11

NEFROPATIA LUPICNEFROPATIA LUPICĂĂ

Dr. EMILIA GEAVLETEDr. EMILIA GEAVLETE

22

DEFINIŢIEDEFINIŢIE:: NL – este o complicaţie frecventă şi gravă a NL – este o complicaţie frecventă şi gravă a

Lupusului Eritematos SiLupusului Eritematos Sisstteemic, care poate mic, care poate influenţa morbiditatea şi mortalitateainfluenţa morbiditatea şi mortalitatea

PREVALENŢAPREVALENŢA:: 1 ca 1 caz/z/20002000,, în populaţia în populaţia generalăgenerală

SEX:SEX: Raportul F/B:Raportul F/B: 13/1 13/1 Bărbaţii au aceeaşi incidenţă a NLBărbaţii au aceeaşi incidenţă a NL

VÂRSTAVÂRSTA:: 85% 85% dintre pacienţi au dintre pacienţi au < 55 < 55 aniani

33

FRECVENŢĂFRECVENŢĂ::30-50% 30-50% din pacienţii cu lupus dezvoltă din pacienţii cu lupus dezvoltă

NLNLMORTALITATEMORTALITATE::

Rata supravieţuirii la 10 ani esteRata supravieţuirii la 10 ani este 73% 73%MORBIDITATEMORBIDITATE::

este dependentă deeste dependentă de::− boala renală propriu-zisăboala renală propriu-zisă− complicaţiile tratamentuluicomplicaţiile tratamentului− complicaţiile tromboticecomplicaţiile trombotice

44

CAUZECAUZE::

1.1. Genele Genele HLA HLA din clasa IIdin clasa II:: HLA- DR 2 HLA- DR 2 şişi HLA – DR 3 HLA – DR 3 se asociază cu se asociază cu

LESLES HLA – DR 4 HLA – DR 4 pare să fie protectorpare să fie protector

2.2. Genele complementuluiGenele complementului:: deficienţele de deficienţele de CC11Q, C1R Q, C1R şişi C1S C1S se se

asociază cu NLasociază cu NL deficienţele de deficienţele de C2 C2 şişi C4 C4 se asociază cu se asociază cu

LESLES

3.3. Genele Genele FcγRFcγR – – mediază legarea mediază legarea IgG IgG de de macrofagemacrofage

4.4. Genele citokinelorGenele citokinelor – – polimorfismul geneipolimorfismul genei IL 10 IL 10 se asociază cu LES.se asociază cu LES.

55

FIZIOPATOLOGIEFIZIOPATOLOGIE: : cel puţin 4 mecanisme imuno-cel puţin 4 mecanisme imuno-patogenice potenţialepatogenice potenţiale : :

1.1. Complexe imune circulanteComplexe imune circulante ( (ADNADN, , Ac Ac antiantiADNADN)) depozitate în rinichidepozitate în rinichi activarea complementului şi activarea complementului şi chemotaxia neutrofilelorchemotaxia neutrofilelor

2.2. Complexe Ag-Ac formate Complexe Ag-Ac formate in situin situ

3.3. Ac anti structuri celulare “ţintă” specifice (Ac Ac anti structuri celulare “ţintă” specifice (Ac antiribozom P) pot produce întreruperea funcţiilor antiribozom P) pot produce întreruperea funcţiilor celularecelulare

4.4. Tromboza glomerulară la pacienţii lupici cu sindrom Tromboza glomerulară la pacienţii lupici cu sindrom antifosfolipidicantifosfolipidic

66

ANATOMIE PATOLOGICĂANATOMIE PATOLOGICĂ::1.1. NL este pNL este pleleoomomorfărfă2.2. Societatea Internaţională de Nefrologie/Societatea Societatea Internaţională de Nefrologie/Societatea

de Patologie Renalăde Patologie Renală:: clasificarea NL 2003 clasificarea NL 2003

ClasClasaa I I NL mezangială minimăNL mezangială minimă MO: glomeruli normaliMO: glomeruli normali IF: depozite imune mezangialeIF: depozite imune mezangiale

ClasClasaa II II NL mezangială proliferativăNL mezangială proliferativă MO: MO: hipercelularitate mezangială/expansiunea hipercelularitate mezangială/expansiunea

materiei mezangiale + depozite imune mezangialemateriei mezangiale + depozite imune mezangiale IF, IF, MEME: : depozite izolate subepitelial sau depozite izolate subepitelial sau

subendotelialsubendotelial

ClasClasaa III III NL focalăNL focalăCl. III (A) Cl. III (A) leziuni active: NL proliferativă focalăleziuni active: NL proliferativă focalăCl. III (A/C) Cl. III (A/C) leziuni active şi cronice: NL proliferativă leziuni active şi cronice: NL proliferativă

focalăfocalăCl. III (C) Cl. III (C) leziuni cronice inactive cu cicatrici leziuni cronice inactive cu cicatrici

glomerulareglomerulare

77

Clasa IV Clasa IV NL difuzăNL difuză Cl. IV S (A) Cl. IV S (A) Leziuni active: NL proliferativă difuză Leziuni active: NL proliferativă difuză

segmentalăsegmentală Cl. IV – G (A) Cl. IV – G (A) Leziuni active: NL Leziuni active: NL proliferativă difuză proliferativă difuză

globalăglobală Cl. IV – S (A/C) Cl. IV – S (A/C) Leziuni active şi cronice: NL proliferativă şi Leziuni active şi cronice: NL proliferativă şi

sclerozantă difuză segmentalăsclerozantă difuză segmentală Cl. IV – G (A/C) Cl. IV – G (A/C) Leziuni active şi cronice: NL proliferativă Leziuni active şi cronice: NL proliferativă

şi sclerozantă difuşi sclerozantă difuzză globalăă globală Cl. IV – S (Cl. IV – S (CC) ) Leziuni cronice inactive cu cicatrici: NL Leziuni cronice inactive cu cicatrici: NL

sclerozantă difuză segmentalăsclerozantă difuză segmentală Cl. IV – Cl. IV – GG ( (CC) ) Leziuni cronice inactive cu cicatrici: NL Leziuni cronice inactive cu cicatrici: NL

sclerozantă difuză globalăsclerozantă difuză globală

Clasa V Clasa V NL membranoasăNL membranoasă− Depozite imune subepiteliale globale sau segmentaleDepozite imune subepiteliale globale sau segmentale

Clasa VI Clasa VI NL sclerotică avansatăNL sclerotică avansată− ≥ ≥ 90% 90% din glomeruli sclerozaţi globali, fără activitate din glomeruli sclerozaţi globali, fără activitate

rezidualăreziduală

88

ModModiificări anatomo-patologice utilizate în ficări anatomo-patologice utilizate în identificarea activităţii şi cronicităţii boliiidentificarea activităţii şi cronicităţii bolii

Index de Index de actiactivivitatetate

Index de Index de cronicitatecronicitate

Proliferare Proliferare endocapilarăendocapilară

Scleroză glomerularăScleroză glomerulară

Infiltrate leucocitareInfiltrate leucocitare

Modificări Modificări glomerulareglomerulare

Depozite hialine Depozite hialine subendotelialesubendoteliale

SemiSemiluniluni fibroase fibroase

Necroză fibrinoidăNecroză fibrinoidă

Semilune celulareSemilune celulare

Modificări tubulo-Modificări tubulo-interstiţialeinterstiţiale

Inflamaţie interstiţialăInflamaţie interstiţială Atrofie tubularăAtrofie tubulară

Fibroză interstiţialăFibroză interstiţială - Aceşti indici sunt un instrument de diagnostic şi un ghid în conduita Aceşti indici sunt un instrument de diagnostic şi un ghid în conduita terapeuticăterapeutică- - Aceste leziuni se pot transforma dintr-o clasă în alta, spontan sau după Aceste leziuni se pot transforma dintr-o clasă în alta, spontan sau după tratamenttratament

99

MANIFESTĂRI CLINICEMANIFESTĂRI CLINICE

Clasa IClasa I – – Fără manifestări cliniceFără manifestări clinice

Clasa IIClasa II – – Hematurie sau proteinurie asimptomaticeHematurie sau proteinurie asimptomatice

Clasa III:Clasa III: Boală renală uşoară sau moderată: hematurie şi Boală renală uşoară sau moderată: hematurie şi

proteinurie moderateproteinurie moderate Deteriorarea funcţiei renale şi progresia la clasa Deteriorarea funcţiei renale şi progresia la clasa

IVIV

Clasa IVClasa IV HTA, edeme, sediment urinar activHTA, edeme, sediment urinar activ, , Deteriorarea funcţiei renale şi sindrom nefroticDeteriorarea funcţiei renale şi sindrom nefrotic

Clasa VClasa V – –Modificări clinice şi biochimice Modificări clinice şi biochimice determinate de sindromul nefrotic şi de HTAdeterminate de sindromul nefrotic şi de HTA

Clasa VIClasa VI – – Insuficienţă renală semnificativă sau Insuficienţă renală semnificativă sau boală renală în stadiul finalboală renală în stadiul final

1010

MODIFICĂRI PARACLINICEMODIFICĂRI PARACLINICE (1): (1): albuminuriaalbuminuria leukocleukociituriaturia hematuriahematuria Cilindri:Cilindri:

granuloşigranuloşi hialinihialini hematicihematici grăsoşigrăsoşi

Corpi grăsoşi ovaliCorpi grăsoşi ovali Clearance-ul inulineiClearance-ul inulinei Clearance-ul iothalamatuluiClearance-ul iothalamatului Clearance-ul Clearance-ul T 99 - DPTT 99 - DPTAA Clearance-ul creatininei după administrare de Clearance-ul creatininei după administrare de

cimetidincimetidinăă

1111

MODIFICĂRI PARACLINICEMODIFICĂRI PARACLINICE (2): (2): Urina/24 ore Urina/24 ore ::

creatinincreatininaa proteinuriaproteinuria

↑ ↑ titrul Ac – titrul Ac – Anti DNAAnti DNA hhiipocomplementemiepocomplementemie hhiipercolesterolemiapercolesterolemia hhiiperuricemia → peruricemia → afectare tubulară, fibroză şi atrofieafectare tubulară, fibroză şi atrofie

NL activăNL activă

1212

TRATAMENTTRATAMENT

A. A. Măsuri generaleMăsuri generale:: Scopurile terapieiScopurile terapiei::

Normalizarea funcţiei renaleNormalizarea funcţiei renale Prevenirea pierderii funcţiei renalePrevenirea pierderii funcţiei renale

Stabilirea indicilor de cronicitate şi Stabilirea indicilor de cronicitate şi activitateactivitate

Tratamentul manifestărilor extrarenaleTratamentul manifestărilor extrarenale

1313

B. B. Tratament medicalTratament medical:: CorticoiCorticoizizi – dacă pacientul are o boală renală cu – dacă pacientul are o boală renală cu

un tablou clinic semnificativun tablou clinic semnificativ ImunosupresoareImunosupresoare ( (ciclofosfamidaciclofosfamida, azathioprin, azathioprinaa, ,

mycophenolatmycophenolatulul mofetil) mofetil) dacă pacientul are leziuni dacă pacientul are leziuni renale proliferative agresiverenale proliferative agresive

Tratament antihipertensiv Tratament antihipertensiv agresiv (agresiv (inhibitori inhibitori ECA, dacă nu este o IR importantăECA, dacă nu este o IR importantă))

Restricţia ingestiei de lipideRestricţia ingestiei de lipide pentrupentru hhiiperlipemia secperlipemia secuundarndarăă SNSN

Restricţia ingestiei de proteineRestricţia ingestiei de proteine dacă există dacă există insuficienţă renalăinsuficienţă renală

Suplimentarea ingestiei de calciuSuplimentarea ingestiei de calciu pentru pentru prevenirea osteoporozeiprevenirea osteoporozei

Interzicerea medicamentelorInterzicerea medicamentelor care afectează care afectează funcţia renală, inclusiv AINSfuncţia renală, inclusiv AINS

Pacienţii cu boală renalăPacienţii cu boală renală în stadiul final, în stadiul final, scleroză şi indice înalt de cronicitate: fără terapie scleroză şi indice înalt de cronicitate: fără terapie agresivăagresivă

1414

C. C. Terapia specifică formelor anatomoTerapia specifică formelor anatomo – – patologice de NLpatologice de NL

ClasClasaa I – I – Fără terapie specificăFără terapie specifică

Clasa II – Clasa II – Prednison: doze mici/moderate:Prednison: doze mici/moderate: 20-40 20-40 mg/mg/zi, câteva lunizi, câteva luni

Clasa III Clasa III şişi IV: IV: Risc înalt de progresie către boală Risc înalt de progresie către boală renală în stadiul finalrenală în stadiul final → → terapie agresivăterapie agresivă::

PrednisonPrednison - 1mg/kg/ - 1mg/kg/zizi cel puţincel puţin 4 4 săptămânisăptămâni Se menţine o doză deSe menţine o doză de 5-20 mg/ 5-20 mg/zizi -- 2 2 aniani

MethylprednisolonMethylprednisolon: : la pacienţii cu boală acutăla pacienţii cu boală acută

ImunosupresImunosupresoaroaree + + corticoizi,corticoizi, dacădacă:: Pacientul nu răspunde la corticoterapiePacientul nu răspunde la corticoterapie Toxicitate la corticoiziToxicitate la corticoizi Pacienţi cu deteriorarea funcţiei renalePacienţi cu deteriorarea funcţiei renale Leziuni proliferative severeLeziuni proliferative severe SSclerozăcleroză

1515

CyclophosphamidCyclophosphamidaa i.v i.v lunarlunar: 6 : 6 luni, apoi la 2-luni, apoi la 2-33 luniluni, timp de 2,5 , timp de 2,5 aniani 500-1000 mg/m500-1000 mg/m22 i i..vv DoDoza se ajustează în funcţie de Cl cr şi răspunsul za se ajustează în funcţie de Cl cr şi răspunsul

hematologichematologic AzathioprinAzathioprinaa - 2-3 mg/kg/ - 2-3 mg/kg/zizi MycophenMycophenoolat mofetillat mofetil (Cell Cept) (Cell Cept)

Agent imunosupresiv, bine toleratAgent imunosupresiv, bine tolerat InhibInhibăă:: Sinteza purinelor în limfocitele activateSinteza purinelor în limfocitele activate;; Producţia de AcProducţia de Ac;; Proliferarea fibrelor musculare netede din pereţii Proliferarea fibrelor musculare netede din pereţii

vaselorvaselor Întârzie progresia aterosclerozei asociată Întârzie progresia aterosclerozei asociată

transplantului de organetransplantului de organe 1000-3000 mg/1000-3000 mg/zizi

1616

Clasa V: Clasa V: prednison 1-3 prednison 1-3 luniluni, , timp de timp de 1-2 1-2 aniani mycophenolat mofetil mycophenolat mofetil

Boală renală în stadiul finalBoală renală în stadiul final HemodHemodializă sau transplant renalializă sau transplant renal

1717

TESTE PENTRU MONITORIZARETESTE PENTRU MONITORIZARE

Ac Ac anti – anti – ds ds DNA, CDNA, C33, C, C44

Analize de urinăAnalize de urină Număr eritrociteNumăr eritrocite Teste funcţionale hepaticeTeste funcţionale hepatice Teste funcţionale renaleTeste funcţionale renale Nivelul albumineiNivelul albuminei Clearance-ul Clearance-ul creatinincreatinineiei Proteinuria/Proteinuria/24 24 oreore

lala 3 3 luniluni

1818

COMPLICAŢIICOMPLICAŢII::

Complicaţiile boliiComplicaţiile bolii ( (HTA,SNHTA,SN)) Complicaţii cardio-vasculareComplicaţii cardio-vasculare I.M.I.M. HHiiperlipperlipeemiamia HHiipercoagulabilitpercoagulabilitateate şi trombozeşi tromboze

Complicaţii secundare tratamentuluiComplicaţii secundare tratamentului:: infecinfecţiiţii cciitopenitopeniee toxicitate la nivelul vezicii urinaretoxicitate la nivelul vezicii urinare infertilitateinfertilitate ateroscleroză prematurăateroscleroză prematură risc moderat crescut al neoplaziilorrisc moderat crescut al neoplaziilor

1919

PROGNOSPROGNOSTICTIC:: Indicatori de prognostic Indicatori de prognostic prost:prost:

Întârzierea tratamentului mai mult de 5 luni după debutul Întârzierea tratamentului mai mult de 5 luni după debutul nefropatieinefropatiei

Vârstă tânără la debutul nefropatieiVârstă tânără la debutul nefropatiei Sex masculinSex masculin Rasa neagrăRasa neagră HTAHTA SNSN Creatinina Creatinina >3 mg/dL>3 mg/dL la prezentare la prezentare Niveluri constant:Niveluri constant:

dede Ac Anti Ac Anti ds DNAds DNA CC33,, C C44

GN proliferativă difuză sau index de cronicitate înaltGN proliferativă difuză sau index de cronicitate înalt Prognostic excelentPrognostic excelent : : clclasaasa II II Prognostic bunPrognostic bun: : clclasaasa III III Prognostic moderatPrognostic moderat: : ClasClasaa IV IV şi şi V V Prognostic prostPrognostic prost: : ClasClasaa VI VI