curs 8 mg bolile genetice
TRANSCRIPT
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
1/37
1
BOLILE GENETICE
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
2/37
2
1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare
a) Definiia bolilor genetice
Boal =orice alterare major a structurii i/saufunciei normale a organismului.
Cauze: factori de mediu (f.m.) factori genetici(f.g.)(mutaii);
Clasificare etiologic:
boli genetice f.g. boli multifactoriale f.g + f.m.
boli ecologice (negenetice) f.m.
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
3/37
3
BOLI:
- genetice
- multifactoriale
- ecologice
Mutaiilereprezint o cauz majorde boalsaupredispoziiela boal.
n bolile ecologice- efectele agresiunilor exogene suntinfluenate de GENOTIP, ce determin:
un mod specific de rspunsla agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)
manifestarea i gravitateaa mbolnvirilor.
Aproape toate bolile umane au ocomponent genetic,mai mare sau mai mic.BOLILE GENETICE =
boli determinate saucondiionatede mutaii
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
4/37
4
b). Importana bolilor geneticen practica medical
Argumente:
1) BG sunt numeroase:
- peste 10.000;
- unele frecvente (1:5001:10.000), altele mai rare;
2) BG sunt diversepot afecta orice organ, la oricevrst:
- se regsesc n toate specialitile!!!.
3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !nIai:n fiecare zi se nate un copil afectat;
n Romania: 7200 nn/ an;
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
5/37
5
Importana bolilor genetice n practica medical
Argumente:
4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicapfizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante
5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate(infantil) 30-50% din internrile n spitalele de pediatrie;
10% din internrile n spitalele de aduli;
10-30% din tulburrile de reproducere;
~50% din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).
Concluzie: bolile genetice reprezint oproblem major de sntate public
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
6/37
6
Bolile genetice reprezinto problem major de
sntate public i n ROMNIA
Specialitate medical distinct =GENETIC MEDICAL (1996)
CENTRE DE GENETIC MEDICAL
doar pe hrtie lips definanare
Programe naionale de profilaxie abolilor genetice (2003)
CENTRUL DE GENETIC MEDICALIAI
Spitalul de copii(consult i sfat
genetic)
MaternitateaCuza Vod(consult i sfat
genetic)
Laborator-Citogenetic
-postnatal-tumoral
- Dgn. molecular
Laboratorcitogenetic
prenatal
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
7/377
c). Clasificarea bolilor genetice
n funcie de tipul de mutaii, de localizareaiaciunealor cinci categorii :boli cromozomiale,
boli monogenice (mendeliene sau moleculare),boli mitocondriale,
boli multifactoriale,
boli prinmutaiisomatice.
Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice saucromozomiale)determinate de rearanjarea genomului prin
recombinare omoloag nealelic(v. capitolul 6)
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
8/378
(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)
B. crz. - produsede anomaliin numrul saustructuracromozomilor:vizibile(!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).NU sunt ereditare (rare excepii).
Frecvena anomaliilor cromozomiale:gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi)
25 % (ovule)embrioni (std. preimplantator) 25 %embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 %nou-nscui mori 10%nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
9/379
Anomaliile cromozomialeconsecine fenotipice
48 % = anomalii crz.neechilibrate(~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale
anomalii de dozaj genic(segm.crz./gene N)fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)
52 %= anomalii crz.echilibrate
(t; ins; inv;)fenotip normal;
tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,nn mori, nn vii plurimalformai.
Anomaliile cromozomiale suntprincipalele cauze alemalformaiilorcongenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau
de reproducere(sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).
(~1:250 persoane N !!!)
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
10/37
10
(2). Bolile monogenice(B. MG)
B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sauambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efectmajor protein anormal.
B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea
generaiilor: AD, AR, LX boli mendeliene.- ex.,AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;
- ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;
- ex., LX (XaY):hemofilia.
Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,actualizat permanent)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Ex., Cystic fibrosisOMIM # 219700
National Center for Biotechnology
Information ; National Library of
Medecine ; National Institut of Health
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
11/37
11
Bolile monogenice(B. MG) n ~ 40% b. MG.genaa fost
localizat clonat i secunoate defectul primar =proteina anormal BOLIMOLECULARE.
Numeroase(~ 10.000 dar nr.
va crete)i diverse Frecvenglobal: 2%
unele sunt frecvente:
HF (2),
ADPKD (1)
sdr. cancer de snereditar (0,5),
HNPCC (0,5),
mucoviscidoza (0,2)
Sursa Frec-ven%o
AD%o
AR%o
LX%o
Nr.entiti
Carter,1977
10 7 2,5 0,5 2500
Baird,1988
20,0 10,9 4,2 2,5
OMIM,
1998
8544 527 9158
Connor,Ferguson-Smith,1998
24,0
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
12/37
12
(3). Bolile mitocondriale(B. Mit)
Produse prin mutaiigerminale n genomul
mitocondrialAfecteaz producerea de
energie,n muchi i nervi.
60 de boli neuro-musculare
Transmisie maternal*: mam B toi copiii B
tat B toi copiii S
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
13/37
13
Mutaiilemitocondriale
Mutaiile dobnditealegenomului mitocondrial frecvente
Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mareca n ADN nuclear:
n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen
mutaii; ADN mitnu are histonei nici mecanisme de reparare.
Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:
senescen,
boli degenerativeale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,diabetul zaharat tip II
cancer.
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
14/37
14
(4). Bolile multifactoriale(B. MF)
B. MF(complexe)produse deinteraciuneacomplex, nproporii diferite, dintre factoriigenetici ( predispoziie
genetic) i factorii de mediu PG+ M = BOAL
PREDISPOZIIA GENETIC: determinatpoligenic sau
oligogenic(1-2 gene
majore+gene modificatoare); se distribuie n populaie subforma curbei Gauss. Cnd sedepete un prag boal(Modelul distribuiei continuecu PRAG)
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
15/37
15
Bolile multifactoriale(B. MF)
B. MFpot avea odistribuie familial,dar NU se transmit mendelian
B. MFsunt relativ frecvente (3-5%):
la copilmalformaiile congenitale izolate +bol i psih ice
la adult boli comune ale adultului: boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat,
boala ulceroas schizofrenia
boala canceroas etc
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
16/37
16
Bolile multifactoriale(B. MF)
PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+M= B.MF):
Identificarea genelorde predispoziie; Depistarea indivizilorcu PG;
Evitarea agenilor de mediu.
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
17/37
17
(5). Bolile prin mutaii somatice(B.MS)
Se produc postnatalprin mutaii somatice:
multiple, n gene diferite, succesive,
efect cumulativ.
Mutaiile sunt produse prin: erori de replicare ADN,
factori mutageni:
exogeni (ADN nuclear)
endogeni (ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
18/37
18
Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)
B. MS - caracteristici:
apar dup natere,
limitate la celulele somatice,
NU se transmitla descendeni,
Uneori, probandul poate moteni(de la unul dintre prini) o
mutaie iniial(important dar nu suficientpt producerea bolii) PG boal; ulterior,alte mutaii somatice boala (ex.,mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).
B. MS : procesul de senescen, majoritatea cancerelor,
multe boli autoimune, unele boli degenerative
Frecven: 25%din populaia peste 25 ani
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
19/37
19
2. CARACTERELE GENERALE I METODELEDE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE
Permit medicului practician s-i orientezediagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:
boala pacientului este determinat genetic ?
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
20/37
20
CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE
a). BG sunt determinate de mutaiigerminalesau somatice
Metode de identificare a mutaiilor: directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC) prin analiza ADN, prin analiza cromozomilor;
indirecte prin studiul efectelor primare(protein anormal) sau efectelor secundare (la nivel celular)
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
21/37
21
CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE
b) BGsuntcongenitale= determinate prenatal i prezente/ existente la nateredar manifeste clinic n diferiteperioade de via. Congenital nu nseamn obligatoriu genetic(ex. malformaii
congenitale produse de ageni externi); Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale
c) BGsunt deseorifamilialedar:
exist i forme sporadice(b. recesive sau b. dominante-prin mutaiinoi);
exist boli ne-genetice familiale(infecioase ex., tuberculoza;nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
22/37
22
CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE
d) BG pot fiereditare,n sensul de transmitere nsuccesiunea generaiilor. Genetic ereditar(exist BG care NU se transmit la
descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea) Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii
diferite(ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite nacest caz ereditare).
e) BG au o concordan mare lagemenii monozigoi(genotip identic)
Caracterul congenital, familial, ereditar se poate
stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
23/37
23
ANAMNEZA FAMILIAL
AF= informaiidespre: relaiilebiologice i
social/legale, starea fizici mentalsaufuncia reproductivaindivizilor unei familii
Informaiile se nregistreazntr-o form standardizat=arbore genealogic
(v. LP !!!)
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
24/37
24
ANAMNEZA FAMILIAL
AFpoate furniza date utilepentru:diagnosticulmedical,
strategiile de testare,
modul de transmitere a bolii,
risculde recuren, identificarea persoanelor sntoase cu risccrescut
de a moteni / transmite gena mutant.
A nu reui s obii un is tor ic fam i l ial corect
este un exemplu de greeal medical, care
uneor i poate f i o neglijen criminal(Child,
1982)
n epoca medicinii genomice ..The Family History, more important thenever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
25/37
25
3. ABORDAREA GENETIC N MEDICINAACTUAL
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
26/37
26
RELAIA modern MEDIC PACIENTcapt o nou dimensiune
ABORDAREA GENETIC Pe primul plan nu este boala ciBOLNAVUL, unicprin
ereditatea sa i mediul n care a trit el este un omvulnerabi l! care face boala n stilul lui caracteristic
(NU exist boli ci numai BOLNAVI)
Tratamentul este adaptat la bolnav(medicina
personalizat)
Se dezvolt predicia i prevenia personalizat;...pstrarea sntii va fi mai important decttratarea bolii medicina omului sntos.
U.M.F IAI
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
27/37
27
U.M.F IAI
la binomul medic bolnav se adaug o a treiadimensiune: familia bolnavului
NU EIST BOLI CI FAMILII DE BOLNAVI
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
28/37
28
ABORDAREA GENETICse bazeaz pe 3 principii majore
(ce determin aciuni distincte):
1. pacientul are o anumit individualitate biologic,
determinat de ereditate + mediu2. n marea majoritate a bolilor intervin factori genetici,
determinani sau favorizani,
3. genele mutante se transmitla alte persoane din familie
risc de boal.
U.M.F IAI
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
29/37
29
(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC
a) rspunsul specific la agresiunile mediului:rezisten / vulnerabilitate (PG) suntem inegali n faa
bol i i;b) manifestrile variabile i gravitatea diferit a bolii
nu exist boli ci numai bolnavi;
c) rspunsul particular la tratament al fiecrui bolnav
capacitate de metabolizare i eliminare a compuilorchimici (farmacogenetica)
Pe primul plan esteBOLNAVUL, unicprin ereditatea sa i
mediul n care a trit el este un om vulnerabil !
U.M.F IAI
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
30/37
30
(2). NATURA GENETIC A BOLII
Stabilirea naturii bolii este decisiv pentru:
- determinarea evoluieii prognosticului,-ngrijirea bolnavului,
- stabilirea riscului geneticde recuren n familia lui.
U.M.F IAI
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
31/37
31
(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACIUNE.
Aciunea deriv din esena ereditii ce implic transmiterea genelormutante la ali membri ai familiei.
Nu exist boli ci numai ... familii de bolnavi
Medicul practician (de familie sau specialist)trebuie s seimplice, direct sau indirect, n familia bolnavului;
s informezebolnavul / familia sa;
s evaluezecel puin rudele de gradul I
s identifice alte cazuri nediagnosticate
(deseori oligo-simptomatice),
s identifice persoanele sntoase dar cu riscde a fi motenitgena mutant;
s le acorde sprijinulnecesar.
sfat genetic,
diagnostic prenatal sau presimptomatic
U.M.F IAI
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
32/37
32
4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA IFARMACOGENOMICA
ECOGENETICAstudiaz:
Variaiile la aciunea unor factori de mediu difereneindividuale de rspuns
determinate la agresiunigenetic
Variante alelice
normale /anormale
Proteine/enzime
cu activitate
diferit
U.M.F IAI
Alimente(lapte, fructoz,
gluten, sare etc)
Alcool
InfeciiHidrocarburipoliciclice
Pulberi
Alergeni
MEDICAMENTE
intoleran
boli
Vulnerabilitate
Rezisten
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
33/37
33
FARMACOGENETICAstudiaz:
Variaiile la aciunea unor MEDICAMENTE diferene
individuale de rspuns
determinate TRATAMENTgenetic
Variante alelice
normale /anormale
Proteine/enzime
cu activitate
metabolic
diferit
U.M.F IAI
O DOZ STANDARD:
EFICACE
la unii bolnavi
INEFICACE
la ali bolnavi
REACII ADVERSE
(SUA:anual -2,2 mil. B
+ 100.000 decese)
nbuntireasiguraneiprescripiei
i eficacitiiterapiei
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
34/37
34
U.M.F IAI
FARMACOGENETICA I FARMACOGENOMICA
Studiaz variaiile aleliceale unor gene implicate n farmacocinetica
unor medicamente: absorbie, distribuie,metabolism, excreie
relaia doz concentraieplasmatic / tisualr
produc diferene de rspuns la un anumit medicamenti
la un grup de persoane. medicamentul potrivit pentru
o anumit boal
Studiaz variaiile genomului(polimorfisme ADN)
implicate n farmacodinamia
unor medicamente transport, mecanism aciune,inte (enzime/receptori) relaia doz efect
produc diferene de rspuns la un anumit medicamenti
la o anumit persoan medicamentu l potr iv i t pentru
pacientul potr iv i t la t impulpotr iv i t
(terapie personalizat)
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
35/37
35
U.M.F IAI
FARMACOGENOMICA
Ex., Consecinele funcionaleale polimorfismului (SNPs)genei adrenoreceptorului 2=
inta agonitilor 2-adrenergicivasodilataie(antiHTA), bronhodilataie(antiastmatice), inhib ACE(enzima de conversia a
angiotensinei)
SNP= single nucleotid polimorfism
U M F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
36/37
36
U.M.F IAI
FARMACOGENOMICA
Va subdivizabolnaviicu
acelai fenotip (boal) nmai multe categoriidefinite genetic.
Problema esenial este
identificarea markerilorce indic legtura dintrestructura genetic irspunsul lamedicamente
NU este simpluterapia personalizateste n faza copilrieidar este cert pentru
viitorul apropiat
Ex., Dv avei cancer de sn
Dv avei CS cu profilulmolecular:Asensibil la herceptin Bsensibil la tamixifen
Ex., SNPs11 milioane n genom1:1300 pb 14-15 per gen
U.M.F IAI
-
5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice
37/37
37
U.M.F IAI
CONCLUZII
Bolile genetice = problem major desntate public
Abordarea genetic = component derutin a ngrijiriii bolnavilor
Terapia personalizat o certitudinepentru viitorul apropiat