curs 2 anemii aplastice

7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice

1/40

Anemia aplastica

Este o insuficienta medulara care determina oscadere a productiei medulare de celule ale singelui :eritrocite , trombocite , leucocite

Mecanism: disfunctii calitative sau cantitative alecelulelor stem hematopoietice

Clasificare

----dobindita

----congenitala ( sindroame genetice)


2/40

Pancitopenia

Cu maduva hipocelulara-Anemiile aplastice dobindite-Sindroame genetice de insuficienta medulara-Hemoglobinuria paroxistica nocturna

-Mielodisplazia hipoplazicaCu maduva normo / hipercelulara-Mielodisplazia-Lupus eritematos systemic-Hipersplenism

-Deficienta B12/folati-Infectia

Sindrom Evans


3/40

Infiltrarea maduvei osoase realizeaza insuficientamedulara :

-Leucemii

-Limfohistiocitoza hemocitofagica

-Metastaze tumori solide

-Osteopetroza

-Boli de stocaj ( Gaucher)


4/40

Anemia aplastica dobindita

Clasificare Camitta

AA severa : granulocite< 500/microL ;trombocite


5/40

Anemia aplastica dobindita

Radiatii Medicamente si chimicaleToxicitate directa : chemoterapia, benzen( solventi

organici, insecticide-lindan) :benzenul se concentreza in

maduva formeaza intermediari solubili in apa si produceleziuni ADNMecanism idiosincratic :-cloramfenicol( inel de nitrobenzen) predispozitie genetica-antiinflamatorii nestreroidice : ibuprofen , indometacin,

aspirina, fenilbutazona-antiepileptice : carbamazepina-sulfonamide: antibiotice, antidiabetice


6/40

Virusuri

Hepatitice : majoritatea nu sunt serotipabile ( nonA,B,C,E,G)

Ebstein Barr

HIV. CMV, Human herpesvirus 6 ( eritema subitum)

Boli Imunologice

Fasciita eozinofilica

Tranfuzia de limfocite competente la o gazdaimunodeficienta ( GVHD tranfuzionala )

Pancitopenia preleucemica


7/40

Mecanisme fiziopatologice

1.Prin toxicitate directa

- insuficienta tranzitorie a maduvei dupachemoterapie citotoxica\iradiere(cea mai frecventa)

- metaboliti intermediari ai medicamentelor\benzenrealizeaza legaturi covalente cu ADN si proteineintracelulare

-mieloperoxidaza transforma benzenul intr-unmetabolit toxic,quinona,iar maduva contine niveleenzimatice reduse de quinon-reductaza


8/40

2.Prin distructie immuna

1. Virusul

infecteaza celula hematopoietica apar noi proteine virale si oproductie excesiva sau aberanta de proteine celulare normale

limfocitele T citotoxice activate :

-secreta IFN care inhiba transcriptia genelor celulare si

stimuleaza productia de oxid nitric

- secretia de TNF cu efect de blocarea a mitozei


9/40

2.Metabolitii activi ai medicamentelor prin legarede proteine celulare> stimulare imuna

3.Expresia proteica alterata sau aberanta

(produs al translocatiei,oncogen activat) >stimulareimuna


10/40

Mecanisme genice: studiul lungimii telomerilor siactivitatea telomerazei in leucocite

telomerii protejeaza capetele cromozomilor de fuziune siprevin o scurtare a CR in cursul diviziunii celulare.Integritatea telomerilor e asigurata de Telomeraza= oribonucleoprotein enzima care formeaza un complexmultiproteic cu component ARN (TERC) si cu reverstranscriptaza (TERT). Cind nivelele de telomeraza suntdiminuate sau absente telomerii se scurteaza cu fiecare

diviziune celulara . La un nivel critic al scurtarii lor seproduce stoparea diviziunii celulare si senescenta celuleipentru a preveni rearanjamentele cromozomiale


11/40

Telomeri scurti au fost gasiti in anumite cazuri deAA.

Bolnavii care raspund la tratament imunosupresiv

au telomeri relativ normali spre deosebire de cei carenu raspund si au telomere scurti .

Telomeri f scurti au fost gasiti in diskeratozacongenitala


12/40

Evaluare clinica

Manifestari hemoragice legate de trombocitopenie( petesii, echimoze ,epistaxis, hemoragii mucoase)

Semne de anemie Neutropenie cu febra,ulceratii orale

Limfadenopatii, splenomegalia absente


13/40

Teste de laborator

Hemograma , test Coombs ,evaluare hepatica si renala

Anemia macrocitara /normocitara

Reticulocitopenie, granulocitopenie Cresterea Hb F si prezenta antigenului eritrocitar I

manifestari ale eritropoiezei de stress fara semnificatie

Teste specifice pt Anemia Fanconi si HPN

Aspirat si biopsie medulara : maduva hipocelulara, crescgrasimile, celule reticulare, plasmocite , macrofage

Citogenetica si FISH


14/40

Masuri terapeutice Terapia suportiva cu produse de singe filtrate si

iradiateTransfuzie plachetara obtinuta prin afereza de la un

singur donor pt a reduce expunerea antigenicaindicata cind plachete < 10.000/L

Tranfuzia de eritrocite complet fenotipate HGcrize aplastice tranzitorii Gasser : prezenta

proeritroblastilor giganti in maduva

Infectii persistente la pacientii imunodeprimati


17/40

Aplazia pura a seriei rosii mediata imun

Eritroblastopenia tranzitorie a copilului

Cea mai comuna anemie aregenerativa in copilarie

Infectii viraleNeutropenia si trombocitopenia ( usoare ) sunt frecvente

Preleucemia ( Sd 5q-)

-un defect clonal dobindit in care un segment din cr 5 e

deletat-anemie severa aregenerativa , absenta eritroblastilor

medulari ,evolutie catre LAM


18/40

Hemoglobinuria paroxistica nocturna

Clinic :

-hemoliza usoara / severa intravasculara, mediata decomplement, cu hemoglobinurie

-tromboza venoasa in 1/3 cazuri : vene hepatice (Sd BuddChiari),vene mezenterice, vene sagitale:

se datoreaza unei hipercoagulabilitati , uneori fatala

-hematopoieza defecta care conduce la :anemie macrocitara,anemie aplastica,mielodisplazie,LAM

-infectii sinopulmonare


19/40

Sinteza incompleta a GPI pe membrana eritrocitului

Ligand GPI

Glicozil-phosphatidil

-inozitol

Proteine importante imunologic-LFA 3 (cd58) Lymfocyte functionantigen 3-Fc receptor gamma 3 ( cd 16)-endotoxin binding protein receptor (cd14)-Cd157 in diapedeza neutrofilelor

Proteine reglatoare alecomplementului-CD55 ( DAL ) : decay accelerating factor-CD59 membrane inhibitor of reactivelysisReceptori :Urokinase receptor Folatereceptor


20/40

Trasatura biologica : inabilitatea de a inactiva /eliminafactorii complementului si complexul C3 convertaza de pemembrana eritrocitara

Thomas Ham : acidifierea serului creste hemoliza

eritrocitelor HPN Test de liza cu sucroza

Teste de sensibilitate la complement


21/40

Eritrocitele si granulocitele analizate prin flowcytometry pt CD16, CD48, CD55, CD59

Eritrocitele complet deficiente in proteinele

legate de GPI corespund tipului 3 , cele cudeficienta partiala tip 2

Analiza flow cytometrica cu FLAER( reactantfluorescent aerolysin) care se leaga de toate

proteinele de suprafata GPI linkate aresensibilitate inalta si poate detecta HPNsubclinica


22/40

HPN e o boala clonala a cel stem

Clona anormala apare la nivelul unuiprogenitor primitiv multipotent si toate liniile

sunt afectate implicit limfocitele si celule NK .Afectarea clonala poate fi minima ( 10-25% dincelule ) sau aparenta clinic ( 95% din celule )

Deficit genetic

Gena PIGA (fosfatidil inositol glican clasa A) depe cr X dar si gene PIGF PIGM de pe autosomi :controleaza sinteza PIG


23/40

Patofiziologie -Hemoliza intravasculara explicata prin absenta

proteinelor de suprafata CD55 CD59

-Hipercoagulabilitatea nu e bine explicata

Plachetele HPN nu au CD55 si CD 59 si reactioneaza ladepunerea complementului prin vezicularea unorportiuni membranare care creste propietateaprocoagulanta ; cel HPN nu au receptori pentru

activatorul urochinaza plasminogen si scade fibrinolizaNivele plasmatice normale de proteina

S,C,trombomodulin, antitrombina 3


24/40

Sindroame genetice de insuficienta medulara


25/40

Anemia Fanconi

Boala autosomal recesiva sau X linkata caracterizata prin :

-insuficienta progresiva a maduvei osoase

-anomalii congenitale

-predispozitie pentru leucemii si tumori solide

-instabilitate cromosomiala spontana

-boala fenotipic si genetic heterogena


26/40

Anomalii congenitale: fenotip variabil (expresivitate variabila)

Statura mica ,microcefalie, micrognatie, epicantus, pete caf au laitsau hipopigmentare, malformatii renale, cardiace, scheletice

Anomalii hematologice: trombopenia si macrocitoza preced

frecvent anemia si neutropenia -Cresterea Hb F si a expresiei antigen I coincid cu macrocitoza si

sunt sugestive pt hematopoieza de stress

-TNF alfa, IFN gamma, Alfa-feto-proteina sunt crescute

-virsta medie de aparitie = 7 ani Rar trombopenia debuteaza la nou nascut si progreseaza catre

pancitopenie la sugar(anemie aplastica la sugar)


27/40

Risc de Mielodisplazie =6% progresie LAM

Predispozitie la boala maligna (leucemii):de 1000 xcrescuta

In 20-40% din cazuri nu apar malformatii congenitale sau

anemie aplastica sau ambele insa bolnavii conserva risculde aparitie tardiva a malignitatilor

Instabilitatea cromozomiala crescuta spontana conduce larupturi cromozomiale ( apare si in Sd Ataxie Telangiectazie

, Sd Bloom etc )


28/40

Test de diagnostic : hipersensibilitatea la efectulclastogenic( rupturi cromozomiale ) la diepoxibutane saumitomicin C (in culturi de celule )

Mutatii bialelice ale genelor FANC ( 13 gene )

proteinele Fanc actioneaza in faza S a ciclului celular siparticipa la repararea ADN, a leziunilor care apar in cursuldiviziunii celulare

Tratament :transplant medular


29/40

Dyskeratosis congenita

Este o Insuficienta medulara rara transmisa X lincat,autosomal dominant sau recesiv si in 50% boala

sporadicaInsuficienta medulara e asociata cu triada

mucocutanata :

-pigmentare anormala reticulata a pielii-distrofie ungheala

-leucoplakie mucoasa ( limba, anorectal, penis )


30/40

Complicatii pulmonare (fibroza pulmonara )

Imunodeficiente

Predispozitie la mielodisplazie, boala maligna (rar la copil )

Trasaturile mucocutanate apa in copilarie iar insuficientamedulara in adolescenta

Genetic : instabilitate cromozomiala spontana cu rupturicromozomiale si rearanjamente .

Agentii alkilanti (DEB MMC) nu cresc rupturilecromozomiale ,ceea ce o distinge de anemia Fanconi

Caracteristic : prezenta telomerilor scurti in cel sanguine


31/40

Mutatii ale genei DKC1 de pe CR X , care codifica dyskerin ,gena TERC , Tert

Dyskerin e asociata in complexul ribonucleoprotein ARN cuTelomerase ARN (TERC ) si cu TERT ( telomerase revers

transcriptase ) care formeaza nucleul enzimei telomerase


32/40

SD Hoyeraal- Hreidarsson

Varianta de DC care apare timpuriu in copilarie :retard de crestere iu, microcefalie, hipoplazie

cerebeloasa , retard mental , imunodeficientaanemie aplastica

Mutatii ale genei DKC1


33/40

SD Shwachman Diamond

Sd de insuficienta a MO , transmis recesiv , caracterizatprin insuficienta pancreatica exocrina , disfunctiemedulara cu risc de transformare maligna si anomaliischeletice

Anomalii hematologiceneutropenia =cea mai frecventa, intermitenta sau

cronicaanemie normocroma = 50% cazuri

trombocitopenie ( 50%)anemie aplastica severa , mielodisplazie, LAMAnomalii Cr 7


34/40

Insuficienta pancreatica exocrina

Dupa fibroza chistica e cea mai frecventa cauza deinsuficienta pancreatica exocrina congenitala la copil

-steatoree, insuficienta de crestere-infiltratia grasa a pancreasului

-nivele serice scazute de tripsinogen ( < virsta de 3 ani )si isoamilaza ( > virsta de 3 ani )

Anomalii scheletice : costale , disostoza metafizara

Mutatii ale genei ( CR 7 ) in 90% cazuri


35/40

Sindrom Pearson

Anemie sideroblastica refractara caracterizata prinvacuolizarea precursorilor medulari si disfunctiepancreatica

Debut la nou nascut si sugar Pancitopenia asociata cu disfunctia pancreasului exocrin si

diabet insulinodependent( 1/3 din cazuri) Insuficienta hepatica Tubulopatie renala cu acidoza lactica ( cauza de deces

inainte de vista de 3 ani ) Cauza: deletii ale ADN mitocondrial care codifica

enzime ale lantului respirator ( transmisiune exclusiv de lamama )

Sindroame genetice de insuficienta medulara pe


36/40

Sindroame genetice de insuficienta medulara peo singura linie


37/40

Anemia Diamond Blackfan

aplazie pura a celulelor rosii cu transmisiune autosomaldominanta care debuteaza la sugar asociata cu reducereasau absenta precursorilor eritroizi ,anomalii congenitale ,predispozitie la malignitate , activitate crescuta a enzimeiadenosin-deaminaza intraeritrocitara

Anomalii congenitale ( 50%) : statura mica , defectecraniofaciale de linie mediana , anomalii renale, cardiacepolice trifalangeal

Amomalii hematologice : anemia, macrocitoza,reticulocitopenie , Hb F crescuta , antigen I,

Mutatii ale genelor RPS19 care codifica proteineribozomaleTratament : glucocorticoizi si transfuzii


38/40

Trombocitopenia amegacariocitara

Transmisa autosomal recesiv determinata demutatii ale receptorului de trombopoietinacunoscut si ca protooncogen MPL

Trombocitopenie severa in prima saptamina de

viata, fara anomalii fizice, saracia sau absentamegacariocitelor in mo

Nivele crescute de trombopoietina

Progresie catre anemia aplastica severa /mielodisplazie / leucemie

Mutatii ale genei MPL pe Cr1


39/40

Trombocitopenia cu absenta radiusului ( TAR)

Cauza de trobocitopenie neonatala

Prognostic mai bun decit AT

Dupa virsta de un an necesitatea transfuzionaladiminua


40/40

curs 2 anemii aplastice

Documents