ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Pradaxa 75 mg capsule 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 75 mg Excipient(i) cu efect cunoscut: Fiecare capsul conine galben amurg (E 110) 2 micrograme Pentru lista tuturor excipienilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Capsul Capsule cu capac opac albastru deschis i corp opac, crem, de mrimea 2, umplute cu granule glbui. Capacul este inscripionat cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim, corpul cu R75. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet de old sau o intervenie chirurgical de nlocuire complet a genunchiului. 4.2 Doze i mod de administrare Doze Prevenia tromboembolismului venos (TEV) Pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a genunchiului Doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg o dat pe zi, administrate sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniiat cu o singur capsul administrat oral n interval de 14 ore de la finalizarea interveniei chirurgicale i trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 10 zile Pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire de old Doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg o dat pe zi, administrate sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniiat cu o singur capsul administrat oral n intervalul de 14 ore de la finalizarea interveniei chirurgicale i trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 2835 zile Pentru urmtoarele grupuri de pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa este de 150 mg administrat sub forma a 2 capsule de 75 mg o dat pe zi: Pacieni cu insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei ClCr 30 50 mL/ min[vezi

Insuficiena renal (prevenia TEV)]

3

Pacieni crora li se administreaz concomitent verapamil, amiodaron, chinidin [vezi Administrarea concomitent de Pradaxa cu inhibitori puternici ai glicoproteinei P (gp-P), adic amiodaron, chinidin sau verapamil (prevenia TEV)]

Pacieni cu vrsta de 75 de ani sau peste [vezi Vrstnici (prevenia TEV)] n ambele tipuri de intervenii chirurgicale, dac nu se realizeaz hemostaza, iniierea tratamentului trebuie temporizat. Dac tratamentul nu este iniiat n ziua interveniei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie iniiat cu 2 capsule o dat pe zi. Evaluarea funciei renale (prevenia TEV) La toi pacienii: Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) nainte de iniierea

tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr< 30 mL/min) (vezi pct 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa este contraindicat pacienilor cu insuficien renal sever.

Funcia renal trebuie de asemenea evaluat atunci cnd apare suspiciunea de degradare a funciei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente a anumitor medicamente )

Metoda utilizat pentru estimarea funciei renale (ClCr in mL/min) pe parcursul dezvoltrii clinice a Pradaxa a fost metoda Cockgroft-Gault. Formula este urmtoarea:

Pentru creatinin n mol/L: 1.23 (140-vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei)

creatinin seric [mol/L]

Pentru creatinin n mg/dL:

(140- vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) 72 creatinin seric [mg/dL]

Aceast metod este recomandat pentru evaluarea ClCr a pacienilor nainte de nceperea tratamentului i pe parcursul tratamentului cu Pradaxa. Grupe de pacieni Insuficien renal (prevenia TEV) Tratamentul cu Pradaxa la pacieni cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei (ClCr) < 30 mL/min) este contraindicat (vezi pct. 4.3). Experiena clinic este limitat n cazul pacienilor cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min). Aceti pacieni trebuie tratai cu pruden. Doza recomandat este de 150 mg administrat o dat pe zi sub form de 2 capsule a 75 mg (vezi pct. 4.4 i 5.1).

4

Administrarea concomitent de Pradaxa cu inhibitori puternici ai glicoproteinei P (gp-P), adic amiodaron, chinidin sau verapamil (prevenia TEV) Doza trebuie redus la 150 mg administrat o dat pe zi sub forma a dou capsule de 75 mg Pradaxa la pacieni tratai concomitent cu dabigatran etexilat i amiodaron, chinidin sau verapamil (vezi pct.4.4 i 4.5). n aceast situaie Pradaxa i aceste medicamente trebuie administrate concomitent. La pacienii cu insuficien renal moderat crora li s-au administrat concomitent dabigatran etexilat i verapamil, trebuie luat n considerare o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi (vezi pct. 4.4 i 4.5). Vrstnici (prevenia TEV) La pacienii vrstinici (> 75 ani), experiena clinic este limitat. Aceti pacieni trebuie tratai cu precauie. Doza zilnic recomandat este de 150 mg administrat o dat pe zi sub forma de 2 capsule a 75 mg (vezi pct. 4.4 i 5.1). Deoarece insuficiena renal este mai frecvent la vrstnici (> 75 ani), funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr 2 ori limita superioar a valorilor normale (LSVN) au fost exclui din studiile clinice care investigau prevenia tromboembolismului venos (TEV) dup o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a oldului sau genunchiului:Nu sunt disponibile date privind administrarea la aceast grup de pacieni i, de aceea, administrarea Pradaxa la aceast grup de pacieni nu este recomandat (vezi pct. 4.4 i 5.2). n insuficiena hepatic sau boala hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii administrarea este contraindicat (vezi pct.4.3). Greutate (prevenia TEV) Experiena clinic este foarte limitat n cazul pacienilor cu o greutate corporal < 50 kg sau > 110 kg la dozele recomandate. Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice disponibile, nu sunt necesare ajustri ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomand monitorizarea clinic atent (vezi pct. 4.4). Sex (prevenia TEV) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Modificarea tratamentului (prevenia TEV) De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul cu anticoagulant parenteral Se recomand pstrarea unui interval de 12 ore ntre administrarea ultimei doze i schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa Dabigatran etexilat trebuie administrat cu 0-2 ore anterior momentului administrrii urmtoarei doze de tratament alternativ sau n momentul ntreruperii acestuia n cazul tratamentelor continue (de exemplu heparin nefracionat administrat intravenos HNF) (vezi pct .4.5).

5

Copii i adolesceni (prevenia TEV) Nu exist date relevante privind utilizarea la copii i adolesceni pentru indicaia: prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet a oldului sau a genunchiului. Doze omise (prevenia TEV) Se recomand continuarea administrrii dozelor de dabigatran etexilat rmase la aceeai or n ziua urmtoare. Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise. Mod de administrare (prevenia TEV) Pradaxa trebuie nghiit ntreg cu ap, cu sau fr alimente. Pacienii trebuie instruii s nu deschid capsula deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare (vezi pct. 5.2 i 6.6). 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct.6.1. Pacieni cu insuficien renal sever (ClCr < 30 mL/min) (vezi pct. 4.2) Sngerri active semnificative din punct de vedere clinic

Leziuni sau afeciuni cu risc major de sngerare cum sunt ulceraii gastrointestinale curente sau recente, prezen a neoplasmului malign cu risc crescut de sngerare, leziuni recente la nivelul creierului sau mduvei spinrii , intervenii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformaii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale

Tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (enoxaparin, dalteparin, etc) derivai heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarin, rivaroxaban, apixaban, etc) cu excepia cazului n care se trece la sau de la tratamentul cu Pradaxa (vezi pct.4.2) sau atunci cnd HNF sunt administrate n dozele necesare pentru a menine funcional cateterul venos central sau cateterul arterial (vezi 4.5).

Insuficien hepatic sau boal hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii Tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, tacrolimus i dronedaron cu

administrare sistemic (vezi pct. 4.5) Protez valvular cardiac mecanic ce necesit tratament cu anticoagulante (vezi pct.5.1) 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Insuficien hepatic Pacienii cu valori serice cresute ale enzimelor hepatice >2 LSVN au fost exclui din studiile clinice controlate care investigau prevenia TEV dup o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a oldului sau genunchiului. Nu exist experien clinic pentru acest grup de pacieni i, prin urmare, Pradaxa nu este recomandat pentru utilizare la acest grup de pacieni. Risc hemoragic Dabigatran etexilat trebuie utilizat cu precauie n afeciunile cu risc hemoragic crescut i n situaii n care se administraz concomitent medicamente care afecteaz hemostaza prin inhibarea agregrii plachetare. Sngerarea n timpul tratamentului cu dabigatran etexilat poate avea orice localizare.

6

Simptome ca scderea inexplicabil a valorilor hemoglobinei i/sau a hematocritului precum i a tensiunii arteriale pot constitui indicii careimpun cutarea sursei hemoragiei. Factorii de risc, cum sunt scderea funciei renale (30-50 mL/min ClCr), vrsta 75 ani, greutate corporal sczut < 50 kg, sau tratamente concomitente cu inhibitori puternici ai gp-P (de exemplu amiodaron, chinidin sau verapamil) sunt asociai cu concentraii plasmatice crescute ale dabigatran (vezi pct. 4.2, 4.5 i 5.2). Administrarea acidului acetilsalicilic (AAS), clopidogrelului, sau a anti-inflamatoarelor nesteroidiene (AINS) precum i prezena esofagitei, gastritei sau a refluxului gastroesofagian cresc riscul de apariie a hemoragiei gastrointestinale. Se consider c administrarea unui IPP poate preveni sngerarea gastrointestinal. Riscul de sngerare poate fi crescut la pacientii crora li s-au administrat concomitent inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs)(vezi pct.4.5). Monitorizarea clinic atent (urmrirea semnelor de sngerare sau anemie) este necesar pe tot parcursul perioadei de tratament n special n cazul n care factorii de risc sunt asociai (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 prezint sumar factorii ce pot crete riscul de apariie a hemoragiilor. A se vedea i contraindicaiile de la pct.4.3 Factori farmacodinamici i farmacocinetici Vrsta 75 ani Factori care cresc concentraiile plasmatice de dabigatran

Majori: Insuficien renal (ClCr 30-50 mL/min) Administrare concomitent ai inhibitor gp-P

(unii inhibitori ai gp-P sunt contraindicai, vezi pct. 4.3 i 4.5)

Minori: Greutate corporal mic (< 50 kg)

Interaciuni farmacodinamice AAS AINS Clopidogrel SSRIs sau SNRIs Alte medicamente care pot afecta hemostaza

Afeciuni/ proceduri care implic un risc hemoragic deosebit

Tulburri de coagulare congenitale sau dobndite

Trombocitopenie sau tulburri ale funciei plachetare

Biopsie recent, traumatism major Endocardit bacterian Esofagit, gastrit sau reflux gastroesofagian

Prezena leziunilor, afeciunilor, procedurilor i /sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, SSRI si SNRI, vezi pct. 4.5) cu un risc de sngerare semnificativ crescut necesit o evaluare atent a raportului risc-beneficiu. Pradaxa trebuie administrat numai dac beneficiile depesc riscul de sngerare. n general, administrarea Pradaxa nu necesit monitorizarea de rutin a efectului anticoagulant. Cu toate acestea, msurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi util pentru evitarea expunerii excesive la dabigatran n prezena factorilor de risc adiionali. Testul INR este

7

neconcludent la pacienii crora li se administreaz Pradaxa i au fost raportate creteri fals pozitive ale INR-ului. Din aceast cauz nu trebuie efectuate teste INR. Teste ca timpul de trombin diluat (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) i testul timpului de tromboplastin parial activat (aPTT) pot furniza informaii utile, dar deoarece aceste teste nu sunt standardizate rezultatele lor trebuie interpretate cu precauie (vezi pct 5.1). Tabelul 2 indic acele valori de baz ale rezultate lor testelor ,care pot fi asociate cu un risc crescut de sngerare (vezi pct. 5.1):

Test)valoarea de baz) dTT [ng/mL] > 67 ECT [x-ori limita superioar a normalului]

Nu exist date

aPTT [x-ori limita superioar a normalului]

>1,3

INR Nu trebuie efectuat Pacienii care dezvolt insuficien renal acut trebuie s ntrerup tratamentul cu Pradaxa (vezi pct. 4.3). Datele disponibile referitoare la pacieni cu greutatea corporal < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2). Atunci cnd apar sngerri severe tratamentul trebuie ntrerupt i cutat sursa sngerrii (vezi pct. 4.9). Medicamentele care pot crete riscul hemoragic, nu trebuie administrate concomitent sau trebuie administrate cu precauie cu Pradaxa (vezi pct. 4.5). Interaciuni cu inductori gp-P Este de ateptat ca administrarea concomitent a unor inductori ai gp-P (precum rifampicin, suntoare (Hypericum perforatum), carbamazepin sau fenitoin) s produc o scdere a concentraiei plasmatice a a dabigatran i i de aceea administrarea acestora trebuie evitat (vezi pct. 4.5 i 5.2). Intervenii chirurgicale Pacienii tratai cu dabigatran etexilat supui unor intervenii chirurgicale sau proceduri invazive prezint risc crescut de apariie a sngerrilor. De aceea, efectuarea interveniilor chirurgicale poate necesita ntreruperea temporar a tratamentului cu dabigatran etexilat. ntreruperea temporar a tratamentului trebuie efectuat cu precauie i este necesar monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacieni cu insuficien renal clearance-ul dabigatran poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat n considerare naintea oricrei proceduri. n astfel de situaii poate fi util efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dac hemostaza este nc afectat (vezi pct. 4.4 i 5.1). Faza preoperatorie Tabelul 3 prezint sumar regulile care trebuie aplicate la ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive Funcie renal (ClCr n mL/min)

Timp de njumtire estimativ (ore)

ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de intervenia chirurgical electiv

Risc crescut de sngerare sau intervenie chirurgical

Risc normal

8

80 ~ 13 2 zile nainte 24 ore nainte 50-< 80 ~ 15 2-3 zile nainte 1-2 zile nainte 30-< 50 ~ 18 4 zile nainte 2-3 zile nainte (> 48 ore)

n situaia n care este necesar o intervenie imediat tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie ntrerupt temporar. O operaie /intervenie trebuie temporizat, dac este posibil cu cel puin 12 ore dup administrarea ultimei doze. Dac intervenia chirurgical nu poate fi amnat riscul de sngerare poate fi crescut. Riscul apariiei sngerrii trebuie evaluat n comparaie cu caracterul urgent al interveniei. Anestezie rahidian/anestezie epidural/puncie lombar Proceduri precum anestezia rahidian pot necesita funcie hemostatic complet. Riscul apariiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare n cazul punciilor traumatice sau repetate i prin utilizarea prelungit a cateterelor epidurale. Dup ndepartarea unui cateter, trebuie s treac un interval de cel puin 2 ore nainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Aceti pacieni necesit monitorizarea frecvent a semnelor i simptomelor neurologice unui posibil hematom spinal sau epidural. Pacieni cu risc crescut de sngerare postoperator crescut Pacienii cu risc de sngerare sau pacienii cu risc de supraexpunere, n special cei cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min) trebuie tratai cu pruden (vezi pct. 4.4 i 5.1). Tratamentul va fi reluat dup obinerea hemostazei complete. Pacieni cu risc crescut de mortalitate operatorie i cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice. Datele privind sigurana i eficacitatea utilizrii dabigatran sunt limitate la aceti pacieni i , ca urmare, acetia trebuie tratai cu pruden. Intervenie chirurgical pentru fractura de old Nu exist date disponibile privind administrarea Pradaxa la pacienii care au suferit o intervenie chirurgical pentru fractur de old. Ca urmare, tratamentul nu este recomandat. Colorani Capsulele Pradaxa conin colorantul galben amurg (E110), care poate provoca reacii alergice. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Medicamente anticoagulante i antiagregante plachetare Nu exist date sau exist expierien limitat n cazul urmtoarelor tratamente care pot crete riscul de sngerare atunci cnd sunt administrate concomitent cu Pradaxa: anticoagulate cum sunt heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (HMMM) i derivai de heparin (fondaparinux, desirudin), medicamente trombolitice, i antagoniti ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3) i alte medicamente antiagregante plachetare cum sunt antagoniti ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidin, prasugrel, ticagrelor, dextran i sulfinpirazon (vezi pct. 4.4). HNF poate fi administrat n doze necesare pentru meninerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat (vezi pct. 4.3).

9

Clopidogrel: ntr-un studiu de faz I la voluntari sntoi tineri de sex masculin, administrarea concomitent de dabigatran etexilat i clopidogrel nu a produs o prelungire suplimentar a timpilor de sngerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrel n monoterapie. n plus, ASC,ss i Cmax,ss i msurtorile parametrilor de coagulare pentru efectul dabigatran sau inhibarea agregrii plachetare ca msur a efectului clopidogrel au rmas n esen nemodificate comparnd tratamentul asociat cu monoterapia. La o doz de ncrcare de 300 mg sau 600 mg clopidogrel ASC,ss i Cmax,ss ale dabigatran s-au mrit cu aproximativ 30-40 % (vezi pct. 4.4). AAS: Efectul administrrii concomitente de dabigatran etexilat i AAS asupra riscului de sngerare a fost studiat la pacienii cu fibrilaie atrial ntr-un studiu de faz II n care a fost administrat concomitent randomizat AAS. Pe baza analizei de regresie logistic, administrarea concomitent de AAS i 150 mg dabigatran etexilat de dou ori pe zi poate crete riscul pentru orice sngerare de la 12 % la 18 % i 24 % cu 81 mg i respectiv 325 mg AAS (vezi pct. 4.4). AINS: s-a demonstrat c AINS administrate ca analgezice pentru o perioad scurt de timp perioperator nu se asociaz cu un risc crescut de sngerare atunci cnd a fost administrat concomitent cu dabigatran etexilat. Utilizarea de lung durat a AINS a crescut riscul de sngerare cu aproximativ 50% riscul de sngerare att pentru dabigatran, ct i pentru warfarin. Ca urmare, din cauza riscului hemoragic crescut, n special la AINS cu timpi de njumtire plasmatic prin eliminare > 12 ore, se recomand monitorizarea atent a semnelor de sngerare (vezi pct. 4.4). HMMM: Administrarea concomitent a HMMM cum sunt de exemplu, enoxaparin i dabigatran nu a fost investigat n mod specific. Dup trecerea de la tratamentul de 3 zile cu o doz unic de 40 mg enoxaparin pe zi,administrat subcutanat, la 24 ore dup administrarea ultimei doze de enoxaparin expunerea la dabigatran a fost uor mai sczut dect dup administrarea n monoterapie a dabigatran etexilat (doz unic zilnic de 220 mg). Dup administrarea dabigatran etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparin a fost observat o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuat comparativ cu cea observat dup tratamentul cu dabigatran etexilat n monoterapie. Se consider c acest lucru se datoreaz efectului de carry-over al tratamentului cu enoxaparin i este considerat nesemnificativ din punct de vedere clinic. Alte teste de anti-coagulare legate de tratamentul cu dabigatran nu au fost modificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparin. Interaciuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat i al dabigatran Dabigatran etexilat i dabigatran nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 i nu au efecte in vitro asupra izoenzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se ateapt interaiuni medicamentoase n cazul dabigatran. Interaciuni privind transportorul Inhibitori ai glicoproteinei P Dabigatran etexilat este un substrat pentru transportorului de eflux gp-P. Se asteapt ca administrarea concomitent de inhibitori puternici ai gp-P (de exemplu amiodaron, verapamil, chinidin, ketoconazol, dronedaron i claritromicin) s produc o cretere a concentraiilor plasmatice de dabigatran. n cazul n care nu este menionat altfel, n cazul administrrii concomitente a dabigatran etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesar monitorizare clinic atent (n vedere decelrii semnelor de sngerare sau anemie). Efectuarea unui test de coagulare ajut la identificarea pacienilor cu risc crescut de sngerare ca urmare a expunerii crescute la dabigatran. (vezi pct. 4.2, 4.4 i 5.1).

10

Administrarea sistemic a ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, tacrolimus i dronedaron este contraindicat (vezi pct. 4.3). Administrarea altor inhibitori puternici ai gp P (de exemplu amiodaron, chinidin, verapamil) trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.2 i 4.4). Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol crete valorile totale ale ASC0- i Cmax pentru dabigatran cu 138 % i, respectiv, 135 % dup o doz oral unic de 400 mg, i 153% i, respectiv 149% dup multiple administrri orale de 400 mg ketoconazol o dat pe zi. Timpul pn la atingerea concentraiei plasmatice maxime, timpul de njumtire plasmatic prin eliminare i timpul mediu de remanen nu au fost afectate de ketoconazol (vezi pct. 4.4). Tratamentul concomitent cu ketoconazol cu administrare sistemic este contraindicat (vezi pct. 4.3). Dronedaron: Atunci cnd dabigatran etexilat i dronedaron sunt administrate n acelai timp, valorile ASC0- i Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori ori (+136 % i 125 %), dup mai multe administrri de doze de dronedaron 400 mg de dou ori pe zi, i de 2, 1 ori, respectiv 1,9 ori (+114 % i 87 %), dup administrarea unei doze unice de dronedaron 400 mg. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare i clearance-ul renal al dabigatran nu au fost influenate de dronedaron. Atunci cnd, la 2 ore dup dabigatran etexilat au fost administrate o doz unic i mai multe doze de dronedaron, valorile ASC0- ale dabigatran au crescut de 1,3-ori, i, respectiv de 1,6-ori. Administrarea concomitent de dronedaron este contraindicat. Amiodarona: Cnd Pradaxa a fost administrat n asociere cu o doz oral unic de amiodaron 600 mg, procentul i viteza de absorbie a amiodaronei i a metabolitului su activ, DEA nu au fost modificate semnificativ. ASC i Cmax ale dabigatran au fost crescute cu aproximativ 60%, respectiv, 50%. Mecanismul acestei interaciuni nu a fost complet clarificat.Avnd n vedere timpul lung de njumtire plasmatic al amiodaronei, posibilitatea unei interaciuni cu alte medicamente poate exista cteva sptmni dup ntreruperea administrrii amiodaronei (vezi pct. 4.2 i 4.4). La pacienii tratai pentru prevenia TEV dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau a genunchiului doza trebuie redus la 150 mg pe zi administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg Pradaxa dac acetia sunt tratai concomitent cu dabigatran etexilat i amiodaron (vezi pct. 4.2). Se recomand monitorizarea clinic atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitent cu amiodaron i n special n cazul apariiei sngerrilor , mai ales la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat. Chinidina: Chinidina a fost administrat n doze de 200 mg la interval de dou ore pn la o doz total de 1 000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de dou ori pe zi timp de trei zile consecutiv, n cea de-a treia zi cu sau fr chinidin. La administrarea concomitent a chinidinei, parametrii ASC i Cmax au crescut n medie cu 53 % i respectiv 56 % (vezi pct. 4.2 i 4.4). La pacienii tratai pentru prevenia TEV dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau a genunchiului doza trebuie redus la 150 mg pe zi administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg Pradaxa dac acetia sunt tratai concomitent cu dabigatran etexilat i chinidin (vezi pct. 4.2). Se recomand monitorizarea clinic atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitent cu chinidin i n special n cazul apariiei sngerrilor, mai ales la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat. Verapamil: Cnd dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat pe cale oral concomitent cu verapamil, Cmax i ASC ale dabigatran au fost crescute, dar amplitudinea acestor modificri difer n funcie de momentul administrrii i forma farmaceutic a verapamilului (vezi pct. 4.2 i 4.4). Cea mai mare cretere a expunerii la dabigatran a fost observat o dat cu prima doz de verapamil cu eliberare imediat administrat cu o or nainte de administrarea dabigatran etexilat (creterea Cmax cu aproximativ 180 % i a ASC cu aproximativ 150 %). Efectul a fost progresiv descresctor odat cu administrarea unei forme cu eliberare prelungit (creterea Cmax cu aproximativ 90 % i a ASC cu

11

aproximativ 70 %) sau administrarea de doze repetate de verapamil (creterea Cmax cu aproximativ 60 % i a ASC cu aproximativ 50 %). Ca urmare, se impune monitorizarea clinic atent (urmrirea apariiei semnelor de sngerare sau anemie) la pacienii crora le este administrat dabigatran concomitent cu verapamil. La pacienii cu funcia renal normal dup intervenia chirurgical de nlocuire a oldului sau genunchiului , n cazul administrrii concomitente de dabigatran etexilat i verapamil, doza de Pradaxa trebuie redus la 150 mg pe zi administrat n priz unic sub forma a 2 capsule de 75 mg. La pacienii cu insuficien renal moderat trebuie avut n vedere o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi, n cazul administrrii concomitente de dabigatran etexilat i verapamil (vezi pct. 4.2 i 4.4). Se recomand monitorizarea clinic atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitent cu verapamil i n special n cazul apariiei sngerrilor, mai ales la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat. Nu a fost observat nicio interaciune senmnificativ la administrarea verapamil n interval de 2 ore dup dabigatran etexilat (creterea Cmax cu aproximativ 10 % i a ASC cu aproximativ 20 %). Acest lucru se explic prin absorbia complet a dabigatran dup 2 ore (vezi pct. 4.4). Claritromicin: La administrarea concomitent de claritromicin (500 mg de dou ori pe zi) i dabigatran etexilat la voluntari sntoi a fost observat o cretere a ASC de aproximativ 19 % i a Cmax cu aproximativ 15 % fr relevan din punct de vedere al siguranei clinice. Cu toate acestea, la pacienii tratai cu dabigatran administrat concomitent cu claritromicin nu poate fi exclus existena unei interaciuni relevante clinic. Ca urmare se recomand monitorizarea atent atunci cnd dabigatran etexilat este administrat concomitant cu claritromicina i mai ales n cazul apariiei sngerrilor, n special la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat. Urmtorii inhibitori puternici ai gp P nu au fost studiai clinic, dar din rezultatele testelor in vitro este de ateptat ca efectul s fie similar ca i n cazul ketoconazol: Itraconazol, tacrolimus i ciclosporin, care sunt contraindicate (vezi pct.4,3). Nu sunt disponibile rezultate ale testelor clinice sau in-vitro pentru posaconazol, care nu este recomandat s fie administrat concomitent cu Pradaxa. Inductori ai gp-P Administrarea concomitent a unui inductor ai gp P (precum rifampicin suntoarea (Hypericum perforatum), carbamazepin sau fenitoin) se ateapt s produc o scdere a concentraiilor de dabigatran i trebuie evitat (vezi pct. 4.4 i 5.2).. Rifampicina: pre-dozarea inductorului rifampicin la o doza de 600 mg o dat pe zi timp de 7 zile a diminuat concentraia plasmatic maxim total a dabigatran i expuneriea total cu 65,5 si respectiv 67 %. Efectul inductor a fost sczut rezultnd o expunere la dabigatran apropiat referinei n ziua 7 dup ntreruperea tratatmentului cu rifampicin. Nu s-a observat nicio cretere consecutiv a biodisponibilitii n urmtoarele 7 zile. Alte medicamente care afecteaz gp P Inhibitorii de proteaz incluznd ritonavir i combinaiile sale cu ali inhibitori de proteaze influeneaz gp-P (fie sub forma de inhibitori, fie ca inductori). Aciunea acestora nu a fost studiat i de aceea, nu se recomand administrarea lor concomitent cu Pradaxa.

12

Substratul gp-P Digoxin: Cnd Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxin, ntr-un studiu efectuat la 24 de subieci snatoi, nu s-au observat modificri clinice relevante n expunerea la dabigatran. Administrarea concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotonin- norepinefrinei (SNRIs) n cadrul studiului RE-LY administrarea concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) i inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) crete riscul de apariie a sngerrilor la toate grupurile de tratament.. pH-ul gastric Pantoprazol: Cnd Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scdere de aproximativ 30% a ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp. n studiile clinice,pantoprazol i ali inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administrai concomitent cu Pradaxa, iar acest tratament cu IPP nu a prut s reduc eficacitatea Pradaxa. Ranitidin: Administrarea ranitidinei mpreun cu Pradaxa nu a avut nici un efect clinic relevant asupra procentului absorbiei dabigatran. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Femei n perioada fertil/ Contracepia la brbai i femei Femeile aflate n perioada fertil trebuie s evite sarcina pe durata tratamentului cu dabigatran etexilat Sarcina Exist un volum limitat de date privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenial pentru om este necunoscut. Pradaxa nu trebuie utilizat ntimpul sarcinii dect n cazul n care este absolut necesar. Alptarea Nu exist date clinice privind efectul dabigatran asupra nou nscuilor pe durata alptrii. Pe toat durata tratamentului cu Pradaxa se va ntrerupe alptarea. Fertilitate Nu exist date disponibile la om. n studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilitii la femele a fost observat o scdere a implantrilor i o cretere a pierderii preimplantate la doze de 70 mg/kg (reprezentnd o expunere plasmatic de 5 ori mai mare dect expunerea la pacieni). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilitii la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilitii la masculi. La doze maternotoxice (reprezentnd o expunere plasmatic de 5-10 ori mai mare dect expunerea la pacieni) a fost observat o scdere a masei corporale fetale i a viabilitii embriofetale precum i o cretere a malformaiilor fetale la obolani i iepuri. n studiile pre- i postnatale a fost observat o cretere a mortalitii fetale la doze

13

care au fost toxice pentru femelele gestante (o doz corespunztoare unui nivel de expunere plasmatic de 4 ori mai mare dect expunerea la pacieni). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Pradaxa nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse Sumarul profilului de siguran n 4 studii controlate activ privind prevenia TEV, au fost tratai un total de 10.084 pacieni, cu cel puin o doz din medicamentul studiat. Dintre acetia, 5.419 au fost tratai cu Pradaxa 150 mg sau 220 mg pe zi, n timp ce 389 au fost tratai cu doze mai mici de 150 mg pe zi, iar 1 168 au fost tratai cu doze mai mari de 220 mg pe zi. Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt sngerrile, aprnd n total la aproximativ 14 % dintre pacieni; frecvena sngerrilor majore (incluznd sngerri la nivelul plgii) este mai mic de 2 %. Dei rare ca frecven n studiile clinice, pot s apar sngerri majore sau severe i indiferent de locul sngerrii, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaa n pericol sau chiar deces. Lista n format tabelar a reaciilor adverse Tabelul 4 prezint reaciile adverse clasificate pe aparate, sisteme i organe (ASO) i n funcie de frecven, folosind urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i

14

ASO / termen preferat Dabigatran etexilat 150 mg Dabigatran etexilat 220 mg Hemoptizie Mai puin frecvente Mai puin frecvente

Tulburri gastrointestinale Hemoragie gastro-intestinal Frecvente Frecvente Rectoragie Mai puin frecvente Mai puin frecvente Hemoragie hemoroidal Mai puin frecvente Mai puin frecvente Durere abdominal Frecvente Frecvente Diaree Frecvente Frecvente Dispepsie Frecvente Frecvente Grea Frecvente Frecvente Rectoragie Mai puin frecvente Mai puin frecvente Hemoragie hemoroidal Mai puin frecvente Mai puin frecvente Ulcer gastrointestinal Mai puin frecvente Mai puin frecvente Gastroesofagit Mai puin frecvente Mai puin frecvente Boal de reflux gastro-esofagian Mai puin frecvente Mai puin frecvente Vrsturi Mai puin frecvente Mai puin frecvente Disfagie Mai puin frecvente Mai puin frecvente

Tulburri hepatobiliare Funcie hepatic modificat/ Valori anormale ale testelor funciei hepatice

Frecvente Frecvente

Valori serice crescute ale aspartataminotransferazei

Mai puin frecvente Mai puin frecvente

Valoare seric crescut a enzimelor hepatice

Mai puin frecvente Mai puin frecvente

Hiperbilirubinemie Mai puin frecvente Mai puin frecvente Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Hemoragie cutanat Mai puin frecvente Mai puin frecvente Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv

Hemartroz Mai puin frecvente Mai puin frecvente Tulburri renale i ale cilor urinare

Hemoragie uro-genital Frecvente Frecvente Hematurie Mai puin frecvente Mai puin frecvente

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Hemoragie la locul injectrii Rare Rare Hemoragie la locul inseriei cateterului

Rare Rare

Secreie sanguinolent Rare Rare Leziuni, intoxicaii i complicaii legate de procedurile utilizate

Hemoragie la locul inciziei Mai puin frecvente Mai puin frecvente Hemoragie traumatic Mai puin frecvente Mai puin frecvente Hematom postprocedural Mai puin frecvente Mai puin frecvente Hemoragie postprocedural Mai puin frecvente Mai puin frecvente Anemie postoperatorie Mai puin frecvente Mai puin frecvente Secreie postprocedural Mai puin frecvente Mai puin frecvente Plag care supureaz Mai puin frecvente Mai puin frecvente

Proceduri medicale i chirurgicale Drenaj al plgii Rare Rare Drenaj postprocedural Rare Rare

15

Sngerri Tabelul 5 indic numrul (%) de pacieni care au prezentat ca reacii adverse episoade hemoragice pe parcursul perioadei de tratament n dou studii clinice pivot, conform dozelor administrate. Dabigatran etexilat

150 mg N (%)

Dabigatran etexilat 220 mg N (%)

Enoxaparin N (%)

Pacieni tratai 1866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)

Sngerri majore 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)

Orice tip de sngerare 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

n studiile RE-NOVATE i RE-MODEL definiiile reaciei adverse sngerri majore au fost urmtoarele: sngerari letale sngerare clinic manifest n exces fa de ateptri i asociat cu scderea concentraiei de

hemoglobin cu 20 g/L (care corespunde la 1,24 mmol/L) sngerare clinic manifest n exces fa de ateptri i care a necesitat transfuzia a 2 uniti de

mas eritrocitar sau snge integral sngerri simptomatice retropritoneale, intracraniene, intraoculare sau intraspinale simptomatice sngerri ce necesit ntreruperea tratamentului sngerri ce necesit o nou operaie Au fost necesare investigaii obiective pentru o sngerare retroperitoneal (ecogografie sau tomografie computerizat (CT) i pentru o sngerare intracranian i intraspinal (CT sau IRM). 4.9 Supradozaj Doze de dabigatran etexilat mai mari dect cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sngerare. n cazul suspiciunii de supradozaj testele de coagulare pot ajuta la evaluarea riscului de sngerare (vezi pct. 4.4 i 5.1). Un test cantitativ calibrat al dTT sau msurtori repetate ale dTT permit predicia timpului la care va fi atins o anumit concentraie a dabigatran (vezi pct.5.1), de asemenea, ca i msur suplimentar a fost iniiat dializa. Anticoagularea excesiv poate necesita ntreruperea tratamentului cu Pradaxa. Nu exist antidot specific pentru dabigatran. n cazul complicaiilor hemoragice, tratamentul trebuie ntrerupt i trebuie investigat sursa sngerrii. Deoarece dabigatran este excretat predominant pe cale renal, trebuie meninut o diurez adecvat. Se va avea n vedere iniierea tratamentului corespunztor, cum sunt hemostaza chirurgical i nlocuirea volumului de snge la decizia medicului prescriptor. Trebuie luate n considerare concentrate complexe de protrombin activat (de exemplu FEIBA) sau Factor VIIa recombinant sau concentrate de factori de coagulare II, IX sau X. Exist unele dovezi experimentale care susin rolul acestor medicamente n inversarea activitii anticoagulante a dabigatranului, ns datele despre utilitatea n practica clinic i despre riscul posibil de reapariie trombembolismului sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure dup administrarea medicamentelor sugerate. Se recomand atenie la interpretarea acestor teste. Trebuie luat n considerare administrarea de concentrate plachetare n cazul prezenei trombocitopeniei sau a utilizrii

16

medicamentelor antiplachetare cu aciune lung. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului. n cazul unor sngerri majore, n funcie de disponibilitatea local, trebuie avut n vedere adresarea ctre un expert n coagulare. Deoarece legarea de proteine este sczut, dabigatran poate fi dializat; n studiile clinice exist experien clinic limitat care s demonstreze utilitatea acestei proceduri (vezi pct.5.2.).. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: antitrombotic, inhibitori direci de trombin, codul ATC: B01AE07. Mecanism de aciune Dabigatran etexilat este un precursor cu molecul mic care nu prezint nicio activitate farmacologic. Dup administrarea oral, dabigatran etexilat este absorbit rapid i transformat n dabigatran prin hidroliz catalizat de esteraz n plasm i n ficat. Dabigatran este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei i este principiul activ principal n plasm. Deoarece trombina (proteaza seric) permite conversia fibrinogenului n fibrin n timpul cascadei coagulrii, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatran inhib de asemenea trombina liber, trombina legat de fibrin i agregarea plachetar indus de trombin. Efecte farmacodinamice Studiile in-vivo i ex-vivo la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotic i activitatea anticoagulant a dabigatran dup administrare intravenoas i a dabigatran etexilat dup administrare oral, pe diferite modele de tromboz la animale. Exist o corelaie clar ntre concentraia plasmatic a dabigatran i gradul efectului anticoagulant, bazat pe studii de faz II. . Dabigatran prelungete timpul de trombin (TT), ECTi aPTT. Testul calibrat al timpului de trombin diluat (dTT) furnizeaz o estimare a concentraiilor plasmatice ale dabigatran care pot fi comparate cu concentraiile plasmatice ale dabigatran ateptate. Testul ECT poate oferi o msur direct a activitii inhibitorilor direci ai trombinei. Testul aPTT este larg disponibil i ofer o indicaie aproximativ a intensitii anticoagulrii obinut dup utilizarea dabigatran. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitat i nu este recomandat pentru o cuantificare precis a efectului coagulant, mai ales n cazul concentraiilor plasmatice mari de dabigatran. Valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauie. n general, se poate presupune c aceste msurtori ale activitii anticoagulante pot reflecta concentraiile plasmatice de dabigatran i pot fi orientative pentru evaluarea riscului de sngerare, de exemplu depirea percentilei 90 a concentraiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT msurat la nivel minim sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sngerare. Media geometric a concentraiei plasmatice a dabigatran la starea de echilibru (dup 3 zile), msurat la aproximativ 2 ore dup administrarea 220 mg dabigatran etexilat, a fost de 70,8 ng/mL, cu limite cuprinse ntre 35,2 162 ng/mL (a 25-a 75-a percentil). Media geometric a concentraiei plasmatice minime de

17

dabigatran, msurat la sfritul intervalului de dozare (adic la 24 ore dup o doz de 220 mg dabigatran), a fost n medie de 22,0 ng/mL, cu limite cuprinse ntre 13-37,5 ng/mL (a 25-a 75-a percentil). La pacieni tratai pentru prevenirea TEV dup operaia de nlocuire chirurgical a oldului sau genunchiului, crora li s-a administrat dabigatran etexilat 220 mg o doz pe zi percentila 90 a concentraiilor plasmatice de dabigatran a fost de 67 ng/mL, msurat la nivel

minim (20-28 de ore dup administrarea dozei anterioare) (vezi pct. 4.4 i 4.9), percentila 90a aPTT masurat la niveluri minime (20-28 de ore dup administrarea dozei anterioare)

a fost de 51 de secunde, care corespunde la 1,3 ori limita superioar a valorilor normale. Testul ECT nu a fost msurat la pacieni tratai pentru prevenia TEV dup operaia de nlocuire a genunchiului sau oldului cu o doz de 220 mg dabigatran etexilat administrat o dat pe zi.. Siguran i eficacitate clinic Origine etnic Nu au fost evideniate diferene etnice relevante din punct de vedere clinic ntre pacieni caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi. Studii clinice n prevenia tromboembolismului venos (TEV), dup intervenii chirurgicale majore de nlocuire de articulaie n 2 studii extinse, randomizate, cu grupuri paralele, de tip dublu-orb, pentru confirmarea dozei, pacienilor care au fost supui unei intervenii chirurgicale ortopedice elective majore (un studiu pentru intervenie de nlocuire a genunchiului i unul pentru intervenie de nlocuire a oldului) li s-a administrat Pradaxa 75 mg sau 110 mg n decurs de 1-4 ore de la intervenie, urmat de 150 mg sau 220 mg pe zi, astfel hemostaza fiind asigurat, sau 40 mg enoxaparin n ziua anterioar interveniei chirurgicale i zilnic dup aceea. n studiul RE-MODEL (cu nlocuire a genunchiului) tratamentul a fost de 6 10 zile i n studiul RE-NOVATE (cu nlocuire a oldului) tratamentul a fost de 28 35 de zile. n total au fost tratai 2076 de pacieni (genunchi), respectiv 3494 pacieni (old). Compusul dintre TEV (incluznd EP, TVD proximal i distal, simptomatic sau asimptomatic, diagnosticate prin flebografie de rutin) i mortalitatea de toate cauzele a constituit criteriul final principal de evaluare aeficacitii n cazul ambelor studii. Compusul dintre TEV (incluznd EP, TVD proximal i distal, simptomatic sau asimptomatic, diagnosticate prin flebografie de rutin) i mortalitatea legat de TEV a constituit criteriul final secundar de evaluare a eficacitii i este considerat a avea o mai bun relevan clinic. Rezultatele ambelor studii au evideniat c efectul antitrombotic al Pradaxa 220 mg i 150 mg nu a fost inferior din punct de vedere statistic celui al enoxaparinei n ceea ce privete totalul TEV i al mortalitii de toate cauzele. Punctul de inciden estimat pentru TEV major i pentru mortalitatea legat de TEV pentru doza de 150 mg a fost puin mai mare dect cel al enoxaparinei (tabelul 6). Rezultate mai bune au fost observate pentru doza de 220 mg, unde punctul estimat de inciden pentru TEV major i pentru mortalitatea determinate de TEV a fost uor mai bun dect cel al enoxaparinei (tabelul 6). Studiile clinice au fost efectuate la o populaie cu vrsta medie > 65 de ani. n studiile clinice de faz III nu au existat diferene ntre brbai i femei n ceea ce privete datele de siguran i eficacitate. n cadrul populaiei din studiile clinice RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 pacieni tratai), 51 % prezentau hipertensiune arterial concomitent, 9 % aveau diabet zaharat concomitent, 9 % aveau

18

concomitent boal arterial coronarian i 20 % avuseser n antecedente insuficien venoas. Nici una dintre aceste afeciuni nu sa dovedit a influena efectele dabigatran de a preveni TEV sau frecvena sngerrii. Datele privind criteriul de evaluare final, TEV major i mortalitatea legat de TEV, au fost omogene n ceea ce privete criteriul final principal de evaluare a eficacitii i sunt prezentate n tabelul 6. Datele referitoare la criteriul de evaluare final - TEV major i mortalitate de toate cauzele - sunt prezentate n tabelul 7 Datele privind criteriul de evaluare final, sngerarea major atribuibil tratamentului, sunt prezentate n tabelul 8. Tabelul 6: Analiza TEV major i a mortalitii legate de TEV n cursul perioadei de tratament n studiile

de chirurgie ortopedic RE-MODEL i RE-NOVATE Studiu Dabigatran etexilat

220 mg Dabigatran etexilat 150 mg

Enoxaparin 40 mg

RE-NOVATE (old) N 909 888 917 Inciden (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Riscul relativ fa de enoxaparin 0,78 1,09

II 95% 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (genunchi) N 506 527 511 Inciden (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Riscul relativ fa de enoxaparin 0,73 1,08

II 95% 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Tabelul 7: Analiza TEV major i a mortalitii determinate de toate cauzele n cursul perioadei de tratament n studiile de chirurgie ortopedic RE-MODEL i RE-NOVATE Studiu Dabigatran etexilat

220 mg Dabigatran etexilat150 mg

Enoxaparin 40 mg

RE-NOVATE (old) N 880 874 897 Inciden (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Riscul relativ fa de enoxaparin (%)

0,9 1,28

II 95% (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (genunchi) N 503 526 512 Inciden (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Riscul relativ fa de enoxaparin

0,97 1,07

II 95% (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) Tabelul 8: Evenimente de hemoragice majore n funcie de tratament n studiile individuale RE-MODEL

i RE-NOVATE Studiu Dabigatran etexilat Dabigatran etexilat Enoxaparin

19

220 mg 150 mg 40 mg RE-NOVATE (old) Pacieni tratai N 1146 1163 1154 Numr de ESM N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (genunchi) Pacieni tratai N 679 703 694 Numr de ESM N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Copii i adolesceni Agenia European a Medicamentului a a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pradaxa la toate subgrupele de copii i adolesceni n prevenirea evenimentelor tromboembolice pentru indicaia aprobat (vezi pct. 4.2 pentru informaii n legtur cu administrarea la copii i adolesceni). Studii clinice pentru prevenia tromboembolismului la pacieni cu protez valvular cardiac mecanic Un studiu de faz II a evaluat admininistrarea de dabigatran etexilat i warfarin la un numr de 252 pacieni crora li s-a efectuat recent o operaie de nlocuire a valvei cu o protez mecanic (de exemplu pe parcursul spitalizrii curente) i la pacieni crora li s-a efectuat o operaie de nlocuire a valvei cu o protez mecanic cu mai mult de trei luni n urm. Au fost observate un numr mai mare de evenimente tromboembolice (n special accidente vasculare cerebrale i tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) i mai multe evenimente de sngerare n cazul administrrii dabigatran etexilat dect n cazul administrrii de warfarin. La pacienii crora li s-a efectuat recent intervenia chirurgical sngerrile majore s-au manifestat predominant sub form de hemoragie pericardic, mai ales la pacieni crora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat dup operaia de nlocuire a valvei cu o protez mecanic (de exemplu n ziua a treia) (vezi pct. 4.3) 5.2 Proprieti farmacocinetice Dup administrare oral, dabigatran etexilat este transformat rapid i complet n dabigatran, care este forma plasmatic activ. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliz catalizat de esteraz n principiul activ dabigatran, este reacia metabolic predominant. Biodisponibilitatea absolut a dabigatran dup administrare oral de Pradaxa a fost de 6,5%. Dup administrare oral de Pradaxa la voluntari sntoi, profilul farmacocinetic al dabigatran n plasm este caracterizat de o cretere rapid a concentraiilor plasmatice cu Cmax atins n decurs de 0,5 i 2,0 ore de la administrare. Absorbie Un studiu care a evaluat absorbia postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore dup operaie, a demonstrat o absorbie relativ lent, fa de cea observat n cazul voluntarilor sntoi, prezentnd un profil concentraie plasmatic timp regulat, fr valori mari ale concentraiilor plasmatice maxime. Concentraia plasmatic maxim este atins dup 6 ore de la administrare,datorit unor factori cum sunt anestezia, pareza gastro-intestinal i efectele chirurgicale independent de forma farmaceutic oral a medicamentului. ntr-un studiu ulterior s-a demonstrat c absorbia lent i ntrziat este de obicei prezent numai n ziua operaiei. n zilele urmtoare absorbia dabigatran este rapid, cu atingerea concentraiile plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului. Alimentele nu influeneaz biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar ntrzie timpul de atingere a concentraiilor plasmatice maxime cu 2 ore. Biodisponibilitatea dup administrare oral poate fi crescut cu 75 % fa de formularea de referin - capsul, cnd granulele sunt administrate fr nveliul de hidroxipropilmetilceluloz (HPMC) al

20

capsulei. Ca urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie pstrat ntotdeauna in utilizarea clinic pentru a evita creterea neintenionat a biodisponibilitii dabigatran etexilat. Prin urmare, pacienii trebuie sftuii s nu deschid capsula i s nghit granulele separat (de exemplu amestecate cu alimente sau buturi) (vezi pct. 4.2). Distribuie S-a observat o legare n proporie mic (34-35%), independent de concentraie, a dabigatran de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuie de 60 70 L al dabigatran depete volumul total de ap din corp, indicnd o distribuie moderat a dabigatran n esuturi. Cmax i aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp au fost proporionale cu doza. Concentraiile plasmatice ale dabigatran prezint o scdere biexponenial cu un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de 11 ore la voluntarii sntoi vrstnici. Dup administrarea de doze multiple a fost observat un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de 12-14 ore. Timpul de njumtire plasmatic a fost independent de doz. Timpul de njumtire plasmatic este prelungit n caz de insuficien renal, aa cum se observ n tabelului nr. 9. Biotransformare Metabolizarea i excreia dabigatran au fost studiate dup administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subieci sntoi de sex masculin. Dup o doz intravenoas, radioactivitatea derivat din dabigatran a fost eliminat n special prin urin (85%). n excreiile fecale s-a regsit 6% din doza administrat. 88 94% din radioactivitatea total a dozei administrate a fost regsit n decurs de 168 de ore de la administrarea dozei. Dabigatran este supus conjugrii formnd acilglucuronoconjugai activi farmacologic. Exist patru izomeri poziionali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O acilglucuronoconjugai, fiecare reprezentnd mai puin de 10% din dabigatran plasmatic total. Urmele altor metabolii au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat n primul rnd sub form nemodificat n urin, cu o vitez de aproximativ 100 ml/min corespunzatoare ratei de filtrare glomerular. Grupe speciale de pacieni Insuficien renal n studii de faz I expunerea (ASC) la dabigatran dup administrarea oral de Pradaxa este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii cu insuficien renal moderat (ClCr cuprins ntre 30 - 50 mL/min) fa de cei fr insuficien renal. La un numr mic de voluntari cu insuficien renal sever (ClCr 10 - 30 mL/min), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de njumtire plasmatic de aproximativ 2 ori mai lung dect cel observat la o populaie fr insuficien renal (vezi pct. 4.2, 4.3 i 4.4). Tabelul nr. 9: Timpul de njumtire total al dabigatran la subieci sntoi i la subieci cu insuficien renal.

Rata de filtrare glomerular

(ClCr,) [mL/min]

Media geometrica (Cros-validare generalizata %; limite) timp de njumtire plasmatic

[ore] 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

50-< 80 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) 30-< 50 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) 30 27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

21

Clearance-ul dabigatran prin hemodializ a fost investigat la 7 pacieni cu boal renal n stadiu final (BRSF) fr fibrilaie atrial. Dializa a fost efectuat cu un flux de 700 mL dializat / min pe durata a patru ore i cu o rat a fluxului sanguin fie de 200 mL/min fie de 350-390 mL/min. Aceasta a dus la ndeprtarea a 50 % pn la 60 % din concentraiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de medicament eliminat prin dializ este proporional cu fluxul de snge pn la o valoare a acestuia de 300 mL/ min. Aciunea anticoagulant a dabigatran a sczut o dat cu scderea concentraiilor sale plasmatice i relaia farmacocinetic/farmacodinamic nu a fost afectat de procedur. Pacieni vrstnici Studii farmacocinetice specifice de faz I la subieci vrstnici au artat o cretere de 40 pn la 60% a ASC i de peste 25% a Cmax comparativ cu subiecii tineri. Efectul vrstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat n studiul RE-LY cu o concentraie naintea administrrii urmtoarei doze cu aproximativ 31% mai mare la subieci cu vrsta 75 ani i cu aproximativ 22 % mai mic la subieci cu vrsta < 65 ani comparativ cu subiecii cu vrsta cuprins ntre 65 i 75 ani (vezi pct. 4.2 i 4.4). Insuficien hepatic Nu s-a observat nici o modificare a expunerii la dabigatran la 12 subieci cu insuficien hepatic moderat (Child Pugh B) comparativ cu 12 subieci din grupul de de control (vezi pct. 4.2 i 4.4). Greutate corporal Concentraiile de dabigatran naintea administrrii urmtoarei doze au fost cu aproximativ 20% mai mici la pacienii cu o greutate corporal > 100 kg comparativ cu cei a cror greutate corporal a fost cuprins ntre 50 i 100 kg . Majoritatea subiecilor (80.8 %) s-au ncadrat n categoria 50 kg i < 100 kg i nu au fost identificate diferene evidente (vezi pct. 4.2 i 4.4). Datele disponibile pentru pacieni cu greutate corporal < 50 kg sunt limitate. Sex Expunerea la substana activ la pacienii de sex feminin n studiile de prevenie primar a TEV a fost cu aproximativ 40% pn la 50% mai mare nerecomandndu-se ajustarea dozei. Origine etnic Nu au fost evideniate diferene etnice relevante din punct de vedere clinic ntre pacieni caucazieni, afroamericani, hispanici, japonezi sau chinezi n ceea ce privete farmacocinetica i farmacodinamica dabigatran. Interaciuni farmacocinetice Precursorul dabigatran etexilat i nu dabigatran constituie substratul transportorului de eflux al glicoproteinei P. Ca urmare,a fost investigat administrarea concomitent a inhibitorilor gp P transportoare (amiodaron, verapamil, claritromicin, chinidin, dronedaron i ketoconazol) i a inductorilor (rifampicin) (vezi pct. 4.2 4.4 i 4.5). Studiile de interaciune in vitro nu au evideniat nici un efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sntoi, care nu au artat nici o interaciune ntre acest medicament i urmtoarele substane active: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interaciune cu gp-P transportoare i diclofenac (CYP2C9). 5.3 Date preclinice de siguran Datele non-clinice nu au evideniat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate i genotoxicitatea.

22

Efectele observate n studiile privind toxicitatea dup doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic exagerat al dabigatran. Un efect asupra fertilitii feminine a fost observat sub forma unei scderi a implantrii i a unei creteri a pierderilor preimplantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La obolani i iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 pn la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient) a fost observat o scdere a greutii corpului ftului i a viabilitii, mpreun cu o cretere a variaiilor fetale. n studiile pre- i postnatale s-a observat o cretere a mortalitii fetale la doze toxice pentru femele (doz de 4 ori mai mare dect valoarea expunerii plasmatice,observat la pacieni). n studiile toxicologice efectuate pe durata vieii la obolani i oareci nu a fost evideniat un potenial carcinogen al dabigatran pn la doze maxime de 200 mg/kg. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Coninutul capsulei Acid tartric Gum arabic Hipromeloz Dimeticon 350 Talc Hidroxipropilceluloz Capsula Caragheen Clorur de potasiu Dioxid de titan Indigo carmin (E132) Galben amurg (E110) Hipromeloz Ap purificat Cerneal neagr pentru inscripionare Shellac Alcool N-butilic Alcool izopropilic Alcool metilic industrial Oxid negru de fer (E172) Ap purificat Propilenglicol 6.2 Incompatibiliti Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate Blister i flacon: 3 ani

23

Dup prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat n decurs de 4 luni. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Blister A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate Flacon A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se pstra flaconul bine nchis. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Cutii din carton coninnd 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 capsule n blistere din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. n plus, cutii de carton coninnd 6 blistere de culoare alb (60 x 1), din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Blisterul este format dintr-o folie de protecie superioar din aluminiu, acoperit cu un strat format din copolimeri de acetat de policlorur de vinil acrilat (PVAC acrilat), care vine n contact cu produsul i o folie de protecie inferioar din aluminiu, acoperit cu un strat format din policlorur de vinil (PVC) care vine n contact cu produsul. Flacon din polipropilen cu capac cu filet cu 60 capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare Atunci cnd se scot capsulele de Pradaxa din blister, v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: Capsulele trebuie scoase prin desprinderea foliei de pe spatele blisterului Capsulele nu trebuie mpinse prin folia blisterului. Folia de pe spatele blisterului trebuie desprins numai cnd trebuie luat o capsul de Pradaxa Atunci cnd scoatei o capsul din flacon, v rugm s urmai urmtoarele instruciuni: Capacul se deschide prin mpingere i rsucire. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004

24

EU/1/08/442/017 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 18 Martie 2008 Data ultimei reinnoiri : 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

25

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Pradaxa 110 mg capsule 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare capsul conine dabigatran etexilat (sub form de mesilat) 110 mg Excipient(i) cu efect cunoscut: Fiecare capsul conine galben amurg (E110) 3 micrograme Pentru lista tuturor excipienilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Capsul Capsule cu capac opac albastru deschis i corp opac, crem, de mrimea 2, umplute cu granule glbui. Capacul este inscripionat cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim, corpul cu R110. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet de old sau o intervenie chirurgical de nlocuire complet a genunchiului. Prevenia accidentelor vasculare cerebrale i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial nonvalvular ce prezint unul sau mai muli dintre urmtorii factori de risc: Antecedente de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu sau embolie sistemic Fracie de ejecie a ventriculului stng < 40 % Insuficien cardiac simptomatic, Clasa II New York Heart Association (NYHA) Vrsta 75 ani Vrsta 65 ani i una sau mai multe dintre urmtoarele afeciuni: diabet zaharat, boal arterial

coronarian sau hipertensiune arterial. 4.2 Doze i mod de administrare Doze Prevenia tromboembolismului venos (TEV) Pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a genunchiului Doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg o dat pe zi, administrat sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniiat cu o singur capsul administrat oral n intervalul de 1 4 ore de la finalizarea interveniei chirurgicale i trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 10 zile.

26

Pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire de old Doza recomandat de Pradaxa este de 220 mg o dat pe zi, administrat sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniiat cu o singur capsul administrat oral n intervalul de 1 4 ore de la terminarea interveniei chirurgicale i trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 2835 zile. Pentru urmtoarele grupuri de pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa este de 150 mg administrat o dat pe zi sub form a 2 capsule de 75 mg: Pacieni cu insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei ClCr 30 50 mL/ min[vezi

Insuficiena renal (prevenia TEV)] Pacieni crora li se administreaz concomitent verapamil, amiodaron, chinidin [vezi

Administrarea concomitent de Pradaxa cu inhibitori puternici ai glicoproteinei P (gp-P), adic amiodaron, chinidin sau verapamil (prevenia TEV)]

Pacieni cu vrsta de 75 de ani sau peste [ vezi Vrstnici (prevenia TEV)] n ambele tipuri de intervenii chirurgicale, dac nu se realizeaz hemostaza, iniierea tratamentului trebuie amnat. Dac tratamentul nu este iniiat n ziua interveniei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie iniiat cu 2 capsule o dat pe zi. Evaluarea funciei renale: La toi pacienii: Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) nainte de iniierea

tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min) (vezi pct 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa este contraindicat pacienilor cu insuficien renal sever.

Funcia renal trebuie de asemenea evaluat atunci cnd apare suspiciunea de degradare a funciei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente a anumitor medicamente).

Metoda utilizat pentru estimarea funciei renale (ClCr in mL/min) pe parcursul dezvoltrii clinice a Pradaxa a fost metoda Cockgroft-Gault. Formula este urmtarea:

Pentru creatinin n mol/L: 1.23 (140-vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei)

creatinin seric [mol/L]

Pentru creatinin n mg/dL:

(140- vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) 72 creatinin seric [mg/dL]

Aceast metod este recomandat pentru evaluarea ClCr al pacienilor nainte de nceperea tratamentului i pe parcursul tratamentului cu Pradaxa. Grupe de pacieni Insuficien renal (prevenia TEV) Tratamentul cu Pradaxa la pacieni cu insuficien renal sever (ClCr < 30 mL/min) este contraindicat (vezi pct. 4.3).

27

Experiena clinic este limitat n cazul pacienilor cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min). Doza recomandat este de 150 mg administrat o dat pe zi sub forma a 2 capsule de 75 mg ( vezi pct. 4.4 i 5.1). Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (de exemplu ClCr < 30 mL/min) ( vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). n timpul tratamentului funcia renal trebuie s fie evaluat n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal ar putea scdea sau s-ar putea deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente). Administrare concomitent de Pradaxa cu inhibitori puternici ai glicoproteinei P (gp-P), adic amiodaron, chinidin sau verapamil (prevenia TEV) Doza trebuie redus la 150 mg administrat o dat pe zi sub forma a dou capsule de 75 mg Pradaxa zilnic la pacieni tratai concomitent cu dabigatran etexilat i amiodaron, chinidin sau verapamil (vezi pct. 4.4 i 4.5). n aceast situaie Pradaxa si aceste medicamente trebuie administrate concomitent. La pacienii cu insuficien renal moderat crora li s-au administrat concomitent dabigatran etexilat i verapamil trebuie luat n considerare o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi (vezi pct. .4 i 4.5 Vrstnici (prevenia TEV) La pacienii vrstinici (> 75 ani), experiena clinic este limitat. Aceti pacieni trebuie tratai cu precauie. Doza zilnic recomandat este de 150 mg administrat o dat pe zi sub forma de 2 capsule a 75 mg (vezi pct. 4.4 i 5.1). Deoarece insuficiena renal este mai frecvent la vrstnici (> 75 ani), funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min). n timpul tratamentului funcia renal trebuie s fie, de asemenea, evaluat n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal poate scdea sau se-poate deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente) (vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). Insuficien hepatic (prevenia TEV) Pacienii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 ori limitasuperioar a valorilor normale (LSVN) au fost exclui din studiile clinice care investigau prevenia tromboembolismului venos (TEV) dup o intervenie chirurgical electiv de nlocuire a oldului sau genunchiului:Nu sunt disponibile date privind administrarea la acest grup de pacieni i, de aceea, administrarea Pradaxa la aceast grup de pacieni nu este recomandat (vezi pct. 4.4 i 5.2). n insuficiena hepatic sau boala hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii administrarea este contraindicat (vezi pct.4.3). Greutate (prevenia TEV) Experiena clinic este foarte limitat n cazul pacienilor cu o greutate corporal < 50 kg sau >110 kg la dozele recomandate. Date fiind datele clinice i cinetice disponibile, nu sunt necesare ajustri ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomand monitorizare clinic atent (vezi pct. 4.4) . Sex (prevenia TEV) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice, nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

28

Inlocuirea tratamentului (prevenia TEV) De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul anticoagulant parenteral Se recomand pstrarea unui interval de 12 ore ntre administrarea ultimei doze i schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5)). De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa Dabigatran etexilat trebuie administrat cu 0-2 ore anterior momentului administrrii urmtoarei doze de tratament alternativ sau n momentul ntreruperii acestuia n cazul tratamentelor continue (de exemplu heparin nefracionat administrat intravenos (HNF) (vezi pct .4.5). Copii i adolesceni (prevenia TEV) Nu exist date relevante privind utilizarea la copii i adolesceni pentru indicaia: prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacieni care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet a genunchiului. Doze omise (prevenia TEV) Se recomand continuarea administrrii dozelor de dabigatran etexilat rmase la aceeai or n ziua urmtoare. Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise. Prevenia AVC i emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial nonvalvular ce prezint unul sau mai muli factori de risc (FA) Doza zilnic recomandat pentru Pradaxa este de 300 mg, administrat sub forma unei capsule de 150 mg de dou ori pe zi. Tratamentul trebuie efectuat pe termen lung. Pentru urmtoarele dou grupuri de pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa este de 220 mg luat sub forma a o capsul de 110 mg de dou ori pe zi: Pacieni cu vrsta de 80 de ani sau peste Pacieni crora li se administreaz concomitent verapamil Pentru urmtoarele grupuri pacieni doza zilnic recomandat de Pradaxa de 330 mg sau 220 mg trebuie aleas pe baza unei evaluri individuale a riscului tromboembolic i a riscului de sngerare: Pacieni cu vrsta cuprins ntre 75i 80 de ani Pacieni cu insuficien renal moderat Pacieni cu gastrit, esofagit sau reflux gastroesofagian Ali pacieni cu risc crescut de sngerare A se vedea mai jos, precum i pct. 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. n caz de intoleran la dabigatran, pacienii trebuie instruii s consulte imediat medicul pentru a li se modifica tratamentul ctre o opiune terapeutic alternativ acceptabil pentru prevenia AVC i a emboliei sistemice asociat cu fibrilaia atrial.

29

Vrstnici (FA) Pacienilor cu vrsta cuprins ntre 75-80 de ani trebuie s li se administreze o doz zilnic de 300 mg sub forma unei capsule de 150 g de dou ori pe zi. O doz de 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi poat fi luat n considerare la nivel individual, la decizia medicului, n cazul n care riscul tromboembolitic este sczut iar riscul de sngerare este crescut (vezi pct.4.4). Pacienilor cu vrsta de 80 de ani sau mai vrst trebuie s li se administreze o doz zilnic de 220 mg sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi datorit riscului sporit de sngerare la aceast categorie de pacieni. Deoarece insuficiena renal este mai frecvent la vrstnici (> 75 ani), funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 ml/min). La pacieni tratai cu Pradaxa, funcia renal trebuie de asemenea evaluat cel puin o dat pe an sau chiar mai frecvent, dup cum este necesar n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal ar putea scdea sau s-ar putea deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente) (vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). Pacieni cu risc crescut de sngerare(FA) Pacieni cu risc crescut de sngerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) trebuie atent monitorizai clinic (urmarindu-se semne de sngerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decis de ctre medic, urmrindu-se evaluarea potenialului beneficiu sau risc individual, de la pacient la pacient. Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la indicarea pacienilor cu risc crescut de sngerare cauzat de expunerea excesiv la dabigatran. Atunci cnd aceast expunere este identificat la pacieni cu risc crescut de sngerare se recomand o doz de 220 g administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi. n momentul apariiei unei sngerri relevante din punct de vedere clinic tratamentul trebuie ntrerupt. La pacienii cu gastrit, esofagit sau reflux gastroesofagian, datorit riscului major de apariie a sngerrilor trebuie avut n vedere administrare dozei de 220 mg sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi (vezi pct. 4.4). Evaluarea funciei renale (FA) La toi pacienii: Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) nainte de iniierea

tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min) (vezi pct 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa este contraindicat pacienilor cu insuficien renal sever.

Funcia renal trebuie de asemenea evaluat atunci cnd apare suspiciunea de degradare a funciei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente de anumite medicamente )

Cerine suplimentare la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat i la pacieni cu vrsta peste 75 ani: Funcia renal trebuie evaluat pe parcursul tratamentului cu Pradaxa cel puin o dat pe an sau mai

frecvent, aa cum e necesar n anumite situaii clinice unde exist suspiciunea c funcia renal poate fi afectat sau deteriorat) de exemplu hipovolemie, deshidratare i n cazul administrrii concomitente de anumite medicamente..

Metoda utilizat pentru estimarea funciei renale (ClCr in ml/min) pe parcursul dezvoltrii clinice a Pradaxa a fost metoda Cockgroft-Gault. Formula este urmtarea:

30

Pentru creatinin n mol/L:

1.23 (140-vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei) creatinin seric [mol/L]

Pentru creatinin n mg/dL:

(140- vrsta [ani]) greutate [kg] ( 0.85 pentru femei)

72 creatinin seric [mg/dL]

Aceast metod este recomandat pentru evaluarea ClCr al pacienilor nainte de nceperea tratamentului i pe parcursul tratamentului cu Pradaxa. Insuficien renal (FA) La pacieni cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei (ClCr) < 30 mL/min) tratamentul cu Pradaxa este contraindicat (vezi pct. 4.3). La pacieni cu insuficien renal uoar (ClCr 50- 80 mL/min) nu este necesar ajustarea dozei La pacieni cu insuficien renal moderat (CLCr 30-50 mL/min), doza recomandat de Pradaxa este, de asemenea, de 300 mg administrat sub forma unei capsule de 150 mg de dou ori pe zi. Cu toate acestea, la pacieni cu risc crescut de sngerare, trebuie avute n vedere administrarea unei doze reduse de Pradaxa de 220 mg, administat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi (vezi pct.4.4 i 5.2). La pacieni cu insuficien renal se recomand o monitorizare clinic atent. Funcia renal trebuie evaluat prin calcularea ClCr nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienii cu insuficien renal sever (adic ClCr < 30 mL/min). n timpul tratamentului funcia renal trebuie s fie evaluat n anumite situaii clinice, atunci cnd se suspecteaz c funcia renal ar putea scdea sau deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare i n cazul anumitor asocieri de medicamente). Administrare concomitent de Pradaxa cu inhibitori puternici ai glicoproteinei P (gp-P), de exemplu amiodaron, chinidin sau verapamil(FA) Nu este necesar ajustarea dozei n cazul administrrii concomitente de amiodaron sau chinidin (vezi pct 4.4 i 4.5 i 5.2). Doza trebuie redus la 220 mg administrat sub forma unei capsule de 110 mg de dou ori pe zi la pacienii crora li se administreaz concomitent dabigatran etexilat i verapamil (vezi pct.4.4 i 4.5). n aceast situaie Pradaxa i verapamil trebuie administrate concomitent. Greutate(FA) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice nu este necesar ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2) dar este recomandat monitorizarea clinic atent a pacienilor cu greutate corporal < 50 kg (vezi pct. 4.4). Sex(FA) Avnd n vedere datele clinice i farmacocinetice nu este necesar ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2)

31

Insuficien hepatic(FA) Pacientii cu o concentraie a enzimelor hepatice de 2 ori mai mare dect dect limita superioar a valorilor normale (LSVN) au fost exclui din studiul care investiga prevenia AVC i a emboliei sistemice asociate cu fibrilaia atrial. Nu exist experien terapeutic la acest subgrup de pacieni i, de aceea, nu este recomandat administrarea Pradaxa (vezi pct. 4.4 i 5.2). n insuficiena hepatic sau boala hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii administrarea este contraindicat (vezi pct.4.3) nlocuirea tratamentului(FA) De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul anticoagulant parenteral Se recomand pstrarea unui interval de 12 ore ntre administrarea ultimei doze i schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa Dabigatran etexilat trebuie administrat cu 0-2 ore anterior momentului administrrii urmtoarei doze de tratament alternativ sau n momentul ntreruperii acestuia n cazul tratamentelor continue (de exemplu heparin nefracionat administrat intravenos (HNF) (vezi pct .4.5). De la tratamentul cu Pradaxa la antagoniti ai vitaminei K (AVK) Se ajusteaz momentul nceperii tratamentului cu antagoniti ai vitaminei K pe baza valorilor ClCr, dup cum urmeaz: ClCr 50 mLmin, se ncepe administrarea AVK cu 3 zile nainte de ntreruperea tratamentului cu

dabigatran etexilat ClCr 30-< 50 mL/min,se ncepe administrarea AVK cu 2 zile nainte de ntreruperea

tratamentului cu dabigatran etexilat Deoarece Pradaxa poate contribui la o cretere a valorii INR, testele INR nu trebuie efectuate dect dup cel puin dou zile de la oprirea administrrii de Pradaxa. De la tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K (AVK) la Pradaxa Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatran etexilat poate fi administrat de indat ce INR (International Normalized Ratio) este < 2.0. Cardioversia (FA) Pacienii pot fi meninui pe tratamentul cu dabigatran etexilat pe parcursul efecturii procedurii de cardioversie. Copii i adolesceni (FA) Indicaia: prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni cu fibrilaie atrial nonvalvular nu este relevant la copii i adolesceni.

32

Doze omise (FA) O doz omisde dabigatran etexilat poate fi nc administrat ntr-un interval de timp de pna la 6 ore nainte de urmtoarea doz. Dac au mai rmas mai puin de 6 ore nainte de administrarea urmtoarei doze planificate, doza omis nu mai trebuie administrat. Nu trebuie administrate doze duble pentru compensarea dozelor individuale uitate. Mod de administrare (prevenia TEV si FA) Pradaxa trebuie nghiit ntreg cu ap, cu sau fr alimente. Pacienii trebuie instruii s nu deschid capsula deoarece acest lucru poate crete riscul de sngerare (vezi pct. 5.2 i 6.6).. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. Pacieni cu insuficien renal sever (ClCr < 30 mL/min) (vezi pct. 4.2) Sngerri active semnificative din punct de vedere clinic

Leziuni sau afeciuni cu risc major de sngerare cum sunt ulceraii gastrointestinale curente sau recente, prezen a neoplasmului malign cu risc crescut de sngerare, leziuni recente la nivelul creierului sau mduvei spinrii , intervenii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformaii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale

Tratamentul concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparine nefracionate (HNF), heparine cu mas molecular mic (enoxaparin, dalteparin, etc) derivai heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarin, rivaroxaban, apixaban, etc), cu excepia cazului n care se trece la sau de la tratamentul cu Pradaxa (vezi pct.4.2) sau atunci cnd HNF sunt administrate n dozele necesare pentru a menine funcional cateterul venos central sau cateterul arterial (vezi 4.5).

Insuficien hepatic sau boal hepatic la care se ateapt un impact asupra supravieuirii Tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, tacrolimus i dronedaron cu

administrare sistemic (vezi pct. 4.5) Protez valvular cardiac mecanic ce necesit tratament cu anticoagulante (vezi pct.5.1) 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Insuficien hepatic Pacienii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 LSVN au fost exclui din studiile clinice controlate care investigheaz prevenia TEV n urma unei intervenii chirurgicale elective de nlocuire complet a oldului sau genunchiului ca i din studiile care investigheaz prevenia AVC i a emboliei sistemice asociate cu fibrilaia atrial. Nu exist experien clinic la aceast subgrup de pacieni i, prin urmare, administrarea Pradaxa nu este recomandat la aceast categorie de pacieni Risc hemoragic Dabigatran etexilat trebuie utilizat cu precauie afeciunile cu risc crescut de sngerare i n situaii n care se administreaz concomitent medicamente care afecteaz hemostaza prin inhibarea agregrii plachetare. Sngerarea poate apare n locuri diferite pe parcursul tratamentului cu dabigatran etexilat. O scdere inexplicabil a hemoglobinei i/sau a hematocritului sau tensiunii arteriale trebuie s determine investigarea locului la care s-a instalat sngerarea.

33

Factorii de risc, cum sunt scderea funciei renale (30-50 mL/min ClCr), vrsta 75 ani, greutate corporal redus < 50 kg sau medicaie concomitent puternic inhibitoare a glicoproteinei P (de exemplu amiodaron, chinidin sau verapamil) sunt asociai cu concentraii plasmatice crescute ale dabigatran. (vezi pct. 4.2 , 4.5 i 5.2). ntr-un studiu de prevenie a AVC i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial non-valvular, administrarea de dabigatran etexilat a fost asociat cu incidene crescute de sngerri gastrointestinale majore (GI) care au fost semnificative statistic pentru doza de 150 mg dabigatran administrat de dou ori pe zi. Acest risc crescut a fost observat la vrstnici ( 75 ani). Utilizarea acidului acetilsalicilc (AAS), clopidogrel sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ca i prezena unor afeciuni ca esofagita, gastrita sau refluxul gastroesofagian crete riscul de sngerare GI. La aceti pacieni cu fibrilaie atrial trebuie avut n vedere administrarea unei doze de 220 mg dabigatran sub forma unei capsule de 110 mg administrate zilnic, de dou ori pe zi i trebuie urmate recomandrile privind dozele de la pct. 4.2.Trebuie luat n considerare administrarea de IPP pentru prevenirea sngerrii GI. Riscul de sngerare poate fi crescut la pacientii crora li s-au administrat concomitent inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei i norepinefrinei (SNRIs) (vezi pct.4.5). Monitorizarea clinic atent (urmrirea semnelor de sngerare sau anemie) este necesar pe tot parcursul perioadei de tratament, n special dac factorii de risc sunt combinai (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 prezint sumar factorii ce pot crete riscul de apariie a hemoragiilor. A se vedea contraindicaiile de la pct. 4.3. Factori farmacodinamici i farmacocinetici Vrsta 75 ani Factori care cresc concentraiile plasmatice de dabigatran

Majori: Insuficien renal moderat (ClCr 30-

50 mL/min) Administrare concomitent de inhibitori ai gp-

P (unii inhibitori ai gp-P sunt contraindicai, vezi pct.4.3 i 4.5.

Minori: Greutate corporal mic (< 50 kg)

Interaciuni farmacodinamice AAS AINS Clopidogrel SSRIs sau SNRIs Alte medicamente care pot afecta hemostaza

Afeciuni/proceduri care implic un risc hemoragic deosebit

Tulburri de coagulare congenitale sau dobndite

Trombocitopenie sau tulburri ale funciei plachetare

Biopsie recent, traumatism major Endocardit bacterian Esofagit, gastrit i reflux gastroesofagian

Prezena leziunilor, afeciunilor, procedurilor i /sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, SSRI si SNRI, vezi pct. 4.5) cu un risc de sngerare semnificativ crescut necesit o evaluare atent a raportului risc-beneficiu. Pradaxa trebuie administrat numai dac beneficiile depesc riscul de sngerare.

34

n general, administrarea Pradaxa nu necesit monitorizarea de rutin a efectului anticoagulant. Cu toate acestea, msurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi util pentru evitarea expunerii excesive la dabigatran n prezena factorilor de risc adiionali. Testul INR este neconcludent la pacienii crora li se administreaz Pradaxa i au fost raportate creteri fals pozitive ale INR-ului. Din aceast cauz nu trebuie efectuate teste INR. Teste ca timpul de trombin diluat (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) i testul timpului de tromboplastin parial activat (aPTT) pot furniza informaii utile dar deoarece aceste teste nu sunt standardizate rezultatele lo trebuie interpretate cu precauie (vezi pct 5.1). Tabelul 2 indic acele valori de baz ale rezultate lor testelor ,care pot fi asociate cu un risc crescut de sngerare (vezi pct.5,1):

Test(valoarea de baz) Indicaie Prevenia TEV Prevenia AVC i a emboliei

sistemice dTT [ng/mL] > 67 > 200 ECT [x-ori limita superioar a normalului]

Nu exist date > 3

aPTT [x-ori limita superioar a normalului]

> 1,3 > 2

INR Nu trebuie efectuat Nu trebuie efectuat Pacienii care dezvolt insuficien renal acut trebuie s ntrerup tratamentul cu Pradaxa (vezi pct.4.3). Datele disponibile referitoare la pacieni cu greutatea corporal < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2). Dac apar sngerri severe, tratamentul trebuie ntrerupt i trebuie investigat sursa sngerrii (vezi pct. 4.9). Medicamentele care pot crete riscul hemoragic nu trebuie administrate concomitent cu sau trebuie administrate cu precauie n asociere cu Pradaxa (vezi pct. 4.5). Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic Poate fi avut n vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic acut dac pacientul prezint un dTT, ECT sau un aPTT care nu depesc limita superioar a normalului conform limitei de referin locale. Interaciuni cu inductori ai gp- P Este de asteptat ca administrarea concomitent a unor inductori puternici al gp P (precum rifampicin, suntoare (Hypericum perforatum), carbamazepin sau fenitoin). s produc o scdere a concentraiei plasmatice a dabigatran i acest lucru trebuie evitat. (vezi pct. 4.5 i 5.2). Intervenii chirurgicale Pacienii tratai cu dabigatran etexilat supui unor proceduri invazive sau a unor intervenii chirurgicale prezint un risc crescut de apariie a sngerrilor. De aceea, efectuarea interveniilor chirurgicale poate necesita ntreruperea temporar a tratamentului cu dabigatran etexilat. ntreruperea temporar a tratamentului trebuie efectuat cu precauie i este necesar monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacieni cu insuficien renal clearance-ul dabigatran poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat n considerare naintea oricrei proceduri. n astfel de situaii

35

poate fi util efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dac hemostaza este nc afectat (vezi pct. 4.4 i 5.1). Faza preoperatorie Tabelul 3 prezint sumar regulile care trebuie aplicate la ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive Funcie renal (ClCr n mL/min)

Timp de njumtire (ore)

ntreruperea tratamentului cu dabigatran nainte de intervenia chirurgical electiv

Risc crescut de sngerare sau intervenie chirurgical

Risc normal

80 ~ 13 2 zile nainte 24 ore nainte 50- < 80 ~ 15 2-3 zile nainte 1-2 zile nainte 30- < 50 ~ 18 4 zile nainte 2-3 zile nainte (> 48 ore)

n situaia n care este necesar o intervenie imediat tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie ntrerupt temporar. O operaie /intervenie trebuie temporizat, dac este posibil, cu cel puin 12 ore dup administrarea ultimei doze. Dac intervenia chirurgical nu poate fi amnat, riscul de sngerare poate fi crescut. Riscul apariiei sngerrii trebuie evaluat n comparaie cu caracterul urgent al intervenie (pentru cardioversie vezi pct. 4.2). Anestezie rahidian/anestezie epidural/puncie lombar Proceduri precum anestezia rahidian pot necesita funcie hemostatic complet. Riscul apariiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare n cazul punciilor traumatice sau repetate i prin utilizarea prelungit a cateterelor epidurale. Dup ndepartarea unui cateter, trebuie s treac un interval de cel puin 2 ore nainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Aceti pacieni necesit monitorizarea frecvent a semnelor i simptomelor neurologice i a simptomelor unui posibil hematom spinal sau epidural. Pacieni cu risc de sngerare post-operator crescut Pacienii cu risc de sngerare sau pacienii cu risc de supraexpunere, n special cei cu insuficien renal moderat (ClCr 30-50 mL/min) trebuie tratai cu pruden (vezi pct. 4.4 i 5.1). Tratamentul va fi reluat dup atingerea complet a hemostazei. Pacieni cu risc crescut de mortalitate operatorie i cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice Datele privind sigurana i eficacitatea utilizrii dabigatran sunt limitate la aceti pacieni i , ca urmare, acetia trebuie tratai cu