CIROZA HEPATICA

DEFINITIE

• Afectiune cronica caracterizata prin dezorganizarea arhitectonicii normale a ficatului datorita unui proces de fibroza extensiv asociata cu formarea nodulilor de regenerare.

Procese obligatorii:- fibroza- regenerarea nodulara

Prima descriere a cirozei, asa cum este ea inteleasa astazi:- LAENNEC, sec. XIX.

ETIOLOGIE

ETIOLOGIA DENUMIREACAUZE DOVEDITE:- ALCOOLUL- HEPATITELE VIRALE (B, B+D, C)

Cauze metabolice- fier- cupru- deficit de alfa 1 - AT- mucoviscidoza (??????)- glicogen- galactoza- tirozina- intoler. eredit. la fructoza

Boli biliare- obstructii biliare extrahepatice- obstructii biliare intrahepatice

Cauze vasculare- obstructia vv. suprahepatice

- insuf. card. si peric. constr.

Medicamente si toxice (metotrexat)By-pass intestinal la obezi

CAUZE NEDOVEDITE:AutoimunitateaSchistosomiazaMalnutritia

CIROZA PORTALA, CIROZA LAENNECCIROZA POSTNECROTICA

HEMOCROMATOZAB. WILSON

GLICOGENOZAGALACTOZEMIETIROZINOZA CONGENITALA

CIROZA BILIARA SECUNDARACIROZA BILIARA PRIMITIVA

SINDROM BUDD-CHIARIBOALA VENO-OCLUZIVACIROZA CARDIACA

CIROZE MEDICAMENTOASE

CIROZE NUTRITIONALE

CIROZE AUTOIMUNE

CIROZE NUTRITIONALE

1

CAUZE NECUNOSCUTE CIROZA CRIPTOGENETICA

PATOGENIE

1. Punctul de plecare comun = moartea celulara.- prin necroza celulara

- agresiuni directe ale agentilor etiologici- in urma unui proces imun

- prin exacerbarea apoptozei (= moartea programata-naturala a hepatocitelor)- prin agresiunea alcoolicaPentru ca ciroza sa se produca, necroza trebuie sa fie lenta in timp si sa nu fie masiva.

Distructia celulara colapsul parenchimului.Hepatocitele sunt incadrate intr-un tesut de sustinere format din colagen = matricea fibroasa a viitoarei ciroze.

2. Al doilea element = fibrogeneza- fibroza se dezvolta pe traiectul necrozei fibroza porto-centrala, porto-portala

noduli parenchimatosi dezorganizare structurala, inclusiv vasculara obstacol in circulatia portala HTP.

- Celulele implicate in fibrogeneza:- Fibroblastii din spatiul port- Celulele Ito (precursoare ale miofibroblastilor)- Miofibroblastii din spatiile Disse

3. Al treilea element = regenerarea celulara

2

- se formeaza noduli care exercita compresiuni asupra sistemului vascular creste presiunea portala

- procesul de regenerare este mediat de citokine hepatice (HGF, EGF, TNF-alfa, IL-1)

Relatia alcool – ciroza hepatica:Pentru aparitia cirozei:- 160 g alcool/zi – 15 ani (barbati)- 60 g alcool/zi – 8-10 ani (femei)

Succesiunea leziunilor in ficatul alcoolic:- incarcarea grasa- necroza predominant centrolobulara- aparitia corpilor Mallory- fibroza- ciroza

MORFOPATOLOGIECriteriile histologice de definire a cirozei sunt:- prezenta nodulilor de regenerare- fibroza extinsa care ii delimiteaza- dezorganizarea arhitecurii normale a parenchimului hepatic- reorganizarea circulatiei

Macroscopic:- suprafata neregulata cu granulatii fine sau noduli voluminosi- ficat hipo / hipertrofic- culoare galben-aurie (incarcare grasa), bruna-verzuie (depozite de fier) sau roscata

(bilirubina)

Microscopic:Caractere histologice cu semnificatie etiologica

• Incarcarea grasa, balonizarea hepatocitara, prezenta corpusculilor Mallory, mitocondrii gigante, infiltratele focale cu neutrofile, fibroza pericelulara - CH etanolica

• Hepatocitele cu aspect de sticla mata Infectia cu VHB, VHD

• Cantitatea crescuta de Cu / FeB. Wilson / Hemocromatoza

• Incluziuni PAS pozitive - Deficienta de alfa1-AT

• Reducerea nr. canaliculelor biliare, supraincarcarea biliara si balonizarea hepatocitelor de la periferia nodulilor, prezenta corpilor Mallory, acumularea de cupru - Ciroza biliara, CSP

• Depozite de protoporfirina (lumina polarizata, ME) - Porfirie

TABLOU CLINIC1. Manifestari ale insuficientei hepato-celulare

3

- sunt primele care apar- Fenomene generale:

- anorexie, astenie, fatigabilitate, slabire- febra (urmare a citolizei, semn de activitate)

- hepatalgii de efort- prurit- sd. hemoragipar: epistaxis, gingivoragii, petesii, echimoze

Ex. obiectiv:- icter (+ urini hipercrome, prurit, leziuni de grataj)- stelute vasculare- eritroza palmara- leuconichia- hipertrofia parotidiana- scaderea pilozitatii- atrofie testiculara- ginecomastie- atrofia musculara

Ficatul:- hipertrofic, ferm, margine ascutitasau- nepalpabil, hipotrofic

2. Manifestari datorate HTP - discomfort si balonari postprandiale- sd. gazos

Ex. obiectiv:- circulatie colaterala abdominala porto-cava sau cavo-cava- ascita (abdomen marit de volum, etalat pe flancuri, matitate decliva, semnul valului,

deplisare ombilicala)- splenomegalie

Mecanismele de formare a ascitei:- HTP- Scaderea presiuni oncotice (hipoalbuminemie)- Cresterea formarii limfei hepatice- Cresterea retentiei renale de Na

3. Manifestari legate de etiologie Ciroza alcoolica:- mai frecventa la sexul masc.- Suferinta pancreatica: episoade de pancreatita acuta recurenta, pancreatita

cronica- Manifestari dispeptice- Parestezii, polinevrite- Diaree

Ciroza postnecrotica:- la ambele sexe in egala masura- artralgii

4

- criopatii

CBP, HAI:- mai frecvente la sexul fem.

SINDROMUL ZIEVE:- alcoolici, ciroza alcoolica- hiperlipemie- anemie hemolitica (deficit de piruvatkinaza in hematii)- Clinic: febra, icter, dureri abdominale, hepatomegalieManifestari din partea altor organe si sisteme:a. Tubul digestiv

Esofagita de refluxGastritaInfectia cu Helicobacter plyoriGastropatia portal-hipertensivaUlcerul gastric si suodenalSteatoree

b. Caile biliareLitiaza biliara 20-30%

c. HematologicTulburari de coagulareHipersplenism

d. Sistem nervosEncefalopatia hepaticaNeuropatia periferica

e. Afectarea pulmonaraSd. hepato-pulmonar (hipoxemie; subst. vasodilatatoare, sunturi arterio-venoase,

alterarea mecancii pulmonare)Colectii pleurale

e. Sistemul cardiovascularColectii pericardiceHipotensiuneMiocardopatie toxica – alcoolici

f. Sistemul endocrinFeminizare. Hipogonadism.Stelute vasculare, Eritem palmar, Distributia pilozitatii, ginecomastie, atrofie testiculara, oligo-amenoreeHiperaldosteronism secundarDiabet zaharatHiperparatiroidism

g. Tulburari hidroelectroliticeHipopotasemieHiponatremie

h. Sistemul osteo-articularOsteoporozaArtralgii (CBP, HAI)

INVESTIGATII PARACLINICEBIOCHIMIC:- Sd. hepatopriv: hipoalbuminemie, hipoprotrombinemie, scaderea colinesterazei serice- Sd. de citoliza hepatica: transaminaze crescute

5

- Sd. de colestaza: F.Alc., GGT, Bilirubina- Sd. inflamator cronic: gamaglobuline- Hipersplenism: anemie, leucopenie, trombocitopenie

PARACENTEZA- in scop diagnostic (cand originea sa nu este clara; pentru dg. peritonitei bacteriene

spontane; pentru evidentierea celulelor maligne)- in scop terapeutic: evacuarea asciteiCaracteristicile lichidului ascitic din ciroza hepatica:- clar, sero-citrin- transudat (2/3 cazuri)- celularitate saraca < 200 / mm3

- culturi negative- lichidul hemoragic sugereaza coexistenta unui neoplasm

TESTE IMAGISTICE:ECOGRAFIA- neinvaziva- larg raspandita- usor de executat- vizualizeaza: structura ficatului, semnele de HTP, ascita, splina- punctii ecoghidate

CT SI RMN- ofera aceleasi informatii ca ecografia- mai costisitoare si mai greu accesibile

SCINTIGRAFIA HEPATICA- captarea hepatica a radiotrasorului este modificata, ficatul este redus de volum- captare splenica

ENDOSCOPIA- varice esofagiene sau gastrice- gastropatia portal-hipertensiva (… din cartea albastra – Sporea, Bucuresti 97)- util si in HDS – permite dg. sursei hemoragice (variceala, ulcer, eroziune) si aplicarea

masurilor terapeutice (scleroterapie, ligaturi)

EXAMENUL RADIOLOGIC BARITAT- varice esofagiene de gr. II-III

PUNCTIA-BIOPSIE HEPATICA- poate fi executata orb, eco/CT ghidata sau transjugulara- nu poate fi executata in caz de ascita mare- contraindicatii: tulburari de coagulare (IP < 60%), trombocite < 50000/mm3

- ofera date privind inflamatia, necroza, fibroza (certifica diagnosticul cand descopera noduli de regenerare)

- ofera date sugestive pentru etiologie: corpii Mallory in cirozele alcoolice, incarcarea grasa in cirozele alcoolice sau virale C, distructii de cai biliare in CBP si cele virale C.

DIAGNOSTIC- clinic- paraclinic

6

- punctie-biopsie hepatica

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• Dg. d. cu Hepatita cronica in ciroza semnele de insuficienta hepato-celulara sunt mai accentuate, exista

semne de HTP, rezultatul punctiei hepatice este decisiv.

• Dg. d. al HTP HTP presinusoidala extrahepatica: Pileflebita si Piletromboza, Compresiuni ale

v. porte (tumori, adenopatii, chiste, pancreatita cronica), Tromboza de v. splenica

HTP presinusoidala intrahepatica: Fibroza hepatica congenitala, Sarcoidoza, Boli mielo- si limfoproliferative, Schistosomiaza

HTP postsinusoidala: Boala veno-ocluziva, Sd. Budd-Chiari, Tromboza v. cave, Insuficienta cardiaca dreapta, Pericardita constrictiva

• Dg. d. al ascitei Boli cardiace (Insuficienta cardiaca congestiva, Pericardita constrictiva) Sd. Budd Chiari Sd. nefrotic Ascita maligna (Carcinomatoza peritoneala) Sd. Demons-Meigs Ascita pancreatica Peritonita tuberculoasa etc.

• Dg. d. al formelor etiologice

– CH alcoolice

– CH posthepatitice B, D, C

– hemocromatoza

– CH autoimuna

– CBP

– B. Wilson

EVOLUTIE

• variabila

• marcata de aparitia complicatiilor datorate insuf. hep. cel., HTP, supraadaugarii unui CCH.

Aprecierea stadiului evolutiv al cirozei: SCORUL CHILD-PUGH

7

CLASIFICAREA CHILD-PUGH

ParametriiPunctaj1 2 3

Ascita Absenta Moderata In tensiuneEncefalopatia Absenta Grd. I-II Grd. III-IVAlbumina (g%) >3.5 2.8-3.5 <2.8Bilirubina (mg%) <2 2-3 >3T.Q. (sec. > N) <4 4-6 >6Clasa A = 5-6 puncteClasa B = 7-9 puncteClasa C = 10-15 puncte

COMPLICATIIA. COMPLICATIILE HTPa) HDS

• cauza principala: ruptura varicelor esofagiene; alte cauze: varice gastrice, ulcer, gastrita eroziva, gastropatie portal hipertensiva

HDS prin ruptura varicelor esofagiene

• risc de ruptura: varice grd. II, III, care au pe suprafata puncte rosii.

• Clinic: hematemeza, melena, rectoragie

• Endoscopia deceleaza sediul sangerarii; masuri terapeutice: scleroterapie, ligaturi

• riscul de recidiva = mare, dar scade cu trecerea timpului; dupa 5 ani riscul este practic nul.

• mortalitatea primului episod = 30%

– speranta de viata se coreleaza cu gravitatea bolii hepatice - cuantificata dupa clasificarea CHILD - PUGH

– alti factori de prognostic: - varsta- intoxicatia alcoolica in momentul hemoragiei

HDS nonvariceale

• Ruptura de varice gastrice cardiale sau ale marii tuberozitati

• Leziuni ale mucoasei gastrice - determina sangerari mai putin zgomotoase

b) Complicatiile pulmonare ale HTP

• Hipertensiunea arteriala pulmonara

8

• Suntul dr-stg intrapulmonar determinat de

• anastomoze arterio-venoase pulmonare

• anastomoze venoase porto-pulmonare

• dilatatia capilara pulmonara

B. COMPLICATIILE ASCITEI

• Peritonita bacteriana spontana

– Definitie - peritonita bacteriana non TBC care apare la pacientii cu CH si ascita, in absenta focarelor infectioase intraabd.

– Calea de infectie - hematogena

– Sursa bacteriemiilor - populatia bacteriana intestinala

– C. m. frecv.: E. coli s.a. bacterii Gram neg., Streptococus pneumoniae, streptococi din grupa D, etc.

Manifestarile clinice ale peritonitei spontane

• (Sub)febra, dureri abdominale, ascita refractara

• posibil semne de agravare a CH (icter, E-p hep), hta, diaree

Explorari paraclinice in peritonita spontana

• leucocitoza cu predominanta PMN neutrofile la 75% cazuri

• alterarea functiei renale

• H.bilirubinemie si alterarea moderata a testelor biologice hepatice

• Examenul lichidului de ascita:

– PMN neutrofile > 250 / mm3

– culturi pozitive

Dg. d.

• Peritonita prin perforatie de organ

• Carcinomul peritoneal

• Carcinomul hepatocelular

9

• Peritonitele determinate de mycobacterii (TBC)

Prognostic

• Mortalitate = 50-75% prin Soc septic, I.Hep., sd.H-R, HDS

C. ENCEFALOPATIA HEPATICA (PORTO-SISTEMICA)= afectarea cerebrala metabolica cu potential de reversibilitate ce apare datorita alterarii profunde a functiei hepatice are loc un sunt anatomic (circulatie colaterala) sau functional (alterari hepatocitare) al

ficatului ce realizeaza trecerea in circulatia sistemica a unor podusi metabolici toxici un rol demonstrat au: 1. neurotoxinele (amoniacul, mercaptanii, acizii grasi cu lant

scurt), 2. falsii neurotransmitatori (octapamina, tiramina), 3. GABA (neurotransmitator cu rol inhibitor) si substantele benzodiazepin-like

poate apare in stadiile finale ale CH (cand este cauza decesului), dar si in stadii intermediare daca au existat factori declansatori (avand acum un potenial reversibil, in functie de rezerva functionala hepatica si de indepartarea factorilor precipitanti)

Factori precipitanti: HDS, diureza excesiva, infectii, consum proteic abundent, constipatie rebela, interventii chirurgicale, hipnotice si sedative, hepatite acute supraadaugate (alcoolice sau virale)

Clinic: tulburari de constienta coma, tulburari de personalitate, de comportament (agitatie, neliniste, bizarerii, euforie alternad cu depresie, apatie, nelijarea igienei, modificari ale afectivitatii), de vorbire; flapping tremor (asterixis)

Paraclinic: teste psihometrice, EEG, cresterea amoniacului seric Exista o stadializare clinica in 4 stadii a encefalopatiei hepatice

D. COMPLICATIILE RENALEa. Sindromul hepato-renal Definitie: insuficienta renala functionala manifestata prin oligurie progresiva insotita de

retentie azotata ce apare la bolnavii cirotici in absenta altor cauze de suferinta renala Rinichiul este normal Etiopatogenie: boala hepatica HTP creste nivelul plasmatic al subst.

vasodilatatoare scade rezistenta vasculara scade debitul sanguin eficace activarea sistemelor vasoconstrictare (RAA, SNS, Hormonul antidiuretic) retentie de sodiu si apa (insuficienta pentru a produce compensarea) in extremis se produce vasoconstrictie renala prelungita sd. hepato-renal.

Clinic: oligoanurie, hipotensiune, tahicardie (sd. hiperkinetic) + semnele bolii hepatice Retentie azotata rapida / progresiva Natriureza = scazuta (functie tubulara de concentrare buna). Nu exi sta proteinurie,

hematurie. Sedimentul urinar este normal. Mortalitate > 95%

b. Necroza tubulara acuta Hematurie microscopica, scaderea capacitatii de concentrare, natriureza > 30 mEq/l Prognostic mai bun

E. CANCERUL HEPATIC- mai frecvent in infectia cu VHB, dar si VHC si alte etiologii

10

- clinic: semne de deteriorare a starii generale, slabire, icter colestatic, ascita rebela, hepatomegalie dura neregulata dureroasa

- metode imagistice (Eco, CT, Scinti), alfa-fetoproteina, ex. citologic dupa punctie eco-ghidata

PROGNOSTICEste diferit in functie de :1. Etiologie- CH etanolica are un pronostic mai bun in conditiile realizarii sevrajului

2. Rezerva functionala hepatica- apreciata prin clasele CHILD (ex: dupa un HDS, spravietuirea la 1 an este de 75% pt.

CHILD A si de numai 30% pt. CHILD C)

3. Complicatiile aparute- encefalopatia instalata dupa factori precipitanti are un prognostic mai bun decat cea

instalata progresiv- icterul persistent = evolutie grava- ascita refractara = idem- cirozele cu hepatomegalie au un prognostic mai bun decat cele cu ficat atrofic

TRATAMENTCiroza hepatica are un caracter progresiv. Dezorganizarea structurala este ireversibila si masurile terapeutice nu pot realiza vindecarea decat prin inlocuirea ficatului bolnav.

Obiectivele terapiei pot viza:- indepartarea agentului etiologc (alcoolul sau virusul)- oprirea evolutiei si mentinerea starii de compensare si inactivitate- prevenirea decompensarilor- prevenirea complicatiilor si tratamentul acestora daca apar

Masuri de ordin general:- repaus- interzicerea alcoolului- regim alimentar usor- restrictii: proteine (cand exista riscul encefalopatiei), sare (in CH decompensate)

Tratament etiologic:- sevraj in CH etanolice- tratamentul antiviral nu realizeaza eradicarea decat in 5% din cazuri. In plus, efectele

secundare (in special cele hematologice) fac tratamentul prea riscant

Tratamentul patogenic:- In CH produse prin mecanisme imune (HAI):

Prednison, 40-60 mg/zi- In CH etanolice in perioadele de activitate sau in Hepatitele acute alcoolice

supraadaugate:Prednison, 20-40 mg/zi

- CBP:A. ursodezoxicolic, 150 mg x 2 / zi(se mai foloseste si in formele colestatice ale CH etanolice sau virale)

11

Tratamentul antifibrotic:Colchicina 1 mg / zi, 5 zile / sapt. pe perioada lunga

Supliment de vitamine:- Vitamina K, B6, B12, A. folic

Tratamentul complicatiilor(v. mai jos)

Transplantul hepatic- Indicatii: in toate hepatopatiile cronice ireversibile in stadiul de ciroza- Contraindicatii:

ABSOLUTE: Infectia cu HIV Cancer hepatic metastatic Afectiune maligna extrahepatica Infectie ectiva extrahepaticaRELATIVE: Alcoolismul activ, toxicomania Varsta > 65 ani Casexia Afectiuni cardio-pulmonare sau renale grave

TRATAMENTUL ASCITEI- repaus absolut la pat (cel putin la inceputul tratamentului)- regim desodat- Tratament diuretic: Spironolactona 100-200 mg/zi; Furosemid 40-160 mg/zi. Atentie la

reactiile adverse !- Paracenteza evacuatorie reinjectarea i.v. a lichidului evacuat sau PEV cu albumina,

plasma, sol. Coloidale- Tratament chirurgical: sunt porto-cav, sunt peritoneo-venos Le Veen

TRATAMENTUL PERITONITEI BACTERIENE SPONTANE- Augumentin (Amoxicilina + A. clavulanic)- Cefalosporina + Aminoglicozid- Profilactic: fluorochinolone (ofloxacina)

TRATAMENTUL SINDROMULUI HEPATO-RENAL- redresarea hipovolemiei: sol. cristaloide- Medicatie vasoactiva: alfa-adrenergice (Metaraminol), analogi de vasopresina

(Ornipresina)- Dializa – are valoare numai in prelungirea supravietuirii la cei in asteptarea

transplantului hepatic- Transplant hepaticRaspuns terapeutic slab. Prognostic sever.

TRATAMENTUL HIPERSPLENISMULUI- Splenectomie + Sunt porto-cav

TRATAMENTUL HDS PRIN RUPTURA DE VARICE ESOFAGIENE- Scleroterapie- Ligatura

12

(hemostaza imediata – 90% cazuri)In lipsa acestora:- PEV cu Vasopresina (0.4 u/min) sau Somatostatina- Balonas compresiv (Sangstaken-Blakemore) – resangerare dupa indepartarea sa in

50% cazuri

Profilaxia resangerarilor:- Propranolol (doza care scade cu 25% frecventa cardiaca) Nitriti- Sleroterapie

TRATAMENTUL ENCEFALOPATIEI HEPATICE- Indepartarea factorului precipitant (oprirea HDS, inlaturarea diureticelor, a sedativelor)- Lactuloza, Lactitol, Lactoza per os pentru indepartarea continutului proteic intestinal- Clisme cu lactuloza sau manitol- Neomicina, Metronidazol pentru eliminarea florei intestinale amonioformatoare- Antagonisti ai benzodiazepinelor (Flumazemil)- Amoniofixatoare: Arginina-Sorbitol, Multiglutin, Aspatofort- Regim alimentar: 20-40 g proteine / zi sau fara proteine in formele severe

TRATAMENTUL CANCERULUI HEPATIC- Chirurgical (exereza) – dificil din cauza coexistentei cirozei- Nechirurgical: alcoolizari, embolizari- Transplant hepatic

13