colestaza cronicÅ la sugar · marcat ¿i cu examenul histologic al ficatului. proba cu roz bengal...

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009 133

Colestazele nou-nåscutului ¿i sugarului au ofrecven¡å diferit apreciatå de autori, dar nu ne-glijabilå. Diferen¡ierea între colestaza extrahepaticå¿i intrahepaticå este fundamentalå ¿i trebuieefectuatå cât mai din vreme, pentru cå prima bene-ficiazå de tratament chirurgical.

Reducerea fluxului biliar conduce la reten¡iebiliarå, clinicå ¿i biologicå.

1. SEMNE COMUNE ALE COLESTAZEI EXTRA-ªI INTRAHEPATICE

Pe plan clinic se descriu urmåtoarele semneclinice comune celor douå tipuri de colestazå: icteral tegumentelor ¿i mucoaselor, urini hipercrome,scaune decolorate, prurit, hepatomegalie.

Aprecierea decolorårii scaunelor, a gradului acesteidecoloråri ¿i a evolu¡iei sale (intermitentå saupermanentå) prin supravegherea zilnicå a copilului în

mediu spitalicesc permite diferen¡ierea colestazeicomplete de cea incompletå ¿i a colestazei permanentede cea intermitentå. Pruritul nu apare niciodatå înainteavârstei de 4-5 luni; el apare mai devreme în colestazaintrahepaticå decât în colestaza extrahepaticå.

Biologic se întâlnesc urmåtoarele modificåri:hiperbilirubinemie conjugatå, hiperlipemie, hiper-colesterolemie, cre¿terea în sânge a fosfatazeloralcaline ¿i a 5-nucleotidazei, steatoree (mai multsau mai pu¡in evidentå). Valori foarte mari ale co-lesterolului total pot orienta spre o colestazå intra-hepaticå ¿i anume prin hipoplazie ductularå. Studiulreten¡iei de BSP nu are valoare în caz de icter.

La aceste date se adaugå cele ob¡inute prin in-vestiga¡ii radiologice. Astfel, colangiografia intra-venoaså sub perfuzie timp de 12 ore permite exclu-derea unui obstacol complet pe cåile biliare extra-hepatice dacå substan¡a de contrast radioopacåapare în tubul digestiv.

COLESTAZA CRONICÅ LA SUGAR

Chronic cholestasis in infancy

Dr. Daniela PatrichiClinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. V. Gomoiu“, Bucure¿ti

Adreså de coresponden¡å:Dr. Daniela Patrichi, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucure¿ti

REZUMATArticolul este focalizat pe o serie de entitå¡i/afec¡iuni care se asociazå cu colestaza cronicå la sugar.În articol se discutå: defini¡ia ¿i fiziopatologia colestazei; consecin¡ele colestazei; abordarea diagnosticuluicolestazei la sugari ¿i copii; diagnosticul diferen¡ial al colestazei cronice; colestaza obstructivå cronicå (colestazacronicå în asociere cu «paucitatea» cåilor biliare; colestaza cronicå hepatocelularå).

Cuvinte cheie: colestaza cronicå; sugar.

ABSTRACTThis article focuses on the few disorders that produce chronic cholestasis in infants.The author presents: definition and pathophysiology of cholestasis; the consequences of cholestasis; anapproach to diagnosis of cholestasis in infancy and childhood; the differential diagnosis of chronic cholestasisin infancy (chronic obstructive cholestasis; chronic cholestasis in association with ductal paucity; chronichepatocellular cholestasis).

Key words: chronic cholestasis; infancy.

5REFERATE GENERALE

134 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

2. DIFERENºIEREA CELOR DOUÅ TIPURI DECOLESTAZÅ

Diferen¡ierea colestazei extrahepatice de coles-taza intrahepaticå se face pe baza datelor anam-nestice, clinice, biologice.

Anamneza corect efectuatå poate depista laaceea¿i familie alte cazuri de colestazå neonatalåprelungitå, situa¡ie ce poate orienta cåtre o atreziea cåilor biliare intrahepatice „sindromaticå“ sauizolatå, spre o mucoviscidozå sau deficit de alfa1-antitripsinå.

Examenul clinic permite recunoa¿terea fa-ciesului particular, al hipoplaziei ductulare sin-dromatice sau a celui particular trisomiei 21, ultimaafec¡iune fiind asociatå mai frecvent cu o hepatitåneonatalå. Examenul clinic poate depista unsindrom de polisplenie cu situs inversus, ficatsituat median ¿i simetric, mezenter comun, mal-forma¡ii întâlnite mai frecvent în atrezia de cåibiliare extrahepatice. Asocierea colestazei la unnou-nåscut sau sugar subfebril, cu stare generalåalteratå, cu prezen¡a unui hidrocel sau herniiinghinale sau ombilicale, la nivelul cårora tegu-mentele au o colora¡ie verzuie, orienteazå spre operitonitå biliarå, secundarå de obicei perfora¡ieispontane a cåilor biliare.

Pentru diferen¡ierea celor douå tipuri de co-lestazå se iau în discu¡ie patru criterii clinice; apre-cierea culorii scaunelor 10 zile consecutiv, greu-tatea la na¿tere, vârsta la debutul decoloråriiscaunelor ¿i caracterele hepatomegaliei.

În favoarea unei colestaze extrahepatice ple-deazå greutatea normalå la na¿tere, decolorareaprecoce, completå ¿i permanentå a scaunelor, he-patomegalia durå. În plus, evolu¡ia lent des-crescândå a icterului pledeazå pentru colesteazaintrahepaticå, în timp ce accentuarea progresivå aicterului este un argument în favoarea atreziei decåi biliare extrahepatice.

Urmårirea evolu¡iei clinice necesitå prelungireasupravegherii copilului cu sindrom de colestazå,Din cauza necesitå¡ii unei interven¡ii chirurgicaleprecoce în caz de atrezie a cåilor biliare extra-hepatice, prelungire perioadei de urmårire nu sepoate lua în discu¡ie în aceste situa¡ii.

Examenele biologice propuse pentru dife-ren¡ierea colestazei complete de cea incompletåsunt pu¡in evocatoare; aceasta, din cauzå cå pe deo parte existå colestaze intrahepatice completegreu de diferen¡iat de colestazele din atrezia decåi biliare extrahepatice ¿i, pe de altå parte, existåcolestaze extrahepatice incomplete la debut, timpde zile sau såptåmâni ¿i care devin complete mai

târziu. Printre aceste examene pot fi citate : testulhemolizei in vitro în prezen¡a apei oxigenate ¿itestul absorb¡iei vitaminei K. O cre¿tere a a-fetoproteinei serice este întâlnitå în hepatiteleneonatale; determinarea sa prin metode radio-imunologice eviden¡iazå totu¿i o zonå de supra-punere între concentra¡iile observate în cursul he-patitei neonatale ¿i cele constatate în atrezia decåi biliare extrahepatice. Lipoproteina X din sereste prezentå în toate colestazele severe, extra- sauintrahepatice. Concentra¡ia acizilor biliari în sereste mai crescutå, dar în mod nesemnificativ, încursul atreziei de cåi biliare extrahepatice: deter-minarea raportului chenodezoxicolat/colat nu pareså aibå valoare în diferen¡ierea celor douå tipuride colestazå.

Mai sensibile sunt urmåtoarele investiga¡ii:determinarea 5-nucleotidazei sanguine cu valorimai crescute în atrezia de cåi biliare extrahepatice¿i determinarea în scaun a excre¡iei colatuluimarcat radioactiv cu carbon (14 C), cu valori foartescåzute în cazul atreziei de cåi biliare extrahe-patice.

Aceste douå ultime investiga¡ii au inconve-nientul cå necesitå tehnici laborioase ¿i nu suntmai sensibile decât testul cu roz Bengal marcatradioactiv cu iod, test mult mai u¿or de realizat.Testul constå în administrarea de roz Bengal intra-venos ¿i urmårirea excre¡iei în scaun a izotopuluiinjectat timp de 72 de ore. Valori mai mici de 10%din doza injectatå se întâlnesc în colestazele com-plete ¿i corespund în marea majoritate a cazuriloratreziilor de cåi biliare extrahepatice; o excre¡iesuperioarå valorii de 20% permite infirmarea obsta-colului complet pe cåile biliare extrahepatice.Dificultatea survine în colestazele în care excre¡iaeste situatå între 10 ¿i 20%. Unii autori au propussensibilizarea testului cu roz Bengal radioactiv,prin repetarea sa dupå administrarea de feno-barbital sau de colestiraminå; în acest caz, existåriscul de a se prelungi momentul interven¡iei chi-rurgicale.

Examenul histologic al fragmentului de ficatrecoltat prin punc¡ie biopsie hepaticå nu estespecific anumitor tipuri de colestazå.

Cele mai frecvente modificåri histologice, înordine descrescândå, sunt: proliferarea neocana-licularå, prezen¡a trombilor biliari în spa¡iul port,fibrozå portalå importantå, necrozå focalå hepato-citarå. Proliferarea neocanalicularå, prezen¡atrombilor biliari în canaliculele biliare interlo-bulare, pledeazå în favoare unui obstacol pe caleabiliarå principalå.

135REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

Aproximativ 95% dintre colestazele extrahe-patice pot fi diagnosticate înainte de interven¡iachirurgicalå prin asocierea datelor anamnestice,clinice ¿i biologice simple cu proba cu roz Bengalmarcat ¿i cu examenul histologic al ficatului.

Proba cu roz Bengal marcat ¿i examenul histo-logic al ficatului nu sunt necesare dacå în cursulobserva¡iei minu¡ioase de 10 zile colestaza råmânecompletå ¿i permanentå.

3. ETIOLOGIA COLESTAZEI LA SUGAR

Principalele cauze ale colestazei obstructive lasugar, cauzele principale de colestazå hepato-celularå sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1. Cauzele majore ale colestazei la sugar

Colestaza obstructivå:Atrezia biliaråChistul de coledocColelitiazaColangita sclerozantå primaråColangita infec¡ioasåColangita asociatå cu histiocitoza celulelor

Langerhans

Colestaza asociatå „paucitå¡ii“ cåilor biliare:Sindromul AlagillePaucitatea ductalå nonsindromaticåColestaza asociatå rejec¡iei grefei ductopenice

Colestaza hepatocitarå:HepatitaDeficien¡a de α1-antitripsinåErori „înnåscute“ ale sintezei acizilor biliariColestaza induså de „medicamente“Colestaza asociatå TPN (total parenteral nutrition)Colestaza intrahepaticå familialå progresivå

O serie de mecanisme au fost identificate ex-perimental în colestaza hepatocelularå ¿i se con-siderå a fi importante de asemenea ¿i în colestazeleîntâlnite la fiin¡a umanå. Aceste mecanisme suntprezentate în tabelul 2.

Tabelul 2. Mecanisme moleculare ale colestazeihepatocelulare

„Injurie“ primarå a membranei hepatocitareInhibi¡ie a proceselor de transport activ„Afectare“ anatomicå subcelularå„Amplificare“ prin diverse mecanisme:• Reten¡ia colesterolului cu alterarea fluiditå¡ii

membranei• Reten¡ia sårurilor biliare cu injurie secundarå a

membranei• Formare secundarå de acizi biliari „colestatici“• Reducerea pool-ului sårurilor biliare ¿i recircu-

la¡ia enterohepaticå

„Injuria“ primarå a membranei hepatocitarepoate fi rezultatul „injuriei“ oxidative chimice sau„injuriei“ ischemie – reperfuzie, sau administråriide substan¡e cum ar fi, cyclosporina, care se încor-poreazå în membrane ¿i altereazå „fluiditatea“.

Inhibi¡ia proceselor de transport active a fostsugeratå ca un mecanism al nutri¡iei parenteraletotale – inductoare a bolii hepatice ¿i a „colestazei“induse de cyclosporinå. Transformårile ¿i modi-ficårile anatomice subcelulare pot interfera cumecanisme excretorii importante. De exemplu,modificårile în complexul paracanicular al micro-tubilor poate fi un eveniment prim în colestazacopiilor indieni nord-americani (Weber et al,1981) ¿i în unele cazuri de colestazå induse demedicamente. Oricare ar fi cauza, odatå cecolestaza debuteazå, apare amploarea sa prin di-verse mecanisme.

4. CONSECINºELE COLESTAZEI

Efectele colestazei sunt profunde ¿i larg extinse(Balistreri WF, 1985, Ramirez RO et al,1994). De¿iprincipalele efecte intereseazå func¡ia ficatului ¿iintestinului, efectele secundare pot afecta fiecaresistem de organe. Fig. 1 prezintå consecin¡elecolestazei: efecte majore (reten¡ia de bilå, injuriahepaticå, reducerea debitului biliar în intestin).

Efectele primare sunt reten¡ia ¿i regurgita¡ia bileiîn sânge ¿i reducerea debitului biliar în intestine.Aceste efecte determinå secundar agravarea boliihepatice ¿i a bolilor sistemice.

Reten¡ia constituen¡ilor biliari determinå o seriede evenimente clinice importante. Ini¡ial, se pro-duce reten¡ia bilirubinei conjugate ¿i regurgitareasa în serul sanguin. Excre¡ia bilirubinei conjugateeste o treaptå limitatå ca valoare a clearance-uluibilirubinei. Mecanismul excre¡iei bilirubinei mono-glucuronid ¿i diglucuronid de cåtre hepatocite nua fost exact determinat (Crawford JM, 1993). De¿ieste posibil implicat ATP-transportor anion organicdependent, acesta nu este singura cale clarå. Daterecente sugereazå cå microtubii sunt implica¡i înexcre¡ia bilirubinei conjugate. Cåile pot fi supli-mentare ¿i suprapuse. Rata excre¡iei bilirubineiconjugate de cåtre ficat se coreleazå cu rata trans-portului sårurilor biliare ¿i cu rata de formare abilei; de aceea, orice situa¡ie care determinå redu-cerea formårii de bilå determinå reten¡ia bilirubineiconjugate. În cursul colestazei, conjugarea biliru-binei continuå, dar excre¡ia sa este reduså. Meca-nismul prin care bilirubina conjugatå regurgiteazåîn serul sanguin este neclar dar poate fi diferit în


raport cu etiologia bolii. În colestaza hepato-celularå, în care formarea bilei este reduså, bili-rubina conjugatå reflueazå direct prin hepatocitevia difuziune sau exocitozå celularå. Pe de altåparte, în colestaza obstructivå bilirubina conjugatåpoate intra în spa¡iul canalicular ¿i så se scurgåprin o jonc¡iune cu etan¿eitate slåbitå.

Prezen¡a concentra¡iei scåzute a bilirubineiconjugate este un semn principal de colestazå. Re-zultatul såu este icterul care poate fi detectat prinicterul scleral la o concentra¡ie scåzutå de 2mg/dl¿i prin urinile închise la culoare. Concentra¡ia bili-rubinei conjugate este afectatå de rata de pro-ducere a bilirubinei, de gradul colestazei ¿i cåilealternative de eliminare ¿i în principal de excre¡iarenalå. Magnitudinea cre¿terii bilirubinei nu esteimportantå pentru diagnostic, deoarece nu reflectåtipul sau gradul colestazei. De exemplu, alte in-vestiga¡ii indicå clar faptul cå pacientul tipic cuhepatitå neonatalå cu celule gigante are un fluxbiliar mai mare decât pacientul cu atrezie biliarå,

concentra¡ia bilirubinei conjugate serice la acestadin urmå este, de obicei, mai înaltå, situa¡ie careprobabil reflectå o cre¿tere în producerea biliru-binei. O concentra¡ie a bilirubinei conjugate cedepå¿e¿te 30mg/dl este neobi¿nuitå, de¿i poateapårea. Pentru cå bilirubina conjugatå este legatårelativ slab de albuminå, ea poate så se separerelativ u¿or ¿i så fie filtratå în urinå. Situa¡ii ca:urinå intens închiså la culoare, sau scutece, chilo¡ipåta¡i de urinå sunt raportate de pårin¡ii copiilorcu colestazå, iar examenul urinii este util pentruevaluarea copilului cu icter.

Cre¿terea concentra¡iei serice a bilirubinei ne-conjugate este prezentå la mul¡i pacien¡i cu co-lestazå. Rata conjugårii bilirubinei este probabilreduså prin inhibi¡ia produså final sau ca rezultatal injuriei hepatocitelor. Rata produc¡iei de biliru-binå poate, de asemenea, så fie crescutå ca rezultatal hemolizei care poate acompania colestaza. Noilemetode de determinare a bilirubinei în serul sanguinau dus la descoperirea unei frac¡iuni a bilirubinei

Figura 1. Unele dintre consecin¡ele colestazei. Efectele majore sunt: reten¡ia biliarå, „injuria“ hepaticå, reducereadebitului biliar în intestin. Acestea produc efecte secundare, unele dintre ele amplificând colestaza.


serice care este legatå covalent de albuminå,cunoscutå ca delta bilirubinå sau biliprotein.Aceastå frac¡iune poate explica propor¡ia mai marea bilirubinei totale la pacien¡ii cu icter colestatic,dar aceasta este absentå la pacien¡ii cu hiper-bilirubinemie neconjugatå. Acest complex esteformat în plasmå printr-un proces nonenzimatic careimplicå acyl migrarea bilirubinei de la esterul glu-curonid cu formarea unei legåturi amide între unacid propionic side chain ¿i o lezinå rezidualå dinalbumina din plasmå. Prezen¡a unei cantitå¡i largide bilirubinå delta indicå o colestazå de duratå(longstanding). Orice cantitate de bilirubinå însângele cordonal sau în sângele nou-nåscutuluieste un semn important, indicator al colestazei, careantedateazå na¿terea (Weber AM et al, 1981).

Hipercolemia sau cre¿tere concentra¡iei sericea sårurilor biliare este o consecin¡å universalå acolestazei (Whitington PF 1996). Transportul så-rurilor biliare din plasmå în bilå este principalafor¡å motorie în formarea bilei (Erlinger S,1990;Nathanson MH et al, 1991). Insuficien¡a transpor-tului sårurilor biliare pote fi un mecanism principalal colestazei sau poate fi o consecin¡å a efectelorcolestazei asupra func¡iei hepatocitare. În fiecaredin aceste situa¡ii, reten¡ia sårurilor biliare apareîn celulele hepatice, fapt care determinå down-regulation a sintezei noilor acizi biliari ¿i o reducereîn general a dimensiunii pool-ului total. Sårurilebiliare sunt regurgitate din hepatocit, situa¡ie caredeterminå o cre¿tere a concentra¡iei sårurilor biliareîn circula¡ia perifericå.

Deoarece mi¿carea sårurilor biliare în circula¡iaenterohepaticå reprezintå for¡a motorie majoråpentru formarea bilei, gradul de colestazå este am-plificat de aceste evenimente. În general, pacientulcu colestazå prezintå o cre¿tere a concentra¡ieiserice a sårurilor biliare în hepatocite, o scådere asårurilor biliare în circula¡ia enterohepaticå ¿i oscådere a pool-ului total al sårurilor biliare.

Una dintre cosecin¡ele clinice comune alecolestazei este pruritul. Mecanismul de realizareal pruritului în boala hepaticå nu este integralîn¡eles ¿i existå o serie de dezbateri majore privitorla rela¡ia sa cu reten¡ia sårurilor biliare (Jones EAet al, 1990 ¿i 1992). Concentra¡ia sericå sau tisularåa sårurilor biliare nu se coreleazå bine cu inten-sitatea (gradul pruritului, de¿i to¡i pacien¡ii cu pruritasociat cu boala hepaticå prezintå o cre¿tere semni-ficativå a sårurilor biliare serice). Abordarea tera-peuticå, care reduce în general pruritul, reduce deasemenea ¿i concentra¡ia sericå a sårurilor biliare.

Teorii noi sugereazå cå pacien¡ii care prezintådiferite reac¡ii de hipersensibilitate la cre¿terea

concentra¡iei serice a sårurilor biliare, care ac¡io-neazå pe nervii aferen¡i periferici ai durerii, pre-zintå senza¡ii de arsurå. Aceasta afecteazå cåilemediate de opiacee ¿i cåile cholestasis-associatediching ce pot fi blocate de antagoni¿tii opiaceelor(Bergasa NV et al,1991). „Arsurile“ nu par så fieasociate cu eliberarea de histaminå, deci terapiacu antihistaminice este ineficace (Whitington PF,1996).

Pentru pacientul cu colestazå, pruritul poate fio problemå minorå, dar poate fi ¿i severå cu afec-tarea calitå¡ii vie¡ii, ¿i chiar „amenin¡åtoare devia¡å“. „Scårpinatul“ este cel mai determinabilefect al pruritului. Intensitatea/gradul prurituluipoate fi „cuantificat“ prin manifestårile clinicelegate de „scårpinat“, situa¡ie care a permis ur-mårirea råspunsului la terapie ¿i mai recent a„computer-assisted scratchometers“ (Talbot TL etal, 1991). Scårpinatul duce la abraziuni ¿i mutilåriale tegumentelor la unii pacien¡i. Pot så aparå se-cundar infec¡ii ale tegumentelor. Scårpinatulconstant are consecin¡e serioase. Ace¿ti copiiprezintå insomnie, tulburåri de aten¡ie, performan¡e¿colare slabe ¿i o formå de hiperchinezie care poatefi importantå în ceea ce prive¿te afectarea echili-brului psihic. De¿i manifestårile psihice nu au fostraportate, copilul mare este neputincios ¿i poatedeveni candidat la suicid. Un prurit care nu seremite ¿i nu råspunde la tratament poate fi o in-dica¡ie de transplant hepatic (Whitington PF et al,1990 ¿i 1991).

Efectele pruritului sunt dependente de vârstå.Mul¡i pårin¡i ¿i medici pediatri se întreabå de cecopiii mici cu colestazå nu prezintå prurit.Whitington PF, (1996) considerå cå sugarul ¿icopilul mic prezintå prurit, dar ei sunt din punctde vedere „al procesului de dezvoltare“, incapabiliså se scarpine. Scårpinatul implicå folosireabra¡elor, antebra¡elor ¿i degetelor într-o mi¿carecoordonatå, care apare cu o frecven¡å tipicå (TalbotTL et al, 1991). Se pare cå abilitatea de scårpinareapare în a 6-a sau a 7-a lunå de via¡å, de obicei înjurul urechilor sau la rådåcina nasului. De la acesteniveluri, semnele determinate de scårpinat seextind la cap, apoi la trunchi ¿i în final la extre-mitå¡i la vârsta de 12-14 luni.

Semnele de mutilare determinate de scårpinatse våd la copiii mai mari, dar ele nu apar decâtdupå prima copilårie. Copilul mic nu se scarpinå,dar asta nu înseamnå cå el nu prezintå prurit. Sugarii¿i copiii mici cu colestazå sunt adesea iritabili ¿inesociabili, acesta fiind råspunsul lor la prurit.

Reten¡ia sårurilor biliare determinå injuria mem-branelor biologice în tot corpul. Ficatul este cel


mai mult afectat. Reten¡ia sårurilor biliare hidro-fobe determinå încorporarea lor în interiorul mem-branelor, care altereazå fluiditatea ¿i func¡iaacestora (Reichen J et al, 1994). Injuria membra-nelor hepatocitelor de cåtre sårurile biliare consti-tuie un important amplificator al colestazei. For-marea ¿i reten¡ia secundarå a acizilor biliaricholestatici ca acidul lithocolic determinå mai de-parte „injuria“ membranei. Sårurile biliare pot fide asemenea, un mediator al fibrozei hepatice.

„Injuria“ eritrocitelor poate determina anemiehemoliticå spur-cell (aspectul de spur-cell/eri-trocite „spiculate“ ce au valoare diagnosticå înanemia hemoliticå „spur-cell“ din bolile hepatice.

Mul¡i pacien¡i cu colestazå cronicå prezintåasthma-like sindrom, care poate fi destul de sever,fårå råspuns la terapia conven¡ionalå a astmuluibron¿ic (Whitington PF et al, 1994, 1996).Wheezing-ul dispare cu terapia efectivå a coles-tazei, fapt ce sugereazå cå este un eveniment se-cundar. Opinia lui Whitington PF este cå reten¡iasårurilor biliare determinå irita¡ia membranelorrespiratorii ¿i un tablou clinic asthma-like picture.

Pacien¡ii cu colestazå cronicå au frecventeepistaxisuri care sunt cauzate probabil prin acela¿imecanism ca „asthma-like picture“. Ace¿ti pacien¡ipot prezenta epistaxisuri amenin¡åtoare de via¡å,fårå parametri anormali de coagulare ¿i fårå pro-bleme anatomo-clinice la nivelul cåilor aerienenazale.

Hiperlipidemia este caracteristicå unor bolicolestatice, dar nu tuturor (Sabesin SM, 1982).

Colesterolul seric este crescut în colestazå dincauza faptului cå degradarea metabolicå ¿i excre¡ialui sunt afectate. Bila este calea excretorie normalåpentru colesterol ¿i cu reducerea formårii bilei,colesterolul este re¡inut. Reten¡ia colesteroluluipoate determina o cre¿tere a con¡inutului în coles-terol al membranei ¿i o reducere a fluiditå¡ii mem-branei, în acest fel amplificând colestaza. De altfel,sårurile biliare sunt produse metabolice ale coles-terolului. La pacien¡ii cu colestazå sinteza sårurilorbiliare este reduså. O cantitate mare din coles-terolul plasmatic este sub formå de lipoproteinå-X, o lipoproteinå anormalå våzutå numai în serulpacien¡ilor care prezintå colestazå. De¿i densitateasa prin centrifugare este similarå cu a lipoprotein-low density, structura sa este foarte diferitå. Coles-terolul are un con¡inut înalt în fosfolipide ¿ialbuminå ¿i o structurå plate-like rouleau când estevizionat în microscopie electronicå.

Marcata cre¿tere a colesterolului seric, våzutåla copiii care prezintå colestazå, care frecvent depå¿e¿te1000 mg/dl ¿i uneori atinge 4000 mg/dl, probabil

cå nu are un efect atât de mare asupra sistemuluicardiovascular ca o cre¿tere similarå a lipoprotein-low density în hipercolesterolemia familialå.Aceasta poate fi cauzatå de „împachetarea“colesterolului în lipoproteina X, care împiedicåastfel interac¡iunea cu endoteliul vascular. De¿i eatrebuie så fie luatå în considera¡ie în strategiaterapeuticå, poten¡ialul pentru boala vascularå esteprobabil scåzut (Ramirez RO et al, 1994). Câtevastudii la copiii cu colestazå cronicå au demonstrataccelerarea bolii cardiovasculare. Contribu¡iacolesterolului din alimenta¡ie la cre¿tereacolesterolului seric la pacien¡ii cu colestazå esteprobabil minimalå. Limitarea dietei pentru a reducecolesterolul seric nu este justificatå, deoareceaceastå atitudine poate avea efecte secundareasupra nutri¡iei. În plus, utilizarea agen¡ilor oralide legare a sårurilor biliare (oral bile salt-bindingagents) tip cholestyramina, are efect mic asupracolesterolului în aceastå situa¡ie. Folosirea deagen¡i care blocheazå sinteza colesterolului a fostutilizatå rar în colestazå ¿i nu poate fi recomandatåîn prezent. Abordarea corectå a tratamentuluihipercolesterolemiei în boala hepaticå colestaticåconstå în tratamentul bolii hepatice înse¿i.

Xantoamele pot fi rezultatul depozitårii decolesterol în derm. Dezvoltarea xantoamelor estemult mai întâlnitå în colestaza obstructivå decâtîn colestaza hepatocelularå. Xantoamele se potdezvolta rapid, în câteva luni în obstruc¡ia biliaråextrahepaticå acutå. Xantoamele dezvoltate acutsunt de obicei de tip eruptiv, care sunt leziunipustulare albe de 1-2 mm cu vârful ascu¡it, careapar întâi pe trunchi ¿i în aria scutecelor.Xantoamele planare care apar ini¡ial în jurulochilor, dar, de asemenea, la nivelul pliurilorpalmare ¿i plantare ¿i în regiunea gâtului, sedezvoltå mai lent ¿i sunt våzute în principal însindroamele de colestazå cronicå. Xantomele tu-beroase sunt asociate cu o duratå lungå a colestazei¿i se dezvoltå deasupra suprafe¡elor extensoare(ex.: coatele, tendoanele achiliene ¿i la nivelulgenunchilor); ele sunt neobi¿nuite la copii(Ramirez RO et al,1994).

Unul dintre efectele majore ale colestazei, înparticular ale colestazei cronice, este insuficen¡acre¿terii (Kaufmann SS ¿i colab, 1987; ShepherdKW, 1994). Mecanismul insuficien¡ei cre¿teriiinclude: malabsorb¡ia, anorexia, utilizarea redusåde nutriente, tulburårile hormonale ¿i injuriasecundarå tisularå. Malabsorb¡ia în boala hepaticåcolestaticå este rezultatul reducerii transportuluisårurilor biliare în intestin, care determinå insu-ficien¡a digestiei ¿i absorb¡iei gråsimilor. Digestia


este afectatå, deoarece sårurile biliare sunt impor-tante în func¡ionarea lipazei, dependentå de sårurilebiliare ¿i în stabilizarea complexului lipazå-co-lipazå. Suplimentar, sårurile biliare sunt impor-tante în stabilizarea emulsiei de lipide, care esteimportantå prin cre¿terea ariei asupra cåreia ac¡io-neazå lipaza. Absorb¡ia este ineficientå din cauzaformårii reduse de micelii intestinale, importantepentru îndepårtarea produselor finale ale lipolizei,afectându-se absorb¡ia lor. Rezultatul acestor eve-nimente este malabsorb¡ia gråsimilor ¿i vita-minelor liposolubile. Malabsorb¡ia gråsimilordeterminå pierderea unei surse de calorii care esteimportantå în nutri¡ia sugarului (Kaufmann SS ¿icolab., 1987; Shepherd KW, 1994).

În continuare, transportul gråsimilor în colonpoate determina secre¡ie colonicå ¿i diaree. Adul¡iicu malabsorb¡ie a gråsimilor adesea prezintåanorexie. Anorexia poate apårea, de asemenea, lasugar, dar mult mai frecvent ace¿tia primesc can-titå¡i crescute de formule dietetice pentrucompensarea pierderilor de calorii. În final, pier-derea de gråsimi în scaun determinå, de asemenea,pierderea de calciu prin formarea de „calciumsoaps“ din acizi gra¿i. Aceasta poate avea un rolimportant în boala osoaså la copiii ¿i adul¡ii cucolestazå cronicå (Wihtington PF, 1996). Trata-mentul malabsorb¡iei gråsimilor implicå, în prin-cipal, substitu¡ie dieteticå. La copilul mare, o dietåbogatå în glucide ¿i proteine poate fi înlocuitå cuo dietå ce con¡ine trigliceride cu lan¡ lung. La sugar,la care aceastå dietå poate så nu fie posibilå, sub-stitu¡ia cu o formulå ce con¡ine trigliceride cu lan¡mediu poate ameliora absorb¡ia gråsimilor ¿inutri¡ia. Aceastå dietå nu este totu¿i bine probatå,¿i formula cu trigliceride cu lan¡ mediu poate så„nu merite banii“ (not be worth their expense)(Whitington PF, 1996). Terapia de substitu¡ie cusåruri biliare nu este practicå. Acidul urso-deoxicholic, care este utilizat în tratamentul unorboli colestatice, nu formeazå un amestec de micelii¿i nu are rol în absorb¡ia gråsimilor. Malabsorb¡iavitaminelor liposolubile poate determina deficit alvitaminelor respective. Vitaminele E, D,K ¿i A sunt„malabsorb¡ie“ în colestaza hepaticå. Deficien¡ade vitaminå E poate determina neuropatie peri-fericå ¿i posibil hemolizå. Deficien¡a de vitaminåD determinå osteomalacie ¿i rahitism. Deficien¡ade vitaminå K determinå coagulopatie ¿i posibilreduce dezvoltarea cerebralå (Wihtington PF,1996). Deficien¡a de vitaminå A nu determinå oboalå clinicå în cadrul colestazei. În colestazacronicå, o aten¡ie deosebitå trebuie acordatå pre-venirii deficien¡ei vitaminelor liposolubile. Aceasta

se realizeazå prin administrarea vitaminelorliposolubile ¿i monitorizarea råspunsului la terapie(Ramirez RO et al,1994).

5. ABORDAREA DIAGNOSTICULUI COLESTAZEILA SUGAR

Diagnosticul diferen¡ial al colestazei la nou-nåscut ¿i sugar este mult mai larg decât la copilulmare (Alagille D, 1979; Balistreri WF, 1985;Fitzerald JF, 1988; Sass-Kortsak, 1974; Suchy FJ1994) din cauza faptului cå imaturitatea ficatului estemai sensibilå la diverse injurii ¿i din cauza råspun-sului mai limitat, secundar imaturitå¡ii ficatului.

Colestaza se dezvoltå ca råspuns la o largå va-rietate de „insulte“. De¿i ra¡iunile pentru acestråspuns nu sunt pe deplin clare, se considerå cå arfi rezultatul mai multor mecanisme critice aleformårii bilei (Suchy FJ, Balistreri WF, Houby JEet al, 1981). A¿a numita colestazå fiziologicå esterezultatul imaturitå¡ii acestor mecanisme (SuchyFJ; Balistreri WF; Houby JE et al 1981). Aceastaeste mai corect prezentatå ca hipercholeremiafiziologicå, ¿i se caracterizeazå prin cre¿tereaconcentra¡iei sårurilor biliare în serul sanguin lasugarii normali, fiind la un nivel egal cu acela dela adul¡ii cu colestazå patologicå. Dezvoltareaacestei entitå¡i este posibil întâlnitå la copiiisensibili la o varietate de „insulte“ ca sepsisul cugermeni gram negativi, insuficien¡a cardiacå, bolimetabolice ¿i expunerea la doze minime de sub-stan¡e toxice. Din aceastå cauzå, este în¡elept de„a privi“ cauza „dincolo de ficat“ pentru a gåsietiologia bolii hepatice printr-o serie de investiga¡iicare trebuie luate în considera¡ie.

Diagnosticul diferen¡ial al bolii hepato-biliarecu colestazå neonatalå este limitat. Surse biblio-grafice recente prezintå liste lungi cu entitå¡i cepot produce „poten¡ial“ colestazå hepaticå, darnumai 15 entitå¡i prezentate în tabelul 1 determinåpeste 95% dintre cazurile de colestazå neonatalå(a se vedea tabelul 1).

6. DIAGNOSTICUL DIFERENºIAL ALCOLESTAZEI CRONICE LA COPIL

Colestaza obstructivå cronicå

Atrezia biliarå (atrezia de cåi biliare extra-hepatice-ACBEH)

Atrezia de cåi biliare extrahepatice (ACBEH)reprezintå o maladie rarå.

În cifre absolute, diferi¡i autori dau frecven¡eîntre 1 caz la 8.000-20.000 de nou-nåscu¡i, cifrele


fiind de 4-5 ori mai mari în ¡årile din jurulOceanului Pacific ¿i Indian, în special în Japonia.

ACBE intereseazå de obicei totalitatea CBEHsau cel pu¡in canalul hepatic în întregime. Uneoriînså, atrezia este par¡ialå, segmentarå (figura 2).

– prezen¡a reac¡iei inflamatorii în grosimeaperetelui conductului atreziat;

– prezen¡a în plinå fibrozå disecantå a unorcanale cu epiteliu cubic con¡inând bilå.

Tablou clinic ¿i paraclinicEvolu¡ia ACBEH se face în douå etape distincte

din punct de vedere clinic, biologic ¿i histologic:Prima etapå – primele 2 luni de via¡å –

afec¡iunea se prezintå sub aspectul unei colestazecronice, cu urmåtoarele particularitå¡i:

– pe plan clinic: icter cu debut variabil, deobicei precoce, în prima såptåmânå de via¡å,pretând la confuzie cu icterul neonatal; icterulpoate fi prezent chiar în primele 24 ore devia¡å (în 33%-45% dintre cazuri dupå unelestatistici), sau, mai rar, debutul este tardiv dupå1-2 såptåmâni sau chiar mai târziu;

– decolorarea scaunelor, adesea precoce, dinprimele zile de via¡å, uneori progresivå, încursul primei luni de via¡å;

– urini hipercrome precoce;– hepatomegalie, ce apare din primele zile de

via¡å;– splenomegalie, de obicei absentå în primele

zile de via¡å.Ceea ce este remarcabil în toatå aceastå pe-

rioadå este faptul cå nu existå tulburåri digestive,apetitul este normal, copilul continuå så creascåîn greutate, starea generalå este bunå, nu se con-statå semne infec¡ioase sau neurologice.

Examenele biologice confirmå colestaza: hiper-bilirubinemie de tip conjugat, cre¿terea în sânge acolesterolului total, fosfatazelor alcaline ¿i 5-nu-cleotidazei; transaminazele glutampiruvice suntmoderat crescute ¿i concentra¡ia gammaglobuli-nelor normalå. Dintre testele de laborator cuvaloare în aprecierea absen¡ei complete a excre¡ieibiliare citåm testul cu roz Bengal marcat radioactiv.

Examenele radiologice. Radiografia toracicå,examenul baritat al tubului digestiv pot pune îneviden¡å o serie de malforma¡ii coexistente ACBEH¿i care fac parte din sindromul de polisplenie: situsinversus, levocardie, interpunerea unui ficat si-metric între marea tuberozitate gastricå ¿i hemi-cupola diafragmaticå, mezenter comun, absen¡avenei cave inferioare, proeminen¡a anormalå avenei azygos la nivelul mediastinului drept pecli¿eul toracic de fa¡å. Scintigrafia eviden¡iazå pre-zen¡a eventualå a mai multor spline. Coexisten¡aacestor anomalii este relativ frecventå (într-unstudiu american, în 8 cazuri din 29 ¿i de 18 pacien¡idin 165 de cazuri într-un studiu francez).

Figura 2. Tipuri anatomice de atrezie a cåilorextrahepatice (dupå Ladd ¿i Gross, modificat deAlagille).

Cåile biliare sunt înlocuite fie de un cordonfibros, fie de un canal gol, întrerupt din loc în locde por¡iuni atreziate sau fibroase. Procesul de atre-zie se poate extinde ¿i la nivelul originii intrahe-patice a canalelor hepatice.

Patogenia ACBEH este discutatå. Se iau îndiscu¡ie douå teorii: teoria malformativå ¿i teoriainflamatorie.

Teoria malformativå explicå ACBEH ca oconsecin¡å a unei anomalii genetice produse înperioada ontogenezei sau mai târziu. Este vorbafie de absen¡a dezvoltårii cåilor biliare extrahe-patice, fie mai precis de absen¡a de „canalizare“ aschi¡ei epiteliale primitive în stadiul embrionar.

Teoria inflamatorie explicå ACBEH ca fiindsecundarå unor procese, cel mai probabil de naturåinfec¡ioaså.

Datele ob¡inute prin studiul histologic al cupelorseriate din canalul fibros, relicvat al CBEH, pre-levat în cursul hepatoportoenterostomiei, sunt înfavoarea unei leziuni câ¿tigate ¿i evolutive aprocesului atreziant:


Histopatologic se constatå:– la nivelul canaliculelor biliare: stazå intraca-

pilicularå ¿i intracanalicularå (mai ales laperiferia lobulului); uneori sunt vizibili trombibiliari în canalele biliare din spa¡iile porte;proliferarea neocanaliculelor biliare (fig. 3¿i fig. 4);

proliferare a fibrelor conjunctive, care for-meazå man¿oane în jurul neocanaliculelorbiliare. Proliferarea fibroaså portalå ¿i peri-portalå tinde så încercuiascå lobulul hepaticconservându-i în aceastå etapå structura;

– modificårile parenchimatoase sunt conse-cin¡a directå a colestazei: degenerescen¡acelulelor periportale, necroze celulare ¿i, mairar, adevårate lacuri biliare;

– prezen¡a de celule gigante (în 15-20% dintrecazuri) ca o reac¡ie a ficatului la diferite noxe.

Etapa a doua. Aceastå etapå corespundecirozei biliare care se instaleazå cel mai frecventdupå 2-3 luni de via¡å.

Tablou clinic. Debutul cirozei este dificil deprecizat; uneori este precoce spre sfâr¿itul primeiluni de via¡å.

Tabloul clinic de cirozå se instaleazå dupå 4-5luni de evolu¡ie ¿i constå în accentuarea icterului,a hepatomegaliei (care devine durå cu margineaantero-superioarå tåioaså), a splenomegaliei (caredevine de asemenea, durå); în apari¡ia circula¡ieiabdominale colaterale, a ascitei ¿i a hemoragiilordigestive (prin ruperea varicelor esofagiene).

Tabloul biologic. Se caracterizeazå prin alte-rarea testelor func¡ionale hepatice, odatå cu dez-voltarea în timp a insuficien¡ei hepatocelulare. Seconstatå: hiposerinemie, prelungirea timpuluiQuick (care nu mai este normalizat de adminis-trarea de vitaminå K), cre¿terea transaminazelorglutampiruvice, pozitivarea testelor de floculare,hipergammaglobulinemie. Sindromul biologiccolestatic se accentueazå: hiperbilirubinemie con-jugatå, hipercolesterolemie, hiperlipemie, cre¿-terea fosfatazelor alcaline serice ¿i a 5-nucleo-tizidazei.

Examenul histopatologic. Punc¡ia biopsie he-paticå eviden¡iazå: semne de sclerozå perilobularåintensivå, cu difuziune intralobularå ¿i constituireade forma¡iuni nodulare (fig. 5, 6, 7), greu dediferen¡iat de nodulii regenerativi cirogeni (consti-tuirea unui tablou de cirozå biliarå); semne decolestazå portalå ¿i intralobularå; proliferarea cana-liculelor biliare în interiorul benzilor de sclerozå;infiltrat inflamator moderat, constituit din celulemononucleare. Fibroza inter- ¿i intralobularå poatefi reversibilå în stadiile precoce, în condi¡iile încare interven¡ia chirurgicalå precoce este urmatåde restabilirea fluxului biliar.

Evolu¡ie ¿i complica¡iiÎn cazul evolu¡iei prelungite a atreziei de cåi

biliare extrahepatice pot apårea o serie decomplica¡ii ¿i fenomene secundare, consecin¡å a

Figura 3. Atrazia cåilor biliare extrahepatice. Ficat.Tricrom Masson x75. Numero¿i trombi biliari în

neocanaliculele biliare din spa¡iul port : fibrozå portalådenså.

Figura 4. Atrezia cåilor biliare extrahepatice. TricromMasson, luminå verde x 175. Fibrozå portalå moderatå.

Proliferarea neocanalicularå evocatoare a unuiobstacol la nivelul cåilor biliare extrahepatice.

– modificåri ale vaselor ¿i ¡esutului con-junctiv; limfaticele lårgite pânå la forma¡iunichistice ¿i uneori proliferate; uneori seobservå un edem al spa¡iului port, consideratca limfedem. Aceste modificåri se datoreazåstazei biliare ¿i dispar odatå cu îndepårtareaobstacolului. Mezenchimul prezintå o


tulburårilor fiziopatologice produse (tabelul 3). Seobservå hemoragii, leziuni rahitice, demineralizåri

Figura 5. Atrezia cåilor biliare extrahepatice. Picroindigo carmin x 45. La 5 ani de lahepatopotoenterostomie, urmatå de regresiuneacolestazei. Fibrozå portalå importantå ce delimiteazånodulii de talie variatå (dupå D. Alagille ¿i M. Odièvre).

Figura 6. Atrezie de cåi biliare extrahepatice (detaliu).HE x 300. Lobul hepatic par¡ial vizibil, cu hepatocitelebalonizate ¿i granula¡ii de pigment biliar intracelular.Proliferare marcatå de neocanalicule biliare, cuprezen¡a de trombi biliari. Hiperplazia ramurilor artereihepatice într-un spa¡iu portal modificat fibros.

Figura 7. Atrazie de cåi biliare extrahepatice. HE x 100.Benzi neregulate de fibrozå cu proliferare marcatå deneocanalicule biliare. Hialinizarea par¡ialå a ¡esutuluiconjunctiv. Colestazå moderatå în hepatocite. Tendin¡åetrogenå.

Figura 8. Atrezia de cåi biliare extrahepatice. VanGieson x 100. În câmpurile portale lårgite se gåsescramurile venei porte ¿i arterei hepatice, cu absen¡acolangiolelor. Grupe izolate de hepatocite (înmedalion) ¿i proces inflamator portal.

Tabelul 3. Consecin¡ele fiziopatologice ale colestazei prelungite


¿i leziuni ale smal¡ului dentar, tulburåri de cre¿tere-ini¡iate de caren¡a vitaminelor liposolubile ¿i accentuatede insuficien¡a hepaticå. Când lipidemia depå¿e¿te13g‰ ¿i se men¡ine mult timp la valori crescute poateapårea xantomatoza. Xantomatoza este generalizatåcând valorile lipidemiei depå¿esc 20g‰.

Evolu¡ia cirozei biliare este rapidå în absen¡atratamentului curativ. Pacien¡ii mor în primul ande via¡å în propor¡ie de 65-80%, majoritatea înprimele 6 luni de via¡å. Supravie¡uiri mai lungi aufost raportate în mod excep¡ional, pânå la vârstade 5 ani. Decesul se produce prin comå hepaticå,prin hemoragii sau din cauza unei infec¡ii acutesupraadåugate.

TratamentTratamentul chirurgicalInterven¡ia chirurgicalå cuprinde douå etape:

etapa diagnosticå ¿i etapa curativå.Etapa diagnosticå are drept scop efectuarea

unui bilan¡ complet al leziunilor intra- ¿i extra-hepatice ¿i, mai rar, are scop curativ prin repermea-bilizarea unei cåi biliare nefunc¡ionale.

Elementele componente ale explorårii chirur-gicale sunt: måsurarea presiunii portale, colangio-grafia intraoperatorie, explorarea directå ¿i biopsiahepaticå.

Diagnosticul precoce al atreziei biliare esteesen¡ial, deoarece evolu¡ia pacien¡ilor trata¡i prinportoenterostomie (opera¡ie Kasai) înainte devârsta de 2 luni este mult mai bun decât la pacien¡iila care interven¡ia a fost întârziatå (Kasai M etal,1968, Lilly JR et al, 1985 ¿i 1989). Sunt utilizatemai multe variante ale procedeului descris de Kasai¿i colab. (1968); hepato-, gastro-, duodeno sau je-junostomie. Principiul interven¡iei constå în abor-darea hilului hepatic ¿i practicarea unei sec¡iunitransversale, vizualizând cåile biliare intrahepatice,eventual încå permeabile la emergen¡a lor în ficat.La nivelul sec¡iunii respective se face apoi ana-stomaoza cu stomacul, duodenul sau cu o ansåjejunalå în Y. Majoritatea copiilor cu atrezie biliarå,care anterior nu puteau fi trata¡i, au în prezent,dupå efectuarea portoenterostomiei hepatice, undrenaj biliar satisfåcåtor. Vârsta la care se faceopera¡ia este crucialå în determinarea rezultatelorpostenterostomie. Copiii opera¡i înaine de vârstade 2 luni au o ¿anså de 90% de a avea un drenajbiliar satisfåcåtor; dupå aceastå vârstå, rata succe-sului sacade rapid ¿i este nulå la vârsta de 5 luni(Nelson R, Brit Med J, 1989, 298,1471). Unii pa-cien¡i, ca urmare a portoenterostomiei hepaticeefectuate precoce, au trecut de vârsta de 20 de anifårå afectare hepaticå.

Atrezia biliarå cu suferin¡å hepaticå în stadiuavansat reprezintå principala indica¡ie detarnsplant hepatic.

Atrezia biliarå este, de departe, cea mai comunåindica¡ie pentru OLT (orthotopic livertransplantation) la copii, constituind 50-75% dintretransplantele efectuate (Whitington PF, BalistreriWF, 1991).

Tratamentul medicalTramentul medical va viza complica¡iile legate

de colestaza prelungitå, complica¡ii care nu suntvizate de interven¡ia chirurgicalå (a se vedea ta-belul 3).

Malabsorb¡ia gråsimilor cauzatå de diminuareasau absen¡a în intestin a sårurilor biliare, determinåmalabsorb¡ia ¿i diminuarea vitaminelor liposo-lubile. Înlocuirea gråsimilor normale cu trigliceridecu lan¡ mediu corecteazå malabsorb¡ia protein-caloricå asociatå. Vitaminele D ¿i K trebuie admi-nistrate în doze eficiente pentru a prevenii apari¡iarahitismului ¿i a men¡ine timpul de protrombinånormal. Vitaminele liposolubile vor fi administratepe cale oralå, în doze de 2-4 ori mai mari fa¡å denormal; uneori este necesarå administrarea lor pecale parenteralå. Când rahitismul apare ca rezultatal tulburåriii hepatice de hidroxilare a colesteroluluise va administra 25-UH-colecalciferol, 50µg/zi.

Pruritul, consecin¡å a reten¡iei sårurilor biliare,rar la copil, poate fi ameliorat prin administrarea decolesteraminå în dozå de 4g/zi, în 4 prize zilnice.

Secundar se poate produce deficien¡å de acidfolic ¿i în acest caz pare prudent så se administrezeprofilactic acid folic. Dacå pruritul devine iritabil,norethandrolonul în dozå de 1-2 mg/zi poate fieficient.

Fenobarbitalul, ale cårui proprietå¡i colereticesunt cunoscute, cre¿te sinteza hepaticå a sårurilorbiliare ¿i excre¡ia lor fecalå, în cazul în care caleabiliarå este permeabilå. În unele cazuri, sub trata-ment cu fenobarbital, în dozå de 5-10mg/kg, senoteazå diminuarea icterului ¿i/sau pruritului.

Drenajul biliar ¿i prognosticul par mai bunedacå pacien¡ii cårora li s-a efecuat portoentero-stomie sunt hråni¡i parenteral ¿i li se administreazåcorticosteroizi ¿i antibiotice pentru a reduce risculde colangitå precoce ¿i, eventual, coleretice pentrua stimula secre¡ia bilei.

Colangita sclerozantå primarå (CSP)CSP, aceastå entitate colestaticå cronicå idiopaticå,

se caracterizeazå prin inflama¡ia cåilor biliare, careevolueazå spre fibrozå sau distruc¡ie (Balistreri WFet al, 1991; Lee YM, Kaplan MM,1995).


CSP intereseazå canalele biliare mari, atât intra-hepatice cât ¿i extrahepatice, ca ¿i canalele biliaremici pânå la canalele interlobulare, în orice com-bina¡ie. Afectarea poate interesa ficatul integral saufocal cu implicarea unui canal biliar sau difuz, cuimplicarea sistemului canalelor biliare ale unui lobsau segment al ficatului. Canalele biliare devinneregulat strâmtate sau obliterate, cu dilata¡ii focalealternante; rezultå un aspect de „¿irag de mårgele“,caracteristic pe colangiogramå.

Prevalen¡a colangitei sclerozante primare estede 1-6/100.000 din popula¡ie; media de vârstå laefectuarea diagnosticului este de 39 de ani (LeeYM, Kaplan MM,1995). Colangita sclerozantå pri-marå este o entitate neobi¿nuitå la sugari ¿i copii;cu toate acestea, inciden¡a sa este subestimatå dincauza subdiagnosticårii (Sisto A et al, 1987). Orela¡ie bine stabilitå existå între colangita sclero-zantå primarå ¿i boala intestinalå inflamatorie(IBD-inflammatory bowel disease), în special cucolita ulceroaså.

Pacien¡ii cu colitå ulceroaså au un risc de 2,5-7,5% de a prezenta CSP ¿i majoritatea copiilor cucolangitå sclerozantå primarå, dacå sunt studia¡icu aten¡ie, se constatå cå au IBD (inflammatorybowel disease). Cauza colangitei sclerozante pri-mare este necunoscutå, de¿i se pare cå factoriigenetici ¿i imunologici au un rol important (1996).

Colangita sclerozantå primarå se asociazå cualte boli autoimune, o asociere evidentå existândcu boala autoimunå asociatå cu haplotipurile HLAB8 ¿i HLA DR3 ¿i o inciden¡å familialå documen-tatå. Autoanticorpii pot fi constata¡i în serulsanguin al majoritå¡ii pacien¡ilor cu colangitå scle-rozantå primarå. Alte teorii privind etiologia acesteientitå¡i implicå bacteriemia portalå, produseletoxice bacteriene ¿i infec¡iile virale. Colangita scle-rozantå primarå este clasificatå ca o colangitå obli-terativå idiopaticå, iar la nou-nåscut pote fi con-fundatå cu atrezia biliarå (Whitington PF, 1986).

Diagnosticul colangitei sclerozante primare sebazeazå pe colangiografie ¿i histopatologie (LeeYM, Kaplan MM, 1995).

Colangita sclerozantå primarå este suspectatåla orice pacient cu IBD (inflammatory boweldisease) ¿i anomalii biochimice hepatice sau cuorice eviden¡å de boalå hepaticå, în special mani-feståri de colestazå prezente. Datele biochimiceale colangitei sclerozante primare nu au rol în diag-nostic. Boala se asociazå adesea cu cre¿tereamarcatå a fosfatazei alcaline ¿i a gamma glutamyl-transpeptidazei (GGTP). La 10 pacien¡i cu co-langitå sclerozantå primarå valorile medii ale FAerau 1418±1056 (SD) U/L ¿i ale GGTP erau2138±1477U/L(Whitington PF, 1994).

Colangita sclerozantå primarå este una din celetrei entitå¡i pe care Whitington PF (1996) le-aîntâlnit la sugarii care nu sunt transplanta¡i ¿i auprezentat o cre¿tere marcatå a GGTP(> 1.500U/L);celelalte douå entitå¡i sunt sindromul Alagille ¿ihepatita granulomatoaså idiopaticå. O cre¿terefoarte mare a GGTP nu este un test foarte sensibilpentru depistarea uneia din cele trei entitå¡i, dar,dacå este prezent, limiteazå diagnosticul diferen¡ial.Prezen¡a autoanticorpilor serici (anticorpi peri-nucleari antineutrofili, anticorpi antimu¿chi neted¿i anticorpi antinucleari – cel mai frecvent consta-ta¡i) este sugestivå pentru diagnostic dar nu estesensibilå sau specificå. Mai pu¡in de 30% dintrepacien¡ii cu cele trei entitå¡i enun¡ate prezintå icter.Aceste date prezintå probabil natura focalå a bolii¿i capacitatea excretorie restric¡ionatå a ficatului.

Vizualizarea cåilor biliare este esen¡ialå pentrudiagnostic. Vizualizarea poate fi realizatå prin ERC,PTC ¿i cholangiogramå; manifestårile includ„strâmtorarea“ neregulatå, focalå ¿i segmentaråasociatå cu dilata¡ia cåilor biliare ¿i uneori completaobliterare a canalelor biliare. Acestea sus¡in diag-nosticul de colangitå sclerozantå primarå la pa-cien¡ii netransplanta¡i.

Deoarece o variantå a colangitei sclerozante pri-mare numitå small duct cholangitis pare så nuafecteze canalele biliare mari, datele ob¡inute princolangiografie apreciazå ramifica¡iile sitemuluicanalicular.

Biopsia hepaticå poate sprijini diagnosticul.Constatårile sunt focalizate pe triada portalå, ¿iinclud: inflama¡ia, edemul ¿i fibroza triadei, peri-colangitå fibrozå periductalå, colangitå ¿i pierdereaducturilor. Leziunile histologice nu sunt prezentefrecvent ¿i rar sunt cu valoare pentru diagnostic.

Nu existå o terapie specificå pentru colangitasclerozantå primarå. Antiinflamatoarele ¿i imuno-supresoarele au fost utilizate cu succese limitate.De¿i acidul ursodeoxycholic pare så ameliorezesimptomele ¿i så scadå concentra¡ia enzimelorserice, efectul pe termen lung în evolu¡ia bolii estenecunoscut.

De¿i evolu¡ia sa este variabilå, la cei mai mul¡ipacien¡i conduce la cirozå în stadiul final, de obiceiîn decurs de 15 ani de la stabilirea diagnosticului.

În ciuda raritå¡ii sale, colangita sclerozantåprimarå este a patra dintre cele mai comune indica¡iiale transplantului hepatic orthotopic la adult.

Colangita distructivå asociatå cu celulelehistiocitare Langerhans

Histiocitoza cu celule Langerhans (histio-citozaX) cuprinde un spectru complex de boli,


toate fiind caracterizate prin leziuni histiocitare.Fiziopatologia bolii este neclarå ¿i nu se ¿tie dacåanomalia primarå este la nivelul celulei Langerhans,sau într-o „cale reglatoare“ este necunoscut.

Boala hepaticå este asociatå cu celuleLangerhans, ce pot fi eviden¡iate la biopsia hepaticå.

Unii pacien¡i dezvoltå un tablou acut de hepatitå-like ¿i la punc¡ia biopsie hepaticå se eviden¡iazåprezen¡a de histiocite. În alte cazuri, se dezvoltå ocolestazå progresivå severå cu leziuni ale cåilorbiliare (Rand EB, Whitington PF,1992). Aceasta afost clasificatå ca o colangitå sclerozantå (pe o seriede 78 de copii cu colangitå sclerozantå, 15% aveauasociat prezen¡a de celule histiocitare Langerhans).Odatå procesul ini¡iat, evolu¡ia este inexorabilprogresivå spre cirozå biliarå.

Anatomo-patologic, leziunile sunt dominate dedistruc¡ia canalelor biliare – este vorba nu de colan-gitå sclerozantå, ci mai degrabå de colangitådistructivå; odatå procesul lezional ini¡iat, evolu¡iaeste progresivå spre cirozå biliarå.

La examenul histopatologic se constatå: ne-croza pere¡ilor canalelor biliare hepatice majorecu prezen¡a de inflama¡ie intenså ¿i fibrozå. Suntprezente adesea lacuri biliare periductale ce rezultådin extrusia bilei în parenchimul înconjuråtor.

Colangiografia este remarcabilå în aceaståentitate. Demonstreazå prezen¡a de leziuni puff-of-smoke în parenchimul din jurul canalelor biliaremajore.

Diagnosticul se bazeazå pe prezen¡a de leziunidistructive ale canalelor biliare în asociere cu celulehistiocitare Langerhans.

Nu existå o terapie specificå pentru colangitadistructivå la pacien¡ii cu histiocitozå cu celuleLangerhans. Odatå diagnosticul stabilit, terapiaunicå este transplantul hepatic ortotopic (orthotopicliver transplant-OLT). Evolu¡ia bolii de la debutla stadiul final de cirozå biliarå, de obicei se faceîn mai pu¡in de 2 ani.

Colestaza cronicå în asociere cu „paucitatea“cåilor biliare

Sindromul Alagille ¿i paucitatea ductalå non-sindromaticå nu pot fi u¿or clasificate ca fiindcolestaze obstructive sau hepatocelulare.

Dacå paucitatea cåilor biliare este cauzacolestazei, situa¡ie în care ar trebui clasificate caboli obstructive, sau ca rezultatul anomaliilorhepatocelulare este o problemå în dezbatere.

În cadrul sindromului Alagille, såråcia cåilorbiliare este „cheia“ care situeazå aceastå entitateîn cadrul colestazelor intrahepatice cu cåi biliareextrahepatice permeabile.

Sindromul AlagilleSinonime: displazia arterio-hepaticå, sindromul

„paucitå¡ii“ cåilor biliare interlobulare, hipoplaziabiliarå intrahepaticå, sindromul Watson-Alagille.

Acest sindrom asociazå colestaza cronicå cuboalå congenitalå de cord, anomalii osoase, mani-feståri oftalmologice ¿i un facies tipic (Alagille Det al, 1987; Alagille D, Odievra M, Gautier M etal, 1975; Riely CA, 1987 ¿i 1994).

Sindromul Alagille este o boalå geneticå mo¿-tenitå autozomal dominant, cu o genå care estedefectivå, se pare, pe cromozomul 20 (Dhorne-Pollet S et al, 1994). Majoritatea pacien¡ilor totu¿i,nu au un istoric familial ¿i rata muta¡iilor geneticenoi sau penetran¡a incompletå pare så fie înalte(Shulman SA et al, 1984). Ea apare pretutindenila popula¡ia de pe glob. În SUA apare la albi, negri¿i popula¡ia hispanicå cu o frecven¡å propor-¡ionalå cu distribu¡ia lor în ansamblul popula¡iei.Sindromul Alagille este unul dintre cele maicomune, dacå nu cea mai întâlnitå cauzå, cuexcep¡ia atreziei biliare pentru colestaza cronicåla sugari. Inciden¡a este estimatå la aproximativ 1caz la 40.000 de nou-nåscu¡i vii (Riely CA, 1987).

Boala hepaticå în sindromul Alagille este carac-terizatå prin variate grade de colestazå. Uniipacien¡i prezintå o colestazå severå, ce debuteazåla na¿tere sau la scurt timp dupå aceasta ¿i care nuse remite. Ace¿tia prezintå adesea cel mai severgrad de hipoplazie a canalelor biliare majore ¿icea mai mare înclina¡ie pentru evolu¡ia progresivåla ciroza biliarå. La al¡i pacien¡i, icterul este mi-nimal, pruritul este sever ¿i cicatricile cutanatesecundare scårpinatului sunt evidente ¿i tardiveîn cursul vie¡ii. De¿i boala hepaticå este cel maifrecvent non-progresivå, evolu¡ia spre cirozå biliaråeste prezentå la unii pacien¡i.

Diagnosticul sindromului Alagille se bazeazåpe demonstrarea paucitå¡ii canalelor biliare labiopsia hepaticå ¿i pe prezen¡a altor manifeståriclinice (Riely CA, 1994).

Boala congenitalå de cord, de obicei stenozapulmonarå perifericå, este prezentå la 50-90%dintre pacien¡i (Riely CA, 1994). De¿i boala car-diacå nu este frecvent o manifestare clinicåimportantå, ea pote fi o manifestare remarcabilåîn sindromul Alagille ¿i poate complica problematransplantului hepatic – OLT (orthotopic livertransplant).

Anomaliile scheletice, de obicei de tipulbutterfly vertebrae or hemivertebrae, sunt pre-zente la 30-90% dintre pacien¡i. Acestea nu au,de obicei, importan¡å clinicå. Deforma¡iile arti-culare sunt våzute ¿i sunt asemånåtoare cu cele


din artrita reumatoidå. La unul dintre pacien¡ii luiWhitington PF (1996) a fost observatå o artritåpoliarticularå deformantå, care era manifestareaproeminentå a bolii.

O manifestare importantå pentru diagnostic esteprezen¡a de embryotoxon, care este o „îngro¿are“a liniei Schwalle’s (Brodsky MC et al, 1993).Acesta nu este un defect clinic important, dar esteun sprijin pentru diagnostic. El este prezent înaproximativ 90% dintre pacien¡ii cu sindromAlagille ¿i doar în 8-10% în popula¡ia generalå.Acest defect determinå rar o deformare pupilarå¿i glaucom.

Faciesul unui pacient cu sindrom Alagille tipiceste „neobi¿nuit“ ¿i caracteristic (Alagille D et al,1987; Reichen J et al. 1994). El are ochii „în-funda¡i“ în orbitå, bose frontale, rådåcina nasuluilå¡itå cu un nas „borcånat“, buze sub¡iri, gura în-dreptatå în jos, o mandibulå micå cu bårbie ascu¡itå.Unii autori sugereazå cå cei cu sindrom Alagilleau un facies „colestatic“, iar în opinia altor autori,pacien¡ii cu sindrom Alagille au un facies carac-teristic sau un „facies diagnostic“ (Soko RJ et al1983).

Boala renalå clinic semnificativå este våzutå lao minoritate de pacien¡i (Habib R et al, 1987;Hyams JS et al, 1983).

Insuficien¡a cre¿terii este frecvent profundå(legatå de o „insensibilitate“ la hormonul de cre¿-tere a copiilor cu sindrom Alagille) ¿i pare så fie „oparte“ a sindromului ¿i nu rezultatul malnutri¡ieisecundare. Ace¿ti copii nu cresc, în ciuda eforturilorde a-i alimenta ¿i a le trata boala hepaticå, incluzând¿i OLT (orthotopic liver transplantation).

Datele biochimice în sindromul Alagille nu aurol diagnostic, dar sunt caracteristice. Fosfatazelealcaline au înregistrat la 14 cazuri de sindrom Alagillevalori de 1148± 466 U/L, GGTP (> 1.500U/L).Aproximativ jumåtate dintre pacien¡i aveau valorice depå¿esc 2.000 U/L, unii pacien¡i atingândvalori de 4.000 U/L. Valorile colesterolului seric,sunt de asemenea, crescute (media la 14 pacien¡iera de 777±439 mg/dL ¿i aproximativ 10% dintrepacien¡i prezentau valori ale colesterolului sericce depå¿eau 3.000 mg/dL). Valorile HDL coles-terolului sunt scåzute, iar lipoproteina X estetotdeauna prezentå. Mul¡i pacien¡i sunt icterici cuconcentra¡ia bilirubinei serice cu o medie de10,7±5,4 mg/dL; unii copii sunt discret icterici,sau nu prezintå icter. Concentra¡ia sericå a sårurilorbiliare este crescutå în toate cazurile cu colestazå,media fiind de 346±9,3µmol/L (normal <10).

Datele ob¡inute prin punc¡ie biopsie hepaticåsunt caracteristice ¿i sunt utile în diagnostic.

Elementele cheie sunt paucitatea cåilor biliare careeste cuantificatå prin stabilirea procentajului triadeiportale ce cuprinde canalele biliare interlobulare(Dahms BB et al, 1982; KahnEJ et al, 1983 ¿i1989; Markiwitz I et al, 1983). Identificarea cåilorbiliare ¿i o colora¡ie cu cytokeratin pot fi utile(Treem WR et al, 1992).

Paucitatea cåilor biliare poate så nu fie de-monstratå prin biopsiile ob¡inute precoce înevolu¡ia bolii; leziunile distructive ale cåilor biliarede tipul colangitei canalelor biliare mici pot fiobservate.

Arhitectura parenchimului hepatic poate fi nor-malå, sau, poate så eviden¡ieze o injurie de tipcolangitic ¿i prezen¡a de celule gigante. Tardiv, înevolu¡ie, unii pacien¡i pot prezenta: expansiuneaspa¡iului port, fibrozå în „punte“ – bridgingfibrosis – ¿i cirozå biliarå.

Nu existå o terapie specificå în sindromulAlagille. O aten¡ie deosebitå se va acorda preve-nirii complica¡iilor colestazei, ce includdeficien¡ele de vitamine liposolubile. Adminis-trarea de acid ursodeoxycolic poate ameliora dra-matic colestaza la unii pacien¡i: reduce concentra¡iasårurilor biliare, amelioreazå pruritul ¿i determinåscåderea colesterolului seric (Balistreri WF, 1991).Diversiunea par¡ialå cutanatå a bilei poate realizao schimbare în bine a pacien¡ilor cu sindromAlagille, de¿i nu se realizeazå totdeauna o elimi-nare completå a simptomelor clinice (WhitingtonPF et al, 1992). Se poate realiza o reducere marcatåa valorilor colesterolului seric ¿i dispari¡ia xantoa-melor. OLT (orthotopic liver transplantation) esteperformant ca indica¡ie în sindromul Alagillepentru cirozå ¿i pentru terapia unei morbiditå¡isevere (Whitington PF, 1990 ¿i Whitington PF etal, 1995).

„Paucitatea“ nonsindromaticå primarå acåilor biliare

„Paucitatea“ cåilor biliare este o entitate rarådacå ea totu¿i existå (Bruguera M et al, 1992). Înmod obi¿nuit, „paucitatea“ cåilor biliare nu apareîn afara contextului de sindrom Alagille, dar esteaproape totdeauna, dacå nu totdeauna, secundaråaltor diverse entitå¡i. Ca exemplu, sunt citate: coles-taza intrahepaticå familialå progresivå, colangitacåilor biliare mici, boala „grefå-contra-gazdå“ ¿irejec¡ia grefei. A fost observatå chiar în atreziacåilor biliare, în care proliferarea cåilor biliare esteo manifestare proeminentå precoce. Ea poate apåreachiar ca o formå frustå de sindrom Alagille, oposibilitate care nu poate fi testatå anterior stabiliriidiagnosticului genomic. Dacå „paucitatea“ cåilor


biliare este o manifestare histologicå proeminentåla biopsia hepaticå a unui pacient cu colestazå, artrebui efectuate investiga¡ii ¿i pentru alte entitå¡iprintre care „paucitatea“ nonsindromatic primaråa cåilor biliare. Whitington PF (1996) a stabilit acestdiagnostic o singurå datå ¿i crede cå pacientul aveasindrom Alagille.

Colestaza hepatocelularå cronicå

Colestaza hepato celularå cronicå este rarå la sugar¿i diagnosticul såu diferen¡ial este foarte limitat. Ceamai mare confuzie a colestazei hepatocelulare cronicese face cu hepatita neonatalå idiopaticå cu celulegigante. Majoritatea pacien¡ilor cu hepatitå neonatalåau o completå remisiune clinicå a colestazei întrevârsta de 6 ¿i 9 luni ¿i mai pu¡in de 10% în experien¡aa diver¿i autori pot fi depista¡i cu diverse grade decolestazå la vârsta de 1 an (Alagille D, 1972; DanksDM et al, 1977; Deutsch J et al, 1985; Lawson EE etal 1974; Mowat AP et al, 1976). De asemenea,majoritatea pacien¡ilor cu deficit de α1- antitripsinåau tablou clinic de colestazå rezolvat la vârsta de 1an (Nemeth A et al, 1982). „Tulburårile“ care produccolestaza încep la sugar, ¿i tabloul de colestazåcronicå include: (1) colestaza intrahepaticå familialåprogresivå; (2) boli genetice ale sintezei acizilorbiliari; (3) unele entitå¡i care sunt limitate, de obicei,la popula¡ii izolate (ex.: colestaza norvegianå,colestaza indienilor nord-americani, colestazaindienilor groenlandezi) (Aagenes O et al, 1974;Weber AM et al, 1981; Ornvola K et al, 1989).Colestaza benignå recurentå (boala Summerskill) afost descriså la sugari, dar nu este încadratå în defini¡iacolestazei hepatocelulare cronice de Suchy FJ – LiverDisease in Children, St Louis, Mosby Year Book,1994, p. 443-459. Colestaza intrahepaticå progresivåfamilialå (PFIC – progressive familial intrahepaticcholestasis) este prezentatå în continuare.

Colestaza intrahepaticå progresivå familialåColestaza hepatocelularå ereditarå a fost des-

criså prima datå în 1965 de cåtre Clayton, la uncopil Amish, ¿i numitå boala Byler dupå numelede familie al copilului (Clayton RJ et al, 1965).Cazuri similare sau identice au fost descriese lapopula¡ia din diverse pår¡i ale lumii, termenul dePFIC (progressive familial intrahepatic cholestasis)a fost introdus pentru descrierea acestei antitå¡i.

Modul de transmitere geneticå este AR. Aceaståentitate nu este rarå, ea apårând cu aproximativaceea¿i frecven¡å ca ¿i sindromul Alagille.

În mod tipic, pacientul se prezintå în primele 6luni de via¡å cu icter, prurit ¿i insuficien¡a procesului

de cre¿tere. To¡i pacien¡ii autorilor s-au prezentatcu prurit ¿i hiperbilirubinemie directå. De¿i icteruleste în cre¿tere ¿i scådere, pruritul este persistent¿i, de obicei, sever. Aproximativ 1/4 dintre pacien¡iprezintå mutilåri cutanate ¿i mul¡i al¡ii au un pruritconstant, înso¡it de excoria¡ii semnificative.

Simptomele respiratorii sunt proeminente.Aproximativ 1/4 dintre pacien¡i prezintå wheezing¿i tuse, iar 3/4 au epistaxis recurent ¿i sever, înabsen¡a unei coagulopatii sau trombocitopenii.

To¡i pacien¡ii prezintå hepatomegalie semni-ficativå în momentul stabilirii diagnosticului ¿isplenomegalie ce poate fi rezultatul hipertensiuniiportale. Insuficien¡a cre¿terii este severå la aproapeto¡i pacien¡ii netrata¡i. Xantoamele nu au fostobservate niciodatå. Colelitiaza este observatå laaproximativ o treime dintre pacien¡i.

Studiile biochimice recente la pacien¡ii cu PFICdiferå de cele de la copiii cu boalå hepaticåcolestaticå, din cauza obstruc¡iei ¿i „paucitå¡ii“cåilor biliare. De¿i majoritatea anomaliilor la pa-cien¡ii cu PFIC reflectå injuria hepatocelularå ¿icolestaza, valorile GGTP ¿i ale colesterolului suntcaracteristic scåzute. Valorile GGTP la pacien¡iicu PFIC, efectuate înainte de ini¡ierea terapiei cufenobarbital, erau 14,9± 11,8 IU/L, iar dupå terapiacu fenobarbital erau 34,1± 21,1IU/L (WhitingtonPF et al, 1994). Media nivelelor serice ale GGTPla copiii cu colestazå cronicå din cauza obstruc¡iei¿i „paucitå¡ii“ cåilor biliare sunt „înalte“. Câ¡ivapacien¡i cu PFIC au nivel al GGTP mai mare decât100U/L, în timp ce primesc inductori ai proliferåriide microsomi, cum ar fi fenobarbitalul ¿i rifampi-cina. De asemenea, nivelul colesterolului la pa-cien¡ii cu PFIC ¿i colestazå este relativ scåzut dincauza obstruc¡iei ¿i „paucitå¡ii“ canalelor biliare,la o medie de 156±66mg/dL. Diagnosticul poatefi suspectat la un sugar cu tablou de colestazå lacare pruritul este proeminent ¿i evaluarea para-clinicå eviden¡iazå niveluri relativ scåzute de GGTP¿i colesterol. Alte cauze/boli cunoscute ce deter-minå colestazå intrahepaticå trebuie så fie în modspecific excluse. Examenul histopatologic ob¡inutprin biopsie hepaticå este util în diagnosticul PFIC(Alonson EM et al, 1994). Colestaza hepatocelularå¿i canalicularå sunt cele mai frecvente constatåri.Injuria hepatocelularå este eviden¡iatå prin for-marea de celule gigante, balonizate, pierdereaarhitecturii normale a ficatului ¿i formarea depseudoacini; aceste leziuni apar în cursul primelorcâteva såptåmâni de via¡å ¿i persistå în tot cursulevolu¡iei. „Modificårile“ la nivelul epiteliului cana-lelor biliare, ce include degenerarea francå aacestuia sunt proeminente în PFIC ¿i conduc la


„paucitatea“ ductelor biliare. Fibroza apare ini¡ialca sclerozå pericentralå sau ca fibrozå portalå sausimultan în ambele arii. La nivelul fibrozei portalese remarcå proliferarea neocanaliculelor biliare,ceea ce face dificilå afirma¡ia integritå¡ii neo-canaliculelor. Dezvoltarea progresivå a fibrozeiportale ¿i intralobulare este constatatå la examenelehistopatologice succesive, traducând caracterulevolutiv al acestei afec¡iuni.

Evolu¡ia se face prin puseuri de colestazå, separatede remisiuni mai mult sau mai pu¡in complete.Declan¿area fiecårui puseu colestatic succedå, deobicei, unei infec¡ii intercurente, cel mai frecventrinofaringiene; aceasta explicå recomandarea de uniiautori a adenoidectomiei ¿i a amilagdalectomieipentru a evita numårul mare de puseuri colestatice.Durata puseurilor poate fi de la câteva såptåmânipânå la 20 de luni. Cu timpul, ficatul devine dur, cusuprafa¡a neregulatå, nodularå, traducând instalareacirozei biliare. În cursul PFIC, pot apårea litiazabiliarå, pancreatita cronicå. Litiaza vezicularå saupancreaticå råmân, de obicei, asimptomatice.

Tratament. Nu este o terapie specificå în PFIC.Terapia medicalå uzualå, incluzând administrareade acid ursodeoxicolic are efecte minore. Diver-siunea par¡ialå biliarå, dacå este instituitå anteriordezvoltårii de pun¡i de fibrozå, poate avea efectbenefic asupra pruritului, pe care îl eliminå ¿i poateopri progresiunea bolii la majoritatea pacien¡ilor(Whitington PF et al, 1988 ¿i 1994). Pacien¡ii cufibrozå extensivå, chiar fårå semne evidente deinsuficien¡å hepaticå, sunt în situa¡ia de a nuråspunde la terapia clasicå ¿i, în final, se va apelala necesitatea instituirii OLT (orthotopic liver trans-plantation) ¿i a procedurilor utilizate la un sugar(Whitington PF, 1990; Whitington PF et al, 1991).

Erori ale sintezei acizilor biliariCalea pentru sinteza acizilor biliari este

complexå ¿i o serie de boli congenitale de meta-bolism din aceastå cale metabolicå au fost descrise.

Insuficien¡a de sintezå a acizilor biliari caredevin incapabili de a fi conjuga¡i ¿i exporta¡i prinhepatocite produce colestazå, deoarece transportulacizilor biliari este for¡a motrice necesarå pentruformarea în condi¡ii normale a bilei.

Anomaliile/defectele precoce în calea bio-sintezei acizilor biliari produc o colestazå neo-natalå profundå.

Pacien¡ii cu aceste erori ale sintezei acizilorbiliari pot dezvolta o disfunc¡ie hepaticå severå,traduså printr-un tablou de insuficien¡å hepaticåsubacutå.

Cheia diagnosticului este de a lua în considerareposibilitatea unei „erori înnåscute de metabolism“,la orice pacient cu colestazå care nu este altfelexplicatå, în special dacå este severå ¿i asociatåcu o disfunc¡ie hepaticå severå.

Alte idei sunt procurate de investiga¡iile bio-chimice de rutinå. Valorile GGTP la ace¿ti pacien¡isunt scåzute, ca ¿i în PFIC, în timp ce FA (fos-fatazele alcaline) ¿i aminotransferazele, de obiceisunt crescute. Concentra¡ia sårurilor biliare în serulsanguin poate fi scåzutå sau absentå, în func¡ie demetoda de analizå. Diagnosticul este realizat prinevaluarea calitativå a acizilor biliari în serulsanguin ¿i urinå, investiga¡ie disponibilå în câtevacentre specializate. Aceastå analizå trebuie soli-citatå la orice sugar sau copil mic cu colestazåhepatocelularå persistentå sau severå, incluzândaici ¿i pacien¡ii la care se crede cå au PFIC.

Erorile sintezei acizilor biliari ¿i PFIC suntentitå¡i rare, care produc rapid o boalå hepaticåprogresivå ¿i insuficien¡å hepaticå. Diagnosticulprecoce permite tratamentul cu acizi biliariexogeni, care au efect favorabil în stabilizareapool-ului acizilor biliari ¿i în formarea bilei, la felca ¿i în reglarea scåderii sintezei sterolilor anormalicare pot fi hepatotoxici. O terapie de asemeneaeficientå, este OLT (orthotopic liver transplan-tation).

BIBLIOGRAFIE

1. Aagenes O, Van der Hagan CB, Refsum S – Hereditary recurrentcholestasis with limphoedema Acta Pediatr Scand, 1974, 63, 465-471

2. Alagille D – Clinical aspects of neonatal hepatitis. Am J Dis Child,1972, 123, 287-291.

3. Alagille –Cholestasis in the first three months of life. În: popper H,Schaffer F (eds): Progress in liver diseases, volI V, New-York, Gruneand Stratton, 1979, pp 471-485

4. Alagille D, Estrada A, Hadchonel M et al – Syndromic paucity ofinterlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic displasia).Review of 80 cases. J Pediatr, 1987, 110, 195-200.

5. Alagille D, Odievre M, Gautier M et al – Hepatic ductularHypoplasia associated with characteristic facies, vertebralmalformations, retarded physical, mental and sexual developmentand cardiac murmur. J Pediatr, 1975,86,63-71

6. Allen K, Whitington PF – Evaluation of liver function. În: Polin R,Fox W (eds): Fetal and Neonatal Physiology, ed2, Philadelphia, WBSaunders, 1995

7. Alonson EM, Snover D, Whitington PF et al – Histologicphatology of the liver in progressive familial intrahepatic cholestasis.J Pediatr Gastroenterol Nutr,1994, 18, 128133.


8. Balistreri WF – Neonatal cholestasis. J Pediatr, 1985, 106,171-1849. Balistreri WF, A-Kader HH, Ryckman FC et al – Biochemical and

clinical respone to ursodeoxycholic acid administration in pediatricpatients With chronic cholestasia. În: Lentze MJ, ReichenJ (eds):Folk symposium No 58, Pediatric Cholestasis: Novel approaches totherapy. Dordrecht, The Netherlands, Kluwer Academic, 1991, pp,323-333.

10. Bergasa NV, Jones EA – Management of the pruritus ofcholestasis: Potential rol of opiates antagonists. Am J Gastroenterol,1981, 86, 1404-1422.

11. Brodsky MC, Cunniff C – Oculkar anomalies in the Alagille syndrome(arteriohepatic dysplsia) Ophtalmology, 1993, 100,1767-1774

12. Bruguera M, Llach J, Rodes J – Nonsyndromic paucity ofintrahepatic bile ducts in infancy and idiopathic ductopenia inadulthood. The same syndrome? Hepatology, 1992,15,830-834.

13. Bucuvalas JL, Horn JA, Carlsson L et al – Growth hormoneinsensitivity associated with elevated circulating growth hormone-binding protein in children with Alagille syndrome and short sature. JClin. Endocrinol Metab, 1993, 76, 1477-1482.

14. Clayton RJ, Iber FL, Ruebner BH – Byler disease. Fatal familialintrahepatic cholestasis in an Amish Kindred. Am. J. Dis Child,1965, 117, 112-124.

15. Crawford JM, Gollan JL – Bilirubin metabolism and thepathophysiology of jaundice. In: Schiff L, Schiff ER, (eds): Diseasesof liver, ed 7, Philadelphia, JB Lippincott, 1993, p. 42-84.

16. Dahms BB, Petrelli M, Wylle R et al – Arteriohepatic dysplasia ininfancy and childhood. A longitudinal study of six patients.Hepatology, 1982,2,350-358.

17. Danks DM, Campbell PE, Smith AL – Prognosis of babies withneonatal hepatitis. Arch Dis. Child, 1977, 52,368-372.

18. Deutsch J, Smith AL, Danks DM et al – long term prognosis forbabies with neonatal disease. Arch Dis. Child, 1985, 60, 447-451.

19. Dhorne-Polett S:, Deleuze JF, Hadchonel M et al – Segregationanalysis of Alagille syndrome. J Med Jened, 1994, 32, 453-457.

20. Erlinger S – Recent concept in bile formation and cholestasis.Medicina, 1990, 81, 387-391.

21. Fizgerald JF – Cholestatic disorders of infancy – Pediatr. ClinNorth Am, 1988, 35,357-373.

22. Habib R, Dommergues JP, Gubler MC et al – Glomerularmesangiolipidosis in Alagille syndrome (arteriohepatic dysplasia).Pediatr Nephrol, 1987, 1, 155-164.

23. Hiams JS, Berman MM, Davis BH – Tubulointerstitialnephropathy associated with arteriohepatic dysplasia.Gastroenterology, 1983,85,430-434.

24. Jones EA, Bergasa NV- the pruritus of cholestasis. Grom bile acidto agonists. Hepatology, 1990,11, 884-887

25. Jones EA, Bergasa NV – The pruritus of cholestasis and the opioidsystem. JAMA, 1992, 268, 3359-3362.

26. Kahn EJ, Daum F, Markovitz Jet al – Arteriohepatic dysplasia II:Hepatobiliary morphology. Hepatology, 1983,3, 77-84.

27. Kahn EJ, , Markovitz J, Aiges H et al – human ontogeny of thebile duct to portal space ratio. Hepatology, 1989,10,21-23.

28. Kasai M, Kimura M, Asakura Y et al- Surgical treatment of biliaryatresia. J Pediatr Surg, 1968,3,665-675.

29. Kaufman SS, Murray ND, Wood RP et al – Nutritional support ofinfant with extrahepatic biliary atresia. J Pediatr, 1987, 110, 679-686.

30. Lawson EE, Boggs JD – Long-term fallow-up of neonatalhepatitis. Safety and value of surgical exploration. Pediatrics, 1974,53, 650-655.

31. LeeYM, Kaplan MM – Primary sclerosing cholangitis. N Engl JMed, 1995, 332, 924-933.

32. Lilly JR, Karrer FM – Contemporary surgery of biliary atresia.Pediatr. Clin North AM, 1985, 32, 1233-1246.

33. Lilly JR, Karrer FM, Hall RJ et al – The surgery of biliary atresia.Ann Surg, 1989, 210, 289-294.

34. Markovitz J, Daum F, Kahn EI et al – Arteriohepatic dysplasia. I:Pitfalls in diagnosis and management. Hepatology, 1983, 374-376.

35. Mowat AP, Pscharopoulos HT, Williams R – Extrahepatic biliaryatresia versus neonatal hepatitis. A review of 137 prospectivelyinvestigated infants. Arch Dis Child, 1976, 51,763-770.

36. Nathanson MH. Boyar JL – Mechanisms of regulation of bilesecretion Hepatology, 1991,17, 551-556.

37. Nemeth A, Strandvik B – Natural history of children with alpha-1antitrypsin deficiency and neonatal cholostasis. Acta Pediatr Scand,1982, 71, 993-999.

38. Ornvold K. NielsemJM, Poulsen H – Fatal familial cholestaticsyndrome in Greenland Eskimo children. A histopsthological analysisof 16 cases. Virchow’s Achiv Pathol Anat, 1989, 415, 275-281.

39. Popescu V, Arion C, Dragomir D – Colestazele copilului În:Popescu V, Arion C, Dragomir D- Icterele copilului. Ictere cubilirubinå conjugatå cap. 4, p 59-84, Ed. Med. Bucure¿ti, 1990.

40. Popescu V, Arion C – Bolile ficatului la copil. În: Buligescu L,Ribet A – Bolile ficatului, cåilor biliare ¿i pancreasului, vol. II, p,1132-1182, Ed Med Bucure¿ti, 1981.

41. Ramirez RO, Sokol RJ – Medical management of cholestasis. In:Suchy FJ (ed): Liver disease in children, St Louis, Mosby Year Book,1994, pp.356-368.

42. Rand EB, Whitington PF – Successful orthotopic livertransplantation in two patients with liver failure due to sclerossingcholangitis with Langerhans histiocytosis. J Pediatr GastroenterolNutr, 1992, 15, 202-207

43. Reichen J, Simon FR – Cholestasis. În: Arias IM, Boier JL, FaustoN et al (eds): The Liver: Biology and Pathobiology, ed 3, New York,Raven, 1994, pp, 1291-1326.

44. Ryely CA – Familial intrahepatic cholestatic syndromes. Sem LiverDis, 1987, 7, 119-133.

45. Sabesin SM – Cholestatic lipoproteins: Their pathogenesis andsignificance. Gastroenterology, 1982, 83, 704-709

46. Sass Kortsak A – Management of young infants presenting withdirect-reacting hyperbilirubinemia. Pediatr Clin North Am, 1974. 21,777-799.

47. Shepherd RW – Nuttrional support of child with chronic liverdisease. În Suchy FJ(ed): Liver disease in children: St Louis, MosbyYear Book, 1994, pp.389-400.

48. Shulman SA, Hyams JS, Gunta R et al – Arteriohepatic dysplasia(Allagile syndrome): Extreme variability among affected familymembers. Am J Med Genet, 1984, 19, 325-332.

49. Sisto A, Feldman P, Garel L et al – Primary sclerosing cholangitisin children. Study of five cases and review of the literature.Pediatrics, 1987, 80, 918-923.

50. Sokol RJ, Heubi JE, Balistreri WF – Intrahepatic „cholestasisfacies“. Is it specific for Alagille syndrome? J Pediatr, 1983, 103,205-208.

51. Suchy FJ – Approach to the infant with cholestasis. În: Suchy FJ(ed): Liver Disease in Children, St Louis, Mosby Year Book, 1994,pp.349-355.

52. Sokol RJ, Heubi JE, Balistreri WF et al – Physiologic cholestasis.Elevation of the primary serum bile acid concentration in normalinfants – Gastroenterology, 1981, 80, 1037-1041.

53. Talbot TH, Schmidt JM, Bergasa M et al – Application of piezofilm technology for the quantitative assessment of pruritus. BiomedInstr Technol, 1991, 25,400-403.

54. Treem WR, Krzymowski GA, Cartun RW et al – Cytocheratinimmunohistochemical examination of liver biopsies in infants withAlagille syndrome and biliary atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutri,1992, 15,73-80.

55. Weber AM, Tuchweber B, Yousef I et al – Sever familialcholestasis in North American Indian children. A clinical model ofmicrofilament dysfunction? Gastroenterology, 1981, 81, 653-668.

56. Whitington PF – Advances in pediatric liver transplantation. În:Barnes LA (ED) Advances in Pediatrics, vol 37, Chicago, Year BookMedical Publishers, 1990, pp.357-390.

57. Whitington PF, Alonso EM – Disorders of bilirubin metabolism.În: Nathan DG, Osky FA(ed): Hematology of Infancy and Childhood,ed.5; Philadelphia, WB Saunders, 1995.

58. Whitington PF, Balistreri WF – Liver transplantation in pediatrics:indications, contraindications and pretransplant management. JPediatr, 1991, 118, 169-177.

59. Whitington PF, Whitington GL – Partial external diversion of bilefor the treatment of intractabil pruritus associated with intrahepaticcholestasis. Gastroenterology, 1988, 95, 13-136.

60. Whitington PF, Freese DK, Alonso EM et al – Progressivefamilial intrahepatic cholestasis(Byler‘ disease). În: Lentze MJ, ReichJ(eds). Pediatric cholestasis: Novel Approaches to Treatment.Dordrecht, The Netherlands Kluwer Academy, 1992 pp.165-180.

61. Whitington PF, Freese DK, Sharp LH et al – Clinical andbiochemical findings in progressive familial intrahepatic cholestasis. Jpediatr Gastroenterol Nutr, 1994,18,134-141.

62. Wright K, Christie DL – Use of α-glutamil transpeptidase in thediagnosis of biliary atresia. Am J Dis Child, 1981, 135, 134-136.

colestaza cronicÅ la sugar · marcat ¿i cu examenul histologic al ficatului. proba cu roz bengal...

Documents