Dislipidemiile

Dislipidemiile sunt afectiuni in care nivelele de lipide din sange sunt perturbate, atat in sensul cresterii cat si scaderii acestora. Lipidele sau grasimile din sange sunt nutrienti de baza ai organismului pe care acesta ii obtine din alimentatie sau ii sintetizeaza. Desi sunt privite ca potential nocive (din cauza efectelor negative pe care le au atunci cand sunt in exces), lipidele sunt absolut esentiale organismului. Ele intervin in formarea celulelor, a nervilor, sunt precursorii sintezei unor hormoni si vitamine si sunt o foarte buna sursa de energie. Tesutul adipos, in care sunt stocate lipidele, reprezinta principala rezerva energetica a organismului.Exista mai multe tipuri de lipide, fiecare avand roluri importante in organism: steroizii din care face parte colesterolul, trigliceridele, fosfolipidele etc. Colesterolul este o substanta lipidica din familia sterolilor, formata din doua fractiuni: HDL-colesterolul si LDL colesterolul. HDL-coelsterolul este cunoscut drept colesterolul “bun” pentru ca recupereaza colesterolul din organele si tesuturile in care este in cantitati ridicate, (tesut adipos, muschi) si il transporta spre ficat de unde este eliminat. LDL-colesterolul, sau colesterolul “rau”, este acea fractiune a colesterolului total care transporta colesterolul din ficat si il depune pe peretii vaselor de sanga producand placile de aterom.Trigliceridele: Trigliceridele sunt substante lipidice foarte importante pentru organism, avand atat <200mg/dl. Sursele de trigliceride sunt de natura exogena (din alimentele bogate in grasimi animale) sau endogena (prin productie hepatica). Acestea se gasesc depozitate sub forma de rezerve de energie in grasimea care se depune in diferite regiuni ale organismului. Hipertrigliceridemia reprezinta o creştere a trigliceridelor in sange peste valorile normale. Ea apare, fie datorita unei alimentatii excesive in grasimi sau dulciuri (acestea, in anumite conditii se transforma in grasimi), fie prin fabricarea lor intr-o cantitate crescuta in ficat, datorita mai ales unei ereditati anormale.

Dislipidemii - totalitatea modificărilor calitativeşi cantitative ale lipidelor din sânge (creşteri sau scăderi) - în practica medicală termenul este restrâns la hiperlipidemiile care sunt însoţiteşi de scăderea Col-HDL Hiperlipidemii - creşterea în sânge a colesteroluluişi/sau trigliceridelor peste valorile normale Valorile normale reprezintă o medie statistică populaţionalăşi corespund la cea mai scăzută mortalitateşi morbiditate cardiovasculară. Colesterolul circulant are rol central in patogeneza aterosclerozei. Principalele lipide plasmatice sunt: colesterolul (în cea mai mare parte esterificat, forma de depozit a colesterolului), trigliceridele, acizii graşi (participă la esterificarea colesterolului, la formarea trigliceridelor)şi fosfolipidele. Colesterolul este esenţial pentru formarea membranelor celulare, sinteza hormonilor steroizi, sinteza sărurilor biliare. Trigliceridele reprezintă sursa de acizi graşi liberi. Acizii graşi constituie rezervă de energie la nivelul ţesutului adipos şi pot fi utilizaţi direct de către muşchi ca sursă de energie. Sursele de lipide în organism sunt exogene (alimente) sau endogene (sinteză hepatică)

Transportul lipidelor plasmatice în sânge este asigurat de către lipoproteine. Lipoproteinele au structura de bază constituită din lipideşi proteine.

Au formă sferică ş i sunt constituite din două părţi: un nucleu hidrofob (trigliceride, colesterol esterificat)şi un înveliş hidrofil (fosfolipide, colesterol liber, apoproteine). Principalele clase de lipoproteine sunt: • Chilomicronii – forma majoră de transport a trigliceridelor şi colesterolului exogen din intestin în sânge. • VLDL (Very Low Density Lipoproteins) – transportă lipide endogene, în special trigliceride spreţesuturi. VLDL sunt sintetizate în ficat, pornind de la acizi graşişi apoproteine. • IDL (Intermediate Density Lipoproteins) – transportă triglicerideşi esteri ai colesterolului; au rol aterogen. • LDL (Low Density Lipoproteins) – reprezintă forma majoră de transport a esterilor colesterolului (conţinutul în colesterol reprezintă aproximativ 70% din colesterolemia totală); au rol aterogen. • HDL: High Density Lipoproteins – transportă colesterolul de laţesuturi, inclusiv artere, spre ficat. Apoproteinele reprezintă componenta proteică a lipoproteinelor. Au rol: - structural (asigură stabilitatea macromoleculei lipoproteice), - funcţional (asigură legarea de receptorii de pe suprafaţa celulară ş i activitatea enzimatică) Apo B (din LDL) este principala Apo aterogenă, iar Apo A (din HDL) este antiaterogenă. Apoproteinele se găsesc sub diferite variante, fiecare având funcţii diferite. Căi metabolice Metabolismul colesterolului Sinteza colesterolului are loc în ficat, pornindu-se de la acetat, enzima de control fiind beta- hidroxi-beta-metilglutaril coenzima A reductaza (HMG-CoA reductaza) şi care este inhibată de produsul final. Catabolizarea colesterolului are loc exclusiv în ficat prin formarea acizilor biliari. Eliminarea colesterolului şi acizilor biliari în intestin este urmată de reabsorbţia lor în proporţie de 50% pentru colesterol, respectiv 97% pentru acizii biliari şi reîntoarcerea la ficat prin sistemul port, în cadrul circuitului enterohepatic. • Metabolismul acizilor graşi La solicitări energetice, trigliceridele din adipocite sunt hidrolizate sub influenţa lipazei hormonosensibile, rezultând acizi graşi care sunt transportaţi în sânge legaţi de albumină. Sunt folosiţi de muşchi ca sursă de energie. La nivelul ficatului pot fi utilizaţi la sinteza colesterolului, trigliceridelorşi corpilor cetonici. Trigliceridele din chilomicronişi VLDL sunt

hidrolizate sub influenţa lipoproteinlipazei. Acizii graşi formaţi pătrund în adipocite. Principalii factori lipolitici (de mobilizare a acizilor graşi) sunt catecolaminele, care stimulează LHS. Insulina induce sintezaşi activarea LPL. • Sistemul de transport exogen Lipidele alimentare sunt emulsionate, în prezenţa sărurilor biliare, hidrolizate şi absorbite la nivelul mucoasei intestinale, apoi reesterificate, formând chilomicroni. Ajunşi în circulaţia sistemică primesc Apo C şi E de la HDL şi apoi sunt hidrolizaţi de LPL din endoteliul vascular al capilarelor ţesutului adipos şi muşchilor, care acţionează asupra trigliceridelor. Acizii graşi rezultaţi sunt captaţi de adipocite (formează trigliceride), artere şi alte ţesuturi.. Prin hidroliza trigliceridelor, chilomicronii devin „resturi chilo”, bogate în colesterol, care sunt captate de celulele hepatice şi transformate în colesterol şi acizi biliari. Pe această cale colesterolul este eliminat din circulaţia sistemică.

Sistemul de transport endogen

VLDL sunt hidrolizate, la fel ca în cazul chilomicronilor, de către LPL din endoteliul vascular. Acizii graşi liberi sunt distribuiţi ţesutului adipos şi celui muscular. Resturile de VLDL sunt IDL, VLDL sunt sintetizate în ficat, pornindu-se de la acizi graşi şi Apo. Trigliceridele conţinute bogate în colesterol şi cu potenţial aterogen cert. IDL pot fi captate de celula hepatică s i eliminate din circulaţia sistemică sau hidrolizate de către lipaza hepatică şi transformate în LDL, principalul transportor al colesterolului în sânge. LDL sunt recunoscute, datorită ApoB, de către receptorii celulari (de la suprafaţa membranelor celulare) de la nivelul tuturorţesuturilor, dar mai ales din ficat. Complexul LDL-receptor pătrunde în celulă, prin endocitoză, unde este scindat, iar colesterolul transferat rezervor intracelular • Sistemul de retransport al colesterolului de la periferie spre ficat

HDL, sintetizate de către ficat şi intestin, extrag colesterolul liber din ţesuturile extrahepatice, inclusiv artere şi în prezenţa lecitin-colesterol-acil-transferazei îl esterifică formându-se HDL3, apoi HDL2 bogat în colesterol esterificat. Aceştia sunt principalii transportori ai colesterolului esterificat spre ficat, unde este catabolizat. În consecinţă, un individ cu nivele scăzute ale HDL prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare, datorită capacităţii diminuate de eliminare a excesului de colesterol circulant. În acest proces are loc un permanent schimb de colesterol esterificat şi trigliceride cu IDL, VLDL, chilomicroni şi resturile chilo. CLASIFICĂRI Aparitia dislipidemiilor poate fi determinata de unele defecte genetice, stil de viata nesanatos, sau combinarea acestora, prin urmatoarele mecansime: - Cresterea sintezei, sau productiei lipoproteice, indusa de: dieta hipercalorica, hiperlipidica, hipercolesterolica, bogata in glucide simple

- Diminuarea catabolismului lipoproteic in special prin: scaderea activitatii LPL, absenta receptorilor LDL sau scaderea activitatii lor etc 1. Dislipidemia primară (determinată genetic) a. Izolată - Hipercolesterolemia izolată Nivelul plasmatic a jeunne crescut al colesterolului total (> 200 mg/dl sau 5.2 mmol/l) în prezenţa nivelului plasmatic normal al trigliceridelor; este însoţit întotdeauna de valoare mare a Col-LDL. • Hipercolesterolemia familială (IIa): tulburare genetică codominantă datorată unei mutaţii la nivelul genei receptorului LDL; LDL este crescut la naştere şi rămâne astfel toată viaţa. Heterozigoţii, în special bărbaţii, sunt predispuşi la ateroscleroză accelerată ş i boală coronariană instalată prematur. • Defectul familial de ApoB (IIa): afecţiune autozomal dominantă caracterizată prin

deficitul de sinteză ş i/sau activitate a ApoB, reducând catabolismul LDL. • Hipercolesterolemia poligenică (IIa): apare ca urmare a interacţiunii între defectele

genetice multipleşi factorii de mediu (alimentaţie, vârstă, activitate fizică). - Hipertrigliceridemia izolată Creşterea izolată a valorii trigliceridelor plasmatice (> 200 mg/dl sau 2.3 mmol/l) indică o creştere a valorii chilomicronilorşi/sau a VLDL.

• Hipertrigliceridemia familială (IV): afecţiune cu transmitere autozomal dominantă, în care creşterea VLDL plasmatice determină creşteri semnificative ale trigliceridelor; asociată cu risc crescut de boală cardiovasculară. • Deficitul familial de LPL (I, V): afecţiune rară, cu transmitere autozomal recesivă, datorată absenţei sau deficitului de LPL, care determină întârzierea metabolizării chilomicronilor. Poate fi asociată cu pancreatită; nu este caracteristică ateroscleroza accelerată. • Deficitul familial de ApoC-II (I, V): afecţiune rară, cu transmitere autozomal recesivă, datorată absenţei ApoC-II, cofactor esenţial pentru LPL. În consecinţă, se acumulează chilomicronii şi trigliceridele, producând tulburări similare cu cele din deficitul de LPL. b. Mixtă Creşterea trigliceridelor şi a colesterolului este provocată de creşterile VLDLşi LDL sau a particulelor restante de VLDL. • Hiperlipidemia combinată familială (IIb): afecţiune genetică ce poate

determina anomalii ale lipoproteinelor, incluzând hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie sau ambele; ateroscleroza este accelerată. • Disbetalipoproteinemia (III): afecţiune rară asociată cu starea de homozigot

pentru ApoE2, dar apariţia bolii necesită factori adiţionali de mediuşi/sau genetici. Colesterolul plasmatic şi trigliceridele sunt crescute, datorită acumulării de particule restante derivate din VLDL; risc de ateroscleroză severă. 2. Dislipidemia secundară (ca urmare a unor boli, factori de mediu, medicamente) - Hipercolesterolemii:

• sarcină,

• boli: hipotiroidism, sindrom nefrotic, colestază,

• medicamente: ciclosporină- Hipertrigliceridemii:

• obezitate,

• sedentarism,

• fumat,

• consum excesiv de alcool,

• consum crescut de carbohidraţi,

• boli: diabet zaharat necontrolat, insuficienţă renală cronică, sindrom

nefrotic,

• medicamente: corticosteroizi, inhibitori de protează HIV, betablocante,estrogeni, retinoizi

- Hiperlipidemie mixtă • boli: diabet zaharat necontrolat, sindrom nefrotic, insuficienţă renală cronică,

• medicamente: diuretice tiazidice si de ansă, corticosteroizi, contraceptive orale

Programul naţional de educaţie privind colesterolul elaborat de experţi din SUA, în anul 2002 (Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Adult Treatment Panel III, ATP III) stabileşte o nouă clasificare a valorilor colesterolului total, Col-LDL, Col-HDLşi trigliceridelor (tabel nr. 1), enunţând în acelaşi timpşi principiile orientative de tratament al dislipidemiilorşi prevenire a complicaţiilor aterosclerozei IMPORTANŢA DISLIPIDEMIILOR Rezultă din impactul lor epidemiologic, biologic, economic.

1. Impactul epidemiologic Având o prevalenţă ridicată în populaţia generală, dislipidemiile pot fi considerate bolipopulaţionale. În România, se estimează că aproximativ 55 % din populaţia cu vârstă între20-60 de ani prezintă:- valori crescute (>200 mg/dl) ale colesteroluluişi/sau trigliceridelor - valori scăzute (<40 mg/dl) ale Col-HDL 2. Impactul biologic Dislipidemiile reprezinză un important factor de risc cardiovascular. Parametrii consideraţi cei mai semnificativi pentru aterogeneză sunt: - creşterea colesterolului total, - creşterea Col-LDL,- scăderea Col-HDL,- creşterea trigliceridelor.3. Impactul economic Costurile terapiei sunt semnificative, atât pentru indivizi, câtşi pentru sistemul sanitar. Sunt reprezentate de costurile pentru: - tratamentul bolilor cardiovasculare, - screening, - tratamentul indivizilor cu factori de risc. TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR Cuprinde totalitatea metodelor prin care se controlează: - valorile lipidelor serice, - alţi factori de risc pentru boli cardiovasculare, - bolile cardiovasculare prezente. EVALUAREA PROFILULUI LIPIDIC Analiza standard a parametrilor lipidici evaluează colesterolul total, Col-HDLşitrigliceridele. Valoarea Col-LDL poate fi calculată utilizând formula Friedwald (cândvaloarea trigliceridelor plamatice este < 400 mg/dl sau 4.5 mmol/l):Col-LDL (mg/dl) = colesterol total – Col-HDL – trigliceride/5 sau Col-LDL (mmol/l) = colesterol total – Col-HDL – trigliceride/2.1 Evaluarea profilului lipidic ar trebui să se efectueze la fiecare adult cu vârstă peste 20 de ani, o data la fiecare 5 ani.

EVALUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR Riscul cardiovascular este reprezentat de totalitatea acţiunii factorilor care produc bolicardiovasculare aterosclerotice. Prin controlul acestor factori pot fi influenţate aterogenezaşiconsecinţele ei clinice: cardiopatia ischemică, boala cerebrovasculară ş i arteriopatiaperiferică.Factorii de risc cardiovascular: 1. Stilul de viaţă

• Dietă aterogenă (bogată în grăsimi saturate, colesterolşi calorii)

• Fumatul (> 5 ţigări/zi)

• Excesul de alcool

• Sedentarismul

• Stresul psiho-social2. Vârsta • Bărbaţi > 45 ani • Femei > 55 ani sau postmenopauză

3. Istoric familial de cardiopatie ischemică sau alte boli cardiovasculare cu instalare precoce (< 55 ani pentru tată sau frateşi < 65 ani pentru mamă sau soră) fiziologice 4. Caracteristici biochimice

• Hipercolesterolemie (creşterea Col-LDL)

• Col-HDL < 40 mg/dl (< 1 mmol/l)

• Hipertrigliceridemie

• Hipertensiune arterială (chiar controlată medicamentos)

• Diabet zaharat

• ObezitateLa evaluarea riscului cardiovascular poate fi eliminat un factor de risc în cazul în care Col- HDL > 60 mg/dl (1,6 mmol/l). Pacienţii cu boli cardiovasculare ateroscleroticeşi diabeticii sunt consideraţi pacienţi cu risccrescut (peste 20% în următorii 10 ani). Pentru pacienţii fără boli cardiovasculareaterosclerotice diagnosticate sau diabet zaharat, riscul pe termen scurt (10 ani) poate fiestimat cu ajutorul unor diagrame elaborate pe baza rezultatelor studiului prospectivFramingham. Funcţiile acestor diagrame sunt:- estimarea riscului absolut al unei persoane de a face un eveniment coronarian ischemic în următorii 10 ani,ţinând cont de factorii de risc majori, - evidenţierea riscului relativ prin compararea unei categorii de risc cu o alta de aceeaşi vârstă,- evaluarea efectului vârstei asupra factorilor de risc,- demonstrarea efectului modificărilor factorilor de risc asupra riscului absolut.

Pacienţii al căror risc calculat cu ajutorul acestor diagrame este mai mare de 20%, sunt consideraţi cu risc cardiovascular crescut.OBIECTIVELE TERAPIEISe stabilesc pentru fiecare clasă clinică de risc şi se referă la:

- controlul dislipidemiilor - controlul celorlalţi factori de risc Obiectivul principal este reprezentat de scăderea valorilor Col-LDL. Studiile clinice auevidenţiat reducerea cu 1% a riscului cardiovascular pentru fiecare scădere cu 1% a Col-LDL.