Download - Biochimia Sistemului Hormonal
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
1/12
14.05.2013
1
Biochimia sistemului hormonal DEFINITIE - efectori biochimici endogeni, secretai n snge de celule specializate
sau glande endocrine i transportai la organele efectoare int, unde imanifest aciunea specific.
Sistemul hormonal este alctuit din: glande endocrine i celule secretorii;
hormoni
esuturile int;
receptori hormonali.
Glandele endocrine se caracterizeaz prin urmtoarele: o singur gland endocrin poate produce mai muli hormoni cu funcii diferite
mai multe glande endocrine pot secreta acelai hormon
unele au o funcie exclusiv endocrin, altele au i una neendocrin
pot fi permanente sau temporare
Celula int
Bioritmuri hormonale
1. Clasificarea
2. Caracteristici generale ale hormonilor
3. Transportul
4. Reglarea hormonala
5. Receptori
6. Mecanisme de actiune
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
2/12
14.05.2013
2
Criterii Tipuri de hormoni
1. Dup structurpeptide sau proteine; steroidici; derivai din Tyr;
derivai din AG polinesaturai
2. Dup locul de producere i
aciuneendocrini; paracrini; autocrini
3. Dup mecanismul de
aciunecu receptori membranari; cu receptori intracelulari
4. Dup organul sau celula
care l produce
neurohormoni; glandulari; ai tractului gastrointestinal;
renali
5. Dup solubilitatehidrofili (peptide, proteine, catecolamine)
lipofili (steroidici, tiroidieni, calcitriol)
6. Dup aciunea asupra unor
glandetropici (regleaz secreia altor hormoni) i netropici
Criterii Tipuri de hormoni
1. Dup structur peptide sau proteine; steroidici; derivai din Tyr;
2. Dup locul de producere i aciune endocrini; paracrini; autocrini
3. Dup mecanismul de aciune cu receptori membranari; cu receptori intracelulari
4. Dup organul sau celula care l produce neurohormoni; glandulari; ai tractului gastro intestinal; renali
5. Dup solubilitatehidrofili (peptide, proteine, catecolamine)
lipofili (steroidici, tiroidieni, calcitriol)
6. Dup aciunea asupra unor glande tropici (regleaz secreia altor hormoni) i netropici
1. Clasificarea hormonilor
atura hormonilor Reprezentani
Peptide/proteine/glicoproteine
insulina, glucagon, parathormon, calcitonina, oxitocina, vasopresina,gonadotropine, corticotropina (ACTH), tireotropina (TSH), prolactina
(PRL), factorii de cretere, somatotropina (STH), hormonii hipotalamici
eliberatori (RH) i inhibitori (RIH), secretina, gastrina, colecistokinina,
angiotensina;
Steroidici si derivaicortizol, corticosterona, aldosterona, estradiol, progesterona, testosterona,
1,25-dihidroxi-calciferoli;
Derivai ai tirozinei/amine adrenalina, noradrenalina, tiroxina (T4), triiodtironina (T3).
Clasificarea hormonilor n funcie de structur
Clasificarea hormonilor dup mecanismul de aciune
Tipul de hormon Reprezentani
I. Hormoni cu R intracelulariEstrogeni, progestativi, androgeni, glucocorticoizi, mineralcorticoizi, calcitrioli, hormonii
tiroidieni
II. Hormoni cu R
intramembranari
1. cu cAMP ca mesager
secund
cAMP: glucagon, catecolamine (-receptori), parathormon, calcitonina, vasopresina (V2receptori), ACTH, FSH, LH, TSH, CRH (hormon eliberator al corticotropinei),
gonadotropina corionic
cAMP: catecolamine (2-receptori), angiotensina II, somatostatina, acetilcolina (M2-receptori)
2. cu cGMP ca mesager
secundFactorul atrial natriuretic, rodopsina
3. cu mesager secund: DAG,
IP3, Ca2+
Catecolamine (1-adrenergici), acetilcolina (R muscarinici), oxitocina, Gn-RH (H.
eliberator al gonadotropinelor), colecistokinina, gastrina, vasopresina (V1 receptori)
4. Sistemul tirozin kinazic Insulina, factorii de cretere, STH
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
3/12
14.05.2013
3
2. Caracteristici generale ale hormonilor
A. Hormonii steroidici
sintetizai de corticosuprarenale, ovare, testicule i placent, din colesterol caracter hidrofob, circul n snge legai de proteine, strbat uor membranele celulare, receptorii intracelulari. Nu sunt depozitai n glanda endocrin productoare Catabolizarea are loc n dou etape:
n prima etap - reacii de oxidare, reducere, ndeprtri desubstitueni, cu participarea enzimelor microzomale.
n etapa a doua - conjugarea derivailor hidroxilai cu UDP-glucuronat sau PAPS si eliminarea pe cale renal, biliar sau intestinal.
pot fi administrai pe cale oral.
B. Hormonii peptidici / proteici
secretai n afara celulei productoare,
sintetizai ca preprohormoni sau prehormoni ex insulina
prohormon conine mai muli hormoni, ex proopiomelanocortina
depozitai n gland sub form de granule secretoare i sunt eliberai prin exocitoz;
hidrofili, circul liberi n snge,
receptori membranari (nu ptrund n celul)
catabolizarea -proteoliz, n lizozomi.
nu se administreaz pe cale oral
C. Hormonii derivai din tirozin - catecolamine (adrenalina, noradrenalina) i hormoni tiroidieni
1. Catecolaminele
sintetizate n medulosuprarenale,
caracter hidrofil,
circul n snge libere sau slab legate de albumin,
receptorilor membranari
2. Hormonii tiroidieni
sunt puin solubili n ap
transportai n snge legai de proteine transportoare
receptorii lor au localizare intranuclear.
depozitai extracelular n co loid sub form de tireoglobulin iodurat
Se pot administra pe cale oral,
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
4/12
14.05.2013
4
3. TRANSPORT
hormonii peptidici i catecolaminele, hidrosolubili, circul liberi(excepie face somatomedina)
hormonii steroidici, tiroidieni, calcitriolii, liposolubili, transportaide ctre proteine specifice
- de obicei globuline (hormone-binding globulin, HBG) cuspecificitate pentru un hormon sau grup de hormoni
- Albumina - afinitate mic de legare dar, fiind n concentraie mare rezerv de legare a hormonilor excedentari.
globulina care leag corticosteroizi (corticosteroid binding globulin, CBG), globulina care leag hormoni sexuali (sex hormone binding globulin, SHBG) proteina care leag androgenii (androgen binding protein, ABP), globulina care leag hormonii tiroidieni (thyroxine binding globulin, TBG); prealbumina care leag tiroxina (thyroxine binding prealbumin, TBPA).
4.REGLAREA HORMONALA
I. Mecanismul feed-back pozitiv sau negativ direct - secreia glandei endocrine este
influenat de parametrul biologic pe
care l controleaz
indirect - prin intermediul hormonilorhipotalamici, care stimuleaz (RH) sau
inhib (RIH) eliberarea de tropine
hipofizare.
3 tipuri de sisteme feed-back:
a) direct
b) bucla lung - ntre secreia hormonilor
glandulari i a celor hipofizari i
hipotalamici;
c) bucla scurt - ntre secreia hipofizei
anterioare i cea a hormonilor hipotalamici;
d) bucla ultrascurt - nivelul hormonului i
poate regla propria producie.
Tropine
Hormoni
efect fiziologica
b
c
d
-/+
-/+
+
-/+-/+
-/+
Hipotalamus
RH
Adenohipofiza
Glande endocrine
( sau )
Organ efector
( sau )Glande endocrine
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
5/12
14.05.2013
5
II. Reglarea la nivelul receptorilor
modificarea numrului de receptori, n funcie de concentraia hormonal astfel:
- scderea
concentraiei de
hormon din snge
creterea numrului
de receptori
-reglare nalt sau
ascendent (up
regulation)- mecanism de feed-back
pozitiv.
-creterea concentraiei
hormonale determin
descreterea numrului
de receptori
-reglare reductiv
(down regulation)
-poate fi considerat un
feed-back negativ;
Definitie - componente care se afl pe suprafaa sau n interiorul celulelor, capabile s recunoasc unhormon, s l fixeze i s iniieze evenimente, care s constituie rspunsul celular la mesajul extern. Localizarea receptorilor:- pentru hormonii hidrosolubili n membrana citoplasmatic;- pentru hormonii liposolubili (steroidici, tiroidieni, calcitrioli) intracelular.
1. Receptorii membranari
Structur - proteine, oligomere sau multidomeniale, 2 regiuni active: una de fixare a hormonului; regiune care prelucreaz i transfer (transduce) semnalul extern unui mecanism
efector intracelular
rspuns biologic. Interaciunea HR se realizeaz prin fore necovalente, este reversibil, nalt, specificitate
Legarea de receptor a altor compui (analogi ai hormonuluii) 2 cazuri: legarea s fie productiv, agonist (prezint activitate intrinsec); legarea s fie neproductiv, antagonist
Intensitatea rspunsului celulardepinde de:
numrul de receptori i gradul de ocupare al acestora; existena unor receptori de rezerv
5. RECEPTORII HORMONALI
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
6/12
14.05.2013
6
1. Concentraia plasmatic a hormonului
nivel ridicat i prelungit al hormonului scderea numrului de receptori (down regulation)o Scderea numrului de receptori membranari are loc prin endocitoza complexelor HR unde pot fi
degradate.
concentraie sczut a hormonului, creterea numrului de receptori, (up regulation)
.2. Fosforilarea receptorilor protein-kinaze specifice
a) Receptorul -adrenergic fosforilat la nivelul resturilor de Ser a complexului HR sub aciunea unor kinaze cAMP-dependente. complexul HR fosforilat este internalizat prin endocitoza. in veziculele endocitate receptorul este defosforilat. dac concentraia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribuii n membrana celular.
b) Receptorii insulinei i ai factorilor de cretere receptori cu activitate intrinsec de protein-kinaze; formarea complexului HR determin autofosforilarea receptorului, cu modificarea funciei sale.
Factorii care determin numrul de receptori/celul:
Receptorul -adrenergic
lanul polipeptidic strbate de 7 ori membrana celular3 bucle extracelulare i 3 intracelulare; fosforilat de o kinaz specific, la nivelul resturilor de
Ser.
situsul de legare al hormonului este format dintr-unbuzunar.
transducerea semnalului extern proteinelor G domeniul transmembranar 6 stimularea adenilat
ciclazei.
I. Familia receptorilor cu 7 segmente transmembranare (nrudii cu receptorul -adrenergic) cuprinde:
receptorul pentru catecolamine -adrenergic;receptorul pentru acetilcolin de tip muscarinic;receptorii pentru serotonin (cu excepia subtipului 5-HT3);proteine fotoreceptoare din retin (de tipul rodopsinei);receptorul glucagonului, al STH-RH, oxitocinei, vasopresinei, angiotensinei, calcitoninei, dopaminei,melanocortinei, corticotropinei, etc.
acioneaz prin intermediul proteinelor G.
Familii de receptori
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
7/12
14.05.2013
7
II. Familia receptorilorcu activitate enzimatic protein-kinazic tirozin-specific
receptorii insulinei i ai factorilor de cretere.
Receptorul insulineiun tetramer 22 Lanurile sunt n totalitate extracelulare, lanturile au segmentele N-terminale extracelulare, cte un segment transmembranar, iar capetele C-terminale se afl ncitoplasm. Lanurile i sunt legate prin 2 puni disulfurice. domeniu de legare al insulinei, segmentele N-terminale ale lanurilor . Dup legarea insulinei la receptor, are loc o autofosforilare (2 resturi de Tyr din fiecare lan ).
Domeniubo gat n
cistein
ssss
Domeniu de tipimunoglobulinic
Domeniukinazic
Receptor
EG FReceptor
insulinic
ReceptorIGF-1
ReceptorNG F
Receptor
PDGF
Receptor
M-CSF
ReceptorFGF
Receptor
VEGF
CITOSOL
Membran
plasm atic
ss
III. Receptorii care regleaz canalele ionice.
Hormonii care deschid canale ionice. receptorii nicotinici ai acetilcolinei, receptorii pentru glutamat i GABA, receptorii pentru glicin din SNC,receptorii 5-HT3 pentru serotonin.
Caracteristici:
- localizai n citoplasm si n nucleu pentru glucocorticoizi, aldosteron,
hormonii tiroidieni, estrogeni, progesteron, androgeni, calcitrioli, acid retinoic;
- sunt proteine cu cteva sute de aminoacizi, care posed 3 domenii distincte:
a) domeniul N-terminal - rol reglator;
b) domeniul de legare al hormonului n regiunea C-terminal;
c) domeniu prin care se leag la cromatin, influennd transcrierea.
2. Receptorii intracelulari
hormonilor steroidici (estrogeni, progestativi, androgeni, corticosuprarenali), calcitriolilor, ai hormonilor tiroidieni iacidului retinoic; hormoni lipofili, strbat uor membranele celulare.
Receptorii se gsesc n form inactiv legai de uncomplex proteic inhibitor, care conine proteina ocului
termic (Hsp 90) n form dimeric.
situsul de legare la HRE din ADN este blocat.
HR determin modificri conformaionale care, elibereazsitusul de legare la ADN.
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
8/12
14.05.2013
8
6. Mecanisme de aciune ale hormonilor
pentru hormonii lipofili, care au receptori intracelulari;
pentru hormonii hidrofili, care acioneaz prin receptorii membranari.
Mecanismul de aciune al hormonilorsteroidici
Hormonii tiroidieni
Retinoizii Acidul all trans retinoic 9-cis-retinoic
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
9/12
14.05.2013
9
hormonul este primul mesager; receptorii sunt localizai n membrana celular
intervine un sistem de cuplare reprezentat de proteinele G; sistemul efectorgenereaz n celul, mesagerul secund,
mesageri secunzi: cAMP, cGMP, DAG, IP3, Ca2+,
sisteme efectoare: adenilat ciclaza (ATP pirofosfat liaz), guanilat ciclaza (GTP pirofosfat liaz), fosfolipaza C ( fosfatidilinozitidaza).
Membrana
celular
Hormon=Prim mesager
H
RAdenilat ciclazaFosfolipaza C
Semnal intern(mesager secund)
EFECTBIOLOGIC
G
cAMP
DAG, IP3
Ca2+
Sistemefector
Proteinele G
proteine membranare, cupleaz complexele HR cu sistemele generatoare demesageri intracelulari (secunzi).
activate de GTP sunt formate din 3 subuniti , i :subunitile reprezint componenta care leag GDP i
GTP, au activitate GTP-azic, sunt de mai multe tipuri (41-45
kD ) i confer individualitate proteinelor G;
subunitile (35-36 kD) i (7-10 kD) sunt
asemntoare n structura proteinelor G.
Mecanisme de aciune ale hormonilor cu receptori membranari
Forma inactiva trimerica -GDPForma activa -GTP
proteinele Gs conin subunitatea s (stimulatoare) asigur cuplarea complexului HR cu adenilat ciclaza creia istimuleaz activitatea, ceea ce are ca urmare creterea concentraiei de cAMP n celul;
proteinele Gi conin subunitatea i (inhibitoare) asigur cuplarea negativ a complexului HR cu adenilat ciclaza, are locscderea activitii enzimatice i, n consecin reducerea concentraiei celulare de cAMP;
proteinele Gp care conin subunitatea p sunt proteine care cupleaz complexul HR cu sistemul efector al fosfolipazei C.Acesta hidrolizeaz fosfatidilinozitol-4,5-difosfatul (PIP2) n diacilglicerol (DAG) i inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3), mesagerisecunzi care determin creterea concentraiei celulare de Ca2+ i activarea unor kinaze;
proteinele Gt (transducina) este proteina specializat n fototransducie, intervenind n mecanismul vederii. Receptorulpentru vederea crepuscular este reprezentat de rodopsin din celulele bastona ale retinei care conine 11-cis retinalul, cagrupare prostetic;
proteinele Go (de la other) sunt rspndite n SNC, activarea proteinei Go prin cuplarea cu complexul HR prin subunitateao, conduce la nchidereacanalelor de Ca
2+ voltaj dependentei / sau deschiderea canalelor de K+.
Tipuri de proteine G
Tip de protein Sistemul efector Mesager secund
Gs (stimulatoare)
Gi (inhibitoare)
adenilat ciclaza
adenilat ciclaza
cAMP
cAMP
Gpfosfolipaza C DAG, IP3
Gt (transducina)cGMP fosfodiesteraz cGMP
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
10/12
14.05.2013
10
a) Sistemul adenilat ciclaz: proteinele Gs i Gi i dou tipuri de receptori pt hormoni care stimuleaz sau inhib
adenilat ciclaza.
Sisteme de transducie ale semnalelor hormonale
GTP-
AC
ATP cAMPmesager secund
AC
GTP
AC
GTP
GDP
GDP
AC
AC
Membranacelular
Adenilatciclaza
Hormon ReceptorProtein G
GDP
GDP
Pi
P
O
O
P
O
O
O
O
O
P
O
OO O
O OP
CH2
cAMP
Adenilat
ciclaza
PPi
1
O
NH2
N
N
N
NH2
N
N
N
N
N O CH2
ATP
O
fosfodiesteraza
H2O
cAMP
NH2
N
N
N
N
P
O
OO CH2
5'AMP
2
O
O
Mecanismul de aciune al cAMP
Membrana celular
Hormon Receptor
Gs
AC
Spatiu extracelular,
Citosol
ATPcAMP
cAMP
cAMP
2 C
Protein kinaza A(activ)
ATP
ADP
Efect biologic
Protein
P-Protein
Protein kinaza A
(inactiv)
Subunitate
catalitic reglatoare
C
C
R
R
R
R
Procesul de fosforilare poate avea diferite efecte:
a) mresc sau micoreaz activitatea unor enzime
P enzime active: fosforilaza, lipaza tisular, fosforilazokinaza;
P-enzime inactive sunt: glicogen sintetaza, Pir-DH, AcCoA-
carboxilaza, HMG-CoA-reductaza, etc.;
b) modific sensibilitatea unor enzime fa de efectori;
c) dac proteina fosforilat este o kinaza, are loc o amplificare, n
cascad, a semnalului iniial (ex: fosforilazo-b-kinaza);
d) prin fosforilare se modific concentraia unor metabolii reglatori (ex:
F-2,6-P2 reglator al glicolizei i GNG);
e) unele P-proteine sunt implicate n diviziunea celular, transcrierea
genelor i translaia lor, permeabilitatea membranar
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
11/12
14.05.2013
11
b) Sistemul guanilat ciclaz
P
O
O
P
O
O
O
O
O
P
O
O
O
HN
NH2N ON
N
O CH2
O OP
cGMPO
Guanilatciclaza
PPi
O
HN
NH2N ON
N
O CH2
GTP
1
5'GMP
cGMP fosfo-disteraza
O
HN
NH2N ON
N
O CH2
O
P
O
O
2
H2O
Sinteza cGMP i hidroliza la 5'GMP
Guanilat ciclaza are 2 forme izoenzimatice: una cu localizaremembranar, iar alta citoplasmatic.Guanilat ciclaza membranar prezint domeniul extracelular cu rol de receptoral semnalului extern, iar domeniul
intracelular joac rol de efector care genereaz mediatorul intracelular. n condiii normale enzima exist ntr-o stare defosforilare puternic. Dup legarea hormonului, domeniul intracelular al guanilat ciclazei se activeaz, ceea ce determintransformarea GTP n cGMP, urmeaz o defosforilare rapid a guanilat ciclazei i o revenire a activitii la starea de baz n ciudaprezenei continue a hormonului.
Guanilatciclaza
Domeniu extracelular
Domeniuintracelular
PP
P
PP P
Hormon
GTP cGMP+PP i
PP
P
P PP
Guanilat ciclazadefosforilat
P
Hormon
Model de aciune al guanilat ciclazei membranare
c) Sistemul fosfatidilinozitolic.
Membrancelular R
Gp
GTP GDP
GTP
PIP 2
IP3
DAG
PKC
P-Proteine
p PLC
++
+
H
(Ser, Thr)
KIP4 I
APPIK
Efecte biologice
fosforilazokinaza
diferite proteinkinaze
+
CM
CaCM MLCK
Ca 2+
+
+
receptor
I
RE
Sistemul fosfatidilinozitolic
R - receptor; H - hormon; PLC - Fosfolipaza C; PKC Protein-kinaza C; DAG - diacilglicerol; PIP2 - Fosfatidilinozitol4,5 difosfat; MLCK - kinaza care fosforileaz lanul uor al miozinei; CM - calmodulina; RE - reticul endoplasmatic; I -
Inozitol; AP - Acid fosfatidic; PI - Fosfatidilinozitol; K - Kinaz; IP3 - Inozitol-1,4,5-trifosfat; IP4 - Inozitol 1,3,4,5-tetrafosfat.
Fosfatidilinozitoldifosfat (PIP2)
Fosfolipaza C
H2O
+
O H O H
OP
OH
O P
P O
Inozitoltrifosfat(IP3)
CH O CO R2
CH2 O P O
O
O
-
O H O H
OP
OH
O P
CH2 O CO R1
CH O CO R2
DAG
CH2 OH
CH2 O CO R1
-
7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal
12/12