carte propedeutica

254
ILEANA COJOCARU GRAŢIELA POPA Editura „Gr. T. POPA”, U.M.F. IAŞI 2012

Upload: alexandra22

Post on 17-Feb-2016

486 views

Category:

Documents


97 download

DESCRIPTION

propedeutica

TRANSCRIPT

Page 1: Carte Propedeutica

ILEANA COJOCARU GRAŢIELA POPA

Editura „Gr. T. POPA”, U.M.F. IAŞI 2012

Page 2: Carte Propedeutica

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

COJOCARU, ILEANA

Propedeutică farmaceutică / Ileana Cojocaru, Graţiela Popa. -

Iaşi : Editura Gr.T. Popa, 2012

Bibliogr

ISBN 978-606-544-099-9

I. Popa, Graţiela

615

Referenţi ştiinţifici:

Prof. dr. Iuliana POPOVICI

– Facultatea de Farmacie, U.M.F. „Grigore T. Popa” Iaşi

Prof. dr. Victoria HÎRJĂU

– Facultatea de Farmacie, U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti

Conf. dr. Adriana CIURBA

– Facultatea de Farmacie, U.M.F. Tg. Mureş

Coperta: Marius Atanasiu

Editura „Gr. T. Popa” Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi Str. Universităţii nr. 16

Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorului şi Editurii „Gr.T. Popa" Iaşi.

Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc, electronic

sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea autorului sau a

editurii.

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi

str. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 301678

Page 3: Carte Propedeutica

CUPRINS

PREFAŢĂ............................................................................................... INTRODUCERE...................................................................................

1 3

PARTEA I.

ORGANIZAREA FARMACIEI. NOŢIUNI GENERALE

DESPRE MEDICAMENT

1. ETAPE ISTORICE ÎN EVOLUŢIA FARMACIEI........................... 7

2. FARMACIA CA UNITATE SANITARĂ........................................... 13

3. MEDICAMENTUL. DENUMIREA MEDICAMENTELOR. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR..........................................

18

3.1. Denumirea medicamentelor............................................................ 18

3.2. Clasificarea medicamentelor........................................................... 21

3.2.1. Modul de formulare................................................................... 21

3.2.1.1. Medicamente magistrale...................................................... 21

3.2.1.2. Medicamente oficinale......................................................... 22

3.2.1.3. Medicamente industriale...................................................... 24

3.2.2. Clasificarea medicamentelor după sistemul ATC..................... 29

4. FARMACOPEEA ROMÂNĂ ŞI SUPLIMENTELE......................... 31

5. ACTIVITATEA ŞI TOXICITATEA MEDICAMENTELOR. METODE TERAPEUTICE..................................................................

41

5.1. Activitatea şi toxicitatea medicamentelor....................................... 41

5.2. Metode terapeutice.......................................................................... 48

6. PREPARAREA MEDICAMENTELOR............................................. 51

6.1. Materii prime farmaceutice............................................................. 51

6.1.1. Materii prime naturale............................................................... 51

6.1.1.1. Materii prime vegetale........................................................ 51

6.1.1.2. Materii prime de origine animală.......................................

6.1.1.3. Materii prime de origine microbiologică............................

52

53

6.1.1.4. Materii prime de origine minerală...................................... 53

6.1.2. Materii prime de sinteză şi semisinteză..................................... 54

6.1.3. Materii prime după rolul în formulare....................................... 55

6.2. Operaţii farmaceutice...................................................................... 58

6.2.1. Uscarea....................................................................................... 59

6.2.1.1. Uscarea în aer liber............................................................. 60

6.2.1.2. Uscarea prin căldură........................................................... 60

6.2.1.3. Metode speciale de uscare: liofilizarea............................... 65

6.2.2. Pulverizarea............................................................................... 66

6.2.3. Cernerea..................................................................................... 69

6.2.4. Amestecarea............................................................................... 71

6.2.5. Dizolvarea.................................................................................. 74

6.2.6. Filtrarea...................................................................................... 77

6.2.7. Sterilizarea................................................................................. 81

Page 4: Carte Propedeutica

7. CONDIŢIONAREA ŞI CONSERVAREA MEDICAMENTELOR 86

7.1. Condiţionarea primară.................................................................... 86

7.2. Condiţionarea secundară................................................................. 89

7.3. Conservarea medicamentelor.......................................................... 89

8. CONTROLUL CALITĂŢII MEDICAMENTULUI.......................... 92

9. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR.............................................. 94

10. ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR. CĂI DE ADMINISTRARE..................................................................................

99

10.1. Administrarea pe calea orală.......................................................... 100

10.2. Administrarea pe căile parenterale................................................ 101

10.3. Administrarea pe piele (calea dermică)......................................... 104

10.4. Administrarea pe mucoase............................................................. 106

10.4.1. Administrarea pe mucoasele bucală şi bucofaringiană............ 106

10.4.2. Administrarea pe mucoasa sublinguală................................... 107

10.4.3. Administrarea pe mucoasa oftalmică....................................... 108

10.4.4. Administrarea pe mucoasa nazală............................................ 109

10.4.5. Administrarea pe mucoasa pulmonară..................................... 110

10.4.6. Administrarea pe mucoasa auriculară...................................... 112

10.4.7. Administrarea pe mucoasa rectală........................................... 113

10.4.8. Administrarea pe mucoasa vaginală........................................ 114

11. TRANSFORMĂRILE MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM..... 116

11.1. Faza biofarmaceutică.................................................................... 116

11.2. Faza farmacocinetică.................................................................... 116

11.3. Faza farmacodinamică.................................................................. 118

PARTEA A DOUA

FORME FARMACEUTICE

12. CONSIDERAŢII GENERALE: FORMA FARMACEUTICĂ -

SISTEM DISPERS

123

13 SOLUŢII MEDICAMENTOASE........................................................ 127

13.1. Formularea soluţiilor..................................................................... 128

13.2. Prepararea soluţiilor...................................................................... 130

13.3. Caracteristicile soluţiilor............................................................... 131

13.4. Conservarea soluţiilor................................................................... 131

13.5. Categorii de soluţii........................................................................ 131

13.5.1. Soluţii medicamentoase pentru administrare orală.................. 131

13.5.2. Soluţii medicamentoase pentru administrare cutanată.............

13.5.3. Soluţii medicamentoase pentru administrare pe mucoase.......

133

133

14. SIROPURI.............................................................................................. 135

14.1. Clasificarea siropurilor................................................................. 135

14.2. Formularea siropurilor.................................................................. 136

14.3. Prepararea siropurilor................................................................... 137

14.4. Conservarea siropurilor................................................................. 137

14.5. Caracteristicile siropurilor............................................................ 137

Page 5: Carte Propedeutica

15. PREPARATE OBŢINUTE PRIN DIZOLVARE EXTRACTIVĂ... 138

15.1. Soluţii extractive apoase............................................................... 138

15.1.1. Formularea soluţiilor extractive apoase................................... 138

15.1.2. Prepararea soluţiilor extractive apoase.................................... 139

15.1.3. Conservarea soluţiilor extractive apoase................................. 140

15.1.4. Caracteristicile soluţiilor extractive apoase............................. 140

15.2. Tincturi.......................................................................................... 140

15.2.1. Formularea tincturilor.............................................................. 141

15.2.2. Prepararea tincturilor............................................................... 141

15.2.3. Conservarea tincturilor............................................................ 142

15.2.4. Caracteristicile tincturilor........................................................ 142

15.3. Extracte vegetale........................................................................... 142

15.3.1. Formularea extractelor vegetale............................................... 143

15.3.2. Prepararea extractelor vegetale................................................ 143

15.3.3. Conservarea extractelor........................................................... 143

15.3.4. Carcteristicile extractelor......................................................... 144

FORME FARMACEUTICE ETEROGENE

16 EMULSII................................................................................................ 145

16.1. Formularea emulsiilor................................................................... 148

16.2. Prepararea emulsiilor.................................................................... 148

16.3. Conservarea emulsiilor................................................................. 148

16.4. Caracteristicile emulsiilor............................................................. 149

16.5. Aplicaţii ale emulsiilor.................................................................. 149

17 SUSPENSII............................................................................................. 151

17.1. Formularea suspensiilor................................................................ 152

17.2. Prepararea suspensiilor................................................................. 153

17.3. Conservarea suspensiilor.............................................................. 153

17.4. Caracteristicile suspensiilor.......................................................... 153

17.5. Aplicaţii ale suspensiilor............................................................... 153

17.5.1. Suspensii de uz intern.............................................................. 153

17.5.2. Suspensii de dermice...............................................................

17.5.3. Suspensii administrate pe mucoase..........................................

154

155

17.5.4. Suspensii parenterale............................................................... 155

18. PREPARATE PARENTERALE.......................................................... 156

18.1. Preparate injectabile...................................................................... 156

18.1.1. Soluţii injectabile..................................................................... 156

18.1.2. Suspensii injectabile................................................................ 160

18.1.3. Emulsii injectabile................................................................... 161

18.1.4. Pulberi injectabile.................................................................... 161

18.2. Preparate perfuzabile.................................................................... 162

19. PREPARATE APLICATE PE MUCOASE........................................ 165

19.1. Picături pentru ochi (colire).......................................................... 165

19.2. Picături pentru nas (erine)............................................................. 169

19.3. Picături pentru ureche................................................................... 173

19.4. Preparate bucofaringolaringiene................................................... 176

Page 6: Carte Propedeutica

19.5. Preparate rectale............................................................................ 178

19.6. Preparate vaginale......................................................................... 179

20. AEROSOLI FARMACEUTICI........................................................... 181

20.1. Clasificarea aerosolilor după modul de generare.......................... 182

20.1.1. Aerosoli obţinuţi prin condensare............................................ 182

20.1.2. Aerosoli obţinuţi prin dispersare/propulsare............................ 182

20.2. Clasificarea aerosolilor după calea de administrare..................... 185

20.2.1. Aerosoli aplicaţi pe piele şi mucoase....................................... 185

20.2.2. Aerosoli de inhalaţie................................................................ 185

21. UNGUENTE........................................................................................... 188

21.1. Formularea unguentelor................................................................ 188

21.2. Prepararea unguentelor................................................................. 192

21.3. Condiţionarea unguentelor............................................................ 192

21.4. Caracteristicile unguentelor.......................................................... 193

21.5. Unguente aplicate pe mucoase...................................................... 193

22. SUPOZITOARE.................................................................................... 194

22.1. Formularea supozitoarelor............................................................ 195

22.2. Prepararea supozitoarelor............................................................. 198

22.3. Condiţionarea supozitoarelor........................................................ 198

22.4. Caracteristici ale supozitoarelor.................................................... 198

23. FORME ADEZIVE CUTANATE........................................................ 200

23.1. Forme adezive nemedicamentoase............................................... 200

23.2. Forme adezive medicamentoase................................................... 200

24. PULBERI MEDICAMENTOASE....................................................... 204

24.1. Formularea pulberilor................................................................... 205

24.2. Prepararea pulberilor..................................................................... 206

24.3. Condiţionarea pulberilor............................................................... 207

24.3. Caracteristici şi controlul calităţii pulberilor................................ 208

25. GRANULE............................................................................................. 209

25.1. Formularea granulelor................................................................... 211

25.2. Prepararea granulelor.................................................................... 212

25.3. Condiţionarea granulelor.............................................................. 214

25.4. Caracteristici şi controlul calităţii granulelor................................ 215

26. CAPSULE............................................................................................... 216

26.1. Capsule gelatinoase tari................................................................ 217

26.2. Capsule gelatinoase moi............................................................... 222

26.2.3. Condiţionarea capsulelor........................................................... 225

26.3. Conservarea capsulelor................................................................. 226

27. COMPRIMATE..................................................................................... 227

27.1. Formularea comprimatelor........................................................... 231

27.2. Prepararea comprimatelor............................................................. 232

27.3. Acoperirea comprimatelor............................................................ 234

27.4. Condiţionarea comprimatelor....................................................... 236

27.5. Caracteristici şi controlul calităţii comprimatelor........................ 236

28. ALTE FORME FARMACEUTICE SOLIDE AGLOMERATE...... 238

BIBLIOGRAFIE.................................................................................... 241

INDEX ALFABETIC ........................................................................... 245

Page 7: Carte Propedeutica

1

PREFAŢĂ

În urmă cu douăzeci de ani, în curricula facultăţilor de farmacie din

România s-a simţit nevoia introducerii unei discipline noi, la nivelul anului întâi,

care să faciliteze înţelegerea de către tinerii studenţi a menirii pentru care se vor

pregăti.

Cunoscută sub varii denumiri, cum ar fi: Propedeutică farmaceutică sau

Introducere în Tehnică farmaceutică şi legislaţie, noua disciplină şi-a propus şi

timpul a confirmat acest lucru, să ofere tinerilor studenţi noţiunile de bază necesare

înţelegerii fenomenului deosebit de complex care presupune realizarea şi utilizarea

medicamentului.

Cartea de faţă, rodul eforturilor celor două distinse colege de la Facultatea

de Farmacie din Iaşi, îşi propune desluşirea noţiunilor de bază şi ilustrarea

convingătoare a cunoştinţelor necesare unui student începător, astfel încât la

sfârşitul primului an de studenţie să fie capabil să înţeleagă în perioada de practică

de vară obligatorie complexitatea actului farmaceutic şi multitudinea de activităţi

care se desfăşoară într-o farmacie, unitate sanitară cu un rol social extrem de

important.

Lucrarea este structurată în două părţi şi 28 de capitole şi urmează o

construcţie logică şi progresivă, astfel încât cel care o parcurge să fie capabil să-şi

formeze şi să înţeleagă vocabularul specific, ştiinţific şi modern.

Viitorul profesionist trebuie să înţeleagă că exactitatea şi rigoarea

ştiinţifică, respectarea unor norme şi reguli precise fac parte integrantă din profilul

unui farmacist.

Pornind de la noţiunile generale despre medicament şi despre organizarea

farmaciei, autoarele fac o prezentare sintetică a clasificării medicamentelor, a

textelor legislative, a operaţiilor farmaceutice generale şi specifice. Sunt redate

aspecte legate de condiţionarea, conservarea, controlul calităţii, eliberarea şi căile

de administrare a medicamentelor.

În cadrul ştiinţelor farmaceutie de profil, Tehnologia farmaceutică este

esenţială, deoarece oferă noţiunile teoretice şi practice necesare designului,

Page 8: Carte Propedeutica

2

formulării şi preparării formelor farmaceutice, precum şi evaluării biofarmaceutice

a acestora.

Realizarea unui medicament de calitate care să ofere bolnavului

eficacitatea, siguranţa şi acceptarea acestuia, presupune elaborarea unei formule

exacte şi aplicarea unor tehnici corecte şi bine puse la punct.

Formele farmaceutice reprezintă mijloacele prin care moleculele de

substanţă medicamentoasă sunt eliberate şi ajung la locul de acţiune din organism.

De aceea, în cea de–a doua parte a lucrării, autoarele trec în revistă pe

scurt, dar atât cât este necesar, principalele forme farmaceutice.

Deşi la începutul celei de-a doua părţi formele farmaceutice sunt clasificate

după calea de administrare, ele sunt prezentate după gradul de dispersie.

Sunt abordate toate formele farmaceutice după acelaşi plan conceptual, şi

anume: formularea, clasificarea, materii prime utilizate, mod de preparare, mod de

condiţionare, controlul de calitate.

Textul este uşor de asimilat, bogat ilustrat, astfel încât să fie uşurată

înţelegerea noţiunilor teoretice. Bibliografia este foarte recentă şi cuprinde un

număr de 73 de indici bibliografici esenţiali şi actuali.

Parcurgând cele 244 pagini ale lucrării, am avut convingerea că munca

celor două autoare reprezintă un succes didactic. Studenţii vor avea la dispoziţie un

material mai mult decât suficient pentru promovarea cu succes a examenului, un

material în care vor găsi răspunsuri la multe întrebări legate de medicament.

Le felicit că au dus la bun sfârşit această lucrare utilă studenţilor Facultăţii

de Farmacie.

Bucureşti,

mai 2012

Prof. Dr. Dumitru Lupuliasa

Membru titular al Academiei de

Ştiinţe Medicale din România

Page 9: Carte Propedeutica

3

INTRODUCERE

Arta şi ştiinţa farmaciei sunt cunoscute sub diferite denumiri ca: Iniţiere în

cunoaşterea medicamentului (fr. Initiation à la connaissance du medicament) sau

Propedeutică farmaceutică (gr. pro = înainte + gr. paideutike = învăţătură + gr. pharmakon

= medicament, engl. Pharmaceutical propaedeutics), definite ca: “Ştiinţa care studiază

noţiunile elementare privind iniţierea în cunoaşterea medicamentului, de la materiile prime

şi preparare la utilizare”.

Această lucrare are ca scop prezentarea unor noţiuni introductive indispensabile

conceperii unui medicament, precum şi importanţa actului farmaceutic în realizarea unui

medicament corespunzător normelor în vigoare şi eficient terapeutic.

Exercitarea profesiei de farmacist necesită cunoaşterea de reguli precise, a unui

vocabular specific, ştiinţific şi modern, pentru ca farmacistul să poată comunica cu alţi

profesionişti ai ştiinţelor medicale.

Planul acestei lucrări, bazat pe o abordare logică şi progresivă a cunoaşterii

medicamentului, cuprinde două părţi şi 28 de capitole.

În prima parte, intitulată: Organizarea farmaciei. Noţiuni generale despre medicament

este descrisă evoluţia farmaciei şi a actului farmaceutic, denumirea şi clasificarea

medicamentelor, texte legiferative (Farmacopeea Română), prepararea medicamentelor –

materii prime şi operaţii farmaceutice, condiţionarea, conservarea, controlul calităţii,

eliberarea şi căile de administrare a medicamentelor în organism.

În a doua parte, cu titlul Forme farmaceutice, sunt definite şi prezentate pe scurt

formele farmaceutice utilizate în terapeutică, fiind clasate după gradul de dispersie a

substanţei meicamentoase, cât şi calea de administrare; sunt descrise: formularea,

clasificarea, materiile prime, modul de preparare şi condiţionare, controlul de calitate

specific.

Prezentarea noţiunilor despre medicament este însoţită de ilustraţii care să prezinte o

înţelegere mai facilă a multiplelor forme farmaceutice utilizate în prezent în terapeutică şi a

echipamentelor de producţie.

Autorii

mai 2012

Page 10: Carte Propedeutica
Page 11: Carte Propedeutica

PARTEA I

ORGANIZAREA FARMACIEI.

NOŢIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT

Page 12: Carte Propedeutica
Page 13: Carte Propedeutica

7

1. ETAPE ISTORICE ÎN EVOLUŢIA FARMACIEI

Încă din antichitate ştiinţele medicale: medicina şi farmacia au fost practicate

împreună, separarea lor ca domenii distincte din punct de vedere istoric se produce

în secolele XII-XIII, când farmacia se dezvoltă ca ştiinţă independentă.

Pe parcursul evoluţiei istorice a omenirii se disting mai multe etape, marcate

fiecare de anumite progrese în domeniul medical şi farmaceutic, grupate în

următoarele perioade importante (fig.1.3.):

perioada empirică, religioasă

perioada filosofică

perioada experimentală

perioada ştiinţifică

Perioada empirică se întinde din antichitate (cca 3 milenii î.Hr.) până în jurul

anului 1000 î.Hr. Din această perioadă îndepărtată nu există foarte multe repere

scrise, iar informaţiile existente sunt derivate din alte surse, precum cele

paleontologice, arheologice, artistice, etc. Civilizaţiile preistorice considerau boala

ca manifestare a unei pedepse divine, iar actul medical avea un caracter

predominant magic, religios. De asemenea, cei care acţionau ca vindecători (ce

preparau “leacurile” şi le administrau celui bolnav) erau în acelaşi timp şi preoţi şi

de multe ori conducătorii comunităţii. Preparatele erau în mare parte vegetale (părţi

din plante), dar si de origine animală sau minerală, fiind administrate sub diferite

forme: fierturi, spălături, fumigaţii, boluri, cataplasme, etc. În această perioadă,

odată cu marile civilizaţii din Mesopotamia, Egipt, dar şi din Orientul îndepărtat

(China, India), se dezvoltă în paralel medicina şi implicit ştiinţa preparării

remediilor farmaceutice. Un reper important, ce a fost descoperit în 1873 Egipt, în

ruinele oraşului Teba este papirusul Ebers, datând din sec. XVI î.Hr., ce cuprinde

prescripţii de remedii medicamentoase de diverse tipuri.

Page 14: Carte Propedeutica

8

Perioada filosofică – include şi perioada antichităţii clasice (medicina greco-

romană din secolul IV î.Hr. până în anul 476 d.Hr., marcată de momentul căderii

Imperiului Roman).

Perioada medicinei filosofice a fost iniţiată în Grecia antică de către medicul

Alcmeon din Crotona (cca. 500 î.Hr.), care a elaborat primul tratat de anatomie şi

durează până la medicina practicată după cărţile medicului Galenus (130-200

d.Hr..), în jurul anului 900 d.Hr.

O figură marcantă din medicina Greciei antice a fost Hipocrate, considerat şi

„părintele medicinei” (450-377 î.Hr.), care a elaborat primele enunţuri de principii

terapeutice, dar şi indicaţii de preparare a remediilor medicamentoase, alături de o

serie de norme etice, printre care şi Jurământul ce îi poartă numele. O altă

personalitate importantă a perioadei filosofice aparţine imperiului roman: medicul

Claudius Galenus, autor al unor lucrări de medicină (Ars Magna) ce cuprindeau şi

indicaţii referitoare la medicamente: compoziţie, mod de preparare, conservare.

Perioada experimentală – cuprinde şi perioada medievală, până în secolul al

XVII-lea, caracterizându-se prin ideea de experiment şi fiind influenţată major de

ştiinţa ocultă a alchimiei.

În perioada Medievală (476-1453) se remarcă unele repere culturale

importante: un reper este cultura bizantină, care conservă, fără alte contribuţii,

ştiinţa greco-romană; cel de-al doilea reper este cultura şi civilizaţia arabă, care

conservă ştiinţa preluată din Grecia antică, însă aduce contribuţii notabile şi le

transmite occidentului. Astfel, în ţările arabe cunostinţele farmaceutice se dezvoltă

foarte mult: se inventează metoda de distilare a alcoolului, a uleiurilor volatile, se

izolează diverse principii active din plante, şi apare prima farmacie publică la

Bagdad (754 d.Hr.). În Europa, cunoştinţele medicale şi farmaceutice sunt

transmise prin filieră arabă, astfel că în secolele XII-XIII apare aici pentru prima

oară diferenţierea medicinei de farmacie, farmacia fiind definită ca „locul de

preparare a medicamentelor”. Apar primii farmacişti laici, numiţi aphotecarius,

speciatorius, sau confectionarius (fig.1.1.)

Page 15: Carte Propedeutica

9

a. b. Fig.1.1. Imagini dintr-un Antidotar al lui Joannes Mesue (Mesue cel Tânăr) –sec.

XV, Biblioteca Centrală, Lucerna: a. medic la pupitrul său; b. farmacist preparând

medicamente.

În perioada Renaşterii (sec. XIV-XVII) se iniţiază ştiinţa modernă, se

dezvoltă domeniile anatomiei şi chirurgiei. De asemenea, apar contribuţii

importante la dezvoltarea farmaciei datorită lui Paracelsus (Philippus Aureolus

Theophrastus Bombastus von Hohenhaim, 1493-1541), care introduce pentru

prima oară conceptul de principiu activ, cu sensul de chintesenţa extrasă din plante.

De asemenea, tot el pune în discuţie ideea răspunsului individual al pacienţilor la

medicament.

Perioada ştiinţifică este marcată de începutul secolului XVII, când

Perioada Barocă (1600-1740) marchează naşterea ştiinţei moderne, datorită

contribuţiilor lui Bacon, Descartes şi Galileo Galilei. În domeniul medical iau

naştere concepte noi, iar în domeniul farmaceutic se folosesc pentru prima dată

substanţele chimice în scopul creării medicamentelor (fig.1.2.). În 1691 apare

prima ediţie a Farmacopeei Universale, editată în Franţa de Nicolas Lémery.

În perioada Iluministă (1740-1800), ştiinţele medicale au un caracter

utilitar: se fac primii paşi în revoluţia industrială şi se iniţiază domeniul medicinei

preventive prin introducerea vaccinării.

De asemenea, este o perioadă de expansiune deosebită a cunoştinţelor în

domeniul chimiei, cu descoperirea unui număr mare de substanţe chimice: acizi

organici, elemente chimice, etc.

Page 16: Carte Propedeutica

10

Fig.1.2. Reconstituire a unei farmacii vechi (proprietate a familiei Schmid-

Brunner, Diesenhoffen, Elveţia).

Mai târziu, odată cu epoca Romantismului (1800-1848), apare un concept

nou al bolii, odată cu domeniul microbiologiei, iniţiat de către medicul Louis

Pasteur, care descoperă şi prepară vaccinul antirabic. De asemenea, tot în această

perioadă se dezvoltă medicina socială şi profilactică. În domeniile chimic şi

farmaceutic se marchează naşterea chimiei moderne, prin descoperirea unor

substanţe chimice noi care sunt implementate în terapie. În perioada următoare se

dezvoltă medicina experimentală şi chimia farmaceutică, cu descoperirea unor

agenţi patogeni cauzatori de boli, a posibilităţii eradicării acestora prin vaccinuri şi

sintetizarea tot mai multor substanţe medicamentoase.

Un reper important este sinteza acidului acetilsalicilic (1899, produs sub

numele de Aspirin), care mai întâi a fost comercializat ca pulbere, urmând a se

prepara sub formă de comprimate câţiva ani mai târziu, în 1915.

La începutul secolului XX se consolidează farmacologia experimentală, cu

descoperirea radioterapiei, apariţia domeniului biochimiei (descoperirea

hormonilor - adrenalina, insulina), a antibioticelor, a tuberculostaticelor şi a multor

altor agenţi terapeutici esenţiali.

Page 17: Carte Propedeutica

11

De asemenea, ia amploare producţia industrială a medicamentelor, începută

încă din secolul XIX (cu producţia de comprimate şi capsule după 1890 atât în

Europa cât şi în America). După 1970 domeniul farmaceutic se orientează spre

obţinerea unor forme farmaceutice „inteligente”, din care substanţa

medicamentoasă să fie eliberată după un model cât mai predictibil. În ultimii 20 de

ani domeniul nanotehnologiei, care este în continuă dezvoltare, oferă posibilitatea

tratării unor maladii grave precum cancerul, cu o terapie ţintită asupra tumorilor,

prin înglobarea substanţelor medicamentoase în nanoparticule (fig.1.3.).

Page 18: Carte Propedeutica

12

PERIOADA EMPIRICĂ

(RELIGIOASĂ)

- Medicina cu caracter magic-empiric: Egipt, China, India, Mesopotamia

- Vraci

- Papirusul Ebers (cca.1500 î.Hr.)

PERIOADA FILOSOFICĂ

MEDICINA GRECO-ROMANĂ

- HIPOCRATE: principii terapeutice

- Jurământul lui Hipocrate

- GALENUS: Ars Magna

PERIOADA EXPERIMENTALĂ

- Alchimia

- Distilarea alcoolului

- Prima farmacie publică

- Diferenţierea medicinei de farmacie

apothecarius

PERIOADA ŞTIINŢIFICĂ

- Farmacopeea universală

- Medicina preventivă

- Microbiologia

- Sinteza substanţelor chimice

SECOLUL XX-XXI

- Dezvoltarea producţiei industriale a medicamentelor

- Biofarmacia

- Conceptul de asigurare a calităţii

- Forme farmaceutice “inteligente”

- Nanotehnologia

3000 î.Hr. 1000 î.Hr. 500 î.Hr. 200 d.Hr. sec. VIII sec.XVIIsec.XVI

Fig. 1.3. Perioade în evoluţia farmaciei.

Page 19: Carte Propedeutica

13

2. FARMACIA CA UNITATE SANITARĂ

Farmacia este unitatea sanitară care are ca obiect de activitate prepararea,

conservarea, eliberarea medicamentelor şi a altor produse farmaceutice de uz uman,

ca şi a unor produse parafarmaceutice: igienico-cosmetice, tehnico-medicale,

dietetice. Funcţie de profilul de activitate există două tipuri de farmacii.

Farmaciile publice (farmacii de circuit deschis) asigură asistenţa cu

medicamente a populaţiei în ambulatoriu.

Farmaciile de circuit închis (farmacii de spital şi policlinică) asigură asistenţa

cu medicamente a bolnavilor internaţi în instituţiile sanitare (spitale, sanatorii).

Obiectivele principale ale activităţii farmaceutice sunt:

- prepararea, păstrarea şi eliberarea medicamentelor de orice natură şi sub orice

formă, în conformitate cu Farmacopeea Română în vigoare şi cu standardele

internaţionale;

- eliberarea de produse farmaceutice şi parafarmaceutice, tehnico-medicale,

igienico-sanitare, dietetice autorizate şi/sau înregistrate de Ministerul Sănătăţii;

- asigurarea informării corespunzătoare şi consilierea (sfătuirea) pacientului;

- urmărirea efectelor medicamentelor în timpul tratamentului (activitatea de

farmacovigilenţă).

Localul farmaciei: structurare, norme

Localul unei farmacii trebuie să îndeplinească o serie de condiţii.

- Aspect exterior – Farmacia trebuie să aibă un aspect plăcut, să fie vizibilă

pentru pacienţi, să aibă simbolurile specifice (crucea verde) (fig.2.1.b.).

- Accesibilitate pentru toţi pacienţii - Este o obligativitate ca farmacia sa prezinte

spaţiu amenajat (rampă de intrare) pentru persoanele cu dizabilităţi sau pentru

alţi pacienţi (persoane cu cărucioare cu copii).

Page 20: Carte Propedeutica

14

- Condiţii de securitate - Farmacia trebuie să asigure securitatea personalului, a

pacienţilor, dar şi păstrarea în siguranţă a medicamentelor, mai ales a

medicamentelor cu condiţii speciale de depozitare. Pentru farmaciile cu

funcţionare pe timpul nopţii este necesară asigurarea unui serviciu de protecţie

suplimentar.

- Atmosferă profesională – Personalul existent în farmacie (farmacişti, asistenţi

de farmacie) trebuie să aibă o ţinută profesională (halat alb, ecuson vizibil),

pentru o interacţiune optimă cu pacienţii.

- Spaţiu corespunzător (compartimentare) – Localul farmaciei trebuie să aibă o

suprafaţă minimă prevăzută de lege şi să prezinte o compartimentare specifică,

cu configurarea încăperilor obligatorii.

O farmacie publică trebuie să aibă obligatoriu o serie de compartimente.

Oficina este încăperea în care intră pacienţii şi în care are loc interacţiunea

farmacist-pacient cu eliberarea medicamentelor şi consilierea pacienţilor.

În oficină trebuie să existe un mobilier specific, cu spaţii de expunere a

medicamentelor care se eliberează fără prescripţie medicală şi a produselor

parafarmaceutice (igienico-sanitare, tehnico-medicale, produse pentru îngrijirea

copilului, produse cosmetice). Medicamentele eliberate pe bază de reţetă nu vor fi

expuse în vitrine (fig.2.1.a.).

Pentru îmbunătăţirea comunicării farmacist-pacient, unele farmacii prezintă în

oficină un spaţiu de confidenţialitate separat.

Page 21: Carte Propedeutica

15

a. b.

Fig.2.1. a. Oficina unei farmacii. b. Simbol specific de atenţionare a existenţei unei

farmacii.

Receptura este camera destinată preparării medicamentelor pe bază de reţetă

scrisă de medic individual pentru pacient (medicamente magistrale). În receptură

trebuie să existe un mobilier specific (masă de receptură, masă de analiză),

ustensile adecvate pentru prepararea medicamentelor, echipamente de laborator

(balanţe, etc.) (fig.2.3).

Unele farmacii deţin o cameră separată (laboratorul) pentru prepararea unor

cantităţi mari de forme farmaceutice (elaborări) care sunt apoi divizate şi

condiţionate în ambalaje corespunzătoare în cadrul farmaciei. În unele farmacii,

această încăpere nu mai este prevăzută, fiind asimilată cu receptura.

Tot în cadrul laboratorului sau recepturii există şi un spaţiu destinat preparării

apei distilate; în acest loc de dimensiuni standard se plasează distilatorul.

Page 22: Carte Propedeutica

16

Fig. 2.2. Receptura unei farmacii.

Depozitul este un spaţiu obligatoriu divizat în mai multe compartimente, în care

se păstrează medicamentele, substanţele farmaceutice, parafarmaceutice,

ambalajele aflate în stoc. Depozitul trebuie să aibă o temperatură ambiantă

prevăzută pentru diverse categorii de medicamente şi o umiditate relativă în

limitele admise. În depozit, medicamentele se aranjează după mai multe criterii:

- forma farmaceutică: ex. forme farmaceutice lichide (soluţii, siropuri) separat de

forme semisolide (unguente) sau solide (comprimate);

- grupa terapeutică (criteriul poate funcţiona ca subcriteriu la cel al formei

farmaceutice: ex. comprimate antitusive; comprimate antihipertensive, etc.);

- calea de administrare (ex. preparate parenterale; preparate orale; preparate

administrate pe piele sau pe mucoase);

- ordinea seriilor de fabricaţie şi a termenului de valabilitate (subcriteriu

obligatoriu în cadrul oricărui alt criteriu de aranjare): medicamentele cu termen

de expirare mai apropiat vor avea prioritate la transferul în oficină;

- ordinea alfabetică: criteriu de sine stătător sau mai preferabil subcriteriu în

cadrul altor criterii (fig.2.3.).

Page 23: Carte Propedeutica

17

Fig.2.3. Farmacist în depozitul unei farmacii.

Unele farmacii care prepară forme farmaceutice obligatoriu sterile (ex. picături

pentru ochi, preparate pentru plăgi, arsuri, pielea sugarilor) trebuie să posede şi un

compartiment pentru preparate sterile (boxă sterilă).

Page 24: Carte Propedeutica

18

3. MEDICAMENTUL. DENUMIREA MEDICAMENTELOR.

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

Definiţia dată de OMS pentru medicament este: “orice substanţă sau produs

utilizat sau destinat a fi utilizat în vederea modificării sau explorării unui sistem

fiziologic sau unei stări patologice, în interesul subiectului căruia îi este

administrat”.

Termenul de medicament poate cuprinde mai multe noţiuni.

Substanţa medicamentoasă (substanţa activă) reprezintă orice substanţă cu

structură chimică definită de origine naturală (minerală, vegetală, animală), de

semisinteză sau sinteză şi care are o anumită acţiune terapeutică. Substanţa

medicamentoasă trebuie să corespundă unor condiţii de calitate care sunt

standardizate.

Produsul vegetal (fitofarmaceutic) reprezintă o parte dintr-o plantă medicinală

care conţine una sau mai multe substanţe (principii active) responsabile de efectul

terapeutic.

Preparatul farmaceutic (forma farmaceutică) reprezintă modul principal de

prezentare a medicamentului. În general, substanţa activă nu poate fi administrată

ca atare şi trebuie prelucrată sub o anumită formă farmaceutică. În acest scop,

substanţa medicamentoasă se asociază cu substanţe auxiliare şi se prelucrează

împreună prin operaţii farmaceutice specifice (ex. pulverizare, dizolvare, etc.).

Formele farmaceutice (medicamentele) pot fi preparate în farmacie

(medicamente/forme farmaceutice magistrale şi oficinale) sau în industrie

(medicamente/forme farmaceutice industriale/produse farmaceutice).

Page 25: Carte Propedeutica

19

3.1. Denumirea medicamentelor

- Denumirea chimică (nomenclatura chimică sistematică): denumirea chimică

indică structura chimică a substanţei medicamentoase, cu componentele

structurale şi poziţiile relative.

ex. 1,3 dihidroxibenzen este denumirea chimică a rezorcinei;

3,7-dihidro-1,3,7-trimetil-1 H purin-2,-dionă este denumirea chimică a

cafeinei.

- Denumirea comună internaţională (D.C.I.) – este denumirea recomandată

de OMS, valabilă internaţional, în scopul recunoaşterii substanţelor

medicamentoase. Este de obicei mult simplificată faţă de denumirea chimică şi

este înscrisă obligatoriu pe ambalajele medicamentelor industriale.

ex. Cafeină; Metamizol sodic.

Există substanţe medicamentoase care prezintă mai multe D.C.I.-uri acceptate

(ex. substanţa medicamentoasă para-acetil-aminofenol are D.C.I.-urile:

paracetamol şi acetaminofen.).

- Denumirea oficinală este cea prevăzută de Farmacopee pentru substanţe

medicamentoase, preparate farmaceutice sau produse vegetale. În Farmacopeea

Română această denumire este în limba latină şi în limba română.

ex.

substanţe medicamentoase: Natrii hydrogen carbonas (Bicarbonat de sodiu);

produse vegetale: Menthae folium (Frunze de izmă bună - mentă)

forme farmaceutice: Solutio formaldehydi (Soluţie de formaldehidă);

Compressi saccharini (Comprimate de zaharină);

- Denumirea comercială (înregistrată) – este denumirea stabilită de companiile

(firmele) producătoare de medicamentele industriale. Pentru produsele originale

Page 26: Carte Propedeutica

20

(medicamentele ce conţin entităţi/substanţe chimice noi), denumirea comercială

reprezintă un nume depus şi este marcată cu semnul ® (engl. registered, marcă

înregistrată): ex. Aspirin® (fig.3.1.).

Medicamentele originale sunt protejate prin drepturi de proprietate sau de

protecţie a patentului o perioadă de timp (în general 12 ani de comercializare);

după expirarea patentului (brevetului), acestea pot fi reproduse de alte companii,

rezultând medicamente generice, copiate după produsul original, similar ca formă

farmaceutică, substanţă medicamentoasă, doză, cale şi mod de administrare,

calitatea acţiunii terapeutice. Medicamentele generice pot avea denumiri

comerciale proprii sau pot prezenta denumirea comună internaţională (ex. Acid

acetilsalicilic, Amiodaronă).

ex. medicamentul original denumit Tertensif conţine DCI-ul indapamid; există

medicamente generice denumite Indapamid, dar şi cu alte denumiri (ex. Rawel)

DENUMIREA

COMERCIALĂ

DENUMIREA COMUNĂ

INTERNAŢIONALĂ

(DCI)

Fig.3.1. Tipuri de denumiri prezente pe ambalajul unui produs farmaceutic.

Page 27: Carte Propedeutica

21

3.2. Clasificarea medicamentelor

Medicamentele se pot clasifica în funcţie de criterii diverse.

3.2.1. Modul de formulare

Formularea medicamentelor reprezintă procedeul de concepere a formei

farmaceutice, prin asocierea substanţelor medicamentoase cu substanţele auxiliare

şi alegerea unui procedeu de preparare şi o condiţionare adecvate. Formularea este

definită şi ca „arta de a selecţiona pentru un principiu activ dat o formă

farmaceutică, funcţie de calea de administrare”.

Funcţie de criteriul de formulare, medicamentele sunt concepute în moduri

diferite, precum:

- medicamente magistrale

- medicamente oficinale

- medicamente industriale

3.2.1.1. Medicamente magistrale

Sunt preparate la cerere în receptura farmaciei conform unei prescripţii

medicale individualizate pentru un anumit pacient. Farmacistul are libertatea de a

alege excipienţi şi alte ingrediente de stabilitate pe care le consideră necesare la

preparare. Medicamentele magistrale sunt destinate utilizării imediate, au un

termen de valabilitate redus. După preparare, compoziţia calitativă şi cantitativă se

trece într-un registru special şi numărul de ordine al preparatului se va copia pe

eticheta produsului.

Etichetarea medicamentelor magistrale

Alături de elementele obligatorii de etichetare, pe eticheta preparatelor

magistrale trebuie să se menţioneze numărul de înregistrare din registrul de reţete

(fig. 3.2.).

Page 28: Carte Propedeutica

22

FARMACIA................

Rp/120

Aplicaţii pe pielea capului, de 2 ori/zi

A SE AGITA!

Data prep. 01.04.2012

EXTERN Semnătura,

Fig.3.2. Exemplu de etichetare a unui preparat magistral.

3.2.1.2. Medicamente oficinale

Termenul oficinal se referă la menţiuni sau prevederi ale Farmacopeei în

vigoare. În consecinţă, medicamentele oficinale sunt înscrise în Farmacopee,

prezintă o compoziţie stabilită, metode de control standardizate şi o valabilitate

variabilă, funcţie de forma farmaceutică. Există două tipuri de medicamente

oficinale:

a. Preparate oficinale

Sunt medicamente preparate în farmacie după indicaţiile Farmacopeei. În

monografia unui preparat oficinal sunt prezentate denumirea oficinală în limba

latină, denumirea în limba română, componentele calitativ şi cantitativ, modul de

preparare, prevederi de identificare şi control, acţiunea terapeutică, eventual alte

observaţii.

Termenul de valabilitate a preparatelor oficinale este variabil, de la câteva

săptămâni pâna la câteva luni, dar în general nu depăşeşte 1 an.

Farmacopeea Română ediţia a X-a înscrie preparate oficinale ca forme

farmaceutice diverse: soluţii, picături pentru nas, unguente, etc.

Page 29: Carte Propedeutica

23

ex.

Solutio camphorae spirituosa 10 %

Soluţie alcoolică de camfor 10 %

Sinonim: spirt camforat.

Camphora 10 g.

Alcoholum 70 g.

Aqua destillata q.s.ad. 100 g

b. Preparatele oficinale divizate sunt înscrise ca monografii în Farmacopee şi

preparate în industrie.

În monografia preparatelor oficinale divizate se prevăd denumirea oficinală în

limba latină, denumirea în limba română, cantitatea de substanţă medicamentoasă

(sau concentraţia) pe unitatea terapeutică, prevederi de identificare şi controlul

calităţii, acţiunea terapeutică, alte observaţii. Spre deosebire de preparatele

oficinale, la preparatele oficinale divizate nu se prevede compoziţia calitativă sau

calitativă, lăsând la libertatea producătorului excipienţii de formulare. Termenul de

valabilitate este cel al medicamentelor industriale, respectiv 1-5 ani.

ex.

Compressi metamizoli natrici

Comprimate de metamizol sodic

„Comprimatele de metamizol sodic conţin 500 mg. metamizol sodic pe comprimat”

Unguentum clotrimazoli 1 %

Unguent cu clotrimazol 1 %

„Unguentul cu clotrimazol conţine clotrimazol dispersat într-o bază de unguent potrivită;

conţine un conservant antimicrobian potrivit.”

Etichetarea preparatelor oficinale

Pe eticheta medicamentelor preparate în farmacie trebuie să existe

următoarele elemente obligatorii:

Page 30: Carte Propedeutica

24

- denumirea farmaciei;

- data preparării şi data expirării;

- modul de administrare;

- calea de administrare (INTERN/EXTERN);

- semnătura farmacistului care a preparat.

Pentru preparatele oficinale se admite să se scrie denumirea preparatului (ex.

Tinctură de iod, Alcool camforat - fig.3.3.).

FARMACIA................

Sirop de Balsam de Tolu

D.s. intern, 1 linguriţă x 3 /zi

Data prep. 01.04.2012

INTERN Semnătura,

Fig.3.3. Exemplu de etichetare a unui preparat oficinal.

3.2.1.3. Medicamente industriale (specialităţi farmaceutice)

Medicamentele industriale (specialităţi farmaceutice) se prepară în industrie

prin procedee tehnologice specifice şi prezintă o denumire comercială şi un termen

de valabilitate mare (minim 1 an, maxim 5 ani).

Fabricarea unui medicament industrial cuprinde mai multe etape (fig.3.4.).

I. Cercetare – Dezvoltare (R&D- Research and Development) – este o etapă

de întindere în timp, cu mai multe faze distincte:

- descoperirea unei noi entităţi chimice cu mecanism de acţiune original, sau

modificarea unei molecule de substanţe medicamentoase deja cunoscută, cu

scopul îmbunătăţirii efectului terapeutic şi/sau diminuării reacţiilor adverse.

În această primă etapă se realizează şi studiul analitic al proprietăţilor

Page 31: Carte Propedeutica

25

fizico-chimice al entităţii chimice noi, cât şi studiul activităţii farmacologice

şi a toxicităţii pe animale de laborator;

- etapa de dezvoltare a medicamentului

a. Dezvoltarea preclinică a medicamentului cuprinde mai multe faze:

Faza de preformulare: implică cercetarea proprietăţilor fizico-chimice ale

substanţei medicamentoase şi a substanţelor auxiliare care intră în

compoziţia medicamentului.

Faza de formulare – selectarea substanţelor auxiliare potrivite, punerea la

punct a unei formule calitative şi cantitative, stabilirea procedeului

tehnologic şi asigurarea condiţiilor de calitate specifice formei

farmaceutice respective.

Faza de optimizare a formulării – realizarea unui număr de experimente

cu anumite variaţii ale ingredientelor sau ale parametrilor critici ai

formulării, în vederea selectării formulei optime pentru forma farmaceutică

respectivă.

După optimizarea formulării, medicamentul poate fi administrat în practica

clinică.

b. Dezvoltarea clinică a medicamentului – reprezintă faza de administrare a

medicamentului pe voluntari (sănătoşi în primă fază, ulterior pe un număr

tot mai mare de voluntari bolnavi).

II. Realizarea medicamentului în faza pilot – această etapă urmează dacă

medicamentul a trecut toate testele fazelor anterioare şi este considerat

clinic eficace. În faza pilot, medicamentul se fabrică în serie mică şi se

stabilesc anumiţi parametri importanţi ai procesului tehnologic, se identifică

fazele critice, se selectează aparatura adecvată.

III. Trecerea de la faza pilot la scară industrială (faza de extrapolare sau

scale-up) - în această fază se realizează propriu-zis producţia industrială a

medicamentului.

Page 32: Carte Propedeutica

26

Fabricarea medicamentelor este condiţionată de obţinerea Autorizaţiei de

Punere pe Piaţă (A.P.P.) a medicamentului de la Agenţia Naţională a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale (ANMDM) (Hot. nr. 5/1999;

8/1999).

Fig.3.4. Etapele obţinerii unui medicament.

Producţia medicamentelor industriale se efectuează conform unor fişe de

fabricaţie şi cuprinde o serie de operaţii de producţie:

- selectarea materiilor prime;

- fabricarea formei farmaceutice prin operaţii tehnologice specifice;

Page 33: Carte Propedeutica

27

- divizarea în recipiente specifice (condiţionarea/ambalarea primară);

- etichetarea;

- condiţionarea/ambalarea secundară (în cutii de carton).

Într-un singur ciclu de operaţii tehnologice şi în condiţii identice de

fabricaţie se obţin unităţi dintr-un produs farmaceutic ce compun seria de

fabricaţie. Dintr-o cantitate de materie primă unitară (lot de fabricaţie) se pot

obţine mai multe serii ale aceluiaşi produs.

Etichetarea medicamentelor este o operaţie importantă pentru identificarea

produselor farmaceutice. Etichetarea se realizează diferenţiat funcţie de tipul de

medicament.

Pe ambalajul medicamentelor industriale (cutie de carton) trebuie să se

regăsească următoarele elemente:

- denumirea comercială;

- denumirea comună internaţională (DCI);

- forma farmaceutică (tabel 3.I.);

- conţinutul în masă, volum, unităţi de administrare (ex. 20 comprimate);

- compoziţia calitativă şi cantitativă pe unitate de administrare sau funcţie de

forma farmaceutică, pe volum sau greutate (ex. 5 mg./ml.);

- lista excipienţilor (compoziţia calitativă);

- modul de administrare (sau calea de administrare);

- menţiuni speciale “A nu se lăsa la îndemâna copiilor!”; “A se agita!”,

pictograme de atenţionare asupra toxicităţii produsului;

- numărul lotului/seriei de fabricaţie;

- data fabricaţiei/data expirării;

- modul de îndepărtare a medicamentului rămas neconsumat sau a produşilor

de degradare;

- indicaţii terapeutice (pentru medicamentele care se eliberează fără

prescripţie);

Page 34: Carte Propedeutica

28

- menţiunea “adulţi”, sugari”, “copii” dacă există mai multe concentraţii la

aceeaşi formă farmaceutică;

- numărul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (APP);

- numele şi adresa fabricantului /simboluri, pictograme (tabel 3.I).

Tabel.3.I. Exemple de simboluri grafice utilizate pe ambalaje pentru formele farmaceutice (www.zentiva.ro)

Soluţie

Pulbere pentru

uz intern

Forme lichide orale

(sirop, picături, tinctură,

soluţie, extract lichid,

suspensie)

Saşet (pliculeţ)

Soluţie injectabilă

Pudră/ pulbere

pentru uz extern

Spray

Granule

Spray nazal

Capsule

gelatinoase tari

Şampon

Capsule

gelatinoase moi

Unguent, cremă, gel,

pastă

Comprimate

Supozitoare

Comprimate

efervescente

Drajeuri, comprimate

filmate

Page 35: Carte Propedeutica

29

O parte din aceste elemente trebuie să se regăsească şi pe ambalajul primar.

De exemplu, pentru comprimate, pe ambalajul tip blister (folie cu godeuri) se pot

regăsi:

- denumirea medicamentului;

- concentraţia pe unitatea terapeutică;

- numele companiei producătoare;

- numărul lotului;

- data expirării;

3.2.2. Clasificarea medicamentelor după sistemul ATC

Medicamentele sunt clasificate după sistemul ATC (Anatomical Therapeutical

Chemical Classification System- Sistemul de Clasificare Anatomic Terapeutic

Chimic), elaborat de OMS şi datând din 1976. Acest sistem grupează substanţele

medicamentoase dependent de sistemul sau organul anatomic asupra căruia

acţionează (nivelul 1 de clasificare - 14 grupe), funcţie de acţiunea terapeutică

(nivelele 2 şi 3 de clasificare), funcţie de clasa şi subclasa chimică căreia aparţin

(nivelele 4 şi 5 de clasificare).

Fiecare substanţă medicamentoasă, funcţie de indicaţia terapeutică primeşte

un cod format din 5 determinanţi (ex. tabel 3.II).

Page 36: Carte Propedeutica

30

Tabel.3.II. Criteriul ATC. Nivele de clasificare şi exemple

Criteriul anatomic (locul de

acţiune al medicamentulul)

Criteriul terapeutic (tipul de

acţiune al medicamentului)

Criteriul chimic (identitatea

chimică a medicamentului)

1. Formaţiunea anatomică

(majuscule latine)

14 grupe:

A-tract digestiv şi metabolism;

B-sânge şi organe

hematopoetice;

C- sistem cardiovascular;

D- preparate dermatologice;

G- aparat genito-urinar şi

hormoni sexuali;

H- preparate hormonale

sistemice;

J – antiinfecţioase sistemice;

L – antiinfecţioase şi

imunomodulatoare;

M-sistem musculo-scheletic;

N- sistem nervos;

P- produse antiparazitare;

R- aparat respirator;

S- organe senzitive;

V- varia.

2. Grupa terapeutică

principală (cifre arabe);

3. Subgrupa terapeutică

(majuscule latine).

ex. Metformina

A10BA02

1. A tract digestiv

2.A10 medicamente

antidiabetice

3. 10B hipoglicemiante orale;

4. A10BA biguanide

5. A10BA02 metformina

4. Clasa chimică

(majuscule latine);

5. Subclasa chimică numele

substanţei medicamentoase

(cifre arabe)

ex. Diazepam

N05BA01

1. N sistem nervos

2. N05 psihotrope

3.N05B psihotrope anxiolitice;

4.N05BAderivaţi

benzodiazepinici

5. N05BA01 diazepam

Dacă o substanţă medicamentoasă prezintă mai multe indicaţii terapeutice,

va avea mai multe coduri ATC (ex. acidul acetilsalicilic are un cod ca analgezic şi

antipiretic (clasa N – medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos) şi alt

cod ca antiagregant plachetar (clasa B, medicamente cu acţiune la nivelul sângelui

şi organelor hematopoetice) (tabelul 3.II).

Page 37: Carte Propedeutica

31

4. FARMACOPEEA ROMÂNĂ ŞI SUPLIMENTELE

Noţiunea de farmacopee provine de la cuvintele greceşti pharmacon

(medicament, remediu) şi poein (a efectua, a prepara) şi a apărut odată cu şcolile

medicale şi farmaceutice din Grecia şi Roma antică.

Farmacopeea este un formular, tratat, codex oficial obligatoriu pentru

producătorii de medicamente (farmacie, industrie) dintr-o ţară, regiune sau

comunitate, care cuprinde norme privitoare la substanţe medicamentoase, produse

vegetale, forme farmaceutice precum şi determinări de controlul calităţii pentru

acestea.

Farmacopeea nu reprezintă un manual sau tratat de specialitate şi drept

urmare nu se ocupă cu descrierea generală a medicamentelor din punct de vedere al

originii, al naturii, al fabricaţiei industriale, ci alege numai datele indispensabile

pentru stabilirea identităţii şi purităţii substanţelor şi preparatelor farmaceutice, în

scopul asigurării calităţii şi uniformităţii acestora.

Prima Farmacopee europeană, intitulată Autidotarium, Isagagicarum

introductionem in artem apotecariatus opusculum, a fost concepută în secolul al

XII-lea. În secolul al XVII-lea este publicată prima Farmacopee universală (1697,

de către Nicholas Lémery), în 1771 Farmacopeea Helvetica, iar în 1833 apare

peste ocean The Pharmacopoeia of United States of America. De asemenea în

Europa în 1864 apare ediţia I a Farmacopeei Britanice (British Pharmacopoeia), în

1871 Pharmacopeea Hungarica, iar în 1872 Pharmacopeea Germanica, înlocuind

pe cele mai vechi. La Berlin, farmacistul Bruno Hrisch publică în 1890

Farmacopeea Universală, prelucrată după 17 farmacopei, inclusiv după

Farmacopeea Română, Ediţia I, din 1863.

Farmacopeea Română – Ediţia I (1863) a fost redactată în ediţie bilingvă,

pe două coloane, în limbile latină şi română, fiind structurată în trei părţi: Materia

farmaceutica, Preparate farmaceutice, Reactive şi tabele.

Page 38: Carte Propedeutica

32

La intrarea ei în vigoare, C. Davilla definea Farmacopeea Română drept

Condicele medicamentorium, impus medicilor şi farmaciştilor ca un „Formulariu

opicinal care reglementează exerciţiul farmaciei cuprinzând toate prescripţiile

medicale şi farmaceutice ce trebuie şi pot să se ţină de farmacist”. Farmacopeea

Română – Ediţia I a fost prima Farmacopee naţională, ţările învecinate neavând

încă un astfel de codex (fig.4.1.).

`

Fig.4.1. Coperta Farmacopeei Române Ed. A I-a (1863).

Actualmente, funcţie de provenienţă, Farmacopeile sunt de mai multe tipuri:

Farmacopei naţionale: reprezintă codul normativelor dintr-o anumită ţară.

Există diferenţe între Farmacopeile care circulă în acelaşi timp în două ţări diferite.

Aceste diferenţe apar datorită dezvoltării economice, tehnice, culturale, sociale

diferite dar şi din cauza resurselor de care dispun cele două ţări în ceea ce priveşte

materia primă pentru prepararea medicamentelor.

ex. Farmacopeea Britanică (British Pharmacopoeia, BP); Farmacopeea

Chineză, Farmacopeea Indiană, Farmacopeea Mexicană, Farmacopeea

Spaniolă, Farmacopeea Statelor Unite (United States Pharmacopoeia, USP).

Page 39: Carte Propedeutica

33

Farmacopei regionale: reprezintă normativele dintr-o anumită regiune ce

cuprinde mai multe ţări.

În vederea uniformizării metodelor de control al substanţelor

medicamentoase şi a formelor farmaceutice în Europa, a fost necesară conceperea

unei Farmacopei unitare - Farmacopeea Europeană, editată de către Consiliul

Europei şi valabilă în toate ţările Uniunii Europene.

Prima Farmacopee Europeană a apărut în 1967, după care au fost elaborate

periodic alte ediţii; actualmente, Farmacopeea Europeană se află la a 7-a ediţie şi

cuprinde secţiuni de monografii generale şi individuale, reactivi, metode de analiză.

Pe lîngă acest ghid general, în ţările membre ale Uniunii Europene rămân

valabile şi farmacopeile ţărilor componente, dacă acestea sunt în vigoare.

Farmacopei Internaţionale – un exemplu este cel al Farmacopeei

Internaţionale (The International Pharmacopoeia - Pharmacopoeia

Internationalis), aflată la a 4 -a ediţie.

Istoria Farmacopeei Internaţionale datează de la 1874, când nevoia de a

standardiza terminologia şi de a specifica dozajele şi compoziţia medicamentelor a

condus la redactarea unui compendiu internaţional. Farmacopeea internaţională

constituie o culegere de metode recomandate pentru analiza substanţelor, a

excipienţilor şi a preparatelor farmaceutice, propuse ca sursă de referinţă şi ca

modele Statelor Membre ale OMS, care doresc să stabilească norme pentru

propriile lor farmacopei.

Farmacopeea Română se află actualmente la ediţia a X-a (FRX, din 1993), la

care au fost editate deja 4 suplimente (în anii 2001, 2002, 2004, 2006), completate

şi actualizate după Farmacopeea Europeană (fig.4.2.)

Page 40: Carte Propedeutica

34

Fig. 4.2. Coperta Farmacopeei Române Ed. a X-a.

FRX este structurată pe 13 capitole.

Primele capitole (I-V) sunt introductive şi prezintă componenţa comisiei

Farmacopeei şi alte date indexate utile (monografii şi tabele nou introduse sau care

nu mai figurează comparativ cu precedenta ediţie).

Capitolul VI (Prevederi generale) conţine precizări importante în legătură

cu modul de alcătuire a Farmacopeei şi o serie de expresii specifice care se

regăsesc în monografii. Capitolul cuprinde următoarele alineate: Titlul

monografiilor, Sinonime, Formule chimice, Nomenclatura chimică sistematică,

Mase atomice relative, Mase moleculare relative, Concentraţie, Proba luată în

lucru, Temperatura, Presiune, Solvenţi, Conservare, Control.

Alineatul Preparate farmaceutice conţine prevederi despre substanţe active,

substanţe auxiliare, picător normal, modul de administrare pe cale orală.

De asemenea, în cap. VI mai sunt precizări legate despre Contaminarea,

Stabilitatea, Perioada de valabilitate şi Conservarea medicamentelor

Capitolul VIII (Monografii) este cel mai vast capitol din Farmacopee. Acest

capitol conţine:

- monografii individuale pentru substanţe, produse vegetale, preparate

farmaceutice.

Page 41: Carte Propedeutica

35

Monografiile individuale pentru substanţe farmaceutice conţin titlul

monografiei, prezintă denumirea oficinală a substanţei medicamentoase

în limba latină, urmată de denumirea oficinală în limba română, formula

chimică brută, formula chimică structurală, masa moleculară. Urmează

denumirea chimică, descrierea substanţei, date despre solubilitate şi alte

determinări de control al calităţii obligatorii pentru substanţa respectivă.

Ultima parte a monografiei se referă la condiţiile de conservare ale

substanţei şi acţiunea farmacologică şi întrebuinţările în terapeutică

(fig.4.3.)

........................................................................................................

Fig. 4.3. Extras din Farmacopeea Română Ed. A X-a – monografie individuală

pentru o substanţă medicamentoasă.

Monografiile individuale pentru produse vegetale prezintă titlul

monografiei, denumirea produsului vegetal în limba latină, urmată de

denumirea în limba română, descrierea produsului vegetal (caracterele

Page 42: Carte Propedeutica

36

macroscopice şi microscopice), conţinutul exprimat procentual în

principiul activ.

Fig.4.4. Extras din Farmacopeea Română Ed. A X-a – monografie individuală pentru

un produs vegetal.

- Monografiile individuale pentru preparate farmaceutice sunt monografii

pentru preparate farmaceutice oficinale sau pentru preparate divizate.

În cazul preparatelor farmaceutice oficinale, este prezentată denumirea

oficinală a preparatului urmată de formula calitativă şi cantitativă,

însoţită de indicaţii de preparare. Determinările de control prevăd

descrierea preparatului obţinut şi alte teste obligatorii. Ultima parte

prevede condiţii speciale de conservare sau alte observaţii acolo unde este

cazul.

- Monografiile de preparate oficinale divizate au în titlu de asemenea

denumirea oficinală a preparatului în limba latină şi în limba română,

urmată de prevederi despre concentraţia principiului activ pe unitatea

dozatoare şi unele scurte indicaţii generale legate de formularea şi

prepararea formei farmaceutice respective. Întrucât acest tip de preparate

oficinale sunt obţinute în general în industrie, Farmacopeea însă nu impune

Page 43: Carte Propedeutica

37

producătorilor nici ingredientele nici o metodă aparte de preparare, cu

condiţia ca preparatul rezultat să corespundă prevederilor de control al

calităţii descrise în monografie (fig.4.5.)

Fig.4.5. Extras din Farmacopeea Română Ed. A X-a – monografie individuală pentru

un preparat oficinal divizat.

- Monografiile generale sunt prevăzute numai pentru preparate

farmaceutice. De regulă, monografiile generale sunt urmate de monografii

individuale de forme farmaceutice aparţinând aceleiaşi categorii.

Denumirea formelor farmaceutice este prevăzută în limba română, urmată

de denumirea în limba latină. În cuprinsul monografiei este prezentată

definiţia formei farmaceutice respective, urmată de indicaţii generale de

formulare (tip de substanţe auxiliare) şi de preparare. Aceste precizări sunt

urmate de determinări de control şi de condiţii de conservare şi

condiţionare.

ex. FRX: Siropuri (Sirupi); Supliment.III. Preparate nazale (Nasalia)

(fig.4.6.)

Page 44: Carte Propedeutica

38

Fig. 4.6. Extras din Farmacopeea Română Ed. A X-a – exemplu de monografie generală.

Capitolul XII. Cuprinde o serie de tabele:

- tabele alcoolmetrice, (conţin indicaţii pentru diluarea alcoolului);

- tabele cu dozele terapeutice uzuale şi maxime;

- tabel cu numărul de picături/g. pentru unele lichide şi preparate

farmaceutice lichide;

- tabelele Separanda, Venena (tabel modificat prin HG nr. 7/2003).

- tabel cu mărimi şi unităţi de măsură.

Suplimentele FRX sunt în număr de 4 până în prezent şi conţin după cum urmează:

Suplimentul 2000 cuprinde capitole referitoare la:

- materiale utilizate la fabricarea recipientelor de uz farmaceutic;

- reactivi şi soluţii etalon;

Suplimentul 2001 prezintă completări la metodele de control al calităţii unor forme

farmaceutice, cât şi alte capitole:

- capitole generale: Metode analitice, Metode fizico-chimice, Metode

farmacotehnice (Dezagregarea comprimatelor şi capsulelor, etc.);

- Reactivi;

- Texte generale;

- monografii individuale (Apă purificată, Apă pentru preparate injectabile);

Page 45: Carte Propedeutica

39

- monografii generale (ex. Produse vegetale medicinale);

Din septembrie 2003, România a aderat la Convenţia privind elaborarea

Farmacopeei Europene, din cadrul Consiliului Europei şi a devenit membru cu

drepturi depline. Astfel, Suplimentul FRX din 2004 cuprinde texte traduse şi

armonizate după Farmacopeea Europeană Ed. a IV-a:

- Prevederi generale;

- monografii generale de forme farmaceutice - sunt descrise după criteriul

căii de administrare, spre deosebire de FRX care prezintă monografii

generale de forme farmaceutice după criteriul sistemului dispers (ex.

Soluţii, Emulsii, etc.)

ex. în monografia generală Preparate nazale sunt menţionate forme

farmaceutice de consistenţe diverse: picături nazale şi spray-uri nazale,

pulberi nazale, preparate semisolide nazale, soluţii pentru spălări nazale,

creioane nazale (fig.4.7.)

- Termeni standard româneşti;

Suplimentul 2006 conţine texte traduse şi armonizate după Farmacopeea

Europeană Ed. a V-a:

- Metode de analiză.

- Texte generale.

- monografii generale (pentru prima dată Farmacopeea Română prevede o

monografie generală pentru Preparate homeopate).

Suplimentele din 2004 şi 2006 conţin şi capitole cu Termeni standard românesti

noi şi revizuiţi şi Texte revizuite.

Page 46: Carte Propedeutica

40

Fig. 4.7. Extras din Suplimentul 2006 al FRX- exemplu de monografie generală.

Page 47: Carte Propedeutica

41

5. ACTIVITATEA ŞI TOXICITATEA MEDICAMENTELOR. METODE

TERAPEUTICE

5.1. Activitatea şi toxicitatea medicamentelor

Pentru ca un medicament să fie utilizat în terapeutică, el trebuie să prezinte un

efect farmacodinamic (eficacitate terapeutică). Acesta este consecinţa interacţiunii

dintre medicament şi substratul viu, cu producerea unui stimul. Pentru a se obţine

un efect terapeutic, curativ sau profilactic, medicamentul trebuie să se afle în

organismul viu într-o anumită concentraţie, numită doză terapeutică.

Doza reprezintă cantitatea de medicament care produce un anumit răspuns

din partea organismului. La instituirea tratamentului, stabilirea dozei este foarte

importantă.

Posologia se referă totalitatea datelor referitoare la dozajul unui medicament

(vârstă, greutatea bolnavului, mod de administrare, durata tratamentului).

Farmacopeea Română Ed. a X-a prezintă la cap. XII (Doze terapeutice uzuale

şi maxime) un tabel cu valori ale dozelor pentru adulţi. Dozele pentru copii se

deduc din formule de calcul pornind de la dozele pentru adulţi.

- Doza terapeutică uzuală – reprezintă cantitatea de medicament care este de

aşteptat să producă efectul terapeutic sau profilactic recunoscut pentru produsul

respectiv. Această doză serveşte ca ghid şi diferă funcţie de diagnostic sau

pacient. În FRX, dozele uzuale sunt exprimate ca interval între două valori

(fig.5.1.)

- Doza terapeutică maximă reprezintă cantitatea maximă dintr-o substanţă care

poate produce efecte terapeutice fără apariţia efectelor toxice. În FRX se

exprimă ca:

doză terapeutică maximă pentru 1 dată;

doză terapeutică maximă pentru 24 ore, însumând cantitatea maximă de

substanţă ce se poate administra în mai multe prize în 24 ore (fig.5.1.)

Page 48: Carte Propedeutica

42

Intervalul dintre doza minimă eficace terapeutic şi doza terapeutică maximă

poartă denumirea de domeniu (interval) terapeutic (fig.5.2.).

................................................................................................................................

Fig.5.1. Extras din FRX: tabel cu doze terapeutice uzuale şi maxime pentru adulţi1

1 Tabelul din FRX cuprinde 7 coloane: în coloana 1 este denumirea substanţei medicamentoase (în

limba latină); coloana 2 – calea de administrare; în coloanele 3-4 sunt înscrise dozele terapeutice

uzuale; în coloanele 5-6 dozele terapeutice maxime; în coloana 7 unele observaţii, acolo unde este

cazul.

Page 49: Carte Propedeutica

43

Prin toxicitate se înţelege ansamblul de manifestări nedorite consecutive

administrării unei anumite substanţe medicamentoase la un organism viu.

Există mai multe tipuri de manifestare a toxicităţii:

- reacţiile adverse;

- intoxicaţiile acute medicamentoase;

- farmacodependenţa şi toxicomania.

Reacţiile adverse la medicamente sunt reacţii nedorite ce apar la doze eficace

terapeutic. Sunt de mai multe tipuri:

- reacţii adverse de tip toxic – funcţie de medicament sau de bolnav, dozele

obişnuite au efecte toxice, conducând la tulburări funcţionale sau

morfologice (ex. ototoxicitatea la tratamentul cu antibiotice

aminoglicozidice: gentamicina, amikacina, etc.).

- reacţii adverse de intoleranţă- reacţii neobişnuite diferite calitativ şi/sau

cantitativ faţă de cele de la populaţia majoritară. Reacţiile de intoleranţă pot

fi congenitale (reacţii idiosincrazice) sau dobândite (reacţii adverse

alergice declanşate prin mecanism imunologic).

Intoxicaţiile acute medicamentoase apar la scurt timp după administrarea unor

doze superioare celor maxim admise în terapie (ex. intoxicaţia cu barbiturice).

Farmacodependenţa reprezintă o stare psihică şi/sau fizică caracterizată prin

modificări de comportament şi reacţii, cu nevoia de a lua substanţa

medicamentoasă continuu sau periodic pentru a resimţi efecte psihice sau pentru a

evita suferinţele privaţiunii.(farmacodependenţă fizică, farmacodependenţă

psihică).

Toxicomania este o stare de intoxicaţie cronică manifestată prin necesitatea

constrângătoare de folosire a unor toxice sau medicamente (dependenţă psihică,

dependenţă fizică, toleranţă, psihotoxicitate).

Page 50: Carte Propedeutica

44

Fig. 5.2. Profilul plasmatic la depăşirea dozelor maxime.

Din punct de vedere al toxicităţii, substanţele medicamentoase şi în consecinţă

medicamentele ce le conţin sunt de mai multe categorii (tabel 5.I.).

a. Substanţe anodine (obişnuite) se utilizează în mod curent în doze terapeutice

mari (de ordinul gramelor), fără a produce efecte toxice. Substanţele anodine se

păstrează în flacoane care se etichetează cu scris negru pe fond alb.

Medicamentele industriale care conţin aceste substanţe se eliberează fără reţetă

(medicamente OTC). (fig.5.3.)

Fig.5.3. Exemplu de etichetare pentru substanţele medicamentoase anodine.

b. Substanţe puternic active - se utilizează în doze mult mai mici decât cele

anodine (de ordinul centigramelor), şi FRX prevede doze terapeutice maxime la

aceste substanţe; în cazul depăşirii acestor doze, pot apărea fenomene toxice.

Substanţele puternic active se păstrează în flacoane bine închise într-un dulap

special (Separanda) şi se etichetează cu scris roşu pe fond alb (fig.5.4.).

Page 51: Carte Propedeutica

45

Medicamentele industriale care conţin aceste substanţe se eliberează pe bază de

reţetă valabilă 6 luni sau pe bază de reţetă tip TAB III (pentru substanţele

încadrate în Tabelul III în Legea 339/2005)2. În această categorie se înscriu şi

unele substanţe psihotrope.

Fig.5.4 Exemplu de etichetare pentru substanţele medicamentoase puternic active.

c. Substanţe psihotrope (psihoactive) – sunt substanţe care acţionează asupra

funcţiilor şi comportamentului psihic, în sens deprimant, stimulant sau deviant

(ex. diazepam, substanţă cu efect sedativ-hipnotic)3.

a. b. c.

Fig.5.5. a. Model de atenţionare pe ambalaj al apartenenţei produsului la o categorie de

risc. (substanţe puternic active sau toxice); b, c- pictogramă de semnalare a unui

produs de risc (www.zentiva.ro).

2 Legea 339/2005 încadrează substanţele cu risc în 3 tabele, din care două includ substanţe de

interes farmaceutic: Tabelul II (TAB II) şi Tabelul III (TAB III). Aceste două categorii se identifică

respectiv cu substanţele de la Venena şi Separanda, având reguli diferite de eliberare. 3 Unele substanţe psihotrope se păstrează în compartimentul Separanda, altele la Venena.

Page 52: Carte Propedeutica

46

d. Substanţe toxice, stupefiante şi psihotrope - se păstrează sub cheie, într-un

dulap separat în farmacie (Venena), în flacoane bine închise, etichetate cu scris

alb pe fond negru şi emblema „cap de mort” împreună cu menţiunea „Atenţie,

otravă!” (fig.5.6.)

Fig.5.6. Exemplu de etichetare pentru substanţele medicamentoase păstrate la Venena

(toxice, psihotrope, stupefiante).

substanţe toxice – prezintă în general doze terapeutice foarte mici (de

ordinul miligramelor), iar la depăşirea dozelor maxime apar fenomene

toxice de intensităţi variate, până la intoxicaţii grave. Medicamentele

care conţin aceste substanţe se eliberează numai pe bază de prescripţie

care se reţine în farmacie.

substanţe stupefiante (droguri, narcotice) – sunt substanţe care la

administrare repetată induc fenomenul de farmacodependenţă. Sunt

active în doze de ordinul miligramelor, se prescriu în afecţiuni însoţite

de durere de intensitate medie sau mare şi se păstrează în dulapul

Venena cu evidenţă strictă. Medicamentele stupefiante sunt eliberate

numai pe bază de reţetă specială pentru stupefiante (reţetă tip TAB II-

pentru substanţele încadrate în Tabelul II din Legea 339/2005) iar pe

ambalajul medicamentelor industriale există atenţionări speciale (fig.

5.7.)

Page 53: Carte Propedeutica

47

Fig. 5.7. Model de atenţionare pe ambalaj al apartenenţei produsului la categoria

stupefiantelor (www.zentiva.ro).

Tabel.5.I. Tipuri de substanţe medicamentoase după toxicitate

Substanţe

medicamentoase

ANODINE PUTERNIC

ACTIVE ŞI

PSIHOTROPE

TOXICE STUPEFIANTE

ŞI

PSIHOTROPE

Doze uzuale grame centigrame miligrame miligrame

Etichetare

(substanţe

medicamentoase)

-negru pe

fond alb

-roşu pe fond

alb

- alb pe fond

negru

-emblema

cap de mort

-alb pe fond negru

-emblema cap de

mort

Păstrare masa de

receptură Separanda Venena Venena

Eliberare -fără

prescripţie

(OTC)

-prescripţie

medicală P-6 L.

(TAB III)

-prescripţie

medicală

care se reţine

în farmacie

-prescripţie

medicală pentru

stupefiante

(TAB II)

Atenţionări

speciale

(la produsele

industriale)

-

-marcaj albastru

în diagonală pe

ambalaj;

-pictogramă de

atenţionare.

-marcaj roşu

în diagonală

pe ambalaj;

-marcaj roşu în

diagonală pe

ambalaj;

Exemple

glucoză fenobarbital

sodic

sulfat de

atropină

clorhidrat de

morfină

(stupefiant)

Substanţele puternic active, toxice stupefiante şi psihotrope au fost incluse

pe lista substanţelor aflate sub control strict, printr-o serie de legi emise în ultimii

ani.

Page 54: Carte Propedeutica

48

5.2. Metode terapeutice

Încă din antichitate Hipocrate a elaborat şi a pus în practică două metode

terapeutice de bază.

• Alopatia este definită prin legea Contraria contraribus curantur (lat. Ceea

ce este contrar vindecă).

• Homeopatia este definită prin legea Similia similibus curantur (lat. Ce este

asemănător vindecă).

Alopatia reprezintă o metodă terapeutică fondată pe legea contrariilor, enunţată

astfel: un remediu trebuie să manifeste efecte contrarii simptomelor manifestate de

boală: de exemplu, într-o afecţiune însoţită de simptome de tuse, se va administra

un remediu cu acţiune antitusivă.

Alopatia reprezintă metoda terapeutică cea mai întâlnită în terapia actuală, la

care se asociază următoarele ramuri:

- fitoterapia (care se bazează pe utilizarea exclusivă a plantelor ca remedii);

- aromaterapia (utilizarea esenţelor aromate ca remedii);

- opoterapia (utilizarea ţesuturilor şi organelor animale ca remedii).

Homeopatia este o metodă terapeutică bazată pe legea similitudinii. Fondatorul

homeopatiei este considerat medicul german S.C. Hahnemann (1796), care a

preluat ideile hipocratice şi le-a transpus în practică (fig.5.8.).

Principiile homeopatiei pot fi deduse din următoarele enunţuri:

- orice substanţă activă provoacă la individul sănătos un ansamblu de

simptome caracteristice;

- orice individ bolnav prezintă un ansamblu de simptome caracteristice bolii

respective.

- vindecarea (suprimarea totală a simptomelor) survine în urma administrării

de substanţe în doze foarte mici, care la omul sănătos provoacă

simptomele manifestate de omul bolnav.

Page 55: Carte Propedeutica

49

Fig. 5.8. Trusă portabilă Hahnemanniană conţinând remedii homeopate (jumătatea sec.

XIX): flacoane cu remedii şi lista corespunzatoare cu conţinutul fiecăruia.

Homeopatia utilizează deci substanţe medicamentoase (remedii) în doze foarte

mici numite doze inifinitezimale, administrate individual la pacienţi după o analiză

atentă a particularităţilor fiecăruia.

• ex. rădăcina de Ipeca (Ipecacuanhae radix) la un individ sănătos are efect emetic

(provoacă vărsături, ameţeli); la un individ bolnav, cu simptome de ameţeli,

vărsături, în doze infinitezimale, are efect antiemetic.

Farmacopeea Română oficializează pentru prima oară în Suplimentul IV

(2008, adaptat după Ph.Eur. IV) o monografie de Preparate homeopate.

Actualmente în homeopatie se utilizează peste 2000 de remedii de diverse origini:

- remedii vegetale - constau în părţi din planta proaspătă, cu care se prepară

soluţii extractive numite tincturi – mamă.

- remedii animale - provin din organe, secreţii, alte părţi animale (ex.

Thyroidinum, Lachesis muta);

- remedii minerale - metale, săruri naturale anorganice (Arsenicum album,

Natrium muriaticum).

Prepararea remediilor are în vedere într-o primă fază obţinerea unor soluţii

extractive numite tincturi-mamă (materiile prime sunt macerate în alcool). Ulterior,

Page 56: Carte Propedeutica

50

tincturile mamă se diluează succesiv de câteva zeci sau sute de ori. Diluţiile

decimale (diluare de 10 ori) se notează cu D, diluţiile centezimale (diluare de 100

de ori- diluţii hahnemanniene) se notează cu C sau CH. Între diluări, flaconul este

agitat energic pentru creşterea puterii terapeutice, procedeu numit dinamizare.

ex. diluţie 2CH – diluarea tincturii mamă 1/100, după care produsul diluat se

diluează de încă 100 ori.

Formele farmaceutice folosite în homeopatie conţin fie un singur remediu

(monoremediu) sau o combinaţie de remedii (poliremediu) (fig.5.9.). După

consistenţă, acestea sunt:

- lichide: soluţii buvabile (picături), siropuri;

- semisolide: unguente;

- solide: pulberi, granule, comprimate, supozitoare.

a. b.

Fig.5.9. Remedii homeopate: a. granule; b. soluţie.

Page 57: Carte Propedeutica

51

6. PREPARAREA MEDICAMENTELOR

6.1. Materii prime farmaceutice

Materiile prime utilizate la prepararea medicamentului sunt diverse şi sunt

selectate în faza de concepere a acestuia.

Suplimentul 2006 al FRX înscrie monografia generală Substanţe pentru uz

farmaceutic (lat. Corpora ad usum pharmaceuticum, engl. Substances for

pharmaceutical use), cu definiţia „orice substanţe anorganice sau organice care

sunt utilizate ca substanţe active sau excipienţi (substanţe auxiliare) pentru

fabricaţia de produse medicinale pentru uz uman sau veterinar”.

După origine, ele sunt obţinute din surse naturale sau produse prin extracţie,

fermentaţie ori sinteză şi constituie materii prime la obţinerea medicamentelor.

6.1.1. Materii prime naturale

Materiile prime naturale pot fi de provenienţă vegetală, animală sau minerală.

6.1.1.1. Materii prime vegetale

Sunt reprezentate de produse vegetale ca atare:

- părţi din plante prelucrate ca ceaiuri medicinale (specii).

• ex. flori (floare de tei – Tiliae flos, floare de coada şoricelului, Millefolii

flos).

• frunze (frunză de anghinare – Cynarae folium).

• rădăcini (rădăcină de Valeriană- Valerianae radix, rădăcină de ipeca–

Ipecacuanhae radix).

- produse vegetale exsudate din plante (gume, rezine):

• ex. guma arabică, balsamul de Tolu.

Page 58: Carte Propedeutica

52

- produse vegetale ca pulberi – se obţin după uscarea şi pulverizarea părţilor de

plantă. Conţinutul în principiul activ va fi dozat (cu o concentraţie exactă).

Acestea se pot prelucra ulterior ca forme farmaceutice: capsule, comprimate.

• ex. pulbere de frunză de mătrăgună; pulbere de rădăcină de Ipeca.

- produse vegetale prelucrate prin extracţie

Acestea se prepară prin dizolvare extractivă urmată sau nu de prelucrări

ulterioare; substanţele medicamentoase numite şi principii active sunt prezente sub

forma unui fitocomplex şi sunt izolate în stare pură din plante cu ajutorul unor

solvenţi (apă, alcool, eter, etc.) Se obţin, funcţie de metoda de extracţie şi de

solventul utilizat:

- soluţii extractive apoase – macerate, infuzii, decocturi: sunt preparate

magistrale obţinute prin extracţia cu apă a principiilor active din diferite

părţi de plantă; condiţiile de extracţie diferă funcţie de tehnica utilizată.

Preparatele extractive au stabilitate limitată.

- tincturi şi extracte – sunt preparate industriale obţinute prin extracţie, cu

stabilitate mare şi o compoziţie exprimată în anumite principii active dozate.

- substanţe active izolate în stare pură din plante.

Sunt substanţe extrase sub formă solidă (pulberi) sau lichidă (uleiuri volatile)

prin procedee diverse. Trebuie menţionat însă că de multe ori fitocomplexul are

acţiune mai puternică decât substanţa izolată datorită complexităţii conţinutului în

principii active.

• ex. digitalina, digoxina (substanţe cardiotonice) izolate din specii de Digitalis.

• chinina (antimalaric, antitermic), izolată din scoarţa arborelui de China.

6.1.1.2. Materii prime de origine animală

Materiile prime de origine animală constau în părţi de organe animale, extracte

din organe şi ţesuturi sau substanţe pure extrase din ţesuturi animale. Terapia cu

organe şi ţesuturi poartă denumirea de opoterapie, iar preparatele utilizate se

Page 59: Carte Propedeutica

53

numesc preparate opoterapeutice. Conservarea materiilor prime şi a produselor

opoterapeutice se face la rece (2-8 ºC).

• ex. extract hidrolizat din creier porcin (ex. produsul Cerebrolysin fiole);

• pulbere de hipofiză posterioară;

• bila de bou prelucrată prin extracţie, purificată şi uscată (Fel tauri siccum).

Materiile prime de origine animală aparţin următoarelor categorii:

- enzime obţinute prin extracţie din organe şi ţesuturi.

• ex. pancreatina: produs obţinut din pancreasul de mamifere;

• pepsina: obţinută din mucoasa gastrică de porcine sau bovine.

- hormoni utilizaţi în terapeutică, cum sunt ACTH (hormonul

adrenocorticotrop), calcitonina, insulina, etc.

O mare parte din componentele de origine animală se obţin prin biotehnologii

(ex. insulina se produce prin biotehnologii ce au la bază inducerea sintezei

hormonului de către bacteria Escherichia coli prin recombinare genetică).

6.1.1.3. Materii prime de origine microbiologică

Din această categorie fac parte microorganismele, care, omorâte sau atenuate

intră în compoziţia vaccinurilor. Unele microorganisme sunt materii prime pentru

formele orale (capsule, comprimate, pulberi) utilizate pentru reconstituirea florei

microbiene intestinale (ex. Lactobacillus casei).

De asemenea, o clasă importantă o reprezintă microorganismele ce sunt materii

prime în biosinteza antibioticelor (ex. Penicilina G, obţinută din biosinteză pornind

de la specii de Penicillium).

6.1.1.4. Materii prime de origine minerală

Din această categorie fac parte atât substanţe medicamentoase cât şi

substanţe auxiliare (excipienţi) fără acţiune farmacologică proprie.

Page 60: Carte Propedeutica

54

• ex. excipienţi de origine minerală: talc, oxid de magneziu, caolin, ulei de parafină.

• substanţe medicamentoase de origine minerală: ichtiol (produs obţinut din

distilarea gudroanelor din şisturi bituminoase).

6.1.2. Materii prime de sinteză şi semisinteză

Substanţele medicamentoase naturale izolate, purificate şi caracterizate fizico-

chimic au servit ca modele pentru sinteză sau ca materii prime pentru semisinteză.

Moleculele substanţelor medicamentoase cu structură simplă au fost reproduse prin

sinteză (ex. acid acetilsalicilic).

Numai anumite părţi ale moleculei substanţelor active sunt responsabile de

activitatea farmacodinamică: acestea se numesc grupări farmacofore sau

farmacofori. Pe baza relaţiilor structură chimică - activitate farmacodinamică se pot

sintetiza molecule noi având ca punct de plecare farmacoforii. Substanţele active

sintetizate astfel nu mai prezintă unele din efectele nedorite ale substanţelor

naturale.

Semisinteza se utilizează atunci când molecula iniţială are o structură foarte

complexă, sau când procesul de sinteză este prea costisitor sau are randament

redus. În cazul semisintezei, moleculele naturale furnizează nucleul de bază sau o

parte a structurii dorite pentru substanţa medicamentoasă nouă.

ex. substanţa activă artemether (acţiune antimalarică) este un derivat semisintetic

din substanţa naturală artemisinin, instabilă chimic prin gruparea lactonică; Prin

semisinteză, această grupare este înlocuită cu o grupare acetal.

Alte exemple de substanţe medicamentoase care se obţin actualmente prin

semisinteză sunt: camfor, terpinhidrat, vitamina A.

Page 61: Carte Propedeutica

55

6.1.3. Materii prime după rolul în formulare

În funcţie de rolul pe care îl au în realizarea şi efectul terapeutic al formei

farmaceutice, materiile prime pot fi clasificate în trei grupe (fig.6.1.):

substanţe medicamentoase

substanţe auxiliare

materiale de ambalare

`

Fig. 6.1. Elementele de bază ale unei forme farmaceutice.

- Substanţe medicamentoase (SM) – sunt denumite şi substanţe active,

principii active (engl. drug, drug substance, active pharmaceutical ingredient –

API, bulk pharmaceutical ingredient – BPC). Sunt materii prime farmaceutice

de origine vegetală, animală, minerală, microbiologică, de semisinteză sau

sinteză, dotate cu proprietăţi curative, preventive sau de diagnostic faţă de

maladiile umane sau animale. Ele reprezintă componentele din medicament

responsabile de efectul terapeutic (acţiunea unui medicament).

Page 62: Carte Propedeutica

56

Substanţe auxiliare (SA)

În general orice formă farmaceutică necesită şi substanţe auxiliare pentru a

putea fi formulată şi preparată.

Substanţele auxiliare sunt materii prime farmaceutice inerte din punct de vedere

farmacologic (fără acţiune proprie), care intră în compoziţia formelor farmaceutice

alături de substanţele medicamentoase, îndeplinind diferite roluri în formulare.

Aceste materii prime constituie partea esenţială în realizarea unei forme

farmaceutice (în general fără acestea nu se poate obţine forma farmaceutică)

FRX la capitolul Prevederi generale impune o serie de condiţii pentru

substanţele auxiliare. Funcţie de aplicabilitatea lor în sfera formelor farmaceutice,

substanţele auxiliare sunt de mai multe tipuri şi se întâlnesc sub mai multe

denumiri.

Substanţele auxiliare care dau masă preparatului, încorporează substanţa

medicamentoasă şi o transportă la locul de acţiune sunt:

- solvenţi – termenul de solvent se aplică numai dacă substanţele

medicamentoase se dizolvă pentru obţinerea de soluţii. Termenii de vehicul

şi solvent pot fi utilizaţi deopotrivă pentru forma de soluţie.

- vehicule – reprezintă substanţe auxiliare lichide, în care se dizolvă sau se

dispersează substanţele medicamentoase (intră în compoziţia formelor

farmaceutice lichide: suspensii, emulsii, forme farmaceutice ca picături,

etc.)

- excipienţi – această denumire se utilizează pentru substanţele auxiliare care

intră în compoziţia formelor farmaceutice solide: pulberi, comprimate,

capsule sau semisolide (unguente) - fig.6.2.

Page 63: Carte Propedeutica

57

Fig.6.2. Excipienţi solizi (pulberi) şi semisolizi (vaselină).

În unele cazuri, solvenţii sunt utilizaţi în fazele intermediare ale preparării unei

forme farmaceutice, fiind îndepărtaţi ulterior prin evaporare (ex. alcoolul, pentru

obţinerea extractelor uscate).

Există şi substanţe auxiliare care se utilizează pentru asigurarea stabilităţii

fizice, chimice sau microbiologice a formelor farmaceutice. Acestea se numesc

adjuvanţi sau aditivi. Spre deosebire de celelalte substanţe auxiliare, adjuvanţii se

adaugă în cantităţi mici.

• ex. pentru stabilitatea chimică se utilizează antioxidanţi, ce împiedică reacţii

chimice cu consecinţe în degradarea preparatului farmaceutic.

• pentru stabilitatea microbiologică se utilizează conservanţi, care împiedică, după o

eventuală contaminare, dezvoltarea microorganismelor în preparat.

• la preparatele orale se adaugă corectori de gust, miros, etc.

Materialele de ambalare sunt materii prime utilizate pentru fabricarea

articolelor de ambalare primară şi secundară a medicamentului. Ele sunt

folosite pentru închiderea formei farmaceutice într-un recipient adecvat căii de

administrare.

Materialele de ambalare au provenienţă diversă (sticlă, materiale plastice,

cauciuc, hârtie, aluminiu, etc.) şi trebuie să asigure protecţia formei

farmaceutice de factorii externi, eficacitatea acesteia, prelevarea dozei, dar au şi

un rol de identificare, informare şi marketing al medicamentului.

Page 64: Carte Propedeutica

58

6.2. OPERAŢII FARMACEUTICE

Pentru ca materiile prime (substanţe active, excipienţi, împreună cu

materialele de ambalare) să poată fi transformate în forme farmaceutice, este

necesar ca acestea să fie prelucrate printr-o serie de operaţii farmaceutice, efectuate

fie la scară redusă (laborator sau receptura farmaciei), fie la scară industrială.

Unele din operaţiile menţionate sunt aplicate la majoritatea formelor

farmaceutice şi pot fi întâlnite într-o etapă sau alta a preparării medicamentelor:

o operaţii cu caracter general: uscarea, mărunţirea, pulverizarea, amestecarea,

dizolvarea, filtrarea, sterilizarea (fig.6.3.).

1. DIZOLVAREA SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE ŞI A

SUBSTANŢELOR AUXILIARE ÎN SOLVENT

2. COMPLETAREA CU SOLVENT LA MASA PREVĂZUTĂ

3. FILTRARE

4.

DIVIZARE

CONDIŢIONARE/AMBALARE

Fig.6.3. Operaţii preliminare la obţinerea unei soluţii.

De asemenea, unele operaţii cu caracter general (ex. uscarea, mărunţirea,

pulverizarea) sunt aplicate frecvent la obţinerea materiilor prime, înaintea

prelucrării în forma farmaceutică (ex. uscarea părţilor din plantă, urmată de

mărunţire/pulverizare în vederea prelucrării ca forme farmaceutice extractive).

Page 65: Carte Propedeutica

59

Există însă şi operaţii farmaceutice aplicate strict în cadrul obţinerii unei

anumite forme farmaceutice:

o operaţii specifice: granularea (la obţinerea granulelor sau comprimatelor),

comprimarea, acoperirea comprimatelor (procedee specifice formei de

comprimat).

6.2.1. USCAREA

Definiţie - Uscarea reprezintă operaţia de îndepărtare parţială sau totală a

umidităţii dintr-un produs solid, lichid, gazos.

Procedeul de uscare se realizează prin transferul lichidului de pe suprafaţa

materialului solid într-o fază nesaturată de vapori. Pot fi supuse uscării substanţe

medicamentoase şi auxiliare, produse vegetale, preparate în etapele intermediare

ale fabricării medicamentelor (ex. granule).

Obiectivele uscării sunt următoarele:

- asigurarea conservării unor substanţe sau produse vegetale;

- facilitarea manipulării şi transportului;

- obţinerea unor preparate farmaceutice (ex. extracte uscate);

- uşurarea operaţiei de pulverizare;

- posibilitatea prelucrării unor substanţe (ex. cele cu apă de cristalizare);

- fază în obţinerea unor forme farmaceutice (ex. uscarea granulelor, uscarea

filmului de acoperire la comprimate).

Procesul de uscare are la bază transferul de masă prin evaporarea apei de la

suprafaţa solidului şi difuzia apei din masa solidului la suprafaţă.

Principiul transferului de căldură în procedeul de uscare are la bază relaţia:

Page 66: Carte Propedeutica

60

dw/dθ = q/λ, în care:

dw/dθ = viteza de evaporare (g apă/oră);

λ = căldura latentă de evaporare a apei;

q = viteza de transfer al căldurii.

Metode de uscare

- Uscarea în aer liber (la temperatura de 20-30º C);

- Uscarea prin căldură cuprinde trei metode de bază, diferenţiate prin modul de

transfer al căldurii:

• uscarea prin convecţie

• uscarea prin conducţie

• uscarea prin radiaţie

- Uscarea prin liofilizare (criodesicare) – este o metodă aparte, ce se realizează

la presiune şi temperatură scăzută.

Echipamentele (aparatele de producţie) industriale în care se realizează

operaţia de uscare se numesc uscătoare.

6.2.1.1. Uscarea în aer liber – se realizează la temperatura ambiantă (20-30º C);

produsul se dispune pe rafturi în strat subţire. Metoda este aplicată limitat în

prezent (pentru unele produse vegetale sau alte materii prime degradabile la

căldură), din cauza dezavantajelor pe care le prezintă: posibilitate de degradare şi

contaminare a produsului.

6.2.1.2. Uscarea prin căldură

a. Uscarea prin convecţie - este metoda cea mai utilizată.

Principiu: uscarea se realizează cu ajutorul unui curent de gaz încălzit (aer), care

cedează calorii produselor cu care vine în contact şi preia vapori de apă din

produs.

Page 67: Carte Propedeutica

61

Tipuri de uscătoare

o Etuve, dulapuri uscătoare

- Principiu: produsul se dispune pe rafturi (sau tăvi) în strat subţire şi este pus în

contact cu aerul cald ce circulă prin convecţie în incinta uscătorului. Curentul

de aer trebuie să fie continuu şi să aibă o temperatură constantă iar rafturile pot

fi perforate pentru un randament mai mare al procesului (fig.6.4.)

Fig.6.4. Uscător cu rafturi

o Uscătoare cu bandă transportoare

- Principiu: produsul de uscat (substanţa medicamentoasă ca pulbere, produs

vegetal) este plasat în strat subţire pe rafturi sau pe bandă transportoare unde

vine în contact cu curentul de aer cald ce circulă în sens contrar (fig.6.5.).

Fig.6.5. Uscarea pe bandă transportoare

Page 68: Carte Propedeutica

62

o Uscătoare în pat fluidizat: sunt echipamente care se utilizează pentru materiile

prime solide (pulberi, granule).

- Principiu: acest uscător funcţionează prin antrenarea particulelor de material

solid (pulbere) de către curentul de aer cald de jos în sus (fig.6.6.). Vaporii de

apă sunt colectaţi în partea superioară şi condensaţi. Această metodă asigură o

uscare rapidă, individuală şi uniformă a particulelor de material solid. Se

utilizează pentru uscarea pulberilor şi granulelor.

`

Fig.6.6. Antrenarea particulelor de jos în sus la uscarea în pat fluidizat.

o Uscătoare pentru produse lichide

Acest tip de uscător se foloseşte pentru uscarea substanţelor solide incluse în

soluţii diluate, suspensii şi paste fine. Procedeul se numeşte uscare prin evaporarea

soluţiilor (nebulizare, atomizare), iar echipamentul poartă denumirea de atomizor

sau nebulizator (fig.6.7.).

Principiu: uscarea are loc prin evaporarea solventului (apei) dintr-un lichid

ce conţine substanţa medicamentoasă, ce se dispersează sub presiune ca aerosol fin

într-un curent de aer cald. Prin această metodă uscarea are loc în timp foarte scurt

(aproape instantaneu), iar pulberea fină este colectată la partea inferioară a

aparatului.

Page 69: Carte Propedeutica

63

Uscătorul este alcătuit dintr-o cameră de uscare prin care circulă un ciclon

de aer încălzit, prevăzută în partea superioară cu un dispozitiv de dispersie în

particule fine ale produsului ce urmează a fi uscat.

Fig.6.7. Uscarea prin nebulizare: pulverizarea lichidului la un nebulizator (www.niro.com).

b. Uscarea prin conducţie

Principiu: se realizează prin punerea în contact a produsului umed cu o suprafaţă

încălzită. Prin această metodă pot fi uscate produse solide sau lichide (ex. obţinerea

pulberilor din soluţii prin evaporare).

Tipuri de uscătoare

o Uscătoare cu cilindri, tobe uscătoare

- Principiu: lichidul este antrenat în strat subţire pe suprafaţa încălzită (cilindri,

tobe), unde este evaporat rapid; un sistem de raclete detaşează crusta

superficială de substanţă medicamentoasă uscată, care se colectează (fig.6.8.).

Page 70: Carte Propedeutica

64

a. b.

Fig.6.8. Uscător cu cilindri: a. lichidul este pulverizat pe suprafaţa cilindrilor; b.

cilindrul (toba) este imersată în lichid.

c. Uscarea prin radiaţii utilizează energia calorică indusă de radiaţii.

Metode de uscare

- Uscarea cu radiaţii infraroşii (IR): radiaţia IR poate fi folosită ca sursă de

căldură printr-o rezistenţă electrică încălzită montată deasupra materialului

solid umed. În prezent, acest tip de uscare se foloseşte relativ limitat, având

dezavantajul că radiaţiile calorice nu penetrează în profunzimea masei umede,

care se poate supraîncălzi.

- Uscarea cu microunde: este mai eficientă deoarece radiaţia microundelor are o

putere de penetraţie mai mare şi generează căldură la lungimi de undă mai mari

decât radiaţiile IR. În domeniul domestic, o aplicaţie a acestui procedeu de

uscare o reprezintă cuptoarele cu mircounde, iar în domeniul industriei

farmaceutice există uscătoare cu microunde care funcţionează asemănător.

Procedeul de uscare cu microunde prezintă avantaje certe faţă de celelalte

procedee: rapiditate, evitarea supraîncălzirii eficienţa termică ridicată. Metoda este

însă costisitoare şi se poate aplica doar pe loturi relativ mici de material.

Page 71: Carte Propedeutica

65

6.2.1.3. Metode speciale de uscare: Uscarea prin congelare (liofilizare,

criodesicare)

- Principiu: conform diagramei de fază a apei, la presiuni scăzute (vid), gheaţa

poate sublima, trecând direct în stare de vapori. Din fig.6.9. se observă că la

temperaturi şi presiuni scăzute domeniul lichid este ocolit şi apa după îngheţare se

evaporă (curba CO delimitează domeniul solid de cel de vapori).

Fig.6.9. Diagrama de fază a apei (după Popovici I.)

Prin operaţia de liofilizare (criodesicare) apa conţinută în materialul solid

trece direct din stare solidă în stare de vapori. Astfel, soluţii, paste care conţin

substanţe medicamentoase sunt supuse congelării, urmată de evaporarea apei direct

la presiune scăzută (cu aplicare de vid). Rezultă produsul solid (substanţa

medicamentoasă cu sau fără excipienţi) uscat, poros, ce ocupă acelaşi volum ca

soluţia/pasta iniţială şi care se dispersează în apă foarte uşor.

Aplicaţiile industriale ale liofilizării urmăresc uscarea unor produse

biologice care se reconstituie cu apă înaintea folosirii (antibiotice injectabile, sânge,

Page 72: Carte Propedeutica

66

vaccinuri, preparate enzimatice, culturi microbiologice). De asemenea, metoda este

utilă la uscarea unor substanţe medicamentoase termolabile.

6.2.2. PULVERIZAREA

Definiţie - Pulverizarea reprezintă Operaţia de reducere mecanică a dimensiunii

particulelor unei substanţe solide. Substanţele solide sunt transformate în particule

de dimensiuni standardizate care alcătuiesc pulberea.

În operaţia de mărunţire şi pulverizare are loc transformarea corpului X în n

elemente granulometrice (dimensionale) x, prin urmare X = n x.

Procesul de pulverizare are o importanţă deosebită, datorită numeroaselor

beneficii pe care le aduce în tehnologia farmaceutică.

Obiectivele pulverizării:

- asigurarea omogenităţii formelor farmaceutice solide prin aducerea particulelor

la o mărime apropiată a particulelor (granulometrie) – obiectiv de importanţă

deosebită la pulberi, capsule, comprimate;

- îmbunătăţirea absorbţiei substanţelor medicamentoase prin reducerea

dimensiunii particulelor;

- favorizarea extracţiei produselor vegetale - pentru fiecare parte de plantă se

impune un anumit grad de mărunţire sau pulverizare pentru o extracţie optimă.

Metode de pulverizare

- Mărunţirea – reprezintă operaţia de divizare grosieră, care în general precedă

operaţia de pulverizare; în urma mărunţirii rezultă fragmente cu diametrul peste

1 mm.

- Pulverizarea – operaţia de divizare la un grad de fineţe mai avansat, în urma

căreia rezultă pulberi, cu diametrul particulelor mai mic de 1 mm.

Page 73: Carte Propedeutica

67

Farmacopeea Română ed. a X-a sugerează această conexiune între cele două

operaţii (mărunţire/pulverizare şi cernere) la monografia Pulveres, în tabelul de

descriere a sitelor farmaceutice: prin sitele I-III trec fragmente, indicând operaţia

prealabilă de mărunţire, iar prin sitele IV-IX trec pulberi, indicând operaţia de

pulverizare (tabel 6.I).

Mărunţirea materialelor, care este o operaţie preliminară divizării fine, se

realizează prin: tăiere, strivire, presare, despicare, lovire, frecare şi triturare. În

farmacie, aceste procedee se realizează la scară mică pentru unele produse vegetale

sau unele grăsimi (unt de cacao, ceruri, etc.) cu foarfeci, cuţite, răzătoare, sau cu

mojar şi pistil pentru materiale friabile (fig.6.10).

Fig. 6.10. Mojar şi pistil.

În industrie se folosesc dispozitive mecanizate pentru mărunţirea produselor

vegetale sau pentru răzuirea cantităţilor mari de materiale moi, elastice. Sfărâmarea

(mărunţirea) materialelor friabile în industrie se realizează cu ajutorul

concasoarelor, ce produc divizarea până la dimensiuni cuprinse între 5-50 mm

(fig.6.11.).

Page 74: Carte Propedeutica

68

a. b.

Fig.6.11. Schema unui concasor a. cu cilindri (materialul este zdrobit între doi

cilindri ce se rotesc în sens invers) b. cu fălci (materialul este zdrobit prin lovire şi

presare) (www.mine-engineer.com).

În farmacie, operaţia de pulverizare se efectuează fie cu ajutorul mojarului

şi al pistilului prin triturare (lovire-presare), fie în mori de capacitate mică,

acţionate mecanic sau manual. O operaţie prin care se pot obţine în farmacie

pulberi cu un grad mai mare de fineţe este cea de porfirizare: substanţa uscată sau

umedă se triturează pe o placă de sticlă sau porţelan cu un pistil din acelaşi

material, cu baza plată.

Tabel.6.I. Diferenţe de bază între procedeele de mărunţire şi pulverizare.

MĂRUNŢIRE PULVERIZARE

- se obţin fragmente (> 1 mm);

- în farmacie- mojar şi pistil;

- în industrie- concasoare.

- se obţin pulberi (< 1 mm.);

- în farmacie- mojar şi pistil;

- în industrie- mori.

La scală industrială se folosesc actualmente echipamente moderne (mori) cu

randament mare şi care divid materialul la ordinul de mărime dorit al particulelor.

Unele mori clasice industriale sunt construite pe acelaşi principiu al

mojarului cu pistil (pulverizarea prin compresie). În general, însă, echipamentele

industriale combină mai mult sau mai puţin operaţiile de tăiere (forfecare),

compresie, impact, frecare.

Exemple de mori industriale mai utilizate sunt:

Page 75: Carte Propedeutica

69

- mori cu ciocane - pulverizarea materialului solid se realizează prin impactul

dintre ciocanele morii montate pe un rotor şi particulele de pulbere (fig.6.12.-a.)

- mori cu bile - în camera rotativă a morii sunt dispuse o serie de bile de oţel care

acţionează prin impact şi frecare asupra materialului de pulverizat (fig.6.12.-b.);

- micronizatoare: mori cu jet - pulverizarea are loc prin ciocnirea particulelor cu

viteză mare, sub influenţa unui curent de aer;

- mori coloidale - pulverizarea materialului are loc la trecerea prin spaţiul dintre

componentele morii (rotor şi stator) (fig.6.12.-c.).

a. b. c.

Fig.6.12. Mori industriale: a. moară cu ciocane; b.moară cu bile; c. moară coloidală

(www.pulverizerindia.com).

6.2.3. CERNEREA

Definiţie: Cernerea este operaţia mecanică de separare a particulelor din

amestec, cu ajutorul sitelor. Se poate separa o singură categorie de particule de o

anumită dimensiune sau se sortează fracţiuni cu dimensiuni diferite.

Operaț ia de cernere se efectuează prin site farmaceutice.

În alcătuirea unei site farmaceutice intră corpul şi reţeaua sitei. Reţeaua sitei

este confecţionată din fire de alamă, aluminiu, inox, fire de mătase, fibre sintetice;

aceasta se fixează pe un cadru de metal, lemn, material plastic şi se ataşează de

corpul sitei. La cernerea prin site, particulele cu dimensiunea sub valoarea

Page 76: Carte Propedeutica

70

ochiurilor sitei trec prin sită (reprezentând cernutul), iar cele cu dimensiune mai

mare decât ochiurile sitei rămân pe suprafaţa sitei (reprezentând reziduul sau

refuzul).

Aplicaţiile principale ale procesului de cernere sunt:

- prelucrarea pulberilor în farmacie şi în industria farmaceutică;

- analiza granulometrică a pulberilor (numită şi clasarea, sau separarea

particulelor pe intervale de mărime) (fig.6.13.).

În FRX cele 9 site prevăzute sunt clasificate după: latura ochiului, numărul de

ochiuri/cm2, diametrul sârmei (în mm – tabel 6.II.). Sitele prin care trec fragmente

se numesc ciururi.

Suplimentul 2001 al FRX prevede un număr de 18 site, adaptate după

Farmacopeea Europeană.

Tabel.6.II. Sitele prevăzute în Farmacopeea Română Ed. a X-a

Nr.

Sitei

Grad de mărunţire Latura ochiului

(mm)

Nr. ochiuri

/cm2

Diametrul

sârmei (mm)

I Fragmente mari 6,3 1,292 2,5

II Fragmente mijlocii 4,0 3,18 1,6

III Fragmente mici 2,0 11,1 1,0

IV Pulbere groscioară 0,8 59,1 0,5

V Pulbere mijlocie 0,315 362 0,2

VI Pulbere semifină 0,25 595 0,16

VII Pulbere fină 0,16 1478 0,1

VIII Pulbere foarte fină 0,12 2500 0,08

IX Pulbere extrafină 0.08 5910 0,05

Page 77: Carte Propedeutica

71

a. b.

Fig.6.13. a. Site farmaceutice. b. Sistem de site pentru clasarea pulberilor plasat pe

un dispozitiv cu vibraţie.

6.2.4. AMESTECAREA

Definiţie - Amestecarea este operaţia prin care se urmăreşte distribuţia uniformă a

componentelor unui amestec de gaze, lichide, solide.

Obiectivele amestecării

- Principalul obiectiv al amestecării este omogenizarea amestecului, astfel încât

orice porţiune prelevată la întămplare trebuie să conţină toate componentele

amestecului în aceeaşi proporţie ca şi restul amestecului.

- Este o operaţie menită sa asigure uniformitatea conţinutului de substanţă

medicamentoasă într-o formă farmaceutică (tabel 6.III.).

Page 78: Carte Propedeutica

72

Tabel 6.III. Tipuri de amestecuri

Constituenţi Operaţia aplicată

Preparatul

obţinut

AMESTECARE LICHID-LICHID

Lichid + Lichid miscibil Amestecare SOLUȚ IE

Lichid + Lichid nemiscibil Dispersare EMULSIE

AMESTECARE LICHID-SOLID4

Lichid + Solid solubil Dizolvare SOLUŢIE

Lichid + Solid insolubil

(cant. mică)

Dispersare SUSPENSIE

Lichid + Solid insolubil

(cant. mare)

Dispersare PASTĂ

AMESTECARE SOLID-LICHID5

Solid + Lichid Umectare GRANULE

AMESTECARE SOLID-SOLID

Solid + Solid Amestecare PULBERE

Metode de amestecare

Amestecarea lichidelor se aplică la prepararea formelor farmaceutice lichide:

soluţii, siropuri, suspensii, emulsii.

În farmacie, amestecarea lichidelor se realizează în recipiente diverse.

4 Predomină lichidul (lichidul = componenta majoră a amestecului)

5 Predomină solidul (solidul = componenta majoră a amestecului).

Page 79: Carte Propedeutica

73

În industrie, există echipamente speciale numite mixere–agitatoare

(amestecătoare), alcătuite dintr-o cuvă de amestecare (fixă), un agitator şi o serie

de şicane montate pe cuva mixerului, pentru a asigura un randament mare.

Unul din cele mai utilizate aparate în amestecarea lichid-lichid şi lichid-solid

(forme farmaceutice lichide, solide), dar şi la obţinerea formelor farmaceutice

semisolide este mixerul planetar. Acest tip de mixer este alcătuit dintr-o cuvă fixă

prevăzută cu un sistem de agitare planetar (agitator cu mişcare dublă de rotaţie: în

jurul axului propriu şi concomitent în jurul cuvei) (fig.6.14.).

a. b.

Fig.6.14. Mixerul planetar: a. prezentare schematică a mişcării agitatorului; b. echipament

industrial (www.machineryandequipment.com)

Amestecarea solidelor (pulberilor) este o operaţie preliminară la prepararea

formelor farmaceutice solide: pulberi, capsule, comprimate.

În farmacie, amestecarea pulberilor se realizează în mojar cu pistil.

În industrie se utilizează pe scară largă mixere numite tobe de amestecare

care realizează amestecarea eficientă a pulberilor prin răsturnare (prezintă o cuvă

mobilă care se roteşte în jurul unui ax, fără agitatoare). Aceste echipamente

prezintă construcţii diverse (tobe cubice, cilindrice, în forma literei V, Y, etc.)

(fig.6.15.).

Page 80: Carte Propedeutica

74

a. b. c.

Fig.6.15. Tobe de amestecare: a. mixer cubic (www.pms-group.net); b. mixer cilindric

(www.cntjsjmy.en.alibaba.com); c. mixer în formă de V (www.china-pharmaceutical.com).

6.2.5. DIZOLVAREA

Definiţie - Dizolvarea reprezintă operaţia de dispersare, diviziune fizico-

moleculară a substanţelor cu ajutorul unei faze lichide intermediare numită

solvent. Amestecul care rezultă este omogen din punct de vedere fizico-chimic şi se

numeşte soluţie.

Forma de soluţie este considerată ideală din punct de vedere al absorbţiei, fiind

adecvată tuturor căilor de administrare: soluţii orale, parenterale, topice pentru

aplicaţii dermice, dar şi soluţi aplicate pe mucoase (picături pentru ochi, nas,

ureche, etc).

Metode de dizolvare

a. Dizolvare simplă (completă);

b. Dizolvare extractivă (parţială) – se aplică la preparatele obţinute prin

extracţie din părţi din plantă sau din produse de origine animală.

a. Dizolvarea simplă

Prin procedeul de dizolvare simplă (completă, totală) se obţin soluţiile

moleculare (adevărate), care reprezintă sisteme omogene, în care moleculele

Page 81: Carte Propedeutica

75

substanţei medicamentoase se vor găsi dispersate uniform printre moleculele

solventului.

Solubilitatea reprezintă comportamentul unei substanţe medicamentoase într-

un anumit solvent, la o anumită temperatură. Reprezintă practic concentraţia

soluţiei saturate a substanţei respective în solventul dat, la o anumită temperatură.

Solubilitatea se poate exprima şi prin coeficientul de solubilitate, ce reprezintă

cantitatea maximă de substanţă medicamentoasă ce se poate dizolva în unitatea de

volum de solvent pentru a rezulta o soluţie saturată.

În FRX (Cap. IX.C.1), solubilitatea este exprimată ca volum de solvent (ml.)

necesar pentru a dizolva 1 g. de substanţă solidă sau 1 ml. de substanţă lichidă la

temperatura de 20 ± 2º C. Solubilitatea este exprimată ș i prin diferite expresii

(tabel 6.IV.).

Tabel.6.IV. Expresii folosite de FRX pentru exprimarea solubilităţii

Expresii folosite Volum de solvent (ml)

Foarte uşor solubil Cel mult 1

Uşor solubil 1-10

Solubil 10-30

Puţin solubil 30-100

Foarte puţin solubil 100-500

Greu solubil 500-1000

Foarte greu solubil 1000-10000

Practic insolubil Mai mult de 10000

Aceste expresii se regăsesc în exprimarea solubilităţii substanţelor

medicamentoase în monografiile individuale. De exemplu, FRX la monografia

Natrii chloridum (Clorură de sodiu) prevede la capitolul Solubilitate:

ex. Clorura de sodiu este uşor solubilă în apă, solubilă în glicerol, puţin solubilă

în alcool.

Page 82: Carte Propedeutica

76

Solubilitatea unei substanţe se exprimă mai întâi în solventul preferenţial (în

care substanţa este cel mai uşor solubilă), urmând în ordine descrescătoare ceilalţi

solvenţi.

Solubilitatea substanţelor medicamentoase depinde de o serie de factori,

printre care: structura chimică a substanţei respective, temperatura, pH-ul, tipul de

aranjare cristalină (polimorfismul), prezenţa altor substanţe în sistem (aditivi).

Viteza de dizolvare depinde la rândul ei de o serie de factori, exprimaţi în

principal prin relaţia Noyes-Whitney:

V = dc/ dt = KSD (Cs – Ct)

Se observă că viteza de dizolvare V este direct proporţională cu o serie de factori:

- dc/ dt = gradientul de concentraţie (creşterea concentraţiei în unitatea de timp);

- S = suprafaţa de contact solid/lichid, factor controlat de mărimea particulelor de

substanţă supuse dizolvării; cu cât particulele sunt mai fine, cu atât suprafaţa

totală de contact solid/lichid creşte;

- D = coeficient de difuziune, factor controlat de agitare;

- Cs = concentraţia la saturare a substanț ei medicamentoase dizolvate;

- Ct = concentraţia soluţiei la timpul t de la începutul dizolvării;

- Diferenţa Cs – Ct este un factor controlat de temperatură;

- K = constantă dependentă de condiţiile experimentale (temperatură, viscozitate,

viteza de agitare, etc.).

b. Dizolvarea extractivă

Este un procedeu care se aplică în general la preparatele vegetale pentru

extracţia principiilor active cu un solvent adecvat (apă, alcool, etc.). Spre deosebire

de dizolvarea totală, la care substanţa medicamentoasă este dizolvată la un nivel

molecular în solvent, în cazul dizolvării extractive, acest fenomen este doar parţial.

Page 83: Carte Propedeutica

77

FRX descrie tehnicile principale de extracţie în monografiile Solutiones

extractivae aquosae (Soluţii extractive apoase), Tincturae (Tincturi), şi Extracta

(Extracte).

Tehnicile de extracţie se aleg funcţie de solventul folosit: de exemplu, pentru

extracţia cu apă se utilizează tehnici diferite faţă de extracţia cu alcool. De

asemenea, temperatura de lucru, timpul de contact al produsului cu solventul diferă

de la un procedeu la altul.

Tehnicile de bază utilizate la dizolvarea extractivă sunt diverse.

Macerarea este o tehnică de extracţie care se aplică la extracţia mucilagiilor cu

apă din diverse părţi din plantă sau la prepararea unor tincturi; se realizează la

temperatura camerei.

Infuzarea reprezintă o tehnică de extracţie cu apă, care se realizează prin

aducerea apei la temperatura de fierbere peste produsul vegetal şi acoperirea

vasului. Timpul de infuzare este limitat.

Decocţia reprezintă tot o tehnică de extracţie pentru soluţiile apoase, dar care

presupune menţinerea produsului vegetal în baia de apă la fierbere o perioadă de

timp. Spre deosebire de infuzare, care este rezervată părţilor friabile de plantă,

decocţia este specifică părţilor dure: rădăcini, rizomi, scoarţe, ce necesită un

tratament mai energic pentru a se putea extrage principiile active.

Percolarea este o tehnică rezervată tincturilor şi extractelor, caracterizată prin

traversarea produsului vegetal de către solvent la rece. Metoda se realizează într-un

dispozitiv special numit percolator (fig.6.16.). Produsul vegetal este dispus vertical

în percolator şi extracţia se realizează pe măsură ce solventul curge prin masa

produsului; soluţia extractivă este colectată în partea inferioară.

Page 84: Carte Propedeutica

78

Fig.6.16. Schema unui percolator.

6.2.6. FILTRAREA

Definiţie - Filtrarea reprezintă operaţia prin care se separă particulele solide în

amestec cu un lichid, forţând lichidul să străbată un material poros (filtru), sub

acţiunea unei diferenţe de presiune.

Obiectivele filtrării:

- obţinerea unui lichid limpede, fără particule solide sau picături lichide

insolubile;

- obţinerea (colectarea) substanţei reţinute de filtru;

- îndepărtarea microorganismelor dintr-o soluţie apoasă în scopul sterilizării

(filtrare sterilizantă).

Mecanismul filtrării are la bază proprietatea filtrelor de a fi permeabile pentru

lichide, dar de a reţine substanţele solide. Astfel, reţinerea particulelor poate avea

loc:

- la suprafaţa materialului filtrant (când diametrul particulei este superior

diametrului porilor);

Page 85: Carte Propedeutica

79

- în interiorul materialului filtrant, prin adsorbţie în canaliculele filtrului.

Metode de filtrare

Funcţie de diferenţa de presiune de pe cele două feţe ale filtrului, există mai

multe metode de filtrare:

- la presiune hidrostatică;

- la presiune scăzută (vid - fig. 6.17.);

- la suprapresiune.

Fig.6.17. Filtrarea în laborator cu aplicare de vid.

Există şi alte metode de separare:

- decantarea - este un proces care precedă de obicei filtrarea. Se utilizează

pentru separarea particulelor grosiere sub influenţa gravitaţiei; lichidul care

conţine doar particule fine poate fi supus ulterior filtrării.

- clarificarea - utilizarea unor substanţe intermediare sau a unor metode

termice pentru a îndepărta particulele dintr-un lichid; (ex. clarificarea

siropurilor prin încălzire, când are loc coagularea impurităţilor albuminice, ce

se îndepărtează).

- centrifugarea - separarea cu ajutorul forţei centrifuge la viteze de rotaţie

mari.

Page 86: Carte Propedeutica

80

Prin filtru se înţelege întreaga instalaţie de filtrare, caracterizată prin

parametri precum: porozitatea filtrului, debitul asigurat în condiţii determinate.

Viteza de filtrare este direct proporţională cu mărimea suprafaţei de filtrare, cu

diferenţa de presiune dintre cele două feţe ale filtrului şi invers proporţională cu

viscozitatea lichidului.

Filtrele sunt fie de laborator de dimensiuni mici, sau filtre industriale pentru

filtrarea soluţiilor. Ca şi construcţie, mai utilizate sunt:

- filtrul-presă – cu ajutorul suprapresiunii, lichidul este forţat să treacă prin

membrana filtrantă (fig. 6.18.-a.); constă dintr-o serie de compartimente

consecutive separate prin plăci filtrante sub formă de rame rectangulare (fig.

6.18.-b.). Se utilizează în industrie pentru separarea lichid/solid în cazul

clarificării soluţiilor, separării fazei solide din suspensii concentrate, etc.

- filtrul rotativ (tobă rotativă )- se utilizează pentru lichide viscoase, paste, care

ar putea bloca alte filtre. Construcţia este sub forma unui cilindru (tobă) pe

suprafaţa căruia se aplică materialul filtrant; toba este imersată în lichidul de

filtrat şi se roteşte antrenând faza solidă. Concomitent, filtratul este aspirat

datorită vidului creat în interiorul tobei şi evacuat printr-un canal central.

a. b.

Fig.6.18. a. filtru-presă. b. rame filtrante (www.alibaba.com).

Materialele filtrante cele mai utilizate sunt:

- fibre celulozice (vată, ţesături din bumbac, mătase, hârtie de filtru);

Page 87: Carte Propedeutica

81

- materiale filtrante poroase (sticlă poroasă, ceramică porţelan);

- materiale filtrante pentru filtrarea sterilizantă (esteri celulozici) (fig.6.19.).

Fig.6.19. Filtre pentru filtrarea sterilizantă.

6.2.7. STERILIZAREA

Definiţie - Sterilizarea este operaţia de distrugere sau îndepărtare a

microorganismelor vii în formă vegetativă şi sporulată.

Un produs steril reprezintă în consecinţă un produs lipsit de

microorganisme vii sub formă vegetativă sau sporulată. Anumite forme

farmaceutice trebuie să îndeplinească condiţia obligatorie de sterilitate (tabel 6.V.);

din acest motiv, sterilizarea reprezintă o operaţie cu caracter general aplicată în

tehnologia farmaceutică.

Tabel 6.V. Forme farmaceutice obligatoriu sterile.

Forme farmaceutice

parenterale

Forme farmaceutice

oftalmice

Forme farmaceutice

aplicate pe plăgi, arsuri,

pielea sugarilor

- Preparate injectabile

- Preparate perfuzabile

- Seruri

- Vaccinuri

- Implanturi

- Colire

- Băi oculare

- Unguente oftalmice

- Inserte oftalmice

- Forme lichide

(soluţii, suspensii,

emulsii)

- Unguente

- Pudre

Page 88: Carte Propedeutica

82

Asepsia reprezintă ansamblul metodelor prin care se evită contaminarea

unui medicament, a mediului ambiant sau a unui substrat a cărui condiţie biologică

trebuie păstrată.

Metode de sterilizare

Metodele de sterilizare se aleg funcţie de proprietăţile produsului. FRX (Cap.

IX.F.1) oficializează următoarele metode:

- sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (căldură umedă);

- sterilizarea cu căldură uscată;

- sterilizarea prin filtrare (filtrarea sterilizantă);

- sterilizarea cu gaz;

- prepararea aseptică (metoda lucrului aseptic): este o metodă care se aplică

produselor ce nu se pot steriliza în recipientul final;

- adăugarea de conservanţi – FRX prevede adăugarea de conservanţi ca

metodă în completarea filtrării sterilizante şi a preparării pe cale aseptică

(metodă pentru picăturile pentru ochi).

a. Sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (căldură umedă)

Mecanism - Sterilizarea cu căldură umedă are la bază denaturarea componentelor

celulei bacteriene, coagularea proteinelor sub influenţa temperaturii, umidităţii,

presiunii.

Propagarea căldurii are loc prin convecţie, în echipamente numite autoclave.

Temperatura utilizată este de obicei de 121º C (fig.6.20.-a).

Prin această metodă se sterilizează materii prime şi ustensile rezistente la

umiditate şi căldură:

- preparate farmaceutice lichide termostabile în recipientul final (ex.

preparate injectabile, perfuzabile, colire);

- instrumentar din sticlă, cauciuc, materiale plastice termorezistente;

- obiecte textile: vată, tifon, etc.

Page 89: Carte Propedeutica

83

b. Sterilizarea prin căldură uscată

Mecanism - Sterilizarea prin căldură uscată are loc cu denaturarea proteinelor

microbiene prin oxidare cu oxigen la temperatură crescută. Metoda se realizează în

echipamente numite etuve, la temperaturi mai mari decât metoda ce utilizează

căldură umedă (140-180º C) timp de 1-3 ore (fig. 6.20-b.).

a. b.

Fig.6.20. Echipamente de sterilizare prin căldură: a. autoclav; b. etuvă.

Această metodă se aplică la sterilizarea unor materii prime termostabile şi a

unor ustensile:

- substanţe medicamentoase ca pulberi, uleiuri vegetale;

- solvenţi organici nevolatili;

- excipienţi semisolizi, solizi (lanolină, vaselină, ceruri);

- ustensile din sticlă, porţelan.

c. Sterilizarea prin filtrare

Mecanism – Sterilizarea prin filtrare are loc prin îndepărtarea microorganismelor

prin reţinerea pe membrane filtrante sau prin fixarea în interiorul canalelor filtrului

de profunzime.

Pentru aplicarea metodei se utilizează filtre bacteriologice sau membrane

bacteriologice. Aceste filtre trebuie să aibă pori foarte fini ș i sunt confecţionate

Page 90: Carte Propedeutica

84

din esteri celulozici, material plastic, produse sinterizate. FRX impune un diametru

al porilor de maxim 0,22 μm.

Filtrarea sterilizantă se aplică pentru soluţiile care nu pot fi sterilizate prin

căldură; pentru sterilizarea aerului din spaţiile de producţie şi laboratoare

(fig.6.21.). Metoda se asociază obligatoriu cu metoda lucrului aseptic, ce implică

sterilizarea prealabilă a materiilor prime (ustensile, recipiente, solvenţi).

a. b. c.

Fig.6.21. a. Filtrarea sterilizantă a aerului (schematizat); b. filtre pentru sterilizarea aerului

(www.dpfilters.com); c. filtre bacteriologice pentru soluţii (www.labfilter.com).

d. Sterilizarea cu gaz

Mecanism - Sterilizarea cu gaz are loc prin alchilarea unor enzime şi a unor

metaboliţi esenţiali ai microorganismelor. Ca gaze se utilizează formaldehida şi

oxidul de etilen.

Metoda de sterilizare prin gaz se aplică la pulberi sau alte materiale

termosensibile (plastomeri); de asemenea, cu gaz (oxid de etilen) se sterilizează

anumite articole chirurgicale. Sterilizarea cu gaz poate fi aplicată cu succes şi

pentru zonele de producţie.

e. Metoda lucrului aseptic (prepararea pe cale aseptică) se aplică produselor

care nu pot fi sterilizatre în recipientul final şi implică sterilizarea în prealabil a

Page 91: Carte Propedeutica

85

tuturor materiilor prime, ustensilelor, recipientelor, spaţiului de lucru cât şi a

echipamentului de lucru al personalului. Prepararea pe cale aseptică şi

sterilizarea prin filtrare se asociază (în cazurile când este permis) cu adăugarea

de conservanţi.

Metoda se realizează în spaţii special amenajate, care în industrie se numesc

camere sterile (fig.6.22.-a). Pentru lucrul de laborator sau de receptură, se pot

amenaja boxe sterile sau vitrine sterile (fig. 6.22.-b).

a. b.

Fig. 6.22. a. Cameră sterilă de producţie; b. Lucrul într-o boxă (vitrină) sterilă

(www.boudreauxscompounding.com).

Page 92: Carte Propedeutica

86

7. CONDIŢIONAREA ŞI CONSERVAREA MEDICAMENTELOR

Condiţionarea (ambalarea) medicamentelor reprezintă operaţia ce urmează

preparării formei farmaceutice şi constă în includerea acesteia într-un recipient

adecvat. Această operaţie este de două tipuri.

7.1. Condiţionarea primară

7.2. Condiţionarea secundară (ambalarea)

7.1. Condiţionarea primară

Condiţionarea primară a medicamentelor are loc imediat după preparare şi

constă în introducerea formei farmaceutice într-un recipient adecvat. Recipientelor

trebuie să se aleagă în concordanţă cu caracteristicile de stabilitate ale produsului,

luând în considerare rolul principal de protecţie a acestora. Totodată, recipientul nu

trebuie să interacţioneze cu conţinutul (forma farmaceutică).

Condiţionarea primară are următoarele roluri: rol de protecţie, rol funcţional,

rol de identificare, rol de informare.

Rolul de protecţie se realizează prin recipientul ce vine în contact direct cu

forma farmaceutică. Farmacopeea Română Ed. a X-a prevede următoarele tipuri de

recipiente de condiţionare primară:

- recipiente bine închise: acestea protejează conţinutul de mediul extern, prin

evitarea contaminării cu produse solide sau lichide, în condiţii corespunzătoare

de conservare, manipulare, transport.

ex. flacoane de sticlă, plastomer pentru soluţii, suspensii, emulsii; flacoane de

sticlă, plastomer, folii tip blister pentru capsule, comprimate.

- recipiente închise etanş: acestea protejează conţinutul de mediul extern, prin

evitarea contaminării cu produse solide, lichide, vapori, gaze sau

Page 93: Carte Propedeutica

87

microorganisme, împiedică pierderea apei de cristalizare sau evaporarea

solvenţilor, în condiţii corespunzătoare de conservare, manipulare, transport.

ex. fiole, flacoane pentru preparate injectabile; flacoane pentru preparate

perfuzabile.

Materialele utilizate la fabricarea recipientelor de condiţionare primară sunt

prezentate în tabelul 7.I.

Aceste materiale trebuie să îndeplinească anumite condiţii: rezistenţă fizică,

impermeabilitate pentru substanţele medicamentoase şi mediul extern, inerţie

chimică, inocuitate. De asemenea, trebuie să prezinte anumite avantaje pentru

manipulare, transport (flexibilitate, supleţe, etc.).

Rolul funcţional constă în asigurarea eficienţei şi siguranţei administrării

medicamentului prin intermediul recipientului de condiţionare primară.

• ex. blisterul ca recipient de condiţionare primară individuală pentru comprimate

sau capsule; flaconul cu picurător în cazul picăturilor pentru ochi, nas, etc.

Rolul de identificare şi informare al recipientului de condiţionare primară

constă în etichetare şi ştanţare. Recipientele de condiţionare primară trebuie să

prezinte o serie de elemente obligatorii minime pe etichetă (sau ca elemente de

signare) în cazul tuturor formelor farmaceutice.

ex. fiolele pentru preparate injectabile trebuie să fie signate sau etichetate cu

etichetă autocolantă pe care să fie menţionate: denumirea comercială a

preparatului, DCI-ul substanţei medicamentoase, concentraţia pe unitate

dozatoare, numărul de lot/serie, data expirării, numele companiei

producătoare, eventual atenţionări suplimentare în cazul unui preparat cu risc.

Page 94: Carte Propedeutica

88

Tabel 7.I. Materiale utilizate pentru recipientele farmaceutice.

Material Tipuri Aplicaţii Avantaje

Sticla

- diverse tipuri (I,

II,III,IV) dependent

de aplicaţie;

- sticla inertă

borosilicat pentru

preparatele

parenterale.

- flacoane pentru forme

farmaceutice lichide

(soluţii, suspensii, emulsii,

etc.) sau solide

(comprimate, capsule).

- fiole pentru preparatele

injectabile;

- flacoane pentru preparate

perfuzabile.

-inerţie chimică;

-transparenţă;

-aspect elegant.

Plastomeri

- -polietilenă,

polistiren,

clorura de polivinil,

polipropilenă.

- flacoane pentru preparate

lichide reconstituibile

(suspensii, siropuri);

- flacoane monobloc pentru

colire;

- folii tip blister;

- flacoane pentru preparate

perfuzabile;

- tuburi flexibile pentru

unguente.

-flexibilitate;

-rezistenţă;

-greutate redusă;

Metale

- aluminiu;

- tuburi pentru unguente;

- folii tip blister;

-recipiente presurizate

pentru aerosoli;

- capace pentru flacoane;

- capsule de sigilare pentru

flacoane injectabile sau

perfuzabile

- rezistenţă;

-

impermeabilitate.

Hârtia

- hârtie, carton, hârtie

pergaminată.

-plicuri (saşete)

termosudabile;

-recipiente de condiţionare

secundară.

- preţ de cost

scăzut.

Elastomeri

- cauciucuri naturale

sau sintetice;

- cauciucuri

siliconice.

- dopuri pentru flacoane

injectabile sau perfuzabile;

- garnituri;

- produse parafarmaceutice.

- elasticitate (oferă

etanşeizarea

flacoanelor după

perforarea

dopurilor cu ac).

Page 95: Carte Propedeutica

89

7.2. Condiţionarea secundară (ambalarea)

Constă în protejarea cu un înveliş extern (ambalaj de carton inscripţionat) al

formei farmaceutice condiţionată primar, având rol de protecţie. Condiţionarea

secundară este specifică în general industriei şi se realizează automatizat în linii de

ambalare. Faţă de condiţionarea primară, ambalarea are şi rol de marketing, de a

inspira încredere pacientului.

7.3. Conservarea medicamentelor însumează măsurile aplicate pentru

păstrarea pe o anumită perioadă de timp (termen de valabilitate) a proprietăţilor

şi caracteristicilor nemodificate ale medicamentului.

FRX prevede:

- condiţii generale de conservare la monografiile generale: ex. recipiente

bine închise.

- condiţii speciale de conservare pentru substanţe medicamentoase, produse

vegetale, preparatele farmaceutice, în monografii individuale;

• ex. la monografia individuală pentru Soluţia oficinală de Clorhidrat de

Bromhexin se precizează la cap. Conservare: „ferit de lumină”; în plus, se

adaugă condiţiile de conservare generale de la Soluţii: „în recipiente bine

închise”.

Un medicament este stabil dacă, păstrat în condiţii corespunzătoare, îşi

menţine neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă, pe o

perioadă de timp prestabilită numită perioadă (termen) de valabilitate. Funcţie de

formulare, medicamentele au termen de valabilitate diferit (tabel 7.II.).

Stabilitatea unui medicament se poate exprima şi prin timpul în care

medicamentul îşi menţine neschimbate caracteristicile fizico-chimice, iar cantitatea

de substanţă medicamentoasă este de minim 90 % faţă de cea declarată de

producător. Unele medicamente, care au un ritm de degradare rapid, se

Page 96: Carte Propedeutica

90

supradozează cu o cantitate admisă de substanţă medicamentoasă, pentru a se putea

menţine o concentraţie acceptabilă pe parcursul termenului de valabilitate.

• ex. fitomenadiona (vitamina K) soluţie injectabilă este supradozată cu 30 %;

• soluţia injectabilă de acid ascorbic (vitamina C) este supradozată cu 10 %.

Tabel.7.II. Perioada de valabilitate a diverselor tipuri de medicamente

Tip de medicament Perioadă de valabilitate

Medicament magistral 7-14 zile

Medicament oficinal < 1 an, dependent de forma farmaceutică (4-6 luni)

Medicament industrial 1-5 ani

Factori ce influenţează stabilitatea medicamentelor

Asigurarea stabilităţii medicamentelor preparate este un obiectiv important

de îndeplinit, ţinându-se cont de factorii ce pot interveni în influenţarea acestui

parametru. Factorii ce influenţează negativ stabilitatea medicamentelor şi conduc la

degradarea acestora sunt:

- factori interni: reacţii chimice între principii active sau reacţii chimice între

principii active şi excipienţi.

- factori externi: sunt reprezentaţi de lumină, temperatură, oxigen,

microorganisme, unele recipiente de condiţionare primară (ex.

plastomer).

ex. Soluţia de Clorhidrat de Bromhexin 0,2 % se degradează în prezenţa

luminii. FRX prevede la cap. Conservare expresia „ferit de lumină”

Aceşti factori pot genera diverse modificări în formele farmaceutice.

Modificările macroscopice (organoleptice) se manifestă prin schimbarea

mirosului, gustului, culorii, consistenţei, apariţia de precipitate la soluţii.

Page 97: Carte Propedeutica

91

Modificările fizice au loc prin fluidificare (la unguente), cimentarea

sedimentului (fenomen de instabilitate ireversibil la suspensii), umectare (la

pulberi), separarea fazelor (fenomen ireversibil la emulsii).

Modificările chimice constau în reacţii de oxidare, reducere, hidroliză,

racemizare, polimerizare;

Modificările microbiologice se manifestă prin dezvoltarea de bacterii, fungi,

alge, cu apariţia de filamente, modificarea culorii, consistenţei, fermentare,

degajare de gaze, etc.

FRX indică diferite condiţii pentru păstrarea medicamentelor (tabel 7.III.).

Tabel 7.III. Expresii din FRX pentru conservarea medicamentelor.

EXPRESIA SEMNIFICAŢIE

Ferit de lumină Condiţionare/păstrare în recipiente de culoare brun-

închis sau opace.

Ferit de umiditate Condiţionare/păstrare în recipiente închise etanş sau

în recipiente bine închise în prezenţa unei substanţe

deshidratante.

Se prepară la nevoie,

Se prepară în cantităţi mici

Preparatul are un timp de conservare redus.

La rece Păstrare la o temperatură de 2-8 ºC.

La loc răcoros Păstrare la o temperatură de 8-15 ºC.

La temperatura camerei Păstrare la o temperatură de 15-25 ºC.

Page 98: Carte Propedeutica

92

8. CONTROLUL CALITĂŢII MEDICAMENTULUI

Controlul calităţii urmăreşte ca medicamentele elaborate în farmacie sau

industrie să aibă valoare terapeutică, să fie stabile şi compliabile.

Regulile de Bună Practică Farmaceutică (RBPF, Good Manufacturing Practice,

GMP) se referă atât la producţia, cât şi la controlul calităţii produsului finit.

În România, controlul calităţii medicamentului se efectuează la următoarele nivele:

- Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

(ANMDM);

- Laboratoarele Teritoriale de Control a Medicamentelor;

- Laboratoarele de control organizate în cadrul fabricilor de medicamente.

Controlul calităţii medicamentului se realizează după: Farmacopeea Română

(FR), Farmacopeea Europeană (Pharmacopee Europeene, Ph. Eur.), Farmacopeea

Britanică (British Pharmacopoeia - B.P.) şi Farmacopeea Americană (United States

Pharmacopoeia - USP), precum şi specificaţii tehnice, standarde de firmă, STAS-

uri etc.

Controlul calităţii în farmacie se efectuează pentru:

- substanţele medicamentoase şi excipienţii utilizaţi ca materii prime (la masa de

analiză) - după FRX se efectuează controlul macroscopic (aspect, culoare,

miros), reacţiile de identificare, solubilitate.

- formele farmaceutice magistrale şi oficinale preparate în farmacie: se verifică

să corespundă monografiei din Farmacopee.

ex. o soluţie magistrală trebuie să corespundă prevederilor generale de la

monografia “Soluţii”; un preparat oficinal trebuie să corespundă prevederilor de

la monografia individuală (Ex. Solutie alcoolică de iod iodurat – Tinctură de

iod).

- formele farmaceutice industriale - trebuie respectate întocmai condiţiile de

stocare impuse de producător care asigură calitatea medicamentului.

Page 99: Carte Propedeutica

93

Controlul calităţii în industrie se efectuează în acord cu RBPF (GMP).

Pentru fiecare lot de produs este întocmită fişa de fabricaţie. O fişă de

fabricaţie trebuie să conţină:

– formula calitativă şi cantitativă a materiilor prime care intră în compoziţie;

– fazele procesului tehnologic de fabricare a lotului de medicamente, cu

descrierea locului şi echipamentelor principale;

– operaţii cu instrucţiuni detaliate pentru fiecare fază a procesului tehnologic

şi ordinea cronologică de derulare;

– instrucţiuni pentru toate controalele în timpul producţiei (interfazic) cât şi

valorile limită;

– materialele de condiţionare şi modul de condiţionare;

– condiţii de depozitare şi transport;

– controlul produsului finit (fig.8.1).

Fig.8.1. Elemente ale sistemului de asigurare a calităţii medicamentelor.

Page 100: Carte Propedeutica

94

9. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR

În farmaciile cu circuit deschis medicamentele se eliberează pe bază de reţetă

medicală sau la cerere (OTC – engl. over the counter). Reţeta reprezintă indicaţia

scrisă prin care se cere prepararea sau eliberarea medicamentelor şi prin care se

arată modul şi durata de tratament.

În farmaciile de spital medicamentele de eliberează pe bază de condici de

prescripţii medicale pentru bolnavii spitalizaţi şi condici de aparat pentru aparatele

sau trusele de urgenţă ale secţiilor.

Reţeta. Părţile componente ale unei reţete. Tipuri de reţete

Orice reţetă are următoarele părţi:

1. Superscriptio (lat. super =deasupra, + scriptio, -onis = scriere) – reprezintă

antetul tipărit, în care medicul completează informaţiile referitoare la: tipul de

reţetă (gratuit, compensat, gradul de compensare), unitatea sanitară emitentă

(cabinet medical/spital); localitate, judeţ.

2. Inscriptio (lat. inscriptio, -onis = înscriere) - cuprinde date despre pacient: nume

şi prenume, vârsta, domiciliul, numărul fişei de observaţie, diagnosticul stabilit.

3. Invocatio - invocaţia este adresarea medicului către farmacist, prin cuvântul

Recipe - Rp. (de la recipio, -ere, = a lua, a primi);

4. Prescriptio - cuprinde medicamentele prescrise de medic ce urmeaza a fi

eliberate de farmacist. Medicamentele pot fi prescrise ca:

- preparate oficinale (ex. Tinctură de iod);

- preparate industriale (denumirea comercială sau DCI);

- preparate magistrale.

Concentratia preparatelor este stabilită de medicul prescriptor.

5. Instructio – instrucţiuni date de medic către farmacist:

– M.f. sol. (misce fiat solutio) - amestecă să fie soluţie;

Page 101: Carte Propedeutica

95

– D.t.d. (detur tales doses) - dă asemenea doze;

– Div.d.eq. (divide in doses equales) - divide în doze egale;

– D.S. (detur signetur) - dă şi semnează;

– Calea de administrare: intern, extern;

– Cantitatea de medicament şi numărul de administrări (ex. D.S. Intern, 1

capsulă x 3 /zi).

6. Subscriptio - reprezintă ultima parte a reţetei completată de medic: cuprinde

semnătura şi parafa medicului, data emiterii, stampila unităţii sanitare.

7. Adnotatio (Adde) - este ultima parte a reţetei completată de farmacist care

cuprinde:

• data eliberării;

• ştampila farmaciei;

• preţul calculat după sistemul de taxare în vigoare (se ataşează bonul fiscal);

• numărul de înregistrare al reţetei (în sistemul de eliberare CNAS sau din

Registrul de copiere al reţetelor magistrale);

• o serie de modificări impuse de modul de preparare (pentru reţetele

magistrale):

– corectarea dozelor terapeutice maxime depăşite;

– denumirea excipienţilor folosiţi, dacă nu au fost precizaţi de medic;

– specificarea substanţelor auxiliare introduse în formulă (agenţi de

emulsionare, de suspendare, conservanţi antimicrobieni, corectori de pH

etc.).

Tipuri de reţete

- Reţete obişnuite – sunt reţetele cu format clasic (fig.9.1.);

- Reţete pentru eliberarea medicamentelor în regim special sunt eliberate de

către Casa Naţională de Asigurări de Sănătate (CNAS) şi pot fi de mai multe

tipuri:

- reţete în regim compensat pentru diferite categorii de pacienţi;

Page 102: Carte Propedeutica

96

- reţete tip TAB II – pentru eliberarea substanţelor înscrise în Tabelul II

(Legea 339/2005- stupefiante-psihotrope supuse unui control strict).

- reţete tip TAB III – pentru eliberarea substanţelor înscrise în Tabelul III

(Legea 339/2005- substanţe stupefiante-psihotrope supuse controlului).

În Fig. 9.1. s-au marcat părţile principale ale reţetei corespondente pe reţeta

simplă şi pe cea cu regim special (compensat). Pe reţeta în regim compensat

(fig.9.2.) părţile principale se regăsesc în mod asemănător, cu unele excepţii: partea

de Invocatio (Rp.) lipseşte, iar partea Subscriptio este poziţionată înaintea părţii de

prescriere.

IASI

IASI SUPERSCRIPTIO

IONESCU ION

INSCRIPTIO

Dermatită stafilococica

INVOCATIO

1. Capsule oxacilina 500 mg. PRESCRIPTIO

D.s. intern, 1 cps la 6 ore

2. Rp/

Acid salicilic 10 g. INSTRUCTIO

Acid benzoic 4 g;

Vaselină q.s. ad. 100 g.

M.f. ung.

D.s. extern ADNOTATIO Adde alcool q.s.

SUBSCRIPTIO

Fig.9.1. Formular tip - reţetă simplă.

Page 103: Carte Propedeutica

97

SUPERSCRIPTIO

INSCRIPTIO

SUBSCRIPTIO

PRESCRIPTIO

INSTRUCTIO

ADNOTATIO

Fig.9.2. Formular tip - reţetă pentru eliberarea medicamentelor în regim compensat în

România.

O etapă finală dar importantă la eliberarea medicamentelor o reprezintă

consilierea pacientului; farmacistul trebuie să informeze pacientul privind:

- acţiunea medicamentului;

- modul de administrare (pentru medicamentele industriale, farmacistul va

înscrie pe ambalaj numărul de administrări în 24 de ore; pe unele

ambalaje sunt figurate spaţii pentru completare (fig.9.3.);

- durata tratamentului;

- efecte secundare posibile;

- contraindicaţiile medicamentului;

Page 104: Carte Propedeutica

98

- condiţiile de păstrare pentru produsul eliberat.

Fig. 9.3. Mod de etichetare cu înscrierea posologiei în căsuţe.

Page 105: Carte Propedeutica

99

10. ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR. CĂI DE ADMINISTRARE.

Funcţie de calea de administrare, substanţele medicamentoase evoluează diferit

în organism, suferă modificări metabolice care influenţează acţiunea

farmacodinamică.

Alegerea căii de administrare se face funcţie de:

- locul şi viteza de instalare a acţiunii dorite;

- condiţii fizio-patologice legate de pacient (ex. în cazul pacienţilor cu

dificultăţi în înghiţire sau imobilizaţi se va evita calea orală);

- proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului.

Principalele căi de administrare a medicamentelor sunt:

- calea orală, internă (per os, uz intern, medicamentele sunt înghiţite);

- calea parenterală (injectabilă, perfuzabilă, implantabilă);

- calea dermică (administrarea cutanată, pe piele);

- căile mucoaselor.

Calea dermică şi căile mucoaselor sunt căi de administrare externă (uz extern).

Funcţie de calea de administrare, modul de aplicare, proprietăţile intrinseci ale

substanţelor medicamentoase şi formulare, medicamentele pot manifesta:

- acţiune generală (sistemică), ce se instalează după absorbţia substanţelor

medicamentoase din preparatele administrate şi trecerea lor în circulaţia

sanguină (ex. calea orală, calea rectală, parenterală).

- acţiune locală (topică) ce se manifestă numai la nivelul de aplicare a formei

farmaceutice şi respectiv de contact al substanţei medicamentoase cu

organismul (ex. căile mucoaselor, calea dermică).

Page 106: Carte Propedeutica

100

10.1. Administrarea pe cale orală

Calea de administrare orală este cea mai abordată cale de administrare, fiind

calea fiziologică de introducere în organism a substanţelor din exterior. Se mai

numeşte şi cale enterală (gr. enteron – intestin) sau cu termenii din limba latină per

os, (p.o.), semnificând administrare prin ingestie (înghiţire).

Medicamentele administrare pe cale orală au în general o acţiune generală

(sistemică – tabel 10.I). În unele cazuri însă, la administrarea orală se urmăreşte o

acţiune topică, la nivelul diferitelor segmente ale tubului digestiv, fără a implica

absorbţia substanţelor active (ex. administrarea de preparate absorbante sau

neutralizante gastrice, antiseptice intestinale, laxative).

Tabel 10.I. Avantaje şi limitări ale administrării pe calea orală.

Avantaje Dezavantaje

☺ Comoditate: calea naturală,

fiziologică;

☺ Posibilităţi de administrare:

nu necesită condiţii speciale.

☻ Riscul degradării substanţelor

medicamentoase în segmentele tubului

digestiv;

☻ Iritarea mucoasei tractului gastro-

intestinal;

☻ Necesitatea corectării gustului/mirosului

(la preparatele lichide dar şi solide).

Forme farmaceutice administrate pe calea orală sunt:

- preparate lichide: soluţii, siropuri, suspensii, infuzii (ceaiuri);

- preparate solide: pulberi, capsule, granule, comprimate (fig.10.1.).

Page 107: Carte Propedeutica

101

a. b. c. d. Fig.10.1. Forme farmaceutice administrate pe cale orală: a. pulberi pentru dispersare ex

tempore; b. fiole pentru administrare orală (buvabile); c. suspensie orală; d. comprimate,

capsule.

10.2. Administrarea pe căile parenterale

Cuvântul parenteral (gr. para- + gr. enteron = pe lângă intestin)

desemnează o cale de administrare generală a unui medicament alta decât cea

digestivă, ce presupune un procedeu care lezează ţesuturile (prin perforarea pielii

cu un ac). Pe căile parenterale acţiunea urmărită este în general una sistemică.

Administrarea parenterală cuprinde în general două modalităţi de abordare:

• administrarea injectabilă (administrarea de volume mici prin injectare cu

un ac).

• administrarea perfuzabilă - administrarea de volum mare de preparate cu

ajutorul unui dispozitiv (perfuzor), picătură cu picătură.

Căile parenterale sunt diferite (fig.10.3.).

Calea intradermică (i.d.) – medicamentul este injectat în straturile de suprafaţă

ale pielii (la limita dintre epiderm şi derm); această cale este abordată rar, îndeosebi

în scop diagnostic, în cazul imunoterapiei sau în testările cu alergeni.

Calea subcutanată (s.c.) – medicamentul este injectat în mai profund în piele

(ţesut conjunctiv din hipoderm); abordarea acestei căi presupune o absorbţie lentă a

substanţei medicamentoase, dependent de proprietăţile acesteia.

Page 108: Carte Propedeutica

102

Calea intravenoasă (i.v.) – medicamentul este injectat direct în torentul sanguin

(prin abordarea unei vene). Această cale presupune avantaje certe precum

instalarea rapidă a acţiunii şi o absorbţie completă. Este şi calea de administrare a

preparatelor perfuzabile.

Fig.10.2. Administrarea perfuzabilă a medicamentelor.

Calea intramusculară (i.m.) - medicamentul este injectat în ţesutul muscular

profund; substanţa medicamentoasă difuzează prin fibrele musculare, traversează

peretele capilarelor şi ajunge în circulaţia generală.

Calea intraarterială (i.a.) – administrarea se face prin abordarea unei artere.

Calea intrarahidiană (i.r.) – este o cale utilizată în scop anestezic preoperator;

abordarea se realizează prin injectarea preparatului în spaţiul dintre măduva spinării

şi coloana vertebrală.

Căile intraarticulară, periarticulară: se realizează prin injectarea în lichidul

intraarticular a unor preparate cu acţiune locală (ex. substanţe antiinflamatoare).

Page 109: Carte Propedeutica

103

a. b. c. d.

Fig.10.3. Căi de administrare parenterală: a. intradermică; b. subcutanată; c. intravenoasă;

d. intramusculară.

Tabel 10.II. Avantaje şi dezavantaje ale administrării parenterale.

Avantaje Dezavantaje

☺ Dozaj exact al substanţelor medicamentoase;

☺ Rapiditate de acţiune (efect imediat la calea

iv.);

☺ Cale utilă pentru substanţelor medicamentoase

care nu traversează mucoasa gastrointestinală

sau care sunt degradate la acest nivel;

☺ Dirijarea tipului de acţiune a medicamentului

injectat funcţie de calea de administrare şi

gradul de dispersie a substanţelor

medicamentoase;

☺ Alimentarea organismului pe cale artificială

(ex. perfuzii nutritive);

☺ Evitarea unor efecte nedorite ce pot apărea

după administrarea orală;

☻ Necesită tehnologie de

fabricaţie specială, cu

lucru aseptic şi

sterilizare;

☻ Necesită personal

calificat;

☻ Complianţă scăzută a

pacienţilor: durere la

locul de injectare, etc.

☻ Efect ireversibil.

Preparate injectabile:

- lichide (soluţii, emulsii, suspensii);

- solide: pulberi pentru reconstituirea de soluţii sau suspensii injectabile.

Preparate perfuzabile:

- soluţii şi emulsii U/A (fig.10.4.)

Page 110: Carte Propedeutica

104

a. b. c.

Fig.10.4. Forme farmaceutice administrate pe căile parenterale: a, b. preparate injectabile;

c. preparate perfuzabile.

10.3. Administrarea pe piele (calea dermică)

Această cale de administrare, numită şi cale dermică (gr. dermo, -atos = piele),

sau cutanată (lat. cutis, -is = piele) este foarte întâlnită, datorită posibilităţii

tratamentului local în afecţiuni dermatologice cu abordarea terapeutică a straturilor

superficiale sau profunde ale pielii (tabel 10.III.).

În unele cazuri însă, administrarea cutanată permite şi o absorbţie percutanată

(în profunzimea locului de aplicare), deci o acţiune sistemică după traversarea

barierei pielii şi trecerea substanţei medicamentoase în microcirculaţia dermică. În

acest caz, absorbţia substanţelor medicamentoase este utilă datorită evitării

metabolizării medicamentului prin ficat (efectul primului pasaj hepatic). Absorbţia

percutanată este utilă în special pentru substanţele antiinflamatoarele nesteroidiene

(AINS), la care concentraţiile plasmatice după aplicarea topică sunt comparabile cu

cele atinse după administrarea orală (ex. în cazul substanţei diclofenac sodic

concentraţiile plasmatice sunt uneori mai mari la aplicarea topică decât la

administrarea per os).

Administrarea topică poate asigura şi o reţinere a substanţelor medicamentoase

în epiderm, dependent de proprietăţile acestora; substanţele înalt lipofile (ex. din

Page 111: Carte Propedeutica

105

clasa antiinflamatoarelor steroidiene) pot forma un rezervor la locul de aplicare, din

care difuzează lent pe o anumită perioadă de timp.

Tabel.10.III Avantaje şi dezavantaje ale administrării dermice

Avantaje Dezavantaje

☺ Medicamentele sunt aplicate direct

la locul afectat în vederea unei

acţiuni locale;

☺ Evitarea pasajului hepatic în cazul

unei absorbţii sistemice.

☻ Pielea prezintă permeabilitate

selectivă pentru anumite substanţe;

☻ În cazul lezării pielii pot apărea

reacţii secundare nedorite prin

absorbţia crescută a unor principii

active.

Forme farmaceutice aplicate pe calea dermică:

- lichide: loţiuni, linimente (emulsii topice);

- semisolide: unguente, spume;

- solide: pudre, cataplasme6;

- forme adezive cutanate: emplastre7, pansamente adezive medicamentoase,

dispozitive transdermice (plasturi) (fig.10.5.).

a. b. c.

Fig.10.5. Administrarea pe piele: a. unguente; b. forme adezive cutanate (plasturi). c. pudre

(http://extemp.ie, www.eyedropsmanufacturers.com, www.chem3513-2007.pbworks.com) .

6 Cataplasme- forme farmaceutice cu consistenţa de pastă moale, compuse din pulberi, făinuri cu

substanţe mucilaginoase sau amilacee, care se aplică, drept remediu, pe diferite regiuni ale corpului. 7 Emplastre - preparate farmaceutice solide, plastice, care au în compoziţie săruri de plumb, răș ini,

cauciuc, substanţe medicamentoase ș i care se aplică pe piele ca atare în scop terapeutic sau pentru

izolarea rănilor, fixarea pansamentelor.

Page 112: Carte Propedeutica

106

10.4. Administrarea pe mucoase

Mucoasele sunt ţesuturi care delimitează cavităţile organismului; sunt deschise

spre exterior (excepţie mucoasa gastrointestinală).

Prin administrarea pe mucoase se urmăreşte o acţiune locală în principal, dar şi

acţiune sistemică (mucoasele prezintă o vascularizaţie bogată, permiţănd unor

substanţe medicamentoase să fie absorbite direct în torentul sanguin).

Substanţele medicamentoase sunt etalate pe mucoasa respectivă prin forme

farmaceutice adecvate.

10.4.1. Adminstrarea pe mucoasele bucală şi bucofaringiană

Administrarea pe aceste mucoase urmăreşte o acţiune locală, prin substanţe

cu acţiune antiseptică, antiinflamatoare, etc. Există şi forme farmaceutice la care

administrarea pe mucoasa bucală permite o acţiune generală, datorită unor

particularităţi specifice: forme farmaceutice mucoadezive, care aderă de mucoasa

orală şi cedează treptat substanţa medicamentoasă.

Forme farmaceutice:

- lichide: soluţii pentru gargară (gargarisme, ape de gură), pensulaţii bucale.

- solide: comprimate de supt, pastile de supt (lozengi), comprimate gingivale,

comprimate mucoadezive, granule, comprimate orodispersabile, gume

medicamentoase (fig.10.6.).

Page 113: Carte Propedeutica

107

a. b. c.

Fig. 10.6. Forme farmaceutice administrate pe mucoasa buco-faringo-laringiană: a. apă

de gură; b. pastile de supt (lozengi); c. acadele pentru absorbţia sistemică a substanţei

medicamentoase prin mucoasa orală (lollipops) (www.dailymed.nlm.nih.gov).

10.4.2. Administrarea pe mucoasa sublinguală

Administrarea pe mucoasa sublinguală presupune substanţe medicamentoase cu

proprietăţi ce le premit traversarea mucoasei şi ajungerea direct în fluxul sanguin şi

ulterior la organele ţintă. Astfel, acţiunea terapeutică este una generală, fiind

utilizată când se urmăreşte rapiditate în acţiune. Un exemplu de substanţă

medicamentoasă care se administrează pe această cale este nitroglicerina, utilizată

în terapia anginei pectorale (fig.10.7.).

Fig. 10.7. Administrarea comprimatelor sublinguale (www.pharmainfo.net).

Page 114: Carte Propedeutica

108

Forme farmaceutice:

- comprimate sublinguale, soluţii în picături, aerosoli (spray sublingual).

10.4.3. Administrarea pe mucoasa oftalmică

Administrarea pe mucoasa oftalmică urmăreşte o acţiune locală prin plasarea

medicamentului direct la nivelul ochiului, pentru creşterea eficacităţii terapeutice

(fig.10.8.).

a. b.

Fig.10.8. Administrarea pe mucoasa oftalmică: a. picături; b. unguent oftalmic (www.pharmalabs.unc.edu).

Pentru unele forme farmaceutice moderne (inserte oftalmice plasate în sacul

conjunctival cu eliberare treptată a substanţei medicamentoase) acţiunea este una

sistemică (tabel 10.IV.).

Medicamentele pentru administrare oftalmică trebuie să fie obligatoriu

sterile.

Tabel 10.IV. Avantaje şi dezavantaje ale administrării pe mucoasa oftalmică.

Avantaje Dezavantaje

☺ Tratament local cu concentraţii

eficace de substanţe

medicamentoase;

☺ Utilizarea de forme farmaceutice

diverse.

☻ Timp scurt de contact cu mucoasa

în cazul soluţiilor apoase;

☻ Absorbţie scăzută la locul de

aplicare (biodisponibilitate mică)

pentru unele substanţe

medicamentoase.

Page 115: Carte Propedeutica

109

Forme farmaceutice:

- lichide: picături pentru ochi (colire), băi oculare;

- semisolide: unguente oftalmice (fig.10.9.);

- solide: inserte oftalmice.

a. b. c.

Fig.10.9. Forme farmaceutice administrate pe mucoasa oftalmică; a. picături; b. băi

oculare; c. unguente oftalmice.

10.4.4. Administrarea pe mucoasa nazală

Prin administrarea pe mucoasa nazală se urmăreşte în general o acţiune locală,

în scopul tratamentului afecţiunilor endonazale. Specificitatea mucoasei nazale,

care este bogat vascularizată, permite şi absorbţia sistemică a unor substanţe

medicamentoase (tabel 10.V.). Această proprietate s-a utilizat în obţinerea unor

forme farmaceutice nazale cu substanţe instabile şi degradabile la administrarea pe

cale orală, cum sunt substanţele hormonale (ex. calcitonina, care este formulată şi

ca spray nazal, hormonul antidiuretic sub formă de picături pentru nas).

Tabel 10.V. Avantaje şi dezavantaje ale administrării pe mucoasa nazală.

Avantaje Dezavantaje

☺ Posibilităţi de tratament local dar şi de

absorbţie sistemică;

☺ Posibilitatea administrării unor substanţe

medicamentoase care se degradează la

administrarea orală.

☻ Apariţia de sensibilizări sau

efecte adverse prin absorbţia

sistemică a unor substanţe

medicamentoase.

Page 116: Carte Propedeutica

110

Forme farmaceutice:

- lichide: picături pentru nas (erine), soluţii pentru lavaj nazal, spray nazal.

- semisolide: unguente nazale;

- solide: pulberi mucoadezive, creioane nazale (fig.10.10.)

a. b. c.

Fig.10.10. Forme farmaceutice administrate pe mucoasa nazală: a. erine; b.,c. spray nazal (http://news.injuryboard.com).

10.4.5. Administrarea pe calea pulmonară

Administrarea medicamentelor pe cale pulmonară (la nivelul epiteliului

bronşic şi a alveolelor pulmonare) se face prin inhalarea preparatelor farmaceutice

ca gaze, vapori, sau aerosoli (dispersii de particule fine solide sau lichide în gaz -

fig.10.11.). Medicamentele inhalate pot avea astfel un efect direct, local asupra

mucoasei pulmonare, dar şi un efect sistemic.

Fig. 10.11. Modul de administrare a aerosolilor prin condensare.

Page 117: Carte Propedeutica

111

Calea pulmonară este indicată pentru administrarea de:

- substanţe medicamentoase care acţionează direct la nivelul epiteliului bronşic

(bronhodilatatoare);

- substanţe medicamentoase care sunt absorbite mai greu din tractul

gastrointestinal;

- substanţe medicamentoase care suferă transformări masive la trecerea prin ficat

(primul pasaj hepatic).

Substanţele medicamentoase dispersate ca aerosoli trebuie să aibă un anumit

grad de fineţe (3-5 µm) pentru a pătrunde în profunzimea arborelui respirator, la

nivelul alveolelor pulmonare. Particulele mai mari se depun pe segmentele

superioare ale căilor respiratorii: regiunea orofaringiană, trahee (fig.10.11).

Fig.10.11.Localizarea particulelor aerosolizate în căile respiratorii funcţie de mărime.

Page 118: Carte Propedeutica

112

Forme farmaceutice:

- lichide: aerosoli lichizi;

- solide: pulberi inhalatorii, fumigaţii (fig.10.12.)

a. b. c.

Fig. 10.12. Tipuri de aerosoli pulmonari: a. aerosol lichid presurizat; b. pulberi

condiţionate în blister circular; c. pulberi condiţionate în capsule (www.note3.blogspot.com).

10.4.6. Administrarea pe mucoasa auriculară (otică)

Administrarea pe mucoasa otică urmăreşte o acţiune strict locală (tabel 10.VI.).

Tabel. 10.VI. Avantaje şi dezavantaje ale administrării auriculare.

Avantaje Dezavantaje

☺ Tratament local, administrare facilă;

☺ Posibilităţi terapeutice în afecţiuni otice

prin alegerea de preparate diverse.

☻ Posibilitatea apariţiei de

tulburări de echilibru

(vertije).

Forme farmaceutice:

- lichide: picături pentru ureche, băi auriculare (fig.10.13.);

- semisolide: unguente auriculare;

- solide: otoconuri.

Page 119: Carte Propedeutica

113

Fig.10.13. Administrarea de picături pe mucoasa otică (auriculară) (www.safemedication.com).

10.4.7. Administrarea pe mucoasa rectală

Calea de administrare rectală este o cale utilizată în principal ca alternativă la

cea orală, deoarece oferă unele avantaje, printre care posibilităţi de absorbţie

asemănătoare căii orale. Pe această cale substanţele medicamentoase se vor absorbi

sistemic prin venele hemoroidale, o parte din cantitatea de substanţă administrată

putând trece direct în sânge şi va ocoli pasajul hepatic. Acest fenomen nu este însă

complet, luându-se în considerare şi o trecere considerabilă a substanţelor prin

ficat.

FRX prevede la substanţele administrate pe calea rectală aceleaşi doze maxime

ca la calea orală, sugerând absorbţia sistemică.

Pe calea rectală se urmăreşte de multe ori şi un tratament local cu substanţe cu

acţiune antihemoroidală, antiparazitară, laxativă, cicatrizantă, astringentă (tabel

10.VII).

Tabel 10.VII. Avantaje şi dezavantaje ale administrării rectale.

Avantaje Dezavantaje

☺ Posibilităţi de absorbţie similare căii orale;

☺ Evitarea primului pasaj hepatic;

☺ Posibilităţi de tratament la sugari, copii;

☻ Iritaţii ale mucoasei rectale de

către unele substanţe.

Page 120: Carte Propedeutica

114

Forme farmaceutice:

- lichide: clisme

- semisolide: unguente rectale

- solide: supozitoare, capsule rectale (fig.10.14.).

a. b. c.

Fig. 10.14. Forme farmaceutice administrate pe mucoasa rectală: a. supozitoare; b. clisme;

c. unguente.

10.4.8. Administrarea pe mucoasa vaginală

Calea de administrare vaginală urmăreşte în principal o acţiune locală, prin

aplicarea de forme farmaceutice pe mucoasa vaginală, în scopul tratării unor

infecţii bacteriene, parazitare sau fungice, inflamaţii, leziuni, etc. Uneori,

administrarea pe mucoasa vaginală implică şi o absorbţie sistemică, cum este cazul

hormonilor sexuali (progestativi, estrogeni), pentru care mucoasa are receptori

(tabel 10.VIII).

ex. capsulele moi cu progesteron se administrează atât pe cale orală, cât şi pe cale

vaginală, presupunându-se o absorbţie asemănătoare.

Tabel 10.VIII. Avantaje şi dezavantaje ale administrării vaginale

Avantaje Dezavantaje

☺ Efect local, concentraţie optimă la locul

de administrare;

☺ Posibilităţi de absorbţie sistemică.

☻ Necesită dispozitive speciale

de aplicare.

Page 121: Carte Propedeutica

115

Forme farmaceutice:

- lichide: soluţii, suspensii, spume;

- semisolide: unguente vaginale;

- solide: supozitoare (ovule), capsule, comprimate vaginale, inserte vaginale.

Page 122: Carte Propedeutica

116

11. TRANSFORMĂRILE MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

După administrare, medicamentul parcurge o serie de etape până la

manifestarea efectului său terapeutic. În cazul când se urmăreşte o acţiune

sistemică (la administrarea per os, parenterală, rectală şi în anumite cazuri pe piele

sau mucoase), substanţa medicamentoasă trebuie să fie absorbită pentru a ajunge în

circulaţia sanguină. Etapele parcurse de medicament în organism sunt următoarele:

faza biofarmaceutică

faza farmacocinetică

faza farmacodinamică

11.1. Faza biofarmaceutică

În această fază are loc eliberarea substanţei medicamentoase din forma

farmaceutică şi trecerea ei în soluţie; se consideră că pentru a putea fi mai departe

absorbită, orice substanţă trebuie să se dizolve mai întâi în fluidele biologice.

Prin disponibilitate farmaceutică se înţelege cantitatea de substanţă

medicamentoasă eliberată din forma farmaceutică la locul de absorbţie.

11.2. Faza farmacocinetică

Este faza în care se realizează absorbţia substanţei medicamentoase

(trecerea ei de la locul de administrare în sânge), urmată de distribuţia ei prin sânge

la ţesuturi, unde uneori are loc metabolizarea moleculei iniţiale (la nivel hepatic în

general), cu transformarea în metaboliţi activi sau inactivi (fig.11.1.).

Nivelul de distribuţie a substanţei medicamentoase în ţesuturi depinde de

gradul de legare a acesteia de proteinele plasmatice: la ajungerea în fluxul

sanguin, substanţele medicamentoase dizolvate sunt transportate fie în stare liberă,

fie legate reversibil de proteine plasmatice (ex. albumină sau lipoproteine). Pentru a

se realiza difuzia pasivă spre ţesuturi unde se produce efectul terapeutic,

substanţele medicamentoase trebuie să se afle în stare nelegată. Astfel, concentraţia

Page 123: Carte Propedeutica

117

de principiu activ liber în sânge este determinantă în exprimarea efectului

terapeutic şi a eficacităţii unui medicament.

Metabolizarea substanţelor medicamentoase implică în general inactivarea lor

prin transformare chimică (prin oxidare, hidrolizare, conjugare, etc.), procese ce au

loc în principal în ficat şi au ca scop transformarea în metaboliţi uşor de excretat.

Totuşi, există cazuri când metaboliţii substanţei medicamentoase sunt activi

terapeutic, chiar cu activitate superioară faţă de aceasta8.

Faza de eliminare din organism poate implica metaboliţii substanţei

medicamentoase, sau în anumite cazuri substanţa ca atare. Procesul de eliminare

are loc în principal prin excreţie pe calea renală, dar există şi alte căi de eliminare

ale substanţelor medicamentoase, dependent de proprietăţile acestora (calea

digestivă- excreţie biliară, eliminare prin salivă, transpiraţie sau aerul expirat,

eliminarea prin lapte la mamele care alăptează, etc.) (fig.11.1.).

ABSORBŢIA

DISTRIBUŢIA

METABOLIZAREA

Metaboliţi

ELIMINAREA

Fig. 11.1. Etapele parcurse de substanţa medicamentoasă în faza farmacocinetică.

8 O substanţă medicamentoasă inactivă care se transformă în organism într-un metabolit activ

terapeutic se numeşte prodrug.

Page 124: Carte Propedeutica

118

11.3. Faza farmacodinamică

Reprezintă etapa în care are loc acţiunea terapeutică a substanţei

medicamentoase. Eficienţa unei substanţe medicamentoase depinde de cantitatea

care ajunge la locul de acţiune şi de durata menţinerii unei concentraţii

corespunzătoare. Intensitatea răspunsului biologic este dependentă în general de

concentraţia substanţei medicamentoase în plasmă (fig.11.2.).

Fig.11.2. Profilul concentraţie-timp pentru o substanţă medicamentoasă.

În descrierea evoluţiei substanţei medicamentoase în organism se utilizează o

serie de parametri.

Volumul de distribuţie (Vd) reprezintă volumul total în care substanţa

medicamentoasă s-ar putea dizolva pentru a produce aceeaș i concentraț ie ca cea

plasmatică. Substanţele medicamentoase care se distribuie accentuat în ţesuturi vor

avea un Vd mare şi în consecinţă concentraţii plasmatice mici; substanţele care se

leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice vor avea un Vd mic şi concentraţii

plasmatice mari.

Vd = cantitatea de substanţă din organism/concentraţia substanţei;

de ex. dacă se administrează 500 mg. de substanţă medicamentoasă iar

concentraţia plasmatică este de 10 mg./l, rezultă un volum de distribuţie de

50 l.);

Page 125: Carte Propedeutica

119

Timpul de înjumătăţire (t½) este timpul în care jumătate din cantitatea de

substanţă medicamentoasă este eliminată din organism.

Clearance-ul (CL)9 reprezintă ritmul eliminării substanţelor medicamentoase în

relaţie cu concentraţia în lichidele biologice.

Biodisponibilitatea (BD) unui medicament desemnează atât cantitatea de

substanţă medicamentoasă nemodificată care ajunge în circulaţia generală, cât şi

viteza cu care se produce acest fenomen. Biodisponibilitatea depinde în mare

măsură de proprietăţile fizico-cimice ale substanţei medicamentoase, însă şi de

parametrii de formulare şi preparare ai formei farmaceutice în care se găseşte.

Caracteristicile substanţei active, corelate cu forma farmaceutică devin

importante în cazul produselor generice, care trebuie să fie bioechivalente cu cele

originale. Bioechivalenţa se exprimă prin atingerea unor concentraţii plasmatice şi

tisulare comparabile la administrarea a două produse presupuse a fi echivalente din

punct de vedere al formulării. Produsele bioechivalente sunt în general şi

echivalente terapeutic (prezintă aceleaşi efecte terapeutice şi adverse).

Factori care induc o biodisponibilitate redusă sunt: solubilitatea scăzută a

substanţelor medicamentoase (care se manifestă printr-o absorbţie redusă a

acestora), timpul limitat de stagnare a substanţei la locul de absorbţie, apariţia de

reacţii chimice cu formarea de complecşi inabsorbabili ai substanţelor

medicamentoase, etc. De asemenea, biodisponibilitatea este influenţată şi de o serie

de factori dependenţi de pacient: vârsta, sexul activitatea fizică, stressul, dar şi

existenţa unor afecţiuni ce induc o absorbţie redusă din tractul gastrointestinal

(fig.11.3.).

9 clearance = raportul dintre concentraț ia sanguină a unei substanț e ș i eliminarea ei prin urină.

Page 126: Carte Propedeutica

120

Fig.11.3. Reprezentarea schematică a fazelor parcurse de o substanţă medicamentoasă

formulată ca formă farmaceutică orală

Page 127: Carte Propedeutica

PARTEA A DOUA

FORME FARMACEUTICE

Page 128: Carte Propedeutica
Page 129: Carte Propedeutica

123

12. CONSIDERAŢII GENERALE: FORMA FARMACEUTICĂ - SISTEM

DISPERS

Un sistem dispers este constituit în general din două faze: faza dispersată şi

mediul de dispersie (faza dispersantă), între care pot exista sau nu suprafeţe de

separaţie. Când cele două faze se întrepătrund, nu există suprafeţe se separaţie şi

sistemul este omogen. Existenţa suprafeţelor de separaţie între cele două faze face

ca sistemul să fie eterogen.

Considerând forma farmaceutică un sistem dispers, substanţa

medicamentoasă va constitui faza dispersată, iar substanţele auxiliare constituie

împreună mediul de dispersie (faza dispersantă). Delimitarea dintre faze are loc

funcţie de mărimea particulelor de fază dispersată (respectiv de substanţă

medicamentoasă). Limita dintre sistemul dispers omogen şi cel eterogen este la

gradul de dispersie de 1 nm, corespunzătoare domeniului molecular. (fig.12.1.)

Peste 1 nm, apar suprafeţe de separaţie între cele două faze şi sistemul este

eterogen.

Dintre formele farmaceutice, ca sisteme omogene, în care cele două faze

formează o singură fază continuă, sunt soluţiile moleculare (adevărate): la acestea

moleculele substanţei medicamentoase se află dispersate uniform printre

moleculele solventului. Sisteme omogene tip soluţie se pot întâlni şi în forme

farmaceutice de consistenţă semisolidă (unguente tip soluţie: substanţa

medicamentoasă este dizolvată în baza de unguent) sau solidă (supozitoare tip

soluţie- substanţa medicamentoasă este dizolvată în baza de supozitor).

Dacă substanţa medicamentoasă nu este dizolvată în mediul de dispersie

(substanţe auxiliare lichide, semisolide, solide), apar suprafeţe de separaţie între

cele două faze, rezultând un sistem eterogen, respectiv forme farmaceutice

eterogene. În acest caz, particulele substanţei medicamentoase dispersate sunt mai

mari de 1 nm. Până la dimensiunea de 100 µm. formele farmaceutice sunt

microeterogene: emulsii, suspensii, aerosoli, unguente. La o mărime a particulelor

Page 130: Carte Propedeutica

124

substanţei medicamentoase de peste 100 µm, formele farmaceutice sunt

macroeterogene: supozitoare, pulberi (fig.12.1.).

Sisteme omogene

SOLUŢII < 1nm.SISTEME TIP SOLUTIEUNGUENTE-SOLUŢIISUPOZITOARE-SOLUŢII

EMULSII

SUSPENSII

AEROSOLI

1- 100 µm.

UNGUENTE

SUPOZITOAREPULBERICAPSULEGRANULECOMPRIMATE>100 µm.

Sisteme eterogene

Fig.12.1. Reprezentare schematică a formelor farmaceutice ca sisteme disperse.

Farmacopeea Română prezintă monografiile generale de forme

farmaceutice ca sisteme disperse. Suplimentul 2004 al FRX (adaptat după

Farmacopeea Europeană) grupează monografiile generale după calea de

administrare, cu unele excepţii la care prezintă monografii distincte de forme

farmaceutice (ex. Capsule) - tabel. 12.I.

Page 131: Carte Propedeutica

125

Tabel. 12.I. Înscrierea formelor farmaceutice în Suplimentul 2004 al FRX după criteriul

căilor de administrare.

FORMA FARMACEUTICĂ MONOGRAFIE

Calea orală

Forme farmaceutice lichide

Soluţii, emulsii şi suspensii orale

Pulberi şi granule pentru soluţii

sau suspensii orale;

Picături orale;

Pulberi pentru picături orale;

Siropuri;

Pulberi şi granule pentru siropuri

Preparate lichide pentru uz oral

(Preparationes liquidae peroraliae)

Forme farmaceutice solide

Pulberi

Granule

Capsule

Comprimate

Pulberi orale (Pulveres perorales)

Granule (Granulata)

Capsule (Capsulae)

Comprimate (Compressi)

Calea dermică

Soluţii

Emulsii

Suspensii

Preparate lichide pentru aplicaţii

cutanate

(Preparationes liquidate ad usum

dermicum)

Unguente

Creme

Geluri

Paste

Cataplasme

Plasturi medicamentoşi

Preparate semisolide pentru aplicaţii

cutanate

(preparations molles ad usum

dermicum)

Pulberi Pulberi pentru aplicaț ii cutanate

(pulveres ad usum dermicum)

Sisteme terapeutice transdermice (STT-uri) Emplastra transcutanea

Căile mucoaselor

Picături nazale şi sprayuri nazale

Pulberi nazale

Preparate nazale semisolide

Soluţii pentru spălări nazale

Creioane nazale

Preparate nazale

(Nasalia)

Picături oftalmice

Soluţii pentru băi oculare

Pulberi pentru soluţii oftalmice

sau pentru băi oculare

Preparate oftalmice semisolide

Implanturi oftalmice

Preparate oftalmice

(Ophthalmica)

Page 132: Carte Propedeutica

126

Gargarisme

Ape de gură

Soluţii gingivale

Soluţii oromucozale şi suspensii oromucozale

Preparate oromucozale semisolide

Picături oromucozale, spray-uri oromucozale

şi spray-uri sublinguale

Pastile şi paste

Comprimate de supt

Comprimate sublinguale şi comprimate bucale

Capsule oromucozale

Gume medicamentoase

Preparate oromucozale

(Preparationes bucales)

Gume medicamentoase masticabile

(Masticabilia gummis medicate)

Picături şi spray-uri auriculare

Preparate auriculare semisolide

Pulberi auriculare

Soluţii pentru spălături auriculare

Tampoane auriculare

Preparate auriculare (Auricularia)

Supozitoare

Capsule rectale

Soluţii, emulsii şi suspensii rectale

Pulberi şi comprimate pentru soluţii sau

suspensii rectale

Preparate rectal semisolide

Spume rectale

Tampoane rectal

Preparate rectale (Rectalia)

Ovule

Comprimate vaginale

Capsule vaginale

Soluţii, emulsii şi suspensii vaginale

Comprimate pentru soluţii sau suspensii

vaginale

Preparate vaginale semisolide

Spume vaginale

Tampoane vaginale medicamentoase

Preparate vaginale (Vaginalia)

Aerosoli Preparate de inhalat

(Inhalanda)

Preparate farmaceutice presurizate

(Preparationes pharmaceuticae in vasis

cum pressu)

Caile parenterale

Preparate injectabile

Preparate perfuzabile

Concentrate injectabile sau perfuzabile

Implanturi

Preparate parenterale

(Parenteralia)

Page 133: Carte Propedeutica

127

13. SOLUŢII MEDICAMENTOASE

Farmacopeea Română ediţia a X-a prezintă o monografie de generalităţi

Solutiones (Soluţii) şi o serie de monografii individuale de soluţii. Pentru această

formă farmaceutică, FRX propune următoarea definiţie:

Soluţiile sunt preparate farmaceutice lichide care conţin una sau mai multe

substanţe medicamentoase dizolvate într-un solvent sau amestec de solvenţi. Sunt

destinate administrării interne sau externe.

Soluţiile parenterale, oftalmice, sau cele aplicate pe alte mucoase (nas, ureche)

sunt menţionate la monografiile Preparate injectabile, Picături pentru ochi,

Picături pentru ureche, Picături pentru nas şi vor fi tratate la capitolele respective.

În Suplimentul 2004 al Farmacopeei, soluţiile sunt înscrise în monografiile

Preparate lichide pentru uz oral şi Preparate lichide pentru aplicaţii cutanate.

Din punct de vedere al formulării, soluţiile pot fi:

- soluţii simple – rezultate prin dizolvarea unei singure substanţe

medicamentoase;

- soluţii compuse - alcătuite din două sau mai multe substanţe

medicamentoase dizolvate într-un solvent sau într-un vehicul format din

mai multe componente lichide.

Soluţia reprezintă forma farmaceutică ideală din punct de vedere al absorbţiei şi

al biodisponibilităţii, având în vedere că substanţa medicamentoasă se află

dizolvată la nivel molecular în solvent. Astfel, aceasta va deveni imediat

disponibilă pentru absorbţie. Pe lângă acest important avantaj, forma farmaceutică

de soluţie prezintă şi alte avantaje. Limitările soluţiilor sunt date tot de gradul

avansat de dispersie a substanţei medicamentoase, cu consecinţe negative în

stabilitate (tabel 13.I.).

Page 134: Carte Propedeutica

128

Tabel. 13.I. Avantajele şi dezavantaje ale soluţiilor

Avantajele soluţiilor Dezavantajele soluţiilor

Uşurinţă de administrare (la calea orală) pentru

bolnavi cu dificultăţi în înghiţire;

Absorbţie si biodisponibilitate superioare, efect

rapid;

Dozare exactă a principiilor active;

Formă farmaceutică preferabilă în medicaţia

pediatrică (posibilităţi multiple de mascare gust,

miros);

Soluţiile externe permit o etalare uniformă pe

piele şi mucoase faţă de alte forme lichide.

☻ Stabilitate redusă (reacţiile

de degradare se produc cu

viteză mare);

☻ Contaminare de către

microorganisme;

☻ Volum mare, probleme de

depozitare, transport.

13.1. Formularea soluţiilor

În formularea soluţiilor se vor avea în vedere următoarele criterii:

- proprietăţile substanţei/substanţelor medicamentoase;

- calea de administrare;

- stabilitatea substanţei medicamentoase la asocierea cu substanţele auxiliare;

- asigurarea caracteristicilor subiective (gust, miros, capacitate de etalare

pentru soluţiile topice);

- toleranţă, inocuitate.

Aceste criterii vor determina:

- alegerea solventului/solvenţilor potriviţi;

- alegerea adjuvanţilor de stabilitate;

- caracteristicile, condiţiile de preparare;

- recipientele (modul de ambalare – ex. pentru o soluţie alcoolică se va alege

un recipient cu picurător);

- condiţiile de depozitare ale formei finale.

Componentele principale ale unei soluţii sunt: substanţa medicamentoasă,

solvenţi şi substanţe auxiliare/ adjuvanţi.

Page 135: Carte Propedeutica

129

a. Substanţe medicamentoase

Proprietăţile chimice influenţează solubilitatea substanţelor medicamentoase.

Astfel, procesul de dizolvare va avea loc conform principiului afinităţii: substanţele

polare (ionizabile) vor fi solubile predominant în solvenţi polari (ex. apa), iar

substanţele medicamentoase nepolare (neionizabile) vor fi solubile predominant în

solvenţi nepolari (ex. uleiuri vegetale - tabel 13.II.).

Tabel.13.II. Solubilitatea substanţelor medicamentoase în solvenţi

Substanţe medicamentoase Solvenţi

- săruri minerale şi organice (ionice) solvenţi polari:

- apă

- derivaţi aromatici, hidrocarburi,

uleiuri volatile

solvenţi nepolari:

- hidrocarburi, uleiuri,

cloroform, etc.

b. Solvenţi

În scop farmaceutic se utilizează o gamă largă de solvenţi, care se

selectează funcţie de criteriile de formulare menţionate: solubilitatea substanţei

medicamentoase, calea de adminstrare.

De exemplu, pentru calea orală solventul preferat va fi apa, aceasta fiind şi

solventul fiziologic. Pentru soluţiile externe însă, se vor urmări avantaje legate de

aplicabilitatea topică, dependent şi de patologia existentă: evaporare rapidă, efect

de uscare sau remanenţă mai mare la locul de administrare. Astfel, pentru soluţiile

externe se utilizează frecvent alcool sau solvenţi viscoşi diluaţi sau nu cu apă.

Farmacopeea Română prezintă la capitolul Prevederi generale o serie de

termeni pentru solvenţii cei mai întâlniţi la capitolul Solubilitate. Semnificaţia lor

este dată în tabelul 13.III.

Page 136: Carte Propedeutica

130

Tabel 13.III. Expresii pentru solvenţii farmaceutici folosite de FRX.

Termen FRX Solvent

Apă Apă distilată

Apă pentru preparate injectabile Apă distilată pentru preparate injectabile

Apă proaspăt fiartă şi răcită Apă distilată fiartă 3-5 min. şi răcită la

temperatura camerei.

Alcool Alcool etilic de 96º

Alcool diluat Alcool etilic de 70º

Eter Eter etilic

c. Adjuvanţi

Adjuvanţii utilizaţi în formularea soluţiilor asigură stabilitatea chimică

(împiedică eventualele reacţii de degradare), fizică (previn apariţia de precipitate)

sau microbiologică (previn contaminarea cu microorganisme, fenomen specific mai

ales soluţiilor apoase).

FRX prevede ca adjuvanţi în monografia Solutiones: solubilizanţi, corectori de

gust şi miros, agenţi de ajustare a pH-ului, conservanţi antimicrobieni potriviţi.

13.2. Prepararea soluţiilor

Farmacopeea Română prevede dizolvarea substanţelor medicamentoase

într-o cantitate de solvent funcţie de coeficientul de solubilitate, urmată de

adăugarea solventului rămas până la masa prevăzută: Soluţiile se prepară prin

dizolvarea substanţelor active în solventul prevăzut şi completarea la masa

specificată (m/m)10

.

Farmacopeea nu prevede obligativitatea filtrării soluţiilor: după dizolvare,

dacă este cazul, soluţiile se filtrează.

ex. se prepară o Soluţie de alcool mentolat; etapele preparării vor fi

următoarele: 1. Se cântăresc substanţa medicamentoasă şi solventul;

2. Se dizolvă mentolul într-o cantitate corespunzătoare de alcool (funcţie de

coeficientul de solubilitate).

10

Preparare prin cântărire – masă/masă.

Page 137: Carte Propedeutica

131

3. Se completează cu solventul la masa prevăzută;

4. În general, această soluţie alcoolică nu necesită filtrare;

5. Se condiţionează în flacoane bine închise, etichetate corespunzător (cu

menţiunea EXTERN).

În cazul soluţiilor compuse (care conţin mai multe substanţe medicamentoase),

se va respecta o anumită ordine de dizolvare, care este corelată cu solubilitatea

substanţelor medicamentoase şi cu proprietăţile lor: de exemplu, substanţele

volatile sau cele cu miros puternic se adaugă la sfârşit.

13.3. Caracteristicile soluţiilor

După preparare, soluţiile sunt supuse unor teste de control al calităţii prevăzute

în Farmacopee sau în fişa tehnologică pentru soluţiile industriale. Prima condiţie de

calitate a soluţiilor se referă la caracteristicile macroscopice (aspect, culoare, gust,

miros), care trebuie să se menţină nemodificate pe parcursul termenului de

valabilitate.

FRX prevede că soluţiile sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea şi gustul

caracteristice componentelor.

13.4. Conservarea soluţiilor

Soluţiile se păstrează în recipiente bine închise.

13.5. CATEGORII DE SOLUŢII

13.5.1. Soluţii medicamentoase pentru administrare orală

Acestea prezintă o categorie însemnată, având în vedere utilizarea lor

preferenţial în medicaţia pediatrică.

Din punct de vedere al formulării, soluţiile orale pot fi multidoză sau unidoză.

Page 138: Carte Propedeutica

132

- Soluţiile multidoză conţin substanţa medicamentoasă în cantitate mare,

însumând mai multe doze, care se vor administra fracţionat, în volume diferite.

Datorită omogenităţii, soluţiile asigură o dozare exactă şi se pretează la o

posologie individualizată.

Administrarea soluţiilor multidoză se poate realiza cu diverse unităţi dozatoare:

- administrarea cu picător (picurător, instilator) sau administrarea sub formă

de picături se preferă pentru soluţiile cu substanţe medicamentoase puternic

active sau pentru soluţiile alcoolice.

- administrarea cu măsuri dozatoare gradate - linguriţe sau cilindri gradaţi

ce prezintă diviziuni care permit fracţionarea dozelor conform schemei de

tratament.

- administrarea cu măsuri aproximative precum lingura, linguriţa se poate

face când soluţia nu este prevăzută cu măsură dozatoare proprie. Pentru

facilitarea dozării în acest caz, FRX prevede pentru apă şi soluţii apoase

diluate capacităţi ale măsurilor dozatoare precum lingura, linguriţa (ex. 1

linguriţă = 5 g., 1 lingură = 15 g.)

a. b. c.

Fig. 13.1.Mod de prelevare a dozei din soluţiile multidoză: a. cu seringa dozatoare; b.

cu linguriţa; c. cu picătorul (www.dailymed.nlm.nih.gov).

- Soluţiile unidoză reprezintă o opţiune de formulare mai elegantă şi facilă pentru

pacient, care însă presupune condiţionarea individuală a fiecărei doze de

Page 139: Carte Propedeutica

133

administrat. Acest mod de formulare necesită existenţa în industrie a unei linii

de ambalare specifice şi de multe ori creşte preţul de cost al produsului.

Soluţiile unidoză se condiţionează în:

- fiole buvabile (fig.13.2.-a.) – sunt fiole cu formă specifică, efilate la ambele

capete, în general colorate;

- flacoane de capacitate mică (5-10 ml).

- plicuri termosudate din aluminiu, plastomer – formulare întâlnită mai ales

în cazul soluţiilor preparate ex tempore prin dizolvarea pulberilor (soluţii

solide).

a. b. c.

Fig. 13.2.Moduri de formulare a soluţiilor unidoză: a. fiole buvabile; b. flacoane; c. plicuri

cu pulbere pentru dizolvare ex tempore (www.lavoisier.com, www.wn.com).

13.5.2. Soluţii medicamentoase pentru administrare cutanată

Soluţiile pentru administrare externă sunt destinate aplicării pe piele. Soluţiile

sunt preferate uneori altor forme farmaceutice dermice (unguente), datorită unei

acţiuni mai rapide, a efectului sicativ în anumite afecţiuni sau posibilităţii de

aplicare pe anumite zone (ex. soluţii pentru aplicaţie capilară).

Pentru aplicarea dermică, soluţiile se pot formula, ca şi cele orale, multidoză

sau unidoză. Solvenţii trebuie să asigure fie o acţiune sicativă (de uscare), fie o

remanenţă mai mare la locul de aplicare. Se preferă frecvent alcool de diverse

Page 140: Carte Propedeutica

134

diluţii, solvenţi viscoşi: glicerol, propilenglicol, etc. În formulare trebuie să se ia în

considerare şi alegerea unor recipiente care să asigure o prelevare facilă (fig.13.3.).

13.5.3. Soluţii medicamentoase pentru administrare pe mucoase

Pentru aplicarea pe mucoase, formularea soluţiilor va ţine cont în primul rând

de caracteristicile locului de aplicare. Astfel, solvenţii şi adjuvanţii se vor alege

ţinând cont de condiţiile impuse de sensibilitatea mucoasei (condiţii de pH,

sterilitate, etc.)

Soluţiile pentru administrare externă vor fi condiţionate în recipiente (flacoane)

asemănătoare celor orale din care pacientul va preleva cu un tampon de vată sau

tifon, sau în recipiente prevăzute cu sistem de propulsie a soluţiei în exterior

(fig.13.3.).

Fig. 13.3.Variante de condiţionare a soluţiilor topice.

Page 141: Carte Propedeutica

135

14. SIROPURI

Forma farmaceutică de sirop este prezentată în FRX printr-o monografie de

generalităţi Sirupi (Siropuri) şi 4 monografii individuale. Conform Farmacopeei,

siropurile sunt preparate farmaceutice lichide, cu un conţinut crescut în zahăr, de

consistenţă viscoasă, destinate administrării interne.

Definiţia relevă asemănări cu forma farmaceutică de soluţie (preparate

lichide), însă şi unele diferenţe importante care individualizează siropurile:

conţinutul crescut de zahăr, consistenţa viscoasă, administrarea exclusiv internă.

Din punct de vedere al conţinutului în zahăr, se consideră sirop o soluţie cu o

cantitate de zahăr cuprinsă între 40-64 %. Consistenţa viscoasă a siropurilor este

dată în general de concentraţia mare de zahăr, fiind un element de bază al acestei

forme farmaceutice. Din acest motiv, la siropurile pentru diabetici, unde îndulcirea

se face cu edulcoranţi sintetici, viscozitatea trebuie asigurată cu agenţi de îngroşare.

14.1. Clasificarea siropurilor

Siropurile se pot clasifica după mai multe criterii:

a. formulare:

- siropuri oficinale – FRX prezintă 4 monografii individuale de siropuri:

Sirop de mătrăgună, Sirop de Balsam de Tolu, Sirop de codeină, Sirop

Simplu.

- siropuri magistrale

- siropuri industriale, din care:

- lichide – reprezintă majoritatea;

- solide – sunt pulberi sau granule ambalate în flacoane multidoză sau în

pliculeţe unidoză care se reconstituie cu apă înaintea administrării (ex

tempore).

Siropurile multidoză se administrează cu aceleaşi unităţi dozatoare ca şi

soluţiile: seringă dozatoare, linguriţa (fig.14.1.)

Page 142: Carte Propedeutica

136

Fig.14.1. Prelevarea dozei la siropuri (www.henzhen-standard.com, www.atishyabiotech.com)

b. compoziţie:

- siropuri aromatizante – acestea se utilizează în scopul corectării gustului

neplăcut al altor preparate lichide;

- siropuri medicamentoase – conţin substanţe medicamentoase cu acţiune

farmacologică.

14.2. Formularea siropurilor

În formularea siropurilor se vor lua în considerare aceleaşi criterii menţionate la

soluţii medicamentoase, ţinând cont de tipul de sirop ce se doreşte a fi preparat.

Pentru siropurile industriale, de exemplu, se consideră o compoziţie de 40 % zahăr

suficientă. Siropurile magistrale se pot prepara cu sirop simplu, care este oficializat

de FRX, având o concentraţie de 64 % zahăr:

ex. Sirop simplu

Zahăr 64 g.

Apă distilată q.s.ad. 100 g

În formularea siropurilor se vor lua în considerare următoarele componente:

a. solvenţi: apa, soluţii de uleiuri volatile, soluţii de substanţe medicamentoase,

soluţii extractive;

Page 143: Carte Propedeutica

137

- în acestea se dizolvă zahărul sau alţi edulcoranţi selectaţi, împreună cu restul

componentelor, de la caz la caz.

b. edulcoranţi: oze (zaharoză, zahăr invertit, glucoză), polioli (manitol, sorbitol,

glicerol, xilitol); edulcoranţi sintetici (zaharină, ciclamat, aspartam).

c. aromatizanţi: arome naturale sau sintetice.

d. conservanţi antimicrobieni (sunt necesari la siropurile cu concentraţie de

zahăr sub 64 %).

14.3. Prepararea siropurilor

FRX prevede prepararea siropurilor prin dispersarea substanţelor

medicamentoase sau a extractelor vegetale în soluţii concentrate de zahăr sau în

siropul simplu şi completarea la masa prevăzută (m/m). Dacă este necesar,

siropurile se prepară prin încălzire şi se filtrează imediat în recipiente uscate şi de

capacitate mică.

14.4. Conservarea siropurilor

Siropurile se păstrează în recipiente bine închise, complet umplute, la 8-15º C.

Recipientele de condiţionare pentru siropurile industriale sunt în general

flacoane din sticlă, prevăzute sau nu cu măsură dozatoare (linguriţă, seringă

dozatoare).

14.5. Caracteristicile siropurilor

Din punct de vedere organoleptic, siropurile sunt lichide limpezi sau slab

opalescente, cu mirosul, gustul şi culoarea caracteristice componentelor.

Page 144: Carte Propedeutica

138

15. PREPARATE OBŢINUTE PRIN DIZOLVARE EXTRACTIVĂ

(DIZOLVARE PARŢIALĂ)

Aceste preparate care se obţin prin dizolvare parţială, diferă ca omogenitate de

soluţii (cap. 6.2.5.).

Funcţie de tehnica folosită, dar şi de solventul utilizat, preparatele obţinute prin

dizolvare extractivă sunt: soluţii extractive apoase, tincturi, extracte.

15.1. SOLUŢII EXTRACTIVE APOASE

Soluţiile extractive apoase sunt preparate lichide obţinute prin macerarea,

infuzarea sau decocţia produselor vegetale cu apă. În funcţie de modul de obţinere

pot fi: macerate, infuzii, decocturi.

Farmacopeea Română Ed. a X-a oficializează o monografie generală Solutiones

extractivae aquosae, în cadrul căreia descrie tehnicile de bază de obţinere a

acestora.

Soluţiile extractive apoase au o compoziţie redusă şi nedozată de principii

active, o stabilitate limitată, în consecinţă se prepară numai la nevoie, de către

pacient (ceaiuri) sau în farmacie ca preparate magistrale.

15.1.1. Formularea soluţiilor extractive apoase

Se utilizează:

a. părţi din plantă: FRX prezintă condiţii pentru gradul de mărunţire al

părţilor de plantă utilizate ca materie primă pentru obţinerea soluţiilor

extractive apoase.

- părţile friabile de plantă (frunze, flori, partea aeriană) vor fi mărunţite la

un grad mai grosier pentru a se evita antrenarea la extracţie a

substanţelor balast. Pentru acestea se va utiliza tehnica de infuzare.

Page 145: Carte Propedeutica

139

- părţile dure din plantă (rădăcini, rizomi, fructe, scoarţă) se vor pulveriza

fin şi în general se aplică tehnica decocţiei.

b. solvent: apa.

c. adjuvanţi: se utilizează conservanţi antimicrobieni potriviţi, modificatori

de pH.

15.1.2. Prepararea soluţiilor extractive apoase

a. Macerate - se prepară prin tehnica de macerare, care presupune extracţia la rece

prin punerea în contact a produsului vegetal cu apa o perioadă de timp. La soluţiile

extractive apoase, macerarea se aplică pentru extracţia mucilagiilor.

ex. Macerat din seminţe de in

b. Infuzii – tehnica de infuzare constă în aducerea apei la fierbere peste produsul

vegetal urmată de acoperirea vasului şi menţinerea o perioadă de timp în contact cu

solventul (fig.15.1.).

ex. Infuzie din flori de muşeţel

c. Decocturi – tehnica utilizată este decocţia, prin menţinerea apei în prealabil

încălzită cu produsul vegetal pe baie de apă un anumit interval de timp; această

metodă are în vedere extracţia eficientă a principiilor active din părţile dure de

plantă.

ex. Decoct din scoarţă de cruşin

FRX menţionează şi umectarea prealabilă a produselor vegetale în cazul

infuziei şi decocţiei. De asemenea, indică filtrarea soluţiilor extractive obţinute prin

vată sau tifon, pentru a le separa de produsul vegetal extras.

Page 146: Carte Propedeutica

140

Fig. 15.1. Aspectul unor infuzii

15.1.3. Conservarea soluţiilor extractive apoase

Conservarea se face pe timp limitat, se păstrează în recipiente bine închise, la

rece.

15.1.4. Caracteristicile soluţiilor extractive apoase

Din punct de vedere organoleptic, soluţiile extractive apoase sunt preparate

lichide limpezi sau slab opalescente, cu culoarea, mirosul şi gustul caracteristice

componentelor extrase din produsul vegetal.

15.2. TINCTURI

Tincturile sunt preparate farmaceutice lichide, sub formă de soluţii alcoolice,

hidroalcoolice sau eteroalcoolice obţinute prin extracţia produselor vegetale.

Farmacopeea Română Ed. a X-a oficializează o monografie de generalităţi

Tincturae (Tincturi) împreună cu o serie de monografii individuale. Suplimentul

2006 le include la monografia Extracte.

Definiţia sugerează solventul principal utilizat la extracţie: alcoolul, de diverse

diluţii sau în amestec cu eterul. Tincturile diferă de soluţiile extractive apoase nu

numai prin solvent, ci şi prin concentraţia mai mare în principii active, care sunt

Page 147: Carte Propedeutica

141

dozate. De asemenea, datorită solvenţilor utilizaţi, stabilitatea tincturilor este mare

şi acestea se prepară în industrie.

Tincturile intră în compoziţia altor preparate (magistrale), dar pot fi

administrate şi ca atare oral în picături sau extern în diverse diluţii cu apă

(comprese, spălături).

15.2.1. Formularea tincturilor

Se utilizează:

a. părţi din plantă: produsul vegetal se supune mărunţirii şi în cazul percolării

se umectează în prealabil.

b. solvenţi: alcool în diluţii diferite cu apă sau eter (concentraţia se stabileşte

funcţie de natura principiului activ ce urmează a fi extras şi de consistenţa

produsului vegetal);

15.2.2. Prepararea tincturilor

Metodele de extracţie aplicate la obţinerea tincturilor diferă de cele de la

soluţii extractive apoase.

a. Macerarea – este o tehnică asemnătoare ca principiu cu cea utilizată la

soluţii extractive apoase, însă menţinerea în contact cu solventul are loc în

timp indelungat (10 zile). Prin această metodă se prepară Tinctura de

portocale.

b. Macerarea repetată – se bazează pe macerarea produsului vegetal cu

porţiuni succesive din solvent la temperatura camerei. Astfel se obţine

Tinctura de opiu.

c. Percolarea – este o metodă cu randament mare, care necesită un echipament

numit percolator (cap. 6.2.5.). Solventul de extracţie traversează produsul

vegetal de sus în jos, tinctura este colectată într-un vas aflat la partea

inferioară. Percolarea este utilizată la prepararea multor tincturi, printre care

Tinctura Beladonna (Tinctura de mătrăgună) şi Tinctura de Mentă.

Page 148: Carte Propedeutica

142

15.2.3. Conservarea tincturilor

Tincturile se păstrează în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de

lumină (fig.15.2.).

Fig.15.2. Condiţionarea tincturilor.

15.2.4. Caracteristicile tincturilor

Tincturile sunt preparate limpezi, colorate, cu mirosul, gustul şi culoarea

caracteristice produsului vegetal din care s-au preparat şi solventului folosit la

extracţie.

15.3. EXTRACTE VEGETALE

Extractele sunt preparate farmaceutice fluide, moi sau uscate, obţinute prin

extracţia produselor vegetale cu diferiţi solvenţi, urmată de evaporarea totală sau

parţială a solventului şi aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraţia

sau la consistenţa prevăzută.

În Farmacopee este prezentată o monografie generală Extracta (Extracte) şi 4

monografii individuale. Suplimentul 2006 reuneşte tincturile şi extractele într-o

monografie generală, cu următoarea definiţie: preparate lichide (extracte fluide şi

tincturi), de consistenţă semisolidă (extracte moi) sau solidă (extracte uscate),

obţinute din produse vegetale sau materii animale, în general în stare uscată.

Ca şi tincturile, extractele sunt forme farmaceutice exclusiv industriale, care

conţin principii active exact dozate, mai concentrate ca tincturile (de aproximativ 2

ori), cu stabilitate mare (1-2 ani). Extractele vegetale au consistenţă diferită şi pot fi

Page 149: Carte Propedeutica

143

incluse în forme farmaceutice diverse, lichide, semisolide sau solide (soluţii,

unguente, comprimate, supozitoare, etc.). Extractele nu se utilizează ca atare, ci

numai incluse în forme farmaceutice.

15.3.1. Formularea extractelor vegetale

Se utilizează:

a. părţi din plantă: produsul vegetal se prelucrează ca şi în cazul tincturilor;

b. solvenţi: spre deosebire de tincturi, la obţinerea extractelor vegetale solvenţii

sunt diverşi: alcool, apă, eter, apă cloroformată, etc.

c. substanţe auxiliare: modificatori de pH.

15.3.2. Prepararea extractelor vegetale

Metodele de extracţie utilizate la obţinerea extractelor sunt aceleaşi ca în cazul

tincturilor: macerare, macerare repetată şi percolare. Extracţia se efectuează însă

până la epuizarea produsului vegetal, după care urmează etapa de concentrare la

temperatură adecvată. Funcţie de gradul de concentrare, se pot obţine extracte de

consistenţe diferite:

- extracte fluide - după extracţie are loc concentrarea la temperatură redusă (la

1 g. plantă corespunde 1 ml. extract).

- ex. Extract fluid de cruşin (Extractum Frangulae fluidum).

- extracte moi - după extracţie are loc concentrarea până la max. 20 % materii

volatile.

- ex. Extract moale de odolean (Extractum Valerianae Spissum).

- extracte uscate - după extracţie are loc concentrarea până la max. 5 %

materii volatile.

- ex. Extract uscat de mărtăgună (Extractum Beladonnae siccum).

15.3.3. Conservarea extractelor – se face în recipiente de capacitate mică, bine

închise, ferit de lumină, la loc răcoros.

Page 150: Carte Propedeutica

144

15.3.4. Caracteristicile extractelor

Extractele fluide se prezintă ca lichide limpezi, colorate, cu mirosul şi gustul

caracteristice produsului vegetal.

Extractele moi sunt preparate, viscoase, semisolide, colorate, cu aspect uniform.

Extractele uscate sunt pulberi cu aspect uniform, sub formă de lamele sau masă

spongioasă care se pulverizează uşor (fig.15.3.).

a. b. c.

Fig.15.3. Aspectul extractelor: a. fluide; b. moi; c. uscate.

O serie de caracteristici ale preparatelor extractive sunt sintetizate în tabelul 15.I.

Tabel.15.I. Caracteristici de bază ale preparatelor extractive.

SOLUŢII

EXTRACTIVE

APOASE

TINCTURI EXTRACTE

TIP DE

FORMULARE

preparate

magistrale

preparate

industriale

preparate

industriale

SOLVENT DE

EXTRACŢIE

apă alcool

(alcool + apă sau

eter)

solvenţi diverşi

COMPOZIŢIE variabilă exactă exactă

STABILITATE limitată mare (1-2 ani) mare (1-2 ani)

ADMINISTRARE

- ca atare sau în

compoziţia

altor

preparate.

- ca atare sau în

compoziţia

altor preparate.

- în compoziţia

altor

preparate.

Page 151: Carte Propedeutica

145

FORME FARMACEUTICE ETEROGENE

16. EMULSII

Conform FRX, emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau

mai puţin viscoase, constituite dintr-un sistem dispers format din două faze lichide

nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori şi destinate administrării interne

sau externe.

Definiţia acestei forme farmaceutice este înscrisă în monografia de

generalităţi Emulsiones. Suplimentul 2004 al FRX nu prezintă o monografie pentru

forma de emulsie, însă aceasta este menţionată la monografiile preparatelor pentru

diferite căi de administrare (ex. Preparate pentru nas, Preparate pentru ureche,

etc.).

Emulsiile sunt sisteme eterogene, alcătuite din două faze distincte:

- o fază hidrofilă (ce constă din apă, prescurtat A. sau H11

.);

- o fază lipofilă (uleioasă, prescurtată U. sau L.).

Funcţie de repartiţia celor două faze în cadrul sistemului, emulsiile pot fi:

- emulsii ulei în apă (U/A sau L/H), la care faza uleioasă este înglobată în faza

apoasă, altfel spus faza uleioasă reprezintă faza internă a sistemului şi faza

apoasă reprezintă faza externă. (tabel 16.I.).

- emulsii apă în ulei (A/U sau H/L), la care faza apoasă este cea internă şi faza

uleioasă este faza externă a sistemului.

11

H- abreviere pentru hidrofil; L- abreviere pentru lipofil.

Page 152: Carte Propedeutica

146

Tabel.16.I. Caracterizarea emulsiilor ca sistem dispers

FAZA DISPERSATĂ (INTERNĂ,

DISCONTINUĂ – SM)

FAZA DISPERSANTĂ (MEDIU

DE DISPERSIE, FAZĂ EXTERNĂ,

CONTINUĂ)

EMULSIE APĂ/ULEI (A/U, H/L)

Lichid polar (APĂ) Lichid nepolar (ULEI)

EMULSIE ULEI/APĂ (U/A, L/H)

Lichid nepolar (ULEI) Lichid polar (APĂ)

Întrucât cele două faze (apoasă, uleioasă) nu au afinitate spontană, este nevoie

de o a treia componentă pentru a le aduce împreună: aceasta este componenta-cheie

şi se numeşte emulgator.

Emulgatorul are în molecula sa atât o parte lipofilă, cât şi una hidrofilă, având

deci afinitate selectivă pentru ambele faze ale sistemului. Datorită acestei

proprietăţi, emulgatorul se orientează la interfaţa celor două faze ale sistemului,

permiţând amestecarea lor (fig.16.1.).

Fig.16.1. Orientarea emulgatorului între cele două faze ale emulsiei.

Page 153: Carte Propedeutica

147

Emulsiile sunt sisteme cu un grad mare de instabilitate fizică, tendinţa spontană

fiind de separare a fazelor. Emulgatorul va realiza dispersarea fazei interne în

picături fine în cadrul fazei externe, menţinând ulterior stabilitatea emulsiei

(împiedică separarea fazelor).

Funcţie de stabilitatea formulării sau după o anumită perioadă de timp,

emulsiile pot suferi modificări în stabilitate: reunirea picăturilor fine ale fazei

interne în picături mai mari (floculare, coalescenţă sau cremarea fazei uleioase la

suprafaţa fazei apoase). Toate acestea duc în timp la separarea fazelor, fenomen

considerat ireversibil (dezemulsionare sau „ruperea” emulsiei) (fig.16.2.).

Fig.16.2. Fenomene de instabilitate în cadrul emulsiilor.

Sistemul dispers tip emulsie poate fi întâlnit şi la alte forme farmaceutice, în

fază externă semisolidă (unguente) sau solidă (supozitoare). În aceste cazuri,

substanţele medicamentoase se vor repartiza într-o fază internă lichidă (apoasă sau

uleioasă) care se emulsionează în faza externă.

Page 154: Carte Propedeutica

148

16.1. Formularea emulsiilor

În formularea emulsiilor trebuie să se ţină cont de calea de administrare, de

raportul dintre faza apoasă şi cea uleioasă, de substanţele medicamentoase ce

urmează a fi încorporate; funcţie de aceşti factori se selectează emulgatorii şi alţi

adjuvanţi.

Componentele principale ale unei emulsii sunt:

a. faza apoasă - apă distilată sau soluţii apoase medicamentoase;

b. faza uleioasă - este reprezentată de diverse uleiuri vegetale: ulei de floarea

soarelui, soia, măsline, etc;

c. emulgatori - se selectează după diferite criterii; un emulgator eficient trebuie

să scadă tensiunea superficială la interfaţa ulei/apă;

d. adjuvanţi - FRX prevede utilizarea unor antioxidanţi, stabilizanţi, agenţi

pentru creşterea viscozităţii, conservanţi antimicrobieni potriviţi.

16.2. Prepararea emulsiilor

Etapele preparării unei emulsii sunt:

- divizarea fazei interne în picături mari în faza externă urmată de forfecare12

intensă cu obţinerea de particule fine de fază internă;

- stabilizarea dispersiei formate cu ajutorul emulgatorului.

Celelalte ingrediente ale emulsiei (substanţe medicamentoase, adjuvanţi de

stabilitate) se vor dispersa preferenţial în una dintre faze. Temperatura de preparare

trebuie să asigure stabilitatea componentelor.

16.3. Conservarea emulsiilor

Emulsiile se conservă în recipiente bine închise, la 8-15º C. Pe etichetă trebuie

să se menţioneze A se agita înainte de administrare!

12

Forfecare = solicitare asupra unui corp prin acţiunea unor forţe care acţionează transversal.

Page 155: Carte Propedeutica

149

16.4. Caracteristicile emulsiilor

Emulsiile trebuie să aibă un aspect lăptos şi omogen, culoarea, gustul, mirosul,

caracteristice componentelor. Stabilitatea fizică se verifică prin diluare cu faza

externă de 10 ori: emulsiile trebuie să rămână omogene (la examinare cu lupa 4,5 x

nu trebuie să prezinte semne de separare a fazelor) (fig.16.3.).

Fig.16.3.Aspectul unei emulsii examinată la microscop după colorarea fazei interne.

16.5. Aplicaţii ale emulsiilor

Emulsiile de uz intern se utilizează ca vehicule pentru substanţele

medicamentoase. Farmacopeea Română Ed. a X-a indică la calea orală utilizarea

exclusiv a emulsiilor de tip U/A. Substanţele medicamentoase lipofile (ex.

vitamine, uleiuri medicinale) se înglobează în faza uleioasă în scopul absorbţiei

superioare sau a mascării gustului.

Emulsiile de uz extern sunt fie vehicule pentru substanţele medicamentoase,

fie se aplică topic în vederea efectului emolient, nutritiv sau de curăţare a

componentelor fazei uleioase. Pentru calea externă se pot formula fie emulsii U/A,

fie A/U. La aplicarea dermică trebuie să se ţină cont că emulsiile A/U sunt

nelavabile, cele U/A sunt lavabile.

Pentru aplicaţii pe mucoase, sistemul tip emulsie poate reprezenta o opţiune în

cazul picăturilor pentru nas, picăturilor pentru ureche sau a preparatelor vaginale şi

rectale.

Page 156: Carte Propedeutica

150

Emulsiile parenterale sunt formulate pentru calea intravenoasă (prefuzii

nutritive cu administrare lentă); acestea sunt prevăzute de FRX numai de tip U/A,

cu picăturile fazei uleioase dispersate foarte fin (fig.16.4.).

a. b.

Fig.16.4. Emulsii pentru administrare: a. parenterală: b. dermică.

Page 157: Carte Propedeutica

151

17. SUSPENSII

Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide constituite din una sau mai

multe substanţe active insolubile solide, suspendate într-un mediu de dispersie

lichid şi destinate administrării interne sau externe.

FRX oficializează o monografie generală Suspensiones (Suspensii); În

Suplimentul 2004, forma farmaceutică de suspensie este menţionată în

monografiile preparatelor pentru diverse căi de administrare.

Suspensiile reprezintă de asemenea sisteme disperse eterogene, alcătuite din

două faze distincte:

- o fază internă solidă reprezentată de particulele insolubile de substanţă

medicamentoasă;

- o fază externă lichidă, în care se suspendă particulele solide. În cazul

suspensiilor, faza externă lichidă poartă denumirea de vehicul.

Suspensiile reprezintă o alternativă de formulare utilă pentru substanţele active

insolubile în apă, care se pot administra intern sub această formă (tabel 17.II.).

Tabel.17.I. Caracterizarea suspensiilor ca sistem dispers.

FAZA DISPERSATĂ (INTERNĂ,

DISCONTINUĂ)

FAZA DISPERSANTĂ (MEDIU DE

DISPERSIE (FAZĂ EXTERNĂ,

CONTINUĂ)

Substanţe solide insolubile

Lichide polare (apa, etc.)

Lichide nepolare (uleiuri, etc.)

Însă, ca orice sistem dispers eterogen, suspensiile pun probleme de

instabilitate fizică datorită tendinţei de aglomerare a particulelor în urma

sedimentării. În lipsa unor adjuvanţi potriviţi, după o perioadă de timp particulele

formează un sediment compact (cimentat), care devine greu sau imposibil de

redispersat (tabel 17.II.). Astfel, doza de substanţă medicamentoasă nu mai poate fi

Page 158: Carte Propedeutica

152

prelevată corect. Ca urmare, cimentarea suspensiilor este un fenomen ce trebuie

împiedicat printr-o formulare adecvată.

Sistemul dispers tip suspensie poate fi întâlnit şi la alte forme farmaceutice,

atunci când substanţa medicamentoasă este insolubilă în faza externă a sistemului.

După consistenţa fazei externe, formele tip suspensie pot fi: lichide (picături pentru

ochi, nas, ureche, preparate injectabile), semisolide (unguente) sau solide

(supozitoare).

Tabel 17.II. Avantaje şi dezavantaje ale suspensiilor

Avantaje ale suspensiilor Dezavantaje ale

suspensiilor

Posibilitatea administrării unor substanţe

medicamentoase insolubile în concentraţii

ridicate;

Aplicaţie preferenţială în pediatrie (înlocuiesc

preparatele solide);

Biodisponibilitate superioară faţă de

preparatele solide (comprimate, capsule).

☻ Fenomene de

instabilitate fizică

(aglomerare,

sedimentare, cimentare).

17.1. Formularea suspensiilor

Se utilizează:

a. substanţe medicamentoase – acestea se pulverizează la un grad de fineţe

avansat, impus de calea de administrare (ex. particulele pentru suspensiile

oftalmice trebuie să fie mai fine decât cele pentru suspensiile orale).

b. vehicule - funcţie de proprietăţile substanţelor şi de calea de administrare se vor

selecta vehicule polare (apă, alcool, glicerină) sau nepolare (uleiuri vegetale).

c. adjuvanţi – asigură suspendarea corespunzătoare a particulelor, împiedică

cimentarea, asigură caracterele subiective ale suspensiei: umectanţi, agenţi

pentru creşterea viscozităţii, coloranţi, conservanţi antimicrobieni potriviţi.

Page 159: Carte Propedeutica

153

17.2. Prepararea suspensiilor

FRX indică prepararea suspensiilor prin dispersarea substanţelor solide

aduse la un grad de fineţe corespunzător scopului şi modului de administrare,

urmată de completarea la masa prevăzută (m/m).

O variantă de preparare alternativă este prin dizolvarea substanţei

medicamentoase în vehicul urmată de precipitarea ei sub formă de particule

suspendate prin diferite procedee (reacţii de dublu schimb, precipitare cu solvenţi

organici, modificarea pH-ului).

17.3. Conservarea suspensiilor

FRX prevede păstrarea suspensiilor în recipiente bine închise, la 8-15º C.

Pe eticheta recipientului trebuie să se menţioneze “A se agita înainte de

administrare!”.

17.4. Caracteristicile suspensiilor

Suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare. Culoarea,

mirosul şi gustul sunt caracteristice componentelor.

Suspensiile care se aplică pe plăgi, arsuri, pielea sugarilor se prepară prin

metode care le asigură sterilitatea şi care permit evitarea unei ulterioare

contaminări cu microorganisme.

Suspensiile pot sedimenta în timp, dar după o agitare de 1-2 minute trebuie

să se disperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe toată durata administrării.

17.5. Aplicaţii ale suspensiilor

17.5.1. Suspensii de uz intern

Suspensiile orale se formulează în două moduri:

- suspensii lichide

- pulberi sau granule pentru suspendare în momentul administrării (ex

tempore) - suspensii uscate sau reconstituibile.

Page 160: Carte Propedeutica

154

Suspensiile lichide conţin o substanţe medicamentoase din diverse clase

terapeutice: antiacide, analgezice, antipiretice utilizate în medicaţia pediatrică,

antibiotice şi chimioterapice.

Suspensiile cu antiacide se prezintă ca preparate multidoză sau unidoză;

substanţele cu acţiune antiacidă sunt pulberi insolubile anodine, putând fi utilizate

în doze mari: oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu, carbonat de calciu.

Suspensiile reconstituibile (uscate) se formulează în general ca pulberi sau

granule cu antibiotice sau substanţe active din alte categorii şi sunt utilizate

preponderent în medicaţia pediatrică. Acest tip de formulare reprezintă o rezolvare

tehnologică pentru substanţele medicamentoase ce au stabilitate limitată în vehicul

(fig.17.1.).

Amestecul de pulberi/granule se suspendă în apă în momentul administrării şi

se păstrează la rece un timp limitat (max. 7 zile). Tot ca suspensie reconstituibilă se

prezintă şi suspensia cu sulfat de bariu (substanţă de contrast folosită în

gastroenterologie), care se administrează in dosis plena (toată cantitatea odată).

a. b.

Fig.17.1. Suspensii reconstituibile: a. multidoză; b. unidoză.

17.5.2. Suspensii dermice

Pentru suspensiile de uz extern administrate dermic se utilizează termenii

loţiuni, mixturi, pensulaţii.

Page 161: Carte Propedeutica

155

Ca vehicule pentru suspensiile topice se preferă alcoolul, glicerina în

combinaţie sau nu cu apa. Substanţele medicamentoase incluse în suspensiile

topice au acţiune sicativă, astringentă13

, keratolitică14

, antimicotică: oxid de zinc,

talc, sulf, acid salicilic.

ex. Mixtură mentolată: conţine mentol, talc, oxid de zinc, glicerol, apă distilată.

După evaporarea apei pulberile insolubile (talc, oxid de zinc) se etalează ca un

film subţire la suprafaţa pielii.

17.5.3. Suspensii administrate pe mucoase

Suspensiile aplicate pe mucoase prezintă caracteristici de formulare

adaptate particularităţilor locului de aplicare. Suspensiile pentru aplicare vaginală,

rectală vor fi discutate la capitolele Preparate rectale, Preparate vaginale.

Suspensiile pentru mucoasa bucală se numesc badijonaje, colutorii şi se

caracterizează printr-o viscozitate ridicată, de aceea vehiculele preferenţiale pentru

acestea sunt: glicerină, propilenglicol.

Suspensiile auriculare, nazale şi oftalmice sunt menţionate în monografiile

Picături pentru ureche, Picături pentru nas şi Picături pentru ochi din Farmacopee

şi necesită condiţii particulare de formulare (cap.19.1., 19.2., 19.3.).

ex. Picăturile pentru nas sunt preparate lichide sub formă de soluţii, emulsii,

suspensii destinate aplicării pe mucoasa nazală.

17.5.4. Suspensii parenterale – sunt preparate administrate pe cale intramusculară

şi în general sunt concepute pentru o eliberare prelungită (retard). Sunt descrise în

monografia Preparate injectabile din FRX (cap.18.1.).

13

Proprietate de a contracta ţesuturile prin precipitarea proteinelor de la locul inflamat. 14

Substanţă cu acţiune exfoliantă la nivelul epidermei.

Page 162: Carte Propedeutica

156

18. PREPARATE PARENTERALE

Administrarea parenterală prezintă unele beneficii considerabile, fiind o cale

importantă de alternativă la carea orală. (cap.10.2.). Pe căile parenterale

(intravenos, intramuscular, subcutan, intradermic) se administrează o gamă diversă

de preparate sub formă injectabilă, perfuzabilă sau implantabilă.

18.1. PREPARATE INJECTABILE

Preparatele injectabile includ mai multe forme farmaceutice. Farmacopeea

Română le defineşte la monografia generală Iniectabilia: Soluţii, suspensii, emulsii

sterile sau pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un solvent steril

înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane şi se administrează prin

injectare.

Alături de monografia generală Preparate injectabile, FRX oficializează şi

o serie de monografii individuale.

18.1.1. Soluţii injectabile

18.1.1.1. Formularea soluţiilor injectabile

Condiţii de formulare

La formularea soluţiilor injectabile trebuie să se ţină seama de o serie de condiţii.

a. Sterilitate

Sterilitatea este o condiţie esenţială pentru preparatele parenterale, care

poate fi îndeplinită luându-se măsurile de asepsie necesare, dar şi prin aplicarea

metodelor de sterilizare adecvate. Măsurile de asepsie cuprind:

- lucrul în spaţii amenajate – pentru preparatele unde este obligatorie

sterilitatea, prepararea se va face în spaţii de producţie speciale (camere sterile),

Page 163: Carte Propedeutica

157

unde se va asigura lipsa contaminării prin filtrarea aerului, dezinfecţie şi

îmbrăcăminte specială pentru personal (cap.6.2.7.)

- spălarea recipientelor (fiole, flacoane) – recipientele vor fi spălate

conform unui protocol şi sterilizate în prealabil.

Metodele de sterilizare utilizate sunt:

- sterilizarea în recipientul final - pentru soluţiile injectabile, metoda de

sterilizare cu cea mai largă aplicare este sterilizarea prin căldură umedă

(autoclavare).

- prepararea aseptică – se poate folosi pentru cazurile când sterilizarea în

recipientul final nu este posibilă.

b. Apirogenitate

Prin apirogenitate (gr. pyros = foc + gennao = a naşte) se înţelege absenţa

dintr-un preparat a substanţelor pirogene. Acestea sunt componente ale peretelui

celulei bacteriene (endotoxine), substanţe responsabile de apariţia de reacţii febrile

la administrarea preparatelor parenterale.

d. Izotonie

Izotonia reprezintă o condiţie cerută la o serie de preparate precum preparatele

parenterale şi preparatele aplicate pe unele mucoase (nazală, oftalmică). Această

condiţie are în vedere presiunea osmotică a unui preparat comparativ cu presiunea

osmotică a umorilor organismului (plasmă, lichid lacrimal, mucus nazal, etc.).

Pornind de la premisa că membrana celulară se comportă ca o membrană

semipermeabilă, la introducerea în organism a unei soluţii cu o concentraţie ionică

(tradusă prin presiune osmotică) diferită, tendinţa va fi de egalizare, prin diluarea

soluţiei mai concentrate.

Astfel, soluţiile cu presiune osmotică (concentraţie ionică) mai mare decât cea a

plasmei se numesc soluţii hipertonice şi la administrarea lor, reglarea are loc prin

diluarea soluţiei (fig.18.1.). Acest fenomen se manifestă prin deshidratarea celulei,

Page 164: Carte Propedeutica

158

iar pe mucoase apare o diluare intensă cu drenare de lichid (lichid lacrimal, mucus

nazal).

Soluţiile cu presiune osmotică (concentraţie ionică) mai mică decât cea a

plasmei se numesc soluţii hipotonice şi nu sunt admise, deoarece prin fenomenul

osmotic ce apare la administrare, diluarea lichidului intracelular duce la leziuni ale

celulei (în sânge apare hemoliza, pe mucoase apar leziuni) (fig.18.1). În consecinţă,

concentraţia ionică a soluţiilor hipotonice se egalizează cu cea a lichidelor

organismului prin izotonizare (adaosul de substanţe numite izotonizanţi - electroliţi

sau neelectroliţi care manifestă fiecare o anumită presiune osmotică asupra

membranei celulare).

Fig.18.1. Realizarea echilibrului presiunii osmotice prin pătrunderea sau ieşirea apei din

celulă la administrarea unei soluţii parenterale.

e. Izohidrie

Condiţia de izohidrie se referă la asigurarea în preparatele farmaceutice a unui

pH asemănător cu cel plasmatic (~7,4). Izohidria este o condiţie dificil de

îndeplinit, având în vedere că unele substanţe medicamentoase nu sunt stabile la

pH neutru. Din acest punct de vedere, FRX prevede că în toate cazurile pH-ul

preparatelor injectabile trebuie să asigure stabilitatea substanţelor active.

Page 165: Carte Propedeutica

159

Atunci când este posibil, reglarea pH-ului preparatelor injectabile se realizează

cu substanţe tampon.

f. Toleranţă. Inocuitate

Toleranţa soluţiilor injectabile este influenţată de proprietăţile substanţei

medicamentoase dar şi de următorii factori: pH-ul soluţiei, viscozitatea solventului,

volumul de injectare, prezenţa anumitor adjuvanţi.

18.1.1.2. Componentele soluţiilor injectabile

a. Substanţe medicamentoase

Condiţia principală pentru formularea substanţelor medicamentoase ca

soluţii este ca acestea să fie solubile în solventul ales.

b. Solvenţi

Solventul polar de elecţie este apa distilată pentru preparate injectabile

(care trebuie să fie sterilă şi apirogenă). În cazurile când nu este posibilă formularea

în solvent apos, se recurge la alţi solvenţi polari (ex. propilenglicol,

polietilenglicoli, alcool benzilic, etanol, sau amestecuri ale acestora cu apa). Dintre

solvenţii nepolari, FRX prevede uleiul de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat.

c. Adjuvanţii pentru asigurarea stabilităţii soluţiilor injectabile sunt: izotonizanţi,

substanţe tampon pentru reglarea pH-ului, substanţe pentru creştrea solubilităţii

(solubilizanţi), conservanţi.

18.1.1.3. Prepararea soluţiilor injectabile

Soluţiile injectabile se prepară în spaţii de producţie în care se evită

contaminarea microbiană.

Etapele de fabricare a soluţiilor injectabile (fluxul tehnologic) includ:

- obţinerea soluţiilor (dizolvarea substanţelor medicamentoase şi a

adjuvanţilor);

- filtrarea soluţiilor;

Page 166: Carte Propedeutica

160

- condiţionarea soluţiilor în fiole şi închiderea fiolelor;

- sterilizarea în recipientul final;

- controlul calităţii;

- condiţionarea secundară (ambalarea în cutii de carton).

Recipientele de condiţionare pentru soluţiile injectabile sunt:

- fiole de diverse capacităţi (1, 2, 5 şi 10 ml.) (fig.18.2.-a.);

- flacoane;

- cartuşe preumplute (fiole-seringi) (fig.18.2.-b.).

a. b.

Fig.18.2. Recipiente de condiţionare pentru preparate injectabile: a. fiole; b. cartuşe

preumplute.

18.1.1.3. Caracteristicile soluţiilor injectabile

Soluţiile injectabile sunt preparate limpezi, practic lipsite de particule în

suspensie. Culoarea este dependentă de componentele soluţiei.

18.1.2. Suspensii injectabile

O substanţă medicamentoasă destinată administrării parenterale se prelucrează

sub formă de suspensie când este insolubilă în apă, iar soluţiile sale în alţi solvenţi

nu sunt acceptate la calea parenterală, sau când se urmăreşte o acţiune prelungită

(efect depôt, retard – pentru unele suspensii cu antiinflamatoare, insulină,

antibiotice).

Calea de administrare a suspensiilor injectabile este exclusiv intramusculară.

Page 167: Carte Propedeutica

161

18.1.2.1. Componentele suspensiilor injectabile

a. Substanţe medicamentoase suspendate (sunt admise doar particule foarte

fine: 0,1-10 μm.);

b. Vehicule: apa distilată pentru preparate injectabile; uleiuri vegetale;

c. Adjuvanţii utilizaţi sunt specifici formei de suspensie.

18.1.2.2. Prepararea suspensiilor injectabile se realizează prin metodele de

dispersare, precipitare, cu precauţiile necesare în ceea ce priveşte asigurarea

sterilităţii preparatelor. În unele cazuri, prepararea aseptică este singura metodă ce

se poate aplica, nefiind posibilă sterilizarea preparatului în recipientul final.

18.1.2.3. Caracteristicile suspensiilor injectabile:

FRX prevede ca după agitare 1-2 minute suspensiile injectabile trebuie să

fie omogene şi fără reziduuri fixate pe fundul sau pe gâtul recipientului.

18.1.3. Emulsii injectabile

Emulsiile injectabile reprezintă o categorie restrânsă de preparate, cu

administrare de asemenea intramusculară.

18.1.4. Pulberi injectabile

Pulberile injectabile se formulează când substanţa medicamentoasă este

instabilă sub formă de soluţie sau suspensie. Se prezintă ca pulberi care se dizolvă

sau se suspendă ex tempore într-un solvent adecvat.

18.1.4.1. Componentele pulberilor injectabile

Aceste preparate conţin numai substanţă medicamentoasă sub formă de

pulbere fină, rareori adjuvanţi. În general, adjuvanţii necesari sunt prezenţi în

solventul de reconstituire (uneori se adaugă o substanţă anestezică).

Page 168: Carte Propedeutica

162

Solvenţii/vehiculele de reconstituire sunt: apa distilată pentru preparate

injectabile sau soluţie izotonică de clorură de sodiu (ser fiziologic).

18.1.4.2. Metode de preparare a pulberilor injectabile

Acestea sunt în general metode de recuperare a pulberii dintr-o dispersie lichidă

(uscarea soluţiilor sau a suspensiilor); unele dintre aceste metode au fost

menţionate la cap.6.2.1.: cristalizare, atomizare (nebulizare), liofilizare.

18.1.4.3. Recipiente de condiţionare

Pulberile injectabile se condiţionează în flacoane specifice din sticlă, închise

cu dopuri de cauciuc şi sigilate cu o capsulă de aluminiu (fig.18.3.)

Fig. 18.3. Mod de condiţionare a pulberilor injectabile

18.2. PREPARATE PERFUZABILE

Preparatele perfuzabile sunt oficializate în FRX la monografia Infundibilia

(monografie generală însoț ită de monografii individuale).

Conform FRX, preparatele perfuzabile sunt soluţii apoase sau emulsii ulei

în apă izotonice, sterile şi apirogene care se administrează intravenos în volume de

100 ml. sau mai mari, cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare. Suplimentul 2004

precizează că preparatele perfuzabile nu conţin conservanţi antimicrobieni.

Page 169: Carte Propedeutica

163

Preparatele perfuzabile se administrează în spital, sub supraveghere viteza

de perfuzare fiind reglată după necesităţile terapeutice (nr. picături/minut – fig.

18.4.).

Există preparate perfuzabile concepute în scopuri diverse:

- perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidroelectrolitic;

- perfuzii pentru reglarea dezechilibrului acido-bazic;

- perfuzii cu substanţe energetice;

- perfuzii folosite în metabolismul reconstituant;

- perfuzii pentru nutriţie parenterală;

- perfuzii cu preparate de sânge şi înlocuitori de plasmă;

- perfuzii medicamentoase.

Fig.18.4. Dispozitiv de perfuzare (perfuzor).

18.2.1. Formularea preparatelor perfuzabile

Condiţiile ce trebuie îndeplinite la formularea preparatelor perfuzabile sunt:

- sterilitate

- apirogenitate

- izotonie

- izohidrie

- compoziţie ionică cât mai apropiată de lichidele organismului.

Soluţiile perfuzabile trebuie să fie limpezi, lipsite de particule în suspensie.

Page 170: Carte Propedeutica

164

În cazul formei de emulsie perfuzabilă, aceasta se admite să fie exclusiv de

tip U/A, iar după agitare trebuie să aibă un aspect omogen, fără nici un semn de

separare a fazelor.

18.2.2. Componentele preparatelor perfuzabile:

a. electroliţi, rar substanţe medicamentoase;

b. solvenţi: exclusiv apa pentru preparate injectabile.

18.2.3. Prepararea preparatelor perfuzabile - se respectă regulile de la

preparatele injectabile.

18.2.4. Materiale de condiţionare:

- flacoane de capacitate mare, din sticlă sau plastomer de capacitate 100-1000

ml, închise etanş (cu dopuri de cauciuc şi capsule de aluminiu);

- recipiente din plastomer suple sau rigide (pungi) (fig.18.5.).

Fig.18.5. Recipiente de condiţionare pentru preparatele perfuzabile (www.infusionnurse.org)

Suplimentul 2004 reuneşte cele două forme într-o monografie generală

numită Preparate parenterale (Parenteralia), cu definiţia: preparate sterile

destinate administrării prin injectare, perfuzare sau implantare în corpul uman sau

animal.

Page 171: Carte Propedeutica

165

19. PREPARATE APLICATE PE MUCOASE

19.1. PICĂTURI PENTRU OCHI (COLIRE)

Picăturile pentru ochi sunt preparate farmaceutice sterile sub formă de

soluţii sau suspensii, folosite în tratamentul şi diagnosticarea bolilor de ochi. Se

pot prezenta şi sub formă de pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă înainte

de administrare.

Picăturile pentru ochi sunt înscrise în FRX la monografia generală

Oculoguttae şi în Suplimentul 2004 al FRX la monografia Preparate oftalmice

(Ophthalmica), cu definiţia: soluţii sau suspensii sterile, apoase sau uleioase, care conţin

una sau mai multe substanţe active, destinate administrării pe globul ocular.

19.1.1. Formularea colirelor

Din punct de vedere al formulării, colirele se clasifică în:

- colire multidoză;

- colire unidoză – sunt condiţionate specific şi sunt destinate unei singure

insitlaţii. Se mai numesc oftadoze (fig.19.1.).

a. b.

Fig. 19.1. Tipuri de colire din punct de vedere al formulării: a. multidoză; b. unidoză

(oftadoze) (www.hiebers.com)

Page 172: Carte Propedeutica

166

Condiţii de formulare a colirelor

a. Sterilitate

Colirele reprezintă una dintre formele farmaceutice obligatoriu sterile. Ochiul

lezat sau bolnav prezintă o sensibilitate crescută la contaminarea cu agenţi

patogeni, din acest motiv se impun condiţii de asepsie la prepararea formelor

farmaceutice aplicate oftalmic.

Pentru asigurarea sterilităţii finale a preparatelor se au în vedere

următoarele măsuri de prevenţie:

- lucrul în spaţii de producţie în care se asigură asepsia;

- sterilizarea prealabilă a materiilor prime, ustensilelor, recipientelor;

- echiparea corespunzătoare a personalului.

Metodele de sterilizare utilizate sunt:

- sterilizarea finală a preparatelor multidoză (se realizează prin căldură umedă);

- când nu este posibilă sterilizarea în recipientul final se va aplica metoda

lucrului aseptic însoţită de filtrare bacteriană (cea din urmă aplicabilă numai la

soluţii).

O metodă specifică de sterilizare a colirelor o reprezintă adăugarea de

conservanţi, care au rolul de a autosteriliza preparatul. Această metodă este

posibilă numai în cazul colirelor multidoză.

FRX recomandă o serie de conservanţi la monografia Oculoguttae: borat de

fenilmercur, diacetat de clorhexidină, clorură de benzalconiu. Suplimentul 2004

prevede: „conservantul antimicrobian trebuie să-şi păstreze eficacitatea în timpul

perioadei de utilizare a picăturilor oftalmice”.

b. Izotonie

Izotonia este o condiţie pentru unele preparate aplicate pe mucoase; se admite

ca picăturile pentru ochi să fie izotonice sau slab hipertonice. Aplicarea unui colir

hipotonic poate induce leziuni ale mucoasei, de aceea colirele hipotonice se

izotonizează.

Page 173: Carte Propedeutica

167

c. Izohidrie

În mod ideal, colirele ar trebui să aibă o valoare de pH apropiată de cea

fiziologică (~7,4 pentru lichidul lacrimal). Multe substanţe medicamentoase însă nu

sunt stabile la acest pH, de aceea în formularea colirelor se urmăreşte pH-ul de

stabilitate al acestora, deoarece lacrimile pot tampona cantităţi mici de soluţie cu

pH în afara celui fiziologic. FRX nu impune un interval de pH pentru colire.

d. Toleranţă, inocuitate, eficacitate

Toleranţa picăturilor pentru ochi este corelată cu presiunea osmotică, pH-ul

preparatului, natura substanţelor medicamentoase, vehiculele, adjuvanţii adăugaţi.

Componentele picăturilor pentru ochi

a. Substanţe medicamentoase

Substanţele medicamentoase formulate în colire sunt destinate unei acţiuni

locale, în diverse afecţiuni specifice: afecţiuni acute (infecţii asociate cu

inflamaţii ale conjunctivei sau ale corneei, leziuni, inflamaţii postoperatorii,

etc.), sau cronice (glaucom15

).

Clasele terapeutice de substanţe medicamentoase sunt diverse: antibiotice,

vasoconstrictoare, antiinflamatoare, antiglaucomatoase, etc.

b. Solvenţi (vehicule)

Funcţie de solubilitatea substanţelor medicamentoase, se pot formula colire ca

soluţii sau suspensii. Solvenţii/vehiculele recomandate de Farmacopee sunt:

- apa distilată pentru preparate injectabile;

- apa distilată proaspăt fiartă şi răcită.16

;

- ulei de floarea soarelui neutralizat17

şi sterilizat.

15

Glaucom = complex simptomatic ocular determinat de creşterea presiunii intraoculare. 16

Apa distilată fiartă 2-3 minute şi răcită la temperatura camerei. 17

Se neutralizează cu o bază aciditatea imprimată de acizii graşi liberi din compoziţia uleiului.

Page 174: Carte Propedeutica

168

c. Adjuvanţi

Pentru stabilitatea şi toleranţa colirelor se adaugă adjuvanţi ca: izotonizanţi,

agenţi de reglare a pH-ului, solubilizanţi18

, agenţi de viscozitate, conservanţi

antimicrobieni.

19.1.2. Prepararea colirelor

În prezent, prepararea colirelor se realizează în industrie, însă se poate efectua

şi în farmaciile de spital, dacă există boxă sterilă şi se poate asigura condiţia

esenţială de sterilitate. În industrie, prepararea se realizează în camere sterile, care

asigură asepsia şi evitarea contaminării ulterioare cu microorganisme.

Colirele - soluţii se prepară conform regulilor de la soluţii (dizolvarea

substanţelor medicamentoase urmată de completare la masă şi filtrare).

Colirele - suspensii se prepară prin dispersare urmată de completare la masă

(m/m).

19.1.3. Condiţionarea colirelor

Condiţionarea colirelor se realizează diferenţiat funcţie de formulare.

Colirele multidoză se condiţionează în recipiente închise etanş, din sticlă sau

plastomer (monobloc), sterile, prevăzute cu picurător. Capacitatea prevăzută a

recipientelor este de maxim 10 ml. În practică frecvent se utilizează recipiente cu

capacitate de 3-5 ml.

Colirele unidoză se condiţionează în fiole suple din plastomer de capacitate 0,2-

0,4 ml.

Suplimentul 2004 al FRX prevede obligativitatea menţionării pe etichetă a perioadei

limită de utilizare a unui colir multidoză după deschiderea recipientului; această

perioadă nu trebuie să depăşească 4 săptămâni.

18

Contribuie la dizolvarea unor substanţe insolubile.

Page 175: Carte Propedeutica

169

În lipsa altor precizări, valabilitatea unui colir multidoză este de 15 zile de la

deschiderea flaconului.

Alte preparate lichide aplicate oftalmic sunt spălăturile (băile) oculare (Soluţii

pentru băi oculare), destinate spălării sau impregnării pansamentelor oculare.

Acestea se prepară în cantităţi mari şi trebuie să fie sterile, izotonice, izohidrice. Se

condiţonează în recipiente de diverse capacităţi (flacoane de capacitate mare – cel

mult 200 ml. - sau fiole unidoză de 10 ml.) (fig.19.2.).

Fig.19.2. Moduri de condiţionare a băilor oculare (www.hellotrade.com).

19.2. PICĂTURI PENTRU NAS (ERINE)

Picăturile pentru nas sunt preparate farmaceutice lichide, sub formă de

soluţii, emulsii, suspensii, destinate administrării pe mucoasa nazală.

FRX prevede o monografie generală Rhinoguttae şi o monografie

individuală. Suplimentul 2004 al FRX prevede monografia Preparate nazale

(Nasalia), în care sunt menţionate şi picăturile pentru nas.

Administrarea picăturilor pentru nas este destinată unei acţiuni locale în

diverse afecţiuni ale mucoasei, însă datorită bogatei vascularizaţii pe care o

Page 176: Carte Propedeutica

170

prezintă mucoasa, este posibilă şi o acţiune generală (sistemică). În terapie există

actualmente o serie de forme farmaceutice nazale destinate absorbţiei sistemice

(tabel 19.I.).

Tabel. 19.I. Avantaje şi dezavantaje ale picăturilor pentru nas

Avantaje Dezavantaje

Administrare uşoară;

Posibilitatea de absorbţie

sistemică pentru unele substanţe

medicamentoase.

☻ Producerea de sensibilizări,

prejudicierea funcţiei ciliare;

☻ Interval scurt de menţinere pe

mucoasa nazală.

Medicamentele administrate pe mucoasa nazală traversează o serie de bariere:

- bariera fizică – este reprezentată de epiteliul şi de mucusul nazal.

Epiteliul nazal este alcătuit din mai multe tipuri de celule. Dintre acestea

predomină celulele ciliate, pe suprafaţa cărora se găsesc formaţiuni numite cili

vibratili (protuberanţe asemănătoare firelor de păr). Aceste celule au rolul de a

dirija mucusul nazal spre faringe, prin mişcări ondulatorii.

Mucusul nazal îndeplineşte o serie de roluri: protecţia mucoasei nazale prin

menţinerea umidităţii şi temperaturii optime, transportul particulelor străine.

- bariera temporară constă în clearance-ul19

mucociliar care asigură protecţia

eficientă a mucoasei nazale prin eliminarea tuturor contaminanţilor sau a

particulelor străine din aerul inspirat.

Factorii externi care influenţează clearance-ul mucociliar sunt: temperatura,

umiditatea aerului, iar factori dependenţi de preparate sunt: pH-ul, presiunea

osmotică, natura substanţelor medicamentoase.

- bariera chimică este reprezentată de activitatea enzimatică existentă la acest

nivel, care poate inactiva o serie de substanţe medicamentoase aplicate pe

mucoasa nazală.

19

Termen ce desemnează acţiunea de eliminare, epurare din organism.

Page 177: Carte Propedeutica

171

19.2.1. Formularea picăturilor pentru nas

Sensibilitatea mucoasei nazale şi necesitatea păstrării integrităţii funcţiilor

sale impun condiţii speciale de formulare pentru picăturile pentru nas.

Condiţii de formulare

a. pH-ul este un factor important în formularea erinelor, întrucât soluţiile prea

acide sau prea alcaline produc iritarea sau lezarea mucoasei nazale. De

asemenea, un pH acid sub 5,5 sau peste 8 induce stoparea mişcării ciliare cu

perturbarea funcţiei de clearance.

FRX prevede ca picăturile pentru nas trebuie să aibă un pH cuprins între 6-7,5.

b. Izotonie – aplicarea de preparate hipotonice duce la edem al mucoasei şi

leziuni, de aceea se impune ca soluţiile nazale hipotonice să se izotonizeze.

Ca picături pentru nas se admit preparate izotonice sau slab hipertonice.

c. Viscozitatea picăturilor pentru nas reprezintă un factor de formulare important,

întrucât o viscozitate mărită prelungeşte timpul de contact cu mucoasa nazală şi

garantează o eficacitate crescută comparativ cu a erinelor apoase. Viscozitatea

prea mare a erinelor poate stopa mişcarea cililor vibratili, de aceea există unele

limite ale viscozităţii picăturilor pentru nas.

d. Toleranţă, inocuitate, eficacitate

Formularea picăturilor pentru nas influenţează toleranţa acestora, prin efectele

componentelor asupra clearance-ului mucociliar; factori ce influenţează toleranţa

erinelor sunt: viscozitatea, pH-ul, dar şi natura substanţelor medicamentoase.

Page 178: Carte Propedeutica

172

Componentele picăturilor pentru nas

a. Substanţe medicamentoase

Substanţele medicamentoase formulate în erine pentru acţiunea locală aparţin

diverselor clase terapeutice: antibiotice, vasoconstrictoare, antiinflamatoare,

antialergice, antiseptice.

Pentru acţiunea sistemică se formulează o serie de preparate care sunt inactivate

prin administrare orală sau la care se doreşte ocolirea căii parenterale. Astfel sunt

disponibile sub formă de erine o serie de substanţe hormonale: hormonul

antidiuretic, calcitonina.

b. Solvenţi (vehicule)

FRX prevede la monografia Rhinoguttae următoarele vehicule:

- soluţii apoase izotonizate (ex. soluţia izotonică de clorură de sodiu, soluţia

izotonică de glucoză);

- ulei de floarea soarelui neutralizat.

c. Adjuvanţi

- izotonizanţi;

- agenţi de reglare a pH-ului: sisteme tampon: tampon fosfat, tampon citrat;

- agenţi de viscozitate;

- conservanţi antimicrobieni;

- stabilizanţi;

- emulgatori (pentru erinele-emulsii);

- agenţi de suspendare (pentru suspensii).

19.2.2. Prepararea picăturilor pentru nas

Funcţie de sistemul dispers dorit, erinele se prepară prin dizolvarea,

suspendarea sau emulsionarea substanţelor medicamentoase în apă sau ulei de

floarea soarelui neutralizat şi completarea la masa prevăzută (m/m).

Page 179: Carte Propedeutica

173

19.2.3. Condiţionarea picăturilor pentru nas

Picăturile pentru nas se condiţionează în recipiente bine închise, prevăzute cu

sisteme de picurare (fig.19.3.a.).

Ca recipiente de condiţionare se utilizează fie flacoane prevăzute cu picurător,

sau prevăzute cu sistem de propulsie a conţinutului sub formă de picături fine

(spray nazal). Acestea din urmă prezintă o canulă care se introduce în fosa nazală,

iar la o singură apăsare a dispozitivului de propulsie se eliberează o singură doză

(valvă dozatoare) (fig.19.3.b.).

a. b.

Fig. 19.3. a. Recipiente de condiţionare pentru erine (www.indiamart.com). b. Administrarea

corectă a erinelor sub formă de spray nazal (www.dailymed.nlm.nih.gov).

19.3. PICĂTURI PENTRU URECHE

Picăturile pentru ureche sunt oficializate de către Farmacopeea Română

ediţia a X-a ca monografie generală Otoguttae, cu următoarea definiţie:

Picăturile pentru ureche sunt preparate lichide sub formă de soluţii, emulsii

sau suspensii, destinate administrării în conductul auditiv.

Suplimentul 2004 al FRX menţionează picăturile pentru ureche în

monografia generală Preparate auriculare (Auricularia), subcapitolul Picături şi

spray-uri auriculare, cu definiţia: soluţii, emulsii sau suspensii care conţin una sau

Page 180: Carte Propedeutica

174

mai multe substanţe active în solvenţi corespunzători (de exemplu apă, glicoli sau

uleiuri grase), destinate administrării în conductul auditiv extern, fără să exercite

o presiune supărătoare asupra timpanului. Aceste preparate pot fi, de asemenea,

aplicate în conductul auditiv extern cu ajutorul unui tampon impregnat cu lichid.

19.3.1. Formularea picăturilor pentru ureche

Tratamentul local la nivelul urechii oferă avantajul unei acţiuni rapide şi

directe la locul afectat printr-o administrare facilă.

Spre deosebire de celelalte mucoase, mucoasa auriculară prezintă o secreţie

lipofilă, fapt ce impune alegerea în formulare a unor solvenţi/vehicule viscoase care

să aibă o remanenţă mai mare la locul de aplicare; preparatele apoase nu realizează

un contact prelungit cu mucoasa, nu dizolvă secreţiile, astfel apa ca vehicul nu va fi

prima alegere în cazul picăturilor pentru ureche. De asemenea, în unele cazuri, prin

efect osmotic, preparatele apoase pot transporta infecţia în profunzime.

Condiţii de formulare

a. pH: FRX prevede ca picăturile pentru ureche să aibă un pH cuprins între 5-

7,5.

b. Izotonie

Aplicarea locală a preparatelor lichide în conductul auditiv nu impune condiţii

legate de presiunea osmotică decât în cazul unui timpan lezat şi preparatul poate

pătrunde în urechea medie. Doar în acest caz, se impune ca picăturile pentru ureche

să fie izotonice şi sterile.

Componentele picăturilor pentru ureche

a. Substanţe medicamentoase

Substanţele medicamentoase sunt formulate în picături pentru ureche în

scopul unei acţiuni exclusiv locale, în tratamentul diferitelor afecţiuni localizate la

Page 181: Carte Propedeutica

175

acest nivel: infecţii microbiene sau fungice însoţite de inflamaţii, durere, prurit,

supuraţii sau alte simptome specifice.

Frecvent se includ în picăturile pentru ureche substanţe medicamentoase

antibiotice cu spectru larg, antiseptice, anestezice locale, analgezice,

antiinflamatoare.

b. Solvenţi/vehicule

Monografia Otoguttae este cea mai generoasă în ceea ce priveşte numărul şi

varietatea de solvenţi pentru picăturile pentru ureche; astfel sunt prevăzuţi: apă,

glicerol, alcool diluat, propilenglicol, uleiuri vegetale. În cazul afecţiunilor însoţite

de supuraţii se vor prefera solvenţii viscoşi cu efect de drenare (glicerol,

propilenglicol) sau alcoolul diluat, cu rol sicativ. Apa distilată se utilizează în

general în amestec cu alţi solvenţi polari admişi.

c. Adjuvanţi: agenţi de reglare a pH-ului, sisteme tampon, solubilizanţi,

conservanţi antimicrobieni potriviţi, emulgatori (pentru picăturile pentru

ureche-emulsii).

19.3.2. Prepararea picăturilor pentru ureche se realizează, conform FRX prin

dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea substanţelor medicamentoase

într-un vehicul corespunzător şi completarea la masa prevăzută (m/m).

19.3.3. Condiţionarea picăturilor pentru ureche se realizează în recipiente bine

închise, de capacitate mică, prevăzute cu sistem de picurare.

În terapia locală a afecţiunilor otice se utilizează şi alte forme farmaceutice

lichide auriculare:

spălături auriculare – se prepară în volume mari şi sunt condiţionate în

recipient specific.

spray-uri auriculare – conţin formulări tip picături pentru ureche care sunt

condiţionate în recipiente prevăzute cu valvă de aerosolizare a preparatului

ca picături fine la locul de aplicare.

Page 182: Carte Propedeutica

176

19.4. PREPARATE BUCOFARINGOLARINGIENE

Preparatele bucofaringolaringiene sunt preparate lichide (soluţii, emulsii,

suspensii), semisolide sau solide destinate igienei şi tratamentului afecţiunilor

cavităţii bucale, gingiilor, dinţilor, faringelui şi laringelui.

Preparatele bucofaringolaringiene sunt menţionate de Suplimentul 2004 al

FRX la monografia Preparate bucofaringiene.

19.4.1. Preparate lichide bucofaringolaringiene

Preparatele bucofaringolaringiene lichide sunt de mai multe categorii (tabel 19.II.):

ape de gură – soluţii pentru spălarea cavităţii bucale cu efect antiseptic,

dezodorizant, astringent, anestezic; se folosesc ca atare sau diluate.

colutorii (badijonaje, pensulaţii) – preparate lichide viscoase, destinate a fi

aplicate pe mucoasa orală, cu acţiune locală;

gargarisme – soluţii apoase concentrate care se diluează în momentul utilizării;

spălarea se face prin barbotarea lichidului, evitând înghiţirea.

inhalaţii, spray-uri, aerosoli.

Tabel.19.II. Componente ale preparatelor lichide bucofaringolaringiene.

Tip de preparat Substanţe medicamentoase Substanţe auxiliare

Ape de gură antiseptice, astringente,

anestezice, antiinflamatoare

solvenţi: apă, alcool,

glicerol.

Colutorii

antiseptice, antimicotice,

astringente, anestezice,

antiinflamatoare.

vehicule: glicerol,

propilenglicol, alţi

solvenţi viscoşi.

Gargarisme

antiseptice, emoliente,

astringente

vehicule: apa distilată,

soluţii extractive apoase

(infuzii).

Page 183: Carte Propedeutica

177

19.4.2. Preparate semisolide bucofaringolaringiene

Acestea sunt reprezentate de unguente hidrofile (geluri buco-adezive).

19.4.3. Preparate solide bucofaringolaringiene

Preparatele bucofaringolaringiene solide sunt diverse, aparţinând unor clase

diferite de forme farmaceutice:

- comprimate de supt

- gume medicamentoase

- comprimate sublinguale

- pudre dentifrice20

19.4.4. Condiţii generale de formulare a preparatelor bucofaringolaringiene:

- corelarea formulării cu tipul de preparat (lichid, solid, semisolid) şi cu

acţiunea urmărită;

- asigurarea unui pH cât mai apropiat de neutralitate (pH-ul salivar);

- preparatele să fie noncariogene şi să aibă un gust plăcut.

19.4.5. Condiţionarea preparatelor bucofaringolaringiene se face în recipiente

bine închise, adecvate tipului de administrare (fig.19.4.).

Fig.19.4. Recipiente de condiţionare pentru ape de gură.

20

Preparat solid utilizat pentru curăţarea danturii.

Page 184: Carte Propedeutica

178

19.5. PREPARATE RECTALE

Preparatele rectale se prezintă ca preparate lichide, semisolide sau solide,

destinate aplicării pe mucoasa rectală, în vederea unei acţiuni locale sau

sistemice.

Acestea sunt reunite în Suplimentul 2004 al FRX în monografia generală

Preparate rectale (Rectalia).

Preparatele rectale sunt formulate fie pentru o acţiune locală, fie sistemică,

datorită posibilităţii de absorbţie a substanţelor medicamentoase prin venele

hemoroidale. Absorbţia pe calea rectală este comparabilă cu cea de la calea orală,

de aceea pentru substanţele puternic active, toxice, dozele maxime prevăzute de

FRX sunt aceleaşi ca la calea orală.

Acolo unde este posibil şi formularea o permite, pH-ul preparatelor lichide

trebuie să fie apropiat celui fiziologic (7,2-7,4).

19.5.1. Preparate rectale lichide - se pot formula ca soluţii, emulsii sau suspensii,

dependent de substanţa medicamentoasă şi de solubilitatea acesteia în

vehiculul ales. Acestea sunt de mai multe tipuri.

Băi rectale – sunt soluţii apoase sau extractive apoase, utilizate în volum

mare la temperatura corpului pentru afecţiuni externe anale sau perianale.

Clisme – sunt administrate endorectal ca spălături sau irigaţii. Sunt preparate

care se administrează in dosis plena21

.

- Clisme cu efect mecanic (evacuator) – se utilizează pentru efectul

laxativ;

- Clisme pentru radiodiagnostic – utilizate în explorarea colonului;

- Clisme medicamentoase – conţin substanţe medicamentoase care

urmează a fi absorbite pe calea rectală prin venele hemoroidale.

21

Administrarea întregii cantităţi de preparat într-o singură priză.

Page 185: Carte Propedeutica

179

- Clisme alimentare – sunt formulate cu substanţe nutritive şi energetice

pentru a suplini alimentaţia orală.

Microclisme (rectiole) - sunt clisme ce conţin un volum mic de lichid (4-10

ml.) şi sunt de asemenea formulate ca preparate unidoză (fig.19.5.)

Aerosoli (spume)

a. b. c.

Fig. 19.5. Mod de condiţionare pentru clisme (a) şi microclisme (b,c) (www.medidose.com,

http://lfofamerica.com).

19.5.2. Preparate rectale semisolide – sunt reprezentate de unguente rectale.

Acestea sunt menţionate de monografie (sunt prezentate în cap.21.).

19.5.3. Preparate rectale solide se prezintă sub formă de supozitoare rectale

(cap.22) sau capsule rectale. FRX oficializează supozitoarele rectale la

monografia separată Supozitoare (Suppositoria).

19.6. PREPARATE VAGINALE

Preparatele vaginale sunt preparate lichide, semisolide sau solide, destinate

aplicării pe mucoasa vaginală, în vederea unei acţiuni locale.

Preparatele cu aplicaţie vaginală sunt reunite în Suplimentul 2004 al FRX la

monografia Preparate vaginale (Vaginalia).

Page 186: Carte Propedeutica

180

Preparatele vaginale sunt concepute în general pentru o acţiune locală; există

însă şi cazuri când absorbţia din mucoasa vaginală este sistemică: pentru

substanţele medicamentoase hormonale (estrogeni, progestative), pentru care

mucoasa are specificitate de absorbţie.

Substanţele medicamentoase aparţin unor clase terapeutice diverse: antibiotice,

antitrichomoniazice22

, antimicotice, antiseptice, astringente, anestezice,

antiinflamatoare, contraceptive.

19.6.1. Preparate vaginale lichide

Acestea sunt destinate spălăturilor vaginale şi se formulează ca soluţii,

suspensii, spume sau spray-uri. De asemenea, se pot formula ca pulberi

reconstituibile pentru spălături vaginale (unidoză), care se dispersează în apă

încălzită ex tempore. În afară de apă şi soluţiile extractive apoase (infuzii) se mai

pot utiliza ca vehicule.

19.6.2. Preparatele vaginale semisolide: sunt unguentele vaginale (descrise la

cap.21.).

19.6.3. Preparatele vaginale solide sunt diverse: capsule moi, comprimate,

supozitoare vaginale (ovule), inserte vaginale.

19.6.4. Condiţionarea preparatelor vaginale este specifică formei farmaceutice -

în recipiente bine închise.

22

Substanţe cu acţiune asupra unui parazit specific vaginal: Trichomonas vaginalis.

Page 187: Carte Propedeutica

181

20. AEROSOLI FARMACEUTICI

Aerosolii farmaceutici sunt preparate alcătuite din substanţe medicamentoase

sub formă de particule lichide sau solide cu grad avansat de fineţe, dispersate într-

un gaz.

Suplimentul 2004 al FRX oficializează aerosolii la monografia generală

Preparate presurizate.

Tabel. 20.I. Caracterizarea aerosolilor ca sistem dispers eterogen

FAZA DISPERSATĂ

(INTERNĂ, DISCONTINUĂ)

FAZA DISPERSANTĂ (MEDIU

DE DISPERSIE,

FAZĂ EXTERNĂ, CONTINUĂ)

- Particule fine solide

- Particule fine lichide Gaz

Aerosolii reprezintă o formă farmaceutică avantajoasă în principal prin

posibilitatea vehiculării substanț ei medicamentoase direct la locul de acț iune

(avantaj important mai ales în cazul aerosolilor de inhalaţie).

Problema principală a formulării în cazul formei de aerosol rămâne generarea

lor. Din acest punct de vedere, există mai multe tipuri de aerosoli:

a. aerosoli obţinuţi prin condensare

b. aerosoli obţinuţi prin dispersare/propulsare

aerosoli obţinuţi prin dispersare cu aer sau vapori de apă

aerosoli obţinuţi prin dispersare cu gaz propulsor

c. aerosoli sub formă de pulberi

Page 188: Carte Propedeutica

182

20.1. Clasificarea aerosolilor după modul de generare

20.1.1. Aerosoli obţinuţi prin condensare

Principiul obţinerii aerosolilor prin condensare constă în antrenarea particulelor

solide sau lichide volatile în aer şi condensarea lor pe o suprafaţă rece (fig. 20.1.)

În terapie această metodă se aplică în cazul soluţiilor de uleiuri volatile, care se

adaugă în apă la temperatura de fierbere, cu evaporare şi antrenarea lor împreună

cu vaporii de apă: ajungând pe căile respiratorii superioare, se condensează şi îşi

manifestă acţiunea decongestivă. Un alt exemplu este cel al aerosolilor tip solid în

gaz, din ţigările antiastmatice.

Fig.20.1. Aerosolizarea prin condensare.

20.1.2. Aerosoli obţinuţi prin dispersare/propulsare

Pentru propulsarea aerosolilor se utilizează mai multe principii:

- generarea de aerosoli cu aer sau vapori de apă.

- generarea de aerosoli cu gaz propulsor în produsele de aerosolizare

presurizate.

Page 189: Carte Propedeutica

183

Ambele tipuri de generare au la bază utilizarea unor dispozitive ce propulsează

preparatul (lichid în general) prin duze, expulzându-l sub formă de ceaţă fină.

Construcţia de bază a dispozitivului cuprinde (fig.20.2.):

- flacon (recipient) în care se introduce formularea (tip soluţie, suspensie

sau emulsie a substanţei medicamentoase); flacoanele sunt din sticlă sau

plastomer suplu pentru aerosolii generaţi cu aer şi din metal pentru aerosolii

generaţi cu gaz propulsor.

- valvă de aerosolizare (componenta cheie, ce sigilează flaconul); valva este

prevăzută cu un cap de apăsare (actuator) care are o duză fină pentru

expulzarea lichidului; valva prezintă în prelungire un tub plonjor în lichidul de

aerosolizat. Unele valve sunt prevăzute şi cu o cameră de dozare a conţinutului,

şi se numesc valve dozatoare (engl. metered aerosol sau metered dose inhaler-

MDI).

- gaz propulsor – este prezent pentru aerosolii generaţi pe acest principiu.

Fig. 20.2. Componente ale unui dispozitiv de aerosolizare.

Page 190: Carte Propedeutica

184

20.1.2.1. Generarea aerosolilor prin dispersare cu aer sau vapori de apă

La acest tip de aerosoli, la apăsarea valvei, curentul de aer (sau vapori)

antrenează lichidul prin duză, acesta fiind dispersat ca aerosol (fig. 20.3.).

Fig.20.3. Propulsarea aerosolilor cu aer (ex. spray nazal – www.photo-dictionary.com).

20.1.2.2. Generarea aerosolilor prin dispersare cu gaz propulsor

La acest tip de aerosoli propulsarea se realizează cu ajutorul unui gaz: gazul

poate fi sub presiune (comprimat sau lichefiat). În cazul gazului lichefiat, acesta se

află într-un echilibru constant cu vaporii săi: în interiorul flaconului se află

formularea lichidă de substanţă medicamentoasă, gazul lichefiat şi vaporii gazului

(fig.20.4.).

Fig.20.4. Dispersarea aerosolilor ca particule fine cu ajutorul unui gaz propulsor.

Page 191: Carte Propedeutica

185

20.2. Clasificarea aerosolilor după calea de administrare

20.2.1. Aerosoli aplicaţi pe piele şi mucoase

Aceştia pot fi aerosoli generaţi cu aer sau cu gaz propulsor (tabel 20.II.).

Prezintă avantajul unei stabilităţi crescute; de asemenea, se elimină contactul

manual cu suprafaţa de tratat.

Tabel 20.II. Tipuri de aerosoli aplicaţi pe piele şi mucoase şi caracteristicile lor.

Spray dermic - Dispersie fină a SM. la locul de aplicare

- Efect răcoritor

- Valvă continuă

- Substanţe antiinflamatoare, antimicotice,

antiseptice

Spray nazal - Valvă dozatoare

- Formulare tip picături pentru nas (erine)

Spray bucal,

bucofaringian

- Valvă dozatoare sau continuă

- Substanţe antiinflamatoare, antiseptice,

dezodorizante, etc.

Spray otic - Formulare tip picături pentru ureche

Spray vaginal - Aerosol tip spumă

- Valvă nedozatoare (continuă)

20.2.2. Aerosoli de inhalaţie

Aerosolii inhalatori sunt aerosoli în doze măsurate (eng. metered dose

inhaler- MDI). Administrarea corectă presupune sincronizarea inspirului cu

activarea dispozitivului. La copii, se poate ataşa la dispozitiv o cameră de

prelungire (spacer) pentru uşurarea administrării (fig.20.5.).

Page 192: Carte Propedeutica

186

Fig.20.5. Administrarea aerosolilor inhalatori la copii cu ajutorul unui prelungitor (spacer).

Aerosoli sub formă de soluţii sau suspensii ale substanţei medicamentoase

aerosolizate cu gaz propulsor.

La acest tip de dispozitive, valva este poziţionată în partea inferioară, iar capul

de apăsare îl reprezintă flaconul însuşi (fig. 20.6.)

Fig.20.6. Modul de administrare al aerosolilor inhalatori cu gaz propulsor.

Aerosoli sub formă de pulberi fine în sistem nepresurizat

Pulberile pentru inhalaţii se administrează cu ajutorul unor dispozitive speciale

care realizează doar dozarea, aerosolizarea efectuându-se cu forţa de inspir a

pacientului. Pulberile au particule de dimensiuni micronice şi sunt condiţionate

Page 193: Carte Propedeutica

187

multidoză sau unidoză. Dispozitivele dozate prezintă pulberea condiţionată în

capsule tari (operculate) sau blistere, care sunt perforate în momentul administrării

şi pulberea este pusă în libertate (fig.20.7.).

a. b. c.

click

inhalare

deschidere

d. e.

Fig.20.7. Dispozitive pentru pulberi inhalatorii condiţionate in capsule: a, b. dispozitiv tip

Rotahaler; c. dispozitiv tip Handihaler; d. Dispozitiv Diskus pentru pulberi inhalatorii

condiţionate în blistere – poziţionarea blisterului în interiorul dispozitivului; e. mod de

folosire al dispozitivului Diskus (www.cipladoc.com, www.emedicine.medscape.com,

www.newsfox.com).

Page 194: Carte Propedeutica

188

21. UNGUENTE

Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide, destinate aplicării pe piele

sau mucoase în scop terapeutic sau de protecţie; sunt constituite din excipienţi

(baze de unguent) în care se pot încorpora substanţe medicamentoase.

Farmacopeea Română Ed. a X-a oficializează 2 monografii generale -

Unguente (Unguenta) şi Unguente oftalmice (Unguenta ophtalmica) - şi o serie de

monografii individuale. În Suplimentul 2004 al FRX unguentele sunt înscrise la

monografia Preparate semisolide pentru aplicaţii cutanate (Preparationes molles

ad usum dermicum).

După scopul formulării, există mai multe tipuri de unguente.

Unguente medicamentoase – acestea conţin substanţe medicamentoase şi sunt

destinate tratamentului unei afecţiuni specifice; pot fi:

- unguente dermice (aplicate pe piele);

- unguente aplicate pe mucoase: oftalmice, nazale, otice, vaginale,

rectale, bucale.

Unguente de protecţie - sunt concepute contra acţiunii agresive a unor agenţi

nocivi; sunt utilizate în industrie pentru protecţia suprafeţelor de piele expuse (ex.

mâinile operatorilor).

Unguente cosmetice - pentru îngrijirea pielii sănătoase.

21.1. Formularea unguentelor

Acesta este un aspect important care urmăreşte dispersarea substanţei

medicamentoase în substanţa auxiliară (excipient), care poartă numele de bază de

unguent şi asigurarea condiţiilor specifice locului de aplicare. Baza de unguent

trebuie să îndeplinească următoarele calităţi:

- consistenţă semisolidă;

- capacitate de etalare.

Page 195: Carte Propedeutica

189

Baza de unguent este în general alcătuită din mai mulţi excipienţi de consistenţe

diverse (solizi, semisolizi, lichizi) care împreună îi conferă proprietăţile dorite.

ex. mai mulţi excipienţi lipofili în diverse proporţii formează prin topire o bază de

unguent adecvată: ulei de floarea soarelui (excipient lichid), ceară (excipient solid),

vaselină23

(excipient semisolid).

Denumirea de unguent este o denumire generică; funcţie de tipul de formulare,

există o serie de denumiri specifice, fiecare cu anumite caracteristici:

pomezi (fr. pommade) – sunt unguente cu baze lipofile, ce formează un film

superficial gras pe piele şi sunt alcătuite dintr-o fază continuă, omogenă.

creme – reprezintă sisteme disperse tip emulsie în fază semisolidă

(unguente-emulsii), la care faza uleioasă este reprezentată de excipienţi

lipofili, iar faza apoasă este peste 10 % din masa preparatului.

paste – reprezintă sisteme disperse tip suspensie în fază semisolidă

(unguente-suspensii): substanţa medicamentoasă este suspendată în faza

semisolidă, reprezentată de baza de unguent în proporţie mare (peste 25 %)

şi la aplicare formează un film protector pe piele.

geluri – reprezintă unguente la care baza de unguent are o consistenţă

hidrofilă şi aspect translucid. Aceste baze se obţin din substanţe care se

îmbibă şi se structurează în apă ca baze viscoase (polimeri hidrofili)

(fig.21.1.).

23

Excipient lipofil de consistenţă semisolidă, de culoare alb translucid, obţinut la rafinarea

petrolului; conţine un amestec de hidrocarburi.

Page 196: Carte Propedeutica

190

a. b. c.

Fig. 21.1. Aspectul unor unguente: a. pomadă; b. cremă; c. gel.

Funcţie de solubilitatea în baza de unguent, substanţa medicamentoasă poate

forma diverse tipuri de dispersie (tabel 21.I.).

Tabel.21.I. Tipuri de sisteme disperse ce pot exista pentru forma farmaceutică de unguent.

Solubilitatea

substanţei

medicamentoase în

baza de unguent

Tip de sistem dispers

- substanţă solidă sau

lichidă solubilă în baza

de unguent;

SISTEM

OMOGEN

(TIP SOLUŢIE)

- SOLID/SEMISOLID (S/SS)

- LICHID/SEMISOLID (L/SS)

substanţă solidă

insolubilă în baza de

unguent;

SISTEM

ETEROGEN

(TIP SUSPENSIE)

- SOLID/SEMISOLID (S/SS)

substanţă lichidă

insolubilă în baza de

unguent.

SISTEM

ETEROGEN

(TIP EMULSIE)

- LICHID/SEMISOLID (L/SS)

Baza de unguent are în principal rolul de a încorpora substanţa

medicamentoasă în masa sa şi de a o transporta la locul de acţiune. Pe lângă acest

rol, baza de unguent contribuie şi la absorbţia substanţei medicamentoase în

profunzimea locului de aplicare.

Page 197: Carte Propedeutica

191

La formularea unguentelor, se vor avea în vedere anumite criterii de alegere a

bazei:

stadiul bolii (acut, cronic);

acţiunea dorită (locală, în profunzimea locului de aplicare);

caracteristicile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase.

Unguentele care se aplică pe plăgi, arsuri, pielea sugarilor trebuie să fie

preparate cu baze de unguent cu proprietăţi emulsive sau peilculogene; se asigură

sterilitatea şi evitarea contaminării ulterioare cu microorganisme.

Componentele unguentelor

a. Substanţele medicamentoase formulate în unguente sunt destinate fie unei

acţiuni locale în tratamentul dermatologic (antibiotice, antifungice, antiseptice,

astringente, sicative, etc.), fie unei acţiuni în profunzimea locului de aplicare

(substanţe antiinflamatoare).

b. Bazele de unguent se impart în:

baze lipofile (grase) – sunt insolubile în apă, solubile în uleiuri şi sunt

nelavabile.

Conţin excipienţi semisolizi, solizi, lichizi aparţinând următoarelor clase

chimice:

- gliceride: grăsimi vegetale sau animale solide, uleiuri vegetale; uleiuri

hidrogenate;

- hidrocarburi: vaselină, parafină solidă, parafină lichidă;

- siliconi (polisiloxani);

- ceruri (esteri ai acizilor graşi cu alcoolii graşi): lanolina24

, cetaceum25

,

ceara de albine;

24

Masă galbenă, semisolidă, filantă, cu miros specific, obţinută prin ecxtracţie din lâna oilor. 25

Ceară cristalină purificată, care provine din cavităţile craniene şi pericraniene ale caşalotului

(Physeter macrocephalus L sau Physeter catodon).

Page 198: Carte Propedeutica

192

baze – emulsii - acestea au o capacitate superioară de etalare şi de penetrare

prin piele şi absorbţie a substanţei medicamentoase de la locul de aplicare.

Funcţie de tipul de emulsie pe care îl reprezintă, sunt:

- baze – emulsii de tip apă în ulei (A/U): la acestea faza uleioasă este

alcătuită din excipienţi lipofili, iar faza internă (emulsionată) este apa sau

soluţii apoase medicamentoase;

- baze – emulsii de tip ulei în apă (U/A): excipienţii graşi sunt încorporaţi

ca fază internă emulsionată în faza externă apoasă.

La fiecare tip de bază, emulgatorul este încorporat în faza externă.

baze hidrofile (hidrogeluri) – acest tip de baze de unguent sunt bine tolerate,

lavabile şi au un aspect elegant. Se obţin din polimeri hidrofili care se îmbibă în

prezenţa apei - polimeri organici naturali ca amidon sau alginaţi, polimeri

semisintetici (derivaţi celulozici) sau sintetici (carbopol, polietilenglicoli).

21.2. Prepararea unguentelor se realizează dependent de tipul de bază de unguent

pe care îl conţin.

Unguentele cu baze lipofile se prepară prin topirea excipienţilor şi

încorporarea substanţei medicamentoase, urmată de amestecare până la răcire.

Unguentele - emulsii se prepară prin emulsionarea fazei interne în faza externă

în care s-a încorporat emulgatorul şi amestecare până la răcire; substanţa

medicamentoasă se dispersează în una din faze.

Unguentele cu baze hidrofile se prepară prin obţinerea bazei de unguent

(hidrogel) şi încorporarea substanţelor medicamentoase în bază.

21.3. Condiţionarea (ambalarea) unguentelor

Se realizează în recipiente bine închise (flacoane de sticlă, cutii plastomer,

tuburi din aluminiu sau plastomer). Unguentele se păstrează la o temperatură de

maxim 25º C.

Page 199: Carte Propedeutica

193

21.4. Caracteristicile unguentelor

Unguentele trebuie să aibă un aspect omogen, culoare şi miros caracteristice

componentelor.

FRX prezintă şi o condiţie obligatorie legată de pH-ul unguentelor: acesta

trebuie să fie cuprins între 4,5 - 8,5.

21.5. Unguente aplicate pe mucoase

Unguente oftalmice

FRX prezintă o serie de precizări suplimentare în monografia generală

Unguenta ophtalmica. Unguentele oftalmice sunt definite ca preparate

farmaceutice semisolide, sterile, care se aplică pe mucoasa conjunctivală.

Avantajul principal al acestora îl reprezintă creşterea timpului de contact cu

mucoasa conjunctivală.

Unguentele oftamice se prepară în condiţii aseptice cu baze de unguent

lipofile şi neiritante. Ca la toate preparatele oftalmice, există obligativitatea

sterilităţii.

Unguentele oftalmice se condiţionează în recipiente închise etanş, cu cel mult

10 g. unguent (în practică, frecvent se utilizează recipiente de capacitate mai

mică: 2-7 g.).

Unguente aplicate pe alte mucoase

La unguentele aplicate pe mucoasele nazală, otică, vaginală, rectală, bucală,

baza de unguent se alege funcţie de caracteristicile mucoasei şi scopul terapeutic.

De exemplu, pentru aplicaţii pe mucoasa bucală se preferă bazele de unguent

hidrofile (formulare tip gel bucal).

pH-ul se va regla funcţie de condiţiile mucoasei (ex. mucoasa nazală, otică),

dar şi de cerinţele formei de unguent.

Page 200: Carte Propedeutica

194

22. SUPOZITOARE

Farmacopeea Română Ediţia a X-a prezintă o monografie generală pentru

supozitoare: Suppositoria (Supozitoare) şi o serie de monografii individuale.

Conform FRX, supozitoarele sunt forme farmaceutice solide, care conţin

doze unitare din una sau mai multe substanţe medicamentoase; sunt destinate

administrării pe cale rectală, vaginală, uretrală.

În Suplimentul 2004 al Farmacopeei, fiecare tip de supozitoare este menţionat

la monografii generale diferite: supozitoarele rectale sunt oficializate la monografia

Preparate rectale (Rectalia), supozitoarele vaginale la monografia Preparate

vaginale (Vaginalia) şi supozitoarele uretrale la monografia Creioane (Styli).

În tabelul 22.I. sunt prezentate o serie de caracteristici ale celor trei tipuri de

supozitoare.

Tabel.22. I. Caracteristici de bază ale diverselor tipuri de supozitoare

Tip de

supozitor

Formă Masă

Supozitoare

rectale

-cilindro-conică sau de torpilă;

- adulţi 2-3 g;

- copii 1-2 g.

Supozitoare

vaginale

(ovule)

- sferică sau ovală (FRX)

- forme diverse (Supl. 2004).

- 2-4 g (cu baze

lipofile);

- 5-12 g. (cu masă

glicero-gelatinoasă).

Supozitoare

uretrale

(bujiuri)

- cilindri ascuţiţi la un capăt

- 2-3 g.

Page 201: Carte Propedeutica

195

22.1. Formularea supozitoarelor

Supozitoarele rectale sunt destinate tratamentului local al mucoasei rectale

sau tratamentului sistemic, având în vedere posibilitatea de absorbţie completă a

substanţei medicamentoase prin venele hemoroidale. Din acest punct de vedere,

FRX prevede ca dozele terapeutice maxime pentru substanţele toxice şi pentru cele

puternic active sunt aceleaşi cu cele pentru preparatele farmaceutice administrate

intern.

Pentru tratamentul local al afecţiunilor hemoroidale se includ substanţe

antiinflamatoare, antiseptice, astringente, antiseptice, antibiotice. În vederea

efectului sistemic, gama de substanţe medicamentoase formulate este largă.

Supozitoarele rectale reprezintă o formă farmaceutică preferată în medicaţia

pediatrică, dar şi la bătrâni sau în anumite afecţiuni pentru care tratamentul per os

nu este de dorit. În medicaţia pediatrică, supozitoarele conţin substanţe sedative,

antipiretice, analgezice, laxative, etc.

Supozitoarele vaginale (ovulele) asigură în general un tratament local;

pentru substanţele hormonale se poate realiza şi o absorbţie sistemică (derivaţi

estrogenici sau progestativi).

Supozitoarele uretrale sunt destinate tratamentului afecţiunilor urinare la

bărbat. Actualmente utilizarea s-a restrâns considerabil, preferându-se abordarea

tratamentului sistemic per os.

În toate cazurile, substanţele medicamentoase se vor încorpora în

excipientul principal, de consistenţă solidă, care se numeşte bază de supozitor

(masă de supozitor). Rolul bazei de supozitor este de a vehicula substanţele

medicamentoase la locul de acţiune (mucoasa rectală, vaginală, uretrală, după caz).

Funcţie de modul de dispersie a substanţei medicamentoase în baza de

supozitor, se pot întâlni mai multe tipuri de sisteme disperse, substanţa

medicamentoasă putându-se dizolva, suspenda sau emulsiona în bază (tabel 22.II.).

Page 202: Carte Propedeutica

196

Tabel. 22.II. Tipuri de sisteme disperse ce pot exista pentru forma farmaceutică de

supozitor

Solubilitatea

substanţei

medicamentoase în

baza de supozitor

Tip de sistem dispers

-substanţă solidă sau

lichidă solubilă în baza

de supozitor

SISTEM

OMOGEN

(TIP SOLUŢIE)

- SOLID/SOLID (S/S)

- LICHID/SOLID (L/S)

-substanţă solidă

insolubilă în baza de

supozitor

SISTEM

ETEROGEN

(TIP SUSPENSIE)

- SOLID/SOLID (S/S)

-substanţă lichidă

insolubilă în baza de

supozitor

SISTEM

ETEROGEN

(TIP EMULSIE)

- LICHID/SOLID (L/S)

FRX oficializează două tipuri de baze de supozitor.

Bazele de supozitor liposolubile sunt excipienţi de consistenţă solidă,

grăsoasă, care cedează substanţa medicamentoasă prin topire la temperatura

corpului. Aceste baze trebuie să aibă, în consecinţă, un interval de topire situat în

jurul temperaturii corpului uman (37 °C).

FRX menţionează două baze de supozitor lipofile: untul de cacao şi gliceridele

semisintetice neutre.

Untul de cacao (Oleum cacao, Butir cacao) se prezintă ca o masă solidă, de

culoare galbenă, cu miros specific de cacao, fiind obţinut prin presarea seminţelor

arborelui de cacao (Theobroma cacao) (fig.22.1.a.). Din punct de vedere chimic,

este alcătuit dintr-un amestec de gliceride (mono-, di- sau trigliceride cu diverşi

acizi graşi, din care predomină acidul oleic). Întrucât untul de cacao prezintă o serie

de dezavantaje legate de originea sa naturală (râncezire, fenomen de polimorfism

care induce dificultăţi la preparare, lipire de forme în cazul turnării), s-au obţinut

prin semisinteză o serie de mase de supozitor cu proprietăţi superioare.

Page 203: Carte Propedeutica

197

Astfel au fost fabricate diverse sorturi de gliceride semisintetice neutre, prin

selectarea acizilor graşi şi reesterificare. Gliceridele semisintetice neutre sunt mase

de culoare albă, cu aspect elegant, care se pot prelucra foarte uşor în industrie.

Bazele de supozitor hidrosolubile sunt amestecuri de substanţe care se

prepară în general prin încălzire şi ulterior solidifică la răcire. Aceste baze cedează

substanţa medicamentoasă prin dizolvare în fluidele corpului (mucus rectal,

vaginal). În consecinţă, cedarea substanţei medicamentoase din aceste baze are loc

mai lent decât din bazele liposolubile, dată fiind cantitatea redusă de lichid de la

nivelul mucoaselor menţionate.

Dintre aceste baze, FRX oficializează masa glicerogelatinoasă (amestec de

gelatină, glicerină şi apă care se bazează pe îmbibarea gelatinei şi formarea unei

dispersii viscoase care la răcire solidifică – fig.22.1.-b.) şi amestecurile de

polietilenglicoli.

a. b.

Fig. 22.1. a. unt de cacao. b. aspectul supozitoarelor cu diverse baze.

22.2. Prepararea supozitoarelor

Prepararea supozitoarelor se poate realiza prin următoarele metode:

- modelare manuală

- topire-turnare

- presare

Page 204: Carte Propedeutica

198

În toate cazurile, procedeul implică încorporarea substanţei medicamentoase în

baza de supozitor şi prelucrarea prin una din metode (fig.22.2.).

Metoda de modelare manuală se aplică încă în farmacii şi se bazează pe

proprietatea de plasticitate a bazelor liposolubile (unt de cacao, gliceride

semisintetice neutre), care se pot modela prin prelucrare manuală.

Metoda de topire - turnare este cea aplicată industrial, datorită metodei

automatizate. Principiul metodei cuprinde etapele sintetizate în fig. 22.2.

Metoda de presare se bazează tot pe proprietatea de plasticitate a bazelor

lipofile, cărora li se poate imprima o anumită formă la presare. Metoda nu se mai

aplică astăzi din cauza dezavantajelor legate de lipsa uniformităţii masei şi

conţinutului supozitoarelor obţinute.

FORMULARE/

TIP DE BAZĂ

CARACTERISTICI DE PREPARARE

Baze

liposolubile:

încorporarea

substanţei

medicamentoase

în baza de

supozitor topită

în industrie - turnarea direct în recipientele de condiţionare

primară (tipare-ambalaje)

Baze

hidrosolubile:

încorporarea

substanţei

medicamentoase

în baza

preparată în

prealabil

Fig. 22.2. Etapele preparării supozitoarelor

Page 205: Carte Propedeutica

199

22.3. Condiţionarea (ambalarea) supozitoarelor – în recipiente bine închise;

supozitoarele se păstrează la o temperatură de cel mult 25º C.

În farmacie, supozitoarele se condiţionează în cutii de plastomer, iar în

industrie în folii de plastic termosudate numite tipare-ambalaje (fig. 22.3.)

Fig. 22.3. Tipare-ambalaje pentru supozitoare.

22.4. Caracteristici ale supozitoarelor

FRX prevede ca supozitoarele să prezinte un aspect omogen, să-şi păstreze

forma şi consistenţa la temperatura camerei. Astfel, examinate cu lupa (4,5x) în

secţiune longitudinală, supozitoarele nu trebuie să prezinte aglomerări de particule,

cristale, bule de aer.

O determinare importantă de control al calităţii supozitoarelor o reprezintă

determinarea comportamentului la topire/dizolvare, prin care se setează un timp

maxim in vitro pentru cedarea substanţelor medicamentoase funcţie de tipul de

bază ce îl conţin supozitoarele.

Page 206: Carte Propedeutica

200

23. FORME ADEZIVE CUTANATE

Formele adezive cutanate sunt produse destinate a fi aplicate pe piele ca

pansament compresiv sau prin simpla presare. Acestea sunt de mai multe categorii,

însă Farmacopeea Română (Suplimentul 2004) oficializează monografia Sisteme

terapeutice transdermice şi subcapitolul Plasturi medicamentoşi în cadrul

monografiei Preparate semisolide pentru aplicaţii cutanate.

23.1. Forme adezive nemedicamentoase: sunt destinate a fixa materialul de

pansament pe piele sau a proteja pielea; sunt alcătuite dintr-un excipient adeziv

dispersat pe un suport.

a. emplastre cauciucate (sparadrape) – pot fi perforate sau nu;

b. pansamente adezive – pe suprafaţa suportului se găseşte un material de

pansament textil.

23.2. Forme adezive medicamentoase: din punct de vedere al manifestării

acţiunii medicamentoase (al penetrării substanţei medicamentoase prin piele),

acestea sunt:

cu acţiune locală: emplastre, pansamente adezive, timbre.

cu acţiune generală: sisteme terapeutice transdermice (STT-uri, patch-uri).

23.2.1. Forme adezive medicamentoase cu acţiune locală

a. Emplastre medicamentoase (plasturi medicamentoşi) - sunt preparate

semisolide conţinând una sau mai multe substanţe medicamentoase

dispersate într-o bază adezivă moale, care este dispersată uniform pe

suprafaţa unui suport în scopul aplicării pe piele.

Din această categorie, utilizaţi la scară largă sunt plasturii cu acţiune

keratolitică (emplastre coricide pentru bătături) şi cele antiherpetice (fig.

23.1.).

Page 207: Carte Propedeutica

201

Fig. 23.1. Aplicarea unui plasture antiherpetic (http://www.vivodibenessere.it).

b. Pansamente adezive – sunt destinate a fi aplicate în general pe răni: sunt

alcătuite dintr-un suport adeziv pe suprafaţa căruia se aplică un material

textil impregnat cu o substanţă medicamentoasă. Acestea se prezintă ca

benzi decupate şi ambalate individual (ex. plasturi cu rivanol).

c. Timbre – sunt utilizate în scop diagnostic, fiind impregnate cu substanţe

reactogene; sunt circulare, au diametru mic (1 cm.) şi în centru se găseşte

substanţa fixată pe suportul adeziv.

23.2.2. Forme adezive medicamentoase cu acţiune sistemică

În această categorie se încadrează sistemele terapeutice transdermice (abr.

STT, engl. Transdermal Therapeutic System, TTS).

Acestea sunt dispozitive adezive ce servesc ca suport sau vehicul pentru

una sau mai multe substanţe medicamentoase destinate a fi aplicate pe piele sau

pe un loc delimitat, în vederea unei acţiuni sistemice, după eliberarea şi

traversarea barierelor cutanate (tabel 23.I.).

Page 208: Carte Propedeutica

202

Tabel 23.I. Avantaje şi dezavantaje ale STT-urilor.

Avantaje Dezavantaje

Avantaje corelate cu eliberarea

controlată a substanţei medicamentoase:

- evitarea efectelor secundare;

- complianţa crescută prin administrare la

intervale mari;

☻ Posibilităţi limitate de

formulare (număr redus

de substanţe

medicamentoase);

Evitarea primului pasaj hepatic; ☻ Apariţia efectelor iritative

sau alergice la locul

aderării dispozitivului;

Comoditatea administrării. ☻ Posibilitatea dezlipirii

STT-ului;

Având în vedere rolul de barieră al pielii, există puţine substanţe

medicamentoase care pot fi absorbite prin piele direct în fluxul sanguin.

Nitroglicerina a fost una din primele substanţe medicamentoase formulată ca STT,

datorită versatilităţii sale. Alte substanţe care se pretează a fi formulate astfel sunt:

fentanylul (un analgezic din clasa opiaceelor), nicotina (STT-uri pentru combaterea

sevrajului după renunţarea la fumat), hormonii estrogeni (STT-uri pentru

substituţia hormonală în menopauză), clonidina ca antihipertensiv, scopolamine

pentru răul de mişcare.

Din punct de vedere al formulării, cuvântul sistem implică eliberarea

modificată a substanţei medicamentoase. Sistemele terapeutice transdermice au o

eliberare constantă a substanţei pe o perioadă prestabilită de timp (12 ore, 24 ore

sau chiar câteva zile). Acest model de eliberare se numeşte eliberare controlată

(fig.23.2.).

Page 209: Carte Propedeutica

203

a. b.

Fig. 23.3. Modelul de eliberare controlată al STT-ului (a. - concentraţia de substanţă este

constantă pe unitatea de timp), comparativ cu o formă cu eliberare convenţională (b.,

comprimate - apar fluctuaţii de concentraţie corespunzătoare dozelor administrate).

Funcţie de substanţa pe care o conţin şi de acţiunea ei terapeutică, STT-urile

se fixează pe diverse zone ale corpului: braţ (fig.23.3.), coapsă, în spatele urechii

(ex. pentru cele indicate în răul de mişcare).

Fig. 23.3. Aplicarea STT-urilor pe braţ (http://m.drugabuse.gov).

Page 210: Carte Propedeutica

204

24. PULBERI MEDICAMENTOASE

Pulberile medicamentoase sunt preparate farmaceutice solide, alcătuite din

particule uniforme ale uneia sau mai multor substanţe medicamentoase, asociate

sau nu cu substanţe auxiliare; sunt folosite ca atare sau divizate în doze unitare.

FRX oficializează o monografie generală Pulberi (Pulveres) şi 3 monografii

individuale. În Suplimentul 2004 pulberile sunt prevăzute în monografiile Pulberi

pentru administrare orală, Pulberi pentru aplicaţii cutanate, Pulberi pentru

inhalaţii.

Pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid în gaz (S/G), în care faza

dispersată solidă predomină.

Pulberile aparţin mai multor categorii şi se pot clasifica funcţie de criterii

diverse:

formulare:

- pulberi simple – conţin o singură substanţă medicamentoasă, cu sau fără

adaos de excipienţi;

- pulberi compuse – conţin două sau mai multe substanţe medicamentoase.

repartizarea dozelor:

- pulberi unidoză (divizate în doze unitare) – sunt ambalate industrial în

pliculeţe (saşete) termosudate;

- pulberi multidoză- sunt ambalate în recipiente prevăzute cu unitate de

prelevare (linguriţă, spatulă, etc).

calea de administrare:

- pulberi pentru administrare orală (ca atare sau după dispersare în apă);

- pulberi aplicate pe piele sau mucoase (pudre).

utilizare:

- pudre medicamentoase;

Page 211: Carte Propedeutica

205

- pudre cosmetice.

24.1. Formularea pulberilor

În formularea pulberilor se va ţine seama de proprietăţile fizico-chimice ale

substanţelor medicamentoase, dar şi de calea de administrare. Având în vedere

specificitatea acestei forme farmaceutice, devin importante proprietăţile

particulelor individuale ce alcătuiesc pulberea (forma, gradul de fineţe), dar şi alte

proprietăţi ce determină comportamentul la prelucrarea pulberii în totalitate

(densitate).

Pentru pulberile orale este important şi modul de administrare (ca atare sau

după dispersare în apă). În cazul pulberilor orale care se înghit ca atare gradul de

fineţe trebuie să fie mai avansat decât pentru pulberile care se dizolvă în apă

înaintea administrării. În ambele cazuri însă, asigurarea unui gust plăcut al

preparatului este esenţială.

Pulberile orale prezintă unele avantaje faţă de alte forme farmaceutice:

- eliberarea imediată a substanţei medicamentoase, absorbţie îmbunătăţită

faţă de alte forme solide;

- stabilitate mare faţă de preparatele lichide;

- posibilitatea încorporării de doze mari de substanţe medicamentoase.

Există însă şi o serie de dezavantaje ale pulberilor orale:

- limitări în mascarea gustului;

- fabricare laborioasă, timp îndelungat.

Pentru pudre, proprietăţi precum: capacitatea de etalare, capacitatea de

adsorbţie, o bună curgere a pulberii26

, gradul de fineţe foarte avansat sunt esentiale

în calitatea preparatului.

26

Capacitatea particulelor unei pulberi de a aluneca unele faţă de altele sub influenţa gravitaţiei sau

sub influenţa altor forţe (vibraţie, presiune).

Page 212: Carte Propedeutica

206

Ingrediente la formularea pulberilor

Pulberi orale: în pulberile orale se formulează substanţe medicamentoase

din clase terapeutice diverse.

În cazul pulberilor, substanţele medicamentoase sunt dispersate în masa

excipientului numit diluant; acesta dă masă preparatului, fiind echivalentul

solventului sau vehicului de la formele lichide, sau al bazei de unguent.

Alte ingrediente importante pentru pulberile orale sunt corectorii de gust, miros

(edulcoranţi, aromatizanţi) sau alţi stabilizanţi.

Pudre: în compoziţia pudrelor se preferă diluanţi cu proprietăţi sicative, de

etalare, lubrifiere (ex. talc, amidon, caolin). Substanţele medicamentoase formulate

în pudre sunt antibiotice, antiseptice, antifungice, etc.

24.2. Prepararea pulberilor

La prepararea pulberilor se vor parcurge o serie de operaţii preliminare

esenţiale, în ordinea logică prezentată în fig 24.1. Uscarea pulberilor este o operaţie

importantă în asigurarea stabilităţii şi în facilitarea pulverizării. Pulverizarea

asigură un grad de fineţe corespunzător scopului administrării şi creşte viteza de

dizolvare prin micşorarea mărimii particulelor. Prin cernere se realizează sortarea

particulelor pe intervale granulometrice. Amestecarea pulberilor realizează

repartiţia uniformă a dozei de substanţă medicamentoasă în masa totală a pulberii,

având implicaţii în uniformitatea conţinutului.

Page 213: Carte Propedeutica

207

Fig. 24.1. Operaţii preliminare la prepararea pulberilor farmaceutice

24.3. Condiţionarea (ambalarea) pulberilor

Conform FRX, pulberile se condiţionează în recipiente bine închise.

Pulberile multidoză se condiţionează în flacoane de sticlă sau împreună cu

măsura dozatoare.

Page 214: Carte Propedeutica

208

Pulberile unidoză se condiţionează în capsule de hârtie, capsule gelatinoase

tari, plicuri termosudate (saşete). Pudrele se condiţionează în cutii cu capac perforat

care să permită aplicarea pe piele sau mucoase.

24.4. Caracteristici şi controlul calităţii pulberilor

- Omogenitatea: pulberile trebuie să aibă un aspect uniform (fără aglomerări

de particule).

- Gradul de fineţe al pulberii - se determină cu ajutorul sitelor standard.

Page 215: Carte Propedeutica

209

25. GRANULE

Granulele sunt preparate farmaceutice solide constituite din agregate

solide uscate ale particulelor pulverulente, suficient de rezistente la manipulare,

destinate administrării orale. Unele granule sunt înghiţite sau mestecate, altele

sunt dizolvate sau dispersate în apă sau în alt lichid corespunzător, înainte de

administrare (Supl. 2004, FRX).

Obţinerea granulelor implică un procedeu de aglomerare a particulelor

pulberilor. Acest procedeu prezintă o serie de avantaje:

– scăderea volumului faț ă de pulberea iniţială, care implică îmbunătăţirea

caracteristicilor tehnologice ale amestecului (curgere, etc.);

– stabilitate crescută faţă de pulberi;

Granulele pot reprezenta o formă farmaceutică propriu-zisă, care se

administrează ca atare, prin înghiţire sau după dispersare în apă. Acestea se numesc

zaharuri granulate, datorită conț inutului mare în zahăr sau alte zaharuri.

Zaharurile granulate se pot formula în moduri diverse:

- zaharuri granulate propriu-zise

- zaharuri granulate efervescente: acestea se administrează după dizolvare în

apă cu efervescenţă. Efervescenţa rezultă din reacţia dintre un acid slab (acid

tartric, citric, malic) şi o bază slabă (bicarbonat de sodiu, bicarbonat de

potasiu).

O categorie aparte o reprezintă granulele pentru siropuri sau suspensii. Acestea

se formulează ca preparate multidoză reconstituibile ex tempore (sunt descrise la

cap. Siropuri şi cap. Suspensii).

Granulele sunt şi o formă intermediară importantă în prepararea altor forme

farmaceutice: capsule tari sau comprimate (fig.25.1.)

Page 216: Carte Propedeutica

210

Pentru capsulele tari, umplerea cu granule poate asigura o eliberare

modificată27

sau o rezolvare a unor incompatibilităţi între componentele formulării

conţinutului. În scopul modificării eliberării, granulele se pot acoperi cu straturi

gastrosolubile (solubile la pH-ul gastric) sau enterosolubile (solubile la pH-ul

intestinal).

Granule ca formă propriu-zisă

- zaharuri granulate

- zaharuri granulate efervescente

Granule acoperite

- gastrosolubile

- enterosolubile

Granule ca formă intermediară

- granule convenţionale

- granule cu eliberare modificată

- pelete

Granule pt. comprimate

Granule încapsulate

Fig. 25.1.Tipuri de granule.

În cazul comprimatelor, prepararea intermediară a granulelor a constituit pentru

mult timp singura metodă tehnologică de obţinere. Datorită gradului avansat de

coeziune, granulele supuse presiunii conduc la comprimate corespunzătoare.

Actualmente însă, granularea nu mai reprezintă unica metodă de obţinere a

comprimatelor, însă este o metodă reproductibilă şi aplicabilă în continuare la scară

largă.

O categorie aparte de granule o reprezintă peletele (minigranulele). Acestea

sunt granule sferice, netede, cu rezistenţă mecanică mare şi dimensiuni de 0,5-1,5

27

Forme farmaceutice cu eliberare modificată: forme farmaceutice la care se modifică timpul, viteza

sau locul eliberării substanţei medicamentoase.

Page 217: Carte Propedeutica

211

mm. Se obţin prin procedee specifice şi ulterior se acoperă succesiv cu straturi

polimerice; sunt formulate în general pentru o eliberare modificată

(enterosolubile28

sau cu eliberare prelungită- retard). Peletele se pot include în

capsule tari sau se pot comprima (fig. 25.2.).

Farmacopeea Română descrie granulele acoperite, “cu unul sau mai multe

straturi continue şi uniforme, formate din substanţe cu rol de protecţie sau cu rol de

dirijare a eliberării substanţelor active”.

Deci, acoperirea granulelor poate avea şi alte scopuri în afara unei eliberări

modificate: protecţia substanţei medicamentoase de factorii externi, mascarea

gustului.

Fig. 25.2. Pelete: aspect ș i modul de condiț ionare în capsule gelatinoase tari.

25.1. Formularea granulelor

Formularea are în vedere tipul de granule care se intenţionează a se obţine, cât

şi proprietăţile substanţei medicamentoase şi modul de eliberare a acesteia

(eliberare convenţională sau modificată). Funcţie de aceste considerente se vor

selecta ingredientele formulării:

- substanţe medicamentoase: pentru zaharurile granulate se formulează de

obicei substanţe anodine (vitamine, minerale sau substanţe cu acţiune

antipiretică antiinflamatoare, analgezică, etc.).

28

Eliberare la nivel intestinal pe baza solubilităţii specifice a excipienţilor formei farmaceutice la

pH-ul intestinului.

Page 218: Carte Propedeutica

212

- substanţe auxiliare

- Diluanţi: se aleg dependent de tipul de granule: pentru zaharurile

granulate, diluanţii vor avea şi putere de îndulcire: zahăr, glucoză,

manitol, sorbitol, etc.

- Lianț i (sin. aglutinanţi) - reprezintă excipienţii-cheie în formularea

granulelor, cu rolul de a aglomera particulele de pulbere, datorită

proprietăţilor adezive pe care le posedă. Lianţii pot fi soluţii viscoase de

polimeri sau siropuri de zaharuri de concentraţii diverse.

- Dezagreganţi – excipienţi cu rol de a desface granulele în particulele

constituente în contact cu fluidele biologice.

- Excipienţi de modificare a eliberării: de exemplu, în cazul granulelor

acoperite, aceştia reprezintă dispersii de polimeri care formează un film

la suprafaţa granulelor.

25.2. Prepararea granulelor

Principiul preparării granulelor are la bază aglomerarea amestecului de pulbere

ajutorul liantului, care se va alege funcţie de metoda de preparare şi de

proprietăţile substanţei medicamentoase.

Procedeul de granulare se poate realiza cu adaos de umiditate (granulare

umedă) sau fără umiditate (granulare uscată).

Granularea umedă

În granularea umedă, liantul este un lichid viscos care se adaugă peste

amestecul de pulberi. Acest procedeu tehnologic realizează coeziunea particulelor

solide pe baza a două principii, ce pot suferi modificări funcţie de echipamentul

industrial folosit:

a. aglomerarea particulelor are loc până la obţinerea unei mase umede care

apoi se trece prin sită; se obţin granule de diferite forme, care ulterior sunt

uscate şi sortate (metoda de granulare umedă prin dispersare – fig. 25.3.).

Page 219: Carte Propedeutica

213

Fig.25.3. Schema etapelor granulării umede prin dispersare.

b. aglomerarea pulberii are loc cu obţinerea directă a granulelor de dimensiuni

reduse, fără a fi necesare fazele descrise anterior, deci granulele se

construiesc “in situ” (metoda de granulare prin asociere – fig 25.4.).

Condiţia de bază în acest caz este ca adăugarea soluţiei de liant să se facă

sub formă de spray peste pulberea antrenată în aer (ex. granularea în pat

fluidizat). Uscarea are loc concomitent sau după obţinerea granulelor.

Fig.25.4. Schema etapelor granulării umede prin asociere.

Page 220: Carte Propedeutica

214

Granularea uscată

Pentru a aglomera un amestec de pulberi fără adaos de umiditate este necesar

un liant sub formă de pulbere şi aplicare de presiune. Procedeul se realizează într-

un echipament numit compactor cu role (fig.25.5.): amestecul de pulbere este

presat între doi cilindri (role), rezultând foliole compacte care apoi sunt mărunţite

în granule uscate. Granulele obţinute astfel se mai numesc brichete.

Fig.25.5. Compactor cu role (www.alexanderwerk.com)

25.3. Condiţionarea granulelor se realizează conform FRX în recipiente bine

închise.

Zaharurile granulate se condiţionează în flacoane din sticlă sau plastomer,

prevăzute cu măsură dozatoare. Granulele unidoză se condiţionează în plicuri

termosudate (saşete). Pentru granulele efervescente, având în vedere sensibilitatea

role de compactare

pâlnie alimentare material

dispersor (formare granule)

zonă de generare folii compacte

Page 221: Carte Propedeutica

215

lor la umiditate, FRX recomandă condiţionarea în recipiente bine închise, prevăzute

cu o substanţă deshidratantă.

25.4. Caracteristici şi controlul calităţii granulelor

Eliberarea substanţei medicamentoase din granule are loc după desfacerea

acestora în particulele constituente (dezagregare). FRX prevede la controlul

calităţii granulelor testul de dezagregare in vitro. Acest test impune un mediu şi un

timp maxim de dezagregare pentru fiecare tip de granule. De exemplu,

dezagregarea zaharurilor granulate se testează în apă şi trebuie să aibă loc în maxim

15 minute.

Page 222: Carte Propedeutica

216

26. CAPSULE

Capsulele sunt menţionate de FRX şi de Suplimentul 2004 ca monografie

generală cu definiţia: Preparate farmaceutice formate din învelişuri care conţin

doze unitare de substanţe active asociate sau nu cu substanţe auxiliare; sunt

destinate administrării orale.

Cuvântul-cheie al definiţiei formei farmaceutice de capsule este înveliş. Acest

model de alcătuire specific prezintă mai multe avantaje, dar si o serie de limitări

(tabel 26.I.).

Tabel.26.I. Avantaje şi dezavantaje ale capsulelor.

Avantaje Dezavantaje

Maschează gustul neplăcut al unor

substanţe medicamentoase;

☻ Nepotrivite pentru

medicaţia pediatrică;

Posibilităţi de dirijare sau retardare

a eliberării substanţelor

medicamentoase;

☻ Costuri mari de

producţie.

Identificare facilă.

Calea de administrare generală pentru capsule este calea orală, de aceea

FRX o menţionează în definiţie, precizând însă că mai există şi alte căi de

administrare.

Funcţie de tipul de capsulă, acestea pot fi: calea rectală, vaginală, sau

capsulele pot fi numai vectori pentru conţinutul cu aplicaţie specială: capsule cu

unguent oftalmic, capsule cu pulbere pentru inhalaţie.

Tipuri de capsule

Funcţie de natura învelişului, capsulele pot fi:

- capsule de amidon (amilacee, caşete)

- capsule gelatinoase (fig.26.1.)

Page 223: Carte Propedeutica

217

gelatinoase tari (operculate, gelule)

gelatinoase moi (perle)

- capsule cu înveliş din alte materiale (ex. derivaţi celulozici).

a. b.

Fig.26.1. Tipuri de capsule: a. capsule gelatinoase moi; b. capsule gelatinoase tari (www.theholykale.com, www.alibaba.com);

26.1. Capsule gelatinoase tari

Se mai numesc capsule operculate sau gelule şi au formă de cilindri rotunjiţi la

un capăt, care se închid prin îmbinare. Funcţie de capacitatea lor (volum), există 8

mărimi de capsule gelatinoase tari: de la 000 la 5 (fig.26.2.).

Fig.26.2. Capsule gelatinoase tari: dimensiuni.

Capsulele gelatinoase tari se administrează în principal pe cale orală, însă există

şi capsule tari pentru alte căi de administrare:

- capsule vaginale: în general pentru această cale de administrare se preferă

capsulele gelatinoase moi, însă există şi formulări de capsule tari pentru

aplicare vaginală;

Page 224: Carte Propedeutica

218

- capsule cu pulbere pentru inhalaţie: capsulele operculate servesc ca înveliş

pentru pulberile inhalatorii. În acest caz, este nevoie de un dispozitiv special

care să perforeze capsula (cap.20, Aerosoli).

26.1.1. Formularea capsulelor gelatinoase tari

Formularea capsulelor cuprinde în general două aspecte: formularea învelişului

şi formularea conţinutului.

a. Formularea învelişului

Învelişul capsulelor gelatinoase tari este alcătuit din unele ingrediente de

bază:

- gelatină - reprezintă substanţa formatoare de perete, având calităţi

excelente de a realiza un film rezistent, plastic şi uşor solubil în apă. Este

un polimer de origine animală, obţinut prin hidroliză acidă (gelatina tip A)

sau bazică (gelatina tip B) din piele de porc sau oase de animale. Cele două

tipuri de gelatină diferă prin proprietăţi cum ar fi: punctul izoelectric29

,

viscozitate şi caracteristicile filmului polimeric la uscare. Gelatina este

rapid digerată în organism de către enzimele proteolitice, având şi

avantajul unui preţ de cost scăzut.

- apă – reprezintă mediul de dispersie pentru gelatină, dar şi pentru celelalte

componente; este prezentă ca umiditate reziduală după uscare şi în peretele

capsulelor finale, împiedicând friabilitatea acestora.

- plastifiant – substanţă cu rol în elasticitatea peretelui capsulei;

- conservant – se adaugă obligatoriu, având în vedere tendinţa accentuată de

contaminare a dispersiilor de gelatină.

29

Punct izoelectric = pH-ul la care soluţia unei proteine conţine anioni şi cationi în proporţii egale.

Page 225: Carte Propedeutica

219

- colorant – există un număr de coloranţi admişi de către Ministerul

Sănătăţii. Coloranţii au rol în identificarea capsulelor, în marketing şi cresc

complianţa pacienţilor.

- opacifiant – substanţă ce conferă aspectul opac al peretelui capsulei, cu rol

în protecţia conţinutului faţă de lumină.

În formularea peretelui capsulelor gelatinoase tari componentele de bază

sunt gelatina, conservantul, apa şi plastifiantul. Colorantul şi opacifiantul sunt

opţionale, însă în general se adaugă din motivele menţionate.

b. Formularea conţinutului

În ceea ce priveşte conţinutul capsulelor, posibilităţile de formulare sunt

variate. FRX prevede în compoziţia acestora pulberi sau granulate.

Există şi alte variante de formulare, ce urmăresc fie o modificare a eliberării

substanţei medicamentoase, fie evitarea unor incompatibilităţi: pulbere şi granule,

pulbere şi pelete, comprimate încapsulate (minitablete), pulbere şi comprimat, etc

(fig.26.3.b.). Mai rar, în capsulele tari se includ şi lichide sau semisolide, însă acest

tip de formulare nu este preferat, fiind rezervat capsulelor gelatinoase moi. Dacă

totuşi se apelează la umplerea conţinut lichid sau semisolid, capsulele se vor sigila

corespunzător, pentru a se evita pierderile de conţinut (fig.26.3.a.).

a. b.

Fig.26.3 a. Capsule gelatinoase tari umplute cu: a. lichid; b. minitablete (www.indiamart.com, www.vifor.ch).

Page 226: Carte Propedeutica

220

26.1.2. Prepararea capsulelor gelatinoase tari cuprinde următoarele etape:

– fabricarea industrială a capsulelor goale (corp, capac) - se realizează de către

fabricanţi industriali specializaţi, care furnizează capsulele goale fabricilor de

medicamente. Capsulele goale se obț in pe principiul imersiei unor mulaje

corespunzătoare mărimilor corpurilor, respectiv capacelor, în baia de gelatină.

Mulajele sunt apoi uscate, când se formează pereţii capsulelor care se detaşează

şi se îmbină cele două jumătăţi corespunzătoare (fig. 26.4.).

Fig. 26.4. Schema secvenţială a fabricării peretelui capsulelor tari.

– umplerea capsulelor se poate realiza în serie mică fie în farmacie sau în

laboratoarele de cercetare, fie în industrie cu ajutorul unor maşini speciale,

automatizate. În farmacie şi laborator capsulele se pot umple la un aparat

semiautomat numit gelular sau aparat Feton (fig.26.5.).

Fig.26.5. Aparat Feton de umplere a capsulelor tari în farmacie sau laborator

(www.torpac.com).

Page 227: Carte Propedeutica

221

Principiul aparatului se bazează pe calcularea volumului de pulbere ce umple

exact corpul capsulelor de o mărime selectată. Capsulele sunt deschise simultan,

conţinutul (pulberea) se umple prin nivelare, după care capsulele se închid şi se

detaşează din aparat (fig. 26.6.)

Fig. 26.6. Etapele umplerii capsulelor tari în farmacie: A. plasarea capsulelor goale cu

corpul în jos; B. deschiderea capsulelor; C. umplerea corpurilor cu amestecul de pulberi

prin nivelare; D. închiderea (aplicarea capacelor) (www.torpac.com).

În industrie capsulele se umplu automat, la maşini cu randament mare.

Principiul umplerii industriale constă în transferul unui volum măsurat de pulbere

în corpul capsulei. Pentru măsurarea volumului de pulbere se utilizează diverse

dispozitive, dependent de tipul de echipament.

– închiderea capsulelor se realizează în mai multe moduri: prin îmbinare cu

gâtuitură, prin sigilare cu bandă de gelatină (recomandată în cazul umplerii cu

lichide, paste sau minitablete), sau prin sigilare într-un singur punct (fig.26.7.).

Page 228: Carte Propedeutica

222

a. b.

Fig.26.7. Mod de închidere a capsulelor operculate prin îmbinare cu gâtuitură: a. poziţie

de pre-închidere (pre-lock, pentru capsule goale); b. închidere definitivă (după umplere) (www.alibaba.com).

26.1.3. Caracteristici şi controlul calităţii capsulelor gelatinoase tari

O etapă importantă în controlul calităţii capsulelor este testul de

dezagregare. Pentru casule, conceptul de dezagregare implică desfacerea

(dizolvarea) peretelui capsulei la contactul cu mediul gastrointestinal şi eliberarea

conţinutului. Controlul dezagregării in vitro se efectuează într-un mediu de

dezagregare impus de Farmacopee şi într-un timp maxim pentru fiecare tip de

capsulă

- ex. capsulele gastrosolubile trebuie să se dezagrege în max. 30 min. în apă.

26.2. Capsule gelatinoase moi

Capsulele gelatinoase moi sunt definite în Suplimentul 2004 al FRX ca

preparate farmaceutice solide unidoză cu un înveliş mai gros decât capsulele tari;

învelişul este continuu; au forme şi capacităţi variate.

Capsulele geltinoase moi se mai numesc perle sau softgels (prescurtare din

engl. soft gelatin capsules).

Capsulele gelatinoase moi au în general formă sferică sau ovală, însă pot exista

şi alte forme destinate administrării rectale sau includerii de unguent oftalmic sau

uleiuri volatile pentru inhalare în medicaţia pediatrică (fig.26.8.). Pentru unguente

oftalmice sau capsule pentru inhalaţie se apelează la forma ovală cu o prelungire la

Page 229: Carte Propedeutica

223

unul din capete, care se taie în momentul administrării conţinutului. Acest tip de

capsule se mai numesc capsule răsucite.

Fig.26.8. Diferite forme pentru capsulele gelatinoase moi.

Căile de administrare pentru capsulele moi sunt deci mai variate decât în

cazul capsulelor tari:

- calea orală - este cea mai utilizată;

- calea oftalmică - pe această cale capsulele sunt vectori pentru aplicarea de

unguent unidoză (capsule răsucite – fig 26.8..);

- calea rectală – capsulele rectale moi sunt de formă ovală sau alungită

(fig.26.8.);

- calea vaginală – capsulele vaginale moi sunt o alternativă la supozitoare; au

formă sferică sau ovală;

- capsule cu conţinut lichid pentru inhalaţii - reprezintă o modalitate de

includere a unor uleiuri volatile utilizate ca descongestionante ale căilor

respiratorii superioare; se utilizează capsule răsucite care se taie ex tempore

şi se eliberează soluţia încapsulată pentru a fi inhalată;

- capsule cu conţinut semisolid pentru aplicaţii cosmetice (creme – fig.26.8.).

26.2.1. Formularea capsulelor gelatinoase moi

Ca şi în cazul capsulelor gelatinoase tari, pentru capsulele moi formularea

include cele două etape: formularea învelişului şi formularea conţinutului.

Page 230: Carte Propedeutica

224

Formularea învelişului capsulelor moi are în vedere aceleaşi ingrediente ca în

cazul capsulelor operculate, cu deosebirea că se utilizează o gelatină de viscozitate

diferită şi proporţiile ingredientelor diferă, astfel încât să se obţină un înveliş mai

gros, continuu şi cu plasticitate distinctă funcţie de calea de administrare.

Ingredientele sunt aceleaşi: gelatină, plastifiant, conservant, colorant, opacifiant.

Capsulele moi pot conţine colorant şi/sau opacifiant opţional, dependent de

stabilitatea conţinutului. În general însă, ele se colorează pentru a facilita

identificarea.

Formularea conţinutului - Farmacopeea Română recomandă pentru capsulele

moi un conţinut lichid sau semisolid sub formă de pastă (FRX). Condiţia de bază a

formulării conţinutului capsulelor în general este ca acesta să nu interacţioneze în

nici un fel cu peretele de gelatină. Pentru capsulele moi posibilitatea de

inetracț iune creș te considerabil, datorită conț inutului lichid, cu o mobilitate

mare. Având în vedere solubilitatea gelatinei în apă, vehiculele pentru conţinutul

capsulelor moi sunt în general uleiuri vegetale, în care se vor dispersa (dizolva sau

suspenda) substanţele medicamentoase.

Există ș i variante de capsule moi cu conț inut solid (pulberi), însă necesită

echipamente de umplere speciale ș i în general se preferă umplerea pulberilor în

capsule operculate.

26.2.2. Prepararea capsulelor gelatinoase moi

Capsulele gelatinoase moi sunt forme farmaceutice exclusiv industriale.

Necesitatea obţinerii unui perete continuu impune utilizarea unui echipament

special. Astfel, în metoda de obţinere automatizată (procedeul Scherer) are loc

formarea peretelui concomitent cu umplerea capsulelor; procedeul presupune

următoarele etape:

– gelatina este obţinută ca folii suple cu o anumită elasticitate şi grosime;

– foliile se mulează la cald pe matriţe de capacitatea şi forma capsulelor aflate

pe suprafaţa unor tamburi cilindrici (valţuri);

Page 231: Carte Propedeutica

225

– valţurile (tamburii) sunt poziţionate astfel încât la îmbinare să reconstituie

capsula din cele două jumătăţi, iar conţinutul este turnat concomitent cu

formarea peretelui pe tamburi (fig.26.9.).

Fig.26.9. Obţinerea capsulelor gelatinoase moi prin procedeul Scherer (Pharmagel

Engineering SPA, Italia).

Prin acest procedeu, capsulele moi sunt umplute complet şi cu randament

foarte mare.

26.2.3. Condiţionarea capsulelor se realizează în recipiente bine închise.

În industrie se recurge la condiţionarea colectivă (flacoane din sticlă sau

platomer) atât petntru capsulele tari cât şi pentru cele moi. De asemenea,

condiţionarea individuală în folii tip blister este utilizată pe scară largă pentru

ambele tipuri de capsule gelatinoase.

folie gelatină

matriţe rotative (valţuri)

tuburi de umplere lichid în capsule

capsule moi

Page 232: Carte Propedeutica

226

26.2.4. Caracteristici şi controlul calităţii capsulelor moi

Printre parametrii care se verifică se înscriu:

- aspectul: se verifică integritatea învelişului;

- testul de dezagregare - se execută asemănător ca în cazul capsulelor tari.

26.3. Conservarea capsulelor trebuie să asigure un mediu ferit de umiditate,

având în vedere sensibilitatea învelişului capsulelor: la umiditate mare

capsulele se pot înmuia şi pot elibera conţinutul.

Păstrarea la o umiditate prea redusă însă este dezavantajoasă, deoarece

duce la scăderea conţinutului de apă reziduală din înveliş, care asigură elasticitatea

acestuia. Astfel, capsulele pot deveni friabile şi crapă, fenomen întâlnit mai adesea

la capsulele operculate.

Page 233: Carte Propedeutica

227

27. COMPRIMATE

Comprimatele constituie forma farmaceuticăcea mai frecvent folosită,

reprezentând aproximativ 80 % din produsele farmaceutice prescrise în prezent.

Acest impact deosebit în terapie se datorează numeroaselor avantaje pe care le au

comprimatele comparativ cu celelalte forme farmaceutice:

- dozaj precis;

- fabricare industrială cu randament mare, preţ de cost scăzut;

- posibilităţi de modificare a eliberării substanţelor medicamentoase;

- stabilitate ridicată datorită volumului redus, ceea ce induce un timp de

valabilitate îndelungat;

- administrare comodă, cu diverse variante (înghiţire, dispersare în apă, etc.)

Comprimatele prezintă însă şi unele inconveniente:

- control al calităţii complex, exprimat prin numărul mare de determinări

pentru caracterizarea acestei forme farmaceutice;

- nu sunt recomandate la copii (excepţie cele cu dispersare în apă);

- comprimatele cu eliberare modificată prezintă un preţ de cost crescut,

datorită tehnologiilor inovatoare.

FRX prezintă o monografie generală de Comprimate (Compressi, Tabulettae),

şi câteva monografii individuale.

Comprimatele sunt forme farmaceutice solide care conţin doze unitare din

una sau mai multe substanţe active. Se obţin prin comprimarea unui volum

constant de substanţe active asociate sau nu cu substanţe auxiliare. Sunt destinate

administrării orale.

Definiţia menţionează câteva cuvinte-cheie ce diferenţiază forma farmaceutică

de comprimat: obţinerea prin comprimare sugerează diferenţierea de celelalte

forme farmaceutice solide care sunt compacte, dar se obţin prin alte procedee (ex.

turnare în forme).

Page 234: Carte Propedeutica

228

Calea de administrare orală este cea mai întâlnită pentru forma farmaceutică

de comprimat. Astfel, comprimatele:

se înghit ca atare,

se dispersează în apă cu sau fără efervescenţă (ex. comprimate

dispersabile);

– comprimate efervescente: sunt comprimate neacoperite care se

dezagregă în urma reacţiei de efervescenţă produsă în mediu apos

între componentele acidă şi alcalină aflate în formulare.

se menţin în gură:

– comprimate de supt, masticabile – sunt destinate unei eliberări lente

a substanţei medicamentoase, pentru o acţiune locală în zona buco-

faringo-laringiană;

- comprimate sublinguale - comprimate care se plasează sub limbă,

unde eliberează substanţa medicamentoasă, care se absoarbe direct

în fluxul sanguin;

- comprimate orodispersabile (ODT30

) - comprimate neacoperite

destinate a fi plasate în gură, unde se dispersează rapid, înaintea

înghiţirii;

- comprimate mucoadezive – comprimate preparate din polimeri ce au

proprietatea de bioadeziune la mucus, menț inându-se un timp

îndelungat la locul aplicării, care se face prin presare, de regulă în

zona dintre gingie ș i obraz.

Există comprimate şi pentru alte căi de administrare:

- comprimate vaginale;

- comprimate pentru implantare (fig.27.2.).

30

Abreviere a denumirii din limba engleză: orally disintegrating tablets

Page 235: Carte Propedeutica

229

În funcţie de formulare, comprimatele pot fi:

comprimate neacoperite:

- au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte,

suprafaţa plană sau convexă, gustul, mirosul, culoarea caracteristice

substanţelor medicamentoase folosite; pot prezenta pe una sau pe

ambele feţe şanţuri sau inscripţionări.

comprimate acoperite:

- au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, fără pete, suprafaţa

plană sau convexă, continuă, de obicei lucioasă; sunt albe sau colorate şi

pot prezenta pe una sau ambele feţe inscripţionări.

Funcţie de materialul de acoperire, acestea sunt:

- comprimate acoperite cu zahăr (drajeuri);

- comprimate acoperite cu film polimeric (comprimate filmate)

(fig.27.2.).

Eliberarea substanţei medicamentoase din comprimate se realizează prin

procesul de dezagregare (desfacere) a acestora.

Funcţie de modul de eliberare comprimatele se împart în mai multe tipuri:

comprimate cu eliberare convenţională: realizează eliberarea substanţei

medicamentoase fără intervenţii care pot modifica cinetica corespunzătoare

standardelor teoretice ale formei, prin dezagregare într-un timp maxim

standard prevăzut de către Farmacopee. În acest caz eliberarea depinde

numai de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase.

comprimate cu eliberare modificată: la acestea sunt modificate viteza,

timpul sau locul eliberării substanţei medicamentoase prin diferite

procedee.

La comprimate, modificarea eliberării se realizează în ambele sensuri:

Page 236: Carte Propedeutica

230

- eliberare accelerată31

- eliberare prelungită (retard)

a. b. c.

Fig. 27.1. Aspectul comprimatelor: a. neacoperite; b. acoperite cu zahăr (drajeuri); c.

acoperite cu film. (www. drugs-pharmaceuticals.factoidz.com).

Fig. 27.2. Tipuri de comprimate.

31

Eliberare accelerată = eliberare cu o viteză crescută faţă de o formă convenţională pentru aceeaşi

cale de administrare.

Page 237: Carte Propedeutica

231

27.1. Formularea comprimatelor

În formularea comprimatelor se vor lua în considerare diferiţi parametric:

- caracteristicile substanţei/substanţelor medicamentoase: doza

terapeutică/comprimat, solubilitate, proprietăţi ale particulelor de pulbere, etc.

- tipul de comprimat şi scopul formulării (comprimat de înghiţit, de supt,

efervescent, etc) sau în alte cazuri, calea de administrare (ex. comprimat

vaginal). Funcţie de acest criteriu, se vor alege excipienţii.

- excipienţii şi rolul lor: în compoziţia formulării comprimatelor intră o serie de

excipienţi întâlniţi la pulberi, capsule sau comprimate, dar şi unii excipienţi

specifici.

Diluanţi: prezintă acelaşi rol ca în cazul celorlalte forme farmaceutice solide

orale: sunt pulberi care completează masa comprimatului; cel mai utilizat diluant

este lactoza, existând sub diverse sorturi comerciale.

O categorie aparte de diluanţi o reprezintă diluanţii direct compresibili: aceşti

excipienţi sunt procesaţi prin diverse metode tehnologice şi au proprietatea de a se

comprima direct (fără granulare prealabilă): ex. celuloza microcristalină.

Lianţi (aglutinanţi): au rol la granulare (cap.25), agregă particulele

pulverulente în granule, facilitând comprimarea. În cazul granulării umede, lianţii

sunt lichide viscoase, iar în granularea uscată sunt pulberi cu capacitate de adeziune

la presiune.

Dezagreganţi: sunt excipienţi care se opun ca acţiune lianţilor: ajută la

eliberarea substanţei medicamentoase prin absorbţia de apă în masa comprimatului

şi desfacerea acestuia (ex. amidon, derivaţi celulozici).

Lubrifianţi: au rol tehnologic, în procesul de comprimare; astfel, asigură

umplerea uniformă a matriţei, previn lipirea materialului de piesele maşinii de

comprimat, micşorează frecarea şi implicit uzura pieselor echipamentului. Ca

lubrifianţi se utilizează în general substanţe hidrofobe: stearat de magneziu, talc.

- metoda de preparare: va fi aleasă funcţie de proprietăţile substanţei

medicamentoase, excipienţi şi alte considerente farmacotehnice. Metoda de

Page 238: Carte Propedeutica

232

obţinere generală este comprimarea (compactarea): procesul de presare

exercitat asupra unui material (pulbere sau granulat) pentru a realiza o masă

aderentă, compactă, de formă predeterminată.

27.2. Prepararea comprimatelor

În legătură cu prepararea comprimatelor, FRX precizează următoarele:

substanţele active, asociate sau nu cu substanţe auxiliare, şi aduse la gradul de

fineţe prevăzut, se omogenizează şi se comprimă direct sau după o prealabilă

granulare.

Metodele de preparare a comprimatelor sunt deci:

- comprimarea directă: substanţele medicamentoase împreună cu excipienţi

direct compresibili se amestecă şi se comprimă direct. Excipienţii direct

compresibili antrenează comprimarea întregului amestec de pulberi datorită

proprietăţilor lor.

- comprimarea indirectă: presupune granularea prealabilă a substanei

medicamentoase împreună cu o parte din excipienţi; granulele obţinute se

comprimă ulterior.

Procesul de comprimare se realizează cu ajutorul maşinilor de comprimat,

care prezintă următoarele componente de bază (fig.27.3.):

- matriţa (cavitate pereche cu poansoanele, care dă forma şi volumul

comprimatului);

- poansoane (superior şi inferior, comprimă şi expulzează comprimatul);

- pâlnie de alimentare (alimentează matriţa cu material de comprimat –

pulbere sau granule).

Procesul de comprimare cuprinde următoarele etape de bază:

- umplerea matriţei cu material;

- comprimarea propriu-zisă;

- expulzarea comprimatului.

Page 239: Carte Propedeutica

233

Maşinile de comprimat sunt de două tipuri, după funcţionarea componentelor

de bază:

- maşini de comprimat cu excentric (fig.27.3.): la aceste maşini, matriţa este

fixă, ea este alimentată prin glisarea pâlniei mobile; materialul este

comprimat de către poansonul superior şi comprimatul este expulzat de

poansonul inferior.

Fig. 27.3.Maşină de comprimat cu excentric.

- maşini de comprimat rotative: acestea sunt maşinile utilizate în industrie:

prezintă mai multe prechi de matriţe şi poansoane, care sunt dispuse pe o

placă rotativă; pâlnia de alimentare este fixă şi ambele poansoane

comprimă (fig.27.4.).

pâlnie mobilă

matriţă

poanson superior

poanson inferior

(coborât)

Page 240: Carte Propedeutica

234

Fig. 27.4. Maşină de comprimat rotativă (www. pharma-machines.com).

27.3. Acoperirea comprimatelor

Obiectivele acoperirii comprimatelor sunt următoarele:

- mascarea gustului şi mirosului substanţelor medicamentoase;

- protecţia faţă de agenţii externi;

- administrare plăcută, uşoară;

- rezistenţă mecanică crescută;

- identificare uşoară;

- modificarea eliberării substanţelor medicamentoase prin acoperirea cu

învelişuri gastrosolubile sau enterosolubile (dirijare, retardare).

27.3.1. Procedee de acoperire

Principiul acoperirii comprimatelor are la bază obţinerea preliminară a

nucleelor (comprimatele ce urmează a fi acoperite), care sunt antrenate în aer în

echipamente diverse; peste nuclee se pulverizează lichidul de acoperire în mai

multe etape, care alternează cu uscarea.

– Drajefierea (acoperirea cu zahăr) se realizează într-o în turbină rotativă,

după principiul descris (fig. 27.5.).

dispozitiv de alimentare fix (prin aspirare)

placă rotativă cu seturi de matriţe şi poansoane

poansoane inferioare

poansoane superioare

Page 241: Carte Propedeutica

235

Fig.27.5. Acoperirea comprimatelor cu film în turbină rotativă (www. spec-eng.com);

– Acoperirea cu film polimeric se efectuează fie în turbină, fie în pat

fluidizat: nucleele sunt antrenate de jos în sus într-o mişcare turbionară,

concomitent cu pulverizarea soluţiei de acoperire ș i introducerea aerului

cald pentru uscarea filmului (fig. 27.6.).

Fig.27.6. Acoperirea comprimatelor cu film în pat fluidizat (www.gea-pharma.in).

duză spray soluţie de acoperire

nuclee în mişcare

turbină rotativă

intrare aer cald

duză lichid de acoperire

nuclee antrenate în aer

Page 242: Carte Propedeutica

236

– Acoperirea prin comprimare are la bază aplicarea filmului de acoperire la

maşina de comprimat: se introduce în matriţă pulberea care va constitui

filmul corespunzător pe o faţă a comprimatului, apoi nucleul, peste care se

adaugă pulberea corespunzătoare feţei opuse şi se comprimă.

27.4. Condiţionarea comprimatelor

FRX prevede la condiţionarea comprimatelor „recipiente bine închise”. În

industrie, acestea sunt recipiente (flacoane) din plastomer, sticlă sau metal pentru

condiţionarea colectivă. Condiţionarea individuală se realizează în folii tip blister

(fig.27.7.).

Pentru comprimatele efervescente, Farmacopeea prevede condiţionarea în

recipiente bine închise, în prezenţa unei substanţe deshidratante.

a. b.

Fig. 27.7. Comprimate efervescente: a. mod de condiţionare; b. dezagregarea în apă (www.alka-seltzer.com).

27.5. Caracteristici şi controlul calităţii comprimatelor

- Aspectul: comprimatele de diverse tipuri trebuie să corespundă din punct de

vedere macroscopic, conform descrierii. Prezenţa unor pigmentări, striuri,

margini deteriorate sau desprinderi ale stratului de acoperire indică degradarea

comprimatului respectiv.

Page 243: Carte Propedeutica

237

- Dezagregarea comprimatelor: reprezintă desfacerea comprimatului în

particulele componente şi eliberarea substanţelor medicamentoase. Asceastă

determinare de control al calităţii setează un timp-limită în care comprimatul

trebuie să se dezagrege.

ex.conform FRX comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în apă în

max. 15 minute.

Page 244: Carte Propedeutica

238

28. ALTE FORME FARMACEUTICE SOLIDE AGLOMERATE

Pastile. Tablete turnate. Ciocolate medicamentoase. Gume

medicamentoase.

28.1. Pastile

Pastilele sunt definite de Suplimentul 2004 al FRX ca preparate unidoză,

pentru supt, prin dizolvarea sau dezagregarea lentă în gură, pentru obţinerea, în

general a unui efect local.

Aceste preparate conţin substanţa medicamentoasă dispersată într-o bază de

zahăr la cald, amestecul obţinut ulterior se toarnă în forme, iar la răcire rezultă

forma de pastilă cu un aspect translucid. Procedeul tehnologic are elemente comune

cu obţinerea bomboanelor de cofetărie.

Funcţie de formulare şi de consistenţă, pastilele sunt:

pastile moi (engl. molded lozenges)

pastile dure (engl. hard candy lozenges) (fig.28.1.)

a. b. c.

Fig.28.1. Diverse tipuri de pastile: a,b. pastile dure; c. pastile moi (www.istock.com).

Page 245: Carte Propedeutica

239

28.2. Tablete turnate

Sunt preparate de formă plată sau cilindrică, la care substanţele

medicamentoase (în general vitamine sau alte substanţe anodine) se amestecă cu

conţinut mare de zaharuri şi aromatizanţi şi se presează în forme.

28.3. Ciocolate medicamentoase

Sunt preparate solide obţinute prin amestecarea substanţelor medicamentoase

cu: zahăr, cacao, ciocolată, unt de cacao, şi sunt destinate în special formulării unor

vitamine sau minerale în medicaţia pediatrică. Se prepară prin turnare în forme sau

presare (fig.28.2.).

Fig. 28.2. Ciocolate medicamentoase.

28.4. Gume medicamentoase

Aceste preparate sunt menţionate de Suplimentul 2004 al FRX la

monografia generală Gume medicamentoase (Masticabilia gummis medicata), cu

definiţia: Preparate solide a căror bază este alcătuită din gumă; sunt destinate a fi

mestecate fără a fi înghiţite.

Gumele medicamentoase sunt concepute ca preparate farmaceutice pentru

o acţiune locală (în afecţiuni ale cavităţii bucale: inflamaţii, leziuni) sau sistemică

(după absorbţie prin mucoasa sublinguală sau bucală – fig.28.4.).

ex. gumele medicamentoase cu nicotină indicate ca adjuvant în renunţarea la fumat

urmăresc absorbţia directă a substanţei prin mucoasa bucală, deci un efect

Page 246: Carte Propedeutica

240

sistemic; se realizează astfel suplinirea cantităţii de nicotină din ţigări cu cea

medicamentoasă, pentru a se evita sindromul de sevraj la întreruperea fumatului.

Fig.28.4. Gume medicamentoase.

Page 247: Carte Propedeutica

241

BIBLIOGRAFIE 32

1. Aiache J.M., Beyssac E., Cardot J.M., et.al., Initiation á la connaissance du

médicament, 5-eme Ed., Elsevier-Masson, 2008.

2. Alexander F.T., Attwood D., Physicochemical principles of pharmacy,

Pharmaceutical Press, London, 2006.

3. Allen, L. V., Popovich, N. G., and Ansel, H. C., Ansel’s Pharmaceutical Dosage

Forms and Drug Delivery Systems, 8-th Edition, Lippincott Williams & Wilkins

Publishers, 2005.

4. Armenante P. Pedersen H., Introduction to Mixing Equipment and Processes in

Pharmaceutical Operations, 2009, http://pharmahub.org/resources/292.

5. Allen L., V., Dosing, dosing conversions and dosage forms. Using opioids for pain

management, RxTriad, 13 (1), 2010.

6. Anderson S. (editor), Making medicines-A brief history of pharmacy and

pharmaceuticals, 1-st. Edition, Pharmaceutical Press, London, 2005.

7. Aulton M.E. (editor), Pharmaceutics, The science of Dosage Form Design, Churchill

Livingstone, 2002.

8. Augsburger L.L., Hard shell capsules, 2007, FMC Corporation,

www.fmcbiopolymer.com.

9. Bar-Shalom D., The future of oral paediatric formulations, in Rose K., van den

Anker J.N., (eds), Guide to Paediatric Drug Development and Clinical Research,

Basel, Karger; 2010:128–130.

10. Barkley A., Levine S., Signorino C., The evolution and evaluation of tablets

coatings, Tablets & Capsules, 2006, http://online1.ispcorp.com/en-

US/Media/Articles/The%20Evolution%20and%20Evaluation%20of%20Tablet%20C

oatings.pdf.

11. Brittain H.G., Particle-Size Distribution, Part III; Determination by analytical

sieving, Pharmaceutical Technology dec. 2002, www.pharmtech.com.

12. Brunner M, Dehghanyar P, Seigfried B, Martin W, Menke G, Müller M., Favourable

dermal penetration of diclofenac after administration to the skin using a novel spray

gel formulation, Br J Clin Pharmacol. 2005; 60(5):573-7.

13. Canavan N., Formulation - pediatric drug development -for the mouths of babes,

Pharmaceutical Formulation & Quality, Apr-May 2011, www.pharmaquality.com.

14. Cojocaru Ileana, Braha Steriana., Tehnologie farmaceutică, Forme farmaceutice

lichide omogene, Editura „Gr. T. Popa” Iaşi, 2003.

15. Cristea Aurelia Nicoleta, Farmacologie generală, Ed. Didactică şi Pedagocică

Bucureşti 1998.

16. Deveswaran R., Bharath S., Basavaraj B.V., Abraham S., Furtado S., Madhavan V.,

Concepts and techniques of pharmaceutical powder mixing process: A current

update, Research J.Pharm. and Tech. 2(2): Apr.-Jun. 2009.

17. Evans R., Hall I., Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 2000.

32

Sitoteca a fost consultată în perioada 2009-2012.

Page 248: Carte Propedeutica

242

18. Gad C.S., Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes,

John Wiley & Sons, New Jersey, 2008.

19. Glass B.D., Haywood A., Stability considerations in liquid dosage forms

extemporaneously prepared from commercially available products, J. Pharm.

Pharmaceut. Sci., 9(3): 398-426, 2006, www.cspscanada.org. 20. Greene R. J., Harris N.D., Pathology and therapeutics for pharmacists – A basis for

clinical pharmacy practice, 3-rd Edition, Amaltea Publishing House, Pharmaceutical

Press, Bucharest, 2010. 21. Guerrero, M., Albet C., Palomer A., Guglietta A., Drying in Pharmaceutical and

Biotechnological Industries, Food Science and Technology International, June 2003;

9 (3): 237-243.

22. Hancock B. C., Colvin J.T., Mullarney M.P., Zinchuk A.P., The relative densities of

pharmaceutical powders, blends, dry Granulations, and immediate-release tablets,

Pharmaceutical Technology apr. 2003, www.pharmtech.com.

23. Handa SS, Khanuja SPS, Longo G, Rakesh DD., Extraction Technologies for

Medicinal and Aromatic Plants. International centre for science and high

technology, Trieste, 2008, 21-25.

24. Hess D.R., Metered-dose inhalers and dry powder inhalers in aerosol therapy,

Respir. Care. 2005, 50(10): 1376-83.

25. Jew K.R., Soo-Hoo W., Erush S.C., Extemporaneous Formulations for Pediatric,

Geriatric, and Special Needs Patients, American Society of Health-System

Pharmacists, 2010.

26. Jornitz M.W., Meltzer T.H., Filters and Filtration, in Pharmaceutical Dosage

Forms: Parenteral Medications, 3-rd Ed., Vol. 2: Facility Design, Sterilization and

Processing, Informa Healthcare, Aug. 2010.

27. Kibbe A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical

Association & Pharmaceutical Press,Washington, DC & London, UK, 2000.

28. Kremers E., Sonnedecker G., Kremers and Urdang`s History of Pharmacy, Amer.

Inst. Historz of Pharmacy, 1986.

29. Kunii D., & Levenspiel O., Fludization Engineering, 2-nd ed., John Wiley & Sons:

New York, NY, 1991.

30. Kulshreshtha A.K., Singh O.N., Wall G. M. (eds), Pharmaceutical suspensions: from

formulation development to manufacturing, Springer New York, Dordrecht,

Heidelberg, London, AAPS, 2010.

31. Lapornik B, Prosek M, Wondra, A. G. Comparison of extracts prepared from plant

by-products using different solvents and extraction time, Journal of Food Engineering

2005; 71: 214–222.

32. Magnusson BM, Cross SE, Winckle G, Roberts MS., Percutaneous absorption of

steroids: determination of in vitro permeability and tissue reservoir characteristics in

human skin layers, Skin Pharmacol Physiol. 2006;19(6): 336-42.

33. Matei Ioana, Mermeze Gh., Propedeutică farmaceutică, Editura Imprimeriei de Vest,

Oradea, 1998.

34. Matthews K.H., Freeze-drying of shaped pharmaceutical dosage forms, European

Industrial Pharmacy, 3, 2009, 12-15,

http://www.industrialpharmacy.eipg.eu/records/EIP3/EIP3%20Jun09%20P12.pdf.

35. Mez-Mangold Lydia, Breve historia del medicamento, F. Hoffmann- La Roche &

Cia., S.A., Basel, 1971.

Page 249: Carte Propedeutica

243

36. McConville F.X., Tips for Drying Active Pharmaceutical Ingredients, 2007,

http://www.process-heating.com.

37. Molimard M, Raherison C, Lignot S, Depont F, Abouelfath A, Moore, N.,

Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811

patients in primary care, J Aerosol Med., 2003;16(3): 249–254.

38. Monger P., Packaging security in the pharmaceutical industry, An M.C. A.

Inspector’s viewpoint, „Pharm Technol. Int. Biopharm”, 1993: 50.

39. Nail S.L., Gatin L.A., Freeze-drying: principles and practice, In K. E. Avis, H. A.

Lieberman, and L. Lachman (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral

Medications, Vol. 2, Marcel Dekker, New York, 1993, 163–233.

40. Pawar Avinash S., Bageshwar Deepak V., Khanvilkar Vineeta V., Kadam Vilasrao

J., Advances in pharmaceutical coatings, International Journal of Chem. Tech.

Research, 2010, 2(1): 733-737.

41. Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru, Tehnologie farmaceutică, Editura Polirom,

Iaşi, vol. I 2001, vol. II 2008, vol. III 2009.

42. Popovici Iuliana, Lupuleasa D., Hriscu Anişoara, Dicţionar farmaceutic, Ed. a II-a,

Ed. Didactică şi Pedagogică Bucureşti, 1998.

43. Popovici Iuliana, Ochiuz Lăcrămioara, Lupuleasa D., Terminologie Medicală ș i

Farmaceutică, ed. a 2-a, Ed. Polirom, Iaș i, 2011.

44. Porter S.C., Scale up of film coating, in Levin M., Editor, Pharmaceutical Process

Scale-up, 2-nd Edition, Taylor and Francis, 2002.

45. Posey M.L., Pharmacy - an introduction to the profession, PhA Publications; 1-st

Ed., Washington D.C., 2003.

46. Rainsford KD, Kean WF, Ehrlich GE, Review of the pharmaceutical properties and

clinical effects of the topical NSAID formulation, diclofenac epolamine, Curr.Med.

Res. Opin. 2008; 24(10): 2967-92.

47. Rikonda Venkateswara Sastry, Janaki Ram Nyshadham, Joseph A. Fix, Recent

technological advances in oral drug delivery – a review, Pharmaceutical Science &

Technology Today, 3 (4), 2000.

48. Shaukat A., Langley N., Formulation-excipients - dry granulation simplifies

tabletting process, Pharmaceutical Formulation & Quality, Apr-May 2010,

www.pharmaquaquality.com

49. Shah A., Sheth N., Film coating technology: An overview, 2009,

http://www.pharmainfo.net.

50. Silindir M., Ozer A.Y., Sterilization methods and the comparison of E-Beam

sterilization with gamma radiation sterilization, Fabad J. Pharm. Sci.,2009, 34: 43–

53.

51. Stegeman S., Hard gelatin capsules: today and tomorrw, 2002,

http://capsugel.com/media/library.

52. Standing J. F., Tuleu C. Paediatric formulations - getting to the heart of the problem,

Int J Pharm, 300 (1-2), 2005: 56-66.

53. Stevens J., Mims P., Coles N., Lipid Emulsions as Drug Delivery Systems, Business

Briefing: Pharmatech 2003, http://www.touchbriefings.com.

54. Stranz M., Sastango, E.S., A review of pH and osmolarity, International Journal of

Pharmaceutical Compounding, 6 (3), May/Jun. 2002: 216-220.

Page 250: Carte Propedeutica

244

55. Sutton W.V.S., Industrial sterilization technologies: principles and overview, in

Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 3-rd Ed., Vol. 2: Facility

Design, Sterilization and Processing, Informa Healthcare, Aug. 2010. 56. Tiwari P., Kumar B., Kaur M., Kaur G., Kaur H., Phytochemical screening and

Extraction: A Review, 2011, 1 (1): 98-110.

57. Tezky T, Holquist C., Misadministration of capsules for inhalation, Drug Topics

2005: 4:48.

58. Trissel L. A.: Handbook of injectable drugs, 5-th Ed., American Society of Hospital

Pharmacists Inc., Maryland, 1988;

59. Thompson J.E., A practical guide to contemporary pharmacy practice, 3-rd Ed.,

Volters Kluwer Health, Lippincott Wiliams & Wilkins, 2009.

60. Tousey M.D., The granulation process-Basic technologies for tablet making,

Pharmaceutical Technology-Tableting & Granulation 2002, www.pharmtech.com.

61. *** CDC-Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities, 2008,

http://www.cdc.gov/hicpac/pdf/guidelines/Disinfection_Nov_2008.pdf.

62. ***Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Editors Swarbrick J., Boylan J.C.,

Marcel Dekker Inc., New York, Basel, 2001.

63. *** European Pharmacopoeia, 7-th Edition, Strassbourg, 2010.

64. *** Farmacopeea Română Ed. a X a, Editura Medicală, Bucureşti, 1993 şi

Suplimentele 2000, 2001, 2004, 2006.

65. *** Generic drugs, Center for Drug Evaluation and Research, F.D.A.,

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusiness

Assistance/ucm127615.pdf.

66. *** Ghid de Bună Practică Farmaceutică (BPF), aprobat prin Hot. Consiliului

Ştiinţific al ANMDM, 27.03.2009.

67. *** Legea 339/29.11.2005, privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi

preparatelor stupefiante şi psihotrope, Monitorul Oficial, 1095/5.12.2005.

68. *** Memomed 2011, Ed. a 17-a, Ed. Universitară, Bucureşti.

69. *** http://www.whocc.no/atc/structure_and_principles/.

70. *** Merck Manual, Merck & Co. Inc., http://www.merckmanuals.com.

71. *** Norme privind clasificarea şi eliberarea medicamentelor de uz uman. Legea

95/2006, Titlul VII, Medicamentul, cap. VI., Clasificarea medicamentelor, art. 780,

781, Hot. Consiliului Ştiinţific al ANMDM, 7 iun. 2010.

72. ***Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20-th Ed., Lippincott,

Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

73. *** The International Pharmacopoeia,

http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/overview/en/index.html.

Page 251: Carte Propedeutica

245

INDEX ALFABETIC

A

absorbţie 117

acoperire 235,236

actuator 183 aditiv 57

adjuvant 57

aerosol 110,181 aglutinant 212,231

alopatie 48

ambalare 55,89

amestecare 71 amestecătoare 73,74

anodin 44

apă de gură 176 apirogenitate 157

aromaterapie 48

asepsie 82 atomizare 62

auricular 112

autoclav 83

B

badijonaj 155,176

bandă transportoare 61

bază de unguent 191 bază de supozitor 196,197

băi rectale 178

biodisponibilitate 119

bioechivalenţă 119 boxă sterilă 85

bujiuri 194

C

capsule 216

capsule gelatinoase moi 222 capsule gelatinoase tari 217

centrifugare 79

cernere 69

cimentare 151

ciocolate medicamentoase 239

clarificare 79 clasare 70

clearance 119

clearance mucociliar 170 clismă 178

coeficient de solubilitate 75

colir 165

colutoriu 155,176 compactor cu role 214

comprimate 227

comprimate filmate 229 concasor 68

condensare 182

condiţionare 86

conducţie 63 conservare 89

controlul calităţii 92

convecţie 60 creme 189

criodesicare 65

D

decantare 79 decoct 139

decocţie 77

denumire chimică 19 denumire comercială 19,20

denumire comună internaţională(DCI) 19

denumire oficinală 19 depozit 16

dezagregare 215,222,237

dezagregant 231

dezemulsionare 147 diluant 206,231

dinamizare 50

disponibilitate farmaceutică 116 distribuţie 117

dizolvare 74

doză 41

drajefiere 235 drajeu 229

duză 184,234

Page 252: Carte Propedeutica

246

E

elastomeri 88 eliberare controlată 202

eliberare modificată 210,229

eliminare 117 emulgator 146

emulsii 145

emulsii perfuzabile 150

emplastre 105,200 enterosolubil 211

erine 169

etichetare 22,24,27,44,45,46 etuvă 61,83

excipient 56

extracte 52,142

F

farmacie 13

farmacodependenţă 43

farmacofor 54 Farmacopeea Română 31

Farmacopeea Europeană 33

farmacovigilenţă 13

fază dispersată 123 fază dispersantă 123

fiole 160

fiole buvabile 133 filtrare 78

filtru 80

fitocomplex 52 fitoterapie 48

fişă de fabricaţie 26

forma farmaceutică 18

forme adezive cutanate 200 formulare 25

G

gargarism 176

gaz propulsor 184 gel 189

gelular 220

generic 20

gliceride semisintetice neutre 197

granule 209

granulare 212,213,214 granulometrie 66

gume medicamentoase 239

H

hipertonic 157 hipotonic 158

homeopatie 48,49

I

idiosincrazic 43

industrial 24 infuzare 77

infuzie 139

interval terapeutic 42 intoleranţă 43

intoxicaţii medicamentoase 43

izohidrie 158,167 izotonie 157,166,171,174

L

1aborator farmaceutic 15

liant 212,231 liofilizare 65

lot de fabricaţie 27

lubrifiant 231

M

macerare 77

macerare repetată 141

macerat 139 magistral 21

masa glicerogelatinoasă 197

maşină de comprimat 232,233

materii prime 51 matriţă 232

mărunţire 67

medicament 18

Page 253: Carte Propedeutica

247

mediu de dispersie 123

metode terapeutice 48

membrană bacteriologică 83 metabolizare 117

microclisme 179

microunde 64 minigranule 210,211

mixer 73

mojar 67

monografie 34,35,36,37 mori 69

mucoadeziv 228

mucoase 106

N

narcotic 46

nebulizare 62

O

Oculoguttae 165

ODT 228

oficinal 22

oficină 14 oftadoze 165

oftalmic 108

operaţii farmaceutice 58 opoterapie 48

orodispersabil 228

Otoguttae 173 ovule 115,194

oxid de etilen 84

P

parenteral 101 pastă 189

pastile 238

pat fluidizat 62, 235

pelete 210,211 pensulaţie 176

percolare 77, 141

percolator 78

perfuzabil 101

perfuzor 164

per os 100 picături pentru nas 169

picături pentru ochi 165

picături pentru ureche 173 pistil 67

plastomeri 88

plasturi medicamentoşi 200

poanson 232 polietilenglicoli 197

pomadă 189

posologie 41 porfirizare 68

principiu activ 55

preformulare 25

preparat farmaceutic 18 preparat opoterapeutic 53

preparate bucofaringolaringiene 176

preparate injectabile 155 preparate parenterale 155

preparate perfuzabile 162

preparate rectale 178 preparate vaginale 179

produs vegetal 18

propulsare182

psihotrop 45 pudre 205

pulberi 204

pulberi inhalatorii 186,187 pulberi injectabile 161

pulverizare 66

puternic activ 44

R

radiaţie 64

reacţii adverse 43

receptură 15 recipient 86

rectal 113

rectiole 179

Rectalia 178 remediu 49

reţetă 94

Rhinoguttae 169

Page 254: Carte Propedeutica

248

S

semisinteză 54

Separanda 44,45

serie de fabricaţie 27

sinteză 54 siropuri 135

sistem ATC 29,30

sistem dispers 123

sistem terapeutic transdermic 201,202 sistemic 99

site farmaceutice 70,71

solubilitate 75 soluţii extractive apoase 52,138

soluţii medicamentoase 127

soluţii moleculare 74,123

solvent 56,129 spacer 186

specialităţi farmaceutice 24

spray 184,185 sterilizare 81

STT 201,202

stupefiant 46 sublingual 107

substanţă medicamentoasă 18,55

substanţe auxiliare 56

supliment FRX 38,124,125 supozitoare 194

suspensii 151

T

tablete turnate 239

termen de valabilitate 89,90

timbre 201

timp de înjumătăţire 119 tipare-ambalaje 199

tincturi 52,140

tincturi-mamă 49 tobe de amestecare 73,74

tobe de uscare 64

topic 104

toxic 46 toxicomanie 43

tub plonjor 183

U

unguente 188 unguente oftalmice 193

unt de cacao 196

uscare 59

V

Vaginalia 179

valvă 183

vehicul 56, 152 Venena 46

viscozitate 171

viteză de dizolvare 76

volum de distribuţie 118

Z

zaharuri granulate 209