarea pacienților cu miopatii pentru aprecierea atât a evoluției bolii și
consecințelor ei, cât și a rezultatelor tratamentului. Ideea IMACS-ului a fost preluată și dezvoltată
prin inițierea în anul 2010 a Registrului European a Miozitelor – Euromyositis Registry, condus
de Ingrid Lundberg. Date din 47 de clinici din Europa, America de Nord, America de Sud și Asia
au fost furnizate pentru completarea Registrului. În baza datelor Registrului a fost extinsă
clasificarea miozitelor, prin includerea formelor noi, precum dermatomiozita amiopatică,
-
15
dermatomiozita hipomiopatică, polimiozita juvenilă, miopatia necrotizantă imun-mediată
19,117.
1.2. Considerații fiziopatologice și patogenetice ale miopatiilor inflamatorii idiopatice
Manifestările clinice, factorii etiologici și răspunsul la tratament caracterizează miopatiile
inflamatorii idiopatice drept un grup eterogen de boli autoimune, dar care au mecanisme
patogenetice comune. MII au fost separate în 3 tipuri principale în baza manifestărilor clinice și
modificărilor histologice: dermatomiozita, polimiozită și miozita cu corpi de incluziune.
Diferențele histopatologice majore prezente în DM și PM, demonstrate de localizarea predilectă a
limfocitelor pentru diferite regiuni ale mușchiului, sugerează existența țintelor diverse ale
procesului autoimun, iar patternul celulelor inflamatorii variază în funcție de subgrupul clinic de
miozită. Tiparul dermatomiozitic la biopsie prezintă implicarea celulelor B și a fracțiunii
complementului C5-9, care alcătuiesc complexul de atac al membranei și partea litică a cascadei,
cu localizare perivasculară și perimisială și un infiltrat compus în principal din CD4 +, macrofage,
celule dendritice și limfocite B (figura 1a) 103. De asemenea, în cadrul DM este constatată atrofia
perifasciculară a miofibrilelor, hiperplazie endotelială vasculară, vasculită și depunerea
complexelor imune. Adițional caracteristicilor enumerate, datorită numărului redus de capilare per
fibră musculară, are loc dilatarea compensatorie a capilariilor restante, ceea ce duce la
microangiopatia ischemică în DM 47.
Figura 1.Constatări imunohistologice la biopsia musculară
a. Agregatele limfocitelor B (săgeți) pozitive prin colorarea imunohistochimică a CD20
identificate în dermatomiozită;
b. Celulele inflamatorii (săgeți) din polimiozită sunt în majoritate celule T evidențiate prin
colorarea imunohistochimică a CD8 127
Modelul caracteristic al infiltrațiilor în cadrul PM și IBM reprezintă infiltrarea citotoxică a
miofibrilelor preponderent cu celulele T și menajarea vasculaturii, de asemenea, în zonele
perivasculare și perimisiale se regăsesc celule T helper (Th) și mai rar limfocitele B. În infiltratul
-
16
endomisial sunt prezente molecule mici proteice CD8 +, CD4 + pe limfocitele T, macrofage și
celulele dendritice (figura 1b).
Considerate un grup de boli autoimune, miopatiile inflamatorii idiopatice sunt rezultatul
interacțiunii factorilor de mediu și genetici. Ipotezele recent emise indică asocierea genetică
puternică cu alelele clasei II ale antigenului leucocitar uman (HLA). Astfel, pentru rasa albă există
sensibilitate crescută asociată cu HLA DRB1 * 0301 și DQA1 * 0501, iar pentru pacienții asiatici
– asocierea cu HLA-B7. Au fost demonstrate asocieri puternice între HLA DRB1 * 0301 sau
DQA1 * 0501 cu autoanticorpii anti-Jo-1 și DRB1 * 07 sau DQA * 0201 cu anticorpi anti-Mi-2.
Un studiu efectuat pe 557 pacienții cu MII au emis ipoteza că interacțiunea între HLA-DRB1 * 03
și tabagismul ar putea să favorizeze dezvoltarea anticorpilor anti-Jo-1 45. În contrast, în cazul
pacienților cu IBM a fost depistată asocierea cu HLA DRB1 * 0301, DRB * 0101, DQB1 * 0201
și DRw52, asociere care indică o vârstă mai precoce de debut a bolii și progresie mai rapidă decât
în cazul cu doar gena DRB1 (denumită acum RBM45). Acest lucru indică importanța interacțiunii
genă-genă în determinarea fenotipului și severității bolii. Studiile recente pe lângă implicarea
clasei II HLA, au identificat asocierea genelor non-HLA, genele care codifică citokine
proinflamatorii, așa ca genotipul TNF 308 localizat pe cromozomul 6 și care ar avea o importanță
în dezvoltarea miozitei. O altă asociere cu MII este o nucleotidă non-MHC, care cartografiază gena
PTPN22 – ce codifică o tirozin-fosfatază, exprimată de celulele hematopoietice și funcționează ca
regulator cheie al homeostaziei imune prin inhibarea semnalizării receptorilor T-celulelor și prin
promovarea selectivă a răspunsului interferonului de tip 1 (IFN) 195. Aceasta enzimă
influențează capacitatea de reacție a receptorilor celulelor B și T și este, de asemenea, asociată cu
alte boli autoimune, cum ar fi diabetul de tip 1 și artrita reumatoidă. Evidențele actuale, bazate pe
evoluția tehnologică, înregistrează un număr tot mai mare de gene asociate cu dezvoltarea MII,
dar factorii genetici sunt factori de risc complecși care concomitent cu factorii de mediu tind să
dezvolte boala.
De altfel, în cazul miopatiilor inflamatorii idiopatice factorii de mediu incriminați sunt
infecțiile, expunerea la raze UV, deficiența vitaminei D și anumite medicamente. Cei mai frecvenți
agenți infecțioși implicați în patogenia MII sunt virușii, cum sunt virusul Coxsackie, parvovirus
B19, echo și virusurile gripale, dar și infecții retrovirale, inclusiv HIV și virusul T-limfotropic
uman de tip 1. Factorii etiologici de tip parazitar, descriși în literatura de specialitate ce pot fi
relaționați procesului miozitic sunt Trypanosoma cruzi și toxoplasmoza, cu toate acestea, nu au
fost găsite dovezi histologice în muşchi, de asemenea, a fost raportată prezența infectării cu
Borrelia burgdorferi la pacienții cu dermatomiozită 210.
Expunerea la radiații ultraviolete și corelarea cu DM este atestată de rata crescută a acestei
maladiiîn apropierea zonei de ecuator, sugerând că intensitatea radiației ultraviolete poate juca un
-
17
rol important în patogeneza MII 157. O asociere specială, regăsită în literatura de specialitate, a
fost identificată între subsetul de autoanticorpi anti-Mi-2 caracteristic DM și expunerea la radiații
ultraviolete. Deficitul de vitamina D pare să fie un factor de risc pentru mai multe boli autoimune,
inclusiv lupusul eritematos sistemic, identificat și în cazul miopatiilor inflamatorii idiopatice,
inclusiv al celor asociate cu anticorpi anti-Jo-1, mecanismul de acțiune prin care crește riscul
pentru dezvoltarea MII rămânând necunoscut 100.
Un alt grup de factori favorizanți incriminați în procesul patologic sunt medicamentele, cea
mai frecventă miopatie, regăsită în datele literaturii, este cea indusă de statine. Indicațiile și
utilizarea inhibitorilor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A este frecventă; totuși, miopatia
indusă de acest grup este rară. Biopsia musculară în acest caz este normală, fără infiltrație cu celule
inflamatorii, iar în cazurile severe pot prezenta necroza fibrelor musculare cu sau fără infiltrarea
de celule inflamatorii. Prognosticul este favorabil odată cu încetarea administrării medicamentelor,
iar persistența mialgiei impune diagnosticul diferențial de miopatie musculară. Alte
hipolipemiante, precum fibrații și acidul nicotinic, pot, de asemenea, induce o miopatie 230. În
datele literaturii sunt specificate și alte medicamente care pot provoca miopatii, precum sunt
cimetidina, clorochina și colchicina. De asemenea, este cunoscut faptul că alcoolul poate induce
rabdomioliză, la biopsie vor fi identificate acumulări de grăsimi în fibrele musculare, dar nu
inflamaţie. Glucocorticoizii sunt unul din pilonii de bază în tratamentul miozitei; cu toate acestea,
ei, de asemenea, pot provoca miopatii. La fel ca în cazul celorlalte miopatii, induse de
medicamente, diagnosticul miopatiei induse de GCS se face prin scăderea dozei și creșterea
ulterioară a puterii musculare. Teste de laborator și examinarea electromiografică în mare parte nu
sunt revelatoare sau specifice.
Datele literaturii actuale susțin că în procesul miopatic sunt implicați atât mediatori
autoimuni, cât și nonimuni (figura 2) 210. Cu toate acestea, căile exacte care inițiază și
perpetuează inflamația musculară sunt insuficient elucidate. În mod tradițional, se crede că
leziunile musculare în DM sunt mediate de factori umorali (anticorpi și complement) îndreptați
împotriva celulelor endoteliale din capilare. Datorită faptului că la biopsia musculară a pacienților
cu dermatomiozită sunt identificate celulele T și este prezentă asocierea HLA-DR, s-a emis ipoteza
includerii în proces a imunității dobândite.
După cum a fost menționat anterior, celulele T și macrofagele constituie în mod
caracteristic majoritatea infiltratului inflamator la biopsia musculară în MII, cu predominarea
raportului celulelor T CD8 la CD4, situate în endomisiu pentru PM, iar în cazul DM – celule T
CD4 și macrofage, cu localizare perivasculară în perimisiu. Recent a fost descoperit un nou subset
al celulelor T - CD28-, care preliminar prezintă caracteristică de miotoxicitate puternică, secretă
-
18
cantități mari de citokine inflamatorii și molecule citotoxice107. Acest subset de celule T a fost
descoperit atât în infiltrate inflamatorii, precum și în sângele periferic al pacienților cu MII.
Figura 2. Etiopatogenia schematică a miopatiilor inflamatorii idiopatice [210]
Datele literaturii prezintă 2 categorii de autoanticorpi întâlniți la pacienții cu miopatii
inflamatorii idiopatice: autoanticorpi specifici și asociați miozitei. Studiile centrate pe studierea
anticorpilor specifici miozitei corelează cu activitatea bolii, și prin urmare, joacă un rol în
patogeneza bolii, fapt susținut, de exemplu, de autoanticorpul Mi-2 prezent în DM și absent în PM
sau prezența autoantigenului de tip Jo-1 depistat în plămânii pacienților cu sindromul anti-Jo-1 și
boala pulmonară interstițială. Aceeași formă a fost identificată în mușchi, sugerând că antigenul
declanșator Jo-1 la pacienții cu sindrom anti-Jo-1 a fost prezent în plămâni și ulterior s-a transmis
la mușchi. Anticorpii anti-MDA5 pozitivi asociați DM prezintă mai frecvent ulcerații ale pielii,
papule palmare și mâini de mecanic, prin urmare, deși insuficient elucidați, autoanticorpii, de
asemenea, ar putea să fie implicați în patogeneza miopatiilor inflamatorii idiopatice.
1.3. Patternul imunologic în contextul bolii
Cercetările recente în domeniu au demonstrat că autoanticorpii sunt instrumente robuste de
diagnostic și clasificare ale miopatiilor inflamatorii idiopatice, astfel ei sunt identificați în serul a
mai mult de 80% din pacienții cu MII. În literatura de specialitate anticorpii importanți din punct
de vedere clinic sunt divizați în 2 mari categorii, în funcție de acuratețea în diagnosticul
miopatiilor: anticorpii specifici miozitelor (MSA) și anticorpii asociați miozitelor (MAA) (tabelul
1). Prin definiție, MSA sunt autoanticorpi specifici miopatiilor autoimune, cu o specificitate de
diagnostic de peste 90%, și, la rândul lor, sunt centrați către nucleu sau citoplasma celulelor, fiind
implicați în procesele-cheie biologice, cum ar fi transcripția genetică, sinteza și transportul
proteinelor dar și răspunsul imun antiviral înnăscut 29,30,74. Autoanticorpii din acest grup se
exclud reciproc și sunt asociați cu diferite forme ale MII, joacă un rol important în gradul de
implicare și prognosticul bolii [73. Datele cercetărilor au arătat că autoanticorpii asociați miozitei
Miopatii inflamatorii
idiopatice
-
19
pot fi identificați până în 50% dintre pacienți și cel mai probabil relatează despre asocierea unei
alte boli autoimune, cel mai frecvent cu scleroza sistemică [89]. Pe parcursul ultimilor 10 ani au
fost descoperiți noi autoantigeni specifici miozitelor, inclusiv TIF1-c, NXP-2, MDA5, SAE și
HMGCR [74,146,207,215]. Deși precizia de diagnostic al noilor anticorpi rămâne a fi constatată;
au tendința de a extinde spectrul MSA, îmbunătățind posibilitățile în diagnosticarea și clasificarea
miopatiilor. Principalii anticorpi specifici miozitei au fost divizați in 3 grupe majore în baza țintei
patogenetice și fenotipului pe care îl traduc. Astfel, sunt cunoscute sindromul antisintetazic (anti-
ARS) prin gruparea anticorpilor antisintetaza ARNt, anti-Mi-2 și anti-particula de recunoaștere a
semnalului 73.
Tabelul 1. Autoanticorpii specifici miozitei și fenotipul miopatiei induse [73]
Autoanticorpul Prezentarea clinică
Anti-ARS (Jo-1, PL-7, PL-12, EJ,
OJ, KS, Ha, Zo)
Polimiozită
Sindromul antisintetazic
Anti-Mi-2 DM clasic, evoluție ușoară
Anti-TIF1-c DM severă, DM asociată cancerului
Anti-NXP-2 DM severă, DM asociată cancerului
Anti-MDA5 DM amiopatică, BPI, Prognostic rezervat
Anti-SAE DM, Inițial DM amiopatică
Anti-SRP Miopatie necrotizantă imun mediată
AntiHMGCR Miopatie necrotizantă imun mediată,
administrare anterioară de statine
Anticorpi anti-ARNt apar în 25-35% dintre pacienții cu MII, anti-Jo-1 fiind cel mai
frecvent identificat la 20-30% dintre pacienții cu PM și în 60-70% pacienții cu boală pulmonară
interstițială (BPI). Anti-PL-7, PL12 sunt găsite în mai puțin de 5% cazuri, iar anti-KS, -OJ, -EJ, -
Zo, -Ha, la mai puțin de 2% dintre pacienții cu PM sau DM. Luați împreună, anticorpii sus-numiți
traduc manifestări comune, cum sunt miozita, boala pulmonară interstițială, sindromul Raynaud și
“mâini de mecanic”–sindromul antisintetazic. Plămânii și articulațiile sunt organele majore
implicate, iar prognosticul bolii este corelat cu gradul de implicare pulmonară. Până recent,
sindromul anti-ARS a fost descris ca fiind o varianta clinică a PM sau DM, evidențele actuale
atestă că sindromul antisintetazic este o formă a miozitei overlap [125].
Anticorpi anti-Mi-2 sunt identificați la aproximativ 10-30% dintre pacienții cu MII, în
special la cei cu DM, fiind asociați cu implicare specifică a pielii, precum semnul sau papulele
Gottron și erupțiile cutanate heliotrope. Rezultatele cercetărilor au demonstrat că afectarea
plămânilor nu este caracteristică, iar pacienții ce prezintă acești autoanticorpi au un răspuns bun la
-
20
steroizi [74]. Mai mult decât atât, Iaccarino și colab. au demonstrat că anticorpul anti-Mi-2 este
asociat cu un risc mai scăzut de miozită paraneoplastică, concluzionând ca este un factor de
prognostic favorabil [91].
Un alt grup de anticorpi de interes sunt anti-SRP, fiind depistat la circa 4-8% dintre
pacienții cu PM [72]. Datele referitor la sindromul anti SRP, prezintă drept o miopatie cu
necrotizare severă, caracterizată histologic prin necroză și regenerare abundentă a miofibrilelor,
infiltrat inflamator însă este redus. Din punct de vedere clinic pacienții manifestă slăbiciune
musculară rapid progresivă împreună cu răspunsul insuficient la tratamentul standard conduc la un
prognostic rezervat [82].
Recent descoperiți, anticorpii anti-TIF1-ɣ sunt identificați în 20-30%, exclusiv la pacienții
cu DM, atât adulți, cât și copii. Acest anticorp vizează factorii de transcripție a nucleului aparținând
factorul uman de intermediere transcripțională (TIF-1), și în primul rând țintit împotriva TIF1-ɣ.
Rezultatele studiilor efectuate au determinat că anticorpul anti-TIF1-ɣ este asociat cu leziuni
cutanate agresive atât la copii, cât și la adulții cu DM 13. De asemenea, a fost constatat faptul că
acest anticorp la pacienții adulți este asociat cu DM paraneoplazică, în special după vârsta de 50
de ani. Cercetătorii au precizat că proteinele TIF-1 sunt supraexprimate în tumorile solide, cum
sunt adenocarcinomul, și sunt implicate în reglarea oncogenei supresoare p53. Studiile ce au avut
ca scop identificarea valorii de diagnostic al anti-TIF1-ɣ a determinat că nivelurile mari de anti-
TIF1-ɣ cresc riscul asociat de cancer la pacienții adulți cu DM, în timp ce rezultatul negativ la
detectarea anticorpului exclude tumorile maligne concomitente, prezentând valoare predictivă
importantă [215].
Studiile permanente în domeniul miopatiilor au relatat identificarea unui nou anticorp
specific MII – anti-NXP-2. Acest autoanticorp vizează o proteină nucleară de 140 kDa, numită
proteina matricei nucleare 2 (NXP2), care joacă un rol în reglarea apoptozei induse de stimulii
oncogenei p53. În cadrul cercetării efectuate de Ceribelli et al., a fost raportată rata anticorpi anti-
NXP-2 la aproximativ 25% din pacienții adulți sau copii cu DM și rareori în PM. Referitor la
manifestările clinice asociate cu acest anticorp, a fost precizat că în DM cu debut precoce, leziunile
cutanate severe, incluzând calcinoza, și contracturile musculare sunt caracteristicile proeminente.
De asemenea, a fost stabilită o asociere cu cancerul la adulți, în special la bărbați [40,158]. Recent,
Fiorentino și colab. au evaluat valoarea diagnostică a anticorpilor anti-TIF1-ɣ și anti-NXP2 pentru
determinarea cancerului asociat DM. Astfel, autorii au confirmat că acești anticorpi sunt prezenți
în mai mult de 50% din pacienții cu anticorpi negativi și sunt asociați independent cu tumorile
maligne. Mai mult, concluzia finală a autorilor a fost de a include în lista anticorpilor obligatorii
pentru detectarea și diagnosticarea DM asociate cancerului [66].
-
21
Inițial identificați și descriși la populația asiatică, anticorpii anti-MDA5 au fost detectați în
20-30% din pacienții cu DM 74. Cercetările recente au stabilit că acest anticorp se asociază cu
subtipul clinic de dermatomiozită amiopatică și boală pulmonară interstițială rapid progresivă. Hall
și colab. au efectuat un studiu care a inclus aprecierea anticorpilor anti-MDA5, rezultatele obținute
i-au permis să lărgească spectrul manifestărilor acestui anticorp, similar sindromului antisintetazic,
prin asocierea artritei inflamatorii simetrice, sindromului Raynaud, mâini de mecanic, febrei și BPI
78. O altă concluzie a cercetătorilor referitor la anti-MDA5 a fost că acesta reprezintă un marker
serologic important în special la copii, odată ce boala pulmonară interstițială este rară în JDM
20,104,205
Autoanticorpii direcționați împotriva enzimei activatoare a unei proteine similare cu ubiquitina
– anti SAE, se întâlnește de la 1,5% la 8% dintre pacienții adulți cu DM. Evidențele actuale atestă
caracteristica simptomatologică ca dermatomiozită amiopatică care ulterior evoluează prin astenie
musculară progresivă și implicări sistemice, precum disfagia, cu prognostic favorabil, de notat că
în cazul JDM, acest anticorp s-a dovedit a fi mai puțin informativ [24,32,150].
Anticorpii anti-HMGCR îndreptați împotriva 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzimei A reductază
(HMGCR), o enzimă cheie în biosinteza colesterolului, inhibată în mod specific de statine, este
determinată în titru pozitiv la 3-8% dintre pacienții adulți cu MII. Mohassel și colab. au propus
anti-HMGCR drept marker serologic al miopatiei necrotizante mediate imun, cel mai frecvent, dar
nu exclusiv induse de expunerea la statine [147]. Din punct de vedere clinic, manifestările
observate la pacienții anti-HMGCR-pozitivi sunt similare celorlalte MII: slăbiciune în mușchii
proximali, niveluri crescute ale creatinkinazei, necroză și degenerarea miofibrilelor cu infiltrat
inflamator rar, este depistat la biopsia musculară, o alta caracteristică este răspunsul la terapia
imunosupresoare 74,118,226.
1.4. Conduita diagnostică și terapeutică a pacienților cu miopatii inflamatorii idiopatice
Miopatiile inflamatorii idiopatice reprezintă un grup de boli autoimune la baza căruia stă
procesul inflamator și care este tradus în diverse manifestări clinice și consecințe ale acestuia.
Managementul pacienților cu MII rămâne a fi în continuare o provocare și adesea este ghidată de
opinia și experiența medicilor, în lipsa evidențelor bazate pe dovezi. La momentul actual, există
puține studii clinice randomizate controlate disponibile, fapt explicat prin incidența și prevalența
scăzută a MII și eterogenității fenotipice, ceea ce implică o standardizare dificil de realizat. După
cum a fost menționat anterior, aceste deficiențe au constituit unul din obiectivele IMACS, care au
reușit să stabilească un consens relaționat de setul de măsuri pentru evaluarea activității și a
consecințelor bolii, iar recent a publicat definiția răspunsului minim, moderat și major la tratament,
fără însă a specifica un regim medicamentos standardizat care să fie eficient în toate cazurile [19.
-
22
În tratamentul miopatiilor inflamatorii idiopatice sunt utilizate următoarele grupe de remedii
medicamentoase: glucocorticosteroizii, imunosupresanții, cum sunt metotrexatul (MTX),
azatioprina (AZA), ciclofosfamida, micofenolatul mofetil (MMF) și inhibitorii calcineurinei.
Imunoglobulinele intravenoase (IVIg) și preparatele biologice sunt folosite în formele refractare,
în momentul de față sunt dovezi limitate în ceea ce privește eficacitatea lor.
Baza conduitei diagnostice o reprezintă aplicarea criteriilor de diagnostic și clasificare, care
este ulterior suplimentată cu măsurile de evaluare a activității bolii și a consecințelor. Astfel,
afectarea musculară, fiind principala manifestare clinică, este apreciată prin instrumente clinice,
așa ca testul manual muscular, probe de laborator prin determinarea enzimelor musculare specifice
CK și mai puțin specifice, ALAT, ASAT, LDH; dar și prin metode imagistice radiologice, la care
se vizualizează procesul activ prin edemul mușchilor la RMN, sau complicația acestuia, atrofia
musculară, ce poate fi detectată atât la ultrasonografia musculoscheletală, cât și la RMN sau CT
[105,194].
Ultrasonografia este o metodă de evaluare a implicării musculare în MII, accesibilă, ușor de
utilizat atât pentru diagnostic, cât și pentru examinarea în dinamică, cu contraindicații limitate și
absența expunerii la radiații ionizante [233]. Perfecționarea încontinuu a parametrilor tehnici a
condus la o mai bună rezoluție a structurilor țesuturilor moi, inclusiv mușchilor scheletici, și a
facilitat posibilitatea de a afișa imagini mai exacte ale morfologiei musculare, inclusiv capacitatea
de a detecta alți parametri importanți cum ar fi perfuzia mușchilor.
Aspectul ultrasonografic normal al țesutului muscular este țesut hiperechoic, înconjurat de
septuri fibroadipoase (perimisium), cu vizualizarea liniilor hiperecoice ce separă fasciculele
musculare. De asemenea, fascia și tendoanele sunt structuri hiperecoice organizate paralel cu
fibrele musculare [162]. Totodată, modificările patologice semnificativ din punct de vedere clinic
ce pot fi detectate ecografic sunt prezența inflamației și atrofiei musculare, adițional calcificări și
fasciite. Conform rezultatelor studiilor anterioare, inflamația musculară este prezentată ca o
creștere a ecogenicității [143. De altfel, edemul muscular ultrasonografic este tradus prin imagini
hiperecoice înconjurate de septul fibroadipos și incuziuni hipoecoice ce reprezintă infiltrat
inflamator, ceea ce poate indica activitatea bolii la pacienții cu un diagnostic deja stabilit. Atrofia
musculară este caracterizată printr-un volum diminuat cu apariția hiperecogenă datorată
substituției de grăsime a fibrelor musculare. Rezultatele cercetărilor demonstrează o variabilitate
individuală a volumului muscular, în baza vârstei, sexului, nivelului de antrenare fizică etc., astfel,
evaluarea volumului muscular ar putea fi, prin urmare, foarte subiectivă [194].
Calcinatele sunt mai rar depistate la pacienții cu forme adulte de MII și mai degrabă reprezintă
o caracteristică a dermatomiozitei juvenile, caracterizate prin structuri hiperecogene însoțite de
umbre [67]. Calcinozele, localizate mai frecvent în piele, pot fi detectate în compartimente
-
23
perifasciculare sau intramusculare [18]. Fasciita poate fi documentată ca o îngroșare a septului
fibros ce cuprinde fascicolele musculare, deseori cu aspect neomogen [3]. Totodată, pe lângă
ecografia tradițională, la evaluarea pacienților cu miopatii se utilizează și efectul Doppler, ce oferă
informații suplimentare despre condițiile patologice în mușchi, prin detectarea fluxului vaselor
mari și la evaluarea perfuziei regionale a țesuturilor. Tehnologia Power Doppler mărește
sensibilitatea pentru detecția fluxului scăzut în microvasculatură și, prin urmare, este adecvată
pentru evaluarea hiperemiei țesuturilor moi [177]. Conform unui studiu anterior efectuat de Meng
și colab., precum și datele recente afișate de Sousa Neves și colab., constatările ultrasonografice
corelează cu statutul clinic al pacienților și a fost facil de diferențiat de persoanele sănătoase din
lotul de control [138,194].
În ultimele decenii, în vizorul specialiștilor, Rezonanța Magnetică Nucleară se prezintă ca un
instrument imagistic important pentru evaluarea stării mușchiului la pacienții cu MII, astfel încât
permite studierea detaliată a unui volum mare de mușchi într-o ședință [165]. De notat că RMN-
ul joacă un rol evident la diagnosticarea modificărilor patologice importante pentru miopatii, așa
ca edemul, inflamația musculară, fasciita, inflamația subcutanată, atrofia musculară și substituția
cu țesut adipos. De asemenea, datele RMN sunt informative pentru stabilirea locului optim pentru
biopsia musculară, reducând astfel rata de biopsii fals negative [213]. Cu referire la pacienții cu
diagnostic stabilit anterior, datele obținute la RMN pot indica corelarea afectării musculare cronice
sau acutizarea bolii cu slăbiciunea musculară clinică [209]. Referitor la interpretarea datelor
obținute la RMN, în literatura de specialitate sunt mai multe un sisteme universal acceptate și
validate pentru evaluarea patologiilor depistate [106]. Astfel, au fost propuse sisteme semi-
cantitative de punctare dar și metode cantitative pentru evaluarea diferitor parametri ai
abnormalităților musculare. În această ordine de idei, un studiu realizat de Filli, 2015, a
concluzionat că acuratețea diagnostică este similară atât pentru RMN-ul extins, cât și pentru
cazurile în care a fost omisă scanarea cutiei toracice; cu toate acestea, unele rapoarte de caz au
demonstrat contribuția în detectarea complicațiilor bolii cum ar fi osteonecroza [38,65,88]. Am
analizat rezultatele unei cercetări ample realizate la Universitatea John Hopkins, care a prezentat
datele obținute segregând afectarea musculară în subgrupele de miozite [164]. În materialul ce
urmează, am analizat datele unui studiu prospectiv recent, unde autorul a sugerat utilitatea metodei
cantitative de interpretare a elementelor observate prin determinarea progresiei fracției țesutului
adipos la pacienții cu miozită cu corpi de incluziune după 1 an de boală [149]. Astfel, utilizarea
pe scară largă a RMN-ului și studiile perpetue în domeniul MII a creat premisa definirii modelelor
lui specifice asociate fenotipurilor individuale. Așadar, a fost demonstrat că la pacienții cu
polimiozită sunt implicați preponderent mușchii centurii pelviene în zona proximală, dar și grupul
muscular, pe partea posterioară a coapsei [58]. Pe de o parte, în polimiozită edemul muscular este
-
24
difuz, datorită reacției imune în miofibrile, pe de altă parte, în dermatomiozită, edemul implică
predominant grupuri musculare anterioare ale coapsei, este focal și neuniform, similar cu
dermatomiozita juvenilă [126]. Datele obținute pot fi explicate prin mecanismele patogenetice ale
DM, care se caracterizează prin inflamație perivasculară și perifasciculară cu posibile leziuni
ischemice [36]. Pentru miozita cu corpi de incluziune, cercetătorii au stabilit la RMN infiltrarea
cu țesut adipos preferențială a mușchilor flexor digitorum profundus, la nivelul coapsei-
quadriceps femoris. Totodată, alți autori au raportat o conservare relativă a m. cvadricep femoris;
de asemenea, este incriminată implicarea în general a m. sartorius, iar gracilis a fost implicat
variabil. S-a determinat că inflamația musculară este prezentă la număr mai mic de mușchi, decât
cei cu infiltrare grăsoasă [36,46,208].
Într-un studiu efectuat de Pinal-Fernandez, 2017, a fost demonstrată prezența semnificativ
mai frecventă a edemului muscular, atrofiei și substituție cu țesut adipos la pacienții cu miopatii
necrotizante, comparativ cu cei ce sufereau de polimiozită și dermatomiozită. În cadrul cercetării
anterior menționate a fost stabilit că pacienții cu miozită cu corpi de incluziune prezentau un grad
mai mare de atrofie musculară și înlocuire cu țesut adipos în comparație cu pacienții cu PM, DM
și anti-HMGCR (dar asemănători cu pacienții anti-SRP), iar edemul fascial a fost mai proeminent
în DM [164]. Autorii studiilor sugerează că rolul RMN-lui în evaluarea parametrilor MII este de
perspectivă 46.
Un rol important în determinarea și diagnosticarea consecințelor pulmonare descrise în
literatura de specialitate revine metodelor imagistice moderne utilizate, astfel este bine cunoscut
faptul că evoluția tehnico-informațională facilitează procesul de diagnosticare. Cu toate că
radiografia toracică este cea mai accesibilă metodă imagistică, rezultatele acesteia sunt mai puțin
specifice, spre deosebire de constatările tomografiei computerizate de înaltă rezoluție (HRCT),
care sunt mai informative, dar foarte variabile, în funcție de subtipul histopatologic al afectării
pulmonare 124. Au fost efectuate multiple studii axate pe cuantificarea manifestărilor pulmonare
interstițiale la tomografia computerizată de înaltă rezoluție, rezultatele acestora au confirmat
utilitatea și informativitatea acestei metode imagistice în diagnosticul implicărilor sistemului
respirator în miopatiile inflamatorii idiopatice 112,12.
Referitor la testele pulmonare funcționale, remarcăm că rezultatele obținute în urma
aplicării acestora completează datele imagistice și histopatologice. De interes pentru miopatiile
inflamatorii idiopatice sunt modificările restrictive traduse prin reducerea capacității vitale forțate,
capacității vitale totale și a capacității de difuziune a monoxidului de carbon 139,211. De
menționat că în stadiul precoce al bolii manifestările restrictive pot lipsi, acestea pot fi puse în
-
25
evidență prin efectuarea testului de mers timp de 6 minute la pacienții cu constatări la probele
pulmonare funcționale sau CT.
Cu toate că biopsia este considerată standardul de aur în diagnostic, aplicarea ei la nivel
pulmonar nu este larg răspândită, de vreme ce modificările depistate la computer-tomografia de
înaltă rezoluție sunt suficient de sugestive, fie diagnosticul histopatologic nu va influența planul
de tratament.
Pe parcursul timpului, afectarea cardiacă în MII a fost cuantificată prin ECG, monitorizarea
electrocardiografică continuă și autopsii 49,53,197. La momentul actual există noi modalități
performante de imagistică cardiacă, cum ar fi tehnica Tissue Doppler prin ecocardiografie,
rezonanța magnetică cardiacă, scintigrafia cardiacă cu pirofosfat de 99mtechnețium și tomografia
computerizată ce poate detecta anomalii cardiace subclinice 31,55-57,120,176,185,223. Datorită
sensibilității lor ridicate, aceste metode sugerează deseori o lezare cardiacă mai frecventă decât
prezența manifestărilor clinice. Cu toate acestea, patologia cardiacă subclinică ar putea reprezenta
etapele timpurii ale remodelării cardiace, ce vor fi ulterior manifeste, de aceea în continuare sunt
necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica dacă afectarea subclinică se va dezvolta în cele
din urmă într-o boală cardiacă clinic manifestă 123. Relatările recente au specificat că elevarea
enzimelor cardiace, precum troponina I și T, joacă un rol important în diagnosticul afectării
cordului în procesul miopatic cu precizarea că troponina T este exprimată și în implicarea
mușchilor scheletici 116. De menționat că la momentul actual recomandările specifice pentru
tratamentul sau monitorizarea cardiacă a pacienților cu MII nu există.
Cu referire la opțiunile terapeutice în cadrul MII, vom reține că glucocorticosteroizii rămân a
fi medicamentele de linia întâi în tratamentul manifestărilor musculare, doza prescrisă se
calculează în funcție de greutatea pacientului și variază de la 0,5 la 1 mg/kg corp de prednisolon,
care se menține timp de 4 săptămâni și este scăzută treptat până la 5-7,5 mg/zi și care ulterior se
administrează până la 6-12 luni. Forța musculară și enzimele musculare în 50% pacienți se
normalizează doar sub tratamentul cu GCS, pentru celelalte 50% este necesar de instituit terapia
cu imunosupresanți, iar principalul fiind metotrexatul (MTX), în doză maximală de 25
mg/săptămână. Atât în cazul glucocorticosterizilor, cât și a metotrexatului nu sunt disponibile date
bazate pe dovezi în ceea ce privește eficacitatea, în literatura de specialitate regăsim doar dovezile
studiilor retrospective.
Un alt reprezentat al grupei DMARDs este azatioprina (AZA), care este utilizată mai rar și, de
obicei, este luată în considerare în caz de intoleranță, contraindicații sau ineficacitate a MTX.
Dovezile privind eficacitatea AZA (2 mg/kg/zi) pentru controlul simptomelor musculare sunt
foarte limitate. Rezultatele unui studiu realizat pe un eșantion mic, dublu-orb, controlat pe 16
-
26
pacienți cu PM care au primit prednison 60 mg / zi plus AZA sau prednison 60 mg/zi plus placebo
timp de 3 luni, nu a demonstrat diferențe statistic semnificative în ceea ce privește puterea
musculară sau concentrațiile de CK între cele două grupuri de subiecți. Cu toate acestea, autorii au
relatat rezultatele când, după 3 ani de monitorizare, pacienții care au primit terapie combinată au
avut o îmbunătățire funcțională mai importantă și dozele de întreținere a prednisonului au fost mai
mici [15].
În literatura de specialitate sunt prezente datele mai multor serii de cazuri care precizează o
bună eficacitate a ciclosporinei (CsA) în tratamentul refractar, cu o rată de răspuns mai mare de
80% în ceea ce privește îmbunătățirea puterii musculare și scăderea CK [169].
Cu referire de tacrolimus, cercetătorii au determinat eficiența acestuia în restabilirea mușchilor
și normalizarea creatinkinazei serice, deși inițial a fost administrat pentru implicarea
extramusculară [145,227]. De notat că este necesar de luat în considerare toxicitatea inhibitorilor
de calcineurină, care include nefrotoxicitate, hipertensiune arterială, hipertrichoză, hiperplazie
gingivală sau tremor.
Datorită toxicității sale, ciclofosfamida (Cyc) este de obicei rezervată pacienților cu o implicare
extramusculară severă. Cu toate acestea, datele disponibile în literatura de specialitate privind 52
de pacienți cu miozită refractară, tratați cu ciclofosfamidă, au demonstrat că în 80,8% și 87,5% din
cazuri au evidențiat o îmbunătățire a forței musculare și o scădere a nivelului CK, respectiv [72].
Eficacitatea micofenolatului mofetil (MMF) în miopatiile inflamatorii a fost raportată într-o
serie de studii de caz mici și studii deschise [145]. Rezultatele unui studiu deschis în care au fost
incluși 7 pacienți cu PM și DM refractar la steroizi și / sau imunosupresoare și care au fost tratați
cu MMF în combinație cu imunoglobuline intravenoase, au depistat remisiune completă în toate
cazurile [48].
În practica clinică, imunoglobulinele intravenoase (IVIg) sunt administrate la pacienții cu
miozită refractară la glucocorticoizi și tratamentul imunosupresor standard sau când
imunosupresoarele sunt contraindicate, ca în cazul unei infecții concomitente. Dovezile privind
eficacitatea IVIg sunt limitate, însă raportează o rată de răspuns variind de la 71 la 100 procente.
Autorii unui studiu realizat pe 60 de pacienți au descoperit că IVIg au fost superioare ca eficiență
monoterapiei cu corticosteroizi, în realizarea recuperării forței musculare și scăderii nivelurilor de
CK, ceea ce a permis reducerea dozei de GCS până la sfârșitul celei de-a treia luni de tratament
26,68.
Utilizarea rituximabului (RTX) în practica clinică este susținută de datele unui studiu
randomizat pe 200 de pacienți cu MII și a numeroase studii necontrolate care au raportat rezultate
pozitive, prezentând o rata de răspuns de circa 78,3%, iar în 89,7% pacienți au fost tratați cu RTX
datorită slăbiciunii musculare, în baza diferitor scheme de tratament [64,153,155].
-
27
Datele referitor la tratamentul manifestărilor clinice extramusculare și consecințele bolii sunt
în continuare subiectul studiilor, atât ale grupului IMACS, cât și ale altor cercetători.
Managementul pacientului cu miozită necesită o abordare multilaterală, multidisciplinară și
individualizată, fapt demonstrat de diversitatea semnelor și simptomelor întâlnite la pacient.
1.5 Abordarea consecințelor miopatiilor inflamatorii idiopatice
Miopatiile inflamatorii idiopatice sunt considerate a fi maladii ce se supun tratamentului, în
literatura de specialitate prognosticul și consecințele bolii, care semnifică modificări persistente
anatomice, fiziologice sau funcționale, ce rezultă din nivelul activității bolii la cel puțin 6 luni de
la debutul acesteia, sunt post-inflamatorii, cumulative și ireversibile și factorii de prognostic
variază foarte mult datorită imperfecțiunilor metodologice. Diversitatea de criterii de diagnostic și
clasificare, instrumentele aplicate în examinarea pacienților cu miopatii a creat premisa apariției
grupului multidisciplinar de lucru – Grupul Internațional de Evaluare în Miozite și Studii Clinice
(International Myositis Assessment and Clinical Studies Group – IMACS), în anul 2000. Astfel,
în componența IMACS-ului au intrat medici de diversă specialitate: reumatologi, pediatri,
dermatologi, neurologi etc. Principalele obiective trasate au inclus unificarea și standardizarea
termenilor utilizați, un set de criterii de diagnostic și clasificare cu specificitate și sensibilitate
înaltă, dar ușor de interpretat și aplicat atât în studiile experimentale, cât și în practica clinică. Un
alt obiectiv trasat de cercetători a fost elaborarea setului de instrumente clinice ce ar determina
activitatea bolii și consecințele acesteia.
Astfel, a fost creat indicele de lezare în miozite, care a suferit mai multe modificări. Odată
cu elaborarea Indicelui de Lezare în Miozite (MDI) de către IMACS, ce include lezarea pe sisteme
și organe, complicații infecțioase, tumori maligne, lezarea globală și deces, s-au realizat mai multe
cercetări [173]. Deasemenea, în literatura de specialitate regăsim tendința cercetătorilor versați în
domeniu în identificarea unei relații între durata bolii și consecințele acesteia.
Primele rezultate relatate la acest subiect au fost modeste, Sultan și colab., 2002,
concluzionează că pacienții cu miozite au o sănătate semnificativ mai precară în comparație cu
populația generală și necesită instrumente specifice de evaluare a consecințelor [199].
Evidențele actuale reliefează complicații pulmonare multiple asociate miopatiilor
inflamatorii idiopatice, prin identificarea reprezentativă de boala pulmonară interstițială (BPI). Pe
durata cercetării, primii care au descris BPI la un pacient cu dermatomiozită au fost Mills și
Mathews, în 1956, iar studiile recente au afișat o rată a implicării pulmonare de la 21% la 78%
dintre pacienții cu MII 141,142. Din punct de vedere clinic, pacienții cu BPI prezintă manifestări
ca tusea, dispneea la efort fizic minim și în repaus, hipoxemie de diferit grad apreciată prin metoda
de pulsoximetrie – o metodă sensibilă costeficientă și ușor administrată. Boala pulmonară
interstițială are evoluție acută și cronică, se poate dezvolta treptat pe parcursul a câtorva săptămâni
-
28
sau luni, sau poate evolua mai rapid, cu apariția insuficienței respiratorii timp de câteva zile; iar în
cazurile severe, pacienții dezvoltă sindromul de detresă respiratorie acută. Un studiu recent,
multicentric, ce a inclus 188 de pacienți cu miopatii inflamatorii idiopatice, a demonstrat că BPI
și infecțiile oportuniste reprezintă factori de risc importanți, pentru deces (OR 6.10, p=0.010 și OR
2.46, p=0.038, respectiv 198. În cadrul miopatiilor, boala pulmonară interstițială s-a asociat nu
doar cu o morbiditate și mortalitate crescută la acești pacienți, de asemenea, a fost demonstrat că
reprezintă un factor de risc statistic veridic independent pentru deces 125. O altă sursă publicată
de Marie et al. a concluzionat că implicarea pulmonară este principala cauză a decesului asociată
miopatiilor și, prin urmare, ar trebui să fie acordată o atenție deosebită identificării și
managementului acesteia 130.
Rezultatele studiului efectuat de Marie și colab. au enunțat date cu referire la complicațiile
pulmonare prin infecții la 279 de pacienți cu miopatii inflamatorii idiopatice. Probele științifice au
vizat că pneumonia de aspirație apare la o cincime dintre pacienți cu PM / DM și infecția piogenică
cu localizare pulmonară are loc secundar pneumoniei de aspirație, mai frecvent 131. De altfel, în
cadrul aceleiași cercetări a fost depistat că circa la un sfert din pacienți boală pulmonară
interstițială, obiectivizată prin metode imagistice, iar 17% dintre pacienți au decedat pe parcursul
primului an de boală din cauza complicațiilor relaționate cu pneumonia. Aceste constatări
sugerează că aspirația pulmonară, cauzată de disfuncția nazofaringiană, reprezintă un factor de risc
potențial modificabil pentru agravarea consecințelor pulmonare. Cercetătorii versați în domeniu
au demonstrat că pacienții cu boală pulmonară interstițială au o prevalență mai mare a expunerii
porțiunilor proximale și distale a esofagului cu sucul gastric acid, comparativ cu pacienții fără BPI.
Cu toate că această problemă nu pare să provină direct din disfuncția esofagiană proximală, este
predominantă în rândul pacienților cu MII și poate complica boala [216].
Deși BPI ocupă un loc important în spectrul lezării pulmonare la pacienții cu MII, sunt
descrise și alte complicații pulmonare ca pneumonita, pneumonia de aspirație, pneumomediastin
spontan, infecții oportuniste, hipertensiune pulmonară, insuficiență ventilatorie cauzată de
slăbiciunea musculară și pneumonită indusă de remedii medicamentoase vizate.
În tratamentul medicamentos al miopatiilor inflamatorii idiopatice sunt utilizate diferite
grupe de remedii antiinflamatoare și imunosupresoare și, ca rezultat, acești pacienții sunt
predispuși la infecții, cel mai frecvent cauzate de fungi, rezultate demonstrate de studiul efectuat
de Marie și colab. în 2011, care a raportat o rată de aproximativ 40% din cazuri 131. În contextul
celor expuse, o altă grupă importantă de preparate medicamentoase indicate pacienților cu MII
sunt glucocorticosteroizii. Pornind de la aceste premise, Enomoto și colab. au efectuat o analiză
retrospectivă pe 74 de pacienți cu BPI, pentru a evalua incidența pneumoniei cauzată de
-
29
Pneumocystis jiroveci (PCP) pe parcursul tratamentului cu corticosteroizi 63. Astfel, pacienții
din studiu au administrat mai mult de 0,5 mg/kg de prednisolon cu sau fără imunosupresoare
suplimentar, mai mult de 3 săptămâni, doza medie de GCS a constituit 37 mg pe zi. Rezultatele au
demonstrat că din cei 74 pacienți, 7 au dezvoltat PCP și nici un pacient dintre cei care administrau
antibiotic profilactic nu a fost afectat. Mai multe studii au afișat un risc semnificativ de PCP la
pacienții ce administrează agenți biologici și medicamente antireumatice modificatoare de boală,
concluzionând că profilaxia primară ar trebui luată în considerare la această populație 128,147.
Am continuat investigația și am decelat ca evidențele actuale atestă hipertensiunea
pulmonară drept lezare pulmonară depistată la pacienții cu miopatii inflamatorii idiopatice, în circa
8% cazuri și este corelată direct cu rata de supraviețuire mai mică de 3 ani 84. Hipertensiunea
pulmonară se poate dezvolta în stadiile tardive ale BPI, secundar fibrozei semnificative și
hipoxemiei cronice și cel puțin un studiu a demonstrat că boala pulmonară interstițială nu a fost
semnificativă cu prevalență la cei cu hipertensiune pulmonară decât la cei fără HTP, sugerând că
poate exista o componentă vasculară intrinsecă. O serie de cazuri bazate pe rezultatele biopsiei
pulmonare la pacienții cu MII au evidențiat că la 20% din lotul studiat a fost prezentă hipertrofia
mediei și intimei a arterelor pulmonare, sugerând o posibilă explicație patogenetică. În pofida
considerentelor enunțate anterior, studiile nu au demonstrat un beneficiu evident al terapiei
vasodilatatoare pulmonare la populația de pacienți cu MII; totuși, utilizarea ecocardiografiei
bidimensionale pentru a depista hipertensiunea pulmonară are o valoare prognostică importantă
81.
În cadrul evoluției severe a miopatiilor inflamatorii idiopatice, au fost raportate cazuri în
care pacienții au dezvoltat slăbiciune musculară a faringelui și a mușchilor respiratorii, care, în
cele din urmă, conduce la insuficiență respiratorie. Slăbiciunea musculaturii respiratorii poate fi
evaluată obiectiv prin măsurarea forței maximale de inspirație și a forței expiratorii maxime. Cu
toate că corticosteroizii și alți agenți imunosupresori reprezintă pilonii de bază în tratamentul MII,
pacienții răspund diferit, nu în aceeași măsură și cu aceeași eficacitate, de aceea în cazul
insuficienței ventilatorii cauzate de astenia musculară, este aplicată terapia de întreținere prin
ventilație neinvazivă cu presiune pozitivă, care a fost demonstrat că îmbunătățește calitatea vieții,
iar în cazurile grave este instituită traheostomia cu ventilație mecanică 190.
Relatările bibliografice la subiectul pneumomediastinul spontan – o complicație rară,
afirmă o prevalență de aproximativ 8,3% în rândul pacienților cu PM / DM, fiind cea mai frecventă
afecțiune a țesutului conjunctiv cu care este asociată 108. Remarcăm că pneumomediastinul
spontan este mai frecvent la pacienții de sex masculin, în contrast cu predilecția procesului
miopatic spre sexul feminin din PM/DM. În cadrul studiului efectuat de Le Goff B și colab. s-a
-
30
determinat că pentru fiecare caz de pneumomediastin examinat, concomitent s-a depistat BPI, ceea
ce sugerează că acesta este un factor de risc pentru pneumomediastinul spontan, iar mortalitatea
totală este estimată la 34%, aproape un sfert din cazuri ducând la deces în decurs de o lună de la
debut 109. După cum a fost enunțat mai sus în tratamentul pacienților cu miopatie inflamatorie
idiopatică se utilizează mai mulți agenți imunosupresori, unii dintre care pot produce inflamația
interstițială, care este dificil de deosebit de BPI asociată miozitei. Metotrexatul și ciclofosfamida
sunt exemple de preparate care au fost asociate cu BPI indusă de medicamente. Rezultatele afișate
în literatura indică că pneumonita cauzată de metotrexat poate să apară la orice doză și în orice
moment pe parcursul tratamentului, deși cel mai frecvent apare în primul an de terapie și, de obicei,
se rezolvă prin întreruperea acesteia 91. Pneumonita indusă de ciclofosfamidă se prezintă în 2
moduri: fie ca o pneumonită acută la începutul tratamentului, fie ca un proces cronic, progresiv,
după o terapie prelungită. Forma cronică tinde să persiste sau să avanseze în ciuda întreruperii
tratamentului, în timp ce forma acută se poate îmbunătăți treptat după întrerupere. Au fost
publicate date cu referire la alte DMARDs (excepție: metotrexat și ciclofosfamidă) cărora li s-a
asociat pneumonita, evidențiind complexitatea managementului farmacologic în MII 75,184.
Prognosticul pacienților cu complicații pulmonare relatate în literatura de specialitate
variază, aproximativ 40% dintre pacienți manifestă reducere funcțională cauzată de afectarea
pulmonară, în timp ce alte 8% dezvoltă insuficiență respiratorie și necesită oxigenoterapie.
Referitor la factorii asociați cu un prognostic negativ, cercetătorii au identificat vârsta mai mare la
debutul bolii (>55 ani), parametrii modificați ai testelor pulmonare funcționale la diagnostic,
exprimați prin capacitate vitală forțată scăzută, capacitate vitală totală și capacitatea difuziei
monoxidului de carbon 131. Conform publicațiilor contemporane, boala pulmonară interstițială
din cadrul MII atestă o mai bună rată a supraviețuirii în comparație cu fibroza pulmonară asociată
miopatiilor inflamatorii idiopatice, cu 85%, 75% și 60% rate de supraviețuire la 1, 3 și 5 ani
respectiv, cu un impact negativ asupra calității vieții 123.
Manifestările cardiovasculare reprezintă o cauză importantă de morbiditate și mortalitate
în populația generală, cu toate acestea, în literatura de specialitate există informații limitate privind
implicarea cardiacă la pacienții cu miopatii inflamatorii idiopatice, atât datorită rarității acestui
grup de boli, cât și datorită faptului că complicațiile cardiace manifeste la acești pacienți sunt mai
puțin evidente. Datele recent publicate au enunțat o rată a implicării cardiace de 75% la pacienții
cu MII 116.
Recent, studiile bazate pe registre au raportat asociații între ateroscleroză și bolile
reumatologice rare, inclusiv MII 235,236. Rămâne de elucidat dacă ateroscleroza este conjugată
cu implicarea cardiacă în MII sau alte mecanismele incriminate, cum ar fi inflamația în miocard,
-
31
inflamația sistemică sau afectarea vaselor mici. Cu toate acestea, patologia cardiacă subclinică ar
putea reprezenta etapele timpurii ale remodelării cardiace, ce vor fi ulterior manifeste, în
continuare sunt necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica dacă afectarea subclinică se va
dezvolta în cele din urmă într-o boală cardiacă clinic manifestă 123. Relatările recente au
specificat că elevarea enzimelor cardiace cum sunt troponina I și T, joacă un rol important în
diagnosticul afectării cordului în procesul miopatic cu precizarea că troponina T este exprimată și
în implicarea mușchilor scheletici. De menționat că la momentul actual sunt studiate recomandările
specifice pentru tratamentul sau monitorizarea cardiacă a pacienților cu MII 116.
Datele afișate în literatură menționează că cele trei cauze majore ale mortalității cardiace la
pacienții cu MII sunt similare cu cele întâlnite la populația generală: insuficiență cardiacă
congestivă, infarctul miocardic și aritmiile 76. Cauzele raportate ale mortalității datorită
implicării cardiace în