Curs 2EpitopiiAntigenii conformatinali liniar sunt recunoscuti de limfocitele T. Ele vor fi prezentate de CPA.Determinantii antigenici conformationali sunt tot fragmente de antigeni, grupuri de 8-15 aminoacizi, dar care sunt situate in molecula ag nativ la distanta unele fata de celelalte, vin in contiguitate prin plicaturarea ag nativ. Acesti aa sunt hidrofili, pozitionati la suprafata ag nativ si vor fi recunoscuti doar de limfocitul B si de anticorpi. In general o proteina contine atat determinanti ag liniari cat si conformationali. Limfocitul T dispune pe mb receptori TCR (receptorii speifici limfocitului T). Aceste limfocite sunt considerate celule oarbe, nefiind in stare sa recunoasca antigenele native in mod direct, ci poate sa le recunoasca doar daca acestea sunt prezentate, iar prezentarea va fi efectuata de celula ce a prelucrat antigenul, rezultand fragmente mai mici, ulterior fiind prezentate in complex cu o molecula apartinand CMH. Aceasta prezentare facuta de CPA este o prezentare a ag liniari si se realizeaza prin prezentarea componentelor hidrofile, pt k TCR de pe mb limfocitului este capabil sa recunoasca aa hidrofili. Limfocitul B are alt comportament, BCR (receptorii de pe mb limf. B) sunt capabili sa recunoasca determinantii ag conformationali existenti in structura ag nativ. Anticorpii rezultati in urma raspunsului umoral ce recunosc ag nativi, reactioneaza de asemenea doar cu determinantii ag conformationali. Recunoasterea se realizeaza prin complementaritate.Ag imunogene strabat barierele ajungand in tesuturi, chiar si in circulatie, dar si in sistemul limfoid. Ag timoindependent patrunde in tesuturi, ajunge in circulatie, iar din circulatie va ajunge in gg si splina (org limfoide secundare), in ariile bursodependente, unde va fi captat si preluat de limfocitul B. Astfel un antigen timoindependent prin semnalizarea limfocitului B va putea declansa un raspuns imun umoral direct.Ag timodependente vor avea o cale mai complicata. Odata ajunse in tesuturi sunt preluate de catre CPA, prelucrate rezultand determinantii antigenici. Vor fi transportate de CPA in circulatie,iar apoi vor fi duse in organele limfoide secundare, unde in ariile timodependente vor prezenta acesti determinanti limfocitului T helper. In functie de natura ag, limfocitul T Helper poate dezvolta o cooperare cu limfocitul B, astfel incat se va declansa un raspuns imun umoral. Pe de alta parte limfocitul T Helper poate coopera cu limfocitul T Citotoxic dezvoltandu-se un raspuns imun umoral.Celulele prezentatoare de antigen (adic CPA nu APC cum zice asta): macrofagele, celulele dendritice, limf.BSunt celule cu rol esential in declasarea si dezvoltarea raspunsurilor imune, atat umorale cat si celulale, fata de antigene timodependente pentru ca:1. Sunt primele si unicele celule care vin in contact cu Ag native2. Sunt activate doar de epitopi prezentati de CPA impreuna cu MHC dupa ce antigenul nativ a fost prelucrat3. CPA reprezinta substratul morfologic care sta la baza cooperarii celulare, limfocitele aderand prin receptorii lor de suprafata la APC.CPA indeplinesc 3 functii: sunt responsabile de declansarea raspunsului imun contribuie la intretinerea raspunsului imin participa intr-o oarecare masura la controlul intensitatii raspunsului imun.CPA coopereaza cu limfocitele efectorii si cu limfocitele imunoregulatorii (limfocitele T Helper, supresor si contrasupresor) pentru modularea raspunsului imun.Clasificarea CPA: dupa eficienta lor: cpa profesionale (macrofagele, cel dendritice si limfocitele B) si cpa ocazionale (neutrofilele si cel. epiteliale)Macrofagele sunt celule produse de maduva hematogena si lansate in circulatie ca monocite. Au o durata de viata de 12-14 ore dupa care trec in tesuturi unde vor fi activate (sounds familiar from fizio?). Macrofagul activat poate indeplini functia de celula prezentatoare de ag, dar pentru acest scop trebuie sa parcurga o serie de etape:1. Captarea ag (particulate: bacterii, virusuri, parazitii, bug mafia sau celule modificate). Capteaza mai ales celulele care sunt deja opsonizate. Macrofagele nu capteaza ag solubile. Captarea ag este un proces mediat receptorial, imunologic nespecific. Principalul mecanism prin care se realizeaza captarea se realizeaza prin opsonizare. Componenta C3b a complementului se produce in permanenta datorita unei cai alterne a complementului. Aceasta componenta are tendinta de a se atasa pe mb celulelor non-self (deoarece nu au mecanisme anti complement). Macrofagul dispune de receptori (CR) pentru componenta C3b. Imunglobulinele G se fixeaza prin fragmentul FaB la structurile antigenice specifice de pe suprafata antigenului nativ, iar macrofagul dispune de receptori pt fragmentul Fc-gamma-R. In afara de aceste particule macrofagul poate prelua direct particulele ag, el avand asupra lui receptori pt anumite structuri oligozaharidice continute in mb bacteriene (manoza-fucoza).2. Endocitarea ag captate este un proces inalt consumator de energie, necesidand efort energetic din partea celulei, ea emitand psuedopode, formand o invaginatie in care se afla ag deja fixat pe mb. Aceasta invaginatie se va transforma intr-o vezicula prin inchiderea acestui buzunar format (se numeste fagozom, va deveni endozom. El va fuziona cu lizozomii).3. Liza enzimatica a ag endocitar. Acum are loc procesarea ag rezultand fragmente ag, care usnt defapt determinanti ag. Printre acesti epitopi vor fi diverse molecule cu potente imunologice (unii chiar imunodominanti, ce vor fi ulterior expusi pt prezentare)4. Conservarea de epitopi si eliberarea de epitopi. Cea mai mare parte dintre epitopi vor fi cuplate cu MHC.5. Prezentarea epitopilor in complex cu moleculele MHC. MHC-1 vor prezenta ag endogene, iar cele MHC-2 prezinta ag exogene. Se vor explica la pastele cailor aceste mecanisme selective. Prezentarea se face in organele limfoide secundare catre limfocitul T Helper (el recunoaste doar epitopii prezentati in complex cu MHC). Prezentarea ag se reazlizeaza in ariile timo dependente in zona paracorticala gg si in zona pals (nu pars) interna din structura splinei. Pals intern este zona timodependenta unde se afla dispuse limfocitele T. In Pals extern se gasesc Limfocitele B.Celulele dendriticeSeamana cu celulele din sist nervos central, dar sunt produse de maduva hematogena. Se numesc dendritice pt k in repaus prezinta pseudopode care sunt descrise a fi numeroase si fine si lungi (de 4,5x mai mari decat celula in sine). Aceste celule dispun de receptori pt complement FC-gamma-R, preiau ag prin macropinocitoza si pot elabora molecule MHC.TIpul celulelorDistributia lorCRFC-gamma-RMHC-2 +fct.Aspectul

Celulele dendritice circulante sangvine0,1% din polimorfo nucleareNuNuNuEle doar transporta antigenul, nu fac altceva. Au aspect atipic, ovalar.

Celulele dendritice circulante valuroaseCel dendritice ce ajung in circulatia limfatica.NuNuNuLa fel ca mai sus, transporta doar antigenul.

Celulele dendritice limfoide interdigitateOrganele limfoide secundare, in ariile timodependente.NuNuDa (intens)CPAAbia tipic, mult prelungiri fine, alungite

Celule dendritice limfoide foliculareAjung in foliculii limfoizi (aglomerari) de limfocite B din ariile bursodependente.DaDaNuAspect tipic

Celulele dendritice tisulare LangerhandSubcutanat si submucoase, strat continuu intre derm si epidermDaDaNuAtipic, pseudopode putine si mai groase, avand mai degraba un aspect stelat decat dendritic

Celulele dendritice interstialeSunt ubicuitare in spariul interstitialDaDaNuStelate, aspect atipic

Celulele dendritice provin din acelasi loc, dar se transforma in functie de circuitul abordat.Daca ajunge in tesuturi, va deveni una dintre cele 2 forme Langerhand sau interstitiala. Din tesuturi cel dendritica poate ajunge in circulatia limfatica sub forma de celula valuroasa, sau poate reveni in sange sub forma de celula sangvina. Astfel poate sa ajunga in organele limfoide secundare. Cel dendritice ajunse in zonele bursodependente devin celule foliculare, aici vor prelua ag prezentate de Limfocitul B ce functioneaza ca CPA.Limfocitele BAu receptori de captare pt antigene (BCR). Au structura de anticorpi, fiind anticorpi transmembranari ce trateaza ag solubile si de asemenea produc si exprima molecule de prezentare a ag (molecule MHC-2).Moleculele prezentatoare de antigenGenele complexului major de histocompatibilitate sunt responsabile de sinteza a 2 grupe de molecule MHC-1 si MHC-2.MHC-1 au o distributie ubicuitara cu exceptia celulelor anucleate. Sunt heterodimeri, fiind capabile sa prezinte ag endogene.MHC-2 sunt exprimate doar pe mb celulelor care participa la raspunsul imun: cpa, limfocitul B, limfocitul T. Sunt complexe heterodimerice.Structuta moleculelor MHC-1Sunt alcatuite dintr-un lant alfa si unul beta, cel alfa este mai lung fiind transmmebranar. Capatul amino este extracelular, iar cel carboxi intracelular. Lantul afla are 40-45 kD, datorita existentei unor punti disulfurice acest lant se bucleaza distribuindu-se sub forma a 3 domenii. Fiecare bucla are 100-110 de aa. Cele 3 domenii au fct diferite. Alfa 1 si 2 sunt domenii polimorfe (au structuri diferite de la o molecula la alta), alcatuind zona variabila a moleculei MHC, sunt pozitionate simetric, astfe incat intre ele se realizeaza un situs de prezentare al ag. Aceasta variabilitate este necesara pt intreaga diversivitate de ag prezentate. Domeniul alfa 3 este un domeniu monomorf, este ag self cacarcteristic pt individld. Lantul beta are o greutate de 12 kD este o microglobulina. Se afla sub forma unui singur domeniu asociat lui alfa 3. Aceasta beta globulina are aceeasi structura la indivizii din aceeasi specie. MHC-1 sunt specializate in prezentarea ag endogene, avand rol important in cooperarea cpa cu limfocitul T si B, fiind celule CD8+. Au rol esential in reactia de respingere a grefelor prin domeniul alfa 3.Moleculele MHC-2 sunt heterodimeri alcatuide din lanturi alfa si beta. Domeniile alfa 2 si beta 2 sutn domenii monomorfe. Functiile moleculelor MHC:1. Sunt specializate in prezentarea ag exogene care provin din fagocitarea ag native si prelucrarea acestora.2. Aceste molecule au un rol f important in cooperarea CPA cu limfoticele T helper. T helper sunt limfocite CD4+, receptorii CD4 de pe receptorii de pe membana sunt asociate cu domeniul alfa 23. Moleculele MHC-2 nu au un rol in reactia de respingere a grefelor.