ciclul-ureei (1)

Metabolismul amoniacului

1

1. Ci de formare a amoniacului n celul i n organism

2. Mecanisme de eliminare a NH3

- Rolul acidului glutamic n metabolismul aminoacizilor i al NH3

- Metabolismul glutaminei

- Ciclul ureei

- Metabolismul creatinei i creatininei

2

NH3

N

N

NH2

N

NH

Adenina

NH

N

O

N

NH

NH2

Guanina

Formarea

amoniacului

DEZAMINAREA

unor compusi

biologic activi

Produs

de bacteriile

intestinale

din proteine alimentare

din ureea care ajunge

n tractul gastro-intestinal

dezaminarea aminoacizilor

dezaminarea nucleotidelor

purinice

dezaminarea nucleotidelor

pirimidinice

amide

glutamin

asparagin

din

N

NH

NH2

O

Citozina

(2-oxi-4-amino-pirimidina)

=> NH3 + CO2

0,29 mg% n sngele circulant

Mecanisme de eliminare a NH3

1. NH3 se poate elimina prin intermediul unor produi netoxici,

cum este cazul srurilor de amoniu

- petii vieuitoare amoniotelice

- psrile vieuitoare uricotelice (acid uric)

- omul ureotelice (uree)

2. NH3 se poate fixa pe diferii aminoacizi => compui netoxici:

- acid glutamic => glutamin

- acid aspartic => asparagin

- arginin

- alanin

3. NH3 se poate depozita sub forma creatinei i a creatininei

3

4

(o alt schem)

Creatina

Creatinina

5

ROLUL CENTRAL AL ACIDULUI GLUTAMIC N

METABOLISMUL AMINOACIZILOR

Este colector (acceptor) universal al gruprilor AMINO

Poate prelua direct i indirect gruparea amino de la majoritatea

aminoacizilor

Poate regenera prin dezaminare oxidativ acidul -ceto-glutaric

care devine apt s accepte gruparea amino

AMINOACID

CETOACID

TRANSAMINAZE

-CETO-GLUTARIC

ACID GLUTAMIC

NADH2 + NH3

NAD+ + H2O

NH3

GLUTAMINA

GLUTAMAT-DEHIDROGENAZA

6

COOH

CH2

CH2

CH

COOH

NH2

COOH

CH2

CH2

COOH

O

NH3

NADPH H+

Acid glutamic

NADP+ + H2O

Acid cetoglutaric

+ + + +Glutamat-DH

FICAT

(NADH + H+) (NAD +)

COOH

CH2

CH2

CH

COOH

NH2

NH3

ATP ADP PiCH

2

CH2

CH

COOH

NH2

O

C NH2

Acid glutamic

+ + + +

Glutamina

n esuturi: aminare direct

n FICAT: CH

2

CH2

CH

COOH

NH2

O

C NH2

COOH

CH2

CH2

CH

COOH

NH2

NH3+

Glutamina

H2OGLUTAMINAZA

Acid glutamic

+

Glutamin-

sintetaza

Ciclul

ureei

7

TESUTURI

Glutamin sintetaza

Acid glutamic

+ATP

ADP + Pi

Singe

RINICHI

Singe

FICATGlutamina

Glutamina

NH3

Glutamina

NH3NH3 Acid glutamicAcid glutamic

+ H2O+ H2O

FICAT

UREE Urina

NH3 urinar

METABOLISMUL GLUTAMINEI

Ciclul ureei

Acest circuit NU are loc i n esutul muscular!

8

- Glutamina se formeaz n:

- ficat

- mucoasa intestinal - rinichi

- creier

- nu se formeaz n muchi !!

Glutamina reprezint transportorul esenial de grupri NH2 de

la esuturile periferice (cu excepia muchiului) la FICAT;


Reacia are loc prin fixarea direct a amoniacului sub aciunea glutaminsintetazei din mitocondrie

i cu aport de ATP

9

- Glutamina ndeplinete roluri diverse, n funcie de esut:

- La ficat glutamina acioneaz ca tampon pentru

meninerea unor concentraii mici NH3 ; are rol de a menine o

concentraie constant a amoniacului, n perioadele dintre

dezaminri i formarea ureei. Deci are rol de detoxifiant i de

modulator al concentraiei de amoniac liber. Glutamina

sintetizat n ficat este transportat pe cale venoas la alte

esuturi unde va intra n diferite ci metabolice.

- amoniacul rezultat prin hidroliza glutaminei este eliminat ca

uree la nivel hepatic, i ca sruri de amoniu la nivel renal;


10

- n mucoasa intestinal glutamina este folosit ca surs de

energie deoarece membranele celulare sunt mai permeabile

pentru glutamin dect pentru acidul glutamic;

- La nivel renal glutamina este surs de amoniac, acesta

fiind implicat n reglarea echilibrului acido-bazic; ionii de

amoniu pot substitui Na+ i K+, ce se elimin renal ca sruri,

economisind astfel fondul ionic al organismului;

- Amoniacul produs n celulele tubulare renale prin

dezaminarea glutaminei (sau a asparaginei) reprezint

aproximativ 60% din NH3 eliminat la nivel urinar/zi;

- Deci originea NH3 urinar nu este sangvin, deoarece sngele

conine cantiti foarte mici de NH4+ (maxim 0,3 mg% fr efecte toxice)


Ciclul ureei

11

Ciclul ureei (ciclul Krebs Henseleit, 1932) =

principala cale de eliminare a azotului aminic (NH3)

Etapa I Formarea carbamoil-fosfatului

(activarea acidului carbonic)

- enzima este carbamoilfosfat sintetaza

- activatori: Mg2+, acidul N-acetil glutamic

- se consum 2 ATP

COOH

CH2

CH2

CH3

COOH

HC NH C

O

- are loc n mitocondrii esut hepatic

- se formeaz din compui anorganici

(NH4+ i HCO3

-)

Reacia global este:

NH4++ HCO3

- + 2 ATP C O

H2N

P O -

O -

O

+ 2ADP + Pi

Carbamoil fosfat

O

12

NAcGlu

Reglator allosteric, fr de care carbamoilfosfat-sintetaza nu este

activ

Subetapele sunt:

a)

b)

C

O

OH

O -

+ ATP

ActivatoriiEnzima

Mg2+

Fosfocarbonat

CO P O -

O -

O

+ ADP

O

O -

NH4+ + Fosfocarbonat C

O

H2N O -

+ Pi

Carbamat

c)C

O

H2N O -

+ ATP CO P O -

O -

OO

H2N+ ADP

Carbamoil fosfat13

- Activarea acidului carbonic

-Transferul gruprii NH2

- Activarea carbamatului

Etapa II: Formarea citrulinei

enzima este ornitintranscarbamoilaza (OTC)

(transferaz)

are loc n mitocondrie

enzim reglatoare a procesului

C

O P O -

O -

OO

H2N

Carbamoil fosfat

+

NH2

(CH2)3

NH3

COO-

HC

Ornitin

OTC C

O

H2N

(CH2)3

NH3

COO-

HC

NH + Pi

Citrulin

+

+

14

Citrulina prsete mitocondria iar restul etapelor

au loc n citoplasm

Enzimele ciclului ureei

sunt strns reglate, activitatea lor

crescnd cnd crete aportul de amoniac

sau aminoacizi la nivel

hepatic (dieta

hiperproteic).

15

NH2 NH

NH2

COOH

COOH

NH2

CH2

COOH

NH2

NH

NH2

COOH

COOH

CH2

COOH

C

O

(CH2)3

HC

+ CH

CitrulinAcid L-aspartic

arginin succinat sintetaza

+ ATP

AMP + Pi

H2O

C

(CH2)3

HC

N CH

Acid arginin succinic

Etapa III: Formarea acidului arginin succinic

reacie de condensare

consum de ATP

enzima: arginin succinat sintetaza

n CITOSOL

AMP + PPi

16

NH2

NH

NH2

COOH

COOH

CH2

COOH

COOH

COOH

NH2

NH

NH2

COOH

C

HC

CH

Acid arginin succinic

N

(CH2)3

arginin succinat liaza

CH

HC

C

HC

Arginin

(CH2)3

NH

Acid fumaric

Etapa IV: Formarea argininei

enzima este arginin succinat liaza

are loc n CITOSOL

Ciclul KREBS

17

NH2

NH

NH2

COOH

NH2

NH2

COOH

C

HC

Arginin

(CH2)3

NH

arginaza

+ H2O

HC

Ornitin

(CH2)3

CO

NH2

NH2Uree

Etapa V: Formarea ureei

enzima este arginaza

are loc n CITOSOL

CONH2

NH2

Uree

Acid aspartic

NH3

Matrix mitocondrial

Reintr n ciclul ureei

n ser: 20 40 mg% n urin: 20-30 g/ 24 ore

Importana procesului de ureogenez

COMENTARII

- Procesul de ureogenez este o etap de degradare a proteinelor,

ureea fiind considerat produs de catabolism proteic;

- Ureogeneza poate fi considerat i proces anabolic, deoarece n

urma acestui proces rezult anumite biomoleculearginina, ureea,

acidul fumaric

- Este un proces puternic endergonic (consumator de energie), spre

deosebire de celelalte procese catabolice (ale glucidelor i lipidelor)

care sunt generatoare de energie curele de slbire sunt bazate pe

diete proteice;

NH4+ + HCO3

- + 3 ATP + H2O C O

H2N

H2N+ 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi

- n realitate este un proces amfibolic;

- Este un proces ciclic (ornitina reintr n ciclu);

18

2

Reacia global:

-Este legat de ciclul Krebs prin intermediul acidului fumaric;

-Dac transformarea NH3 uree, nu este suficient de rapid, acesta va

bloca transformarea acidul -cetoglutaric din ciclul Krebs => blocarea

proceselor oxidative (respiraia tisular) => oxigenare cerebral

insuficient se explic toxicitatea amoniacului (encefalopatie hepatic);

- n snge: 20 40 mg/dL uree, iar prin urin se elimin 20 30 g uree/24h;

-Cantitatea de uree format depinde de activitatea enzimelor:

carbamoilsintetaza, ornitintranscarbamoilaza (OTC), arginaza.

INSUFICIENA HEPATIC = incapacitatea ficatului de a produce ureea =>

NH3 se acumuleaz n snge;

INSUFICIENA RENAL = incapacitatea rinichiului de a excreta ureea.

Importana procesului de ureogenez

COMENTARII

19

20

METABOLISMUL

CREATINEI I CREATININEI

21

H2C COOH

NH2

COOH

NH2

(CH2)3

NH

NH2HN

COOH

NH2

(CH2)3

NH

H2C COOH

HN

HN

NH2

Glicocol

HC

C

Arginin

+

HC

C

Acid guanidil acetic

arginin glicintransamidinaza

Etapa I: TRANSAMIDINARE

enzima este arginin glicin transamidinaza

are loc n RINICHI

Ornitina

Ciclul ureei

22

H2C COOH

HN

NH

NH2

H2C COOH

N

NH

NH2CH3

C

Acid guanidil acetic

+ CH3

(SAM + FH4)C

Acid N-metil guanidil aceticCREATIN

metil transferaza

Etapa II: METILARE

enzima este o metiltransferaz dependent de SAM i FH4

are loc n FICAT

snge

MUCHI

23

H2C COOH

N

NH

NH2CH3

H2C COOH

N

NH

NHCH3

P OH

OHC

Acid N-metil guanidil aceticCREATIN

ATP

ADP + Pi

Creatin fosfokinaz(CPK) C

~O

FOSFOCREATIN(rezervor de fosfat macroergic)

Activitatea CPK seric crete n infarctul de miocard

Izoenzimele CPK (ex: CPK-MB) au rol diagnostic

Reacia este reversibil !!

CPK mitocondrial e implicat n formarea fosfocreatinei din ATP mitocondrial

CPK citosolic regenereaz ATP din ADP, utiliznd fosfocreatina

Etapa III: FOSFORILARE

enzima este creatin fosfokinaza (CPK)

are loc n MUCHI

FOSFOCREATIN + ADP CREATIN + ATP

24

H2C COOH

N

NH

NH2CH3

H2C

N

NH

NHCH3

C

CREATIN

H2O

deshidratare intramolecular

C

CO

CREATININ

(anhidrid)

Etapa IV: Formarea creatininei

are loc n MUCHI

PLASMA sangvin: Creatin: 0,2 0,4 mg%

Creatinin: 0,6 1,5 mg%

URIN: Creatin: 0,06 0,12 g%

Creatinin: 1 2 g%

25

Creatina, fosfocreatina i creatinina - COMENTARII -

Sistemul creatin fosfocreatin joac un rol esenial n

metabolismul energetic normal al esutului muscular,

funcionnd ca un sistem reglator pentru concentraia de ATP

ATP + creatin fosfocreatin + ADP + Pi

Fosfocreatina este singurul compus cu legturi macroergice pe

care organismul l depoziteaz numai n esutul muscular

Fosfocreatina constituie n muchi o surs indirect de energie

necesar pentru contracia muscular; reprezint forma de

depozitare a energiei, pe seama creia se reface ATP consumat n

cursul efortului muscular

CPK

26


n cursul efortului fizic creatinfosfatul regenereaz ATP printr-o

reacie catalizat de creatinfosfokinaz (CPK = regenerator de ATP

in situ)

Regenerarea ATP pe seama CPK este mai rapid dect formarea

sa n lanul respirator sau din degradarea glucozei

70% din rezervele energetice disponibile n cursul efortului

muscular sunt reprezentate de creatinfosfat

Creatina este convertit neenzimatic n creatinin; creatinina nu

mai poate fi reconvertit la creatinin, fiind excreatat la nivel renal

n condiii fiziologice, creatinina se elimin n mod constant prin

urin (aproximativ 2 g/zi)

27

Fiind produs aproape exclusiv n muchi, cantitatea de

creatinin format este proporional cu masa muscular

Creatinina este constant n urin, fiind un parametru la care ne

raportm i pentru alte substane eliminate prin urin

Clearence-ul renal reprezint eficiena cu care rinichiul

epureaz plasma

Determinarea clearence-ului de creatinin reprezint o

metod simpl de evaluare a funciei renale i musculare =

msura n care creatininemia este corelat cu debitul de filtrare

glomerular

Adaptarea posologiei la bolnavii cu insuficien renal se

realizeaz n funcie de clearence-ul de creatinin.


ciclul-ureei (1)

Documents