1

GENETICA GENETICA BOLII CANCEROASEBOLII CANCEROASE

2

GENETICA BOLII CANCEROASEGENETICA BOLII CANCEROASE

CANCERUL = grup de boli (carcinoame; sarcoame; leucemii şi limfoame) caracterizate prin proliferarea celulară necontrolată → TUMORĂ (neoplasm): benignă → limitată la ţesutul de origine; malignă → invadează ţesuturile vecine şi la distanţă (metastaze)

CAUZE: Factori de mediu (75%) → alterări aparat genetic; Predispoziţie genetică → mutaţii genice; Vârsta → erori de replicare şi de reparare a ADN

Cancerul este o boală genetică a celulelor somatice → producerea de MUTAŢII MULTIPLE, în gene care controlează: proliferarea celulară, ciclul mitotic,

repararea ADN, apoptoza.

U.M.F IAŞI

3

Genetica bolii canceroase

Formarea tumorii : începe cu mutaţii ale unor gene ce controlează proliferarea celulară → o celulă anormală → hiperproliferare + instabilitate genomică → CLONĂ anormală, → TUMORĂ benignă

După iniţiere, tumora evoluează multistadial prin acumularea unor noi modificări genetice şi epigenetice → “imortalizare” + invazia ţesuturilor vecine + angiogeneză şi metastazare → TUMORĂ MALIGNĂ (CANCER)

U.M.F IAŞI

4

1. GENE IMPLICATE ÎN CANCER.1.1. ONCOGENELE

Identificate iniţial la retrovirusurile ce produc tumori la animale: oncogene virale (v-onc); ex.: gena src (Rous sarcoma virus); gena ras (Rat virus sarcoma).

Ulterior, descoperite în tumorile umane: oncogene celulare: (c-onc);

Structura v-onc ~ c-onc; virusurile = vectori c-onc Oncogenele – secvenţă asemănătoare cu a unor gene

normale ce controlează creşterea şi diferenţierea celulare = gene proliferative sau proto-oncogene;

Funcţionează în anumite etape ale dezvoltării → apoi sunt represate.

U.M.F IAŞI

5

Oncogenele

FUNCŢIA PROTOONCOGENELE:

codifică diferite componente ale

căilor de semnalizare pentru

proliferarea celulară:

1) factori de creştere (ex.,PDGFB);

2) receptori factori de creştere (ex., EGFR, RET);

3) componente intracelulare (ex.,RAS, ABL);

4) proteine nucleare (factori transcripţie) (ex., MYC);

5) proteine de control a ciclului celular (ex., MDM2).

U.M.F IAŞI

6

Oncogenele

ACTIVAREA PROTOONCOGENELOR în celulele somatice: mutaţii punctiforme (← ≠ cancerigeni → ex., gena RAS); translocaţii cromozomiale (plasarea proto-onc în proximitatea altei

gene active) (ex., t(9q;22q) în Leucemia mieloidă cronică; inserţii virale; amplificare genică.

Activarea oncogenelor = câştig de funcţie → ONCOGENELE AU

EFECT DOMINANT LA NIVEL CELULAR → o singură alelă mutantă (An)

modifică fenotipul celular

U.M.F IAŞI

7

1.2. GENELE SUPRESOARE ALE CREŞTERII TUMORALE (GSCT)

GSCT (→ receptori; proteine citoplasmatice / nucleare) → inhibă proliferarea celulară (“tumor-suppressor genes”).

Mutaţiile GSCT → “pierderea funcţiei” de supresie → proliferare celulară necontrolată.

Au efecte RECESIVE (aa) la nivel celularTransformarea unei celule normale într-o celulă tumorală →

necesită două mutaţii ale GSCT (ipoteza "two hits", Knudson, 1971): prima mutaţie poate fi moştenită (în cancerele erditare) sau dobândită postnatal

→ (Na) stare heterozigotă. a două mutaţie → pierderea heterozigozităţii (“loss of heterozygosity” - LOH)

→ (aa).

U.M.F IAŞI

8

Genele supresoare ale creşterii tumorale:1). gene “gatekeeper,2). gene “caretaker”.

1). Genele gatekeeper („portar”):

controlează creşterea celulară (regleză proto-oncogenele inhibă mitoză sau activează apoptoza);

mutaţiile lor → hiper-proliferare

ex.: gena TP53 (50% din toate

cancerele); genele BRCA1 şi BRCA2 -

cancerele de sân; gena APC (~70% dintre

cancerele colorectale),

2). Genele caretaker („îngrijitor”):

menţin stabilitatea genomului;

mutaţiile lor → instabilitatea genomică (IG): anomalii genice anomalii cromozomiale →

IG determină alte mutaţii → exacerbează capacitatea de proliferare celulară.

U.M.F IAŞI

9

2. ANOMALII CITOGENETICE ÎN CANCERE

a) Anomaliile numerice (aneuploidii): sunt frecvente dar nespecifice; pierderea sau câştigul unor cromozomi, datorită instabilităţii genomice; produc noi dezechilibre ale genelor (de pe aceşti cromozomi)

implicate în proliferarea celulară;

b) Anomalii structurale translocaţii reciproce (în leucemii şi limfoame)→ produc rearanjări

genice ce determină activarea unor oncogene; sunt SPECIFICE pentru anumite neoplazii → diagnostic; ex.:

t(9q;22q) pt leucemia mieloidă cronică; t(1q;19q) pt leucemia acută limfoblastică.

anomalii complexe → “cromzomi marker” (în tumori solide)

U.M.F IAŞI

10

Exemplu: Leucemia mieloidă cronică ← t(9q;22q)

Translocaţia produce activarea protooncogenei ABL prin fuziunea cu gena BCR

Gena hibridă BCR-ABL produce o proteină anormală → LMC

Identificarea ei → sinteza unui inhibitor specific (“Gleevec”) → moartea celulelor tumorale !!!

U.M.F IAŞI

11

3. EVOLUŢIA MULTISTADIALĂ A CANCERELOR

1) Cancerul se dezvoltă dintr-o singură celulă somatică → mutaţii succesive (hiperproliferare + instabilitate genomică) → CLONĂ.

2) Reactivarea telomerazei (oncogena MYC) ± mutaţii gene reparare erori replicare (MMR) + aneuploidii → IMORTALIZAREA CELULELOR TUMORALE.

3) Noi mutaţii în ADN nuclear şi mitocondrial + modificări epigenetice (metilarea regiunilor promotor a GSCT → inactivare) → angiogeneză + invazie şi metastazare → TUMORĂ MALIGNĂ

U.M.F IAŞI

12

4. CANCERELE EREDITARE ŞI FAMILIALE

a) CANCERELE EREDITARE Peste 50 de boli mendeliene se asociază cu

forme specifice de cancer. Majoritatea se transmit AD (risc

recurenţă 50%). Produse de mutaţii ale unor gene GSCT prin

două mutaţii succesive Caracteristici:

Asociază şi alte modificări fenotipice non-neoplazice → diagnostic precoce.

Debut precoce Specificitate tisulară Expresivitate variabilă

Este posibilă testarea genetică a rudelor gr I cu risc crescut de cancer

U.M.F IAŞI

13

Cancerele ereditare

Forme mai frecvente: cancerul de sân şi ovar ereditar

- circa 2-3% din CS; transmitere AD; - mutaţii (1:500) în gena BRCA1 (17q21) sau BRCA2;

polipoza adenomatoasă familială (FAP) - 1% din cancerele colorectale

- mutaţii gena APC (5q21) cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC)

(sdr.Lynch) - 3-6% din cancerele colorectale;

- mutaţii ale genelor MMR → erori de replicare a ADN; sindromul Li-Fraumeni - sarcoame, cancer sân, ş.a în aceeaşi familie.

- mutaţii în genele P53 (85%) sau CHEK2.

U.M.F IAŞI

14

b) CANCERELE FAMILIALE

Frecvent sunt cancerele ginecologice sau digestive

Se caracterizează prin agregarea familială, dar fără transmitere mendeliană → importanţa anamnezei familiale corecte !!!.

DEBUT RELATIV PRECOCE

Produse de variante alelice ale aceloraşi gene (caretakers) implicate şi în cancerele ereditare

Risc de recurenţă: moderat

U.M.F IAŞI

15

5. NOI PERSPECTIVE ÎN DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL CANCERELOR

Descifrarea substratului molecular al unor cancere → noi metode de: depistare precoce a neoplaziilor maligne

ex., dozarea unor markeri moleculari cu specificitate de organ (antigenul prostatic specific – psa, în cancerul de prostată sau antigene carbohidrat în cancere digestive sau genitale.

evaluarea prognosticului şi răspunsului la tratament

elaborarea unor metode de terapie specifică bazate pe anticorpi monoclonali contra proteinelor oncogene (ex., Gleevek; Herceptin; Avastin)

terapia genică: inactivarea oncogenelor (prin nucleotide antisens) sau inserţia unor gene supresoare a creşterii tumorale

CANCERUL VA FI ÎNVINS !!!

U.M.F IAŞI