eficacitatea În schizofrenie a … doctorat... · dinamica clinic ă şi paraclinic ă ......

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GR. T. POPA“ – IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ

EFICACITATEA ÎN SCHIZOFRENIE A

ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE –

ÎNTRE PROMISIUNI ŞI REZULTATE

-rezumat-

CONDUCĂTOR DOCTORAT, PROF. UNIV. DR. ROXANA CHIRIŢĂ

DOCTORAND,

IRINA DOBRIN

IAŞI 2010

CUPRINS

Capitolul I - Relevanţa şi locul schizofreniei în asistenţa psihiatrică ........................................................................................................ 6 Capitolul II - Conceptul de schizofrenie din perspectivă istorică .. 9 Capitolul III - Estimări epidemiologice ......................................... 13 Capitolul IV - Aspecte clinice în schizofrenie ............................... 19

IV.1. Psihodiagnoza şi diagnosticul în schizofrenie ................ 19 IV.2. Examenul clinic .............................................................. 25 IV.3. Posibilităţi evolutive ....................................................... 28 IV.4. Forme clinice .................................................................. 30 IV.5. Evoluţie şi prognostic ..................................................... 34

Capitolul V - Stresul oxidativ în patologia psihiatrică................... 36

V.1. Stresul celular................................................................... 36 V.1.1. Mecanismele stresului oxidativ............................... 38 V.1.2. Efectele radicalilor liberi asupra unor componente

celulare.................................................................... 39 V.1.3. Sistemul antioxidant................................................ 40

V.2. Corelatii intre stresul oxidativ şi patologia neuropsihiatrică .................................................................................................. 42 V.3. Implicarea stresului oxidativ în patogeneza schizofreniei44

Capitolul VI - Psihofarmacologia şi interventia psihosocială în schizofrenie .................................................................................... 49

VI.1. Noţiuni de psihofarmacologie......................................... 49 VI.1.1. Aspecte generale.................................................... 49 VI.1.2. Clasificare .............................................................. 50 VI.1.3. Mecanisme de acţiune............................................ 56

VI.1.4. Tolerabilitate.......................................................... 57 VI.2. Evaluarea stadiului actual al terapiei schizofreniilor...... 60

VI.2.1. Abordarea psihoterapeutică ................................... 63 VI.2.2. Abordarea socioterapeutică.................................... 64

VI.3. Eficacitatea antipsihoticelor atipice în recuperarea bolnavului schizofren ..................................................... 65

Capitolul VII - Evaluarea eficacităţii antipsihoticelor atipice în tratamentul schizofreniei (studiu clinico-terapeutic) ..................... 68

VII.1. Obiectivele studiului ..................................................... 68 VII.2. Ipoteza de lucru ............................................................. 69

Capitolul VIII - Material şi metodă................................................ 74

VIII.1. Scale de investigare clinică ......................................... 75 VIII.2. Evaluarea somatică a pacienţilor ................................. 79 VIII.3. Evaluarea paraclinică .................................................. 79 VIII.4. Evaluarea stresului oxidativ ........................................ 79 VIII.5. Calculul statistic al rezultatelor obţinute ..................... 91

Capitolul IX - Evaluarea corelaţiilor dintre indicii socio-demografici şi clinici în structura loturilor de studiu ........................................ 94

IX.1. Prezentarea unor indici sociodemografici pe loturile de studiu ............................................................................. 94

IX.2. Corelaţii ale vârstei cu ceilalţi indici demografici......... 100 IX.3. Corelaţiile genului cu alţi indici demografici ................ 106 IX.4. Corelaţii între mediul de provenienţă şi alţi indici

demografici ................................................................... 108 IX.5. Corelaţii între subtipul diagnostic şi alţi indici demografici ................................................................................................ 109

Capitolul X - Evaluarea şi interpretarea rezultatelor obţinute pe parcursul derulării studiului ........................................................... 114

X.1. Dinamica clinică şi paraclinică ...................................... 114 X.2. Dinamica psihometrică ................................................... 120

X.2.1. Scala Panss.............................................................. 121 X.2.1.1. Evaluarea eficacităţii antipsihoticelor atipice pe

simptomelor pozitive .................................. 127 X.2.1.2. Eficacitatea antipsihoticelor atipice pe

simptomelor negative ................................. 130

X.2.2. Scala CGI ................................................................ 132 X.2.3. Scala AIMS............................................................. 134 X.2.4. Scala SF 36.............................................................. 136

X.3. Statusul stresului oxidativ la pacientii schizofreni ......... 140 X.3.1. Dinamica markerilor stresului oxidativ în cadrul

pacienţilor trataţi cu haloperidol ............................ 148 X.3.2. Dinamica markerilor stresului oxidativ în cadrul

pacienţilor trataţi cu quetiapină .............................. 150 X.3.3. Efectele administrării de olanzapină asupra markerilor

stresului oxidativ............................................ 152 X.3.4. Efectele administrării risperidonei asupra markerilor

stresului oxidativ............................................ 155 Capitolul XI - Analiza şi discuţia rezultatelor – semnificaţia unor particularităţi cu referire la loturile studiate .................................. 165 Capitolul XII - Perspectivele administrării de antioxidanţi la pacienţii cu schizofrenie – Proiect program ................................................. 179 Capitolul XIII - Concluzii .............................................................. 186 Anexe ............................................................................................. 188 Bibliografie .................................................................................... 199 Lucrări publicate ............................................................................ 222

ABREVIERI

5-HT – 5-hidroxitriptamină; AIMS - Scala mişcărilor involuntare anormale (eg. Abnormal

Involuntary Movement Scale); ADHD - Attention Deficit Hyperactivity Disorder; AND - Acid dezoxiribonucleic; ARN – Acid ribonucleic; ASB - Albumină serică bovină; ATP – Adenozintrifosfat; ATC - Acid tricloracetic; BPRS - Brief Psychiatric Rating Scale; CGI – Impresia clinică globală (eg. Clinical global impression); CPK – Creatininfosfokinaza; DA – Dopamină; DNTB - Ditio-bis-dinitro-benzoic; DSM - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; E – Extincţie; EDTA – Acid etilen diaminotetraacetic (eg. Ethylene-

diaminetetraacetic acid); EKG – Electrocardiogramă; EPS - simptome extrapiramidale (eg. extrapyramidal symptoms); E.S.M. - Eroarea standard a mediei; G – Greutate; GABA - Acid γ-aminobutiric; GPX - Glutation peroxidază; GSH - Glutation redus; H2O2 – Apă oxigenată; HAM-D - Scala Hamilton pentru depresie; HIV - Virusul Imunodeficienţei Umane (eg. Human

immunodeficiency virus); ICD-10 - International Statistical Classification of Diseases and

Related Health Problems IQ – Coeficient de inteligenţă (eg. Intelligence quotient);

LTP – Potenţare de lungă durată (eg. Long term potentation); LSM – Laborator Sănătate Mintală; MDA – Malondialdehida; NAC - N-acetil cisteină; NADPH - Nicotinamidă adenozin dinucleotid fosfat; NBT - Nitro Blue Tetrazoliu; NMDA - N-metil-D-aspartat-glutamat; NO - Oxid nitric; NO-

3 – Nitrit; NO-

2 – Nitrat; O2- - Superoxid; O2 – Oxigen; O3 - Ozon; -OH - radicalul hidroxil; OMS – Organizaţia Mondială a Sănătăţii; PANSS – Scala pentru simptome pozitive şi negative (eg. Positive

and Negative Syndrome Scale); PET – Tomografia cu emisie de pozitroni (eg. Positron emission

tomography); PUFA - acizi graşi polinesaturaţi (eg. poly unsaturated fatty acids); QALY - Ani de viaţă ajustaţi calitativ (eg. Quality-adjusted life

year); RMN - Rezonanţă magnetică nucleară; ROCH - aldehide reactive; TAS - Tensiunea arterială sistolică; TAD - Tensiunea arterială diastolică; TBA – Acid tiobarbituric; TGO – Transaminaza glutamică oxalacetică; TGP - Transaminaza glutamică piruvică; SIDA – Sindromul Imunodeficienţei Dobândite; SF-36 – Chestionar de calitate a vieţii (Short Form 36); SOD - Superoxid dismutază; SRO - Specii reactive de oxigen; V – Vizită;

Eficacitatea în schizofrenie a antipsihoticelor atipice – între promisiuni şi rezultate

7

Capitolul I

Relevanţa şi locul schizofreniei în asistenţa psihiatrică

Schizofrenia este o problemă majoră de sănătate publică, din mai multe perspective. O primă perspectivă se referă la impactul important economico-financiar al schizofreniei, studiile raportând cifre semnificative. Celelalte perspective care interesează în special pacientul se referă la debutul bolii care se prezintă la vârste tinere, evoluţia este prelungită, impunând tratament cronic, simptomatologia care este severă provocând suferinţă atât pacientului, cât şi celor apropiaţi şi nu în ultimul rând problemele importante de stigmatizare.

Schizofrenia este o tulburare psihică gravă care are un efect profund asupra vieţii individului, afectând în acelaşi timp şi familia sau prietenii acestuia. Simptomele, formele clinice variate sub care se poate prezenta schizofrenia, ca şi evoluţia bolii variază considerabil de la un individ la altul, ceea ce face ca diagnosticul şi managementul pacientului schizofren să fie o sarcină dificilă pentru clinician. În sprijinul acestei idei este şi afirmaţia conform căreia nu există două cazuri identice de schizofrenie (23).

Capitolul II

Conceptul de schizofrenie din perspectiva istorică

Există puţine date bibliografice asupra schizofreniei, înainte de secolul XIX, cu toate că este menţionat sporadic şi destul de vag prezenţa unui tip de comportament iraţional, nestăpânit. Astfel, primele precizări apar încă din Evul Mediu, Thomas Willis descriind o patologie care apare la tinerii cu spiritul viu şi alert, care alunecă în adolescenţă spre „obtuzitate şi hebenitudine“(24).


8

La ora actuală, schizofrenia este considerată un grup de tulburări psihice relativ omogene sub aspectul exprimării lor clinice, dar a căror etiologie cuprinde o paletă extrem de largă de factori endo-exogeni aflaţi într-o intercondiţionare dinamică. Aceste etiologii deosebit de diverse explică de altfel unicitatea şi irepetabilitatea tabloului clinic la fiecare schizofren în parte, dar şi trăsăturile comune, definitorii, valabile pentru întregul grup de schizofrenii.

Capitolul III

Estimări epidemiologice Schizofrenia apare în mod egal la bărbaţi şi femei, la barbati

având un debut ceva mai precoce, apărând la vârste cuprinse între 20-28 ani, în timp ce la femei apare la vârste cuprinse între 26-32 ani (6). De asemenea, schizofreniile cu debut după 28 – 30 ani îmbracă mai frecvent forma paranoidă. În populaţia generală, cam 150 din fiecare 100.000 de persoane se vor îmbolnăvi de schizofrenie, adică în jur de 1% din noi vor face la un moment dat boala.

Capitolul IV

Aspecte clinice în schizofrenie

Procesul de psihodiagnoză (psiche = suflet; diagnosis = cunoaştere; diagnostikos = capabil de a cunoaşte) reprezintă un act sintetic de evaluare a „formulei psihice“ a unei persoane, ca rezultat al examinării psihologice (21).

Instituirea diagnosticului de schizofrenie impune investigarea amănunţită a funcţiei psihice cu ajutorul diferitelor instrumente, cum ar fi interviul, chestionarele sau testele psihologice.


9

Stabilirea diagnosticului trebuie să urmeze un protocol standard, prin care se urmăreşte prezenţa unor criterii clinice specifice. (45).

În ICD-10 diagnosticul de schizofrenie se stabileşte pe baza unor simptome caracteristice, durata acestora şi diferenţierea de o serie de alte tulburări psihice.

Conceptul de simptome pozitive şi negative a fost pentru prima dată formulat de John Hughlings Jackson în anul 1931, pornind de la consideraţia că simptomele pozitive reflectă fenomene cu originea în regiunile filogenetic superioare ale creierului, datorate unor leziuni cu sediul în zonele subiacente, inferioare filogenetic, în timp ce simptomele negative reprezintă o disoluţie sau pierderea anumitor funcţii cerebrale.

Simptomatologia pozitivă include halucinaţiile, delirul, incoerenţa gândirii, ideile tangenţiale sau ilogice, comportamentul dezorganizat sau bizar şi reflectă o exagerare a unor funcţii normale. Simptomatologia negativă reprezintă un deficit al unor funcţii normal prezente ale creierului. Toate aceste simptome negative sunt dificil de tratat deoarece răspund mai puţin la terapia neuroleptică în comparaţie cu simptomele pozitive (7, 11).

Având în vedere faptul că nu există un simptom patognomonic, diagnosticul schizofreniei este de excludere. În schizofrenie nu există nici modificări paraclinice specifice şi din acest motiv diagnosticul se stabileşte pe baza datelor anamnestice şi a interviului psihiatric.

Capitolul V

Stresul oxidativ în patologia psihiatrică În ultima perioadă, stresul oxidativ atrage tot mai mult

atenţia; multe cercetări în domeniile medicale şi biologice s-au orientat spre descifrarea mecanismelor care stau la baza acestui proces, având în vedere importanţa crescândă a stresului oxidativ în


10

multiple boli degenerative şi boli psihice incluzând aici şi schizofrenia.

V.1. Stresul celular

Stresul oxidativ este considerat un eveniment biochimic care

constă în perturbarea balanţei oxidanţi/antioxidanţi, în sensul depăşirii capacităţii de apărare a componentei antioxidante. Unele evenimente nocive extracelulare, dar şi intracelulare reprezentate prin alterările proceselor fiziologice celulare pot conduce la creşterea producţiei unor molecule toxice, denumite specii reactive de oxigen (SRO), reprezentate prin mai multe tipuri de compuşi radicali, precum: radicalul superoxid (O2-), radicalul hidroxil (-OH) , oxidul nitric (NO), dar şi compuşi neradicali printre care şi: apa oxigenată (H2O2), ozonul (O3), oxigenul (O2) sau aldehidele reactive (ROCH).

V.2. Corelaţii între stresul oxidativ şi patologia

neuropsihiatrică

Stresul oxidativ este unul din factorii care contribuie la

creşterea vitezei ciclului celular şi moarte prematură celulară, conducând la multe boli degenerative ale sistemului nervos central şi tulburări psihiatrice.

Dintre toate ţesuturile, creierul conţine cel mai înalt procent de grăsimi nesaturate, astfel că celulele acestuia sunt cele mai vulnerabile la atacul radicalilor liberi (34). De asemenea, susceptibilitatea faţă de radicalii liberi este amplificată prin prezenţa la acest nivel a unui număr crescut de mitocondrii, a biomoleculelor de neurotransmiţători bogate în electroni precum şi un nivel înalt al oxigenului.

Dintre toate structurile nervoase, hipocampul pare a fi în mod special afectat de stresul oxidativ. Hipocampul este sediul unor importante mecanisme cognitive şi se pare că este implicat în patologia mai multor afecţiuni neuropsihiatrice.


11

V.3. Implicarea stresului oxidativ în patogeneza

schizofreniei

Schizofrenia este o boală dizabilitantă caracterizată prin

modificări structurale şi funcţionale, însă patogeneza rămâne în mare parte neclară. Implicarea stresului oxidativ în patologia schizofreniei a fost speculată de mai de mult de o serie de cercetători, multe studii identificând o modificare a balanţei între factorii prooxidanţi şi antioxidanţi, la pacienţii cu afectare cognitivă.

Capitolul VI

Psihofarmacologia şi intervenţia psihosocială în

schizofrenie

VI.1. Noţiuni de psihofarmacologie

VI.1.1. Aspecte generale Trebuie precizat încă de la început faptul că nu există în

momentul de faţă un medicament care să vindece schizofrenia, cu toate că terapia actuală utilizată, în cazul schizofreniei influenţează destul de mult evoluţia ulterioară a bolii. Totodată, trebuie precizat faptul că tratamentul schizofreniei este mult mai eficient atunci când este folosit în asociere cu alte mijloace de terapie non-farmacologice, precum suportul familial sau psihotarapia, care include diverse tehnici menite să ajute bolnavul să facă faţă mai uşor bolii.

VI.1.2. Clasificare Înainte de introducerea medicaţiei antipsihotice atipice sau de

generaţie a doua, pacienţii erau trataţi de regulă cu antipsihotice convenţionale sau „tipice“, asociate cu limitări legate de eficacitatea


12

redusă asupra simtomelor negative şi cu simptome extrapiramidale (EPS) nedorite, în special în cazul dozelor mari.

Cea mai pertinentă clasificare actuală a antipsihoticelor se referă la cea care face distincţie între antipsihoticele de primă generaţie (tipice) şi antipsihoticele de a doua generaţie (atipice).

Antipsihotice tipice Clorpromazina, primul medicament utilizat ca şi antipsihotic,

a fost prima dată introdus în chirurgie ca şi anestezic, datorită efectului de calmant puternic în timpul operaţiilor de lobotomie.

La momentul de faţă avem la dispoziţie un număr impresionant de antipsihotice convenţionale ale căror mecanisme de acţiune constă în blocarea postsinaptică a receptorilor muscarinici, adrenergici şi histaminergici ceea ce se asociază cu agravarea simptomelor cognitive şi apariţia altor efecte secundare.

Antipsihotice atipice În ultima decadă a apărut o nouă serie de antipsihotice numite

„atipice“, „novel“ sau „de generaţia a II-a“. Introducerea primului neuroleptic atipic - clozapina, a

constituit o adevărată revoluţie în psihiatrie. Clozapina este singurul antipsihotic a cărui eficacitate superioară a fost clar demonstrată şi susţinută în studiile pe loturi mari de pacienţi, fiind superioară antipsihoticelor standard cu obţinerea unui răspuns terapeutic în cazurile considerate rezistente la tratament. Spre deosebire de neurolepticele clasice, nu induce fenomene extrapiramidale la majoritatea pacienţilor.

VI.1.3. Mecanismele de acţiune Mecanismele de acţiune ale medicamentelor antipsihotice nu

este pe deplin cunoscut. Se ştie că influenţează destul de mult transmisia dopaminergică, în special din prisma efectelor clinice observate.


13

VI.1.4. Tolerabilitatea Antipsihoticele prezintă diferite profiluri în ceea ce priveşte

efectele adverse, care pot apărea atât pe termen scurt cât şi pe termen mai îndelungat. Apariţia efectelor adverse în asociere cu aceste medicamente pot avea ca şi inconvenient secundar renunţarea la tratament, deci o complianţă diminuată.

VI.2. Evaluarea stadiului actual al terapiei schizofreniilor Asistenţa unui bolnav de schizofrenie se face conform unui

plan de management psihiatric, adaptat individual şi care ţine cont de factorul evolutiv, factorul economic, factorul etic, precum şi de „calitatea vieţii“. Deciziile de orientare terapeutică şi socială au un caracter interactiv şi sunt adaptate nu numai nevoilor, ci şi preferinţelor pacientului.

VI.2.1. Abordarea psihoterapeutică

Tehnicile de terapie cognitivă. Acest tip de terapie are ca

principală indicaţie în cazul pacienţilor schizofreni, schizofrenia severă cu halucinaţii şi delir agresiv.

Psihoterapia individuală deţine un loc important în tratamentul schizofreniei în asociere cu medicaţia antipsihotică. De obicei, se axează pe activităţile cotidiene şi ajută bolnavul să facă faţă mai bine bolii.

VI.2.2. Abordarea socioterapeutică Asistenţa psihosocială, asociată medicaţiei joacă un rol foarte

important în asistenţa modernă a schizofreniei necesitând a fi adaptată nevoilor, aspiraţiilor şi particularităţilor de viaţă ale pacientului.

Rebilitarea vocaţională - Cu toate că, de cele mai multe ori este dificil de realizat, reabilitarea vocaţională este un aspect critic în


14

managementul pacienţilor cu schizofrenie. Numai 20% din pacienţii cu schizofrenie reuşesc să se angajeze şi de obicei sunt prost plătiţi. Se pare că atunci când este asociată cu stimularea cognitivă această tehnică produce o îmbunătăţire importantă în ceea ce priveşte funcţiile cognitive.

VI.3. Eficacitatea antipsihoticelor atipice în recuperarea

bolnavului schizofren

Medicamente antipsihotice convenţionale, folosite de o jumătate de secol pentru tratamentul unor tulburări psihiatrice majore, sunt înlocuite în practica clinică de antipsihotice moderne „atipice“, care includ aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona şi ziprasidona printre altele.

Tendinţele actuale în psihofarmacologie consideră antipsihoticele atipice ca reprezentând antipsihotice de primă linie în tratamentul primului episod psihotic mai ales pentru că aceşti pacienţi sunt mai susceptibili de a dezvolta reacţii adverse, acest fapt putând sta la baza complianţei terapeutice şi implicit, a îmbunătăţirii prognosticul.

Capitolul VII

Evaluarea eficacităţii antipsihoticelor atipice

în tratamentul schizofreniei (studiu clinico-terapeutic)

Abordarea psihoterapeutică a bolnavului schizofren este o

sarcină complexă care implică tehnici speciale de psihoterapie asociate tratamentului farmacologic. Apariţia noii generaţii de antipsihotice care au avantajul reducerii efectelor extrapiramidale secundare conferă superioritate asupra antipsihoticelor tradiţionale. Referitor la calităţile acestor preparate în controlul simptomatologiei


15

psihotice, în general se consideră că acestea nu sunt deocamdată complet stabilite şi cunoscute.

Scopul studiului de faţă se referă la evaluarea unor antipsihotice atipice în ceea ce priveşte eficienţa în controlul simptomelor din schizofrenie, dar şi gradul de tolerabilitate.

VII.1. Obiectivele studiului Obiectivul principal al acestui studiu constă în compararea

eficacităţii tratamentului cu antipsihotice atipice (risperidona, quetiapina, olanzapina) faţă de tratamentul cu haloperidol.

Studiul de faţă vizează şi o serie de obiective secundare, dintre care enumerăm:

• Evaluarea eficacităţii antipsihoticelor atipice în faza acută a bolii;

• Rata de prevenire a recăderilor; • Evaluarea tolerabilităţii, dar şi a profilului de siguranţă; • Evaluarea performanţelor sociale şi a abilităţilor; • Reinserţia socială; • Confirmarea eficacităţii medicamentelor antipsihotice atipice

prin evaluarea nivelului de stres oxidativ.

VII.2. Ipoteza de lucru Am formulat următoarele ipoteze de lucru: 1. Antipsihoticele atipice sunt la fel de eficiente ca şi

antipsihoticele clasice în ceea ce priveşte controlul simptomelor pozitive din schizofrenie.

2. Cu privire la simptomatologia negativă şi cognitivă, antipsihoticele atipice sunt superioare haloperidolului.

3. Există diferenţe semnificative între medicamentele antipsihotice atipice şi haloperidol în ceea ce priveşte gradul de tolerabilitate.

4. Eficacitatea antipsihoticelor atipice se va reflecta la nivel biochimic prin îmbunătăţirea parametrilor de stres oxidativ.


16

VII.3. Aspecte etice în asistenţa şi recuperarea pacientului

schizofren Asistenţa şi recuperarea pacienţilor schizofreni se supun

normelor deontologice din practica medicală, la care confidenţialitatea relaţiei profesionale medic-pacient este deosebit de importantă. Dincolo de aspectele legale, am realizat o bună relaţie psihoterapeutică cu pacientul schizofren bazată pe câştigarea încrederii lui, am dovedit competenţă, fermitate şi optimism în ghidarea tratamentului şi am oferit suport moral, crescând în acest mod cooperarea acestuia la efectuarea tratamentului şi reintegrarea socio-familială şi profesională.

VII.4. Structura generala a studiului Studiul de faţă a fost efectuat pe un număr de 96 pacienţi,

internaţi în cadrul „Spitalului Universitar de Psihiatrie“ din Iaşi care au fost evaluaţi şi urmăriţi din punct de vedere clinico-terapeutic între anii 2007-2010. Ei au fost împărţiţi în 4 subloturi, în funcţie de medicaţia primită: - LOT 1 – Haloperidol; - LOT 2 – Olanzapină; - LOT 3 – Risperidonă; - LOT 4 - Quetiapină

I. Faza de screening

Vizita 1 În cadrul vizitei 1, a fost făcută selecţia pacienţilor care

corespund criteriului de diagnostic, vârstă, dar şi de antecedente patologice personale. În plus, a fost efectuat examenul clinic, anamneza şi explorările paraclinice.

II. Iniţierea tratamentului

După stabilirea loturilor, a început administrarea tratamentului, înainte de a doua vizită.

Vizitele 2, 3 şi 4 (bilunare) au avut drept scop:


17

• verificarea parametrilor (greutate, T.A., puls, temperatură);

• aplicarea scalelor pentru efecte extrapiramidale (AIMS) şi a scalelor pentru eficacitatea studiului (PANSS, CGI-I);

• aplicarea scalelor pentru calitatea vieţii (SF-36); • administrarea medicaţiei; • efectuarea evaluărilor paraclinice lunare

(hemoleucogramă, uree, creatinină, glicemie, TGP, TGO, lipide serice, proteine totale).

III. Faza de continuare

Studiul a putut fi continuat în regim de ambulator pentru încă 16 luni.Vizitele s-au efectuat la un interval de o lună pe parcursul primelor 4 luni, iar în continuare s-a efectuat câte o vizită la 2 luni, până la sfârșitul acestui studiu.

Capitolul VIII

Materiale şi metode

Studiul de faţă a fost realizat prin evaluarea a 112 pacienţi

diagnosticaţi cu schizofrenie şi internaţi la Spitalul Clinic de Psihiatrie „Socola“ Iaşi, între anii 2007 şi 2010. Pacienţii au fost diagnosticaţi cu schizofrenie conform criteriilor DSM-IV, având vârste cuprinse între 18 şi 60 de ani.

Criteriile de includere pentru acest studiu au fost: - diagnosticaţi cu schizofrenie (orice subtip) conform DSM-IV; - să aibă un scor PANSS >70; - CGI-S >=4;


18

- să aibă vârstă cuprinsă între 18 şi 60 de ani; - traseu EKG –de aspect morfologic normal; - IQ > 70 Criteriile de excludere luate în considerare de noi, în cadrul

studiului curent sunt enumerate mai jos: � diagnostic de sindrom de dependenţă (alcool sau la alte

substanţe); � femei însărcinate sau care alăptează; � istoric de alergie la medicamentele care se vor administra

(haloperidol, risperidonă, olanzapină, quetiapină); � istoric de rezultate pozitive la testele serologice pentru

virusul hepatitei B, C şi HIV; � comorbidităţi cardiovasculare, respiratorii, neurologice,

renale, hepatice, endocrinologice, hematologice şi în general, orice afecţiune somatică neechilibrată;

� istoric de malignitate; � diskinezie moderată sau severă în timpul înrolării; � ideaţie suicidară sau agresivitate în perioada de titrare a

medicaţiei; � lipsa eficacităţii uneia dintre substanţele cercetate în

antecedente; � istoric de sindrom neuroleptic malign; � leucopenie.

Procedurile ce au fost efectuate pe parcursul derulării

studiului pot fi vizualizate în tabelul următor:

Tabel 1 - Planificarea vizitelor

V1 V2-V3 V4 V5-V7 V8 V9-V10 V11 V12 V13

Stabilirea diagnosticului × Selecţia pacienţilor Aplicarea criteriilor de

includere şi excludere ×

Date antro-

pometrice

Vârstă, sex, fumat, alcool, mediul de provenienţă, şcolarizare, subtipul diagnosticului

×


19

V1 V2-V3 V4 V5-V7 V8 V9-V10 V11 V12 V13

Distribuţia pe

loturi de tratament

Lot I- Haloperidol, Lot II -Quetiapină, Lot III -Risperidonă, Lot IV -Olanzapină

×

Administrarea

tratamentului

Haloperidol, Quetiapină, Risperidonă, Olanzapină

× × × × × × × ×

TA × × × × × × × × ×

G × × × × ×

PULS × Parametri clinici

T ×

Colesterol × × × × × × × × ×

TGP, TGO × × × × × × × × ×

G × × × × × × × × ×

Hemoleucograma × × × × × × × × ×

EKG × × × × × × × × ×

Uree × × × × × × × × ×

Investigaţii

paraclinice

Creatinină × × × × × × × × ×

Markerii de stres oxidativ

MDA, SOD, GPX ×

PANNS, CGI × × × × × × × × × Evaluarea

psihometrică AIMS, SF36 × × × × × × × × ×

Bateria de teste cu ajutorul căreia au fost evaluaţi pacienţii

din punct de vedere al evoluţiei clinice şi eficienţei terapeutice, a cuprins:

VIII.1. Scale de investigare clinică

Eficacitatea tratamentului, din punct de vedere clinic, a putut

fi apreciată prin evaluarea simptomatologiei cu ajutorul scalelor PANSS - care apreciază impresia clinică globală şi care vor fi aplicate cu ocazia fiecărei vizite efectuate. De asemenea, s-au aplicat şi scalele de evaluare a calităţii vieţii (SF-36), precum şi scalele pentru evaluarea efectelor secundare (AIMS). Aceste scale au fost folosite de fiecare dată, pentru a avea o viziune mai bună asupra evoluţiei, din punct de vedere clinic, a pacienţilor.


20

Simptome pozitive: • Iluzii; • Dezorganizare conceptuală; • Halucinaţii • Hiperactivitate; • Grandiozitate; • Suspiciune/persecuţie; • Ostilitate.

Simptome negative:

• Aplatizare afectivă; • Retragere emoţională; • Scăderea raporturilor interpersonale; • Apatie; • Retragere socială; • Dificultăţi de abstractizare; • Lipsa de spontaneitate în discurs; • Prezenţa stereotipurilor în gândire.

Simptome generale somatice:

• Îngrijorare; • Anxietate; • Sentimente de culpabilitate; • Tensiune; • Manierisme; • Depresie; • Retard motor; • Lipsă de cooperare; • Conţinut neobişnuite al gândirii; • Dezorientare; • Diminuarea atenţiei; • Afectarea judecăţii şi a capacităţilor de înţelegere; • Perturbare a voinţei; • Scăderea controlului impulsurilor;


21

• Preocupare; • Evitare activă socială.

Pacientul a primit note pe o scală de la 1-7, în funcţie de severitatea simptomelor, în ceea ce priveşte 30 de simptome diferite, pozitive şi negative.

Scala de Impresie Globală Clinică (Clinical Global

Impression Scale - CGI) Scala cea mai frecvent utilizată în psihofarmacologie pentru

măsurarea severităţii afecţiunilor în mod global este „Scala de Impresie Globală Clinică“ (Clinical Global Impression - CGI) – publicată de Guy în 1976. Această scală are o întindere a scorului de la 1 (nedeprimat) la 7 (cel mai sever deprimat).

Scala AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) Această scală inventariază apariţia târzie a efectelor

extrapiramidale printre care: • mişcări involuntare, anormale ale feţei (în special gura) şi

a extremităţilor; • mişcări necontrolate ale limbii; • mişcarea maxilarului (fălcii) în lateral; • umflatul obrajilor; • suptul sau plescăitul buzelor; • blefarospasmul. Calitatea vieţii şi nivelul de satisfacţie Scala SF-36 este un instrument generic de măsurare a stării

de sănătate, care utilizează opt scale: funcţia fizică, funcţia socială, limitarea rolului, sănătatea mentală, energiă, durerea somatică, stare generală de sănătate.

Are 36 de întrebări; 8 scale care grupează întrebările şi 2 concepte generice care grupează scalele. Interpretarea rezultatelor se face utilizând la fiecare scală scoruri de la 1 la 100.


22

VIII.2. Evaluarea somatică a pacienţilor

În cadrul primei vizite s-a efectuat o examinare somatică detaliată, examinarea fiind efectuată în conformitate cu protocolul. Examinarea somatică s-a reluat în cazul oricărei vizite la care pacientul părăseşte studiul (orice vizită de final) sau ori de câte ori a fost nevoie.

S-au măsurat, de asemenea, parametrii somatici (greutatea, pulsul, tensiunea arterială în clino- şi ortostatism).

VIII.3. Evaluarea paraclinică

La fiecare vizită de studiu s-au efectuat următoarele:

hemoleucogramă, uree, creatinină, glicemie, TGP, TGO, lipide serice, proteine totale.Bookmark

De asemnenea, la sfârşitul experimentului s-au dozat indicii de stres oxidativ (superoxid dismutaza, glutation peroxidaza, malon dialdehida).

VIII.4. Evaluarea stresului oxidativ

Materiale şi metode specifice folosite pentru determinările

stresului oxidativ

Evaluarea stresului oxidativ se realizează prin dozarea unor

parametri existenţi în sânge şi pentru aceasta trebuie efectuată puncţia venoasă.

Serul a fost prelevat în vacuete (figura 1-A). După ce a fost

lăsat în repaus o perioadă de câteva ore, serul a fost centrifugat şi apoi transferat în flacoane Ependorf (figura 1-B-D). După o nouă centrifugare în centrifuga specială pentru eprubete Ependorf, probele au fost depozitate la -80°C, până au fost luate în lucru pentru


23

determinările biochimice ce au privit activitatea specifică a unor enzime marker ale stresului oxidativ (superoxid dismutaza şi glutation peroxidaza), dar şi unii produşi finali ai peroxidărilor lipidice, cum ar fi malondialdehida. Aceeaşi procedură experimentală a fost urmată de fiecare dată când a fost prelevat ser (figura 1-E).

A B C

D E

Figura 1- Pregătirea serului pentru determinările biochimice

VIII.4.1. Determinarea activităţii glutation peroxidazei -

metoda cu DNTB

Acestă metodă măsoară activitatea glutation peroxidazei în

ser şi plasmă, utilizând ca substrat pentru enzimă peroxidul de hidrogen (H2O2) şi glutationul redus (GSH). Reacţia de culoare se realizează cu acid ditio-bis-dinitro-benzoic (DNTB), iar absorbanţa maximă se măsoară spectrofotometric la 412 nm faţă de blancul reactivilor.


24

VIII.4.2. Determinarea activităţii superoxid dismutazei - kitul

Fluka

S-a utilizat un kit specializat pentru determinarea superoxid dismutazei (SOD), produs de firma Fluka. Principiul metodei se bazează pe reducerea unei sări hidrosolubile (WST 1 – water soluble tetrayolium salt), sub influenţa anionului superoxid, la un formazan colorabil.

VIII.4.3. Determinarea peroxizilor lipidici - reacţia cu

malondialdehida

La temperatură ridicată şi în mediu acid dialdehida malonică

(MDA) rezultată prin descompunerea peroxizilor lipidici reacţionează cu acidul 2-tiobarbituric (TBA) formând un aduct trimetinic MDA-TBA2 de culoare roz care are maximul de absorbţie la 532 nm.

VIII.4.4. Determinarea cantitativă a proteinelor solubile –

metoda Bradford

Metoda aleasă este o metodă rapidă şi sigură de dozare a

conţinutului proteic într-o soluţie. Deşi există câteva substanţe ce dau o uşoară interferenţă,

colorantul are o afinitate în general bună pentru diversele tipuri de proteine purificate şi astfel metoda este strict cantitativă. Metoda mai poate fi întâlnită şi sub denumirea de metoda BIO-RAD după numele firmei care comercializează cele mai răspândite kit-uri folosite la determinarea proteinelor prin acest procedeu.

VIII.5. Calculul statistic al rezultatelor obţinute

Cercetarea diferitelor fenomene medicale studiate a impus

necesitatea folosirii unor diverse tehnici şi metode de analiză statistică.


25

Capitolul IX Evaluarea corelaţiilor dintre indicii socio-demografici şi

clinici în structura loturilor de studiu

IX.1. Prezentarea unor indici socio-demografici

pe loturile de studiu

IX.1.1. Vârsta În ceea ce priveşte vârsta, loturile studiate au prezentat o

limită de vârstă cuprinsă între 27 şi 60 de ani pentru toţi subiecţii luaţi în studiu, în timp ce media de vârstă a fost de 48.76 de ani şi deviaţia standard de 11.64. Referitor la repartiţia pe loturi, am constatat cea mai mică medie a vârstei în cazul lotului cu risperidonă (40.05), cea mai mare fiind în cazul lotului tratat cu antipsihotice clasice (52.5). De asemenea, observăm medii de vârstă uşor mai reduse în cazul pacienţilor trataţi cu antipsihotice atipice.

IX.1.2. Repartiţia pe sexe a pacienţilor În ceea ce priveşte repartiţia pe sexe a subiecţilor, pacienţii

din cadrul acestui studiu au fost în total 25 de femei şi 71 bărbaţi. IX.1.3. Mediul de provenienţă În ceea ce priveşte mediul de provenienţă am constatat un

număr de 45 pacienţi din mediul urban şi 51 pacienţi din mediul rural.


26

IX.1.4. Nivelul de şcolarizare

În ceea ce priveşte educaţia, doar 6 subiecţi, din numărul total

de 96 pacienţi erau neşcolarizaţi. Majoritatea subiecţilor aveau finalizate studiile gimnaziale.

IX.1.5. Fumatul Analizând acest indice, se remarcă faptul că 62% din totalul

de subiecţi sunt fumători, iar în cazul repartiţiei pe grupuri de tratament, nu se constată diferenţe semnificative.

IX.1.6. Consumul de alcool

În ceea ce priveşte consumul de alcool, se poate observa

faptul că majoritatea subiecţilor nu sunt consumatori de alcool (75 persoane din numărul total de subiecţi luaţi în studiu).

IX.1.7. Subtipul de schizofrenie

Subtipul de schizofrenie cel mai frecvent întâlnit în literatura

de specialitate şi confirmat şi în cadrul studiului prezent este schizofrenia paranoidă (73%), care este urmată de subtipul de schizofrenie hebefrenică (23%); schizofrenia de tip catatonic fiind reprezentată doar de 1% din toţi pacienţii luaţi în studiu. Repartiţia pe loturi, în ceea ce priveşte acest aspect, a fost făcută, echilibrat, cu diferenţe foarte mici, între loturi.

IX.2. Corelaţii ale vârstei cu ceilalţi indici demografici

În cadrul acestui subcapitol vom încerca să corelăm vârsta cu

o serie de indici mai importanţi studiaţi de noi. Pentru a putea urmări mai uşor analiza statistică, am decis împărţirea subiecţilor pe grupe de vârstă. Am ales următoarele limite de vârstă şi categorii: vârstă


27

tânără (27-39 ani), mijlocie (40-49 ani) şi categoria de vârstă mai avansată (50-60 ani).

IX.2.1. Corelaţii dintre vârstă şi sex Luând în considerare importanţa vârstei şi a modului în care

aceasta se corelează cu sexul în etiopatogeneza schizofreniei, vom analiza în continuare modul în care cei doi indici se asociază. Se constată faptul că grupul de vârstă cel mai tânăr (27-40 ani) este format dintr-un număr mai mare de bărbaţi (un procent de 28% bărbaţi faţă de 20% femei), în timp ce grupul cu vârsta cea mai avansată (50-60 ani), cuprinde proporţia cea mai mare femei (44%, faţă de 19%).

IX.2.2. Corelaţii dintre vârstă şi fumat

În ceea ce priveşte corelaţia între vârstă şi fumat putem

observa faptul că majoritatea pacienţilor fumători aparţin categoriei de vârstă tânără (40%), în timp ce categoria de vârstă mai avansată prezintă numărul cel mai redus de fumători (16%). Diferenţele dintre aceste grupuri ne sunt totuşi foarte importante.

IX.2.3. Corelaţii dintre vârstă şi consumul de băuturi

alcoolice Consumul de băuturi alcoolice a fost asociat cu schizofrenia.

Am observat faptul că majoritatea consumatorilor de alcool se încadrează în categoria de vârstă 50-60 de ani, iar cei mai puţini în categoria de vârstă 27-40. Prin urmare, am putea afirma faptul că acest indice se corelează invers proporţional cu vârsta.

IX.2.4. Corelaţiile dintre vârstă şi subtipul de boală

În ceea ce priveşte forma paranoidă, majoritatea pacienţilor

sunt din categoria mijlocie de vârstă (41%), iar cei mai puţini din


28

categoria de vârstă 50-60 de ani. Cei mai puţini pacienţi cu schizofrenie hebefrenică, fac parte din categoria de vârstă 27-40 de ani (18%), în timp ce majoritatea pacienţilor cu schizofrenie catatonică (100%) şi nediferenţiată (66.6%) sunt mai vârstnici. Ultimile două corelaţii prezintă totuşi valoare statistică mică datorită numărului redus de pacienţi cu aceste subtipuri de schizofrenie, din cadrul studiului.

IX.3. Corelaţiile genului cu alţi indici demografici

IX.3.1. Corelaţiile genului cu mediul de provenienţă

În ceea ce priveşte corelaţiile sexului cu mediul de

provenienţă, se poate observa faptul că sunt diferenţe mici între loturi. Astfel, 48% din subiecţii de sex feminin aveau o provenienţă urbană, în timp ce 52% de femei proveneau din mediul rural. Şi în cazul sexului masculin repartiţia a fost relativ echilibrată (52,11% - pacienţi din mediul rural, faţă de 47,88 – pacienţi din mediul urban).

IX.3.2. Corelaţiile dintre gen şi fumat S-a observat un procent mai mare de bărbaţi fumători, faţă de

femei, bărbaţii fiind majoritatea fumători (50% faţă de 23.95% nefumători), această diferenţă fumători - nefumători a fost ceva mai mică în cazul sexului feminin (10.41% - nefumătoare, faţă de 8.33% fumătoare).

IX.3.3. Corelaţii între gen şi subtipul de schizofrenie

În ceea ce priveşte relevanţa genului în subtipul de boală, se

poate constata faptul că schizofrenia catatonică este mai frecventă la sexul feminin, iar cea nediferenţiată la sexul masculin. Această observaţie nu este însă susţinută din punct de vedere statistic, datorită numărului redus de pacienţi cu aceste subtipuri diagnostice, din


29

studiul curent. În ceea ce priveşte subtipurile hebefrenică şi paranoidă, procentele sunt aproximativ asemănătoare.

IX.4. Corelaţii între mediul de provenienţă şi alţi indici

demografici

IX.4.1. Corelaţii între mediul de provenienţă şi fumat S-a observat că cei mai mulţi fumători sunt din mediul rural

(71.11%). În grupul pacienţilor care proveneau din mediul urban, procentul este relativ apropiat, un procent uşor mai redus fiind de nefumători (52.94%).

IX.4.2. Corelaţii între mediul de provenienţă şi consumul

de etanol

Se remarcă o preponderenţă a consumatorilor de alcool din mediul rural (35.55% faţă de 9.8% din mediul urban).

IX.4.3. Corelaţii între mediul de provenienţă şi subtipul

de schizofrenie În mod neaşteptat, constatăm că în cazul schizofreniei

paranoide, majoritatea subiecţilor provin din mediul rural (86.66%), iar în cea catatonică, singurul pacient provenea din mediul urban. În schizofrenia hebefrenică, un procent mai mare de subiecţi proveneau din mediul urban (27.45%).

IX.5. Corelaţii între subtipul diagnostic şi alţi indici demografici

IX.5.1. Asocieri ale subtipului de diagnostic şi fumat Dacă analizăm toate grupurile de pacienţi, putem constata

faptul că majoritatea pacienţilor sunt fumători; semnificaţie statistică având grupurile cu schizofrenie paranoidă şi hebefrenică.


30

IX.5.2. Asocieri între subtipul de diagnostic şi consumul

de alcool

Cu privire la acest aspect, putem afirma faptul că grupul cel

mai mare de consumatori de alcool a prezentat subtipul de schizofrenie paranoidă (23%), urmat de subtipul de schizofrenie hebefrenică.

În urma analizei structurii loturilor de studiu am constatat

următoarele aspecte: - cea mai mică medie a vârstei este în cazul lotului tratat cu risperidona cea mai mare fiind în cazul lotului tratat cu antipsihotice tipice; - nu există corelaţii semnificative între mediul de provenienţă şi frecvenţa schizofreniei; - existenţa unui număr mare de fumători, tineri, bărbaţi, din mediul rural; - abuzul de alcool este mai frecvent la pacienţii cu schizofrenie paranoidă şi hebefrenică; - schizofrenia paranoidă a prezentat o distribuţie aproximativ egală pe sexe; - schizofrenia hebefrenică a fost uşor mai frecventă la sexul masculin; - schizofrenia catatonică a fost mai frecventă la sexul feminin; - schizofrenia nediferenţiată a fost mai frecventă la sexul masculin.

Capitolul X

Evaluarea şi interpretarea rezultatelor obţinute

pe parcursul derulării studiului

X.1. Dinamica clinică şi paraclinică

Prin analiza unor indicatori clinici şi paraclinici pe parcursul

tratamentului administrat am urmărit tolerabilitatea antipsihoticelor tipice şi atipice.


31

X.1.1. Greutatea Se ştie faptul că antipsihoticele pot genera creştere ponderală.

Am verificat acest aspect şi în cadrul studiului curent. Indicele greutate a fost evaluat periodic în cadrul vizitelor, la fiecare pacient.

X.1.2. Tensiunea arterială sistolică şi diastolică - a fost

măsurată cu ocazia fiecărei vizite. Menţionăm aici faptul că 22 pacienţi aveau ca şi comorbiditate hipertensiunea arterială şi erau sub tratament cu antihipertensive.

X.1.3. Glicemia Antipsihoticele ar putea induce scăderea toleranţei la glucoză,

motiv pentru care am considerat util controlul periodic al glicemiei la toţi pacienţii incluşi în studiu. În ceea ce priveşte olanzapina, se constată o creştere progresivă a glicemiei de la media de 87 înregistrată în cadrul vizitei iniţiale la 116, la sfârşitul experimentului.

X.1.4. Indicii TGO şi TGP Se dozează în mod uzual pentru investigarea funcţiei

hepatice. Deoarece se consideră că în mod clasic antipsihoticele au metabolism hepatic, acestea ar putea modifica aceşti indici.

X.1.5. Intervalul QTc Prelungirea intervalului QTc > 450 ms sau o creştere cu mai

mult de 10% a intervalului QTc faţă de momentul iniţierii terapiei cu antipsihotice sunt privite ca indicatori ai unui risc crescut de apariţie a torsadei vârfurilor. Datorită faptului că unele antipsihotice au fost asociate cu riscul de apariţie al acestui fenomen, a fost realizată monitorizarea ECG pe parcursul studiului, asigurând un profil de


32

siguranţă din punct de vedere cardio-vascular pentru pacienţii înrolaţi.

X.1.6. Nivelul de colesterol În ceea ce priveşte lipidele serice am considerat utilă

evaluarea colesterolului în vederea determinării impactului antipsihoticelor asupra lipidelor serice. Toate antipsihoticele administrate s-au ascociat cu creşterea colesterolului.

X.2. Dinamica psihometrică

Prin analiza dinamicii scorurilor scalelor am urmărit

evaluarea eficacităţii şi tolerabilităţii antipsihoticelor tipice şi atipice.

X.2.1. Scala PANNS Principalul obiectiv al studiului a constat în evaluarea

eficacităţii antipsihoticelor atipice şi compararea acestora cu antipsihoticele tipice (reprezentate de haloperidol). Instrumentele folosite în acest scop au fost scorurile PANSS şi CGI. De asemenea, s-a considerat utilă şi aplicarea scalei de impresie clinică globală deoarece, deşi există o corespondenţă între scorul PANSS şi scorul CGI, suprapunerea nu este totală.

X.2.1.1. Evaluarea eficacităţii antipsihoticelor atipice

asupra simptomelor positive

În ceea ce priveşte eficacitatea antipsihoticelor asupra

simptomelor pozitive, aceasta a fost evaluată tot cu ajutorul scalei PANNS, analizând subscala pentru simptomele pozitive. În acest scop, am evaluat fiecare antipsihotic atipic în parte, în comparaţie cu haloperidolul.


33

*

0

5

10

15

20

25

30

35

40

vizita 1 vizita 4 vizita 7 vizita 10 vizita13

PA

NS

S s

imp

tom

e p

ozit

ive

Haloperidol

Risperidona

Figura 2 - Evoluţia scorurilor subscalei positive PANNS sub tratament cu

risperidonă în comparaţie cu haloperidolul. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. *p<0,05 faţă de lotul haloperidol

*

*

0

5

10

15

20

25

30

35

40


PA

NS

S s

imp

tom

e p

ozit

ive

Haloperidol

Olanzipa

Figura 3- Evoluţia scorurilor subscalei positive PANNS sub tratament cu

olanzapină în comparaţie cu haloperidolul. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. *p<0,05 faţă de lotul haloperidol


34

X.2.1.2. Eficacitatea antipsihoticelor atipice pe

simptomele negative

În mod clasic, se consideră că antipsihoticele tipice sunt

destul de eficiente pe simptomatologia negativă. Însă, în ceea ce priveşte simptomatologia negativă, se pare că aceste antipsihotice au o eficacitate relativ modestă. Din datele din literatura de specialitate, s-ar părea că antipsihoticele atipice ar fi totuşi destul de eficiente pe simptomele negative.

Rezultatele studiului prezent confirmă acest lucru, după cum se poate observa şi în cadrul figurilor ilustrate mai jos.

0

5

10

15

20

25

30

35

40


PA

NS

S s

imp

tom

e n

eg

ati

ve

Haloperidol

Risperidona

Figura 4 - Eficacitatea risperidonei pe simptomele negative faţă de haloperidol.

Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. *p<0,05 faţă de lotul haloperidol


35

**

0

5

10

15

20

25

30

35

40


PA

NS

S s

imp

tom

e n

eg

ati

ve

Haloperidol

Olanzipa

Figura 5 - Eficacitatea olanzapinei pe simptomele negative faţă de haloperidol.

Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. *p<0,05 faţă de lotul haloperidol X.2.2. Scala CGI

**

*

0

1

2

3

4

5

6


CG

I Tipice

Atipice

Figura 6 - Comparaţia dinamicii scorului PANNS între haloperidol şi media

antipsihoticelor atipice. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. *p<0,05 faţă de lotul tipice


36

Este una dintre cele mai răspândite şi utilizate scale de evaluare în psihiatrie şi prin cele trei subscale ale sale măsoară severitatea bolii (CGI-S), îmbunătăţirea globală (CGI-I) şi răspunsul terapeutic. Scorurile severităţii bolii pe subscala CGI-S sunt cuprinse între 1 (absenţa bolii) până la 7 (printre cei mai sever bolnavi), iar subscala CGI-I are valori cuprinse între 1 (foarte mult îmbunătăţit) până la 7 (foarte mult agravat).

X.2.3. Scala AIMS

Reacţiile adverse ale antipsihoticelor constituie unul din cei

mai importanţi factori care pot restricţiona utilizarea acestora şi care pot determina întreruperea administrării medicamentului. Efectele secundare ale antipsihoticelor sunt frecvent citate în literatură, dar contabilizarea acestora este un subiect de controversă, în special datorită faptului că nu este suficientă o simplă înregistrare a efectelor secundare, evaluarea lor necesitând o etalonare prin scale acceptate de către majoritatea cercetătorilor.

X.2.4. Scala SF 36 - Evaluarea impactului antipsihoticelor

asupra calităţii vieţii la paceienţii cu schizofrenie Conceptul de „calitate a vieţii“ este un aspect care la

momentul de faţă a început să se contureze tot mai bine în domeniul sănătăţii şi implicit în cel al sănătăţii mintale. În afară de sensul său teoretic şi principial, considerarea calităţii vieţii implică şi evaluarea serviciilor medicale şi sociale de care poate beneficia bolnavul. De asemenea, calitatea vieţii reprezintă o măsură a eficienţei terapiei în managementul pacientului, făcând în acelaşi timp obiectul a numeroase cercetări, în încercarea de extindere a preocupării faţă de bolnav, dincolo de sfera serviciilor de îngrijire, susţinere şi stimulare a creativităţii.

Chestionarul Short Form 36 (SF-36) este un instrument generic de măsurare a stării de sănătate, dezvoltat şi testat de New England Medical Center în cadrul Medical Outcomes Study, care


37

foloseşte 36 itemi grupaţi în 8 domenii: funcţia fizică, funcţia socială, limitarea rolului de cauză fizică, durerea somatică, starea generală de sănătate limitarea rolului de cauză emoţională, sănătatea mentală, energia. Primii patru itemi evaluează sănătatea fizică, în timp ce ultimii patru, sănătatea mentală. Practic, această scală este utilizată pentru evaluarea, în general, a calităţii vieţii (16).

X.3. Statusul stresului oxidativ la pacienţii schizofreni

Într-o primă fază am analizat efectele stresului oxidativ

asupra tuturor pacienţilor luaţi în studiu, în comparaţie cu lotul martor. În acest fel, s-a observat o evidentă creştere a stresului oxidativ la pacienţii schizofreni, manifestată atât prin scăderea activităţii specifice a principalelor enzime antioxidante din ser (SOD şi GPX) (figurile 7 şi 8), dar şi prin creşterea semnificativă a concentraţiei de malondialdehidă (p<0,02 faţă de lotul martor), ca produs final al peroxidărilor lipide (figura 9), în comparaţie cu lotul martor.

*

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Martor Schizofrenie

SO

D (

U/m

l)

Figura 7 - Activitatea specifică medie a superoxid dismutazei (Unităţi

enzimatice/mililitru) în serul pacienţilor cu schizofrenie şi lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=39

pentru lotul cu schizofrenie). *p<0,05 faţă de lotul martor


38

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

Martor Schizofrenie

GP

X (

U/m

l)

Figura 8 - Activitatea specifică medie a glutation peroxidazei (Unităţi

enzimatice/mililitru) în serul pacienţilor cu schizofrenie şi lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=39

pentru lotul cu schizofrenie)

**

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Martor Schizofrenie

MD

A (

nM

/ml)

Figura 9 - Concentraţia medie a malondialdehidei (nanomoli/mililitru) în serul

pacienţilor cu schizofrenie şi lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=39 pentru lotul cu schizofrenie). **p<0,02

faţă de lotul martor

Nivelul de stres oxidativ la pacienţii trataţi cu antipsihotice tipice

vs atipice

În continuare, ne-am propus să observăm influenţa pe care o are stresul oxidativ asupra tipului de tratament administrat pacienţilor


39

cu schizofrenie. În acest mod, am grupat pacienţii în două grupuri: cei care au primit antipsihotice tipice (n=11) şi anume haloperidol, respectiv cei care au primit antipsihotice atipice (n=28), cum ar fi quetiapină, olanzapină şi risperidonă.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

Martor Tipice Atipice

SO

D (

U/m

l)

Figura 10 - Activitatea specifică medie a superoxid dismutazei (UE/ml) în serul pacienţilor cu schizofrenie (trataţi cu antipsihotice tipice si respectiv atipice) şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=11 pentru lotul

tratat cu antipsihotice tipice şi n=28 pentru lotul tratat cu antipsihotice atipice)

*

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12


GP

X (

U/m

l)

Figura 11 - Activitatea specifică medie a glutation peroxidazei (UE/ml) în serul pacienţilor cu schizofrenie (trataţi cu antipsihotice tipice si respectiv atipice) şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=11 pentru lotul tratat cu antipsihotice tipice şi n=28 pentru lotul tratat cu antipsihotice atipice). *p<0,05 faţă

de lotul martor


40

*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90


MD

A (

nM

/m

)

Figura 12 - Concentraţia medie a malondialdehidei (nanomoli/mililitru) în serul pacienţilor cu schizofrenie (trataţi cu antipsihotice tipice si respectiv atipice) şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=11 pentru lotul tratat cu antipsihotice tipice şi n=28 pentru lotul tratat cu antipsihotice atipice). *p<0,05 faţă

de lotul martor

X.3.1. Dinamica markerilor stresului oxidativ (enzimele

antioxidante şi nivelul de peroxidare lipidică) în cadrul

pacienţilor trataţi cu haloperidol

**

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Martor Haloperidol

SO

D (

U/m

l)

Figura 13 - Activitatea specifică medie a superoxid dismutazei (UE/ml) în serul pacienţilor cu trataţi cu haloperidol şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=9 pentru lotul tratat cu haloperidol). ** p=0,01 faţă de

lotul martor


41

**

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

Martor Haloperidol

GP

X (

U/m

l)

Figura 14 - Activitatea specifică medie a glutation peroxidazei (UE/ml) în serul pacienţilor cu schizofrenie trataţi cu haloperidol şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate

prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=9 pentru lotul tratat cu haloperidol). ** p=0,01 faţă de lotul martor

***

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Martor Haloperidol

MD

A (

nM

/ml)

Figura 15- Concentraţia medie a malondialdehidei (nmoli/ml) în serul pacienţilor cu schizofrenie trataţi cu haloperidol şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt

exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=9 pentru lotul tratat cu haloperidol). ***p = 0.000008 faţă de lotul martor

În cazul pacienţilor care au primit haloperidol (1-2 mg doza

zilnică) am putut observa o creştere semnificativă (F(1,17) = 6, p = 0.01) a activităţii specifice a primei enzime antioxidante aflată în calea radicalilor liberi, SOD, faţă de lotul martor (figura 13). În mod interesant, cealaltă enzimă analizată – GPX - a înregistrat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (F(1,17) = 7, p = 0.01), faţă de lotul martor (figura 14).


42

De asemenea, s-a observat o creştere semnificativă (F(1,17) = 39, p = 0.000008), a proceselor de peroxidare lipidică în cadrul pacienţilor trataţi cu haloperidol, în comparaţie cu lotul martor (figura 15).

X.3.2. Dinamica markerilor stresului oxidativ (enzimele

antioxidante şi nivelul de peroxidare lipidică) în cadrul

pacienţilor trataţi cu quetiapină

În cazul pacienţilor trataţi cu quetiapină (300 mg doza

zilnică) s-a observat o creştere evidentă din punct de vedere statistic a ambelor enzime antioxidante, SOD (F(1,16) = 49, p = 0.000002) şi GPX (F(1,16) = 3, p = 0.045), în comparaţie cu lotul martor (figurile

16 şi 17). Aceste aspecte sugerează un puternic efect antioxidant al acestui agent, fapt confirmat şi de ultimile apariţii din literatura de specialitate, legate de efectele quetiapinei asupra stresului oxidativ (42, 46).

***

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Martor Quetiapina

SO

D (

U/m

l)

Figura 16 - Activitatea specifică medie a superoxid dismutazei (Unităţi

enzimatice/mililitru) în serul pacienţilor trataţi cu quetiapină şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor,

n=8 pentru lotul tratat cu quetiapină). *** p=0,0002 faţă de lotul martor


43

*

0.07

0.075

0.08

0.085

0.09

0.095

Martor Quetiapina

GP

X (

U/m

l)

Figura 17 - Activitatea specifică medie a glutation peroxidazei (UE/ml) în serul pacienţilor cu schizofrenie trataţi cu quetiapină şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate

prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=8 pentru lotul tratat cu quetiapină). * p<0,05 faţă de lotul martor

X.3.3. Efectele administrării de olanzapină asupra

markerilor stresului oxidativ

În ceea ce priveşte efectele administrării de olanzapină

(20 mg doza zilnică) asupra markerilor stresului oxidativ, s-a observat o scădere a activităţii specifice a ambelor enzime antioxidante luate in studiu, SOD (figura 18) şi GPX (figura 19), faţă de lotul martor.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

Martor Olanzapina

SO

D (

U/m

l)

Figura 18- Activitatea specifică medie a superoxid dismutazei (UE/ml) în serul pacienţilor

trataţi cu olanzapină şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=10 pentru lotul tratat cu olanzapină)


44

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

Martor Olanzapina

GP

X (

U/m

l)

Figura 19 - Activitatea specifică medie a glutation peroxidazei (UE/ml) în serul pacienţilor trataţi cu olanzapină şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ±

E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=10 pentru lotul tratat cu olanzapină)

X.3.4. Efectele administrării risperidonei asupra

markerilor stresului oxidativ

În mod asemănător cu efectele pe care le-au înregistrat pacienţii trataţi cu olanzapină asupra markerilor strsului oxidativ, în cazul tratamentului cu risperidonă (2-4 mg doză zilnică) am putut observa o scădere a activităţii specifice a ambelor enzime cu efect antioxidant luate în studiu, SOD (figura 20) şi GPX (figura 21).

*

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Martor Risperidona

SO

D (

U/m

l)

Figura 20 - Activitatea specifică medie a superoxid dismutazei (UE/ml) în serul

pacienţilor trataţi cu risperidonă şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=8 pentru lotul tratat cu

risperidonă). *p = 0.04 faţă de lotul martor


45

***

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

Martor Risperidona

GP

X (

U/m

l)

Figura 21 - Activitatea specifică medie a glutation peroxidazei (UE/ml) în serul

pacienţilor trataţi cu risperidonă şi în cadrul lotului martor. Rezultatele sunt exprimate prin medie ± E.S.M. (n=6 pentru lotul martor, n=8 pentru lotul tratat cu

risperidonă). ***p = 0.0001 faţă de lotul martor

Capitolul XI

Analiza şi discuţia rezultatelor – semnificaţia unor

particularităţi cu referire la loturile studiate

Introducerea clasei de medicamente antipsihotice atipice a

reprezentat un progres major în tratamentul pacienţilor cu tulburări psihice.

Având în vedere aspectele prezentate, unii autori au propus chiar utilizarea antioxidanţilor pentru ameliorarea simptomatologiei schizofrenice. În acest mod, Zhang şi colab. au demosntrat în două studii diferite în 2001 că adăugarea unui exact de Ginkgo biloba alături de tratamentul clasic cu haloperidol, a rezultat într-o creştere a eficacităţii antipsihoticului şi a redus unele efecte secundare extrapiramidale (44). În plus adăugarea de Gingko biloba a rezultat în îmbunătăţirea rezultatelor Scalei pentru simptomele negative şi pozitive, generând şi o scădere a activităţii specifice a SOD (45).

Cu toate că aceste descoperiri arată clar implicarea radicalilor liberi în psihopatologia schizofrenică şi complicaţiile acesteia, studii


46

mult mai amănunţite sunt necesare pentru replicarea independentă a acestor rezultate şi utilizarea antioxidanţilor propriu-zişi în tratamentul schizofreniei.

Capitolul XII

Perspectivele administrării de antioxidanţi

la pacienţii cu schizofrenie – proiect program

Tratamentul farmaceutic pentru zecile de milioanele de

oameni din întreaga lume care suferă de schizofrenie este limitat la doar câteva antipsihotice. În ciuda eficacităţii oarecum dovedite ale acestor medicamente, starea generală rezultantă a tratamentului pentru schizofrenie rămâne sub nivelul optim. Astfel, opţiuni alternative de tratament sunt absolut necesare. În acest fel, o posibilă abordare tereapeutică ar putea fi reprezentată de terapia antioxidantă.

În ultima perioadă, stresul oxidativ atrage tot mai mult atenţia; multe cercetări în domeniile medicale şi biologice s-au orientat spre descifrarea mecanismelor care stau la baza acestui proces, având în vedere importanţa crescândă a stresului oxidativ în multiple boli degenerative şi boli psihice incluzând aici şi schizofrenia.

Se impun studii care să sistematizeze mai bine modul în care terapia antioxidantă ar putea fi aplicată în practica clinică. Aceste studii, care intră şi în preocupările noastre viitoare, ar trebui să răspundă, în principiu, la câteva întrebări fundamentale.

1. Ce antioxidanţi pot fi folosiţi? Sistemul de apărare antioxidant este o reţea extrem de

complexă de metaboliţi antioxidanţi şi enzime care lucrează împreună pentru a preveni deteriorarea oxidativă. Având în vedere aspectele menţionate, potenţialele molecule exogene de antioxidanţi


47

ar trebui să aibă în primul rând capacitatea de a străbate bariera hemato-encefalică. (32)

2. Care ar fi doza eficace? Deoarece majoritatea studiilor clinice au utilizat doze destul

de mari de antioxidanti, se impune o administrare eficientă a acestora, precum şi stabilirea unor considerentele legate de siguranţa bolnavului. (5).

3. Administrarea trebuie să fie monoterapeutică sau în

combinaţie? În acest sens majoritatea studiilor anterioare au utilizat de

exemplu vitamina E ca monoterapie. Este însă bine cunoscut că vitamina C este folosită pentru a regenera vitamina E de la stadiu de peroxil. În lipsa vitaminei C, vitamina E poate acţiona chiar ca un potenţial prooxidant.

4. Care ar trebui să fie durata minimă de tratament? Legat de acest aspect, Berk şi colegii săi au constatat că N-

acetil cisteina nu a avut nici un efect asupra simptomelor negative după 8 săptămâni de tratament. Continuând studiu pănâ la 24 săptămâni, aceştia au tras apoi concluzia că îmbunătăţirea maximă a stării pacienţilor a fost observată în dreptul săptămânii cu numărul 22 (4).

5. Când ar trebui iniţiat tratamentul? În mod evident, combaterea efectelor adverse ce apar ca

urmare a administrării antipsihoticelor impune iniţierea suplimentării cu antioxidanţi încă de la debutul tratamentulului, lucru demonstrat şi de rezultatele studiului condus de Dorfman Etrog şi colegii (14). Este de asemenea recomandabil ca suplimentarea cu antioxidanţi a tratamentului să fie iniţiată cât mai devreme după apariţia bolii (Reddy, 2010) (34).

6. Ar trebui ca tratamentul antioxidant să fi combinat cu

suplimente de acizi graşi de tip omega-3? Există de asemenea dovezi recente legate de anumite deficite

de acizi graşi tip omega-3 în schizofrenie (25, 33), şi mai mult, studii care afirmă că suplimentarea tratamentului cu acizi graşi tip omega-3 ameliorează starea clinică generală în schizofrenie (157, 30). De


48

asemenea, se pare că aceşti acizi posedă anumite proprietăţi antioxidante (35).

Capitolul XII

Concluzii

La sfârşitul unui demers ştiinţific de amploare concretizat prin elaborarea tezei de doctorat prezente, vom sintetiza rezutatele cercetării sub forma unor concluzii, generate de studiul teoretic şi activitatea practică personală. În paralel cu aceste date concluzive, parcurgerea materialelor bibliografice şi studiul personal ridică o serie de întrebări asupra unor probleme insuficient cercetate sau care se impun cu necesitate analizei actuale.

1. În ceea ce priveşte efectele secundare metabolice asociate cu administrarea antipsihoticelor, acestea au fost în general puţin semnificative, dar variabile de la un antipsihotic la altul. De exemplu, olanzapina a înregistrat cea mai semnificativă creştere a indicelui ponderal, şi a nivelului glicemic, iar risperidona s-a asociat cu creşterea cea mai importantă a colesterolului. Quetiapina a fost cel mai bine tolerat antipsihotic.

2. Per ansamblu, în ceea ce priveşte profilul de siguranţă, antipsihoticele atipice au fost mult mai uşor de tolerat comparativ cu antipsihoticele clasice.

3. Antipsihoticele atipice au demonstrat în general, un profil de siguranţă în ce priveşte riscul de aritmii de tipul torsadă a vârfurilor, comparativ cu haloperidolul.

4. Antipsihoticele atipice par a avea o eficacitatea asemănătoare haloperidolului sau chiar uşor superioară acest aspect fiind demonstrat prin scalele PANNS şi CGI.

5. Antipsihoticele atipice sunt cel puţin la fel de eficiente ca antipsihoticele tipice în ce priveşte ameliorarea simptomelor


49

pozitive din schizofrenie şi superioare antipsihoticelor tipice, în ceea ce priveşte simptomele negative.

6. Risperidona a prezentat cea mai semnificativă ameliorare a simptomatologiei pozitive dintre toate antipsihotice atipice.

7. Controlul simptomatologiei negative a fost realizat cel mai eficient cu quetiapina şi olanzapina.

8. Nivelul de tolerabilitate a fost semnificativ mai bun în cazul antipsihoticelor atipice decât antipsihoticele tipice, antipsihoticele atipice asociindu-se, cu un risc semnificativ mai redus de evenimente extrapiramidale.

9. În ceea ce priveşte indicele de calitate a vieţii, antipsihoticele atipice şi în mod special quetiapina au fost net superioare antipsihoticelor tipice.

10. Olanzapina, risperidona şi quetiapina şi-au demonstrat superioritatea globală în asistenţa schizofreniilor, prin rata redusă de efecte secundare, siguranţă sporită şi controlul eficient al simptomatologiei.

11. Superioritatea tolerabilităţii înregistrată la antipsihoticele din noua generaţie le recomandă ca primă linie terapeutică în asistenţa schizofreniilor, mai ales pe termen mediu şi lung.

12. Stresul oxidativ pare să fie o componentă cheie a patofiziologiei schizofrenice, creştere a statusului pro-oxidant al organismului reprezentând un punct de legătură central la nivelul căruia se intersectează şi ceilaţi factori de vulnerabilitate, interacţiunile dintre aceştia putând juca un rol decisiv în paternul schizofrenic.

13. În cadrul studiului nostru am observat un stres oxidativ ridicat la pacienţii schizofreni, demonstrat prin scăderea activităţii specifice a principalelor enzime antioxidante, SOD şi GPX, precum şi de creşterea concentraţiilor de MDA, un produs final al proceselor de peroxidare lipidică.

14. Referitor la diferenţele care apar între loturile tratate cu antipsihotice tipice şi cele atipice, am putut observa o creştere a activităţii specifice a SOD şi GPX în cazul antipsihoticelor atipice, în comparaţie cu cele tipice, precum şi o scădere a


50

nivelului de MDA, ca rezultat final al peroxidărilor lipidice, la lotul cu atipice, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu antipsihotice tipice.

15. Dintre efectele individuale ale antipsihoticelor luate în studiu se remarcă puternicul efect antioxidant al lotului tratat cu quetiapină, la care s-a observat o creştere semnificativă a activităţii specifice a principalelor enzime antioxidante (SOD şi GPX).

16. In cazul tuturor antipsihoticelor luate in studiu s-a observat o creştere a nivelelor de peroxidare lipidică, ceea ce demonstrează existenţa unui stress oxidativ evident în cadrul tuturor pacienţilor cu schizofrenie.

17. În cadrul studiului nostru am observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a nivelului de proteină totală din ser la pacienţii cu schizofrenie, în comparaţie cu lotul martor, acest fapt putând avea o importantă semnificaţie cognitivă.

18. Având în vedere că stresul oxidativ este un factor ce poate fi corectat, se impun studii următoare care să identifice în mod mult mai clar relaţia etiologică dintre deficienţele antioxidante şi schizofrenie. Totodată, acest aspect arată din nou importanţa suplimentării dietei cu antioxidanţi, care să susţină sistemul defensiv antioxidant enzimatic.

19. În ciuda rolului promiţător pe care îl au agenţii antioxidanţi în modularea biologiei oxidative şi relevanţa acesteia pentru tratamentul schizofreniei, se impun studii viitoare care să stabilească cu certitudine care oxidanţi şi în ce doză şi combinaţie au cel mai susţinut efect terapeutic, dar şi cel mai scăzut risc, având în vedere importanţa radicalilor liberi în numeroase reacţii biologice.


51

Bibliografie

1. Altamura A.C., Bobes J., Cunningham Owens D., Gerlach J., Hellewel J.S.E., Kasper S., Naber D., Terrier N., van Os J. (december 2000) Schizophrenia: Diagnosis and continuing treatment. Principles of practice from the European Expert Panel of the Contemporary Treatment of Schizophrenia. Int. J. Psy. Clin. Practice, 4, suppl.1, 1-12.

2. Beasley CM Jr, Tollefson G, and Tran P. et al. (1996): Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology.14: 111-123.

3. Bellack A.S., Mueser K.T., Gingerich S., Agresta J. (1997) Social skills training for schizophrenia. Guildford, New York.

4. Berk M, Copolov D, Dean O, Lu K, Jeavons S, Schapkaitz I, Anderson-Hunt M, Judd F, Katz F, Katz P, Ording-Jespersen S, Little J, Conus P, Cuenod M, Do KQ, and Bush AI. Nacetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia - a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry 64: 361-368, 2008.

5. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, and Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 297: 842-857, 2007.

6. Castle D, Wessely S, Der G, Murray RM. The incidence of operationally defined schizophrenia in Camberwell, 1965-84. The British Journal of Psychiatry. 1991;159:790–4

7. Chiriţă Roxana, Chiriţă V., Papari A. (2002): Manual de psihiatrie clinică şi psihologie medicală. Edit. Fundaţiei „Andrei Şaguna”, Constanţa


52

8. Chiriţă Roxana, V. Chiriţă, Revista Română de Psihiatrie, Calitatea vietii si managementul psihiatric în schizofrenie, 3-4, 2001.

9. Chiriţă V. (1998): Psihiatrie. Dimensiuni etico-medicale expertale, Edit. Fundaţiei Andrei Şaguna, Constanţa

10. Chiriţă V., Chiriţă Roxana (1993): Approaches epidemiologiques et therapeutiques sur l assistance ambulatorie de schizophrenies, Rev. Med. Chir., Iaşi, 97, 3, 715-720

11. Chiriţă V., Papari A. (2003): Tratat de psihiatrie . Edit. Fundaţiei „Andrei Şaguna”, Constanţa, vol. 1:187-265

12. Chiriţă V., Papari A., Chiriţă Roxana, Cosmovici N. (1997): Terapie medicamentoasă şi recuperare în psihiatrie, Edit. Fundaţiei “Andrei Şaguna”

13. Chiriţă V., Vornicu B., Niţă N. (1997): Actualităţi în tratamentul schizofreniilor. Neuroleptice atipice. În actualităţi de farmacologie şi algeziologie (sub redacţia O.C. Mungiu, Ov. Bredeţean), Edit. U.M.F. Iaşi

14. Dorfman-Etrog P, Hermesh H, Prilipko L, Weizman A, and Munitz H. The effect of vitamin E addition to acute neuroleptic treatment on the emergence of extrapyramidal side effects in schizophrenic patients: an open label study. Eur Neuropsychopharmacol 9: 475-477, 1999.

15. Emsley R, Oosthuizen P, and van Rensburg SJ. Clinical potential of omega-3 fatty acids in the treatment of schizophrenia. CNS Drugs 17: 1081-1091, 2003.

16. Farivar Sepideh S, William E Cunningham, Ron D Hays (2007): Correlated physical and mental health summary scores for the SF-36 and SF-12 Health Survey, Health Qual Life Outcomes, 5: 54.

17. Frank A. F., Gunderson J. G. (1990): The role of the therapeutic alliance in the treatment of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 47: 228.

18. Gawryluk JW, Wang JF, Andreazza AC, Shao L, and Young LT. Decreased levels of glutathione, the major brain antioxidant, in


53

post-mortem prefrontal cortex from patients with psychiatric disorders. Int J Neuropsychopharmacol 1-8, 2010.

19. Gheorghe Mihai D., Bazele neurobiologice ale tratamentului psihofarmacologic în schizofrenie, Revista Romana de Psihiatrie, 4, 2010.

20. Gorgos C. (sub red.) (1985): Vademecum în psihiatrie, Edit. Medicală, Bucureşti

21. Gorgos C. (sub red.) (1992): Dicţionar enciclopedic de psihiatrie, Edit. Medicală, Bucureşti, vol. I, 1987, vol II,1988, vol. III, 189, vol. IV

22. Haulică I, Boişteanu D, Neagu B. [The role of oxidative stress in normal and pathological adaptive reactions]. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2001 Jan-Mar;105(1):11-8.

23. Jones Peter B., Peter F. Buckley, David Kessler, Schizophrenia, Ed. Churchill Livingston, Philadelphia, 2006, pg. 7.

24. Kraepelin E. (1919): Dementia Praecox and Paraphrenia: Translated by Barkley RM. Edinburgh, E &S Livingstone.

25. Mahadik SP, Pillai A, Joshi S, and Foster A. Prevention of oxidative stress-mediated neuropathology and improved clinical outcome by adjunctive use of a combination of antioxidants and omega-3 fatty acids in schizophrenia. Int Rev Psychiatry 18: 119-131, 2006.

26. Marder SR, Davis JM, Chouinard G. (1997): The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials. J Clin Psychiatry. 58:538–546.

27. Marinescu D. (1997): Tratamentul modern al schizofreniei şi psihozelor afective, Edit. Aius, Craiova

28. Marinescu D., T. Udriştoiu, I. Udriştoiu, Pentru o clasificare a antipsihoticelor atipice, Romanian Journal of Psychopharmacology.

29. Mungiu O.C., Chiriţă V. şi colab (1988): Particularităţi farmaceutice ale neurolepticelor depôt. Aplicaţii şi eficienţă în clinica psihiatrică, Rev. Med. Chir., Iaşi, 92, 1, 43-47


54

30. Peet M. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of schizophrenia. Isr J Psychiatry Relat Sci 45: 19-25, 2008.

31. Prelipceanu D., Mihăilescu R., Teodorescu R. (Eds.) (2000): Tratat de sănătate mintală, vol. 1. Edit. Enciclopedică, Bucureşti

32. Reddy R, and Yao JK. Free radical pathology in schizophrenia: a review. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 55: 33-43. 1996.

33. Reddy R, Keshavan MS, and Yao JK. Reduced red blood cell membrane essential polyunsaturated fatty acids in first episode schizophrenia at neuroleptic-naive baseline. Schizophr Bull 30: 901-911. 2004.

34. Reddy R, Reddy R. Antioxidant Therapeutics for Schizophrenia. Antioxid Redox Signal. 2010 Oct 26

35. Rozalia Nitu, Delia-Irina Corol , N. Toma, Radicali liberi în sisteme biologice; efectele lor citogenetice, Revista Institutului National de C&D pentru Fizica şi Inginerie Nucleara “Horia Hulubei”, 2005, 2, 34-42.

36. Su HM. Mechanisms of n-3 fatty acid-mediated development and maintenance of learning memory performance. J Nutr Biochem 21: 364-373, 2010.

37. Tamminga CA, Mack RJ, Granneman GR, Silber CJ, Kashkin KB. Sertindole in the treatment of psychosis in schizophrenia: efficacy and safety. Int Clin Psychopharmacol. 1997 Feb;12 Suppl 1:S29-35.

38. Tarrier N., Bobes J. (december 2000): The importance of psychosocial interventions and patient involvement in the treatment of schizophrenia. Int. J. Psy. Clin. Practice, 4(suppl.1):35-52

39. Teodorescu R. Therapies comportamentales en schizophrenie. Soins-Psychiatrie, 1993, 154/155, 32-36.

40. Titier K, PO Girodet, H Verdoux, M Molimard, B Bégaud, W Haverkamp, M Lader, N Moore (2005): Atypical antipsychotics: from potassium channels to torsade de pointes and sudden death, Drug Saf, 28: 35-51.


55

41. Udriştoiu T., Marinescu D. (sub red.) (2001): Terapie şi management în psihiatrie, vol. 1, vol. 2. Edit. Medicală Universitară, Craiova

42. Wang H., H. Xu, L.E. Dyck, X.M. Li, Olanzapine and quetiapine protect PC12 cells from beta-amyloid peptide(25–35)-induced oxidative stress and the ensuing apoptosis, J. Neurosci. Res. 81 (2005) 572–580.

43. Weiden P.J., Dixon I., Frances A., et al (1991): Neuroleptic noncompliance in schizophrenia, in Advances in Neuropsychiatry and Psychopharmacology, Vol 1: Schizophrenia Rechearch. Edited by Tamminga CA, Schultz SC. New York, Raven Press, pp285-296.

44. Zhang XY, Zhou DF, Su JM, Zhang PY. The effect of extract of Ginkgo biloba added to haloperidol on superoxide dismutase in inpatients with chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:85-8.

45. Zhang XY, Zhou DF, Zhang PY et al. A double-blind, placebo-controlled trial of extract of Ginkgo biloba added to haloperidol in treatment-resistant patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2001;62:878-83.

46. Zipursky R.B., Lim K.O., DeMent S. (1994): Volumeric MRI assessment of temporal lobe structures in schizophrenia. Biol. Psychiatry 35: 501, 516

47. ***American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Text Revised. Washington, DC, American Psychiatric Press, 2001.

48. *** Legea nr. 306 din 28 iunie 2004 privind exercitarea profesiei de medic precum şi organizarea şi funcţionarea Colegiului Medicilor din România (MO, partea I nr. 578 din 30 iunie 2004, secţiunea 1 şi secţiunea 4)

eficacitatea În schizofrenie a … doctorat... · dinamica clinic ă şi paraclinic ă ......

Documents