OVARULANATOMIE

Numărul: două (dar pot exista şi ovare supranumerare precum şi poate lipsii unul sau ambele ovare)

Forma: ovoid puţin turtit Culoarea, aspectul, consistenţa şi dimensiunile se modifică în raport

cu vârsta şi ciclul ovarian.Culoarea: albicios la nou-născut, roz palid la fetiţă, roşiatic la adult

(se accentuează în timpul menstruaţiei) albicios-cenuşiu la menopauză.Aspectul: neted şi regulat până la pubertate, ulterior fiind

neregulat suprafaţă fiind presărată cu numeroase depresiuni şi cicatrici (prin involuţia corpilor galbeni)

Consistenţa: la adult e elastică dar fermă, după menopauză devine fibroasă dură

Dimensiuni: cresc cu vârsta până la maturitate; după menopauză se atrofiază progresiv. La femeia adultă: 2-5cm lungime, 1.5 - 3 cm lăţime, 0.5 – 1.5 cm grosime. Volum 2-10 ml. Greutatea: la femeia adultă greutatea totală e de 10-20gr. (în medie 14 gr) La fetiţe are dimensiunea şi greutatea ½ din cea adultă. Preovulator ovarul îşi măreşte volumul devenind de 2-3x mai mare ca înainte. În sarcină ovarul care poartă corpul galben are un volum mărit.

Structura:

Pe secţiune ovarul este alcătuit:- Tunica albugineea (capsula ovariană) - Zona corticală: ocupă 2/3 din suprafaţa ovarului şi conţine: foliculii

ovarieni în diferite stadii de dezvoltare, corpi galbeni şi stromă conjunctivă

- Zona medulară: e alcătuită din stromă conjunctivă, fascicule musculare netede, vase spiralate înconjurate de un plex nevos şi cuiburi de celule similare celulelor interstiţiale Leydig ce pot sintetiza androgeni, în special în sarcină şi menopauză

- Hilul reprezintă punctul prin care ovarul e ataşat de mezoovarul. Conţine nervi, vase sanguine şi celule hilare.

FIZIOLOGIA OVARULUIOvarul sau gonada feminină prezintă din punct de fiziologic două

funcţii esenţiale:Ovogenetică (gametogenetică) funcţie ce caracterizează perioada

adultă, furnizând la fiecare ciclu menstrual un ovul apt pentru a fi fecundat

Hormonală de secreţie a hormonilor steroizi (estrogeni, progesteroni şi androgeni) care pregătesc endometrul pentru implantarea oului.

În mod normal ovarul produce un singur folicul dominant ceea ce duce la o singură ovulaţie per ciclu menstrual. Foliculul dominant este

responsabil de producerea estradiolului în timpul fazei foliculare a ciclului menstrual. După menstruaţie foliculul dominant se transformă în corp galben care, în faza luteală, produce cantităţi importante de progesteron. Estrogenul şi progesteronul acţionează asupra uterului pegătindu-l pentru implantarea embrionului.

Foliculii ovarieni Foliculul ovarian reprezintă unitatea funcţională a ovarului

asigurând steroidogeneza şi dezvoltarea celulelor germiale. În viaţa uterină sunt prezenţi în ambele ovare un număr de 5-7mil.

Foliculi ovarieni primari, din care un număr important vor suferi procese de atrezie, a.î. la naştere să fie prezente doar 1-2 mil de foliculi, iar până la pubertate mai rămână doar 300.000, iar dintre aceştia doar 400-500 (deci sub 1%) vor ovula pe parcursul vieţii reproductive.

Foliculul primordial - un ovocit mic (≈ 25µm în diametru) “arestat” în stadiul de diploten

al primei diviziuni meiotice- un singur strat de celule granuloase turtite - o membrană bazală (MB)

Ciclul ovarianCiclul ovarian reprezintă e format dintr-o serie de evenimente care

se desfăşoară pe o durată de 26-34 de zile (în medie 28 de zile) şi cuprinde: faza foliculară, ovulaţia, faza luteală

Faza foliculară (ziua 1-13) este iniţiată de creşterea FSH, care se produce în primele 5 zile ale ciclului şi “selectează” un folicul dominat (privilegiat), care va suferi maturaţia completă, dintr-o cohortă de

1

foliculi “recrutaţi”1 în virtutate unui program genetic incomplet elucidat. Odată selectat foliculul dominat datorită dezvoltării celulelor granuloase secretă cantităţi tot mai mari de estrogeni ceea ce conduce la scaderea prin feed-back negativ a FSH-ului. Scaderea FSH-uli face ca restul foliculilor “recrutaţi” sa sufere un proces de atrezie; astfel foliculul dominat inhibă maturizarea mai multor foliculi şi se auto-promovează. Nivelele crescute de estrogeni secretate de foliculul dominat stimulează sinteza receptorilor de FSH la nivelul foliculului dominat (crescând astfel sensibilitatea lui la nivelele în scadere ale FSH) ceea ce previne atrezia acestuia.

OvulaţiaLa un ciclu de 28 de zile, ovulaţia apare aproximativ în ziua 14, sub

influenţa descărcarii mediociclice de LH. Foliculul preovulator eliberează compexul ovulul în oviduct pentru a fi fertilizat.

La mijlocul ciclului menstrual, prin dezvoltarea foliculului dominat, care preovulator atinge (18-25mm), apare o creştere importantă a nivelelor circulante de estrogen, care odată ce depăşesc un anumit nivel “critic” stimulează printr-un mecanism de feedback-pozitiv o descărcare amplă a LH-lui “pick-ul mediociclic al LH” şi o creştere (nu atât de amplă) a FSH, urmate la ~ 24-36 ore de ruperea foliculului dominat şi producerea ovulaţiei. Pick-ul LH stimulează sinteza locală de prostaglandine şi proteaze (ex. activatorul plasminogenului), care conduc la ruperea foliculară, contracţia celulelor mioepiteliale din teaca externă si expulzia ovocitului.

Faza luteală (ziua 15-28)După ovulaţie, pereţii foliculului colabează. Teaca granuloasă şi

teaca internă se încarcă de un pigment galben, luteina (luteinizare morfologică) şi se orientează către secreţia de progesteron şi estrogeni (luteinizare funcţională). Corpul galben atinge un maxim funcţional la 7 zile după ovulaţie (ziua 21 a ciclului). Activitatea funcţională a corpului luteu este de 14±2 zile, după care, dacă nu s-a produs fertilizarea şi implantarea, corpul luteu involuează spontan (luteoliza) şi este inlocuit de un ţesut fibros (cicatricial), avascular, numit corpus albicans. Supravieţuirea corpului luteu depinde de prezenţa a mici cantităti de LH – acesta fiind principalul reglator.

Dacă apare o sarcină, trofoblastul produce hCG (gonadotropina corionica umană hormon cu activitate LH-like) care menţine corpul luteu şi stimulează secreţia de progesteron (hormon vital pentru menţinerea sarcinii).

Ciclul menstrualEndometrul, suferă o serie de transformări ciclice sub influenţa

modificărilor ciclice ale hormonilor ovarieni. Se disting 3 faze histologice:

1. Faza proliferativă (preovulatorie, foliculară) Faza proliferativă interesează zilele 5-13 ale ciclului menstrual. În

timpul acestei faze endometrul sub influenţa estrogenilor secretaţi de către foliculii ovarieni suferă procese de proliferare şi se îngroaşă. Grosimea normală a endometrului (ecografic) e de 6-12mm. Glandele endometriale cresc în lungime dar rămân liniare şi lumenul lor este gol.

2. Faza secretorie (postovulatorie, luteală)Faza secretorie interesează zilele 14-28 ale ciclului menstrual. După

ovulaţie endometrul este expus acţiunii combinate a estrogenilor şi progesteronului produşi de către corpul galben. Sub acţiunea progesteronului are loc transformarea secretorie a endometrului. În timpul acestei faze glandele endometriale devin alungite şi se spiralează, iar lumenul se umple cu glicogen şi mucus iar stroma extraglandulară devine edematoasă – pregătind suportul nutritiv necesar implantării unui embrionului. Arterele spiralate provenite din endometrul bazal, care asigură irigarea ultimilor 4-7 mm ai endometrului superficial, se dezvoltă formând un bogat plex subepitelial.

1 Intrarea unui folicul primordial din faza de folicul “arestat” în faza de creştere se numeşte recrutare sau tranziţia folicului primordial la folicul primar.

3. Faza descuamativă (menstruală)Faza descuamativă a ciclului menstrual zilele 1-4 (prima zi a ciclului

fiind considerată prima zi a sângerării menstruale). Dacă fecundarea şi implantarea nu a avut loc corpul luteu involuează iar secreţia de estrogeni şi progesteron scade, fapt care reprezintă factorul declanşator al regresiei endometriale şi produce vasoconstricţie puternică la nivelul arterelor spiralate apare ischemierea endometrului: mucoasa devine palidă. Acest proces este urmat mai apoi de vasodilataţie apar zone de necroză hemoragică urmate de descuamare.

În mod normal, cu ocazia menstruaţiei se pierd între 25 şi 60ml sânge necoagulat. Dacă apare sarcina corpul galben persită sub acţiunea hCG iar menstrele se întreup pe perioada sarcinii.

Sinteza şi secreţia hormonilor ovarieni

SINTEZAEstrogenii sunt produşi de către celulele granuloase ale foliculilor

ovarieni din precursori androgeni sintetizaţi de către celulele tecale, care mai apoi sunt preluaţi de către celulele granuloase şi transformaţi prin aromatizare în estrogeni. Principalul estrogen este reprezentat de estradiol (E2), dar se sintetizează si cantităti mici de estronă (E1) şi estriol (E3).

Progesteronul este sintetizat de corpul galben şi placentă. Androgenii ovarieni sunt sintetizaţi de celulele intertiţiale, hilare şi

de resturi ale foliculilor ovarieni degeneraţi. Androstendionul e principalul androgen sintetizat la nivelul ovarului

TRANSPORTULEstrogenii circulă în plasmă legaţi de o glicoproteină de origine

hepatică SHBG (sex-hormone-binding-globuline) şi în mică măsură legaţi de albumină. Similar cu alţi hormoni fracţiunea liberă (1,8%), nelegată, este fracţiunea activă biologic.

2

Progesteronul circulă legat de CBG (corticosteroid binding globuline) iar fracţiunea liberă e 0,65%.

Androgenii circulă legaţi de SHBG.

METABOLISMULEstrogenii. Aproximativ 50% din estrogenii circulanţi sunt captaţi de

hepatocite conjugaţi cu glucuronil şi excretaţi hepatic. Aproximativ 30% sunt transformaţi în produşi cu activitate biologică mai redusă (estradiolul este convertit la estronă şi apoi hidroxilat la nivel hepatic la estriol sau estronă sulfat), care vor urma aceiaşi cale de eliminare prin urină. 20% dintre estrogeni sunt eliminaţi prin bilă în intestin de unde sunt resorbiţi urmând un circuit enterohepatic, iar restul se elimină prin scaun.

Progesteronul are un timp de înjumătătire (t ½) de numai 2 minute. O parte e fixat de ţesutul adipos iar o fracţiune de 12-30% este convertit la nivel hepatic în pregnandiol şi apoi excretat renal. O mică parte este hidroxilat la C17 sau C20 rezultând 17OH-progesteron sau 20-OH progesteron, produşi intermediari în sinteza androgenilor şi estrogenilor iar o mica parte se elimină sub formă de pregnatriol

Efectele biologice ale estrogenilor- SECREŢIA DE GONADOTROPINE

Estradiolul reglează secreţia de gonadotropine. Exercită feedback negativ asupra sintezei de FSH şi LH, dar preovulator prin feedback pozitiv decalnşează pickul de LH.- DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE INTERNE ŞI EXTERNE &

GLANDELOR MAMARE1. Uter

miometru – hipertrofia miometrului şi favorizarea activităţii contractile prin stimularea dezvoltării receptorilor pentru oxitocină

endometru – proliferare (în faza foliculară sau proliferativă a ciclului mentrual – stimulează proliferarea stratului funcţional, a vaselor şi a glandelor)

glandele cervicale / glera cervicală – secreţia unei glere abundente, alcalină, transparentă, filantă care cristalizează “în frunza de ferigă” favorizând pătrunderea spermatozoizilor. Modificările descrise sunt caracteristice zilei a 14-a a ciclului menstrual.

2. Trompe uterine – stimulează peristaltismul tubar3. Ovare – stimulează dezvoltarea receptorilor de FSH, LH cu rol in

formarea folicului ovarian antral, maturarea foliculului ovarian şi luteoliză

4. Vagin – proliferare glandulară şi lubrefierea vaginului5. Epiteliul mucoasei vaginale – maturarea epiteliului:6. Vulva – dezvoltarea labilor mici şi mari7. Glandele mamare – stimularea stromei şi a ductelor mamare;

creşterea mamelonului şi pigmentarea areolei- CARACTERE SEXUALE SECUNDARE

Dezvoltarea caracterelor sexuale secundare în sens feminin:1. Pilozitatea pubiană – distribuţia de tip feminin, în triunghi cu

baza în sus2. Tegumente – fine moi, catifelate3. Schelet

- largirea şi orizontalizarea bazinului; diametrul bitrohanteria > decât diametrul biacromial;

- stimulează saltul pubertar la pubertare şi fuziunea epifizelor (închiderea cartilajilor de creştere la sfârşitul pubertăţii);

- menţine masa osoasă prin stimularea activităţii osteoblastelor4. Ţesut adipos – distribuţie ginoidă (şolduri, sâni)5. SNC - feminizare comportamentală, efect excitant nervos

central. Comportamentul sexual – stimulează coportamentul sexual ( fapt controversat – se pare că androgenii joacă de fapt rolul principal)

- METABOLISMUL1. Metabolism hidroelectrolitic – retenţie de Na+ H2O, prin

stimularea sintezei hepatice de angiotensinogen; creştere moderată a TA

2. Metabolismul glucidic – estrogenii reduc toleranţa la glucoză3. Metabolismul proteic – efect anabolic – stimulează sinteza de

proteine mai ales la nivel hepatic.4. Metabolismul lipidic – creşte nivelul HDL, scad LDL şi colesterolul

total – efect antiaterogen, uşoară creştere a TG5. Metabolismul osos & fosfocalcic: reduce rata absorbţiei osoase

antagonizând efectele PTH- ALTE EFECTE

1. Capilare – creşte permeabilitatea capilară2. Temperatura corporală – reduc temperatura bazală prin efect

asupra centrilor termogenetici hipotalamici 3. Tract gastrointestinal: scad motilitatea intestinală şi cresc

colesterolul în bilă4. Creşte feomelanina şi reduce eumelanina (care sunt tipuri

diferite de melaniă)

Efectele biologice ale progesteronuluiI. SECREŢIA DE GONADOTROPINE - Inhibă LH.II. DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE INTERNE ŞI EXTERNE &

GLANDELOR MAMARE1. Uter

miometru – inhibă creşterea musculaturii uterine şi scade activitatea contractilă şi excitabilitatea (efect tocolitic)

endometru – determină transformare secretorie (în faza luteală a ciclului mentrual). Inhibă creştera endometrului (moderând efectul proliferativ al estrogenilor) şi stimulează dezvoltarea glandelor şi arteriolelor, acumularea de produşi de secreţie glandulară necesari nutriţiei produsului de concepţie în faza histiotrofă. Conferă endometrului aspectul histologic ”secretor”. Hormonul “sarcinii”. Creează condiţii optime pentru dezvoltarea fătului.

glandele cervicale / glera cervicală – reduce conţinutul de apă şi NaCl a mucusului cervical, creşte cantitatea de mucopolizaharide a.î. mucusul cervical devine dens, vâscos, gălbui, bogat în leucocite, nu cristalizează şi pierde proprietatea de filanţă, devine impermeabil pentru spermatozoizi.

2. Trompe uterine – inhibă peristaltismul tubar3. Vagin – proliferare glandulară şi lubrefierea vaginului4. Glandele mamare – stimulează dezvoltatea acinilor glandulari şi

inhibă proliferarea stromei, stimulează dezvoltarea areolelor în perioada de sarcină, contribuind astfel la pregătirea lactaţiei. Inhibă lactaţia în timpul sarcinii. După naştere scăderea nivelelor de progesteron permite validarea efectelor PRL şi iniţierea lactaţiei.

III. METABOLISMUL1. Metabolism hidroelectrolitic – efect diuretic şi natriuretic. Prin

competiţie cu aldosteronul la nivel renal, reduc resorbţia de sodiu şi apă.

2. Metabolismul glucidic – progesteronul reduc toleranţa la glucoză3. Metabolismul proteic – efect catabolic

IV. ALTE EFECTE1. Imunitatea – efect antiinflamator, imunosupresiv mai ales în

timpul sarcinii permiţând acceptarea sarcinii2. SNC- efect hiponotic, sedativ, anestezic, reduce activitatea

psihică. Comportamentul sexual – reduce coportamentul sexual, scade libidoul.

3

3. Temperatura corporală – creşte temperatura bazală în faza luteală a ciclului menstrual cu aproximativ 0.5°C, prin efect asupra centrilor termogenetici hipotalamici

4. Determină modificări la nivelul centrului respirator, determină reducerea nivelului de CO2 in sângele arterial in timpul fazei luteale şi în timpul sarcinii.

Reglarea funcţiei ovarieneFuncţia ovariană se află sub control hipotalamo-hipofizar. La nivel

hipotalamic se eliberează gonadoliberina (GnRH sau LHRH) un decapetid (10aa) secretat pulsatil la intervale de ~ 90 min. care stimulează secreţia hipofizară de LH şi FSH. Secreţia are caracter tonic, constant la sexul masculin şi manifestă un caracter ciclic la sexul feminin.

Rolul FSH asupra funcţiei ovariene

Aşa cum îi spune şi numele FSH (hormonul foliculo-stimulant) este principalul promotor al maturaţiei foliculare. FSH-ul are un rol obligatoriu în mecanismul selectiei şi dezvoltării foliculului dominant. Deşi LH-ul nu este esenţial pentru selecţie, este important în formarea foliculului dominant prin capacitatea sa de a stimula producerea de androstendion care este precursorul estrogenilor.

FSH-ul:- Stimulează mitoza celulelor granuloase – mecanism realizat

probabil prin intermediul unor factori de creştere.- FSH-ul induce expresia aromatazei enzimă esenţial în sinteza

estradiolului de către celulele granuloase (prin conversia androgenilor secretaţi de celulele tecale)

- Stimulează expresia receptorului de LH - capacitatea foliculului preovulator de a răspunde la pickul de LH implică expresia receptorilor LH la nivelul celulelor granuloasei, iar FSH-ul joacă un rol vital in acest proces.

Rolul LH asupra funcţiei ovariene

- Induce maturarea foliculară (cu condiţia ca foliculul ovarian să fie pregătit în prealabil de FSH)

- Decalanşaza ovulaţia- menţine corpul galben în faza luteală

Există mai multe ipoteze care să explice mecanismul declanşării pickului ovulator al LH; cea mai recentă presupune existenţă a 2 centrii hipotalamici secretanţi de GnRH: un centru tonic (în regiunea ventro-mediană), care ar asigura secreţia bazală de GnRH şi un centru ciclic (în regiunea preoptică) sensibil doar la o anumită concentraţie prag de estrogeni, care e atinsă preovulator şi care determină o descarcare bruscă de LH (“pickul preovulator al LH”)

EXPLORĂRILE PARACLINICE

1. EXPLORĂRI HORMONALE

Explorari hormonale bazale

1. HORMONII GONADOTROPI (FSH, LH)Hormonii gonadotropi sunt secretaţi de celulele gonadotrope de la

nivelul adenohipofizei.Nivelurile serice ale FSH şi LH prezintă variaţii fiziologice legate de:

- Vârstă∙ In utero nivelel crescute de estrogeni de origine maternă

determină inhibarea secreţiei hipofizare de FSH şi LH, a.î la naştere acestea au valori scăzute.

∙ Debutul pubertătii e marcat de eliberarea pulsatilă iniţial nocturnă apoi şi în cursul zilei a hormonilor gonadotropi, amorsarea secreţiei de FSH precedând la sexul femninin pe cea de LH.

∙ La menopauză apare creştera importantă a nivelelor plasmatice mai ales ale FSH, ale căror nivele se menţin ridicate mulţi ani apoi au tendinţă de a diminua în perioada tardivă a climacteriului

- Ciclul menstrual (aceasta survine în etapa reproductivă a femeii)În faza foliculară precoce secreţia de FSH creşte progresiv, iniţiază

recrutarea unui număr de 5-20 foliculi ovarieni primordiali şi primari şi intervine major în selectarea şi maturarea foliculului ovarian dominant. La nivelul celulelor granuloase Valorile crescute de estrogen şi inhibină secretate în perioada foliculară tardivă inhibă prin feedback negativ eliberarea de FSH ce se menţine scăzut până după momentul ovulaţiei când prăbuşirea concentraţilor de estradiol e urmată de ascensiunea uşoară tranzitorie a concentraţilor plasmatice de FSH.

Secreţia de LH înregistrează o creştere constantă in cursul fazei foliculare, urmată de eliberarea mediociclică a unor pulsuri ample ce caracterizează momentul preovulator, fenomen indispensabil iniţierii ovulaţiei. Eliberarea unui vârf secretor de LH la mijlocul ciclului menstrual este la rândul sau consecinţa unui mecanism de feedback

4

pozitiv declanşat de valorile plasmatice ridicate ale estradiolului prezente la sfârşitul fazei foliculare.

Concentraţile serice de FSH şi LH diminuă în cursul fazei luteale.Substratul eliberării pulsatile de FSH şi LH îl constituie

micropulsatilitatea secreţiei de gonadoliberină (GnRH) la nivel hipotalamic.

Ţinând seama de variaţiile fiziologice ale secreţiei de FSH şi LH la femeia adultă, un profil hormonal adecvat al unui ciclu menstrual normal desfăşurat se obţine prin dozări efectuate în:

zilele 3-5 – pentru faza foliculară zilele 13-15 - pentru investigarea ovulaţiei zilele 21-22 – pentru faza lutealăDozarea din probă unică de sânge venos, coroborată cu

determinarea hormonilor ovarieni, de regulă oferă informaţii suficiente. Totuşi pulsatilitatea secreţilor hormonale de gonadotropi reclamă, pentru un diagnostic de precizie, dozarea din probe multiple de sânge (de exemplu, 3 probe recoltate la interval de 20 minute)

Valori normale- - FSH - LH- Prepubertar - <2,5 UI/L - <0,2 UI/L- Femei adulte -- Faza foliculara - 2,5-9,5 UI/L - 1-8 UI/L- Preovulator - 4,0—13,3 UI/L - 11-60 UI/L- Faza luteală - 0,6-8,0 UI/L - 1,0-11,0 UI/L- Postmenopauza - 30-130 - 10-75

InterpretareFSH , LH - fiziologic prepubertar - patologic – insuficienţă ovariană centrală (hipofizară sau

hipotalamică) - fiziologic perimenopauză - patologic – insuficienţă ovariană primară, rar adenoame

secretante de gonadotropiRaportul LH/FSH normal normal < 2 dar creşterea > 2 sugerează un

sindrom de ovar polichistic.

LH-ul urinar - testul de ovulatie (testul de fertilitate)Testul de ovulatie (fertilitate) este o analiza rapida prin care se

urmareste identificarea hormonului LH (luiteinizant) din urina, fapt care permite anticiparea momentului ovulatiei. Functionaza ca si testele de sarcina, se colecteaza urina intr-un vas mic, perfect curat se introduce testerul in urina, iar citirea se face dupa 5-10 minute, conform instructiunilor de folosire ale testului. Aparitia a doua benzi roz in zona superioara dungii galbene indica faptul ca ovulatia va avea loc in urmatoarele 40 de ore. (valabil pentru testul Fertil Test)

2. GONADOTROPINA CORIONICĂ UMANĂ - hCG

La femeia negravidă hCG atinge premenstrual concentraţia plasmatică de 100mUI/ml. În perioada sarcinii,. hCG se găseşte în concentraţii înalte (în ser şi urină) şi are rolul stimulării funcţiei corpului corpului galben. Dozarea acestuia e util în diagnosticul precoce a sarcinii şi monitorizarea funcţiei trofoblastice în primele săptămâni. Nivelul plasmatic matern de hCG creşte rapid şi atinge valoarea maximă în săptamâna 10-a (100.000 mUI/ml) după care scade progresiv spre valoarea minimă în trimestrul III (10.000 mUI/ml). În circulaţia fetală hCG se găseşte în concentraţii reduse sub 1% din valorile întâlnite la mamă.

Creşterea concentraţilor plasmatice de hCG se întâlneşte în condiţii patologice ca:- Tumori trofoblastice: mola hidatiformă, coriocarcinom – în aceste

situaţii hCG serveşte ca marker tumoral utilizat în diagnostic şi monitorizarea postterapeutică a evoluţiei bolii cu scopul decelării recidivelor

- Alte neoplazii: testicul, ovar, plămân, ficat, stomac pot secreta ectopic hCG fie hormon intact fie subunitatea α ori β

3. PROLACTINAProlactina trebuie evaluată în toate cazurile în care se investighează

o tulburare a ciclului menstrual sau infertilitatea deorece hiperprolactinemia se însoţeşte de un hipogonadism hipogonadotrop prin inhibarea secreţiei de GnRH.

Valori normale 2,0-20,0 ng/ml nivelele cresc de peste 10x în timpul sarcini şi în lactaţie.

- Hiperprolactinemia tumorală: prolactinomul, adenoamele mixte

(STH+PRL)- Hiperprolactinemia netumorala:

∙ Defect al mecanismului de transport – sdr. de tija pituitara (hiperprolactinemia de defrenare sau de dezinhibitie). Sectiunea sau compresiunea asupra tijei.

∙ Hiperprolactinemia medicamentoasă: utilizarea de antipsihotice (neuroleptice), antidepresive, opioide, metoclopramid, sulpirid, estrogenii, cimetidina, verapamil

∙ Diverse afecţiuni ca hipotiroidismul (eliberarea peristenta de TRH) estrogenii (estrogeni, COC, ciroza hepatica) leziuni ale peretelui toracic (mec. neurohormonal ca in

lactatie/supt) . Deficit de metabolizare a PRL: IRC

- Hiperprolactinemia idiopatica - hipopituitarism

Dozarea hormonilor ovarieni

4. EXPLORAREA SECREŢIEI DE ESTROGENIEstradiolul seric (E2)Nivelele plasmatice ale estradiolului sunt în principal asigurate prin

secreţie ovariană. În mai mică măsură estradiolul rezultă prin conversia periferică din testosteron.

Secreţia estrogenică prezintă variaţii in raport cu - Vârsta şi starea fiziologică

∙ Prepubertar şi după menopauza valorile sunt scăzute sub 20 pg/ml

∙ La femeia gravidă nivelel de estrogen cresc progresiv atingând valori de 50 ori superioare celei de la femeile negravide.

- Fazele ciclului menstrual∙ În faza foliculară pe măsură ce se dezvoltă foliculul dominant

nivelul plasmatic atinge un maxim de 200-300 pg/ml ce precede cu aproximativ 12-24 de ore pickul mediociclic de LH

∙ Momentul ovulaţiei este urmat de descreşterea bruscă a concentraţilor de estradiol.

∙ După ovulaţie foliculul ovarian se transformă în corp galben care secretă progesteron şi mici cantităti de estrogeni, ceea ce explică ascensiunea secundară a nivelului plasmatic de estradiol cu un maxim atins la jumatatea fazei luteale (ziua 21-22)

Clasic evaluarea estradiolului se face în ziua 3-5 a ciclului menstrual.

- - Estradiol- Prepubertar - <20 pg/ml- Femei adulte -- Faza foliculara - 40-100 pg/ml- Preovulator - 200-400 pg/ml- Faza luteală - 50-150 pg/ml- Postmenopauza - 0-20 pg/ml- Sarcina (trim III) - 5450-35500 pg/ml

5

5. EXPLORAREA SECREŢIE DE PROGESTERONPrincipala sursă a nivelelor de progseteron în faza foliculară o

constituie conversia extraglandulară a steroizilor CSR: pregnenolon şi pregnenolon sulfat cărora se adaugă cantităţi minore secretate la nivel ovarian şi corticosuprarenalian. Preovulator concentraţile serice de progesteron se situează sub 1ng/ml.

In faza luteală sinteza hormonală la nivelul corpului luteu reprezintă sursa majora de progesteron. Odată cu intrarea în activitate a corpului luteal, valorile cresc prohgresiv atingând în decurs de 4-5 zile un nivel maxim de 10-20 ng/ml după care se menţin în platou înca 5-6 zile. Creşterea >3ng/ml în faza foliculară semnifică faptul că ovulaţia s-a petrecut şi s-a format corpul luteu.

Încetarea activitătii corpului galben, în cazul în care fecundarea ovulului nu a avut loc e reflectată de declinul rapid al concentraţilor serice de progesteron la sfârşitul ciclului ovarian.

Apariţia unei sarcini e urmată de menţinerea, iar ulterior de ascensiunea nivelului de progesteron consecinţa secreţiei placentare, cu valori maxime atinse la sfârsitul trimestrului III de sarcină.

Clasic evaluarea estradiolului se face la mijlocul fazei luteale în ziua 21-22 a ciclului menstrual de 28 de zile. Faza luteală are o lungime relativ constanta de 13-14 zile. Variaţile de lungime ale ciclului menstrual se fac în principal pe seama modificării lungimii fazei foliculare. În aceste condiţii identificarea mijlocului fazei luteale se face în general pe baza formulei - lungimea ciclului -7 (ex. ziua 21 pt. un ciclu de 28 de zile, ziua 19 pt. un ciclu de 26 de zile, ziua 24 pt. un ciclu de 31 de zile)

6. EXPLORAREA ANDROGENILOR OVARIENI17 cetosteroizii urinariSe măsoară din urina pe 24 de ore şi reprezintă o evaluare globală a

androgenilor ovarieni şi suprarenalieni. Determinarea acestora se face printr-o reacţie de culoare: reacţia Zimmermann.- La femeia adultă; 7-10 mg/24 ore

Testosteronul Androgenii plasmatici la femeie sunt sintetizaţi ca atare la nivel

ovarian sau corticosuprarenalian şi eliberaţi în circulaţie sau formaţi prin conversie periferică a unor precursori steroizi de origine CSR sau ovariană.

Testosteronul provine mai ales din conversia extraglandulară a androstendionului la care se adaugă si sinteza ovariană şi CSR.

Valorile normale sunt 0,2-0,6 ng/mlO uşoară creştere e sesizată în perioada preovulatorie.

Teste hormonale dinamice

1. TESTUL DE STIMULARE CU CLOMIFEN CITRATPrincipiul testului

Clomifenul este un antiestrogenic nonsteroidian blocând competitiv receptorii hipotalamici ai estradiolului (dar şi de la nivelul sistemului reproductiv) de care rămâne legat timp mai îndelungat. La nivel hipotalamic această depleţie a receptorilor estrogenici previne interpretarea corectă a nivelelor de estrogeni, creează o stare de aparent hipoestrogenism stimulând consecutiv secreţia pulsatilă de GnRH care stimulează eliberarea de FSH-şi LH şi consecutiv recrutarea foliculară, selecţia foliculului dominant şi în final ovulaţia.

Testul explorează rezerva hipotalamică de GnRH, rezerva hipofizară de gonadotropine şi rezerva ovariană.

Metodă(se face la fel cu metoda inducerii ovulaţiei cu clomifen citrat)

- Se măsoară FSH-ul, LH-ul şi estradiolul ± inhibina B în ziua 3 a ciclului - Se administrează clomifen citrat 100mg/zi (CLOSTYLBEGYT® cpr

50mg, 2cpr/zi într-o singură priză la aceiaşi oră) din ziua 5 a unui ciclu spontan sau provocat (cu progesteron sau cu estro-progestative) timp de 5 zile (între zilele 5-9 ale ciclului).

- Se măsoară FSH-ul şi estradiolul în ziua 10 a ciclului. Adiţional se poate măsura şi LH-ul .

Indicaţii Testul la clomifen explorează rezerva ovariană fiind un factor

prognostic a şansei femeii de a concepe. Testul permite diagnosticul diferenţial între hipogonadismul

central şi cel periferic InterpretareZ3: normal FSH<10UI/L, Estradiol<65-70 pg/ml. Un FSH, estradiol

sau inhibină crescute indică o rezervă ovariană redusă. La femeile cu rezervă ovariană redusă se indică cu predilecţie testul la clomifen, pentru a evalua şansa de inducere a ovulaţiei prin stimularea cu clomifen citrat (CC).

Z10: FSH normal <10UI/L (pe parcursul stimulării cu CC, FSH-ul creşte, selectează un folicul dominat, acest folicul produce estradiol şi inhibă FSH-ul<10), FSH>10 rezervă ovariană redusă - Z15-20: Creşterea estradiolului seric după 5-10 zile de administrare,

semnifică maturarea foliculară declanşată de stimulul gonadotrop- Z20-25: Creşterea secreţiei de progesteron după 10-15 zile

evidenţiază că ovulaţia s-a produs i

2. TESTUL DE STIMULARE CU GONADOLIBERINA (GNRH)Principiul testului

GnRH (gonadoliberina/gonadorelina) este un decapetid (10aa) hipotalamic care stimulează secreţia hipofizară de LH şi FSH. Testul la GnRH evaluează rezerva hipofizară de FSH şi LH (rezerva de celule gonadotrope).

MetodăSe administreaza intravenos sau subcutanat, în bolus in 15-30

secunde, 100µg la adult şi 2.5 µg/kg la copii sub 12 ani (fără a depăşi 100µg). Se recoltează sânge la 0’,30’,60’, 90’ şi 120’ pentru măsurarea LH ± FSH. Recoltarea la 90’, 120’ e necesară deoarce răspunsul FSH-ului este oarecum întârziat.

Se poate face exclusiv test la GnRH sau simultan cu administrarea de CRH+GHRH+TRH în cadrul unui test de evaluare completă a funcţiei hipofizare.

IndicaţiiÎn prezent, odată cu apariţia kiturilor ultrasensibile de LH şi FSH,

utilitatea testul la GnRH e scăzută. De obicei nu este folosit ca test diagnostic dar poate aduce informaţii suplimentare în anumite situaţii:1. Diagnosticul formelor centrale a pubertăţii precoce şi a pubertăţii

întârziate la ambele sexe, la copii cu gonadotropine scăzute. Monitorizarea tratamentului pubertăţii precoce gonadotropin-dependente

2. Testul poate fi efectuat simultan în cadrul triplului test hipofizar (insulină + TRH + GnRH) sau cvadruplului test (CRH+GHRH+TRH+GnRH)

3. Diagnosticul diferenţial între amenoreea hipotalamică şi cea hipofizară. Teoretic testul e pozitiv în anomaliile hipotalamice negativ în cele hipofizare – totuşi datorită faptului că GnRH stimulează producerea proprilor receptori hipofizari – in deficitul hipotalamic de GnRH apare o depleţie a acestor receptori şi răspunsul la GnRH-ul exogen este scăzut – administarea repetată timp de câteva zile de GnRH restabileşte răspunsul la GnRH.

4. Diagnosticul diferenţial între hipogonadismul central şi cel periferic

InterpretareNormal: LH şi FSH cresc de cel puţin 2 ori la 30 min (cam de 3-5x

pâna la 10x pentru LH-ul şi 2x (1.5-3x) pentru FSH-ul). La copilul normal: răspunsul depinde de stadiul pubertar. Normal

prepubertar răspunsul la GnRH este absent sau diminuat, raportul de FSH/LH >1 (nivelel FSH sunt de obicei mai mari decât cele de ale LH până la stadiul Tanner II inclusiv). Odată cu apariţia pubertăţii răspunsul LH-ului la GnRH este de obicei > 10 mUI/ml.

6

Un răspuns plat al gonadotropinelor (<5UI/L) apare la copii prepubertar sau în formele cu boli hipotalamice sau hipofizare.

La femeile cu hipogonadism hipogonadotropic testul la GnRH poate fi alterat dar poate fi şi normal.

Un răspuns exagerat apare în insuficienţele gonadale primare(hipogonadism hipergonadotropic). În sdr. ovarului polichistic, LH creşte exploziv iar FSH nu se modifică,

3. TESTUL LA HMG (GONADOTROPINA UMANA DE MENOPAUZA)Principiul testului

Testul utilizează un preparat extras din urina femeilor aflate la postmenopauză care conţine FSH şi LH dar are predominant activitate FSH-like stimulând dezvoltarea foliculilor ovarieni care consecutiv sintetizează estradiol.

MetodăProcedura: se administrează i.m. HMG 75UI/zi (150UI/zi)

(Pergonal®, Humegon®) timp de 3 zile (incepând din ziua 2-3 a ciclului menstrual) cu dozarea bazală şi la interval de 24 de ore a estradioluui.

Indicaţii: - Evaluarea funcţiei ovariene- Explorarea rezervei ovariene la femeile ce doresc o sarcină - Diagnosticul hermafroditismului adevărat - demonstrarea prezenţei

ţesutului ovarian la pacienţii cu ambiguitate sexuală InterpretareNormal: În cazul unei funcţii ovariene normale la femeia adultă,

concentraţile plasmatice de estradiol cresc de peste 3x după stimulare fată de valorile bazale. La pacientele cu insuficienţă ovariană primară valorile rămân nemodificate.

Explorari hormonale indirecte

1. CURBA TEMPERATURII BAZALE Principiul testului

E o metodă simplă de evaluare a producerii ovulaţiei, bazată pe efectul termogenetic al progesteronului (prin mecanism central) a cărui secreţie creşte în faza luteală, fiind secretat de corpul galben, care apare consecutiv ovulaţiei.

MetodăTemperatura bazală se determină oral, intravaginal profund sau

rectal, dimineaţa imediat după trezire, la aceeiaşi oră, înainte ca femeia să coboare din pat, pe nemâncate, după minim 3 ore de somn odihnitor ( recomandabil după 5 ore de somn), fără a fi efectuat efort fizic. Se recomandă utilizarea unor termometre speciale. Metoda e influenţată de unele condiţii de mediu (exerciţiul fizic, consumul de alimente şi băutură, fumat) precum şi de prezenţă unor afecţiuni intercurente. Temperatura se noteaza pe grafic pe perioada a trei cicluri menstruale.

Notă: Pentru ca rezultatele sa fie cât mai concludente trebuie folosit acelaşi termometru pentru măsurarea temperaturii.

IndicaţiiEvaluarea ovulaţiei – documentarea producerii/absenţie ovulaţiei

– la femeile cu infertilitate sau la cele cu tulbuări de ciclu menstrual.Interpretare

Normal - La femeia sănătoasă curba termică bazală este bifazică . În prima parte a ciclului menstrual, în faza foliculară (primele 14 zile), temperatura este de ~ 36.2-36.6°, iar postovulator, în faza luteală, se produce o creştere a temperaturii bazale cu 0,5°C (minim 0,4°C pentru minim 48 de ore) , temperatura crescând la 36.8-37.4° şi se menţine în platou pe durata fazei luteale, minim 10 zile (10-14 zile). Ovulaţia se produce în ziua anterioară primei creşteri a temperaturii bazale. Atenţie nu este metodă contraceptivă deoarce nu prezice data ovulaţiei ci doar dacă aceasta s-a petrecut sau nu. Temperatura e minimă (uneori apare o scădere) imediat înainte de ovulaţie datorită nivelului crescut de estrogeni.

Patologic

Dacă menstra nu apare şi temperatura bazală se menţine ridicată (peste 18 zile) acest lucru indică cu mare probabilitate o sarcină. Temperatura bazală se menţine ridicată în primul timestru (3 luni) de sarcină până apare şiftul luteo-placentar. Uneori menţinerea temperaturii bazale ridicate se datorează dezvoltări unui chist de corp luteal. Curba monofazică sugerează lipsa ovulaţiaei (anovulaţie). Anovulaţia se însoţeşte cel mai adesea de bradimenoree sau amenoree însă uneori este posibil menţinerea unor menstre ce se succed la intervale regulate care pot fi interpretate eronat ca menstre de deprivare esoprogestativă. În cazul insuficienţei funcţionale a corpul galben în defectul de fază luteală creşterea este redusă (0,1-0,3°C) sau de scurtă durată ~3-4zile (sub 9 zile). De obicei se asociază cu tahimenoree. O situaţie particulară o reprezintă sindromul foliculului luteinizat nerupt care în ciuda absenţei ovulaţiei se exteriorizează printr-o curbă termică cu caracter bifazic.

2. EXAMENUL GLEREI CERVICALE- Principiul testului

Mucusul cervical (glera cervicală) reprezintă produsul de secreţie al glandelor endocervicale. E un gel format din 92-98% apă, săruri anorganice 1% în principal NaCl şi din filamente de mucopolizaharide. Proprietăţile fizico-chimice ale glerei cervicale se modifică în funcţie de impregnarea hormonală. Sub acţiunea estrogenului secreţia endocervicală creşte cantitativ (până la 700 mg/zi) devine clară, apoasă. Preovulator, datorită nivelelor crescute de estrogen, cantitatea de apă din mucusul cervicale e maximă, filamentele de mucopolizaharide se orientează de-a lungul endocolului fiind responsabile de apariţia fenomenului de filanţă iar cristalele de NaCl se aşază ca nişte ace de brad, cristalizând caracteristic şi creează nişte ghidaje, care facilitează mult progresiunea spermatozoizilor prin endocol. Progesteronul determină reducerea concentraţiei de apă şi NaCl din mucusul cervical şi creşterea conţinutului de mucopolizaharide avânt ca efect creşterea vâscozităţii şi celularităţii. Sub acţiunea progesteronului mucusul devine gros, casant şi obturează colul uterin împiedicând complet progresiunea spermatozoizilor. Intervenţia progesteronului în acest sens e salutară pentru prevenirea fertilizării tardive a ovului care îmbătrâneşte rapid după ovulaţie.- Metodă

Pregătire: Se recomandă evitarea spălăturilor vaginale cu 48 de ore anterior examinării.

Procedura: Recoltarea se face de la nivelul orificiului extern a colului uterin. Se fac examinări seriate în diversele faze ale ciclului menstrual.- Indicaţii

În prezent utilitatea clinică a metodei este scăzută. În schimb autoexaminarea glerei cervicale poate fi utilizate în planingul familial natural.

InterpretareNormal: glerei cervicale I se descriu următoarele proprietăţi:

1) pH-ul cu valori de 6,5-9

7

2) filanţa este proprietatea mucusului cervical de a fi întins sub formă de fir. Filanţa se apreciază prin plasarea unei picături de mucus între 2 lame de sticlă şi îndepărtarea acestora. Se realizează un filament care în perioada preovulatorie e de cel puţin 10 cm (optim 14 cm). Fenomenul dispare sub acţiunea progesteronului.

3) cristalizarea se realizează prin uscarea mucusului la temperatura camerei. În faza preovulatorie (foliculară tărzie şi faza ovulatorie) sub acţiunea estrogenului, cristalele de NaCl se dispun pe filamentele de mucopolizaharide, realizănd arborizatii multiple cu aspectul de “frunză de ferigă”. Aspectul dispare sub acţiunea progesteronului. Absenţa fenomenului de cristalizare apare în stările de hipoestrogenism. Peristenţa acestuia în perioada luteală (după ziua 14) se datorează hiperestrogensimului absolut sau cel mai adesea hiperestrogensimului relativ prin insuficienţa secreţiei de progesteron.

Mucusul cervical poate fi afectat de o serie de factori ca: stressul, medicamente, pre-menopauza, boli, dietă, cure de slăbire.

3. FROTIUL CITO-VAGINALPrincipiul testului Vaginul prezintă un epiteliu pavimentos stratificat necheratinzat,

aglandular, care suferă modificări ciclice sub influenţa modificărilor hormonale fiind o metodă simplă de apreciere a impregnării hormonale.

Epiteliul vaginal e format din mai multe straturi Celule de tip bazal-parabazal: sunt celule imature, de dimensiuni mici, formă rotundă, citoplasmă bazofilă, cu nuclei mari vacuolari. Celule de tip intermediar: celule relativ mature de formă ovalară sau poligonală şi citoplasmă acidofilă sau bazofilă. Nucleul vezicular (fără modificări de tip picnotic) reprezintă elementul principal de diferenţiere faţă de celulele de tip superficial. Celule de tip superficial: sunt celule mature, de dimensiuni mari, formă poligonală, uneori plicaturate. Prezintă citoplasmă acidofilă, nucleu mic picnotic, hipercromatic cu cromatina densă, amorfă, consecinţă a modificărilor degenerative.

Estrogenii determină proliferarea epiteliului vaginal. Cu îngroşarea acestuia, stimulează maturarea, cu predominenţă celulelor de tip superficial ce acumuleaza glicogen.

-

MetodăSe efectuează recoltări seriate de secreţie vaginală (la interval de

câteva zile de-a lungul ciclului menstrual) din fundul de sac vaginal posterior, în zilele z3-5, z13-15, z21-22 corespunzător principalelor faze ale ciclului menstrual. Frotiul se întinde pe lamă şi se colorează după metoda Papanicolau şi se examinează prin microscopie optică (min. 100 celule).

IndicaţiiContribuţia esenţială a examenului frotiului vaginal este aceea că

oferă informaţii referitoare la producţia de estrogeni de către ovar.Interpretare

Aprecierea impregnării hormonale se face pe baza calculării indicilor de citologie vaginală:

1) Indicele de maturare (IM): e considerat cel mai sensibil, deoarece exprimă procentual prezenţa celor 3 tipuri de celule majore

2) Indicele picnotic (IP): de asemenea sensibil, rezultă prin raportarea procentuală a numărului de celule cu nucleu picnotic (celule superficiale) la numărul total de celule. IP permite diferenţierea celulelor superficiale faţă de tipul intermediar.

3) Indicele acidofil (IA) raportează procentual mumărul de celule acidofile raportat la numarul total. Are sensibilitate mai redusă.

4) Indicele de plicaturare celulară exprimă procentula numărul de celule plicaturate din numărul total de celule.Normal:

Profilul hormonal corespunzător unei etape de dezvoltare imprimă aspectul caracteristic citologiei vaginale

La nou-născut în primele zile de viată, preponderenţa celulelor de tip superficial, dispuse izolat ori cu tendinţa de aglutinare reflectă concentraţile plasmatice înalte de estrogeni şi progesteron de origine placentară. În decurs de câteva zile diminuarea nivelului plasmatic al hormonilor sexuali la valorile prepubertare se însoţeşte de dispariţia celulelor de tip superficial şi aspect atrofic al frotiului vaginal. IA şi IP sunt scăzuţi iar IM reflectă predomineţa celulelor de tip bazal-parabazal cu rare celule de tip intermediar (100/0/0 sau 80/20/0).

La pubertate anterior apariţei menarhei, sub efectul estradiolului secretat de ovar, epiteliul vaginal proliferează, iar la examenul frotiului vaginal se observă numeroase celule de tip superficial.

După menopauză epiteliul vaginal prezintă modificări de tip atrofic deşi oarecare efect estrogenic este decelabil, reflectând probabil impregnarea extrogenică rezultată din conversia periferică a androgenilor de origine CSR.

În perioada reproductivă în raport cu fazele ciclului ovarian se disting modificări caracteristice ale frotiului cito-vaginal.- În faza foliculară (ziua 3-5) se caracterizează la debut prin

preponderenţa celulelor de tip intermediar. Pe măsura creşterii concentraţie de estradiol cresc numărul de celule mature – celule

8

superficiale. La mijlocul fazei foliculare IP este de 30%, IA- 40% iar IM e 0/80/20.

- Faza ovulatorie (ziua 13-15) se caracterizează prin predominentă netă a celulelor superficiale (mari, poligonale, cu citoplasma acidofilă si nucleu picnotic). Leucocitele detectate în celelalte faze sunt absente la examenul frotiului cito-vaginal, realizând aspectul de “frotiu curat”. IP atinge valori de 70-80%, IA de 60-70%, iar IM 0/40/60.

- Faza luteală (ziua 21-24) sub influenţa progesteronului, aspectul frotiului este descuamativ cu celulele ce manifestă tendintă la descuamare, plicaturare şi aglutinare cu predominentă tipului celular intermediar şi diminuarea tipului superficial. IP se reduce la 20-30%, IA la 50-60% iar IM 0/70/30.

Patologic: stările de hipoestrogenie se asociază cu un epiteliu vaginal de tip

atrofic şi aspect similar cu cel întâlnit prepubertar sau la postmenopauză.

anovulaţia este sugerată de absenţa modificărilor induse de progesteron. IP rămâne constant, fără saltul specific postovulator, de asemenea sunt absente modificările caracteristice ale IM.

În insuficienţa ovariană progesteronică (insuficienţa corpului luteal) persistă aspectul de impregnare estrogenică şi după ziua corespunzătoare ovulaţiei (ziua 14-a ) cu valori crescute ale IP şi IA şi în ziua 21-22 a ciclului.

4. TESTUL LA PROGESTERONPrincipiul testului

Testul examinează dacă endometrul prezintă suficientă impregnare estrogenică pentru a produce o sângerare de deprivare la scăderea nivelelor de progesteron. Normal dacă a existat o expunere suficientă la estrogeni şi dacă există tract genital normal, administrarea progesteronului induce transformarea secretorie a endometrului proliferat iar la oprirea progesteronului apare o sângerare direct proporţională ca intensitate cu gradul impregnării estrogenice (proporţională practic cu grosimea endometrului format sub acţiunea proliferatorie a estrogenului). Nu există răspuns în cazul în care nu se produc estrogeni. Inainte de a declara hipoestrogenismul trebuie documentată o anatomie normală a tractului genital (ecografic sau prin test la estro-procestative)

MetodăSe administrează progesteron natural sau un progestativ de sinteza

i.m. sau .po. sau cremă în variate scheme terapeutice:- Medroxiprogesteron (MEDROXIPREGESTERON® cpr. 10 mg,

PROVERA®) 5mg/zi 10zile sau 10-20mg/zi 5zile- Progesteron (PROGESTERON fiole 25mg/2ml soluţie uleiosă) 50-

100în doza unică, sau 3 zile succesiv, sau 200mg im în doza unicăîn caz de amenoree se administrează 100-200 mg progesteron i.m

sau 10mg medroxiprogesteron timp de 5-10 zile.Femeia e instruită să aştepte menstra care apare la 1-14 zile de la ultima doză – de obicei în primele 7 zile. Orice sângerare (inclusiv spottingul) e considerat a fi test pozitiv.

IndicaţiiEvaluarea amenoreei.Deoarece testul evaluează suficienta expunere la estrogeni – testul

reflectă severitatea hipoestrogenemiei. De asemenea explorează si integritatea anatomică a tractului genital putând identifica aceste afecţiuni ca sdr. Ashermann (sinechi uterine), uter hipoplazic sau absent sau himen neperforat. Având în vedere că ecografia permite explorarea mai bună a anatomiei vaginale şi uterine acest test este în acest moment de ordin istoric.

Interpretare Apariţia sângerării (testul pozitiv) în 10 zile indică:

- Existenţa unei secreţii pituitare de gonadotropi- Capacitatea ovarului de a răspunde la gonadotropi prin secreţia

unor nivele suficiente de estradiol pentru a prolifera endometrul

- Prezenţa şi capacitatea mucoasei endometriale de a răspunde la stimularea estrogenică

- Prezenţa unui tract genital integru anatomicCa şi diagnostic sugerează:

- Anovulaţie cu insuficienţa progesteronică consecutivă- Hipogonadism normogonadotropic (ex. SOP, hiperprolactinemie) - Risc de cancer endometrial şi altor afecţiuni cauzate de prezenţa

unei secreţie estrogeneice neopuse de progesteron e necesar tratament cu progesteron

Absenţa sângerării (testul negativ) se poate datora:- disfuncţie hipotalamo-hipofizară severă (răspuns pozitiv la testul la

estro-progestative)- sau insuficienţă ovariană primară (răspuns pozitiv la testul la estro-

progestative)Se efectuează FSH şi LH dacă:

o FSH>20 and LH>40: hipogonadism hipergonadotropico FSH and LH<5: hipogonadism hipogonadotropic

- amenoree de cauză uterină - obstrucţie anatomică (malformaţii ale uterului sau vaginului (uter hipoplazic sau absent), sinechii uterine (sdr. Ashermann) sau himen neperforat - (răspuns negativ testul la estro-progestative)

5. TESTUL LA ESTRO-PROGESTATIVE Principiul testuluiAdministrarea unei asociatii estro-progestative timp de 21de zile

este urmată de sângerare de deprivare atunci când endometrul este prezent. Testul e pozitiv când exista endometru stimulabil şi e negativ în amenoreele de cauză uterină (ex. agenezia/hipoplazia derivatelor mulleriene (uter,col), sinechii uterine)

Metodă: se administrează un estro-progestativ 21 zile după care se face pauză aştepânduse menstra de deprivare.

Indicaţii Testul se face în cazul unei amenoreei cu test negativ la

progesteron pentru diagnosticul diferenţial între amenoreea prin absenţa efectorului endometrial şi cele determinate de deficitul estroprogesteronic. În prezent acest test este de ordin istoric deorece examninarea ecografică poate evidenţia modificările rapid şi eficient anomaliile anatomice din amenoreea uterină.

2. EXPLORĂRI IMUNOLOGICEAnticorpii antiovar sunt prezenţi în insuficienţa ovariană de cauza

autoimună. Adesea pacientele cu insuficienţă ovariană autoimun asociază si alte boli autoimune ca ICSR autoimună, tiroidita Hashimoto (sdr. Schmidt), boală Basedow, DZ tip I, anemie pernicioasă etc.

3. TESTE GENETICEIndicaţia explorăriii citogenetice o constituie tulburările de

determinism şi diferenţiere sexuală.

TESTUL BARRLa om există o importantă discrepanţă între dimensiunea

cromozomului X şi cea a cromozomului Y. Compensarea acestei asimetrii ca număr de gene se face prin inactivarea parţială a cromozomilor X cu excepţia unuia. Ca rezultat al acestei heterocromatinizări, la persoanele cu cel puţin 2 cromozomi X, apar la celulele în interfază corpusculii Barr (în nr. de n-1; unde n - e numărul de cromozomi sexuali. Normal e 0 la sexul masculin şi 1 la sexul feminin).

MetodăÎn frotiurile executate din mucoasa bucală (colorate cu albastru de

toluidină) la femeile 46XX se observă corpuscul Barr la 20-40% dintre celule, la nucleii în interfază, în schimb acesta este absent la bărbaţii 46XY.

Sdr. Turner

CARIOTIPUL9

Cariotip = număratoarea şi organizarea standardizată a tuturor cromozomilor din celulă în funcţie de mărime şi poziţia centromerului. Tehnica bandării cromozomiale permite identificarea fiecărui cromozom datorită aspectului caracteristic de distribuţie a benzilor (fiecare cromozom poate fi identificat deoarece are un patter unic de bandare.)

Normal la femeie 46XX.Sdr. Turner: 45X, test Barr 0%

4. EXPLORARI MORFOLOGICE

Biopsia de endometruPermite evaluarea răspunsului receptorului uterin la stimulii

hormonali. E o metodă greu de acceptat de către paciente ale cărei indicaţii principale sunt : defectul de fază luteală, infertilitatea feminină şi sângerările uterine neexplicate..

Se practică cu 2-3 zile anterior menstrei sau la 10 zile după documentarea ovulaţiei, prin recoltare bioptică endometrială de la nivelul fundului uterin.

Examenul laparoscopică (celioscopia)Permite examinarea macroscopică a ovarelor şi efectuarea biopsiei

ovariene în vederea examenului macroscopic şi imunohistochimicAre ca indicaţii:

- disgeneziile gonadale- insuficienţa ovariană primară- explorarea infertilităţii

5. EXPLORARI IMAGISTICEECOGRAFIA DE MIC BAZINUltrasonografia pe cale transabdominală sau cu sondă

transvaginală (metoda de elecţie) e utilă pentru aprecierea aspectului morfologic a OGI feminine (ovar, uter). Dimensiunile ovarelor variază cu vârsta.

Examenul ecografic e util în explorarea infertilităţii feminine şi monitorizarea dezvoltării foliculului dominant şi a ovulaţiei, prin examinări seriate la intervale de 48-72 de ore (mai ales atunci când se face terapia cu inductori ai ovulaţiei). Foliculii ovarieni pe cale de dezvoltare au aspect de chist.

Perioada iniţială a fazei foliculare se caracterizează prin apariţia la nivelul ambelor ovare a unor formaţiuni chistice multiple ale căror dimensiuni nu depăşesc 10 mm. din ziua a 8-a se selectează foliculul dominant care îşi va mări diametrul cu ~ 1.5-2mm pe zi a.î. la maturitate cu 24 de ore înaite de ovulaţie foliculul de Graaf depăşeste 20 mm (la examinarea transvaginală).

Elementele ce sugerează ovulaţia sunt: - Reducerea semnificativă a diametrului folicular (colaps folicular)- Acumularea unei mici colecţii lichidiene la nivelul, fundului de sac

Douglas- Dezvoltarea unei hemoragii intrafoliculare şi formarea corpului

luteuAprecierea dezvoltării optime a mucoasei endometrialePreovulator diametrul endometrului apt pentru nidarea oului

depăşeşte 8mm şi se delimitează 3 straturi evidenţiabile prin semnale ecografice diferite.

10