Download - Curs-clase Ab
-
TERAPIA ANTIBIOTIC
-
Infecii n epoca anterioar terapiei antibioticeInfeciile erau cauza principal de deces nainte de 1940 chiar i n lumea civilizat
Variola, tuberculoza, holera, ciuma, difteria, poliomielita, rujeola, febra tifoid, scarlatina i alte infecii streptococice Pentru generaia nscut n 1900 (SUA) sperana de via:- 45 ani B- 47 ani F
Vrstnicii (65+) reprezentau doar 3-4% din populaia general
-
Teoria Pasteur microbii produc infeciiAntisepsie
Antibiotice
Imunizri
Igien
Sntate public
-
Impactul teoriei microbiene terapia antibioticReducerea mortalitii infantile
Pentru generaia nscut n 2000 (SUA) sperana de via:-74 ani B-79 ani F
Vrstnicii (65+) reprezinta 13% din populaia general a SUA
-
CHESTIONARAi luat vreun AB n ultimul an? Dac da, v-au fost prescrise de un medic i pentru ce infecie? Existau argumente c este o infecie bacterian?Ai luat dozele recomandate de AB i la intervalele de timp indicate? Ai urmat tratamentul pe toat durata recomandat? Dac nu, de ce?
tii de ce este important s luai AB pe toat durata prescris, chiar dac simptomele au disprut?Credei c AB sunt utilizate n exces (prescrise, cumprate)? Motivai.
-
ANTIBIOTICE
Afecteaz selectiv celulele bacteriene !
-
Mecanisme de aciuneAfecteaz sinteza perete celular
Inhibarea sintezei proteice bacteriene
Inhibarea replicrii sau a structurrii ADN
Inhibarea sintezei de ARN ADN-dependent
-
Mecanisme de rezisten fa de ABRezisten intrinsec (natural) sau dobndit
Rezisten dobndit:Inactivarea antibioticuluiStimularea efluxului antibioticului din bacterieModificarea intei Utilizarea unei ci metabolice alternative
-
CLASE DE ANTIBIOTICE I MECANISME DE ACIUNE
-
Inhibitori ai sintezei peretelui bacterianInhibitorii sintezei proteiceInhibitorii sintezei acizilor nucleiciInhibitori ai unei ci metabolice
-
Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian
-
-Lactamine Inhibitori ai sintezei peptidoglicanilor peretelui bacterian prin legare de PBP
Timp-dependente; T1/2 redus, cu excepia ceftriaxonei i a ertapenemului
Hipersensibilitate parial ncruciat cu excepia aztreonam
-
PenicilinePenicilina G (parenteral) Penicilina V (oral): rezistent la pH acidSpectru iniial:CGPCGN
BGN
BGPAEROB+ANAEROBPasteurellaFusobacteriumLa care se adaug spirochete: Leptospira, Borrelia, Treponema
-
PenicilineIndicaii (actuale):Infecii streptococice: angin, scarlatin, erizipelSifilisAngina fuzospirilarLeptospirozaProfilaxie plgi mucateDar lues, RAA: tratament de durat s-ar putea mri T1/2 ?Dibenzatinpenicilina = penicilin retard (Moldamin, Retarpen): la cte 3-7-21... zile
-
AminopenicilineAminopeniciline (ampicilin, amoxicilin)Spectru penicilinic + unii BGN + enterococProblem: Lipsa aproape complet de activitate a Penicilinei G asupra BGN aerobi implicarea frecvent a BGN n infecii subdiafragmaticeDintre beneficii s-au pstrat:Enterococcus faecalisH influenzae nonB NU i E coli!
-
Peniciline antistafilocociceProblem: dup 4-5 ani de utilizare a penicilinei G s-au descris stafilococi rezisteni la aceastaPeniciline rezistente la penicilinaze (meticilina, oxacilina, nafcilina)Sunt utilizate doar pentru tratamentul infeciilor stafilococice (certe/probabile)Au pstrat eficien asupra a 50-85% din tulpinile de stafilococ auriu (restul meticilinoR)
-
CarboxipenicilineProblema : infecii nosocomiale (adesea Ps aeruginosa)Carboxipeniciline (ticarcilina)Spectru ampicilinei + PseudomonasBeneficiu pstrat:Se mai folosete doar asociat cu inhibitor de betalactamaz (clavulanat)Chiar i n aceste condiii, doar 50-60% dintre tulpinile de Ps aeruginosa mai sunt sensibile
-
UreidopenicilineProblem: infecii intraabdominale (dupa traumatisme severe): Bacteroides fragilis, Ps aeruginosaUreidopeniciline (piperacilin)Spectru ampicilin + Bacteroides + PseudomonasBeneficiu pstrat:Se folosete singur sau asociat cu inhibitor de betalactamaz (tazobactam) n infecii severe n aceste condiii, 80-90% dintre tulpinile de Ps aeruginosa sunt sensibile
-
Cefalosporine mprite n patru grupuri mari (generaii) n raport cu: spectrul de activitate capacitatea de a rezista inactivrii enzimatice
-
Cefalosporine de prim generaie (peni + oxa + ampi)a) Activitate bun (cele mai active cefalosporine) asupra CGP aerobi b) Activitate redus asupra BGN aerobi
Coci Gram-pozitivi BGNS. Aureus meticilinoSE. coliS. pneumoniaepenicilinoS K. pneumoniaeStreptococi de grup B P. mirabilisStreptococi viridans Reprezentant: Cefazolina
-
Cefalosporine generaia a 2-a(peni + oxa + ampi +/- metro)Crete activitatea asupra BGN aerobi + discret reducere a celei antiCGP
unele sunt active asupra anaerobilor Lrgire spectru: Moraxella, Haemophilus, Neisseria Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)Reprezentant: cefuroxima
-
Pierd mai mult din activitatea pe CGP, dar ctig versus BGN aerobi
Ceftriaxona, cefotaxima: cele mai active asupra CGP, inclusiv S. pneumoniae cu sensibilitate diminuat la penicilin
Ceftazidima, cefoperazona: active asupra BGN, inclusiv Ps aeruginosaCefalosporine generaia a 3-aApare diviziunea muncii ntre cefalosporine!Ceftriaxona cefalosporina cea mai folosit- riscuri: citoliz hepatic, sludge biliar, leucopenie
-
BGNC2G*: +Citrobacter sp., Enterobacter sp., Serratia marcescens +Ps aeruginosa (ceftazidima, cefoperazona)Cefalosporine generaia a 3-a
Sunt inductori puternici de betalactamaze cu spectru extins (ESBL) stimuleaza selectarea AB-R!
-
Motivele apariiei lor: Reunirea spectrului specializat al C3GStabilitate la atacul beta-lactamazelor slab inductori de ESBL Cefalosporine generaia a 4-a (cefepima, cefpiroma)Indicaii:Infecii severe intraabdominale, meningiene, urinare, respiratorii, LCRInfecii severe la neutropenici (+/- aminoglicozide)
-
Beta-lactamine + inhibitori de betalactamazeAmoxicilin-clavulanat: infecii respiratorii, ORL, stomatologice, mucturi 2. Ampicilin-sulbactam3. Ticarcilin-clavulanat4. Piperacilin-tazobactam5. Cefoperazon-sulbactamInclud ntre indicaii i infecii intraabdominale(3, 4, 5) i infecii la neutropenic, inclusiv cu risc de Ps aeruginosa
-
Mecanism legare preferenial de PBP a BGN aerobi (spectru BLactamic modificat)
K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescensH. influenzae, M. catarrhalisEnterobacteriiPseudomonas aeruginosa
Monobactami:AZTREONAMIndicaii: infecii severe cu BGN certe/probabile, la pacieni alergici la alte beta-lactamine
-
CarbapenemeReprezentani: Imipenem Meropenem Ertapenem DoripenemProbleme: Imipenemul nu se utilizeaz pentru infecii SNC: risc convulsii Ertapenemul nu se utilizeaz n meningite, endocardite i nu este activ pe Ps aeruginosa
-
Carbapeneme spectru de activitateBeta-lactaminele cu spectrul cel mai larg: active pe GP-GN aerobi-anaerobiLacune spectru:SA metiR, enterococ ARCl. difficile, Stenotrophomonas maltophiliaGermeni clasic sensibili i selecteaz rezisten: Ps aeruginosa, Acinetobacter Klebsiella, ProteusAB minune (nemuritor) nu exist!
-
Carbapeneme utilizareInfecii severe localizate/generalizate cu germeni probabil multirezisteni (de ex: infecii nosocomiale)PneumoniiInfecii intraabdominaleEndocarditeAbcese cerebrale, meningite (meropenem)
2. Stri febrile la neutropenici
-
Glicopeptide
-
Glicopeptide1. Introduse ca AB antistafilococice (vancomicina)
2. Utilizare limitat de toxicitatea renal i de apariia penicilinelor antistafilococice
3. Au revenit odat cu emergena stafilococilor meticilinoRReprezentani: * vancomicina * teicoplanina
-
Timp-dependente, dar conteaz si cantitatea de AB la care este expus germenele
Mecanism de aciune: inhib sinteza perete bacterian prin legare de un situs diferit fa de beta-lactamine
Probleme de PK: penetrare slab LCR (teicoplanina nul), respiratorie
Toxicitate:renal important (doar vanco)neutropenie (administrarea prelungita)sindromul omului rou administrare prea rapid vancomicin (eliberare histamin)Glicopeptide
-
Active pe bacterii Gram pozitive a(na)erobeStafilococi, enterococi, streptocociCGP anaerobi (peptococi, peptostreptococi)Corynebacterium, ListeriaClostridium sp. Glicopeptide spectru de activitateNu sunt active mpotriva bacterii Gram negative a/anaerobe!
-
Glicopeptide utilitate clinicAB de rezervn prim intenie dac exist o suspiciune important de implicare SAMRIndicaii etiologice: SAMR, enterococi AR, streptococi PRInfecii severe la alergici la beta-lactamine, n infecii care pot implica CGP
-
Lipopeptide: DAPTOMICINA (CUBICIN)1. A aprut ca rspuns la problema CGP rezisteni la glicopeptide
2. Mecanism de aciune: legare de membrana celular cu depolarizare rapid: afectare acizi nucleici i sintez proteic
-
3. Activitate: S aureus (inclusiv metiR, vancoI/R) Enterococcus spp (inclusiv ampiR sau vancoR) S pneumoniae (inclusiv penicilinoR)Nu are activitate asupra BGN.
4. Indicaii clinice: Infecii severe de pri moi Endocardit cu germenii menionai Indicaii etiologice Lipopeptide: DAPTOMICINA (CUBICIN)
-
Inhibitori ai sintezei proteice
-
AminoglicozideAB doz-dependente
Legare ireversibil de subunitatea ribozomal 30S
Reprezentani:Streptomicina (arhaic)Gentamicina, tobramicinaAmikacina, netilmicina, isepamicina Spectinomicina: utilizare im doar pentru gonoree (doz unic)Neomicina singurul po reducerea amoniogenezei (ciroz), decontaminare digestiv (preoperator)
Probleme PK: difuzie redus: LCR, pulmonar, osos
-
Coci Gram pozitivi S. aureus i S coagulazo-negativS viridans, Enterococcus sp.BGN aerobiE. coli, K. pneumoniae, Proteus sp.Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp.Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, ShigellaPseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent) Mycobacteriatuberculosis (streptomicina)atipice (streptomicina, amikacina)
Aminoglicozide spectru activitate: doar aerob !
-
Aminoglicozide utilizare clinic2. Nu se administreaz n bolus iv! doar perfuzie sau im!Efecte adverse: nefrotoxicitate reversibil ototoxicitate ireversibil blocada neuromuscular1. Monoterapia este excepia de regul asociat: Logodnicul de profesieIndicaii:Asocieri AB n infecii severe (endocardite, pielonefrite...)Infecii severe cu Ps aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Enterococcus, S viridans, S aureusMicobacterioze (tipice sau atipice)
-
GRUPUL MLSK
-
Macrolide AB timp-dependente care inhib sinteza proteic prin blocarea transpeptidrii i translocrii aminoacizilor
Primul produs: eritromicinaprobleme:intoleran digestiv frecvent (>10%)inactivat n mediu acid T1/2 scurt
Derivai: cei mai utili(zai): claritromicina i azitromicina: Spectru extinsPK ameliorat penetrare tisular , T1/2 Toleran digestiv mai bun
-
Gram pozitivi Staphylococcus aureus metiSStreptococcus pneumoniae, S pyogenes rezisten n cretereCorynebacterium sp.Bacili Gram negativi azitromicina, claritromicina H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella (patogeni respiratori) Helicobacter pyloriNU AU ACTIVITATE PE ENTEROBACTERII !anaerobii cilor aeriene superioareatipici: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Legionella pneumophila Mycobacterium avium-complex: claritromicina, azitromicina Macrolide spectru de activitate
-
Macrolide indicaii clinice Principala alternativ terapeutic pentru cei alergici la peniciline n infecii uoare-moderat severeInfecii ORL, infecii respiratorii (n asocieri n pneumonii)Eradicare H pyloriUretrite negonocociceAcneeInfecii cu micobacterii atipice
-
Mecanism de aciuneInhibarea sintezei proteice prin legare de subunitatea ribozomal 50S LINCOSAMIDE: Clindamicina Avantaje fa de macrolide: difuzia osoas - AB cu cea mai bun penetrare la acest nivel extensie spectru: unii coci Gram pozitivi: EryR, clindaS (inclusiv unii MRSA comunitari) anaerobi cu excepia Bacteroides Pneumocystis, Toxoplasma
-
Clindamicina indicaii de elecie Infecii osteoarticulareInfecii de pri moiPneumonia de aspiraieInfecii cu anaerobi (nu dac punct de plecare digestiv)Toxoplasmoza cerebralnlocuiete peniciline la alergici (ex: infecii ORL, profilaxia endocarditei)
-
Sinergistine (streptogramine)Extensie a spectrului macrolidelor:CGP: pneumococ, stafilococ (chiar tulpini metiR), enterococ (dalfoprostin/quinuprstin)Legionella, Coxiella
Reprezentani:PristinamicinaDalfopristin/quinupristin (Synercid)Indicaii: infecii respiratorii, ORL, osteoarticulare (staf) pristinamicina antibiotic de rezerv pentru enterococ vancoR (synercid)
-
Ketolide: TELITROMICINAvantaje fa de macrolide: lrgire spectru CGP: S pneumoniae rezistent la macrolide unele tulpini de S pyogenes rezistent la macrolide 25% dintre tulpinile de S aureus rezistent la macrolideIndicaii: infecii respiratorii infecii ORLToxicitate hepatic!
-
Oxazolidinone: LINEZOLIDLinezolid (Zyvox) a aprut ca rspuns la:
problema extensiei rezistenei CGP la glicopeptide (enterococ, stafilococ)
probleme de PK ale glicopeptidelor - difuzie respiratorie i LCR superioar
Mecanism de aciune:Blocheaz formarea complexului 70S ribozomal (etap precoce n sinteza proteic)
-
De regul antibiotic de rezerv !Indicaie de prim intenie:Pneumonii nosocomiale cu risc SA meticilinoR
Indicaii etiologice:Infecii sistemice cu enterococi VR, stafilococi MR,VRPneumonii, meningite cu SA meticilinoRLINEZOLID clinicaReacii adverse: trombocitopenie, leucopenie (monitorizare hemogram); hepatit
-
Alte AB ce inhib sinteza proteicCloramfenicolActiv asupra cocilor, unii BGN aerobi, anaerobi, spirili, atipiciDifuzie bun LCRDatorit toxicitii hematologice (risc aplazie medular) a rmas un AB de rezerv pentru infecii SNC/abcese profunde (n lipsa altor soluii de terapie)
-
Alte AB ce inhib sinteza proteicCicline doxiciclina (tetraciclina, minociclina) active asupra unor coci, vibrioni, anaerobi, atipici nu se utilizeaz la copii sub 8 ani
Indicaii de prim intenie: infecii cu atipici, pneumonie necomplicat/acutizri bronite cronice holer ATENIE la DOZE: 200 (400) mg/zi !!! i la tolerana digestiv (administrare dup mese!)
-
Alte AB ce inhib sinteza proteicUn derivat nou al ciclinelor (glicilciclin): Tigeciclina aprut pentru a compensa apariia MRSA, BGN carbapenem-R (spectru prea larg s fie frecvent utilizat!) - BGN multirezisteni CGP: inclusiv MRSA (nu enterococ rezistent la glicopeptide) metabolizare hepatic
Indicaii de prim intenie: infecii de pri moi complicate infecii intraabdominale infecii respiratorii Nu este activ asupra Ps aeruginosa: acoperire ideal n infecii severe Tigeciclin + Colistin
-
Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
-
Fluorochinolone (FQ) Au aprut la mijlocul anilor 80 ca rspuns la extinderea rezistenei BGN (Beta-lactami, AG) i a stafilococului auriuAvantaje: Spectru extinsPK biodisponibilitate excelent, penetraie tisular, T1/2 prelungitEfecte adverse reduseDezavantaje: costul, risc emergen rezisten
-
FluorochinoloneMecanism de aciune: doz-dependentInhib enzime necesare pentru definitivarea structurii supraspiralate a ADN bacterian: DNA giraza Topoizomeraza IV
Pentru a limita extinderea rezistenei s-a impus principiul: Utilizeaz pe cel mai bun din clasa sa!
-
FQ vechiNorfloxacin doar infecii digestive/urinareCiprofloxacin PO, IVFQ noiLevofloxacin PO, IVGatifloxacin PO, IVMoxifloxacin (Avelox) PO, IVFluorochinolone
-
FQ spectru de activitate1. Coci Gram-pozitivi activitate redus a FQ vechi; cele noi au activitate sporit: SA meticilinoS, S pneumoniae chiar multirezistentLimitat: S viridans, Enterococcus sp. 2. Gram-negativi toate FQ au activitate foarte bun (cipro=levo>gati>moxi)Enterobacteriaceae.H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.Pseudomonas aeruginosa dar rezisten n cretere3. Ali germeni:Bacillus anthracis, atipici, Mycobacterium spp
-
FQ indicaii de elecieInfecii urinare, genitaleInfecii digestiveInfecii respiratorii, ORL (cele antipneumococice: moxifloxacina)Infecii osteoarticulare (n asocieri)Infecii oculareMicobacterioze atipice, tuberculozaAntrax
-
Metronidazol Utilizareiniial n tratamentul infeciilor cu protozoareulterior evideniat activitate antianaerob foarte bunMecanism de aciune: doz-dependent inhib sinteza ADN bacterianAnaerobi Bacteroides sp. FusobacteriumPrevotella sp.Clostridium sp. Helicobacter pyloriProtozoare anaerobeTrichomonas vaginalisEntamoeba histolyticaGiardia lambliaGardnerella vaginalis
-
Metronidazol Indicaii clinice de elecie:Infecii cu implicare anaerobi digestivi cost redus!Diaree postantibiotic (Clostridium difficile)Eradicare H pylori (boal ulceroas)TetanosGiardioz, trichomoniaz
-
Rifamicine Mecanism de aciune:
Inhib sinteza de ARN bacterian prin legare de ARN-polimeraza ADN-dependent
Selectivitate ridicat pentru ARN bacterianReprezentani rifampicina rifabutina rifaximina
-
Rifamicine Indicaii clinice: RifampicinTuberculozLegionelozInfecii osteoarticulare (n asocieri)Rifabutina: tuberculoz, micobacterioze atipiceRifaximina: diaree turiti, scderea amoniogenezei intestinaleRisc major: hepatotoxic mai ales asociere RIF + HIN nefrotoxic
-
Inhibitori ai unor ci metabolice
-
Cotrimoxazol (sulfametoxazol trimetoprim)Dublu atac al metabolismului acidului folic: inhib transformarea PABA n ac dihidrofolic -sulfametoxazol inhib transformarea dihidrofolat n tetrahidrofolat - trimetoprimSpectru: Limitare net datorit aplicrii timp de peste un deceniu (anii 80) a principiului: Dac te simi nasol, ia un Biseptol!
-
Cotrimoxazol - clinica IndicaiiPneumocistozToxoplasmozInfecii cu SAMR-comunitar, Stenotrophomonasn raport cu antibiograma: infecii urinare, diaree
Efecte adverseAnemie macrocitar: asociaz acid folic n tratament de durat!
-
nc dou AB 1. Colistin un AB despre care se aude tot mai des! utilizare minim anii 80-90 datorit toxicitii renale n prezent: AB ultimei sperane n infecii cu BGN multirezisteni (Acinetobacter, Ps aeruginosa...)
2. Nitrofurantoin un AB despre care poate se va mai auzi utilizare redus n prezent AB de rezerv pentru infecii urinare, care datorit rezistenei limitate/costului redus ar putea deveni de elecie dup erodarea eficienei F-chinolonelor
********************************