Capitolul IV- partea a 2-a

TUMORILE ŢESUTURILOR MOI

GENERALITÃŢI

Definţie: tumori (benigen sau maligne) cu altă origine decât epitelialã, localizate în ţesuturile moi frecvenţa: mult mai rară - 1% - decât cea a tumorilor epitelialehistogeneza: tumorile se dezvoltă dintr-o celulã mezenchimală primitivă (stem), multipotentă, care se diferenţiază pe una din liniile mezenchimale şi poate reproduce orice fel de ţesut mezenchimal, mai mult sau mai puţin diferenţiat (în funcţie de cât de angajată este celula stem pe o anumită linie de diferenţiere) -clasificarea internaţională (tumorile ţesuturilor moi, OMS 1994) se bazează pe asemănarea celulelor tumorale cu un anumit ţesut mezenchimal şi nu pe histogeneza lor (uneori imposibil de precizat, de ex. tumorile fibrohistiocitare nu au corespondent în corpul uman)

– Clasificarea tumorilor de ţesuturi moi (după Robbins -2010) 

TUMORILE TESUTULUI ADIPOS

   Lipomul

   Liposarcomul

TUMORILE SI PSEUDOTUMORILE TESUTULUI FIBROS

   Fasciita nodulară

   Fibromatozele

   Superficiale

   Profunde

   Fibrosarcomul

TUMORILE FIBROHISTIOCITARE

   Histiocitomul fibros

   Dermatofibrosarcomul protuberans

   Histiocitomul malign fibros

TUMORILE TESUTULUI MUSCULAR SCHELETIC

   Rabdomiom

   Rabdomiosarcom

TUMORILE TESUTULUI MUSCULAR NETED

   Leiomiomul

   Leiomiosarcomul

1

TUMORILE VASCULARE

   Hemangiomul

   Limfangiomul

   Hemangioendoteliomul

   Angiosarcomul

TUMORILE NERVOASE PERIFERICE

   Neurofibromul

   Schwannomul

   Tumora cu celule granulare

   Tumora malignă a tecii nervilot periferici

TUMORILE CU HISTOGENEZa INCERTa

   Sarcomul sinovial

   Sarcomul alveolar de părţi moi

   Sarcomul epitelioid

nomenclatura: numele ţesutului reprodus + sufixul « om » (pentru tu. benigne) sau sarcom (pentru tu. maligne)

ex : lipom - liposarcomfibrom - fibrosarcomosteom - osteosarcomcondrom – condrosarcomleiomiom – leiomiosarcom

vârsta: tumorile cogenitale = hemangioamecopii = rabdomiosarcomadolescenţi = sarcom sinovialpersoane în vârstă = liposarcom, histiocitom malign fibros

sexul: predomină cel masculin (60% din cazuri apar la sexul masculin)localizare topograficã : extremitãţi (50-85%), mai ales la coapsã

trunchi (20%)retroperitoneal (15%)capşi gât (5-10%)

etiologie: foarte variatã-substanţe chimice =

torotrast => angiosarcom hepaticclorura de vinil => - " -ierbicidele care conţin dioxină => sarcom de ţesuturi moi -asbestul => mezoteliom-radiaţiile => limfom

-virusuri = ex: HSV – 8 => sarcomul Kaposi -factori immunologici = transplantul de organe, ciclosporinele-factori genetici => -boala von Recklinghausen (I-a formă de neurofibroma-

toză) – cu defectul localizat cromosomul 17; a II-a formă de neurofibromatoză - defect localizat pe cromosomul 22) -sindromul Gardner (fibromatozã)

2

-sindromul Li-Fraumeni, afecţiune ereditară, transmisă AD, maifestată înaintea vârstei de 45 de ani prin numeroase cancere (carcinoame : creier, sân, sarcoame de ţesuturi moi, osteosarcom şi leucemie acută); cauza este o mutaţie a genei p53 legată de sex.

-limfedemul cronic se complică uneori cu un angiosarcom al aceluiaşi braţ, asociere cunoscută sub numele de sindromul Stewart Treves 

M: localizare anatomică = deasupra fasciei superficiale – tumorile benigne

- sub fascia superficială - maligneculoare = tumorile benigne: aceeaşi culoare ca a ţesutului în care sunt localizate

tumorile maligne – albicioase cu necroză şi hemoragie consistenţa = tumorile benigne: consistenţă asemănătoare cu a ţesutului în care apar

tumorile maligne – adesea sunt dure, infiltrative delimitarea = -capsulă pentru tumorile benigne

-pseudocapsulă pentru tumorile maligne (prin compresiune)dimensiune = - tumorile benigne în general < 5 cm

- tumorile maligne > 5 cm (liposarcomul retroperitoneal => ~ 60 cm)

m : celulele – formeazã plaje, prolifereazã difuz, (NU sub formã de placarde, trabecule, papile, acini etc. ca în tumorile epiteliale)

tumorile benigne: celulele seamănă cu celulele ţesutului în care apar (ex. lipomul seamãnã cu ţesutul adipos unde se şi gãseşte)

tumorile maligne: pot fi formate din -celule tumorale diferenţiate - sunt asemănătoare unui anumit ţesut (muscular,

adipos, osos, cartilaginos, etc.) -celule tumorale nediferenţiate - sunt clasificate după forma lor în =>

celule fusiformecelule rotunde celule epitelioide celule gigante celule polimorfe

Morfologia celulelor în tumorile de ţesuturi moi - (dupã Robbins, 2010)

Forma celulelor Aspectul morphologic al celulelor Tipul tumoral

Celule fusiforme

alungite, axul lung mai mare de 2x faţã de axul scurt

fibros, fibrohistiocitar, muscular neted, celule Schwann

Celule mici, rotunde

de dimensiunea lmfocitelor, cu citoplasmã redusã

rabdomiosarcom, tumora primitivã neuroectodermalã

Celule epitelioide

Poligonale cu citoplasmã abundentã şi nucleu localizat central

muscular neted, celule Schwann, sarcom epitelioid

Arhitectura celulelor în tumorile de ţesuturi moi - (dupã Robbins, 2010)

3

Arhitectura – (modul de aranjare al celulelor) Tipul tumoral

Fascicule de celule fusiforme, eozinofile, intersectate în unghi drept Muşchi neted

Fascicule scurte de celule fusiforme care radiazã dintr-un punct central ca spiţele unei roţi – arhitecturã storiformã

Fibrohistiocitic

Nuclei aranjaţi în coloane – palisadare Celule Schwann

Dispoziţie în “os de peşte” (“herringbone”) Fibrosarcom

Amestec de fascicule de celule fusiforme şi grupe de celule epitelioide - aspect bifazic

Sarcom sinovial

-stroma este foarte fină, înconjoară fiecare celulă (nu placarde de celule !) şi necesită coloraţii speciale pentru a fi vizibilă; conţine vase sau fante vasculare, bordate de celulele tumorale

Gradarea tumorilor de ţesuturi moi – ultimul sistem de gradare utilizat în Europa şi SUA are la bazã 4 parametri: celularitatea (gradul de asemãnare cu un ţesut adult), pleomorfismul (intensitatea şi numãrul atipiilor), activitatea mitoticã (numãrul de mitoze/10 HPF= high power field), necroza (prezentã sau absentã)

Extinderea – sarcoamele metastazeazã pe cale hematogenã ales în plãmân şi schelet şi mai rar pe cale limfaticã

Diagnosticul – prin microscopie optică şi tehnici auxiliare: m. el., IHC (vimentinã pozitiv, desminã pozitiv), analize genetice (ex. o anumitã translocaţie cromoso-mialã caracterizeazã un anumit tip de sarcom)

I. PSEUDOTUMORLE ŞI TUMORILE ŢESUTUL FIBROS

Caracteristic: celule şi arhitecturã în fascicule, asemãnãtoare ţesutului fibros

PSEUDOTUMORILE ŢESUTULUI FIBROS

A) FIBROMATOZELE definiţie = grup de proliferări fibroblastice pseudotumorale cu următoarele trăsături comune :

-proliferare de elemente fibroblastice cu citologie normală -producţie de fibre de colagen în cantitate variabilă -delimitare imprecisă în raport cu ţesuturile vecine, au caracter infiltrativ -absenţa constantă a metastazelor

forme : a) fibromatoze superficiale1. fibromatoza palmară sau boala Dupuytren2. fibromatoza plantară sau boala Ledderhose3. fibromatoza corpilor cavernoşi sau maladia La Peyronie Pentru toate cele trei afecţiuni : debutul – noduli de fibroblaste în vârtej - ulterior –colagenizare consecinţe :

-degete în gheară, extensie imposibilă-penis încurbat, dureros sau nu

4

b) fibromatoze profunde sau desmoide1. fibromatoza abdominală – interesează femeile cu naşteri multiple 2. fibromatoza extra-abdominală – este localizată -la centura scapulară

-în regiunea cervicală 3. fibromatoza intra-abdominală – interesează mezenterul în special evoluţie: comportament agresiv prin recidive.

B) FASCIITA NODULARÃdefiniţie = pseudotumoră benignă M : -debut - noduli imprecis delimitaţi cu dezvoltare rapidă

-ulterior - evoluţie în platoulocalizare: mai ales în jumătatea superioară a corpului şi a braţelor m: pseudotumoră cu structură de fibroblaste şi nuclei neregulaţi, în mitoză =>confuzie cu

un sarcomvariantă: 1. miozita proliferativă = aceeaşi leziune în localizare musculară

2. fasciita proliferativăevoluţie: lentă, compresivă

TUMORILE ŢESUTULUI FIBROS

Tumori benigne : fibromul, elastofibromul1. FIBROMULdefiniţie : tumoră benignă cu celule fusiforme, rar întâlnitã în ţesuturile moi M : nodul bine delimitat, unic sau multiplu, albicios, fermlocalizare : ovar, derm, corionul mucoaselor, teaca tendonului, ceafã m : -fascicole de celule fusiforme

-nuclei alungiţi -citoplasmă redusă -fibre de colagen abundent -nomeroase vase ; fără anomalii celulare sau mitose

2. ELASTOFIBROMUL SPATELUI M : noduli bine delimitaţi localizare : subcutanat, spate, subscapular m : fibre de colagen în amestec cu fibre elastice întrerupte (coloraţie : orceină +)

tumori maligne : FIBROSARCOMUL definiţie  = tumoră malignă a ţesutului fibros a) fibrosarcomul adultuluisex: mai ales masculin localizare: -peste tot, mai frecvent : membre, retroperitoneu, derm, os M: tumoră albicios-rozatã, moale, infiltrativă, neîncapsulatã, adesea cu hemoragie şi necrozã m: -fascicule de celule fusiforme-atipii celulare, mitoze -colagen în cantitate variabilă-fante si lacuri sanguine-poate fi -bine diferenţiat (seamănă cu fibromul, dar prezintă atipi, mitose şi are caracter infiltrativ)

5

-slab diferenţiat (celule pleomorfe cu dispoziţie « în plaje » şi rare fibre de colagen evoluţie: recidive locale, metastaze pe cale sanguinăb) fibrosarcomul infantilvârsta: nou-născut sau în primele 18 luni de viaţă localizare: extremităţi m: celule cu atipii, mitoze evoluţie: bună, în pofida aspectului histologic ameninţãtor

II. TUMORILE FIBROHISTIOCITARE

origine celulară: imprecisă ; nu au corespondent celular, tisular

a) tumori fibrohistiocitare benigne:  HISTIOCITOMUL FIBROS BENIGNlocalizare: în ţesuturile moi (tegumente) sau profund M: tumoră nodulară de dimensiuni micim: proliferare de histiocite pleomorfe, rotunde sau fusiforme

-granule de lipofuscină sau hemosiderină-fibre de colagen-capilare sanguine-substanţă fundamentală-imprecis delimitate în raport cu ţesuturile vecine

IHC: vimentin, factorul XIIIa

b) tumori fibrohistiocitare de grad intermediar:

HISTIOCITOMUL ANGIOMATOID FIBROS – cu numeroase vase de sânge, arhitectură vag storiformă, pleomorfism celular şi prognostic foarte bun c) tumori fibrohistiocitare maligne:

HISTIOCITOMUL FIBROS MALIGN-sarcom pleomorf frecvent la vârsta adultă sau mai înaintată -termenul este aplicat unui grup restrâns de tumori pleomorfe a căror linie de diferenţiere este imposibil de demonstrat, indiferent de modalitatea de investigare; IHC a demonstrat că o parte din HMF sunt de fapt variante pleomorfe de LMS (leiomiosarcom), LIS (liposarcom), RMS (rabdomiosarcom), sau mixofibrosarcom Localizare anatomică: -ubicvitar

-ţesuturi moi, osLocalizare topografică: proximal în extremităţi, mai ales coapsă şi fese M: tumoră cărnoasă, multinodulară, albicios-hemoragică, cu necroză, aparent circumscrisă m: tumoră foarte dens celulară, infiltrativă de-a lungul fasciilor, cu polimorfism celular

marcat-celule fusiforme fibroblast-like, rotunde histiocite-like, celule gigante numeroase, celule xantomatoase, mitoze numeroase inclusive atipice (tri-tetrapolare)

architectura: storiformăForme :

Storiform/pleomorfMixoid: stromă mixoidă, celule pleomorfe

6

Inflamator: numeroase celule xantomatoase şi infiltrat inflamator cu numeroase PMN

Cu celule gigante: celule gigante de tip osteoclastic cu numeroşi nuclei veziculari şi citoplasmă abundentă

evoluţie: variablă, corelată cu gradul histologic şi dimensiunea tumoriiprognostic: sever pentru toate formele

III. TUMORILE ŢESUTULUI MUSCULAR STRIAT

Caracteristic: celule şi arhitecturã asemãnãtoare ţesutului muscular neted sau striat Muşchiul striat:A) tumori benigne:

RABDOMIOMULDefiniţie: tumorã benignã a ţesutului muscular scheletic maturincidenţa: foarte rar clasificare: extracardiac (fetal, genital) – nu este asociat sclerozei tuberoase

cardiac + scleroza tuberoasã nu intrã în discuţie acumvârsta: 60 anisexul : 75% ♂localizare: cap şi gât, mai ales cavitatea bucalã

inimă (copii)M: tumoră nodulară, lobulatã, aprox. 3 cm, delimitatã, roşieticã-maronie,

moale m: -celule musculare mari, lărgite cu citoplasma granulară, eozinofilă, cu striaţii

transversale şi nuclei mici, situaţi central, +/- vacuole de glicogen, +/- « spider »IHC: actina de muschi neted+, desminã+, mioglobinã+. B) tumori maligne cu trãsãturi de muşchi striat:

RABDOMIOSARCOMUL Definiţie: tumorã primarã malignã de pãrţi moi cu fenotip de muşchi scheletic în HESubtipuri: RMS pleomorf, RMS embrionar (botrioid, fuzocelular), RMS alveolar, RMS anaplazic, RMS sclerozant -tumorã mai frecvent întâlnitã la copii şi adolescenţi

Celula caracteristicã: rabdomioblastul – celulã poligonalã, cu citoplasma intens eozinofilã granularã cu filamente, şi nucleu periferic- dacã este alungitã → mormoloc-like

vârsta: media este sub 20 de ani la copiii de 2-6 ani este localizat mai ales cap-gât, genito-urinarla adolescenţi este paratesticular, abdomen sau trunchiadult- rar, sunt mai frecvente subtipurile RMS pleomorf sau RMS NOS (no other

specifications)localizare: oriunde

în extremitãţi este localizat strict în musculatura striatã 2 tipuri diferite în funcţie de vârstă :

A) RABDOMIOSARCOMUL EMBRIONAR:

7

forme : 1. RMS botrioid - vârsta: sub 10 ani, M: vegetant, polipoid (ca un strugure), localizat în vagin, caviate nazalã, orbitã, urechea

medie (!) m: cu celule mici, alungite, “în rachetã “cu nuclei ovali; în mod caracteristic, la tumora

acoperitã de mucoasã, celulele se aglomereazã imediat sub mucoasã = « cambium layer » 

prognostic: favorabil 2. RMS fusocelular - prostatã, regiunea paratesticularã, prognostic foarte bun3. RMS ALVEOLAR vârsta: adolescenţi mai frecvent, poate afecta orice vârstãlocalizare: în musculatura profundã m: arhitecturã caracteristicã formatã de o reţea de septe care împart parenchimul în cavitãţi asemãnãtor alveolelor pulmonare; o parte din celulele tumorale sunt aderente de septe, o altã parte sunt individual libere (discoezive) în spaţiile create de septe; celule sunt de dimensiuni medii, cu citoplasma redusãprognostic: sever

B) RMS PLEOMORF = tumorã rarã cu prognostic severvârsta : adultãlocalizare: profund în ţesuturile moi m: celule tumorale mari, bizare, eozinofile, adesea multinucleateIHC: desminã+, myoglobinã+, MyoD1+, vimentinã + (nespecific)Prognostic general: la 5 ani supravieţuire îmbunãtãţitã de 62%;

pentru RMS embrionar =73%; pentru RMS alveolar = 48%.

Muşchiul neted: A) tumori benigne –

LEIOMIOMULlocalizãri: -ţesutul celular subcutanat (leiomiomului subcutanat), sau muşchi – foarte rar în

aceste localizãri -muşchii erectori ai firului de pãr = leiomiomul pilar, tegument, mamelon, scrot, labii-foarte frecvent în uter (miometru)

M: nodular, unic, mare (15 cm sau mai mult), albicios-rozat, cu vârtejuri pe secţiune-multiplu (transmis AD, în cazul leiomiomului subcutanat)

m: fascicule de celule fusiforme eozinofile, cu nuclei alungiţi cu capetele rotunjite (boante), intersectate în unghi drept

variantã: sindromul de leiomiomatozã ereditarã şi carcinomul cu celule renale - transmis AD (X linkat), constã din leiomioame uterine multiple asociate cu predispoziţie pentru apariţia carcinomului cu celule renale

B) tumori maligne cu trãsãturi de muşchi neted:

LEIOMIOSARCOMULincidenţa: 10-20% din totalitatea sarcoamelor de ţesuturi moivârsta: adultãlocalizare: superficial (tegument),

profund (retroperitoneal, extremitãţi)sexul: mai frecvent la femei

8

M: -masã tumoralã, imprecis delimitatã, fermã, infiltrativã, albicioasã, cu hemoragie şi necrozã -tumorile retroperitoneale sunt voluminoase în momentul diagnosticului şi sunt

descoperite din cauza simptomatologiei date de comprimarea organelor abdominalem: fascicule de celule fusiforme, cu nuclei cu aspect de « ţigarã » cu atipii, mitoze, necrozãIHC: actina de muşchi neted +

desminã+ evoluţie: depinde de localizare (tumorile superficiale au prognostic bun), de dimensiunile şi

de gradul de diferenţiere stabilit la examenul histopatologic; tumorile maligne sunt excizate incomplet (sunt infiltrative) şi metastazeazã hematogen.

V. TUMORILE VASCULARE

tumorile benigne: angioame

HEMANGIOMUL definiţie: tu.benignã a capilarelor de sânge -congenital, creşte odatã cu vârsta, poate dispare la pubertate-posibil hamartomM: -unicã, multiplã (= angiomatozã, intereseazã porţiuni extinse ale corpului)

-tumoră roşie-închis, localizatã -consistenţa spongioasă -imprecis delimitată -plan (culoare violet) ou proeminent

localizare: superficial (cap, gât), ţesut subcutanat sau profund în viscere (1/3 din cazuri în ficat, creier)

m: proliferare de capilare care conţin hematii sau transudat şi care sunt taptate de un strat de celule endoteliale5 tipuri de hemangioame:1. hemangiom capilar: capilare, vase mici, lipite unele de altele, cu perete subţire 2. hemangiom cavernos: capilare mult dilatate 3. hemangiom venos: vase cu un diametru neregulat + ţesut conjunctivo-adipos în care sunt celule musculare netede 4. hemangiom arterio- venos: amestec de arteriole, vene şi capilare 5. hemangiom hiperplazic sau granulomul piogen: ţesut de granulaţie exuberant

b) tu. benigne ale vaselor limfatice:

LIMFANGIOM

definiţie: tumorã benignã a vaselor limfatice1. cavernos – seamănă mult cu hemangiomul cavernos2. chistic = hygroma colli: tumoră care deformează gâtul noului-născut, este moale, voluminoasă (> 15 cm)m: cavităţi vasculare chistice pline cu un lichid palid colorat evoluţie: extindere în mediastin sau torace

tumorile cu malignitate limitată:

1. HEMANGIO-ENDOTELIOMUL

9

localizare: ţesuturi moi, ficat, plămân m: -canale vasculare în « coarne de cerb »

-înconjurate de celule fuziforme sau mai veziculare de origine endotelialăPrognostic: 40% recidiveazã, 20% metastazeazã, 15% din cazuri decedeazã. IHC: CD31+, CD34+, Factor VIII+

2. SARCOMUL KAPOSIDefiniţie: proliferare vascularã influenţatã de statusul imun, de virusul herpetic, de citokine

inflamatoriiforme: 1.europeană sau cronică

2. africană3. asociată transplantului4. asociată bolii AIDS / SIDA

M: -faza maculară = pete roşietice asemănătoare unei dermatite-faza de placă = petele devin mai ridicate, elevate = papule-faza nodulară = leziuni nodulare cu visceralizare

m: -proliferare de celule fuziforme cu mitoze -fante vasculare tapetate de endoteliu-mici hemoragii cu globule roşii hilaine -granule de hemosiderină

IHC: actina muşchiului neted +

tumorile maligne:

ANGIOSARCOMULorigine: celulele endoteliale ale vaselor de sânge localizare: derm, ficat, splină, osetiologie: policlorura de vinil, limfedemul cronic, radioterapia, torotrastul M: nodule mici, multipli, roşietici iniţial, ulterior cãrnoşi, albicioşi, cu necrozã şi

hemoragie, invazivi m: = angiosarcomul bine diferenţiat imită un hemangiom, dar are atipii

= angiosarcomul slab diferenţiat = rare fante vasculare, anaplazie celulară, celule gigante

IHC : CD31+, Ki-67+, FLI-1(intranuclear) +evoluţie: lentã, urmatã de hemoragii grave, metastaze.

6. SARCOAME DE ORIGINE NECUNOSCUTÃ

1. SARCOMUL EWING EXTRA-SCHELETICorigine: posibil neuro-ectodermică vârstă: 30 ani sau sub sex: mai ales băieţi localizare: diafiza oaselor tubulare şi plate, în cavitatea medularăm: tumora desmoplazică cu celule mici, rotunde, albastre a copilului IHC : glycogen+, vimentin+, CD99+

2. SARCOMUL SINOVIALincidenţa: 10% din totalitatea tumorilor de ţesuturi moivârsta: 20-40 ani

10

localizarea topografică: extremităţile inferioare, mai ales în apropierea genunchiului şi a gleznei; foarte rar în regiunea cap- gât sau în viscere Localizare:

-în teaca tendinoasă -în peretele abdominal

M: masă tumorală profund situată care dateaza de câţiva ani m: aspect bifazic: -celule cu aspect epitelial (glande, papile) -celule fusiforme

mai frecvent aspect monofazic sarcomatos: -celule fusiforme-caracteristic: calcificări identificate RxIHC: citokeratină+, antigenul epitelial membranal+ (EMA)- combinaţie diagnostică

 3. MIXOMULDefiniţie: tumorã rarã, seamãnã cu gelatina din cordonul ombilicalLocalizare: muşchii coapsei M: moale, gelatinoasă m: proliferare fibroblastică într-o substanţă intercelulară abundentă  evoluţie: recidive frecvente

7. TUMORILE SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC

Aceste tumori intereseazã celulele nervului periferic: celulele Schwann, perineuriale şi fibroblaste. Majoritatea sunt positive pentru S-100, au caracteristici de celule Schwann şi potenţial de diferenţiere melanocitarã.Datoritã tranziţiei gradate între mielinizarea produsã de oligodendrocite (mielinizarea cen-tralã) şi cea produsã de celulele Schwann (mielinizare perifericã), tumorile SNP pot apare în dura mater şi de-a lungul nervilor periferici.

Tumori benigne

1. SCHWANNOMUL (vestibular) sau NEURINOMUL:Origine: celula SchwannM: tumoră bine delimitată, încapsulată, fermã, dezvoltată pe traiectul unui nerv periferic vestibular (sau alţi nervi periferici senzitivi) pe care îl poate exclude din tumorã sau tumora este inclusã în capsula nervului m: proliferare de celule fusiforme (celulele Schwann) grupate în fascicule cu aspect diferit:

-zone mai celulare, palisadate = arii Antoni A cu corpusculi Verocay- zone mai puţin celulare, mixoide sau microchistice = arii Antoni B

Schwannomul poate fi -sporadic -componentã a neurofibromatozei tip 2

-ambele forme sunt caracterizate prin mutaţii în cromosomul 22, gena NF2 care are ca produs de secreţie proteina numitã merlin; în mod normal proteina merlin intervine în reglarea EGFR (unul din receptorii factorilor de creştere), astfel cã în caz de mutaţii, celulele vor fi prolifera ca rãspuns la stimulul factorului de creştere. Clinic: simptome date de comprimarea nervului respectiv sau a structurilor din vecinãtate

(ex. surditate, tinitus) Malignizarea este rarã. 2. NEUROFIBROMUL:

11

- se poate localiza în derm M: tumoră bine delimitată, fără capsulă, unică sau multiplă (în neurofibromatoza von

Recklinghausen)m: proliferare de celule Schwan şi proliferare de fibroblaste în aceeaşi tumorã, pe fond

mixoid.Clasificare: neurofibrom cutanat (derm, hipoderm)

plexiform (cu tendinţă la malignizare)

Tumorile maligne

SCHWANNOMUL MALIGN (MALIGNANT PERIPHERAL NERVE SHEATH TUMOR - MPNST):Tumoră -spontanã sau prin

-malignizarea neurofibromului plexiform (în aproximativ 50% cazuri) localizare anatomicã: nervi periferici de dimensiuni medii sau mari din afara cutiei

craniene (în majoritatea cazurilor) citogeneticã: afectarea genei NF1 şi ulterior şi a p53, RB M: tumoră solidã, imprecis delimitată, cu o capsulã finã, foarte agresivã, care infiltreazã

nervul (important pentru diagnostic) şi are o culoare cenuşie pe secţiunem: tumorã cu celularitate marcatã şi cu aspect variat: arii celulare Schwann, arii

asemãnãtoare unui fibrosarcom uneori grupate în fascicule, cu diferenţiere rabdomioblasticã (tumora Triton), cartilaginoasã sau osoasã, cu multe atipii, mitoze anormale, hemoragii şi necroză

IHC: p53+; S100 +/-evoluţie: recidive multiple

metastaze

NU SE CERE: SINDROAME TUMORALE FAMILIALE

-transmitere AD (majoritatea cazurilor)-trãsãtura dominantã: tumori ale SN

1. sd. Li-Fraumeni: meduloblastom (mutaţie p53) +...Cauza: mutaţia genei supresoare p53 - moştenitã

-spontanã-în una din genele germinale parentale

Efecte: risc înalt de tumori maligne, de mai multe ori de-a lungul vieţii persoaneiex.: cancer mamar, tumori SNC, sarcoame ale ţesuturilor moi, osteosarcom, carcinoma al

suprarenalei Vârsta: sub 45 ani

2. Neurofibromatoza tip I (von Reklinghausen) – cu o incidenţã de 1:3000 cazuri, transmisã AD, caracterizatã prin gliom al nervului optic, noduli pigmentari în iris (nodulii Lisch), neurofibroame solitare şi plexiforme (cu posibilitate de degenerare malignã) şi pete café au lait localizate axilar

-gena NF1 localizatã pe cromosomul 17, codificã o proteinã: neurofibromina necesarã pentru inhibarea indirectã a domeniului RASevoluţie: în general progresivã cu deformãri tegumentare, comprimarea structurilor vitale.

3. Neurofibromatoza tip II –

12

afecţiune mai rarã (1: 40.000) transmisã AD şi caracterizatã prin: schwannom de nerv acustic, gliom al mãduvei spinãrii, colecţii de celule gliale proliferate în cortexul cerebral

-gena NF2 localizatã pe cromosomul 22, codificã o proteinã numită merlin cu rol în reglarea semnalului receptorului membranal

4. Scleroza tuberoasã – transmisã AD, cu o frecvenţã de1:6000 naşteri, caracterizatã prin noduli de celule gliale în creier (cu posibilitatea evoluţiei sub formã de astrocitoame cu celule gigante), angiomiolipom renal, rabdomiom cardiac, boalã polichisticã (pancreas, ficat, rinichi), fibrom subunghial.

-genele implicate sunt: TSC1 care este localizatã pe cromosomul 9 şi codificã proteina numitã hamartinã, şiTSC2, localizatã pe cromosomul 16, codificã proteina tuberinã, -ambele proteine intervin în metabolismul anabolic.

TUMORI ale SISTEMULUI MELANOGENTumorile benigne   : Nevii melanocitari – displazie cutanată de origine embriologică În cursul vieţii fetale melanoblastele migrează din crestele neurale spre jonctiunea dermo-epidermică unde melanocitele se dispun în stratul bazal al epidermului Clasificarea navilor –dobândiţi şi congenitali

Nevii dobândiţi : se dezvoltă între 10 şi 35 ani şi regresează lent cu vârsta  1. NEVUL JONCŢIONAL Clinic /M: o leziune maronie mai mult sau mai puţin pronunţat, sub 1 cm diametru în general, cu margini imprecis delimitate, localizat oriunde pe corp, persoana având sub 30 de ani m: cuiburi de celule melanice pigmentate dispuse de-a lungul joncţiunii dermo-epidermice evoluţie: tumoră benignă, cu posibilitatea de transformare în melanom (rolul terenului familial, expunerea la soare) !2. NEVUL COMPUSM: papule pigmentate de intensitate variabilă, repartizate pe întreg corpul adulţilor tineri ; pigmentarea se termină brusc, fără macule pigmentate la periferie. m: cuiburi de celule melanice situate de-a lungul joncţiunii dermo-epidermice şi în dermul de dedesubt evoluţie: tumoră benignă, se poate transforma în melanom !3. NEVUL DERMAL M: formaţiuni mici, cutanate, nepigmentate (acrome), adesea cu pilozitate şi eventual cu vase de sânge dilatate localizate preferenţial pe facies m: leziune matură, fără implicare epidermică, fără activitate joncţională 4. NEVUL ALBASTRU localizare: în dermul profundclinic /M: - leziune de culoare albastru-negricios, intens

- pe faţa dorsală a mâinilor şi a picioarelor - uneori pe faţa copiilor sau a tinerilor

-diagnosticul se stabileşte pe baza caracterului uniform al pigmentării -se cunosc două varietăţi de nev albastru : nevul Ota şi nevul Ito, situaţi pe faţă şi pe umăr ; rari la caucazieni, mai frecvenţi la japonezi  

13

m: melanocite fusiforme, foarte pigmentate, însoţite de fibroză.

II. Nevii melanocitari congenitali  

definiţie: nevii congenitali sunt prin definiţie prezenţi de la naştere.  

În general, nevii congenitali sunt clasificaţi în nevi mici (până la 1,5 cm diametrul), medii (până la 20 cm) et giganţi (peste 20 cm) Nevii giganţi = toţi nevii la care nu se poate face excizia completă -aproximativ 1 % din noii-născuţi au nevi de dimensiuni mici ; incidenţa nevilor giganţi este foare rară : 0,002 %. M: palizi la naştere, de închid la culoare în timp, au exces de pilozitate A! un nev gigant în regiunea coloanei vertebrale semnalează un defect osos (spina bifida) şi un exces de pigmentare neuromeningeală - formă clinică particulară - nevul spilus: macule largi care conţin în interior nevi mai pigmentaţi m: celule melanocitare situate în  ⅔ inferioare ale dermului reticular ; element caracteristic:  celule nevice în glandele ecrine şi sebacee Riscul de transformare malignă a nevilor giganţi congenitali este cert.

SEMNE DE ALARMAa) sistemul mnemotehnic ABCDEF pentru malignizarea unui nev preexistent.Următoarele 6 litere - A, B, C, D, E, F constituie un bun mijloc mnemotehnic pentru a ţine minte aceste semne:

A de la Asimetrie: o aluniţă (un nev) fără simetrie în raport cu axul orizontal şi/sau vertical B de la Bords (margini): nevul prezintã treptat margini neregulate C de la Culoare: nevul îşi modificã culoarea iniţialã, devine policrom, mozaicat : albicios,

maro, maro-închis, negru, roşuD de la Diametru: nevul creşte în dimensiuni; când diametrul este mai mare de 6 mm E de la Evoluţie: atenţie la nevul (aluniţa) care suferă modificări relativ rapide F de la Final: în concluzie, o aluniţă urâtã, modificatã, diferită de celelalte existente

Dacă un nev prezintă unul sau mai multe din semnele precedente NU înseamnă obligatoriu că este un melanom, dar impune un examen de specialitate (dermatolog).

b) sistemul mnemotehnic EFG pentru melanomul nodular E de la Elevated: formaţiunea este vegetantã, desupra tegumentuluiF de la Firm: nodulul este solid, ferm la atingereG de la Growing: nodulul creşte în dimensiuni.

Tumorile maligne: MELANOMUL (MALIGN)Definiţie: tumoră cu frecvenţa în creştere datorită expunerii la soare (UV)Importanţa: evolueazã spre leziuni mortale (metastazante, rezistente la terapie) plecând de

la leziuni localizate care trebuiesc cunoscute şi tratate de timpuriu origine: epiderm în majoritata cazurilor (piele, unde sunt localizate în mod obişnuit mela-

nocitele)-alte localizãri: mucoasa oralã, ano-genitalã, esofagianã, meninge, ochi- peste tot

unde existã melanociteModificãri genetice: mutaţia p53 (implicatã în apoptozã)

CDK4 (implicatã în diviziunea celularã)

14

XP (cauzeazã xeroderma pigmentosum – produce melanom)-efecte: incapacitatea de reparare a ADN ! -alte mutaţii au un risc mai redus

MDM2 SNP309 creşte riscul de apariţie a melanomului la persoanele tinere de sex feminin (v. mai jos).

debut: -spontan -pe un nev preexistent de tip joncţional sau compus (tumoră nodulară, ulcerată ulterior pe un fond mozaicat)

localizare: tegument, pielea păroasă a capului, mucoase (cavitate bucală, organe genitale …), unghii

M: majoritatea leziunilor au un diametru peste 10 mm în momentul diagnosticuluitumora - pigmentată, nodulară, uneori ulcerată

-acromă m: aspect foarte variat: celule fusiforme, rotunde, polimorfe, monstruoase, adesea foarte

pigmentateMorfologie -melanomul are 2 faze, douã modalitãţi evolutive de dezvoltare, de gravitate diferitã şi cu prognostic diferit: creşterea radialã şi creşterea verticalã. Creşterea radialã reprezintã proliferarea orizontalã a celulelor tumorale în epiderm şi dermul superficial Semnificaţie: în aceastã fazã celulele tumorale nu pot metastazaDin creşterea radialã (orizontalã) fac parte urmãtoarele forme clinico-patologice:

1. lentigo maligna – câteva decade rãmâne în aceastã fazã => evoluţie lentãlocalizare: faciesvârsta: avansatã

2. melanomul superficial - forma cea mai frecventã de melanom localizare: mai ales pielea expusã la soare

3. melanomul lentiginos acral (extremitãţi) sau al mucoaselor – fãrã legãturã cu soarele

Creşterea verticalã apare dupã un interval de timp neprecizat; în faza verticalã celulele invadeazã demul în profunzime şi au deja capacitãţi metastatice; capacitatea metastaticã este corelatã cu profunzimea invaziei (prin convenţie, profunzimea invaziei este distanţa dintre stratul granular al epidermului pânã în zona cea mai profundã unde se gãsesc celulele tumorale). Metoda Breslow (actualmente cea mai utilizatã) este o metodã obiectivã de apreciere a profunzimii pânã la care au ajuns celulele tumorale pentru cã este mãsuratã cu un micrometru ocular introdus în ocularul microscopului.

M: melanom nodularNU SE CERE _ O a doua metodã, mai subiectivã, mai puţin utilizatã, este metoda Clark, cu 5 niveluri de profunzime, fiecare cu un prognostic mai sever:

I. melanomul este localizat în epiderm (melanoma in situ)II. extinderea celulelor tumorale în dermul papilar III. “ “ “ în joncţiunea derm papilar-derm reticular IV. “ “ “ în dermul reticular V. “ “ “ în hipoderm

FORME EVOLUTIVE ANATOMO-CLINICE:

1. melanomul malign intra-epidermic m : celule tumorale în grosimea epidermului

2. melanomul malign superficial – forma cea mai frecventă (70 % din cazuri)

15

vârsta: 40 - 50 ani, uneori mult mai tânără localizare: mai frecvent pe spate la bărbaţi şi pe membrele inferioare la femei M: zonă cu contur geografic m: celule tumorale cu componentă intra-epidermică

3. melanomul malign nodular M: tumoră nodulară, cu ulcerare rapidă m: celule tumorale dermale fără componentă intra-epidermică

4. melanomul malign al extremităţilor (plante, palme, regiunea periunghială)

Nevul pigmentar al unghiilor - aspect de bandă longitudinală pigmentată. Dacă a apărut recent, interesează un singur deget şi prezintă pigmentarea repliului unghial (semnul Hutchinson), trebuie suspicionat melanomul sub-unghial.

Pentru diagnostic şi terapie : trebuie apreciată profunzimea invaziei tegumentului prin metoda cu rol prognostic - Breslow

Profunzimea tumorii (mãsuratã prin indicele Breslow): este indicatorul prognostic cel mai important prin corelarea dintre grosimea tumorii şi supravieţuirea pacientului -metoda are avantajul că este obiectivă, reproductibilă şi constă în măsurarea verticală cu un micrometru ocular a grosimii tumorii de la stratul granulos al epidermului până la celula tumorală cea mai profundă -riscul de metastazare se estimează în funcţie de profunzimea invaziei :

-o grosime a melanomului sub : -0,76 mm = 0% metastaze -0,76 - 1,5 mm = 30%-1,51 - 2,25 mm = 33%-2,26 - 3 mm = 69%-peste 3 mm = 84%

-grosimea Breslow şi gradul de supravieţuire la 5 ani

<1 mm……………….95-100%1-2 mm………………80-96%2,1-4 mm…………….60-75%>4 mm……………….50%

Alte trãsãturi histologice cu valoare prognosticã: -nr. de mitoze -ulcerarea

[Atenţie: începând cu anul 2011, în Anglia s-a introdus obligativitatea tuturor saloanelor de bronzaj (solare) sã informeze corect persoanele de ≥18 ani de riscul pe care îl prezintã solarele (sunbeds), în urma cercetãrilor effectuate pe o perioadã mai lungã de timp, pe baza asaltului fãcut de copii între 11-18 ani în aceste saloane şi pe baza riscului existent].

16