Anemia aplastica – Aplazia medulara.

Aplazia Medulara se caracterizeaza prin pancitopenie insotita de o maduva osoasa hematogena saraca. Este una din cauzele insuficientei medulare.

Nu este obligatoriu ca la diagnostic sa avem pancitopenie, exista cazuri cu bicitopenie sau o simpla citopenie.

Boala are o frecventa de 2 cazuri noi la 1 milion de locuitori anual, frecventa fiind cea mai mare in Orientul extrem : Japonia, China, Rusia, Alte republici ex-sovietice, Afganistan, India, S-V Africa dar si in Mexic si unele zone din SUA.

Persoanele de origine japoneza nascute in SUA/Europa de vest au aceeasi incidenta mica pe care o au si locuitorii nativi ai acelor tari rezultand de aici ca mediul geografic joaca un rol deosebit in etiologia bolii.

In China, Thailanda – incidente foarte mari – 5-7 la 100.000 loc. Se pare ca exista o legatura cu consumul excesiv de faina de orez depozitat in containere ce vin in contact cu apa si insectele ( ciuperci Fusarium).

Exista 2 varfuri de incidenta – tineri de 20-25 ani si batrani de peste 70 ani.

Nu exista diferente intre sexe.

Etiologie :

Necunoscuta – exista numeroase teorii fiind implicati mai multi factori :

1.Factori Virali

Virusurile care par a fi implicate sunt – Virusul Ebstein Barr; Parovirusul B19, unele virusuri herpetice umane, HIV.

Parovirusul B19 este sigur implicat in aplazia eritroida pura ce se caracterizeaza prin aplazia seriei eritroide cu stare normala a celorlalte serii.

Infectia cu Parovirusul B19 se datoreaza unei particule virale de 75kd care a fost identificata in genomul uman.

Aplazia eritroida pura – se mai intalneste la pacientii cu timoame maligne prin ablatia timomului malign cu sau fara chimioterapie -> acesta se poate vindeca.

Sindromul Nezelof – caracterizat printr-o infectie perpetua cu Parovirusul B19 – in maduva sunt descrise prezenta seriilor mieloide normale mai putin cea eritrocitara.

In cazul uni tratament eficient se poate prduce reaparita eritropoezei normale – primul semn ca tratamentul functioneaza fiind aparitia unor proeritroblasti gigantici.

Sindromul hepatita aplazica – in care un virus hepatitic este implicat in etiologie – un virus Non-A, Non-B, Non-C.

2.Radiatia

In urma bombardamentului atomic de la Hirosima si Nagasaki au fost studiate cele 170 aplazii medulare produse de bombardament. Primele elemente sangvine distruse de radiatiile ionizante sunt eritrocitele si numai radiatiile gamma au acest efect. Alfa si Beta mult mai putin.

In urma iradierii ( >2Gy) se mai descriu : nuclei picnotici; cariorexis, resturi nucleare, trombocite gigante.

DL 50 de iradiere = 4,5 Gy.

Iradierile >9Gy sunt posibile in LA , Aplazia medulara – au fost descrise si cazuri recuperate perfect.

3.Factori Chimici

Substantele toxice ambientale : benzen, toluen, xileni, xilol, hidrocarburi aromatice, pesticide, clordan, lindan , DDT sunt substante aplaziante si leucemogene.

Benzenul – poate provoca aplazia medulara daca e manipulat pe o perioara de 5 ani si poate provoca leucemie daca este manipulat pe o perioada de 10 ani.

Kerosenul – este aplaziant si leucemogen.

Pe langa acestea exista si medicamente cu potential aplaziant – sarurile de Au – risc de 29% ; AINS – fenilbutazona, ibuprofen, fenocetina, piroxicam, indometacin – 9,2%.

Clorochina , hidroxiclorochina – antimalarice.

Tranchilizante, somnifere, anxiolitice ( Atarox).

Antiaritmice : Amiodarona, flecainamida

Antibiotice citostatice: Adriblastina, Doxorubicina, Rubidazona

Alte Citostatice : Alkeran, Ciclofosfamida, Metotrexat, Cisplatin, Leukeran.

Simptomatologie:

Se prezinta in geneleral 3 sindroame – anemic, hemoragipar si infectios.

Nu toate 3 sunt necesare pentru diagnostic intruca sindromul infectios se instaleaza tarziu.

1) Sindromul Anemic : Anemia se instaleaza treptat in 6-8 saptamani Hb scade in medie cu 1 gram / saptamana Clinic – paliditate tegumente si mucoase Astenie fizica progresiva Vertij, acufene, fosfene La batrani sindromul anemic poate fi observat cu ocazia unei crize de angina pectorala

( Hb < 7g %)

2) Sindromul Hemoragipar: Manifestari hemoragice cutanate – micro/macro petesii care nu dispar la digitopresiune Echimoze la inceput pretibial si pe fata dorsala a antebratelor ; echimoze extinse cu

aspect de harta geografica Hemoragii ale mucoaselor : gingivoragii, epistaxis Hemorargii vaginale, prelungirea unui ciclu menstrual (initial normal) cu flux abundent Mai rar : HDS, hematurie, hemoragie meningee chiar la sub 10.000 trombocite / mm3

Hemoragiile abundente sunt rare, secundare unor manevre intempestive; Orice manevra chirurgicala poate fi urmata de hemoragie masiva de aceea nu se executa la sub 60.000 trombocite/ mm3

3) Sindromul Infectios : Apare ultimul in general in aplaziile severe – cu mai putin de 500 leucocite / mm3 si

foarte severe cu mai putin de 200 leucocite / mm3

Se instsaleaza sindromul repriv… Se administreaza antibiotice in asocieere : cefalosporina gen III – IV 1 g/24 ore +

aminogilocizd ( gentamicina 80mg/8h – IV) Daca febra nu cedeaza in 3 zile infectia este probabil fungica si se administreaza

Abisome – amfotericina B lipozomala cu spectru antifungic extrem de larg.

Examen clinic obiectiv :

Se observa paliditatea extrema a tegumentelor is mucoaselor prin examninarea conjunctivelor, fetelor palmare ale mainilor si mucoaselor.

Se pot observa micro si macro petesii sau chiar echimoze.

Pot exista crize anginoase, tulburari senzoriale, vertij, cefalee, somnolenta, scaderea fortei musculare, hemoragii ale mucoaselor.

Putem gasi sufluri sistolice/diastolice care isi schimba sediul de la o zi la alta. Poate fi prezenta o tahicardie.

Paraclinic :

Scad : Hemoglobina , reticulocitele.

Capacitatea totala de legare a fierului poate fi normala sau scazuta. Sideremia poate fi usor crescuta sau foarte crescuta.

Limfocitoza relativa in periferie.

Monocitopenie absoluta.

Pancitopenie, bicitopenie sau o singura citopenie ( la inceput).

Examen MOH – prin punctie aspirativa.

Punctie alba = maduva fibrozata, aplazica.

Suc medular cu o maduva foarte saraca in elemente sangvine precursoare – limfocitoza, absenta insulelor de hematopoeza normala.

Rareori exista zone in care hematopoeza se pastreaza ( in caz de hipoplazie medulara).

Celularitatea este sub 10%, elementele precursoare fiind sub 1%.

70-80% din volumul normal medular este ocupat de celule grase medulare care cresc atat ca numar cat si ca dimensiune.

Uneori se observa si histiocite, fibroblasti.

In mod obligatoriu se executa punctie biopsie osoasa : cu ac special in creasta iliaca. Se obtine un fragment de cel putin 1 cm lungime de maduva rosie.

La batrani – maduva incepe sa se depuna centripet. Eventualele insule de hematopoeza normala in hipoplazie sau gradul de aplazie medu..

La imunohistochimia celulelor din PBO = celulele CD34+(marker pentru celula stem) vor fi foarte putine.

Imunoelectroforeza celulelor serice este normala in aplazia medulara – singura modificare o reprezinta existenta unor anergii la un panou larg de antigene.

Testul de transformare blastica a limfocitelor in vitro este negativ.

Imagistic :

RMN la nivelul T1 = zona hiperluminoasa data de celulele grase? care emit semnale luminoase.

Clasificare -

A. Dupa gravitate1. Aplazii medulare severe : PMN < 500/mm3 ( Neutrofile 2000-7500); Trombocite

<20.000/mm3; Reticulocite < 40.000/mm3

2. Aplazii medulare foarte severe : PMN < 200/mm3 ;Trombocite <10.000/mm3; Reticulocite < 20.000/mm3

B. Dupa etiologie1. Aplazii medulare toxice ( factori chimici, medicamente, toxice ambientale, insecticide) –

25-30% din totalul aplaziilor

2. Aplazii medulare idiopatice – 70% - majoritatea prin mecanism autoimun.

3. Aplazii medulraea congenitale

a) Sindromul Fanconi – statura picnica; transmitere AR; modificari cromozomiale ( endoreplicari) – IQ ridicat ; modificari cutanate ( tegument “café au lait”); ptoza renala; degete egale; haluce cu 3 falange.

b) Discheratoza congenitala – fara modificari staturoponderale ; modificari ale dispozitiei piloase ( hiperpilozitate / alopecie); atrofii unghiale – unghii anormale, friabile cu dispozitie particulara ; fara modificari cromozomiale ; transmitere AR; IQ foarte mic.

Diagnostic pozitiv – pacient pancitopenic cu MO hipocelulara si cu componenta grasa > 70%.

Diagnostic diferential :

LA aleucemice – pancitopenie in periferie, fara blasti, moh bogata fara celule adipoase si blasti intre 20-99%.

Sindroamele mielodisplazice – pancitopenie in periferie cu moh bogata dar cu anomalii nucleare, punti intractioplasmatice si uneori blasti 6-19% * anemii refractare cu exces de blasti)

Leucemia cu celule paroase ( cu tricoleucocite) – pancitopenie – punctie medulara alba cuc maduva osoasa fibrozata, sucul medular analizat cu M.E sau cu microscopul cu contrast de faza prezinta infiltrare de celule limfatice particulare ce prezinta fine prelungiri. Neutropenie; Splenomegalie de grade III, IV, V.

Tratament:

Sindromic :

1. Sindromul anemic : Masa eritrocitara – nu mai mult de 10 unitati la tanar sau adult in caz de alotransplant Eritropetina – Eprex – 40000 UI / subcutanat 1/sapt Neorecormon – fiola 30.000 UI/ subcutanat / 1/sapt Aranesp – 250 ug fiola – una la 21 zile subcutanat

2. Sindromul hemoragipar: Masa trombocitara sub 40 UI la pacientii la care se tenteaza alotransplant la sub 20.000

trombocite/mm3 Trombopoetina ( nu este disponibila in RO)

3. Sindromul infectios: Masa granulocitara nu aduce beneficii Asocieri de antibiotice cu spectru larg ( vezi mai sus) Factori de crestere - GMCSF ( 30 mil unitati) ; GCSF ( 48 mil unitati) zilnic subcutanat pe

perioade limitate in caz de neutropenie severa si granulocitopenie severa.

Specific :

75% - imunosupresoare – globulina antitimocitara ( ATG) ; globulina antilimfocitara ( ALG)

ATG – 4mg/kgcorp/zi x 4 zile

ALG – 15 mg/kgcorp/zi x 10 zile

Ciclosporina A – 12 mg/kgcorp/zi la adulti ; 15 mg/kgcrop/zi la copii – nu mai mult de 6 luni pentru ambele cazuri.

Ciclofosfamida in doze mari – 45mg/m2sc/zi x 4 zile – risc major de aplazie medularara mortala.

Metode istorice:

Corticoizi in doze foarte mari si pe perioada scurta.

Androgeni – Nandrolon decanoat – cp 50 mg/zi x 3 luni ; Fluoximesterona – 10mg/zi x 3 luni.

Transplant medulara – niciodata autotransplant ; alotransplant la tineri si adultii tineri.