Download - PATOLOGIA ONCOGENETICA
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 1/25
PATOLOGIA ONCOGENETICA
Defnitie boala canceroasa
• Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta in organism a unei
populatii celulare cu origine monoclonala care este in expansiunecontinua prin crestere autointretinuta.
• Celulele maligne nu se mai supun controlului mecanismelor fziologice de
reglare a prolierarii celulare.
• In acest contet poate apare cu mare pro!a!ilitate o subpopulatie capabila
de a migra si de a se adapta la alte micromedii straine generand
tumori secundare (metastaze).
Modalitati prin care pot rezulta celule canceroase
• cresterea activitatii de prolierare a unuia sau mai multor tipuri celulare"
• reducerea potentialului de dieretiere al anumitor celule;
• impiedicarea apoptozei #moartea celulara programata$"
• dotarea cu potential invaziv si de colonizare a unor teritorii rezer%ate altor
celule"
• anularea cerintelor pentru actorii de crestere si a raspunsului la actorii
inhibitori ai diviziunii produsi de celule.
Caracteristicile celulei canceroase
• cresterea necontrolata"
• proprietatea de imortalitate #celulele maligne se multiplica nedefnit in
culturile celulare iar celulele normale pierd capacitatea de di%iziune si dupa
aproimati% &' de generatii mor$"
• reactivitatea redusa la mecanismele de eed!ac( #ce controleaza cresterea
normala in %i%o si in culturi$"
• cresterea in gramezi dezordonate #in mod normal celulele ce se di%id cresc
in strat monocelular$"
• pierderea proprietatii de inhibitie de contact#in%azie de %ecinatate$"
• respiratia anaeroba.
Evolutia multistadiala a cancerelor
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 2/25
• nitierea tumorigenezei incepe cu actiunea agentului carcinogen asupra
materialului genetic) care produce o leziune ce poate f reparata sau nu"
• mortalizarea celulelor tumorale. *iecare celula din organism are un
numar limitat de replicari#limita +a,-ic($ datorita scurtarii capetelor
cromozomiale#telomere$ la fecare replicare. In '/ din cancere telomerazaeste acti%ata si ea reace telomerele"
• Modifcari epigenetice;
• !ngiogeneza;
• "ezistenta la mecanismele de moarte celulara programata de o!icei
prin mutatii ale genei p&0.
• La om telomerele poseda moti%ul repetiti% TTAGGG1AATCCC care se repeta de
o mie de ori si permite replicarea normala a capetelor cromozomilor
• Catena !ogata in G este orientata in sensul &2302 catre etremitatea
cromozomului si depaseste cu 45 la 4& nucleotide etremitatea catenei
!ogata in C. 6atorita eistentei acestui dezec7ili!ru catena !ogata in G
ormeaza o coada scurta) monocatenara) la cele doua etremitati ale
cromozomului.
• Aceasta dispozitie persista de la o generatie celulara la alta datorita unei
enzime speciale) telomeraza) care poate adauga noi unitati repetiti%e
• Telomeraza#Elisa!et7 Blac(!urn$ este o transcriptaza in%ersa care
asam!leaza ragmente de A6N olosind o catena A8N matrita. Este o enzima
oarte neo!isnuita deoarece ragmentul de A8N care ser%este drept model
#matrita$ ace parte din structura.
Modifcari epigenetice
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 3/25
• !nomalii ale metilarii !D#
• $ipometilarea globala a !D# 3 in retrotranspozoni) regiuni sarace in
dinucleotide CpG) introni si segmente cromozomiale sarace in gene.
• Acti%eaza 8T 9 insta!ilitate genomica
• Acti%eaza gene ale cresterii celulare#MAPSIN 9 c. gastric" S100 9 c. colon"
MAGE 9 ::$
• Pierderea amprentarii#LOI$3epresia !ialelica a genei IG* 5 in t. ;ilms si
cancerele de colon"
• $ipermetilarea !D#(insule CpG$ 9 produce represia transcriptiei 3
inacti%area genelor supresoare tumorale#G<T$ in 8B) P4=) APC.
!ngiogeneza tumorala
• Calea %E&'%E&'"#%ascular endot7elial gro>t7 actor1receptor$
• Anticorpi monoclonali impotri%a ?GE*1?EG*8
• Calea #otchD*
• Notc7#4)5)0)@$3 receptori de supraata celulari care interactioneza cu liganzi
transmem!ranari de pe supraata celulelor endoteliale 9 proteoliza urmata de
incluziunea unui domeniu intracelular notc7 in nucleu3 interactioneaza cu *T
si induce transcriptia unor gene tinta.
C!#CE"+ , -!! &E#E/C!0
• <tudiul cancerului reprezinta o prioritate pe plan mondial datorita aptului ca
acesta se situeaza pe locul al doilea ca mortalitate si mor!iditate"
• 6atele o!tinute din cercetari eectuate asupra etiologiei cancerului sugereaza
ca in &'3'/ din totalul cancerelor umane sunt implicati factorii de mediu 9
si din acestia '/ ii reprezinta actorii c7imici) restul find datorat actorilor
fzici si !iologici"
• :odifcarile produse de acesti actori la nivel genomic si transmiterea
ereditara sustin ipoteza naturii genetice a cancerului
• La ora actuala este unanim acceptata teoria genetica a cancerului "
• Ea considera ca numeroase modifcari genetice acumulate la ni%elul unor
gene critice eistente in genomul tuturor celulelor normale conduc la
alterarea sistemelor de control si reglare ale di%iziunii celulare"
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 4/25
• Consecinta este prolierarea necontrolalata a unor celule comparati% cu
celulele normale din care pro%in"
• Aceasta alterare este transmisibila ereditar.
Conditii genetice precursoare ale cancerului
• 1unt reprezentate de
• anomalii cromozomiale sau genetice)
• aeciuni transmise ereditar cu risc de cancerizare)
• di%erse distrofi i aeciuni !enigne#adenoame) polipi$
• Transmiterea de oncogene care pot determina apariia unor stDri clinice i
!iologice precursoare sau a unor cancere transmiterea directD a genei B8CA
5 la !Dr!ai produce ginecomastie unilateralD cu ectazie canalicularD urmatD
de malignizare.
• Anomalii cromozomiale trisomia 23) sindromul 4lineelter# sindrom F$)
sindromul de dele5ie al cromozomului 36. Trisomia 54 se asociazD cu un
risc mai mare de apariie a leucemiei acute i a tumorilor solide# 4'35' $ .
<indromul de deleie a cromozomului 40 se asociazD cu risc mare de
retino!lastom !ilateral.
• 1indroamele polipozice colice ereditare(/urcot) &ardner$ se asociazD
cu un risc oarte mare de malignizare.
• 1dr. 7eutz8eghers# predispune la cancer de colon) mamar a%nd camar(eri enotipici pete 7iperpigmenate punctiorme Hn regiunea perioralD)
mucoasa !ucalD) etremitDi$
• 9eroderma pigmentosum # aeciune ereditarD rarD cu transmitere
recesi%D caracterizatD prin deect de reparare a A6N3ului$ determinD cancere
cutanate multiple Hn copilDrie la persoanele epuse la radiaia ?. Iniial la
natere !Dicue) mici um-Dturi) eritematoase) apoi 7iper sau
7ipopigmentate. La 03@ ani apar tumori !enigne cutanate care se transormD
Hn epitelioame) melanoame) cancere ale pleoapei) corneei asociat cu retard
psi7ic) epilepsie.
• !nemia 'anconi# transmitere ereditarD) a%nd ca mar(eri enotipici
anemie) microcealie) HnDlime micD) rinic7i Hn potcoa%D) pigmentare cutanatD)
anomalii oculare$ predispune la leucemii acute mieloide) cancere
epidermoide ale Jonciunilor cutaneo3mucoase) cancer de fcat.
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 5/25
• 1indrom de ataxie ,teleangectazie(transmitere ereditarD) constD Hn
ataie cere!eloasD progresi%D) teleangectazii oculare i cutanate) defcit
imunitar$ predispune la apariia de limoame.
• #eurofbromatoza "ec:linghausen# transmitere dominant autosomalD$ 9
neurof!roame) pete pigmentare caenii) molluscum3 e%olueazD rec%ent spresarcoame i predispun la apariia de glioame cere!rale.
• Cancerele ereditare multiple sindromul i'raumeni # deect al p&0$ se
asociazD cu un risc crescut de cancere mamar) de colon) cere!ral) sarcoame)
leucemie. -oala Coden poate determina pe lngD 7amartoame cutanate)
cancer mamar# 0'3&'/$) tiroidian.
• -oal< in=amatorie intestinal<(rectocolita ulcero7emoragicD$) !oala Cro7n
prezintD risc crescut pentru neoplasmul de colon.
• &astrita cronic< atrofc< are risc de malignizare
&enele implicate in carcinogeneza
• <unt de numarul sutelor"
• Primul indiciu ca celulele eucariotelor superioare pot contine gene specifce
care produc cancer au rezultat din studiile mecanismelor moleculare %irale
care produc tumori la animale"
• La sarsitul anilor K' studiul capacitatii transormante a %irusului care
produce sarcomul a%iar #?<8$ de catre Pe,ton 8ous a dus la edifcarea
conceptului de oncogena si intelegerea mecanismului procesului malign"
• Astel unele retro%irusuri #si %irusuri acut transormante$ poarta in genomul
lor impreuna cu genele proprii si o gena care poate transorma celulele
normale ale gazdei in celule canceroase. Ea a ost numita oncogena virala
(v-onc).
• Principalele tipuri de gene implicate in carcinogeneza sunt
3 oncogenele
3 genele supresoare ale cresterii
tumorale#antioncogene$"
3 genele de sta!ilitate#antimutationale$
4.Oncogenele
• <unt %ariante mutante ale unor gene normale implicate in crestere si
dierentiere3protooncogenele.
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 6/25
• Aceste prototoncogene se acti%eaza prin mutatii dominante cu castig de
unctie care modifca comportamentul de multiplicare al celulei.
• Oncogenele pot f oncogene %irale#%3onc$ si oncogene celulare#c3onc$.
3a. ncogenele virale
• Oncogenele %irale sunt ragmente de A6N %iral capa!ile in anumite conditii
sa induca transormarea tumorala
• Celulele canceroase pot sa apara in urma actiunii %irusurilor tumorale
specifce
• ?irusurile tumorale sunt de doua tipuri
• Cu genom !D# #e. papilloma si adenovirusurile$
• Cu genom !"# #retrovirusuri$.
%irusuri !D# tumorale
• %irusuri s!D##genom de (!$
• 3%s. papilloma3epidermodisplazie %eruciorma si asociat cancer de col
uterin#tulpinile 7ig7 ris( 4=)4) 04) @&$
• %irusuri complexe(genom de 4''35''(!$
• EB?#+uman 7erpes %irus @$ asociat cu limom Bur(itt) limom +odg(in
• ?irusul +?@'3mezotelioame
• +? tip 3sarcom Maposi
• $-% virus este vs. !D# dar are comportament asemanator cu vs.
!"# in ceea ce pri%este modul de replicare. A6N este transcris in A8N atat
pentru a!ricarea proteinelor %irale cat si pentru replicare genomica. A8N3ul
genomic este transcris apoi in A6N genomic reverstranscriptie.
• +epatita ?+B este o pro!lema de sanatate maJora datorita corelatiei stranse
intre prezenta de +BsAg la purtatorii cronici si a +CC. In Tai>an studii au
aratat ca purtatorii de Ag+Bs au un risc de a dez%olta $CC de 23> ori maimare decat nepurtatorii.
• &4/ din decesele la puratorii de antigen sunt produse de ciroza 7epatica si
+CC comparati% cu decesul prin aceeasi cauza la populatia generala care
este de 5/.
"etrovirusuri
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 7/25
• 8<?3tumori a%iare
• +TL?343leucemia adultilor cu limocite T"
• +TL?353leucemia cu celule paroase"
• +TL?30) actual +I?3<I6A"
• ?+C 9 cancer 7epatic
nectarea si transormarea unei celule prin retrovirus
Etape?
• 4. Legarea la un receptor de supraata specifc"
• 5. Preluarea prin endocitoza sau prin uziune directa cu mem!rana
plasmatica"
• 0. Catena sens de A8N este copiata de catre re%ers transcriptaza in catena
antisens de A6N. Aici polimeraza actioneaza ca o A6N polimeraza A8N3
dependenta.
•
6eoarece re%ers transcriptaza este o A6N polimeraza) ea are ne%oie de unprimer.
• Acesta este un A8Nt care este incorporat in particula %irala de la celula gazda
anterioara"
• @. !"# este inlocuit si degradat de o "#!za virala. 8e%ers3
transcriptaza actioneaza ca o A6N3polimeraza A6N dependenta si copiaza
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 8/25
noul A6N intr3o molecula dublu catenara. !ceasta orma de !D# a
retrovirusului este cunoscuta sub denumirea de provirus"
• &. A6N du!lu catenar este circularizat si integrat in A6N3ul celulei gazda)
olosind o integraza. Acest A6N %a f copiat de fecare data cand A6N3ul
celular este copiat) iar pro%irusul se comporta ca o gena celulara normala"
• =. A8N genomic din catena sens este copiat din A6N integrat de catre A8N
polimeraza II a celulei gazda) care copiaza in mod o!isnuit o gena in A8Nm.
!"# genomic este apoi prelucrat la extremitati.
1tructura unui retrovirus
• Genomul unui retro%irus contine 0 gene -gag #codifca miezul %iral "-pol
#codifca re%ers transcriptaza %irala$"-env #codifca proteinele capsulei %irale
si oncogena %irala %3onc$.
• La fecare etremitate sunt situate sec%entele repetiti%e#T8$"
• T8 nu codifca proteine"
• La capatul & se gaseste regiunea & iar langa capatul 0 regiunea 0.
• PB< este primer !inding site"
• t8NA se ataseaza in acest punct atunci cand re%ers transcriptaza initiaza
copierea A8N.
• LT8 contin promotori sau stimulatori ai transcriptiei.
1tructura "1%
• gag) codifca proteina capsidei
• pol ) codifca revers transcriptaza
• env ) codifca proteina de invelis#an%elopa$
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 9/25
• v-src) codifca o tirozin:inaza) o enzima ce ataseaza grupari osat la
reziduurile /ir ale dieritelor proteine din celulele gazda si pot de%eni
oncogenice.
3b. 7rotooncogenele
• <unt gene din celulele normale implicate in controlul cresterii@
prolierarii si dierentierii celulare normale prin produsii pe care iicodifca"
• Ele sunt sec%ente de A6N ce codifca proteine localizate in dierite
compartimente celulare si care se eprima in dierite stadii ale ciclului
celular"
• Au introni) ceea ce oncogenele retro%irale nu au"
• Au inalt grad de conservare structurala) apt ce e%identiaza rolul lor
important in %iata celulei"
• Au ereditate mendeliana"
• <unt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in genom"
• #u au secvente /") ata de %3onc) care sunt intotdeauna inconJurate de
sec%ente LT8"
3c. ncogenele celulare
• ncogenele celulare sunt derivate din genele normale celulare ,
protooncogenele;
• Accidental) in urma unor modifcari care le aecteaza structural sau
unctional) ele se pot transorma in oncogene) determinand o prolierare
celulara intensa si transormarea maligna a celulei purtatoare"
• Produsul genic al unei oncogene este o oncoproteina.
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 10/25
ncogenele celulareclasifcare
6upa unctia indeplinita si localizarea celulara oncogenele celulare se clasifca in &
clase
3. 'actori de crestere: sis#%3sis este o oncogena a %irusului sarcomului simian$)
care are o structura asemanatoare cu actorul de crestere trom!ocitara tip#P6G*B$"
2."eceptori ai actorilor de crestere tirozin(inazici3 protein(inaze cu sau ara
unctie de receptor er! B4) Mit"
6. 7roteine & membranare +3ras) M3ras) N3ras"
*. 1erinAtreonin :inaze citoplasmaticec3mos) c3ra "
B. 'actori de transcriere c3er!.
Clase de oncoproteine3. 'actori de crestere? sis@ hst@ int 3@ int 2
Codifca proteine ce sunt descarcate in spatiul etracelular. Oncogenele
contri!uie la malignizare prin acti%area permanenta si eagerata a receptorilor
mem!ranari care amorseaza prolierarea sau dieretierea"
2. 7rotein:inaze cu sau ara unctie de receptor?
0'/ din oncogenele descrise pina in prezent codifca proteine cu acti%itate
(inazica) in marea lor maJoritate receptori ai actorilor de crestere. :oleculele
acestor oncoproteine sunt capa!ile sa declanseze) in a!senta ligazilor specifci)osorilarea reziduurilor tirozinice care urnizeaza permanent si necontrolat semnale
intracelulare care promo%eaza prolierarea nelimitata.
Exemple ?
• erb B1 9 specifca domeniul (inazic al receptorului pentru actorul de
crestere epidermal #EG*8$
• Kit 9 receptorul actorului de crestere al macroagelor #:G*8$
6. 7roteine & membranare
• *amilia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, -ras) codifca proteine
mici cu greutate moleculara de 54 M3daltoni cu proprietatea de a lega si
7idroliza GTP"
*. 1erinAtreonin :inaze citoplasmatice
• Genele c-mos produc reglarea desasurarii meiozei normale"
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 11/25
• Genele c-raf stimuleaza mitogeneza"
B. 'actori de transcriere
• <unt cunoscuti peste 5' de actori de transcriere care sunt alcatuiti din 5
domenii untionale ce produc legarea la A6N si acti%area trascriptiei.
Eemplu c-erb ! codifca proteina Erb ! care este receptor al 7ormonilor
tiroidieni.
• *amilia de gene :FC#C3:FC) N3:FC si L3:FC$ implicate in controlul actorilor
de transcriptie suera mutatii in neoplaziile 7ematologice.
2.&ene supresoare ale cresterii tumorale (antioncogene)
• <unt gene care prin produsii lor in7i!a prolierarea celulara"
• :utatiile cu pierderea unctiei duc la cresterea si prolierarea celulara
necontrolata si apoptoza inefcienta"
• Genele au un caracter recesiv;
• Inacti%area am!elor alele ale unei G<T sc7im!a comportamentul celulei
de%enind mutant#$loss o heterozigosit$.
6. &ene de stabilitate (antimutationale)
• <unt gene responsa!ile de integritatea genomului si de fdelitatea
transerului de inormatie"
•
Corecteaza leziunile !D# spontane sau induse de agenti fzici@chimici sau biologici"
• Pierderea unctiei am!elor alele #comportament recesi%$ are ca rezultat
esecul repararii leziunilor A6N"
• Aceasta duce la aparitia unui numar mare #de ordinul miilor$ de leziuni de
A6N sta!ile) transmisi!ile la descendenti.
/rasaturile generale ale cancerului
• Caracterul clonal al cancerului
• Cancerul 9 !oala genetica eemplifcata prin
4 3<indroame neoplazice transmise ereditar
53 <indroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului
Caracterul clonal al canceruluiDovezi
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 12/25
!. nactivarea unui cromozom 9 la emei in cadrul procesului de
lionizare
• Au ost in%estigate dierite emei care au dez%oltat dierite tumori si care erau
7eterozigote pentru polimorfsmul G=P6+"
• Aproape in%aria!il s3a gasit ca tesutul tumoral eprima doar una dintre cele
doua alele G=P6+"
• Acesta este un indiciu ca tumora a luat nastere dintr3o singura celula si nu
din doua.
-. !nomalii citogenetice caracteristice
• Cromozomul 7hiladelphia apare in celulele maligne ale maJoritatii
pacientilor cu leucemie mieloida cronica #L:C$.
•
*aptul ca aceasta translocatie apare in toate celulele maligne ale unuiindi%id cu L:C sustine notiunea de clonalitate a tumorii.
• Cromozomul 7hiladelphia
•
Cancerul , boala genetica , Dovezi
!. 1indroame neoplazice transmise ereditar
• <unt cunoscute peste o suta de !oli monogenice ale caror enotipuri includ
dierite orme de cancer"
• :aJoritatea sunt autozomal dominante"
•
Cancerele conditionate monogenic sunt relati% rare si se deose!esc decorespondentele lor determinate multiactorial #cancerele comune$ prin
urmatoarele caracteristici
• <egrega in amilii conorm modelului ereditatii monogenice"
• In amiliie mici) ca urmare a penetrantei) cel mai adesea incompleta a genei
patologice) aceasta trasatura poate trece neobservata"
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 13/25
• 6e aceea afrmarea determinismului monogenic este posi!ila numai in urma
in%estigarii unor amilii numeroase sau prin cumularea datelor o!tinute prin
in%estigarea mai multor amilii"
• ?arsta la care de!uteaza !oala este redusa #cancere pediatrice$)
comparati% cu cele comune"
• Tumorile primare sunt multiple si multiocale) in timp ce neoplasmele
comune sunt rec%ent monocentrice.
Cancere ereditare amiliale
• <indromul Li *raumeni
• 8etino!lastomul
• Polipoza adenomatoasa amiliala
• Cancerul de san si o%ar ereditar.
-. 1indroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului
Aceste sindroame genetice se caracterizeaza prin
• Transmitere autozomal recesi%a"
• *ragilitate cromozomiala3prin insta!ilitate genetica"
• Predispozitie la dez%oltarea unor cancere.
Exemple de sindroame cu instabilitate cromozomiala?
• Anemia *anconi
• Ataia Telangiectazia
• <indromul Bloom
• eroderma pigmentosum
!specte citogenetice in !' A gaps" B !rea(s" C deletion" 6 triradials" E
uadriradials" * comple fgures" G dicentric. Giemsa staining.
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 14/25
!taxia telangiectazia
• Aectiune genetica neurodegenerati%a cu o incidenta 41@'.''' 9 414''.''' si
in care rec%enta 7eterozigotilor este de aproimati% 4/.
• +eterozigotii au o predispozitie la cancer de 03@ ori ata de normal#limom@
leucemie$ si aectiuni ale sistemului imunitar.
• Gena !/M(33) este clasifcata prima in topul genelor implicate in
etiologia cancerului) c7iar si inaintea genei B8CA 4 de pe cromozomul 4K
implicata in cancerul mamar.
"oluri
• *urnizeaza inormatii necesare producerii unei proteine care este localizata in
nucleu si care controleaza ritmul cresterii si diviziunii celulare
• 8ol in dez%oltarea normala a sistemului nervos si imun
• "ecunoaste lanturile de !D# rupte sau avariate si le repara prin
acti%area unor enzime
Aspecte citogenetice in AT: rearrangement in Kp4@) K0&) 4@44) #localisations
o
receptor T genes) immunoglo!ulin superamill,$ or 4@05.
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 15/25
1indromul -loom
• Caracterizat de statura redusa) anomalii cutanate produse prin actiunea
radiatiilor si cancere cutanate.
– Boala apare cu rec%enta de 41&'.''' e%rei As7(enazi
– Este produsa prin defcienta genei BL: de a sintetiza proteine din
amilia 8ecQ 7elicazelor) care au rolul de a despiraliza structura de
du!lu 7eli a A6N3ului in %ederea replicarii si repararii structurii A6N.
Mecanismele moleculare ale oncogenezei ?
• Acti%area unei protooncogene"
• Inacti%area G<T"
• Alterarea genelor de sta!ilitate.
.!ctivarea unei protooncogene ?
I. Insertia %irala"II. Amplifcarea genica"III. :utatia punctiorma"I?. Translocatia cromozomiala"?. Transpozitia intr3o regiune cromozomiala acti%a.
3. nsertia virala
• "eprezinta procesul de intergrare a genomului viral sub orma deprovirus in genomul celulei gazda.
• In unctie de tipul de %irus inserat a%em 0 cazuri
a. "etrovirusuri 9 sunt ri!o%irusuri#A8N$ ce contin in genomul lor oncogene pe
care le3au ac7izitionat din genomul celulelor parazitate. 6upa insertia lor in
genomul celulei gazda #ca pro%irusuri$) genomul retro%iral este copiat cu aJutorul
reverstranscriptazei %irale si sunt copiate si oncogenele %irale care sunt apoi
traduse in oncoproteine ce %or interera programele %itale ale celulei gazda.
b."etrovirusuri acut transormante 3 pot transorma rapid in cate%a zile celulelein cultura si induc ormarea tumorilor la gazde potri%ite in aproimati% 53
saptamini.
• 8eplicarea este deecti%a) necesita un %irus 7elper
• Genomul unui retro%irus tipic are trei gene gag@ pol@ env care asigura
inecti%itatea si capacitatea replicati%a.
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 16/25
• &enomul unui retrovirus acut trasormant are pe langa cele trei gene
clasice si o gena aditionala v-onc.
c. %irusuri !D# sau !"# nepurtatoare de oncogene care inter%in in
cancerogeneza prin mecanismul de mutatie prin insertie;
• Aceste oncogene nu au corespondenti celulari"
• Pro%irusul se insera in acest caz in interiorul unei protooncogene pe care o
activeaza ) nu produce el insusi oncoproteine
2.!mplifcarea genica
Este procesul prin care o protooncogena normala structural este
amplifcata intrun numar oarte mare de copii (zecisute) astel incat
se va sintetiza o cantitate mare de oncoproteina;
Eemple de acti%are prin amplifcare genica trei amilii de gene mc@ erb -@ ras;
In neuro!lastom gena cmc este amplifcata in &'/ din cazuri iar in cancerul de
san sunt amplifcate erb - si cmc in 2F din cazuri
6. Mutatia punctiorma este reprezentata de
• su!stitutia unei singure !aze azotate cu o alta !aza azotata sau
• deletia unei !aze din structura unei protooncogene. Ea duce la sinteza unor
proteine anormale sau trunc7iate"
•
:utatiile punctiorme pot f localizate in regiunile structurale si duc lamodifcari calitati%e ale produsilor genici sau pot f localizate in regiunile
reglatoare si duc la modifcari cantitati%e ale proteinelor"
Eemple de mutatii punctiorme ce pot acti%a o protooncogena
• amilia ras #+3ras) M3ras) N3ras$ 9 si apar rec%ent in
• cancerele de colon) pulmonar si %ezica urinara"
• Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.
•
pB6 3 rol in control ciclu celular #in7i!itie$ produce tranzitie perioada GR<
• 3 mutatii punctiorme in eonii & si 4' S &'/ din cazurile de
• 3cancer de colon) san) %ezica urinara si plaman
• 3cancerul 7epatic 3 mutatia G35@3T
*./ranslocatii cromozomiale (rearanGari)
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 17/25
• <u! in-uenta actorilor mutageni pot apare modifcari structurale de tipul
translocatiilor ducand la modifcarea pozitiei genelor pe cromozom.
• Cel mai cunoscut rearanJament cromozomial specifc neoplazic este
cromo!omul "#iladelp#ia ("#1) 9 un cromozom mic) acrocentric o!ser%at
la '/ din pacientii cu L:C. El este produs prin translocatie reciproca )!alansata intre segmentele !ratelor lungi ale cromozomului uman si
cromozomul 55#t "55$.
• Punctul de ruptura de pe cromozomul este situat intr3un intron al
protooncogenei (cabl$ spre capatul !ratului si care este translocat de pe
cromozomul pe cromozomul 55.
• Are loc uzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o portiune a genei de pe
cromozomul 55 #!cr$ si se ormeaza o gena hibrida (bcrAabl$ care %a duce
la sinteza unei proteine hibride (-crA!bl$ cu activitate tirozin:inazica
crescuta.
B./ranspozitia intro regiune cromozomiala activa
• imomul -ur:itt este o tumora rec%enta in copilarie si se intalneste relati%
rec%ent in regiunile cu malarie din Arica Centrala si Noua Guinee.
• n rol important in etiologie il au tintarii si virusul Ebstein -arr dar
evenimentul central il constituie activarea unei protooncogene. <3a
descoperit o translocatie caracteristica) reciproca intre cromozomul si
cromozomul 4@ #t " 4@$ in '/ din cazuri. In &/ t#5"$ si &/ t#"55$.
imomul -ur:itt , citogenetica
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 18/25
• *iecare din cele trei translocatii apropie protooncogena cmc de una din
genele pentru imunoglobuline" ca urmare a noilor relatii spatiale cmc
este activata dobandind proprietati oncogenice"
• In limomul Bur(itt nu apar gene 7imerice dar protooncogena este adusa intr3
un mediu cromatinian de transcriptie acti%a.
. nactivarea genelor de supresie tumorala
• G<T codifca semnale antiprolierative si proteine care inhiba mitoza si
cresterea celulara) a%and ca rezultat apoptoza.
• G<T in7i!a ormarea tumorilor prin 5 mecanisme
3 prin proteinele produse inhiba mitoza sau
3 prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei normale"
• Alterarea G<T contri!uie la malignizare doar atunci cand ambele alele ale
sale sunt inacti%ate sec%ential sau se pierd.
• Prin utilizarea sondelor de A6N s3a demonstrat ca progresia maJoritatii
tumorilor solide se coreleaza cu pierderea 7eterozigotiei"
• n eemplu de pierdere a starii de 7eterozigotie il constituie
retinoblastomul care este o tumora rara #415'''' de nasteri$ a celulelor
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 19/25
retiniene) care se maniesta in primii ani de %iata. Eista doua orme maligne
orma ereditara si orma sporadica"
• *orma ereditara are transmitere autozomal dominanta. Copiii cu
retino!lastom au risc mare sa dez%olte in adolescenta sau la %arsta adulta
alte neoplazii. Ei sunt purtatorii unei mutatii in celulele germinale ale unuiadintre parinti
• Gena este localizata pe cromozomul 363* si se noteaza cu 8!. Celulele
normale ale copiilor cu 8! ereditar sunt 7eterozigote pentru mar(erii A6N #au
o alela normala$"
• In celulele tumorale starea de 7eterozigotie este pierduta datorita deletiei
alelei normale.
• Gena 8B 4 codifca o proteina 8B de 44'(daltoni) cu rol in controlul ciclului
celular si al apoptozei.
• Proteina 8B osorilata interactioneaza cu un actor de transcriptie) proteina
E5*4 care actioneaza in aza G4ca promotor al transcriptiei.
Mecanisme de pierdere a heterozigozitatii
• #ondisGunctia cromozomilor care poarta alelele 7eterozigote ale genei
supresor a cresterii tumorale. O celula fica mosteneste un singur cromozom
normal) iar cealalta 0"
• "ecombinarea mitotica intre cromatida purtand alela normala si cromatida
care poarta alela mutanta) rezultatul find 5 cromatide normale si 5 cromatide
cu alela mutanta. <egregarea ulterioara poate genera 0 tipuri de celule
ficeuna 7omozigota pentru alela mutanta a G<T) una 7eterozigota cu o alela
normala si una mutanta si un tip 7omozigot pentru alela normala"
• Deletii cromozomiale cu pierderea alelei normale.
Mecanisme $ in retinoblastom
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 20/25
-"C!3si -"C!2cancer de san
• <unt G<T care impreuna sunt raspunzatoare de producerea a 530/ dintre
cancerele de san si de o%ar"
• <unt gene autozomal dominante reprezentate de mutatii germinale
• 8iscul aparitiei cancerelor la emeile purtatoare este de &3'/ pe parcursulintregii %ieti si de &'/ pana la &' de ani.
• Proteinele B8CA au rol in repararea A6N dar si in reglarea transcriptiei
B8CA 4
• Locus 4K54
• :utatiile produc @'/ din cancerele mamare ereditare si '/ din cancerele
mamare si o%ariene ereditare
• Mutatiile sunt produse prin
• aparitia prematura a a codonilor <TOP la ni%elul cadrului de citire
• <ec%entele Alu repetiti%e
B8CA 5
• Locus pe cromozomul 4045340
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 21/25
• In7i!area apoptozei celulare
• :utatiile se asociaza mai rec%ent cu aparitia cancerului mamar la !ar!at
nactivarea genelor de supresie tumorala7roteina pB6
• Produsul proteic este o proteina de &0 (ilodaltoni"
• Este localizata pe 4Kp40
• Este un actor de transcriptie cu ni%el redus de epresie in conditii normale
• Bloc7eza multiplicarea celulara daca
• 3celula are A6N aectat sau
• 3daca eista alte tipuri de aectare celulara prin apoptoza.
Exemple de &1/
• gena A"$ #Adenomatosus Poliposis Coli$ C8&. mutatii ale acestei gene
produc polipoza adenomatoasa amiliala cu transmitere autozomal
dominanta.
• Clinic se maniesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi)
asimptomatici cu risc de a se transorma malign.
• gena %$$ # 6eleted in Colorectal Carcinoma$ 9 situata pe cr.4. Pierderea7eterozigotiei apare in K' / din cancerele colorecatale si in @' / din
adenoamele de colon.
• Alterari ale 6CC apar si in cancerul de pancreas) tumori cere!rale.
• gena &$$ #:utated in Colorectal Cancer$ pe cr.&
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 22/25
• mutatii ale :CC apar in @'/ din cancerele sporadice colorectale dar si in
ormele amiliale
• gena '1 #Tumora ;ilms 4$ pe cr. 44 si se eprima in rinic7i) aparat genital
si splina
• gena b #8etino!lastom$ cr. 40
• gena *1 #Neurof!romatoza 4$ 9 pe cr. 4K si raspunde de aparitia
neurof!romatozei %on 8ec(ling7ausen) un sindrom neoplazic amilial
• gena *2 pe cr.55 este responsa!ila de orma acustica a !olii
• gena B$A 1 #Breast Cancer 4$ pe cr.4K si produce modifcari in cancerul de
san ereditar.
• gena p+ #Protein &0 (6alton$ pe cr.4K este una dintre cele mai importante
gene cu rol in in7i!area cresterii si prolierarii anar7ice si impiedicareaaparitiei tumorilor.
. !lterarea genelor de stabilitate (antimutationale)
• Integritatea moleculelor de A6N este mentinuta de sisteme enzimatice
multiple care corecteaza leziunile A6N aparute spontan sau induse de agenti
fzici sau c7imici"
• Genele de sta!ilitate sintetizeaza proteine implicate in mentinerea
integritatii structurale a moleculelor de !D# si conservarea
inormatiei genetice;
• :utatiile genelor ce codifca acest sistem de corectare a leziunilor A6N duce
la instabilitate genomica;
• Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dez%oltare a cancerului"
• Mecanismele genelor antimutationale pot f clasifcate in
• primare@ care actioneaza asupa leziunilor de A6N si
• secundare care pre%in acumularea unui numar critic de leziuni in genom
• Intre genele supresoare de tumori si genele de sta!ilitate nu eista odelimitare precisa.
• Astel B8CA 4 si B8CA 5 sunt G<T prin acti%itatea de control a transcriptiei si
gene de sta!ilitate prin inter%entia in repararea rupturilor !icatenare ale A6N3
ului
• APC este implicata si in controlul sta!ilitatii genomice
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 23/25
1atul genetic in procesele maligne
• Indi%izii sunt considerati candidati pentru protocoalele de e%aluare a actorilor
de risc pentru cancer daca au un istoric personal siAsau amilial#pe linie
materna sau paterna$ de trasaturi sugesti%e pentru cancerele ereditare.
+rmatoarele aspecte sunt sugestive pentru cancerele ereditare?
• ?arsta precoce a de!utului # cancerul de san in premenopauza$
• Cancere primare multiple la acelasi indi%id# cancerul colorectal si
endometrial$
• Cancer bilateral in organe perec7e) sau cancere multiocale#cancer de san
!ilateral sau cancer renal multiocal$
• Aparitia aceluiasi tip de cancer la rude apropiate# mama) fica si surorile
cu cancer de san$
• Cancere aparute in mai multe generatii ale unei amilii# transmitere
autozomal dominanta$
• Aparitia unor tumori rare# retino!lastom) melanom ocular) cancer duodenal$
• Aparitia cancerului in organe neobisnuite# cancer mamar la !ar!ati$
• $istologie tumorala neo!isnuita# carcinom tiroidian de medulara$
• /umori rare asociate cu deecte congenitale# T. ;ilms3nero!lastom deri%at
din metaneros si anomalii genitourinare$
• &rupuri etnice cunoscute a f la risc pentru cancere ereditare#ereditatea
as7(enazilor este asociata cu mutatii ale genelor B8CA41B8CA5
7erspective noi in diagnosticul si tratamentul proceselor maligne
• :etode de depistare precoce
• Mar:eri tumorali specifci?
• P<A antigen specifc prostatic
• CA 45& cancer o%arian) uterin
• CA 4&30 cancer mamar
• CA 43 cancer colon) ?B
• CA 4& cancer pancreatic
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 24/25
• /ranslocatii cromozomialecrz. 7hiladelphia
• Dozarea nivelului de exprimare al receptorilor estroprogesteronici
in cancerul mamarpredictia raspunsului la tratamentul 7ormonal
/ratament specifc cancer
• /ratamentul cu anticorpi monoclonali
• Ac monoclonali ata de Ag C65' in limoamele non3+odg(in3e%alin
• Ac mono ata de Ag C6&5 de pe supraata limocitelor T din LLC3Campat7
• Ac monocl ata de AG C600 in L:A3:,lotarg
• Ac monocl ata de proteinele E8B B5 amplifcata in cancerul de san3+erceptin
• AC impotri%a EG*8#epidermal$ in CC83Er!itu
• AC impotri%a ?EG*#%ascular$ in CC8 si pulmonar3A%astin
• /ratamentul cu molecule mici impotriva proteinelor oncogenetice
• Glee%ec3in7i!a acti%itatea proteinei 7imerice BC83ABL din L:C dar si
P6G*8#act crestere plac7etar$ si MIT in tumorile stromale gastrointestinale
• Iressa si Tarce%a in7i!a specifc EG*8 in cancerele pulmonare
• /erapia genica
•
6istrugere specifca a celulelor canceroase prin insertia unor %irusurioncolitice
• Insertia unor G<T acti%e
• Inacti%area oncogenelor prin in7i!area selecti%a a transcriptiei acestora
7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA
http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 25/25