citologie cervico

Upload: cistelican-simona-liliana

Post on 04-Apr-2018

334 views

Category:

Documents


3 download

TRANSCRIPT

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    1/41

    Citologie cervico-vaginala Babes Papanicolaou in mediu lichid

    90 Lei

    Sinonime:PAP test , citologie cervico-vaginalBabe-Papanicolaou, frotiulcervico-vaginal.

    Informaii generale i recomandri:

    Cancerul colului uterin este o problem de sntate public n ntreaga lume,afectnd cu precdere femei ntre 35-50 ani aflate n perioada activ social i

    profesional. Dintre rile Uniunii Europene, Romnia prezint una dintre celemai ridicate rate a mortalitaii prin cancer de col uterin, principalul tip decancer genital i a doua cauz de deces prin cancerla femeile din ara noastr6.Depistarea leziunilor colului uterin ntr-o etap timpurie a carcinogenezei iabordarea integrat a informaiilor clinice i citologice, cu modularea conduiteidiagnostice i terapeutice conform unor protocoale larg acceptate reprezintcheia n scderea incidenei leziunilor de grad nalt i a cancerului invaziv. nrile n care se desfoar programe de screening, acestea i-au dovediteficiena, incidena cancerului de col uterin scznd foarte mult.

    HPV (human papilloma virus) este considerat cauza major a cancerului de coluterin. Transformarea celulelor agresate viral n celule displazice i apoi n

    celule canceroase necesit ns i existena altor factori. Infecia cu HPV careeste considerat o boal cu transmitere sexual, apare mai frecvent n legturcu: debutul precoce al vieii sexuale, promiscuitate, parteneri multipli, fumat.Exist categorii cu risc de a dezvolta o leziune displazic i chiar cancerinvaziv n urma infeciei HPV, respectiv paciente cu nivel sczut al imunitiicare nu pot elimina virusul sau localiza leziunile determinate de acesta. nacelai timp este important i genotipul viral, deoarece exist peste 100 tulpinide HPV, dintre care aproximativ 40 au tropism pentru tractul genital inferior.

    http://www.synevo.ro/citologie-cervico-vaginala-babes-papanicolaou-in-mediu-lichid/print/http://www.synevo.ro/citologie-cervico-vaginala-babes-papanicolaou-in-mediu-lichid/email/
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    2/41

    Pe criterii epidemiologice acestea au fost clasificate n:

    - cu risc sczut (low-risk): 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 81 i CP6108, care

    rareori determin leziuni care progreseaz spre leziuni de grad nalt i cancer;

    - probabil cu risc crescut: 26, 53, 66;

    - cu risc crescut (high-risk):16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 , 68,73 i 82.1

    Fig. 22.1:Istoria natural a infeciei HPV: n urma infeciei cu HPV apare o leziuneacut, care n funcie de intervenia rspunsului imun al gazdei poate regresa sau poate dao leziune persistent.

    Cea mai eficient i larg utilizat metod, folosit n multe ri n cadrulprogramelor de screening pentru cancerul colului uterin, care se poate realizarelativ cu uurin asupra unei populaii largi, este reprezentat de citologiacervico-vaginal,.

    n general, Pap testul se recomand a fi efectuat periodic la intervale de 3 anintre 21 i 65 ani sau la 3 ani de la nceputul vieii sexuale, deoarece seconsider c majoritatea infeciilor cu HPV sunt contactate in primii ani de ladebutul vieii sexuale (18-25 ani)8.

    Citologia cervico-vaginal care se realizeaz n laboratorul Synevo beneficiaz

    de avantajele tehnologiilor de vrf din acest domeniu: recoltare n mediu lichid,mbogirea masei celulare cu eliminarea detrisurilor i a altor elemente ce potinterfera cu rezultatul, colorare automat, analiz computerizat.

    Citologia in mediu lichid (LBC) ajut la scderea semnificativ a cazurilornesatisfctoare faa de testele convenionale, reducnd astfel nevoia repetriinejustificate a prelevrii.

    http://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau.jpg
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    3/41

    Prin recoltarea in mediu lichid, ntreaga prob recoltat este trimis la laboratorpentru procesare, fr pierderea sau deteriorarea celulelor recoltate.

    Procesul de prelucrare realizeaz separarea, reducerea detritusurilor (snge,mucus) i a celulelor inflamatorii, cu conservarea caracteristicilor necesare

    pentru interpretare, permind o vizualizare mai rapid i mai calitativ acelulelor relevante clinic.

    Procesarea i colorarea lamelor se realizeaz n sistem automat pentruasigurarea unei caliti ridicate i a unorrezultate standardizate.

    Sistemul de analiz computerizat scaneaz toate frotiurile n mediu lichid sauconvenionale i ajut la mbuntirea calitii interpretrii lor prindirecionarea ateniei patologului asupra cmpurilor microscopice care cel mai

    probabil conin anomalii, prin clasificarea frotiurilor conform unui sistem decuantificare a riscului bazat pe msurarea a sute de parametri celulari.

    Prin acest sistem se realizeaz o detecie crescut a cazurilor HSIL-pozitive attpe LBC ct si pe preparatul convenional, precum i mbunatairea detecieiLSIL pe cele convenionale.

    Sistemul poate reduce semnificativ timpul de examinare i, implicit, timpul ncare este elaborat diagnosticul final, fr a scdea rata de detecie a leziunilorimportante clinic.

    Pregtire pacient -cu 24-48 ore nainte de recoltarea probei trebuie s fieevitate: raporturile sexuale, lavajul vaginal, alte tratamente intravaginale

    (geluri, creme, contraceptive, dezinfectante, lubrifiani) sau alte manevreintravaginale (tampoane intravaginale, explorare vaginal).

    -Se recomandat recoltarea n afara perioadei menstruale, n perioada de mijloca ciclului menstrual, iar n cazul infeciilor, dup tratarea acestora.

    -n cazul procedurilor medico-chirurgicale, se recomand recoltarea nainte deexaminarea manual, nainte sau la minim 24 ore postcolposcopie cu aplicaiede acid acetic, la 3 luni de la recoltri anterioare, iar n cazul electrorezeciilor,

    polipectomiilor ca i postpartum ar trebui s existe un interval de 1.5-3 luni4;7.

    Specimen recoltat- celule ale zonei exocervicale, endocervicale i de tranziiedintre acestea (zona de transformare). Zona de transformare reprezint sediulcel mai frecvent al leziunilor preneoplazice (turn-over crescut, expusmicrotraumatismelor, sensibilitate crescut la aciunea HPV), acolo undeepiteliul scuamos al exocolului se continu cu cel de tip glandular de la nivelendocervical prin intermediul unei zone de metaplazie scuamoas.

    http://www.synevo.ro/rezultate/http://www.synevo.ro/rezultate/
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    4/41

    Recoltare - se efectueaz cu ajutorul periuei cervicale cu cap detaabil. Pentrurecoltarea n mediu lichid sunt recomandate dispozitivele din plastic. Duprecoltare, partea detaabil a instrumentului este introdus n flaconul cu mediulichid, fr a se efectua alte manevre asupra suprafeei care conine materialulcelular.

    Fig.22.2: Periua Cervex-Brush10 Fig. 22.3: Flacon fixare itransport10

    Instruciuni de recoltare Dup vizualizarea colului uterin se inser parteacentrala periuei n canalul endocervical astfel nct marginile mai scurte svin n contact cu exocervixul. De obicei nu se recomand tergerea coluluiuterin nainte de recoltare, dar la nevoie se poate tampona uor cu un tifon7. Cu

    partea central fix, se rotete complet periua n sensul acelor de ceasornic decinci ori5.

    Proba astfel recoltat trebuie imediat fixat pentru a se evita deteriorareaprobei. n acest scop se detaeaz captul periuei care conine materialulrecoltat i se introduce n recipientul cu mediu lichid.

    Fig.22.4: Detaare capt recoltare10

    http://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau31.jpghttp://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau1.jpghttp://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau2.jpg
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    5/41

    Se acoper flaconul cu capacul, se nurubeaz pentru a nu se varsa lichidul, seeticheteaz imediat (sau naintea recoltrii probei) i se transport la laboratormpreun cu fia de nsoire a pacientei n vederea prelucrrii.

    ! Dup recoltarea cu periua nu este necesar efectuarea altor manevre (de

    descrcare) asupra captului de recoltare. La laborator este trimisflaconul n care se gsesc: lichidul fixator i captul detaabil al periuei.

    Este foarte important ca, pe lng corectitudinea recoltrii, proba s fie nsoiti de datele clinice ct mai complete ale pacientei: vrsta, data ultimeimenstruaii, data recoltrii, antecedente medicale, tratamente, metode decontracepie, rezultate anterioare ale Pap testului etc3;8.

    Stabilitate prob - termenul de pstrare a mediului lichid fr proba recoltateste de 36 luni de la data fabricaiei la temperatura camerei (15-30C). Duprecoltare, proba cu materialul celular se poate pstra 6 luni la 2-10C sau 4

    sptmni la temperatura camerei (15-30C)5.

    Metod - citologie n mediu lichid, coloraie Papanicolaou. Prelucrarea icolorarea LBC se realizeaz n mod automat. Lamele sunt scanate i analizate

    prin sistemul computerizat care asist medicul n elaborarea rezultatului.

    Avantajele LBC:

    -recoltare facil i rapid, fr riscul distrugerii sau deteriorrii celulelor;

    -100% din celulele epiteliale diagnostice recoltate sunt transferate la laborator;

    - fixare mai eficient n mediul de transport;

    -nlturarea majoritii factorilor de obscurare i realizarea unui frotiu alctuitdintr-un singur strat de celule uniform distribuit, concentrat ntr-o zon mic,facilitnd interpretarea i ndeplinirea condiiilor de acceptabilitate;

    -scderea numrului de probe ce trebuie repetate n urma raportrii ca fiindnesatisfctoare;

    -compatibil cu sistemul automat de mbogire celular, colorare i interpretareasistat de calculator.

    http://www.synevo.ro/spitale/rezultate/http://www.synevo.ro/spitale/rezultate/
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    6/41

    Fig.22.5: Frotiu convenional Fig.22.6:LBC

    Limite i interferene:

    -factori care in de calitatea tehnic: nerespectarea condiiilor privitoare lapregtirea pacientelor sau la momentul recoltrii. Ex: recoltare n perioadamenstrual, folosire de lubrifiante intravaginale naintea/n timpul recoltrii etc.

    -factori fiziologici sau patologici care in de paciente: sarcin, lehuzie,postpartum (interval de 6-8 sptmni), atrofie (se poate recomanda terapietrofic local cu estrogeni), radioterapie.

    -celularitatea sczut a frotiului poate limita posibilitatea elaborrii unuidiagnostic (criteriul acceptabilitii). Totui, preparatele se vor examina pentrua determina cauzele probabile ale acestei deficiene, care n anumite condiii

    poate fi normal, sau pentru prezena celulelor atipice, caz n care se precizeazn buletinul de analiz c preparatul are celularitate la limit sau sczut. LBCi sistemul de imbogaire celular ajut la ndeplinirea acestui criteriu, darexist un minim necesar de 5000 de celule3.

    -absena celulelor endocervicale sau metaplaziate semnific eantionareainadecvat a zonei endocervicale, iar aceasta se specific n buletinul deraportare.

    -factorii de obscurare pot interfera cu interpretarea atunci cand afecteaz >75%(nesatisfctor) sau 50-75% dintre celule (satisfctor, dar parial obscurat).

    Cea mai mare parte a acestor inconveniente sunt nlturate prin recoltarea nmediu lichid3.

    -calitatea celulelor importante pentru diagnostic poate fi influenat de manevremedico-chirurgicale locale practicate anterior recoltrii: examinare manual,aplicaie lugol/acid acetic, recoltri anterioare, electrorezecii etc.

    http://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau101.jpg
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    7/41

    -Pap testul reprezint un instrument foarte util de screening folosit n depistareaprecoce sau n stadii incipiente ale cancerului cervical, dar trebuie urmatntotdeauna de alte investigaii nainte de a se lua o decizie terapeutic. Paptestul triaz eficient pacientele care vor efectua investigaii suplimentare(colposcopie) n vederea stabilirii de ctre medicul clinician a atitudiniiterapeutice.

    Cauze de respingere a probei:

    -prob necorespunztoare: flacon deteriorat, mediu de transportabsent/insuficient, absena din flacon a captului de recoltare al periuei;

    -prob neetichetat, fi incomplet fr datele clinice i de identificarecomplete ale pacientei.

    Rezultate, elaborarea diagnosticului:

    n urma prelucrrii i examinrii probei, rezultatul se elaboreaz conformSistemului de raportare a citologiei colului uterin Bethesda 20013.

    Termeni utilizai:

    - acceptabilitatea specimenului;

    - modificri non-neoplazice NILM;

    - anomalii ale celulelor epiteliale scuamoase: ASC-US, ASC-H, LSIL, HSIL,SCC;

    - anomalii ale celulelor glandulare-AGC, AIS, adenocarcinom.

    1. ACCEPTABILITATEA SPECIMENULUI: criteriile necesare a findeplinite de un preparat pentru a fi raportat ca fiindsatisfactorpentruinterpretare sunt:

    de celularitate minim: chiar dac metoda LBC nltur cea mai mareparte dintre inconvenientele frotiurilor convenonale, asigurndajungerea n laborator a 100% din materialul recoltat i selectarea maseicelulare importante pentru diagnostic, exist un minim necesar de celule

    scuamoase bine conservate i uor de vizualizat pentru elaborareadiagnosticului (5000)3.

    prezena celulelor endocervicale sau din zona de transformare:indic recoltarea corespunztoare a frotiului cu eantionarea zonei detransformare (minim 10 celule endocervicale sau metaplaziate bineconservate, izolate sau grupate). Precizarea prezenei/ absenei celulelor

    http://www.synevo.ro/medici/rezultate/http://www.synevo.ro/medici/rezultate/
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    8/41

    endocervicale/metaplaziate nu este necesar n leziunile de grad nalt sauinvazive3.

    factori de obscurare: snge, mucus etc. Se consider c un frotiu estenesatisfctoratunci cnd >75% dintre celulele scuamoase suntacoperite iparial obscurat dar satisfctorpentru interpretare dac 50-75 % dintre celule sunt obscurate, cu condiia ca pe frotiu s nu fi fostidentificate celule atipice. LBC are avantajul c nltur cei mai mulidintre aceti factori3.

    *ASCCP 2007 recomand n caz de teste nesatisfctoare repetarea la 2-4 luni,repetare la 12 luni pentru cele crora le lipsete componenta endocervical sau

    parial obscurate7.

    2. NILM- frotiu negativ pentru leziuni intraepiteliale sau maligne;

    microorganisme: parazii (Trichomonas vaginalis), organisme fungicecompatibile cu Candida, modificri ale florei vaginale compatibile cudiagnosticul de vaginoz, bacterii sugestive pentru genul Actinomyces,modificri celulare sugestive pentru infecia cu Virus Herpes Simplex(HSV);

    alte modificri non-neoplazice: modificri celulare reactive asociate cu:inflamaia, iradierea, dispozitive contraceptive intrauterine; prezena decelule glandulare (status posthisterectomie), atrofie.

    3. ALTELE: celule endometriale la femei >40 ani.

    4. ANOMALII ALE CELULELOR EPITELIALE:

    SCUAMOASE: Celule scuamoase atipice: - cu semnificaie nedeterminat (ASC-

    US);

    - nu se poate exclude HSIL(ASC-H).

    Leziuni scuamoase intraepiteliale de grad sczut (LSIL) - includmodificri induse de HPV; displazia uoar; CIN1.

    Leziuni scuamoase intraepiteliale de grad nalt (HSIL) - includleziunile: CIN2 (displazia moderat) i CIN3 ( displazia sever icarcinomul in situ).

    Carcinom cu celule scuamoase. GLANDULARE:

    Celule atipice (endocervicale, endometriale, glandulare) cusemnificaie neprecizat (AGC-NOS).

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    9/41

    celule atipice (endocervicale, glandulare) sugestive pentruneoplazie (FN).

    adenocarcinom endocervical in situ (AIS). adenocarcinom: endocervical, endometrial, extrauterin, cu

    semnificaie neprecizat (NOS).

    5. Alte leziuni maligne.

    Interpretarea rezultatelor, recomandri:

    Rezultatul Pap testului trebuie interpretat prin corelarea cu datele clinice alepacientelor precum i cu alte investigaii efectuate. Astfel, n funcie desuspiciunea ridicat n urma Pap testului, prin integrarea n contextul clinic dectre medicul curant, se pot formula recomandrile privitoare la conduitaterapeutic i diagnostic ce trebuie urmat. Asociaiile profesionale medicale

    din domeniu au elaborat o serie de recomandri asupra atitudinii de urmat nfuncie de rezultatele Pap testului1;2;6.

    NILM -semnific absena leziunilorintraepiteliale sau a malignitii.Aceast categorie este folosit i pentru a raporta prezena colonizrii cumicroorganisme, dar i a leziunilor reactive sau reparatorii ale celulelorca rspuns la infecii, iradiere, DIU etc. Raportarea celulelorglandulare

    benigne posthisterectomie poate semnifica: adenoz, prolaps salpingian,metaplazie etc. Tot n categoria NILM sunt incluse i modificrile indusede atrofie.

    Celulele endometriale la femei cu vrste peste 40 ani. Acestea potsugera riscul unei patologii endometriale care pentru femeile npremenopauza este mic (n general patologie benign: polipi, hiperplaziesimpl), n timp ce la femeile n postmenopauz ele pot indicanecesitatea investigrii endometrului prin corelarea cu semnele isimptomele clinice, terapii hormonale etc. Prezena celulelorendometriale este normal pe specimenele menstruale sau din timpulfazei proliferative a ciclului menstrual.

    CELULE SCUAMOASE ATIPICE:

    ASC-US: -semnific prezena de celule epiteliale atipice a cror semnificaienu poate fi precizat. Modificrile celulelor epiteliale sunt mai importante dectcele din procesele inflamatorii, dar nu suficiente pentru interpretarea ca leziuneintraepitelial.

    - prezint un risc pentru o leziune de grad nalt de 10-20%9.

    - n general exist trei recomandri: 1. repetare la 4-6 luni;

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    10/41

    2. testare HPV- cu risc nalt;

    3 .colposcopie.

    * La adolescente (

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    11/41

    -include modificri CIN2 (displazia moderat) i CIN3 (displazia sever iCIS).

    -conform recomandrilor,necesit confirmare imediat prin colposcopie ibiopsie.

    *la femeile nsrcinate, colposcopia poate exclude o leziune invaziv.

    **la adolescente este recomandat colposcopia i biopsia zonelor suspecte. ncaz de biopsie pozitiv cu displazie moderat, atitudinea recomandat este deurmrire colposcopic i prin citologie la 6 luni timp de 2 ani, cu repetarea

    biopsiei dac leziunea persist, caz n care este indicat electrorezecia. n cazde displazie sever pe biopsie se impune excizia leziunii.

    SCC: - indic prezena unei leziuni neoplazice invazive care a depit stadiulde leziune intraepitelial prin extensia dincolo de membrana bazal.

    CELULE GLANDULARE ATIPICE:

    AGC: - aceast categorie reunete modificrile atipice ale celulelor epiteliuluiglandular superioare celor din leziunile reactive sau reparatorii dar insuficiente

    pentru neoplazie.

    -dac este posibil identificarea originii, atunci se precizeaz n raport, n cazcontrar sunt ncadrate n categoria NOS.

    -dac modificrile celulare sunt sugestive pentru prezena unei leziuni

    neoplazice, se precizeaz n raport ca fiindsugestive pentru neoplazie.Specificaia NOS este folosit atunci cnd nu este posibil precizareapotenialului neoplazic al celulelor glandulare atipice.

    -se recomand colposcopie cu biopsia ariilor suspecte i chiuretajendocervical n cazul celulelor glandulare atipice cu origine endocervical saubiopsie endometrial pentru cele endometriale.

    * la femeile >35-40 ani sau

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    12/41

    Alte neoplasme: n aceast categorie sunt incluse tumorile primare rareale colului uterin (carcinomul cu celule mici, carcinosarcomul, tumorigerminative, limfoame etc.), precum i cele secundare (endometru, rect,vezic urinar) sau de origine metastatic (sn, melanom etc.).

    Fig.22.7: Recomandri ASC-US9

    .

    Fig 22.8: Recomandri ASC-H9.

    http://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau5.jpghttp://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau4.jpg
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    13/41

    Fig.22.9: Recomandri LSIL9.

    Fig.22.10: Recomandri HSIL9.

    http://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau6.jpghttp://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau7.jpghttp://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau6.jpg
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    14/41

    Fig.11: Recomandri n AGC9.

    Fig. 12: Recomandri AIS9.

    Bibliografie

    1. Alexander Meisels, Carol Morin. Modern Uterine Cytopathology. Moving to theMolecular Smear. ASCP Press, Chicago, IL, 2007, 155-162; 369-375.

    2. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. 2006consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancerscreening tests. In Journal of Low Genital Tract Disease, 2007.

    3. Diane Solomon, Ritu Nayar. Sistemul Bethesda de raportare a citologiei colului uterin,Ed. Medical Calisto, 2009.

    4. H.F.Nauth, Gynecological Cytology, Georg ThiemeVerlag, 2007, 335-338.

    5. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate. Ref type:

    Internet Communication.6. M. Arbyn, A.

    INTRODUCEREStudiile epidemiologice actuale, la nivel mondial i european, a organizaiilor preocupatede implementarea programelor de screening pentru prevenirea cancerelor atest faptulpotrivit crora cancerul uterin reprezint aproximativ 12% din totalul cancerului femeii.Aceste studii, afirm c, n rile n curs de dezvoltare n care aceste programe sunt

    http://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau8.jpghttp://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau.9JPG.jpghttp://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau.9JPG.jpghttp://www.synevo.ro/wp-content/uploads/2011/01/papanicolau8.jpg
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    15/41

    inexistente sau inadecvate, cancerul uterin constituie principala cauz de deces apopulaiei feminine, n schimb ce n rile n care au fost implementate s-a redussemnificativ rata morbiditii i mortalitii prin cancer uterin.Programul de screening presupune un sistem eficient de chemare-rechemare, diagnostic,tratament i un sistem centralizat de baze de date. Totui, n multe ri europene, aceste

    recomandri nu sunt ndeplinite, cancerul uterin rmnnd o surs semnificativ dedecese. n plus, o proporie de 20% dintre cazurile de cancer uterin rmn nedeterminate,n special adenocarcinoamele cervicale, care sunt mai greu de depistat chiar n condiiileunor programe de screening bine organizate.Diagnosticul pozitiv al cancerului uterin nu este ntotdeauna unul facil, cu att mai multcu ct pe baza cercetrilor din ultimii ani s-au conturat o serie de entiti noi, cu criteriidistincte de ncadrare i cu particulariti clinico-evolutive i prognostice. Sunt situaii ncare datele oferite de coloraiile uzuale sunt insuficiente pentru diagnostic, iar metodelehistochimice i imunohistochimice permit un diagnostic morfologic mai exact i, nconseci, o atitudine terapeutic mai exact.

    Leziunile cervicale intraepiteliale reprezint o patologie important prin potenialul lor evolutiv c tre cancer cervical invaziv. Prevalen a acestora acrescut ntr-un ritm alarmant n ultimii ani, impunnd atenia ntregului sistemmedical (2).

    Prevalen a apari iei CIN (cervical intraepithelial neoplasia) variaz

    foarte mult, n funcie de caracteristicile socio-economice i geografice alepopulaiei studiate, de la 1.05% n studiile efectuate pe pacientele supusescreening-ului la 13.7% la femeile care prezint infec ii repetate cu transmiteresexual (19).

    Deoarece infecia cu anumite tipuri de HPV (Human Papilloma Virus)

    a tractului genital al femeii este n strnsa leg tur cu neoplasmul cervical, acele tipuri de HPV au primit o atenie mai mare din partea cercet torilor (30).Infecia cu HPV este cea mai frecvent boal cu transmitere sexual . In ntreaga lume, prevalen a variaz ntre 2 i 44%, fiind asociat cu vrsta de 20-24 ani (31). Riscul ca o femeie s dezvolte o infec ie cu HPV pn la vrsta

    de 50 ani este mai mare de 80% (14). Prevalen a leziunilor genitale este deaproximativ 1%, iar a citologiilor anormale de 4-5%, ambele procente avndvalori mai ridicate n grupuri populaionale cu risc nalt. Infecia cu HPVsurvine n cele mai multe cazuri la femei sub 25 ani (15Infec ia tractului genital feminin cu papilomavirusul uman (HPV) esteuna dintre cele mai obi nuite boli cu transmitere sexual i reprezint , n acelea i timp, principalul factor etiologic al cancerului cervical. Conform

    ultimelor studii, pn la 99.7% dintre carcinoamele cu aceast localizare s-au

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    16/41

    pozitivat pentru AND-ul HPV. n acest sens, conform National Institute of

    Health Consensus Conference on Cervical Cancer, cancerul cervical esteunic prin faptul c reprezint prima tumor solid care s-a dovedit a fi de etiologie teoretic viral n toate cazurile (3, 4).Prevalen a infec iei cu HPV la femeia tn r variaz ntre 20 i 46% i,

    asem n tor altor boli cu transmitere sexual , cea mai nalt inciden a infec iei HPV a fost raportat printre femeile de vrst tn r (5, 7). HPV-ul apar ine familiei Papovaviridae, al c ror genom const ntr-un lan dublu-catenar circular de AND de aproximativ 8kb, ce codific un num r

    de proteine cu func ie de control i structural e desemnate E (early -

    proteinele E1, E2, E4-E7) i L ( late - proteinele L1 i L2), implicate nreplicarea viral i avnd propriet i oncogene (22, 24). Actual, sunt cunoscute mai mult de 100 genotipuri HPV, grupate cavirusuri cu tropism cutanat i virusuri cu tropism mucos (5). Grupul HPV-urilormucosotrope, cuprinznd cel pu in 30 tipuri ce infecteaz mucoasa colului uterin, este submp r it n categoria HPV-urilor ce determin leziuni genitale cu

    risc foarte sc zut de progresie c tre cancer (ex: HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45,54, 61, 70, 72, 81) i categoria HPV-urilor cu risc moderat i nalt de progresie c tre cancer (HPV de risc-nalt, de exemplu tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,51, 56, 58, 59, 68, 73, 82 i HPV probabil de risc-nalt, precum tipurile 26, 53,66 (3, 10).

    Page 6

    5HPV 6 i HPV 11 sunt clasificate ca virusuri de risc-sc zut, responsabile de apari ia verucilor genitale i aproape niciodat identificate n cancerele anogenitale invazive. Virusurile de risc-nalt (n particular HPV 16,

    18, 45 i 31), sunt identificate n procente variabile n cancerele invazive alecolului uterin n diferite ri, HPV 16 i HPV 18, dou cele mai comune tipuri oncogenice, fiind responsabile de aproximativ 70% dintre cancerele cervicale(8). Aproximativ 1% din popula ia ntregii lumi prezint veruci genitale i 4% dintre femei dezvolt leziuni cervicale precanceroase: LSIL (leziuni scuamoaseintraepiteliale de grad-sc zut) i HSIL (leziuni scuamoase intraepiteliale de grad-nalt), acestea din urm , constatate cu predilec ie la femeia de 35-40 ani prezentnd un risc nalt de progresie c tre cancer (17).Celulele scuamoase de la nivelul zonei de transformare sunt n modparticular vulnerabile la efectele negative ale infec iei HPV persistente (n

    special cea care implic HPV de risc-nalt). Leziunea acut apare dup 6-12 s pt mni de la infec ie i poate fi complet asimptomatic . n aceast etap , genomul viral se multiplic numai n nucleul celulei epiteliale infectate,independent de ADN-ul gazd i produce un num r mare de virioni infectan i pe m sur ce celula se matureaz ; descuamarea celulelor epiteliale mature cu eliberarea unui num r mare de virioni infectan i n tractul genital, cu transmitere sexual ulterioar , completeaz ciclul de via viral (28). n celula scuamoas infectat , proteina viral E4 se ata eaz i ulterior rupe re eaua de

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    17/41

    keratin citoplasmatic , inducnd aspectul citologic de koilocit. Celulele premaligne i maligne apar ca rezultat al integr rii ADN-ului HPV n genomul celulei gazd , cu supraexpresia subsecvent a oncogenelor virale E6 i E7. n

    aceste condi ii, celulele infectate dobndesc un avantaj de proliferare prinsc parea de sub controlul cre terii, exercitat de proteinele supresor tumoral p53

    i p105Rb, ambele inactivate de produ ii de sintez proteic viral E6 i E7 (17, 28).

    Page 7

    6Majoritatea infec iilor HPV produc leziuni tranzitorii minore (veruci i leziuni intraepiteliale scuamoase de grad-sc zut) n cea mai mare parte acazurilor, n timp ce unele infec ii cu anumite tipuri HPV oncogenice potpersista i progresa c tre neoplazie intraepitelial cervical de grad-nalt (CIN 3) i ulterior c tre carcinom invaziv, cu o rat anual de progresie c tre cancer

    cervical invaziv de sub 1% (6, 25).

    A fost propus o cale alternativ de dezvoltare pentru leziunile care la un anumit moment devin de grad nalt. ADN-ul viral se presupune c ip r se te statusul episomal i se integreaz n ADN-ul celulei gazd la nivelul stratului bazal al epiteliului (7). Pe m sur ce aceste celule se matureaz , nainteaz progresiv c tre suprafa a epiteliului, p strndu- i caracteristicile displazice (nucleu de dimensiuni mai mari, cu form neregulat i citoplasm

    redus cantitativ). Integrarea ADN-ului viral a fost ntlnit n majoritatea cancerelor scuamoase cervicale, dar mai redus n CIN (21). Unele p rerisubliniaz faptul c leziunile ce evolueaz c tre un grad nalt nu au ca precursor LSIL, ci populaii celulare separate (27).Infecia persistent cu HPV este o condi ie esenial , dar nu suficient

    pentru dezvoltarea leziunilor cervicale intraepiteliale sau invazive, ce reflectun r spuns imun ineficient i insuficient. De aceea, s-a ncercat ideea

    manipul rii celulelor imune i implicit a r spunsului imun n vederea combaterii infeciei HPV sau a apariiei leziunilor specifice acestei infecii. Esteesenial o cunoa tere exact a num rului i distribu iei celulelor imune pentruevaluarea i stabilirea imunoterapiei, n acela i timp avnd r sunet asupraprognosticului (13, 20).

    Page 8

    7

    MOTIVA IA I SCOPUL STUDIULUIEste foarte important att n elegerea mecanismelor prin care infeciacu HPV intervine n patogenia leziunilor scuamoase intraepiteliale, ct i

    cunoaterea metodelor de diagnostic a acestora,tiut fiind faptul c leziuniledisplazice sunt leziuni precursoare neoplaziei.

    Prezenta tez de doctorat propune o evaluare complet a

    diagnosticului complex a leziunilor cervicale intraepiteliale, bazat att pemetodele clasice de investigare, ct i prin folosire a unor metode moderne,

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    18/41

    precum imunohistochimia.Metodele clasice de evaluare au inclus examenul citologic Babe -Papanicolau, examenul colposcopic i examenul histopatologic, completate de

    determinarea infeciei cu HPV prin PCR (polymerase chain reaction) iexaminarea imunohistochimic a pieselor de biopsie, n vederea stabilirii

    prognosticului.Obiectivele studiului:

    identificarea principalilor factori de risc implicai n patogenialeziunilor scuamoase intraepiteliale;r sunetul infec iei cu HPV asupra epiteliului cervical i tipurile deleziuni produse n funcie de tipul de HPV prezent;stabilirea caracterelor citologice, colposcopice i histopatologice aleleziunilor scuamoase intraepiteliale, corelaia reciproc a acestora,precum i cu diver i factori de risc;analiza markerilor imunohistochimici de prognostic.

    Page 98

    MATERIAL I METOD MATERIALUL STUDIAT

    Materialul cercetat n acest studiu a fost reprezentat deprodus de

    secre ie vaginal (pentru studiu microbiologic, HPV-testare i examen

    citopatologic) i fragmente tisulare (bioptice) prelevate de la nivelul colului

    uterin (pentru studiul histopatologic i imunohistochimic), provenite de la unnum r de 556 paciente internate n Clinicile de Obstetric -Ginecologie din cadrul Spitalului Clinic Jude ean de Urgen Craiova i trimise pentru stabilirea

    diagnosticului citopatologic i histopatologic c tre Serviciul de Anatomie Patologic al aceluia i spital. Ca material adi ional de studiu am utilizat foaia

    de observa ie clinic , registrele de rezult ate citopatologice, anatomopatologice

    i imunohistochimice.

    METODELE UTILIZATE

    ANALIZA DATELOR CLINICE Analiza datelor clinice a urm rit

    ncadrarea cazurilor selectate n func ie de categoria de vrst , mediul de provenien , caracteristicile vie ii sexuale, fumat, folosireacontraceptivelor orale, antecedente personale fiziologice (num r denateri i avorturi) i patologice.

    TEHNICA CITOPATOLOGICEXAMENUL MICROBIOLOGICal secre iei vaginale a constat n ns mn area pe

    medii de cultur (incluznd i efectuarea antibiogramei), urm rindu-se

    eventuala prezen a unei infec ii cu diverse microorganisme precum Candida

    Albicans, Trichomonas, Gardnerella, Streptococ, Stafilococ, Chlamydia

    Trachomatis, Mycoplasma, Ureaplasma, Escherichia coli, Klebsiella, etc.

    EXAMENUL CITOPATOLOGICal secre iei vaginale. Interpretarea rezultatelor s-a

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    19/41

    realizat pe sistemul Bethesda 2001.

    Page 10

    9GENOTIPAREAHPV, bazat pe amplificarea ADN-ului int prin tehnica PCR

    de hibridizare a acizilor nucleici, pentru detectarea calitativ individual

    (genotipare) a 37 tipuri anogenitale de HPV.

    TEHNICA COLPOSCOPIC S-au parcurs etapele clasice ale examin rii

    colposcopice (vizualizarea colului f r preg tire, dup aplicarea soluiei de acid acetic 5% i a solu iei Lugol). Parametrii colposcopiciau stat la baza stabilirii indexului colposcopic Reid, index aprobat lanivel internaional i care presupune clasificarea caracterelorcolposcopice n funcie de severitate.

    TEHNICA HISTOPATOLOGIC Materialul biologic prelevat, trimis la

    Serviciul de Anatomie Patologic din Spitalul Clinic Jude ean de Urgen Craiova, a fost prelucrat prin tehnica histologic clasic de

    includere la parafin , n vederea efectu rii studiilor de microscopie optic .

    TEHNICA IMUNOHISTOCHIMIC Metoda imunohistochimic

    utilizat a fost cea bazat pe complexe imunoenzimatice solubile LSAB/HRP, pentru care am folosit chitul DAKO LSAB 2 (SystemHRP (Universal DAKO Labbeled Streptavidin Biotin 2 SystemHorseradish Peroxidase).

    Tabel nr. 2 Markeri imunohistochimici

    Anticorpul

    Clona Dilu ia

    PretratamentTimp de

    incubare

    p16

    E6H41:505 cicli MW ntampon EDTA20 min TA

    Ki67

    MIB11:505 cicli MW ntampon EDTA30 min TA

    ANALIZA STATISTIC A VALORILOR EXPERIMENTALE Pentru

    prelucrarea datelor s-au folosit programul SPSS, specializat n calculestatistice tiin ifice, produs de firma SPSS i modulul Data Analysis al

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    20/41

    Page 11

    10programului MICROSOFT EXCEL, mpreun cu suita XLSTATpentru MS Excel.

    Testul Chi p trat a fost folosit pentru interpretarea tabelelor de inciden .

    Testul lambda al lui Goodman i Kruskal ( ) este o m sur de reducere propor ional a erorii.

    Testul Cramer verific puterea de asociere dintre doi factori nominali,

    m surnd dac fiecare categorie a unuia dintre factori se asociaz n mod

    preferenial cu una dintre categoriile celuilalt factori.

    Media aritmetic reprezint valoarea matematic mijlocie a unui caracter

    analizat, n jurul c reia se grupeaz datele individuale.

    Dispersia valorilor individuale. Valorile dintr-o serie pot fi mai aglomerate n

    jurul mediei sau mai dispersate, respectiv se afl la distan e diferite de medie.

    Page 12

    11

    REZULTATE I DISCU IISTUDIUL CLINIC

    Urm rind distribu ia pacientelor n func ie de anii calendaristici, s-a observat o cre tere progresiv a pacient elor investigate anual (Grafic nr. 1).Analizndu-se distribu ia pacientelor n func ie de mediul de

    provenien , s-a observat ponderea mai mare a femeilor din mediul urban, (362vs. 194 paciente) (Grafic nr. 3).Grafic nr. 1. Distribu ia pacientelor investigate Grafic nr. 3. Distribu ia pacientelor investigate

    pe ani calendaristici

    n func ie de mediul de provenien Adresabilitatea c tre investiga iile ginecologice a pacientelor selectate n studiul nostru a fost mai pronun at printre cele din grupa de vrst 31-34 ani, grupnd 134 femei (24.10%) (Grafic nr. 2).Grafic nr. 2. Distribu ia pacientelor investigate ginecologic pe grupe de vrst

    Page 13

    12STUDIUL CITOPATOLOGIC

    STUDIUL MICROBIOLOGICGrafic nr. 9. Distribu ia pacientelor investigate citologic n raport cu tipul de infec ie cervico-vaginal

    O importan aparte o prezint , pe lng infec ia cu HPV, coinfec ia cu

    Chlamidia Trachomatis, ntlnit n studiul nostru la 84 paciente, care s-ademonstrat c , prin inhibarea apoptozei celulare i facilitarea integr rii ADN- HPV n celule, amplific gravitatea transform rilor ini iate de HPV (12, 31). Se pare c serotipul G al Chlamidiei Trachomatis este puternic asociat cudezvoltarea leziunilor displazice severe i cu apari ia carcinomului scuamos cervical (1).Fig. nr. 4. Celule scuamoase metaplazice imature Fig. nr. 5. Celule scuamoase cu prezenta de vacuole

    /incluziuni intracitoplasmatice sugestive

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    21/41

    cu atipie nucleara reactiva i policromatofilie

    pentru infec ia cu Chlamydia Trachomatis;

    citoplasmatica induse de Trichomonas Vaginalis;

    Col PAPx20 (NILM).

    Col PAPx20 (ASCUS).

    Page 14

    13STUDIUL CITOPATOLOGICGrafic nr. 10. Distribu ia pacientelor investigate ginecologic n raport cu clasa de citodiagnostic

    Printre pacientele selectate, majoritatea de 55.40% s-au ncadrat nclasa citodiagnostic LSIL, urmat de categoria ASCUS cu colposcopie suspect n 23.02% cazuri (Grafic nr. 10). Predominan a net a clasei citodiagnostice LSIL fa de HSIL sugereaz faptul c progresia c tre leziuni scuamoase intraepiteliale de grad-nalt este rar , infec ia HPV r mnnd n general tranzitorie, aspect semnalat n studii similare (3, 10).Fig. nr. 8 i Fig. nr. 9. Koilocite, bi- i multinuclea ie; Col PAPx20 (LSIL: koilocitoz )

    Page 15

    14Fig. nr. 11. Atipie citologic sugestiv pentru LSIL; Fig. nr. 14. Atipie citologic de grani

    Col PAPx20

    (LSIL /HSIL); Col PAPx20

    Fig. nr. 12. Atipie citologic sugestiv pentru HSIL; Fig. nr. 16. Atipie citologic ce impune excluderea

    Col PAPx20

    unei leziuni scuamoase intraepiteliale de grad nalt

    Col PAPx20 (ASCH)

    STUDIUL GENOTIP RII HPVCea mai mare inciden a tipurilor de HPV de risc sc zut s-a dovedit a

    fi la tipurile 61 i 6, fiind ntlnite la 32, respectiv 26 paciente (Grafic nr. 11).Din studii epidemiologice diferite, cele mai frecvente tipuri HPV identificate n

    rela ie cu verucile genitale sunt 6 i 11, n timp ce tipurile 16, 18, 45 i 31 sunt cel mai frecvent implicate n dezvoltarea leziunilor scuamoase intraepiteliale degrad-nalt cu poten ial malign marcat (8, 18).

    Page 16

    15Grafic nr. 11. Distribu ia infec iei cu HPV

    Grafic nr. 12. Distribu ia infec iei cu HPV

    de risc sc zut

    de risc crescut

    Cele mai frecvente tipuri de HPV de risc nalt au fost 16 i 18, fiind

    ntlnite la 50, respectiv 28 paciente (Grafic nr. 12). Acestea sunt cel maifrecvent asociate cu apari ia leziunilor displazice, fapt demonstrat de diversestudii (3) care arat strnsa corela ie a prezen ei acestora cu cancerul de col uterin.

    STUDIUL COLPOSCOPIC

    Pentru evaluarea pacientelor incluse n studiu, s-a folosit indexulcolposcopic Reid, deoarece s-a demonstrat, n repetate rnduri, c exist o corela ie mai bun a acestuia cu rezultatul histopatologic dect corela ia imaginii n ansamblul ei (75% vs. 37%) (9, 16).

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    22/41

    Examenul colposcopic s-a efectuat n 430 cazuri. Dintre acestea, la12.09% nu s-a putut interpreta rezultatul, colposcopia fiind consideratnesatisf c toare. Restul pacientelor s-au grupat n trei categorii: cele cu index

    Reid 0-2 (32.56%), 3-4 (41.86%) i 5-8 (13.49%) (Grafic nr. 14).Colposcopia, analiznd aspectele sub forma indexului Reid, este

    extrem de util n detectarea leziunilor CIN 2/3, reac ia aceto-alb avnd o specificitate crescut , de 98%, cu o sensibilitate mai sc zut , de 28%, valoarea predictiv negativ fiind de 74% (11, 26).

    Page 17

    16Grafic nr. 14. Distribu ia pacientelor investigate ginecologic n raport cu indexul colposcopic Reid

    Fig. nr. 24 i Fig. nr. 25. Arii aceto-albe u or dense, extinse de la nivelul jonc iunii scuamocolumnare,

    predominant la nivelul versantului superior, cu margini distincte, dar neregulate, geografice;

    Citologie: LSIL;Histologie: CIN 1.

    Fig. nr. 26 i Fig. nr. 27. Leziune aceto-alb dens , cu margini bine demarcate, distincte, situat la nivelul

    versantului superior, n contact cu jonc iunea scuamocolumnar ; mici arii cu puncta ie fin ;

    Citologie: LSIL;Histologie: CIN 1, CIN 2 (focal).

    Page 1817Fig. nr. 30 i Fig. nr. 31. Leziune aceto-alb dens , predominant la nivelul versantului superior, cu contur

    interior i arii de puncta ie grosier ; Citologie: ASCH;Histologie: CIN 2.

    Fig. nr. 32 i Fig. nr, 33. Leziune aceto-alb dens , complex , periorificial , cu varia ie a intensit ii culorii

    i patern vascular anormal; Citologie: HSIL;Histologie: CIN1, CIN2, CIN3

    STUDIUL HISTOPATOLOGIC

    Rezultatele histopatologice ale studiului nostru demonstreazcaracterul evolutiv al leziunilor neoplazice intraepiteliale ale colului uterin,asociate infec iei HPV. Astfel, 42.81% dintre paciente au prezentat CIN 1, ntimp ce 11.51% au prezentat CIN 2 i 6.12% au fost diagnosticate cu CIN 3.

    Num rul de carcinoame scuamoase ale colului uterin a fost redus, afectnd doar3.96% dintre pacientele ncadrate n studiu (Grafic nr. 15).Conform unor studii epidemiologice i clinicopatologice binedocumentate, carcinogeneza scuamocelular cervical s-a dovedit a fi un proces progresiv care implic ca i carcinogen principal HPV-ul i n care leziunea

    Page 19

    18ini ial este displazia u oar (CIN 1), urmat n evolu ie de dezvoltarea

    subsecvent a leziunilor cu grad cresc tor de severitate, i anume displazia

    moderat (CIN 2) i respectiv displazia sever (CIN 3), aceasta din urm cu

    poten ial semnificativ de progresie c tre cancer invaziv (23, 29). Grafic nr. 15. Distribu ia pacientelor investigate ginecologic n raport cu diagnosticul histopatologicFig. nr. 34. Condilom, Col. HEx40

    Fig. nr. 36. Koilocitoz , CIN 1, Col. HEx100

    Fig. nr. 38. CIN 2, Col. HEx200

    Fig. nr. 39. CIN 3, Col. HEx200

    Page 20

    19Fig.nr. 41. CIN variabil, interesare criptic ;

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    23/41

    Fig. nr. 44. ): Cervicit nespecific asociat cu Atipie

    Col. HEx100

    epitelial sugestiv pentru infec ia HPV, Col. HEx100

    Fig. nr. 46. Fig. nr. 47 (detaliu): CIN3, Supraexpresia Ki-67, Col. IHCx100; x400

    Fig. nr. 48 i Fig. nr. 49 (detaliu): CIN 3, Supraexpresia p16, Col. IHCx100; x400

    Page 21

    20STUDIUL STATISTIC

    Dintre pacientele testate la care s-a diagnosticat infec ia cu HPV derisc sc zut, corela ia a fost nalt semnificativ cu prezen a condiloamelor (95.83%), dar i cu prezen a CIN 1 (26.27%) (Grafic nr. 31). Analizndu-se corela ia aspectelor histopatologice cu infec ia cu HPV de risc nalt, s-a observat o leg tur puternic ntre prezen a unor tipuri oncogene cu neoplaziile intraepiteliale ale colului uterin (86.86% dintrepacientele cu CIN 1 i 87.50% dintre pacientele cu CIN 2 au prezentat infec ie cu HPV oncogen) (Grafic nr. 32).Grafic nr. 31. Corela ia infec iei HPV grad sc zut Grafic nr. 32. Corela ia infec iei HPV grad crescut

    i examenul histopatologici examenul histopatologic

    Referitor la corelaia infeciei cu HPV de risc sc zut cu rezultatulhistopatologic al pieselor de biopsie, s-a demonstrat:

    testul Chi p trat (=129.538) influen puternic ntre cei doi factori;

    p~0 diferen de distribu ie statistic nalt semnificativ ;

    testul Cramer (=0.341) influen reciproc , dar nu foarte puternic ntre

    cele dou criterii de diagnostic.Referitor la corelaia infeciei cu HPV de risc crescut cu rezultatulhistopatologic al pieselor de biopsie, s-a demonstrat:

    testul Chi p trat (=188.197) influen puternic ntre cei doi factori;

    p~0 o diferen de distribu ie statistic nalt semnificativ ;

    Page 22

    21testul Cramer (=0.4111) o influen destul de puternic ntre prezen a

    infec iei persistente cu HPV de risc nalt i modific rile histopatologice pe care le produce.Grafic nr. 33. Corela ia ntre clasa de citodiagnostic i indexul colposcopic Reid

    Citologia LSIL s-a corelat preponderent cu un scor colposcopic Reid3-4 (55.08% dintre citologiile LSIL investigate colposcopic), ASC-US cuscorul 0-2 (50.91% dintre citologiile ASC-US investigate colposcopic), n timp

    ce ASC-US s-a corelat n principal cu scorul 0-2 (50.91% dintre citologiileASC-US investigate colposcopic) (Grafic nr. 33).Grafic nr. 34. Corela ia ntre rezultatele histopatologice i indexul colposcopic Reid

    Page 23

    22Grafic nr. 35. Corela ia ntre clasa de citodiagnostic i rezultatele histopatologice

    CORELA II

    CITOLOGIE -

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    24/41

    COLPOSCOPIE

    HISTOPATOLOGIE

    - COLPOSCOPIE

    CITOLOGIE -

    COLPOSCOPIE

    Testul Chi2

    231.385503.185143.355

    p

    ~0~0~0

    Testul Cramer

    0.3620.4760.710

    Testul Lambda

    0.1800.1950.415

    In fiecare din cazuri, interpretarea este urm toarea:

    testul Chi p trat influen puternic ntre cei 2 factori;

    p~0 diferen de distribu ie nalt semnificativ din punct de vedere

    statistic;

    testul Cramer influen apreciabil ntre cele dou criterii de diagnostic;

    coeficientul lamda arat o reducere cu ~x% (18, 19.5, respectiv 41.5%) a

    erorii f cute la mp r irea a priori pe clase de diagnostic histopatologic

    dac deja tim valoarea unui rezultat fata de situa ia n care nu avem nici o informa ie despre paciente.

    Page 24

    23

    CONCLUZII

    Teza de doctorat s-a efectuat pe un num r de 556 paciente internate n

    Clinicile de Obstetric -Ginecologie din Spitalul Clinic Jude ean de Urgen Craiova n perioada 2007-2010. Cre terea progresiv a num rului de paciente de la an la an n intervalul de studiu a concordat cu adresabilitateadin ce n ce mai mare a pacientelor la medic, precum i cu informatizarea

    asupra preven iei apari iei cancerului de col uterin i introducerii programelor de screening, pe de o parte, dar i cu cre terea inciden ei neoplaziilor scuamoase intraepiteliale cervicale, prin implicarea tot maifrecvent a factorilor de risc, pe de alt parte. Conform studiului clinic realizat n lucrarea de fa , apari ia i progresia leziunilor scuamoase intraepiteliale s-au dovedit influen ate de o serie defactori, precum vrsta, dar i mediul de provenien (urban), num rul de

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    25/41

    igarete fumate, antecedentele personale fiziologice, statusul hormonal i folosirea contraceptivelor orale.Cervicitele si hipertrofiile de col uterin relevate la examenul clinic auconstituit adeseori expresia clinic a suprainfect rii unei leziuni scuamoase intraepiteliale HPV-induse preexistente.

    Studiul microbiologic al secre iei vaginale a facilitat interpretarea frotiurilorPAP, demonstrnd n acela i timp o inciden crescut a infec iilor

    polimicrobiene n care germenii cel mai frecvent implica i au fost Candida

    albicans siEscherichia coli; de asemenea important de remarcat a fost i

    existen a cazurilor pozitive pentru Chlamydia trachomatis siMycoplasma

    hominis, ageni patogeni cu implicare in progresia infec iei cu HPV.In urma studiului citologic, bazat pe sistemul de interpretare citologicBethesda 2001, clasa LSIL a cuprins majoritatea pacientelor selectate(55.40% din cazuri), fiind urmat de categoriile ASCUS cu colposcopie

    Page 25

    24suspect , HSIL i ASCH. Indiferent de clasa lezional , cele mai afectate paciente au avut vrsta cuprins n intervalul 30-34ani.

    Implicarea infec iei cu Human Papilloma Virusn patogenia leziunilordisplazice i a cancerului de col uterin este demonstrat n multiple studii din literatura de specialitate, efectul carcinogenetic avnd la bazmodific rile induse la nivelul ADN-ului celular.Studiul genotip rii HPV, efectuat la 244 paciente, a identificat, ca cele maifrecvente tipuri HPV de risc-sc zut, HPV 61 i 6, n timp ce n categoria HPV de risc-nalt au predominat HPV 16 si 18, urmate de HPV 33 si 52. Deasemenea frecvente au fost i tipurile 81, 11 i 54 (risc-sc zut) i 45, 53 i

    68 (risc-nalt). Este de men ionat faptul c infec ia cu mai multe tipuri (risc- sc zut i /sau risc-nalt) a fost relativ frecvent (17.21% dintre pacientele

    testate).n urma studiului colposcopic cu aplicare de acid acetic 5% i stabilireaindexului Reid, cele mai frecvente au fost leziunile cu scor 3-4 (32.37%)corespunz tor leziunilor CIN1-CIN2, urmat de categoria leziunilor cu scor 0-2 (25.18%) indicator al unei leziuni CIN1; cel mai rar observate au ariileaceto-albe cu index Reid de 5-8 sugestiv pentru leziuni de grad-nalt (CIN2-CIN3) (10.43%).Un aspect particular n examinarea colposcopic a fost faptul c leziunile

    cervicale induse de infec ia HPV au fost ncadrate n unele cazuri ncategoria aspectelor colposcopic nesemnificative, datorit suprainfec iilor asociate, ocazional cu aspect de col hipertrofic. De asemenea, n rare cazuri,modific rile citologice sugestive pentru leziuni scuamoase intraepiteliale aufost identificate la paciente cu colul curat din punct de vederecolposcopic.Discordan a dintre valoarea lezional nalt a indexului Reid (5-8) stabilit colposcopic i modific rile citologice mai pu in severe (ASCUS, LSIL) a

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    26/41

    impus biopsia cu inten ie diagnostic n toate aceste cazuri.

    Page 26

    25Este cunoscut faptul c leziunile scuamoase intraepiteliale (SIL) (sauneoplaziile intraepiteliale cervicale CIN) se dezvolt lent, evolund

    progresiv, de la leziuni de grad sc zut la cele de grad nalt i culminnd cu apari ia cancerului invaziv.

    Studiul histopatologic efectuat pe fragmente bioptice a relevat CIN 1 cafiind cea mai frecvent leziune (42.81% din cazuri) i care, n asociere cu condiloamele, au afectat pacientele cu citodiagnostic LSIL i aproximativjum tate dintre cele cu frotiu ASCUS cu colposcopie suspect . Diagnosticul histopatologic de CIN 2 i CIN 3, nsumate, a confirmat citologia HSIL;

    displazia de grad-nalt a fost de asemenea diagnosticat la pacientele n

    clasa ASCH.Predominan a net a clasei citodiagnostice LSIL (55.40%) asupra celei

    HSIL (15.11%) a concordat cu aceea a condiloamelor i leziunilor de tipCIN 1 (62.59%) asupra celor CIN 2 i CIN 3 (17.63%), nsumate, sugerndc progresia c tre leziuni scuamoase intraepiteliale este rar i infec ia HPV r mne de cele mai multe ori tranzitorie.Studiul statistic a stabilit o concordan nalt semnificativ att ntre clasele

    citopatologice din categoria SIL (sistem de interpretare Bethesda 2001) iexaminarea colposcopic (Index Reid), ct i ntre aceasta din urm i diagnosticul histopatologic.Rela ia dintre clasa de citodiagnostic i indexul colposcopic Reid s-a dovedit statistic semnificativ (testul Chi p trat relevnd o valoare p~0, mult mai mic dect limita de 0.001). Valoarea 0.362 calculat prin testul

    Cramer de verificare a puterii asocierii dintre cei doi factori a indicat oinfluen slab ntre aceste dou criterii de diagnostic. nalt semnificativ din punct de vedere statistic s-a dovedit de asemenea i rela ia dintre indexul colposcopic Reid i diagnosticul histopatologic, analizat cu ajutorul testului Chi p trat, (p~0, valoarea mult sub limita de 0.001). Valoarea calculat prin testul Cramer de verificare a puterii asocierii

    Page 27

    26dintre cei doi factori a fost 0.476, fapt ce a indicat o influen apreciabil ntre cele dou criterii de diagnostic.

    Evaluarea statistic a asocierii dintre clasele de citodiagnostic i categoriile de diagnostic histopatologic, realizat cu ajutorul testului Chi p trat, a demonstrat o influen puternic ntre cei 2 factori (valoarea lui p~0, mult mai mic dect limita de 0.001, indicnd o diferen de distribu ie nalt semnificativ statistic). Valoarea calculat prin testul Cramer de verificare a puterii asocierii dintre cei doi factori a fost de 0.710, indicnd o influenreciproc puternic ntre cele dou criterii de diagnostic.

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    27/41

    Aceast concordan nalt semnificativ din punct de vedere statistic dintre clasele de citodiagnostic, valoarea lezional a indexului Reid ob inut colposcopic i diagnosticul histopatologic, a relevat valoarea de screening a

    examenului citologic cervicovaginal n depistarea infec iei HPV i leziunilor scuamoase intraepiteliale induse i implicit n preven ia apari iei

    cancerului de col uterin, n popula ia feminin activ sexual. Diagnosticul leziunilor scuamoase intraepiteliale trebuie s revin n primul rnd examenului citologic, sus inut de vizualizarea i interpretarea colposcopic , n cazuri selectate. Oferind o imagine de ansamblu foarte binedirec ionat , colposcopia poate fi considerat nu numai o important tehnica

    diagnostic , ci si o metod important de urm rire n evolu ie a leziunilor scuamoase intraepiteliale, ndeosebi dup aplicarea unui tratament specific.Biopsia cu inten ia ob inerii diagnosticului histopatologic se impune n urma corobor rii rezultatelor examenului citologic al secre iei vaginale i vizualiz rii colposcopice, nefiind considerat o tehnic utilizat de rutin . n cadrul depist rii leziunilor scuamoase intraepiteliale HPV-induse i preven iei cancerului de col uterin, este de asemenea foarte important ca

    pacientele cu examene clinice, colposcopice si citologice (inclusivgenotipare HPV) negative la un moment dat, s fie incluse n programe descreening i informate asupra riscului permanent de infec ie HPV, n condi iile existen ei anumitor factori de risc.

    De i cancerul de col uterin (CCU) a cunoscut importanteprogrese n domeniile etiologic, de diagnostic i de tratament, factoriide inciden i epidemiologie nu au fost influen a i n m sur corespuz toare, putndu-se remarca o recrudescen a acestuia, n paralel cu o mortalitate crescut , att n ara noastr ct, i n general,

    n lume.Realitatea este greu de justificat i, mai ales, de acceptat,avnd n vedere c este singurul cancer cu etiologie cunoscut , viral , cu transmisie sexual i vindecabil n propor ie de 100%, binen eles

    pentru formele incipiente, n cadrul tratamentului compex,multimodal.F r a minimaliza progrese incontestabile, privitoare la etiopatogenie, mijloacele diagnostice i terapeutice i la modalit ile de prevenire i depistare precoce, credem c medicina modern este datoare n acest domeniu, n care trebuie ntreprinse ac iuni mai

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    28/41

    ferme pentru ameliorarea inciden ei i a tratamentului n stadii curabile ale bolii. Este de notat c este o form de cancer care se bucur de prevenire i depistare precoce i de o terapie codificat , susceptibil de a aduce vindecarea pacientelor.

    Din punct de vedere terapeutic, CCU poate beneficia, nraport cu stadializarea, att de interven ii realizabile pe cale vaginal , cele care vindec afec iunea, ct i de interven ii pe cale abdomino- pelvin care asigur numai supravie uirea, mai scurt sau mai de durat , n raport cu stadiile n care boala este diagnosticat .

    Cancerul de col uterin n lume i n Romnia

    Actualitatea temei

    Cancerul de col uterin, aflat pe locul ase n ierarhiaprincipalelor loaliz ri canceroase la scar mondial , constituie un sector prioritar de ac iune i cercetare n domeniul s n t ii publice,

    ntruct boala poate fi destul de u or prevenit , utiliznd o examinare simpl cu caracter individual dar care poate fi practicat i la scar de mas , i anume citologia cervicovaginal sau frotiul Babe -Papa- nicolaou.

    Analiza statistic a inciden ei neoplaziei de col arat o curb

    progresiv ascendent pn n jurul vrstei de 55 de ani, cu un vrf semnificativ n dreptul vrstei de 48 de ani, spre deosebire de formele

    Page 5

    5preneoplazice care se ntlnesc la femeile cu 10 ani mai tinere, pentruca mai departe curba inciden ei s scad dar nu n aceea i propor ie

    n care a urcat.

    ntruct numai celulele stratului superficial ale epiteliului

    sufer procesele de malignizare, ini ial, este vorba de un epiteliom intraepitelial i ca atare, CCU cunoa te un stadiu preinvaziv, in situ sau cancer n stadiul zero, etap n care boala este perfect curabil i dac este corect tratat , poate aduce vindecarea cert i definitiv . Condi ia esen ial este un diagnostic corect, care este posibil dar, de cele mai multe ori, nu i realizat.

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    29/41

    Cnd celulele canceroase afecteaz i dep esc membrana bazal dintre cele dou straturi de celule ale epiteliului cervical i invadeaz esutul conjunctiv subiacent, se realizeaz cancerul invaziv care, prin evolu ie, se propag la celelalte segmente ale sferei

    genitale i, mai departe, la nivelul celorlalte forma iuni anatomice ale pelvisului, n timp ce, pe cale sanguin i limfatic se produc metastaze la distan .Inciden a CCU este apreciat ntre 20 i 40/100.000 de femei, iar datele de inciden standardizat asupra distribu iei pe grupe de vrst a popula iei estimeaz apari ia a 7,8 cazuri noi la 100 000 defemei pe an.

    n rile subdezvoltate sau aflate n curs de dezvoltare,cancerul de col uterin este prima localizare la femeia adult . naceste ri, i inciden a i mortalitatea r mn greu de controlat i apreciat. Spre exemplu, n statistcile anului 2008, din totalul celor

    460.000 de cazuri noi nregistrate, 370.000 sau 80,43% dintre ele auapar inut acestor ri. Procentul este semnificativ pentru necesitatea amelior riicondi iilor de via ale femeilor din aceste ri i, n acela i timp demonstreaz c acele ri n care problematica CCU este controlat i corect luat n considerare, boala poate fi st pnit n condi ii

    foarte bune.n Romnia, cancerul de col uterin reprezint o problem de s n tate public de severitate particular , dominat de doi factori statistici deosebit de elocven i: diagnosticul tardiv, n care nu se maipoate vorbi de o vindecare complet i, n paralel, o mortalitate propor ional , excesiv i nejustificat .

    Page 6

    6n ara noastr , anual, sunt depistate cca. 2.800 de cazuri noi, situa ie similar cu cea ntlnit n rile subdezvoltate din Africa, Asia i America de Sud.Conform unui studiu realizat de Organiza ia Mondial a

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    30/41

    S n t ii, rata mortalit ii n Romnia este de 2 - 2,7 ori mai mare dect n majoritatea rilor Europei Centrale i de Est i de 6,3 ori mai mare dect media rilor UE, principala cauz a acestei mortalit i ridicat fiind datorat aceluia i factor, al diagnosticului

    tardiv i, respectiv, absen ei unor programe de depistare n mas a afec iunii. Aceasta n condi iile n care exist o re ea bine organizat i dotat pentru practicarea curent a cercet rii frotiului cito-

    exfoliativ cervico-vaginal.Corolarul firesc al inciden ei crescute a cancerului de coluterin n ara noastr este mortalitatea propor ional , care nregis- treaz n mod constant, n ultimele dou decenii, valorile cele mai ridicate din Europa: 11,01 la 100.000 femei.Se remarc de asemenea o varia ie regional a inciden ei cancerului de col uterin, cu rate mai ridicate nscriindu-se jude eleMaramure , Hunedoara, Arad, Constan a, Timi , Mehedin i, care dep esc cifra de 30 la 100.000 femei, n timp ce ratele cele maisc zute se nregistreaz in jude ele Ilfov, municipiul Bucure ti i

    jude ul Vrancea, cu valori sub 10 la 100.000 femei.Corelat cu diagnosticarea a 2/3 din cazuri n stadii tardive(IIB, III sau IV), supravie uirea relativ la 5 ani nu dep e te 40%, ceea ce este un indicator total nesatisf c tor fiind, de asemenea, printre cele mai sc zute din Europa.Nu putem ignora totu i c , n raport cu alte localiz ri canceroase, ale organelor interne, este vorba de o form de cancercare se preteaz la un diagnostic mult mai facil i direct i nu justific

    n nici un caz tardivitatea diagnosticului.

    Patologia colului uterin. Rela iile cu cancerul

    Patologia colului uterin, este destul de variat dar, f r a desconsidera alte forme de patologie curent , foarte comune pentrufemeile aflate n perioada genitorie, vom acorda o importan par-ticular tocmai acelor forme precursoare ale cancerului de col uterini anume displaziilor.

    Page 7

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    31/41

    7In mod concret:

    A. Cervicitele

    n formele cronice, mucoasa endocervical expus la traume

    i infec ii cronice, sufer un proces de transformare continu . Epiteliul squamos cre te excesiv i oblitereaz orificiile criptale, cu acumularea de mucus n glandele profunde i formarea de chi ti muco i. Acest proces este invariabil asociat cu un infiltrat inflamatorcompus dintr-un amestec de neutrofile i celule mononucleare, i dac inflama ia este sever , ea poate duce la pierderea epiteliului de

    nveli i reparare epitelial (se produce o atipie reparativ sau displazie de reparare ).

    B. Displaziile colului uterin

    Displaziile colului uterin fac trecerea ntre patologia benigni cea malign , evolu ia lor fiind diferit . Unele, chiar netratate se

    vindec spontan, spre deosebire de altele care, dup o lung perioad de existen , sufer transformarea malign . Exist i forme care iau caracter malign nc de la nceput i pot evolua rapid c tre cancerul de col.Displaziile colului uterin cunosc o clasificare gradual , defoarte mare importan pentru orientarea atitudinii care trebuieadoptat ; cea mai bun i mai eficient clasificare este posibil gra ie testului Babe -Papanicolaou, conform clasific rii Bethesda:

    (a) displazia u oar (CIN I) lipsa de diferen iere a celulelor

    n 1/3 inferioar a epiteliului;

    (b) displazia moderat sau medie (CIN II), caracterizat

    prin lipsa de diferen iere a celulelor n 2/3 inferioare a epiteliului;

    (c) displazia sever (CIN III) care arat lipsa de diferen iere a celulelor n toat grosimea epiteliului care prezint atipii severe.

    Carcinomul in situ (CIS) este o leziune precanceroas ,

    preinvaziv , care corespunde displaziei severe a epiteliului, n caremembrana bazal este intact , i implic : rata mitotic mare, celularitate crescut , i pierderea polarit ii i matur rii n ntreaga

    http://www.ginecologie.ro/www1/Default.aspx?&articolid=118&tabid=139http://www.ginecologie.ro/www1/Default.aspx?&articolid=118&tabid=139http://www.ginecologie.ro/www1/Default.aspx?&articolid=118&tabid=139
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    32/41

    grosime a epiteliului cervical.Clinic, ntreg stadiul CIN poate avea o durat medie de 12 la15 ani, de la evolu ia displaziei u oare la CIS, iar apoi c tr e cancer decol uterin invaziv, chiar dac aceast evolu ie se face foarte lent, ntr-

    o perioad de 10 ani sau chiar mai mult.Page 8

    8

    Carcinomul cervical - tumor epitelial malign (TEM).

    Ca morfologie, majoritatea carcinoamelor cervicale suntcarcinoame epidermoide (90%), i o mic propor ie sunt adenocarcinoame (10%) sau alte tipuri histologice.

    Microscopic, se cunosc diferite tipuri histologice:

    carcinom epidermoid 90%

    carcinom keratinizat (diferen iat)

    carcinom cu celule mari, nekeratinizat (moderatdiferen iat)

    carcinom cu celule mici (nediferen iat). adenocarcinom 10%

    bine diferen iat,

    moderat diferen iat,

    slab diferen iat. alte tipuri microscopice:

    carcinom adenoscuamos (mixt), care reune teaspectele microscopice combinate, de carcinomscuamocelular i adenocarcinom. Are originea ncelulele de rezerv din stratul bazal al epiteliuluiendocervical.

    carcinom nediferen iat.Macroscopic, carcinomul cervical are 3 tipuri de cre tere:

    carcinomul vegetant

    o tumor granular care proemin n jurul orifi- ciului extern cervical;

    o tumor exofitic , burjonat , de obicei snge-

    http://www.ginecologie.ro/www1/Default.aspx?&boliid=7&tabid=143http://www.ginecologie.ro/www1/Default.aspx?&boliid=7&tabid=143http://www.ginecologie.ro/www1/Default.aspx?&boliid=7&tabid=143http://www.ginecologie.ro/www1/Default.aspx?&boliid=7&tabid=143
  • 7/29/2019 Citologie cervico

    33/41

    rnd , cu arii de necroz ;

    carcinomul ulcerat (ulcero-vegetant) este o ulcera ie larg , anfractuoas , localizat n jurul orificiului extern cervical, delimitat de esut tumoral; carcinomul infiltrativ determin un col uterin m rit de volum prin infiltrare difuz cu esut neoplazic alb- cenu iu;Cel mai frecvent subtip histologic este carcinomulepidermoid nekeratinizat invaziv, care este constituit din masescuamoase atipice cu caracter invaziv n profunzimea stromeicervicale, celulele tumorale componente fiind f r keratinizare.

    Page 9

    9C ile de diseminare ale cancerului de col invaziv:(a) calea direct : tumora se extinde, din aproape n aproape, lavagin i organele din micul bazin (vezica urinar , rect); (b) calea limfatic : n ganglionii limfatici locali, regionali i centrali;

    (c) calea hematogen : n organe la distan (ficat, pulmon).

    Factorii etiologici ai cancerului de col uterinA. Factorii etiologici propriuzi i

    Dac pentru marea majoritate a localiz rilor canceroase eti- ologia r mne necunoscut sau incert , cancerul de col uterin este creditat, ntr-un procent nsemnat, de peste 95%, cu o etiologieviral , factorul incriminat fiind Virusul papilomatos uman HPV(Human Papiloma Virus).Dintre tipurile de HPV trebuie re inute :

    Tipurile HPV care pot determina leziuni scuamoaseintraepiteliale de grad jos (LGSIL) sunt 6, 11, 26, 40, 42,53, 54, 55, 57 si 66.

    Tipurile HPV cu risc mediu - 33, 35, 39, 51, 56, 58, 59,

    68, 73, 82, 83 ele putnd determina leziuni scuamoaseintraepiteliale de grad jos sau de grad nalt, n timp ce

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    34/41

    Tipurile de HPV cu risc nalt - 16, 18, 31, 45 determinleziuni scuamoase intraepiteliale, prezentnd risc oncogen

    crescut, identificate n multe cancere cervicale, ca i nalte tipuri de cancer ale tractului genital inferior.

    B. Factorii de risc

    Aproximativ 70% din cazurile de cancer de col uterin auvrste cuprinse ntre 35 i 65 de ani.Modific rile genetice pot ap rea mult naintea celor histologice, ceea ce ar putea permite, cel pu in teoretic, diagnosticulprecoce pe baza unui patern cromosomial stabilit. n ultima vreme s-

    a reu it determinarea unor "tipuri de popula ie" cu risc crescut de mboln vire.Colul ca i parte componenta a uterului sufer modific ri hormonale, ciclice i ntinse pe o mare perioad de timp, de la pubertate i pn la menopauz . n acela i timp, via a genital activ este dominat de multiple interven ii cu caracter mecanic, fizic,

    Page 10

    10chimic i bacteriologic care nu pot fi desconsidera i i care pot deveni importan i factori de risc, ceea ce face boala s apar din adolescen i s continue a fi ntlnit pn n jurul vrstei de 65 de ani. n aceea i categorie se ncadreaz i metodele anticonceptionale de tip hormonal, orale, care deregleaz mozaicul endocrin comun alfemeii.Igiena sexual deficitar , num rul crescut al partenerilor sexuali, sexualitatea per se, fumatul, num rul crescut de na teri sunt factori favorizan i de mare importan . Numeroase studii au eviden iat faptul c Vitamina C, betacarotenul, retinolul i acidul folic au un efect favorabil, crescndrezistan a general i special mpotriva cancer de col uterin. S-a remarcat i dovedit o frecven mult crescut a neoplaziei intraepiteliale cervicale la femeile care au fost supuse unui tratamentimunosupresor, precum i la cele cu sistem imunitar deficient.

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    35/41

    n categoria

    Simptomatologia cancerului de col uterin

    Semnele de alarm Diagnostic

    Simptomatologia cancerului de col uterin este destul de s -rac , cel pu in n stadiile ini iale, pentru a deveni caracteristic , sugestiv i sup r toare n stadiile avansate. Semnalul de alarm care trebuie s pun n gard orice femeie

    este sngerarea. Aceasta este redus cantitativ, cel pu in la debutul afec iunii, este inconstant i episodic , determinat n mod special de raportul sexual.

    n paralel, simptomatologia se completeaz cu: leucoreea, la

    nceput albicioas , apoi rozat i n final fetid ; secre iile vaginaledevin tot mai abundente i mai urt mirositoare; amestecul de

    cheaguri sanguine sau de snge n secre ie; durerea la nivelul fundu-rilor de sac vaginale sau cu caracter pelvin, dureri percepute ca o

    senza ie de jen mai mult dect ca o durere, pentru a deveni, odat cu timpul dureri adev rate. Este ceea ce semneaz deja apari ia fenome- nelor inflamatorii asociate, cu caracter extensiv.Este evident c , progresiv, simptomatologia se completeaz

    cu semnele generale de intoxica ie neoplazic , anemie, inapeten , instabilitate psihic i celelalte elemente al extensiei tumorale.

    Page 11

    11n ceea ce prive te diagnosticul, acesta dispune de osecven ialitate bine determinat , care trebuie p strat , cu foarte bune rezultate.

    cercetarea secre iei exfoliative ,

    examenul clinic ginecologic complet i corect,colposcopia

    biopsia, aceasta fiind termenul final al explor rii dari cel care ne confer certitudinea diagnostic .

    Pentru stadiile de cancer de col uterin mai avansate,

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    36/41

    diagnosticul presupune folosirea, n afara modalit ilor deja enun ate, a celorlalte modalit i diagnostice, respectiv, radiologice, imagistice(ecografie, CT, RMN etc.), explor ri biologice i generale, care vor stabili nu numai diagnosticul pozitiv de cancer de col ct i stadiile n

    care boala se afl .Anamneza poate asigura o orientare a clinicianului asupra

    pacientelor cu riscul de a dezvolta o neoplazie cervical la unmoment dat. Din acest punct de vedere, se pot distinge trei categoriide risc :

    risc sc zut, n care se ncadreaz mai ales :

    femeile f r activitate sexual ;

    cele care folosesc contraceptivele de tip barier ; femeile cu vrsta de peste 60 de ani ;

    femeile la care s-au practicat examene citologicecervicale periodice.

    risc mediu :

    femei cu activitate sexual obi nuit ; femeile cu avorturi i/sau na teri multiple ; femeile care prezint ectropion cervical persistent.

    risc crescut :

    femeile cu via sexual nceput precoce (sub 20 de ani) ;

    cele cu parteneri sexuali multipli ;

    femeile cu mai multe c s torii ;

    femeile care apar in unui mediu social cu nivel scazut,cu igien sexual precar sau absent .

    Page 12

    12

    Screening-ul de depistare precoce a cancerului de col uterin

    Localizarea superficial a neoplaziei i existen a unui test de mare sensibilitate, care este examenul citologic, fac posibil depis-tarea precoce a cancerului de col uterin.n Romnia, de i testele screening se efectueaz n unele

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    37/41

    clinici ginecologice i n cele de planning familial, majoritatea feme-ilor r mn n afara acestor explor ri, de i re eaua de ginecologie dispune de centre de cercetare i depistare precoce a cancerului decol uterin. Este mai degrab vorba de deficien e organizatorice i

    func ionale.Rezultatele unui studiu na ional realizat n 1997 indicau o rat medie de examinare a femeilor din Romnia de 7,4% (cu diferen e dela o zon la alta de la 0,5 - 17%), ceea ce semnific o total insufiecien a aplic rii acestei explor ri esen iale pentru diagnosticul cancerului de col uterin.

    Stadializarea cancerului de col uterin

    n prezent, stadializarea cancerului de col uterin dispune demai multe scheme, cea mai utilizat fiind clasificarea FIGO :Stadiul I: carcinomul strict delimitat la cervix (extensia la corp nueste considerat );Stadiul II: carcinom extins dincolo de cervix, dar care nu s-aextins nspre peretele pelvin; carcinomul cuprinde vaginul, dar nu

    mai departe de treimea inferioar ;Stadiul III: carcinomul s-a extins spre peretele pelvin. La

    examinarea rectal nu exist spa iu ntre tumor i peretele pelvin; tumora cuprinde treimea inferioar a vaginului; toate cazurile cuhidronefroz sau rinichi nonfunc ionali trebuie incluse aici, cu excep ia celor datorate altor cauze;Stadiul IV: carcinomul extins dincolo de peretele pelvin sau cuinvazia clinic a mucoasei vezicii urinare sau a rectului.n stadializarea cancerului colului uterin (ICDO - C53)

    definirea categoriei T i M corespund stadializ rii FIGO. Ambele

    sisteme sunt incluse pentru compara ie. Regulile de clasificare seaplic numai carcinoamelor, care histopatologic trebuie s confirme boala.

    Procedurile de ndeplinit pentru clasificarea TNM sunt:Page 13

    13

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    38/41

    categoria T- examen fizic, cistoscopia (care nu este necesar pentru categoria TIS) i imagistic, inclusiv urografia;

    categoria N : examen fizic i imagistic, inclusiv urografia i limfografia;

    categoria M : examen fizic i imagistic. Subdiviziunile anatomice :

    1. Endocervix (C53.0)2. Exocervix (C53.0).Reguli de stadializare a ganglionilor limfatici :Ganglionii limfatici regionali sunt: paracervical, para-metrial, hipogastrici (iliac intern, obturator), iliac comun i extern,presacral, laterosacral.Clasificarea R: Absen a sau prezen a tumorii reziduale dup tratament poate fi notat cu simbolul R. Aceast nota ie se aplic tuturor tumorilor ginecologice.

    Rx - nu se poate preciza prezen a tumorii reziduale;R0 - f r tumor rezidual ; R1 - tumor rezidual microscopic ; R2 - tumor rezidual macroscopic . Existen a numeroaselor modific ri n definirea stadiilor, de i a mbun t it definirea diferitelor stadii, a f cut mai dificil posibilitatea de a compara evolu ia i tratamentul pacientelor stadializate i tratate n perioade diferite.

    Tratamentul multimodal al cancerului de col

    uterin

    Cancerul de col uterin beneficiaz , n prezent, de treimodalit i principale de tratament, respectiv

    ChirurgiaRadioterapia iChimioterapiaFiecare dintre aceste modalit i terapeutice de caredispunem are valoarea sa bine definit i determinat , iar combinarea sau succesiunea aplic rii lor depind de datele pe care le ofer bol-

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    39/41

    navele, respectiv de stadializarea corect a bolii dar i de complexita- Page 14

    14tea pacientelor respective, totul figurnd n cadrul unui plan

    terapeutic complex.Tratamentul chirurgical este bine condificat i reprezint

    principala secven a planului terapeutic, iar rezultatele chirurgieioncologice a cancerului de col uterin depind n mod direct i esen ial de precocitatea tratamentului aplicat, putndu-se vorbi de o vindecarereal , n m sura n care tratamentul a fost aplicat n stadiile incipiente, stadiile zero sau in situ.

    Principala viz a chirurgiei, este radicalitatea, dar nuntotdeauna, radicalitatea absolut poate fi realizat . n aceste condi ii practicndu-se interven ii cu caracter de necesitate, fie chiarinterven ii paliative, limitate, impuse de diversele st ri sau complica ii survenite n decursul evolu iei bolii. n consecin , interven iile chirurgicale pentru cancerul de col uterin trebuie adaptate la stadiul n care boala a fost diagnosticat .Tehnicile chirurgicale pot fi mp r ite n tehnici limitate (coniza ia i excizia, fiecare cu variante proprii) i tehnici extinse(histerectomiatotal sau limfadeno-colpo-histerectomia l rgit ). Limfadeno-colpo-histerectomia total este interven ia chirurgical cu caracter oncologic prin care se extirp uterul n totalitate, mpreun cu anexele, parametrele, treimea superioar a vaginului, aria limfatic aferent i esutul celulo-gr sos al pelvisului. Aceasta reprezint interven ia princeps, cu caracter de radicalitate pentru stadiile deja declarate de boal i cu caracter de interven ie de necesitate pentru stadiile avansate de boal .

    Interven ia face parte din opera iile cu caracter oncologic de sistem.

    Inten iile de radicalitate ale interven iei nu sunt ntotdeauna sus inute de realitatea cmpului operator, care pot faceimposibil o limfadenectomie complet , ceea ce poate aduce

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    40/41

    interven ia n aria opera iilor paliative sau reductive.

    De altfel, numai intraoperator se poate stabili dac interven ia a avut caracter de radicalitate sau numai paliativ.

    n realitate i ntinderea limfadenectomiei este destul de

    variabil sau relativ , n contextul unei arii limfatice foarte largi, din care unele grupe ganglionare r mn n afaraplanului operator.

    Page 15

    15

    Pentru anumite forme de leziuni care dep esc limiteleorganelor genitale, c tre structurile pelvi-abdominale, aceast interven ie cap t caracterul de interven ia l rgit , n care

    gesturile chirurgicale se adreseaz celorlalte elementeanatomice afectate n m sur mai mare sau mai mic . Indica iile histerectomiei totale l rgite respect principiile cu caracter oncologic i se refer la : 1. Stadiul 0 (CIS, carcinom intraepitelial),2. Stadiile I A (cancer microinvaziv) i I b (carcinomulinvaziv clinic),3. Stadiul II A, stadii curabile ntr-un procent important ;4. Cancerul de col restant dup o histerectomie subtotal anterioar ;5. Cancerul de col stadiul III i IV poate beneficia dehisterectomia total l rgit dar interven ia are un caracter net reduc ional, paliativ, eventual de necesitate.Contraindica iile se refer la cazurile incapabile s suporte interven ii chirurgicale de amploare sau la cazurile dep ite, care beneficiaz de interven ii cu caracter restrns, cert paliative, ca i de tratamentul oncologic multimodal.Mortalitatea operatorie este, n general redus , de 0,5 - 0,8%.Rezultatele la distan i supravie uirea la 5 i la 10 ani depind foarte mult de vrsta bolnavei i, mai ales, de stadiul n cares-a intervenit. De asemenea, trebuie re inut c , n condi iile actuale,

  • 7/29/2019 Citologie cervico

    41/41

    tratamentul chirurgical reprezint numai o secven a unui tratament oncologic complex.

    n general, rezultatele acestui tratament complex arat :supravie uiri la 5 ani, de :

    90% pentru stadiul I clinic i75% pentru stadiul II clinic, n timp cesupravie uirile la 10 ani sunt cu mult mai modeste