Download - Influenţa variabilelor de formulare asupra dizolvării paracetamolului din comprimate orodispersabile
-
7/23/2019 Influena variabilelor de formulare asupra dizolvrii paracetamolului din comprimate orodispersabile
1/4
Vol. 5, Nr. 3-4, An 2012142
PRACTICA FARMACEUTIC
Influena variabilelor de formulare
asupra dizolvrii paracetamoluluidin comprimate orodispersabile
INFLUENCE OF FORMULATION VARIABLES ON DISSOLUTION OF
PARACETAMOL (ORODISPERSIBLE TABLETS)
ef Lucr. Dr. Graiela Popa, Dr. Lcrmioara Ochiuz
Disciplina de Tehnologie Farmaceutc, Facultatea de Farmacie, UMF Grigore T. Popa, Iai
Adresa de coresponden:
ef Lucr. Dr. Graiela Popa, Universitatea de Medicini Farmacie Grigore T. Popa, Str. Universitii Nr. 16, Iaie-mail: [email protected]
Rezumat
Formularea comprimatelor orodispersabile(ODT) ridico serie de probleme n cazuldozelor mari de substane
medicamentoase: mascarea gustului,prepararea prin metode convenionale.Cercetarea de fainvestigheazprepararea ODT prin metoda meltgranulation, utiliznd ca liant glicerolpalmitostearat (Precirol ATO5) i, casubstan, model paracetamol sub formde pulbere 300 mg/cpr. i sub formdirectcompresibil(paracetamol DC90), 500 mg/cpr. S-a conceput un plan factorial pentru a demonstra influenavariabilelor de formulare (procent liant 2,5-7,5% i procent dezagregant Explotab 5-10%) asupra dizolvrii invitro a paracetamolului. Procentele de cedare s-au prelucrat statistic ca variabile dependente i s-au generatecuaiile de regresie multipl; s-a remarcat o influensemnificativa liantului asupra cedrii paracetamolului la1 min. i 5 min., cu ntrzierea cedrii la formulele cu procent mare de Precirol ATO5. n cazul sortului directcompresibil s-a observat o angrenare mai accentuata granulelor, ceea ce a dus la timpi de dezagregare de peste100 s., impunnd setarea unui prim timp de colectare la 3 min.; de asemenea, coeficienii ecuaiilor de regresie ausugerat o interaciune ntre variabilele dependente. Concluziile au fost asemntoare pentru cele dousorturi deparacetamol, cercetarea demonstrnd aplicabilitatea liantului Precirol ATO5 n proporie de maximum 5% laobinerea ODT, observndu-se o cedare de peste 70% la 5 minute.
Cuvinte cheie:paracetamol, Precirol, melt granulation, comprimare direct
-
7/23/2019 Influena variabilelor de formulare asupra dizolvrii paracetamolului din comprimate orodispersabile
2/4
Vol. 5, Nr. 3-4, An 2012 143
PRACTICA FARMACEUTIC
Abstract
Formulation of orally disintegrating tablets (ODT) has a series of limitations concerning high doses of activedrugs: taste masking, manufacture through conventional methods. The present study investigates preparation ofODT by melt granulation, using glyceryl palmitostearate as binder (Precirol ATO5) and as model drugacetaminophen powder grade 300 mg/tablet and direct compression grade (acetaminophen DC90), 500mg/tablet.
A factorial analysis was done in order to show the influence of formulation variables (% binder 2,5-7,5% and %disintegrant Explotab 5-10%) on the in vitro dissolution of acetaminophen. The dissolution release values werestatistically interpreted as dependent variables and multiple regression equations were generated. A significantinfluence of the binder (Precirol ATO5) on the release of acetaminophen after 1 min. and 5 min. was observed,with a decrease in dissolution for the formulations with a high binder proportion. For the DC acetaminophengrade thefirst collection time was set after 3 min., due to disintegration times of tablets longer than 100 s. Also,regression equations coefficients showed interactions between dependent variables in the case of DC grade. Theconclusions were similar for the two grades of acetaminophen, showing that Precirol ATO5 can be used as abinder in orally disintegrating tablets in a maximum proportion of 5%, with good release results of more than70% dissolved drug after 5 minutes.
Key words: acetaminophen, Precirol, melt granulation, direct compression
INTRODUCERE
Comprimatele orodispersabile (orally disintegratng
tablets ODT) reprezinto inovaie n cadrul formelor
farmaceutce solide, dezvoltattot mai mult n ultmii
ani. Obiectvele formulrii comprimatelor
orodispersabile sunt: dezagregarea n gurn cteva
secunde fraport de ap; posibilitatea formulrii dedoze mari de substanactv; asigurarea unei
palatabiliti corespunztoare (gust, textur);
caracteristci farmaco-tehnice care spermit
meninerea integritii comprimatului; stabilitatea la
condiii de mediu (umiditate); posibilitatea de
preparare cu echipament industrial convenional i
costuri reduse (1,2).
Formularea comprimatelor orodispersabile cu doze
mari de substane medicamentoase pune probleme din
perspectva mascrii gustului, dar i a limitriipreparrii numai prin anumite metode. Studiul de fa
are ca obiectv prepararea ODT cu doze mari de
paracetamol (300 mg i 500 mg/comprimat) prin
metoda de granulare prin topire (sinterizare, melt
granulaton), utliznd ca liant glicerol palmitostearat
(Precirol ATO5). Acest excipient are o lipofilie
accentuat, care poate influena viteza de eliberare a
substanelor medicamentoase din comprimate, dar i
un grad de finee avansat al pulberii, ce l recomand
pentru mascarea gustului substanelor prezente n doze
mari n formulare (3,4). Prin construirea unui planexperimental, se poate deduce proporia optmde
liant care permite o eliberare rapida substanei
medicamentoase.
MATERIALE I METODE
Materiale: Paracetamol pulbere PARA (Chemicals,
UK) 300 mg/cpr.; Paracetamol direct compresibil (PARA
DC90-China) 500 mg/cpr; Precirol ATO5 (Gatefosse),
celulozmicrocristalin(Vivapur 101, JRS Pharma),
amidon glicolat de sodiu (Explotab,JRS Pharma),
Aerosil 200 (Degussa), Stearat de magneziu (UnionDerivan, Spania).
Metode: Granulele s-au preparat prin metoda melt
granulatonutliznd ca liant Precirol ATO5 (glicerol
palmitostearat, HLB = 2), prin amestecare i topirea
amestecului deasupra punctului de topire al liantului
(75C), urmatde rcire la temperatura camerei i
formarea granulelor prin sita 800 m. Pentru
comprimatele cu PARA 300 mg s-a adugat diluant
direct compresibil celulozmicrocristalinpnla masa
de 500 mg i o proporie de 1% stearat de magneziu irespectv aerosil. La doza de paracetamol 500 mg/cpr.
s-a folosit sortul direct compresibil PARA DC90, pentru
a face posibilcomprimarea i innd cont de calitile
sortului, nu a fost necesaradugarea excipienilor
antfricionali. Ulterior, toate amestecurile au fost
comprimate la o mainde comprimat cu excentric
Korsch EK0(= 12 mm, pres. 8 kN). S-a urmrit
influena variabilelor de formulare asupra cedrii
substanei medicamentoase prin testul de dizolvare
prin construirea unuiplan factorial complet 33cu un
numr de 9 experimente pentru fiecare sort deparacetamol luat n lucru. Variabilele independente au
fost: % liant Precirol ATO5 - x1, pe 3 niveluri (2,5% n
experimentele 1-3,5% n experimentele 4-6 i 7,5% n
-
7/23/2019 Influena variabilelor de formulare asupra dizolvrii paracetamolului din comprimate orodispersabile
3/4
Vol. 5, Nr. 3-4, An 2012144
PRACTICA FARMACEUTIC
experimentele 7-9); % dezagregant Explotab
extragranular - x2,pe 3 niveluri (5% n experimentele
1,4,7; 7% n experimentele 2,5,8; 10% n experimentele
3,6,9).
S-a investgat influena variabilelor de formulare alese
asupra dizolvrii PARA din cele 18 experimente,analizndu-se statstc variabilele de rspuns
corespunztoare tmpilor de colectare (Tabelul 1).
Tabelul 1. Codificarea variabilelor dependente
Variabile dependente PARA300 PARA-DC 500
% cedare a PARA la 1 min. y1; -
% cedare a PARA la 3 min. - y 5
% cedare a PARA la 5 min. y 2
y6
% cedare a PARA la 10 min. y 3; y
7
% cedare a PARA la 15 min. y 4; y
8
Testul de dizolvare in vitro s-a realizat pe un aparat SR8
Plus-AB&L Jasco, echipat cu carusel Disoee i
spectrofotometru UV/VIS V530, dupmetoda USP,
protocol: mediu de dizolvare soluie tampon pH 5.8;
50 rot/min.; aparat 2 (palete); dozare
spectrofotometric; Q = min. 80% dup30 minute (5).
Avnd n vedere forma farmaceutcde ODT, s-au luat
n considerare caracteristcile de solubilitate ale PARA
(Clasa 1 BCS) i necesitatea unei eliberri accelerate,
setndu-se ca tmpi de colectare: 1 min; 5 min; 10 min.
Pentru comprimatele cu PARA-DC500, lundu-se n
considerare rezultatele anterioare observate de la
testul de dezagregare (peste 100 s. pentru toate
comprimatele), s-a considerat primul tmp de colectare
la 3 min (6).
Rezultatele au fost interpretate statstc cu ajutorul
programului Matlab 7.9.
REZULTATE I DISCUII
Rezultatele obinute la cedarea in vitroa PARAla testul
de dizolvare sunt prezentate n Fig. 1. Se remarcla
primii tmpi de colectare o dizolvare invers
proporionalcu proporia de liant Precirol ATO5.Toate
formulele cu PARA300 au avut o cedare crescutla
primul tmp de colectare 1 min. (peste 50% pentru
toate probele), iar cele cu PARA-DC 500 au prezentat o
dizolvare comparatv mai sczutla 3 min., cu procente
reduse la experimentele 6-9, la care proporia de
Precirol ATO5 a fost de peste 5%. La 5 min. rezultatele
au fost apropiate ca valoare la experimentele 1-5
pentru ambele sorturi de paracetamol. La 10 min. i 15
min. rezultatele au fost comparabile pentru cele dou
sorturi, cu valori cuprinse ntre 70 i 85% la toate
experimentele. S-a dedus o influena variabilelor mai
accentuatn primele 5 minute.
Interpretarea statstca rezultatelor (Tabel II)
ilustreazcoeficieni mari pentru variabila x1procent
liantPrecirol ATO5 att n cazul PARA300, ct i pentru
PARA-DC500 la primii tmpi de colectare. La 10 min. i
15 min. coeficienii de regresie sunt apropiai pentru
cele dousorturi de paracetamol investgate. Pentru
variabilax2(% Explotab),s-a observat o influenmai
crescuta acesteia asupra cedrii paracetamolului din
experimentele cu PARA-DC; de asemenea, sunt
prezente interaciuni semnificatve ntre cele dou
variabile independente (x1, x2) n cazul cedrii la primiitmpi de colectare pentru comprimatele cu PARA-
DC500. S-a observat o fitare buna modelului
experimental ales, cu coeficieni R2 mai apropiai de
valoarea 1 n cazul PARADC500 (Tabelul 2).
Figura 1. Rezultatele testului de
dizolvarein vitro.
-
7/23/2019 Influena variabilelor de formulare asupra dizolvrii paracetamolului din comprimate orodispersabile
4/4
Vol. 5, Nr. 3-4, An 2012 145
PRACTICA FARMACEUTIC
CONCLUZII
Studiul ntreprins a demonstrat posibilitatea utlizrii
metodei de granulare prin topire (melt granulat
on)pentru prepararea comprimatelor orodispersabile n
doze mari. Liantul specific metodei (Precirol ATO5)
influeneazcedarea paracetamolului din comprimate,
att n cazul pulberii, ct i al sortului direct
Tabelul 2. Coeficienii ecuaiilor de regresie pentru variabilele dependente
Var. K x1
x2
x1x
2* x
1
2 x2
2 R2
PARA 300
y1
61,74 7,33 -2,52 0,11 -0,93 0,17 0,60
y2
60,94 5,03 2,27 0,06 -0,66 -0,18 0,94
y3
54,11 4,00 5,44 0,03 -0,50 0,38 0,80
y4 71,41 5,87 0,19 -0,002 -0,66 -0,03 0,77PARA-DC500
y5
45,59 11,82 2,38 -0,02 -1,73 -0,41 0,88
y6
-3,33 21,35 10,47 -1,09 -1,54 -0,45 0,96
y7
71,15 2,09 0,19 -0,02 -0,15 -0,02 0,83
y8
75,53 3,15 -1,04 0,05 -0,23 0,07 0,72
*coeficienii interaciunii ntre variabile
Hirani J.J., Rathod D.A., Vadalia1. K.R.,Orally
Disintegrating Tablets: A Review, Tropical
Journal of Pharmaceutical Research, 2009;
8(2): 161-172.
Abed K.K., Hussein A.A., Ghareeb M.M.,2.
Abdulrasool A.A.,Formulation and
optimization of orodispersible tablets with
diazepam,AAPS PharmSciTech, 11 (1),
2010:356-60.
Deore R.K., Kavitha K., Tamizhmani T.G.,3.
Preparation and evaluation of sustained release
matrix tablets of tramadol hydrochloride using
glyceryl palmitostearate, Trop. Journ. of Pharm.
Res., 2010; 9 (3):275-281.
*** Gatefoss Brochure - Oral route excipients,4.
www.gatefosse.com .
*** Acetaminophen Tablets monograph, USP5.
30-NF 25:1269.
***Farmacopeea Romn, Ed. A X-a, 1993 i6.
Supplm. I-IV 2002-2004, Ed. Medical,
Bucureti.
compresibil. De asemenea, pentru sortul direct
compresibil, s-a observat i o contribuie a
dezagregantului n exprimarea cedrii n primele 5
minute. Pentru Precirol ATO5 s-a concluzionat co
proporie de maxim 5% influeneazpozitv dizolvarea
paracetamolului din toate experimentele.
BIBLIOGRAFIE