1

2

immortalization

3

4

Evoluţia celulei după citokineză, de‐a lungul fazei G1 este dependentă de factori de creştere. Retragerea factorilor de creşetere din mediul extracelular previne intrarea în fază S şi induce intrarea in faza G0

Această dependenţă de factorii de creştere (de exemplu factor de creştere epitelial – EGF (epitelial growth factor) nu este prezentă pe toată durata fazei G1, ci doar până într‐un anumit punct al acesteia, denumit punctul de restricţie G1.

5

6

Mitogen = factor de creştere. Semnalizarea prin factori de creştere se realizează prin calea de semnalizare MAPK (vezi cursul de semnalizare celulară), care foloseşte receptori tirozin‐kinazici pentru activarea unor proteine G mici. Această cale de semnalizare este frecvent asociată cu supravieţuirea şi proliferarea celulară, care se traduc, în acest context, în activarea programului de progresie a ciclului celular.

7

8

9

10

În această imagine este ilustrat ciclul de viaţă al unei cicline care se acumulează în mitoză. Cantitatea de ciclină creşte progresiv în celulă în interfază, până atinge o concentraţie critică, după care este degradată rapid, iar ciclul se reia cu fiecare diviziune.

11

Ciclinele formează o familie a cărei membri sunt notaţi cu litere, ca in această imagine. Caracteristic ciclinelor este faptul că fiecare dintre ele atinge un vârf de concentraţie într‐o anumită fază a ciclului celular, declanşând evenimente specifice. Pentru a nu induce aceste evenimente mai mult decât este nevoie (de exemplu, reluarea ciclului de sinteza a ADNului), ciclina care le controlează este rapid degradată.

12

Ciclinele nu controlează în mod direct procesele care determină progresia prin ciclul celular, ci activează kinaze care fosforilează proteine direct responsabile de modificările care apar în fiecare fază.Fiecare ciclină are ca partener o anumită kinază, denumită kinaza dependentă de ciclină (cyclin‐dependant kinase CDK). O pereche ciclina‐CDK este prezentă doar într‐o anumită fază a ciclului celular, indeplinind un anumit rol, după cum este ilustrat în imagine.

13

Diagrama prezintă ciclul de viaţă al complexului ciclină‐CDK şi trebuie “citită” începând cu săgeata albastră, care indică sinteza de novo a unei cicline. Odată sintetizată, aceasta se va cupla cu kinaza parteneră (CDK), care există deja în citoplasmă, dar în stare inactivă. Simpla asociere ciclină‐kinază nu este suficientă pentru activarea kinazei, care are nevoie, la rândul ei, să fie fosforilată (‐P) pentru activare. Iniţial, pentru un control riguros al evenimentelor, kinaza suferă o dublă fosforilare, la două situsuri diferite, din care unul este inhibitor al activităţii kinazice. Defosforilarea (eliminarea fosfatului) din acest situs inhibitor permite activarea kinazei şi exercitarea efectului Celula mai dispune de o modalitate de control aactivarea kinazei şi exercitarea efectului. Celula mai dispune de o modalitate de control a activităţii kinazice, chiar în codiţiile în care kinaza a fost deja fosforilată în situsul activator, prin legarea unei proteine inhibitorii la complexul ciclina‐CDK. Această intervenţie poate stopa temporar intervenţia kinazei, până la efectuarea unei eventuale corecţii. După efectuarea corecţiei, inhibitorul este înlăturat prin ubiquitinare şi kinaza îşi poate relua activitatea.Ciclul de viaţă se încheie prin ubiquitinarea ciclinei. 

14

15

Factorii de transcriere din familia E2F controlează expresia unor gene care codifică proteine implicate în mitoză şi repararea ADNului. În absenţa kinazei specifice, expresia genică este inhibată de un complex represor. Fosforilarea (‐P) factorilor de transcriere din acest complex duc la dezasamblarea lui şi ocuparea situsului de legare de un alt membru al familiei, care poate recruta un activator şi iniţia transcrierea genică.

16

17

18

But also by irradiation or alkylating factors

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

Proteinele pro‐apoptotice din familia Bcl‐2 au capacitatea de a oligomeriza in prezenţa unui activator si de a forma un por la nivelul membranei mitocondriale externe, care eliberează în citosol citocromul c. Pentru a preveni acest efect devastator, în celula normală activatorul este blocat de o proteină antiapoptotică Bcl‐2. Dacă însă programul intrinsec de apoptoză este activat, atunci se sintetizează o proteină “rea” (Bad) care eliberează activatorul din complexul cu proteina Bcl‐2 antiapoptotică, declanşând procesul de permeabilizare a membranei mitocondriale externe.

36

Citocromul c liber citoplasmatic este legat de o proteină accesorie care oligomerizează şi recrutează caspaza reglatorie 9, formând apoptozomul. În apoptozom caspaza 9 este activată, activând la rândul ei caspazele efectorii.

37

38

39

40

41