CURS 2 4. GLOSAR MINIMAL DE TERMENI SPECIFICI SINTEZEI ASIMETRICE (I) 1 4.1. Anti-Syn (Descriptori si Formule) 1 EXEMPLUL 18 (cazul n-butanului) 1 EXEMPLUL 19 (cazul mezo-butan-2,3-diolului) 2 EXEMPLUL 20 (cazul 2-amino-1-fenilpropan-1,3-diolului enantiopur) 3 EXEMPLUL 21 (cazul acetaldoximei) 4 EXEMPLUL 22 (cazul compusilor cu mai mult de doua centre chirale) 4 4.2. Bürgi-Dunitz (Traiectorie) 4 EXEMPLUL 23 (reducerea diastereoselectiva a norbornanonei si a camforului) 5 4.3. Chiroptic(e) (Proprietati) 6 4.4. Cram (regula lui) 6 4.4.1. Regula modelului neciclic (Felkin-Ahn) 6 EXEMPLUL 24 (cazul ligandului voluminos) 7 EXEMPLUL 25 (cazul ligandului electronegativ si al nucleofilului cu metal nechelatant) 7 4.4.2. Regula modelului ciclic 9 EXEMPLUL 26 (diastereoselectivitati opuse, in functie de metalul din nucleofil) 9 EXEMPLUL 27 (chelatare vs. viteza de reactie vs. produs diastereoselectivitate) 10
EXEMPLUL 28 (chelatare catalitica vs. produs diastereoselectivitate) 11 4.5. Diastereomeric (Exces) 13 4.6. E(O), Z(O) (Enolati) 14 EXEMPLUL 29 (deprotonarea propionatului de metil si a tiopropionatului de metil) 14 4.7. Enantiomeric (Exces) 15 4.8. Epimeri 16 EXEMPLUL 30 (epimerizare cu formare de carbanioni) 16 EXEMPLUL 31 (epimerizare cu formare de carbocationi) 18 4.9. Optica (Activitate) 18 Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
1 4. GLOSAR MINIMAL DE TERMENI SPECIFICI SINTEZEI ASIMETRICE (I) 4.1. Anti-Syn (Descriptori si Formule) i) Descriptori stereochimici utilizati cu referire la unghiurile de torsiune “θ” (diedre) din conformeri: EXEMPLUL 18 - utilizarea terminologiei in cazul analizei conformationale a n-butanului, H3C-CH2-CH2-CH3 (molecula de tip CaabCaab).
H
HH
H
HHHH
θ = 0o
rapid
θ = 60o
HH
θ = 120o
H
H
H
H H
θ = 180o
H
H
θ = -120o
H
HHH
HH
H
θ = -60o
Sinperiplanar"Sin"
ECLIPSATI
Sinclinal"Gauche"
INTERCALATII
Anticlinal
ECLIPSATIII
Antiperiplanar"Anti"
INTERCALATIV
Anticlinal
ECLIPSATV
Sinclinal"Gauche"
INTERCALATVI
→ CH3 liganzi de referinta
H
HH
H HH
H
H
ENANTIOMERI CONFORMATIONALIspecificati utilizand descriptorii chiralitatii elicoidale
P M I II III IV V VII - dc dc dc dc dcII dc - dc dc dc ecIII dc dc - dc ec dcIV dc dc dc - dc dcV dc dc ec dc - dcVI dc ec dc dc dc -
HH
H
H H
H
HH
P M
Relatii sterice intre conformeri
dc:diastereomeri
conformationali
ec:enantiomeri
conformationali III V II VI
rapid
rapid rapid
rapid
plan dereferinta
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
2 EXEMPLUL 19:
- utilizarea terminologiei syn / anti in cazul desimetrizarii conformationale a unei mezo-forme. - implica desemnarea unghiului de torsiune θ intre liganzii de maxima prioritate (C.I.P.) de la fiecare capat al axei de torsiune (de ex. OH) iar descriptorii syn – anti se folosesc in raport cu acestia !
CH3
H
HO
HHOCH3
HHOCH3
Meso-butane-2,3-diol(2R,3S-butane-2,3-diol)
Compus non-chiral(dpv. configurational)
S
RCH3
OHHH3C
OHH
CH3
HO H
H
CH3HO
120o
180o
CH3
HHOP
CH3
HHO
HHO
H OH
CH3
OHH3C
H OH
H
H3CCH3
OHHH3C
180o
120o
Conformer sinperiplanar non-chiral(simetrie CS: 1 plan de simetrie)
M
Conformeri sinclinalienantiomeri
conformationalisimetrie C1
OH
CH3
HCH3
HHO
H
CH3
HOCH3
OHH
Conformer antiperiplanarnon-chiral
(simetrie Ci: un centru de simetrie)
identici
directia de privire
CH3
HHO
OH
HCH3
P
CH3
OHH
OH
HCH3
M
Conformeri anticlinalienantiomeri
conformationalisimetrie C1
identici
12
3
4
- prezenta chiralitatii conformationale este irelevanta pentru sinteza asimetrica deoarece cei doi antipozi optici sunt usor interconvertibili prin simpla rotatie in jurul unei legaturi σ, asadar nu pot fi separati individual. - prezenta chiralitatii conformationale este foarte relevanta pentru eventualitatea interactiei preferentiale a unuia dintre enantiomerii conformationali cu un substrat enantiopur. - utilizarea descriptorilor stereochimici P si M, aferenti chiralitatii elicoidale are sens doar atunci cand unghiul de torsiune 0 < θ < 180o.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
3 EXEMPLUL 20:
- utilizarea terminologiei in cazul conformatiilor unui compus chiral si enantiopur.
H NH2
CH2OH
HO HPh Ph
HHO
NH2H
HOH2CS
SPh
HO HNH2
HOH2C
H
Conformeranticlinal P
NH2HOH2C
H H
Ph
HO
Conformerantiperiplanar
Ph
HO HCH2OH
Conformersinperiplanar
H2N
H
HH2N
CH2OH H
Ph
HO
Conformersinclinal M
MCH2OHH
NH2
H
Ph
HO
Conformersinclinal P
P
(1S,2S)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol
P
Ph
HO H
H2N
CH2OH
Conformeranticlinal M
HMfata fata
spatespate
Darabantu, M.; Plé, G.; Mager, S.; Cotora, E.; Gaina, L.; Costas, L.; Mates, A., Tetrahedron, 1997, 53(5), 1873-1890 - relatia sterica intre diferitii conformeri este cea de diastereomerie conformationala si nu enantiomerie ! - algoritmul de desemnare a conformerilor este acelasi ca si cel de la EXEMPLUL 19. - conformerii sinperiplanar (θ = 0o) si cel antiperiplanar (θ = 180o) nu necesita utilizarea descriptorilor P si M.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
4 ii) Descriptori stereochimici depasiti, utilizati pentru a descrie diastereomerii geometrici E / Z ai azometinelor (imine R1R2C=N-R3, oxime R1R2C=N-OH, hidrazone R1R2C=N-NH2, etc.) EXEMPLUL 21
H3CN
OHH
.. H3CN
H ..
OH(E)-acetaldoxima (Z)-acetaldoxima ↓ ↓anti-acetaldoxima sin-acetaldoxima → iesite din uz
iii) Descriptori stereochimici care redau aranjamentul spatial a doi substituenti fata de un plan definit (arbitrar) sau fata de un ciclu: syn (cei doi substituenti sunt plasati de aceeasi parte a planului), anti (cei doi substituenti plasati de parti opuse ale planului).
EXEMPLUL 22
OH
COH
OCH3 CH3
12345
(2R,3S,4S)-3-Hydroxy-4-methoxy-2-methylpentanoic acid
COOHOH
H3CO CH3
1234
5H
H HFormula de configuratie
perspectivica
ii) se rabat covalentele ramase la un unghi de 120o.
i) se suprima atomii de hidrogen (ca liganzi de ultim rang, mai departe prezenta lor este subinteleasa).
orientare reciproca
syn
orientare reciproca
antiCH3
OCH3H
4
2
H3C H
O
OH
OH
H
De-aiciprivesti Dreapta
Stanga
Formula de proiectiezig-zag
5
4.2. Bürgi-Dunitz (Traiectorie) Unghiul sub care se apropie un nucleofil catre un atom de carbon carbonilic: 107o (intre limitele 105 ± 5°), indiferent de caracterul fetelor acestuia (homotope sau heterotope). Bürghi, H. B.; Dunitz, D. J.; Schefter, E., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 5065-5067 Bürghi, H. B.; Dunitz, D. J.; Lehn, J. M., Wipff, G.,Tetrahedron, 1974, 30, 1563-1572 Anh, N. T.; Eisenstein, O., Nouv. J. Chimie, 1977, 1, 61-70
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
5
R1C O
R2 π
π* (acceptor vacant)OR1
CR2
Nu:- (donor)
90o
Atac nucleofil la 90o:Intrepatrundere maximaintre orbitali
Nu:-Atac nucleofil sub ununghi obtuz:Repulsia electrostaticaintre electronii nucleofilului si:i) cei din orbitalul π ii) cei neparticipanti ai oxigenului deviaza traiectoria sub un unghi obtuz
OR1C
R2
Nu:- (donor)
107oCombinarea efectelor si
compromisul situatiei
Traiectoria Burghi-Dunitz..
π*(acceptor, vacant)
EXEMPLUL 23 Indeplinirea conditiilor sterice impuse de catre traiectoria Bürgi-Dunitz in cazul unui nucleofil de gabarit foarte mic: cerintele sterice se refera la traiectorie si nu la impedimentele sterice dintre nucleofil si substrat !
H
O1 234
5
6
7
(1S,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-one(Norbornanone) Enantiomeric pura
H:-
O
H H
H
OH H:-
fata Si (90%)
fata Re (10%)R
OH
HR S
90% (1S,2R,4R) 10% (1S,2S,4R)
i) in acord cu unghiul traiectoriei Burghi-Dunitz, atacul nucleofil al ionului hidrura (de foarte mic gabarit !) se petrece, larg majoritar, pe fata Si, de aceeasi parte cu puntea cea mai putin incarcata steric (contine un singur metilen). ii) nu exista nici o corelare intre specificatia fetei si cea a noului centru chiral realizat (e.g., atacul pe fata Si produce centrul chiral de configuratie absoluta R).iii) este o sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva.
..
i) LiAlH4 / THFii) H2O
(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol
H H
H
HH
H
H
H
H S
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
6
OCH3
12
3
45
6
7
(1S,4S)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]nonan-2-one(Camphre) Enantiomeric pur
H:-
O
H3C CH3
H
OH
H:-
fata Si (5%)
fata Re (95%)
S
S
OH
H
H3C H3CR S
5% (1S,2R,4S) 95% (1S,2S,4S)
CH3H3CCH3H3C H3C
CH3
i) LiAlH4 / THFii) H2O
(1S,2S,4S)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]nonan-2-ol
i) in acord cu unghiul traiectoriei Burghi-Dunitz, atacul nucleofil al ionului hidrura (de foarte mic gabarit !) se petrece, larg majoritar, pe fata Re, de partea opusa cu puntea cea mai incarcata steric (contine doua grupe metil la C-7). ii) nu exista nici o corelare intre specificatia fetei si cea a noului centru chiral realizat (e.g., atacul pe fata Si produce centrul chiral de configuratie absoluta R).iii) este o sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva.
4.3. Chiroptic(e) (Proprietati) Termen care defineste proprietatile optice (electromagnetice) ale unei substante chirale ne(non)racemice: rotatia optica, Dicroismul Circular (D.C.) si Dispersia Optica Rotatorie (D.O.R.) (vezi mai departe, Curs 6).
4.4. Cram (regula lui) 4.4.1. Regula modelului neciclic (Felkin-Ahn) Cram, D. J. Elhafez, F. A. A., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5828-5835 Anh, N. T.; Eisenstein, O., Nouv. J. Chimie, 1977, 1, 61-70 Chérest, M.; Felkin, H. ; Prudent, N, Tetrahedron Lett., 1968, 9, 2199-2204 Ahn, N.T., Topics in Current Stereochemistry, 1980, 88, 145-162
Model care permite anticiparea diastereomerului configurational majoritar format prin aditia unui nucleofil la o aldehida sau o cetona care, daca si numai daca indeplinesc urmatoarele conditii structurale obligatorii: i) poseda un centru chiral in pozitia α fata de gruparea carbonil. ii) unul dintre liganzii la α-centrul chiral este fie cel mai voluminos, fie contine un orbital de antilegatura σ* la centrul chiral de (cea mai) joasa energie in raport cu ceilalti liganzi.
atunci nucleofilul ataca (majoritar) dinspre partea opusa ligandului de la α-centrul chiral definit la pct. II. astfel:
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
7 i) atacul nucleofil urmeaza traiectoria Bürgi-Dunitz cea mai degajata steric (cca. 107°). ii) traiectoria Bürgi-Dunitz (aproape ca) eclipseaza ligandul cel mai mic de la α-centrul chiral. iii) in starea de tranzitie, orientarea conformationala a ligandului cel mai voluminos (sau cel cu orbitalul de antilegatura σ* de cea mai joasa energie) este perpendiculara pe planul legaturii carbonilice.
EXEMPLUL 24 Cazul ligandului voluminos
Me
Ph
H
H
Ph
Me
Et
OPh
Me(2R)-2-Phenylpentan-3-one
+ LiAlH4THF
O
Et
O
EtH3Al- H
90o 90o
∼ 107o
Al-H3H∼ 107o
+ H2O- H2, -Al(OH)3
H
Ph
Me
Et
H
HO
Me
Ph
H
O
Et
Directia de privire
- enantiomeric pura.- fetele carbonilului sunt diastereotope.- gabaritul liganzilor la centrul chiral Ph > Me > H.
Stari de tranzitie posibileTraiectoria B & D
cu impediment fara impedimentsteric steric
Et
OHPh
Me
R
RS
fata Re
(2R,3S)-2-Phenylpentan-3-ol90o
30oMeH
Ph
Et
HHODirectia de
privireH
H
In starea de tranzitie, substituentul cel mai voluminos (aici fenilul) ocupa, fata de oxigenul carbonilic si gruparea etil cea mai degajata pozitie conformationala: perpendiculara pe planul legaturii carbonilice → cerinta sterica. Este o sinteza asimetrica produs diastereoselectiva.
EXEMPLUL 25 Cazul ligandului electronegativ si al nucleofilului cu metal nechelatant Nu este neaparat necesar ca acest ligand sa fie cel mai voluminos ci sa contina un element mai electronegativ decat carbonul (SR, OR, NR2).
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
8
H
Et
MeS
H
MeS
EtPh
OEt
SMe(2S)-1-Phenyl-2-thiomethylbutan-1-one
+ NaBH4EtOH
O
Ph
O
PhH3B- H
Stari de tranzitie posibileTraiectoria B & D fara impediment steric
90o90o
∼ 107o
B-H3
∼ 107o
+ H2O- H2, -Na3BO3
H
MeS
Et
Ph
H
HO
H
Et
MeS
O
Ph
Directia de privire
- enantiomeric pura.- fetele carbonilului sunt diastereotope.- ligandul SMe contine un heteroatom electronegativ si intreaga grupare nu este, in conditiile de reactie, nici fugace nici chelatanta.
Ph
OHEt
SMe
S
SS
fata Re
(1S,2S)-1-Phenyl-2-thiomethylbutan-1-ol
H
legatura σS-C este perpendicularape planul legaturii carbonilice fara cagruparea SMe sa fie cea mai voluminoasa
Et
MeS H
HO H
Ph
30o
30o
H
H
Directia de privire
Este o sinteza asimetrica produs produs diastereoselectiva. Conditia de perpendicularitate a grupei tiometil este o cerinta atat sterica cat si electronica, adica stereoelectronica.
OC
C
Sσ∗S-C
π∗C=O
OC
C
S
π* + σ*
π* + σ*
σ∗S-C
π∗C=O
Nu- : Nu- :
- creerea noului orbital vacant, π* + σ*, de energie inca mai joasa decat π∗C=O si σ∗S-C nu poate avea loc decat daca si numai daca acestia din urma sunt paraleli (legatua σCsp3-Ssp3 este perpendiculara pe planul legaturii duble carbonilice, >C=O) , indiferent ca rezultatul aditiei nucleofile este, sau nu, crearea unui nou centru chiral.
prefigureaza viitoarea legatura σNu-C ca si Nu-C-O:-
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
9 4.4.2. Regula modelului ciclic Cram, D. J.; Kopecky, K. R., J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2748-2755
Model care permite anticiparea diastereomerului configurational majoritar format prin aditia nucleofila a unui organometalic la o aldehida sau o cetona care, daca indeplinesc urmatoarele conditii structurale obligatorii: i) poseda un centru chiral in pozitia α fata de gruparea carbonil. ii) unul dintre liganzii la α-centrul chiral este capabil sa chelateze metalul din nucleofilul organometalic iii) chelatul rezultat este, de regula, pentaciclic neplan. atunci nucleofilul se ataseaza (majoritar) dinspre partea opusa ligandului cel mai voluminos de la α-centrul chiral prin atac care urmeaza traiectoria Bürgi-Dunitz.
EXEMPLUL 26 Diastereoselectivitati opuse, in functie de metalul din nucleofil :
PhMe
OMeO
S
(2S)-2-Methoxy-1-phenylpropan-1-one
- enantiomeric pura- fetele carbonilului: diastereotope
+NaBH4EtOHPh
Me
OMeOH
SPh
Me
OMeHO
S
27% 73%
SR
(1S,2S)-2-Methoxy-1-phenylpropan-1-ol
fata Re PhMe
OMeOH
SPhMe
OMeHO
S
(2R,3S)-3-Methoxy-2-phenylbutan-2-ol
Me Me
SR
99% 1%
+ Me2MgEt2O
fata Si
H H
Nucleofil cu metal nechelatant: cerinta stereoelectronica dicteaza parcursul stereochimic
MeOH
Me
TraiectoriaB & D
in Starea de tranzitie
OMe
MeH
O
Ph
+ H3B--HO
Ph
H--BH3
+ H2O- H2, Na3BO3 MeO
Me
HH
HO
Ph H
OMe
MeHHO
Ph
Directia de privire Ph
Me
OMeOH
SS
H30o 90o
orientat perpendicular pe planul legaturii
carbonilice (cerinta stereoelectronica)
Na+
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
10 Nucleofil cu metal chelatant: chelatul pentaciclic neplan dicteaza parcursul stereochimic
OMe
MeH
OMe
MeH
O
Ph
MgMe2 MeOMe
H
Me2MgO
PhMeMg-Me
+ H2O / H+
- Mg2+
Ph
OHMePh
Me
OMeHO
S
Me
RDirectia de
privire
TraiectoriaB & D
in Starea de tranzitie
ligandul cel mai voluminos
MeOMe
H Ph
OHMe
30o
Ambele exemple sunt sinteze asimetrice produs partial diastereoselective.
Exemplul 27 Chelatare vs. Viteza de reactie vs. Produs diastereoselectivitate
H
Me
RO
OR
MePh
OS
i) Me2Mg THF / -70 oCii) H2O
α-HidroxicetonaO-protejata cu
fete diastereotopesi enantiomeric pura
Me
ORPh
Me OHMe
ORPh
HO Me
O
Ph
Directia de privire
Mg
MeMg-MeStarea de tranzitieAtac dupa traiectoriaB & D nejenata steric
R este micMg chelateaza usorChelatul dicteaza
HRO
Me
O
PhMe-MgMe
Starea de tranzitieAtac dupa traiectoriaB & D nejenata steric
R este voluminosMg nu (mai) chelateaza
Efectul stereoelectronic→→→→ volumul dicteaza
S SR S
R
MeSiMe3SiEt3Si(Me)2(t-Bu)Si(Ph)2(t-Bu)Si(i-Pr)3
Diastereoselectivitate(S,R) : (S,S)
>99 : 1 99 : 1 96 : 4 88 : 12 63 : 37 42 : 58
Vitezarelativa
1000100
82.50.820.45Directia de
privire
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
11 - in prezenta unor grupe protectoare sililate de volum mic, reactia decurge prin intermediul chelatului pentaciclic neplan: viteza este de-asemena mai mare (maxima) datorita efectului activant al Mg2+ (acid Lewis) asupra oxigenului carbonilic.
O:
+ Mg2+
Acid Lewis....
Baza Lewis
O.... Mg2+
Nu:-
- pe masura ce volumul grupei protectoare sililate creste, reactia trece, treptat sub cerinte stereoelectronice si sterice (volum, Felkin-Ahn) iar viteza de reactie scade, disparand efectul activant al ionului Mg2+. - metale care se implica curent in acest gen de chelatari:
Li+ (cateodata) < Mg2+ < Zn2+ < Cu2+ < Ti4+ < Ce3+ < Mn2+
- metale care nu se implica, in general, in acest gen de chelatari:
Li+ (adesea) < Na+ < K+
EXEMPLUL 28 Chelatare catalitica vs. produs diastereoselectivitate
Chelatarea poate fi si doar catalitica prin aceea ca intervine doar in starea de tranzitie, determinand decisiv configuratia noului centru chiral si, prin aceasta, produs diastereoselectivitatea. Parcursul stereochimic al reducerii unei cetone α-chirale si enantiomeric pura poate fi influentata decisiv de prezenta unui catalizator chelatant.
PhCH3
P(O)Ph2
O(2S)-2-(Diphenylphosphoryl)-
1-phenylpropan-1-one
i) NaBH4 (fata Re) MeOH / t.a.ii) HOH Ph
CH3
P(O)Ph2
HO H(1S,2S)-2-(Diphenylphosphoryl)-
1-phenylpropan-1-ol
SSPhCH3
P(O)Ph2
H OH
SR
i ) NaBH4 (fata Si) cat. CeCl3 EtOH / -78 oCii) HOH
S
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
12 a) parcursul stereochimic in prezenta catalizatorului chelatant in starea de tranzitie:
P
HCH3
P(O)Ph2
O
Ph HH3C
PPh2O
Ph
OCeCl3
+ CeCl3H-B-H3 Na+ H
H3C
P(O)Ph2Na+ -OH
Ph- BH3, - CeCl3
H
H3C
P(O)Ph2HOH
Ph+ H2O- NaOH
120o
30o
90o
P(O)Ph2H
CH3
HO H
Ph Directia de privire Ph
CH3
Ph2(O)P
H OH
SR
H
chelathexaciclic in
starea de tranzitie
Traiectoria B & Dnejenata steric
b) parcursul stereochimic in absenta catalizatorului chelatant in starea de tranzitie: sunt valabile cerintele sterice si cele stereoelectronice
HCH3
P(O)Ph2
O
PhNaBH4 Ph2(O)P
H
CH3
O
PhTraiectoria B & Dnejenata steric
Na+ H3B--H
Stare de tranzitie cu substituentul voluminos si cu heteroatom electronegativ dispus perpendicular pe planul legaturii carbonilice
120o
H3C
P(O)Ph2
H PhH
O-Na+
+ H2O- NaOH
!!!
P(O)Ph2
H3C
H
O
Ph
- BH3
H3C
P(O)Ph2
H PhH
OH
30o
30oCH3
P(O)Ph2HPh
H OHDirectia de
privirePh
CH3
Ph2(O)P
HO H
SR
H
90o
PhCH3
P(O)Ph2
O
S
PhCH3
P(O)Ph2
O
S
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
13 Parcursul stereochmic al atacului nucleofil asupra unui compus carbonilic α-chiral poate fi anticipat urmand schema logica de mai jos:
RZ
OX
Y
α
Compus α-chiral sienantiomeric pur cufetele carbonilului
diastereotope
exista vreun heteroatomdirect legat de centrul
α-chiral ?
Utilizeaza modelul Felkin-Ahn:considera ca reactia va avea loc,preponderent, asupra conformerului in care ligandul cel mai voluminos(X ?, Y?, Z?) este orientatperpendicular pe planul legaturiicarbonilice
DA
NU
Exista vreun ion metaliccapabil sa chelateze acest heteroatom ?
NU
Utilizeaza modelul Felkin-Ahn:considera ca reactia va avea loc,preponderent, asupra conformerului in care ligandul care contineheteroatomul cel maielectronegativ (X ?, Y?, Z?) esteorientat perpendicular pe planullegaturii carbonilice
DA Utilizeaza modelul de chelatare:considera ca reactia va avea loc,preponderent, asupra conformeruluiin care gruparea carbonil siheteroatomul sunt cat mai apropiate in spatiu
4.5. Diastereomeric (Exces) - abreviere: % d.e. - intr-o reactie in care doi (si numai doi) produsi diastereomerici sunt posibili, procentul de exces diastereomeric este dat de relatia:
ID1 - D2ID1 + D2
% d.e. = . 100 = I%D1 - %D2I
- D1, D2 sunt fractiile molare ale celor doi produsi diastereomerici.
- daca in reactie se pot forma mai mult de doi diastereomeri, se indica, intotdeauna, procentul din fiecare diastereomer (e.g. % D1, %D2, ....% Dn)
- abordarea este aceeasi indiferent de tipul de diastereomerie, geometrica (e.g. E vs. Z) sau configurationala datorita polichiralitatii.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
14 Diastereoselectivitate: termen conex, procent de diastereoselectivitate, % ds - intr-o reactie in care se poate forma mai mult de un diastereomer, rezultand asadar diastereomerii D1 - Dn cu fractiile molare D1, D2, ...Dn, diastereoselectivitatea % ds o reprezinta fractia molara a diastereomerului majoritar (sau a celui dorit D*), exprimata in procente:
D*D1 + D2 + ...+ Dn
% ds = . 100
Seebach, D.; Naef, R., Helv. Chim. Acta, 1981, 64, 145 - 162
4.6. E(O), Z(O) (Enolati) Masamune, S.; Kaiho, T.; Garvey, D. S., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 5521 – 5523
Descriptori stereochimici utilizati pentru a descrie aranjamentul spatial al liganzilor fata de o dubla legatura dintr-un enolat. Utilizarea “clasica” a acestor descriptori (C.I.P.) se modifica prin aceea ca grupa OM (e.g. OLi), are prioritate fata de celalat ligand de la carbonul carbonilic, indiferent de natura acestuia sau de metalul din gruparea OM. Dimpotriva, la atomul de carbon din pozitia α se mentin strict prioritatile din prevederile C.I.P. EXEMPLUL 29
MeOMe
O
HH
MeOMe
OLi
H
+ n-BuLi- n-BuH
HOMe
OLi
MeZ-enolat E-enolat
α αC (carbonil): OLi > OMe desi ZLi = 3 iar ZC = 6C (α): Me > H (C.I.P., ZC = 6 > ZH = 1)
MeSMe
O
HH
MeSMe
OLi
H
+ n-BuLi- n-BuH
HSMe
OLi
MeZ-enolat E-enolat
α αC (carbonil): OLi > SMe desi ZLi = 3 iar ZS = 16C (α): Me > H (C.I.P., ZC = 6 > ZH = 1)
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
15 4.7. Enantiomeric (Exces) - abreviere % e.e. - notiune care se refera la un amestec de enantiomeri puri ca si la racemicul acestora. - se defineste ca fiind procentul de exces al unuia dintre enantiomerii puri fata de racemic:
IE1 - E2IE1 + E2
% e.e. = . 100 = I%E1 - %E2I
- E1, E2 sunt fractiile molare ale celor doi enantiomeri. - evident, pentru un amestec racemic, E1 = E2 = 0.5, e.e. = 0. - pentru E1 = 0.98, E2 = 0.2 rezulta e.e. = 96% (4% este amestecul racemic !).
Enantiomerica (Puritate) - o descriere a compozitiei enantiomerice a unei probe, exprimata ca si % e.e. (termeni sinonimi !). Deoarece termenul % e.e. implica faptul ca “impuritatea” este amestecul racemic si nu celalalt enantiomer, majoritatea autorilor prefera sa foloseasca notiunea de “raport intre enantiomeri”, notat ca e.r., normalizat la 100% - e.g., daca E1 = 0.98 E2 = 0.2 rezulta e.e. = 96% (4% este amestecul racemic !) iar e.r. = 98% : 2%
Enantiomeric (Raport) - abreviere e.r., vezi mai sus
Enantiomeric (Imbogatit) - o proba in care un enantiomer se afla in exces fata de celalalt (antipodul sau).
Enantioselectivitate termen conex, procent de enantioselectivitate, % es - intr-o reactie in care se formeaza enantiomerul E1 in exces, enantioselectivitatea este fractia molara a acestui enantiomer majoritar, exprimata in procente:
E1 E1 + E2
% es = . 100
- e.g., daca E1 = 0.98 iar E2 = 0.2, % es = 98%.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
16 4.8. Epimeri - diastereomeri configurationali datorita polichiralitatii care difera prin configuratia unui singur centru de chiralitate.
Epimerizare - interconversia intre diastereomeri configurationali datorita polichiralitatii constand din schimbarea configuratiei unui singur centru chiral. Caz particular de izomerizare.
EXEMPLUL 30: Epimerizare cu formare de carbanioni
CH=OOHHHHOOHH
H OHCH2OH
CH=OHHOHHOOHH
H OHCH2OH
R SS SRR
RR
1
2
3
45
6D-Glucoza (96%) D-Manoza (4%)
(2R,3S,4R,5R)-Pentahydroxyhexanal
Ca(OH)2 / H2O5 zile / t.a.
D-Glucoza si D-Manoza sunt diastereomeri configurationali, epimeri, ei diferind (doar) prin configuratia absoluta a unui singur centru chiral, C-2: R respectiv S. - epimerizarea indica stabilitatea configurationala mai mare, e.g. la C-2, a D-Glucozei fata de D-Manoza. - epimerizarea este partiala pentru D-Glucoza si aproape completa pentru D-Manoza. - in general, epimerizarea poate fi descrisa ca o succesiune de transformari de forma:
Epimer (1)(Enantiomeric pur)
Intermediar (Enantiomeric pur)
cu elemente structuralediastereotope (e.g.
radical, cation, anion, etc.)
Epimer (2)(Enantiomeric pur)
- in cazul de mai sus, este vorba despre o epimerizare cu formare de carbanioni stabilizati prin conjugare:
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
17
HCH=O
OH
CH=O
OH
:
H O-
OH
H O-
HO
Z-enolat
E-enolat
O=HC
HO
:RO=HC
HO
HSHO-
HO-+ H2O
+ H2O
R
+ HO-
- HOH
OH
O-H
OH
CH=O
H
Z-enolat cu un centru chiral mai putin
atac Re → S+ HOH- HO-
atac Si → R+ HOH- HO-
S
OH
CH=O
H
fata Refata Si
HO
O-H
E-enolat cu un centru chiral mai putin
fata Sifata Re
+ HO-
- HOH
atac Re → S+ HOH- HO-
+ HO-
- HOH
S
CH=O
HOH
CH=O
HOH
atac Si → R+ HOH- HO-
R
+ HO-
- HOH
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-2
18 EXEMPLUL 31: Epimerizare cu formare de carbocationi: Darabantu, M.; Plé, G.; Mager, S.; Gaina, L; Cotora, E.; Mates, A.; Costas, L. Tetrahedron, 1997, 53, 1891-1908 Martinek, T.; Làzàr, L.; Fülöp, F.; Riddell, F.G. Tetrahedron, 1998, 54, 12887-12896
ON
Ar
H
H
CH2OHH
H
..
1
23
4
5
(2R,4S,5S)-5-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-4-hydroxymethyl
-1,3-oxazolidine
OH2N
Ar
H
H
CH2OHH
+
fata Sifata Re
O
H2N
Ar
H
H
CH2OH
+
Hfata Re
fata Si
ON
Ar
H
H
CH2OH
H
H(2S,4S,5S)
H+ H+rapid
Ar p-O2N-C6H4
C6H5
(2R,4S,5S)5090
R
S
(2S,4S,5S)5010
- intermediarul carbocationic, de tip benzil, are fetele centrului benzilic distereotope. - daca Ar = Ph, epimerizarea este partiala, existand o preponderenta a unuia dintre epimeri. - daca Ar = p-O2N-C6H4 epimerizarea este totala, proportia celor doi epimeri fiind aceiasi.
4.9. Optica (Activitate) Proprietate a unei substante zisa “optic activa” constand din capacitatea acesteia de a roti planul luminii plan polarizate cu un anumit unghi “α” (vezi Proprietati Chiroptice Moleculare).
Optica (Puritate): termen conex - abreviere: o.p. - este raportul intre rotatia specifica observata pentru o substanta optica activa, [α], si maximul posibil cunoscut al acestei rotatii, pentru aceeasi substanta optic activa, [α]max.
% o.p. = . 100[α]
[α]max
- de obicei (dar nu totdeauna !), puritatea optica este egala cu excesul enantiomeric, %e.e. Termenul de puritate optica este, actual, mai putin utilizat, deoarece excesul enantiomeric poate fi determinat si prin alte metode decat cele polarimetrice.