CANCEROGENEZA şi

FENOTIPUL MALIGN

Valentin CERNEA MD PhD Institutul Oncologic “Prof. Dr. I. Chiricuţă” Cluj, ROMANIA

Cancerogeneza

  Procesul de transformare a unei celule tumorale într-o celulă canceroasă

  Dificil de explicat transformarea primei celule !!

  Factorii implicaţi   Exogeni   Endogeni- profilul genetic

Cancerogeneza- proces multistadial

  Iniţierea   Una sau mai multe modificări ale genomului (3-12 modificări)   Acumulare de mutaţii   Exprimarea oncogenelor, pierderea genelor supresoare

  Promoţia   mecanisme epigenetice care alterază transducţia semnalelor

intercelulare   Promotorii nu au acţiune carcinogenică directă dar asociaţi

cu carcinogeni efectul este sinergic   Progresia

  Procesul tumoral constituit, invazie, metastazare

Agenţi carcinogeni

  Chimici   Xenobiotice, compusi chimici intens reactivi, radicali liberi   În general “curăţate” de sistemele enzimatice ale

organismului   Virali

  Virusuri cu ADN (oncodnavirusuri)   Virusuri cu ARN (retrovirusuri)

  Fizici   Radiaţii UV,   Radiaţii ionizante   Determină leziuni ale ADN, simple, duble

  Endogeni   Oxidanţi rezultaţi din procesele metabolice care produc

leziuni ale ADN

Virusuri potential implicate în cancerogeneză

Familia Tip Tumoră Co-factor Adenovirus 2; 5; 12 Hepadnavirus Virusul HB Hepatocarcinom Aflatoxina

Alcool Fumat

Herpesvirus Epstein-Barr Limfom: Burkit,imunoblastic

malarie imunodeficienţă

imunoblastic Flavovirus Papilomavirus Poliomavirus

Virusul Hepatitei HPV: 16,18,33,39 BKJC

Hodgkin? CC rinofaringe Hepatocarcinom CC ano-genitale CC ORL Tumori neurale?

Genotip HLA Nitrozamine Fumat Anomalii genetice Expuneri solare

Insulinom? Retrovirusuri HTLV-1 I xiucemie/limfom

cu celule T HTLV-2 Leucemia cu celule

păroase

INIŢIEREA

  Este un punct în care o alterare genetică apare la nivelul unei celule   Ireversibilă   Cauzate de un compus carcinogenic   Apare rapid după expunerea la

carcinogen   Singură nu determină apariţia tumorii   Intervenţia promotorului necesară

PROMOŢIA

  Reversibilă   Acţionează doar după expunerea la un

agent iniţiator   Necesită expunerea repetată la agentul

promotor   Nu este carcinogenetică în sine   Creează un mediu mitogenic   Promotori endogeni

  Hormonii steroizi- estrogenii !!

Genele cancerogenezei

  Proto-oncogene   Unităţi de informaţie genetică care codifică

proteine cu rol în reglarea proliferării şi diferenţierii celulare

  Sunt un constituent normal al genomului   Oncogene- sunt proto-oncogene activate

  Implicate în cancerogeneză, cresc proliferarea celulară

  Gene supresoare   Unităţi de informaţie genetică, codifică

proteine care inhibă proliferarea celulară

Invazia locală (1)

  Faza pre-invazivă   Pierderea adezivităţii

celulare   Proliferarea şi creşterea

celulelor este limitată la epiteliul de origine

  Membrana bazală   colagen tipe IV   laminină

  Proliferare iniţială   Carcinom in situ (faza

“alba” a neoplaziei

Tesut normal

Carcinom invaziv

Carcinom in situ

Invazia locală (2)

  Faza invazivă (“roşie”)   Celule canceroase

  Penetrarea membranei bazale

  Cancer microinvaziv   Cancer invaziv

  Masă tumorală   Invazia limfaticelor   Invazia vaselor sanguine   Metastaze

Normal tissue

Invazive cancer

In situ carcinoma

Invazia locală (3)

  Importanţa membranei bazale   MB prima bariera în calea invaziei

tumorale.   Matricea extracelulară şi ţesutul

conjunctiv ţesuturi specializate de tip barieră

  MB elemente constitutive   Laminină   Colagen de tip IV   Fibronectină

  Rol fiziologic   morfogeneză   diferenţiere   Menţinerea arhitecturii celulare şi a

adezivităţii celulare

Fenotipul angiogenic

  Metastaze dormante & active   (A) celule fără capacitate angiogenică

  Activitate mitotică   Mor datorită hipoxiei şi apaptozei

  (B) celule cu capacitate angiogenică   Neovascularizaţie   Dezvotă clone celulare autonome

Efectele paracrine ale neovascularizaţiei

  Celule tumorale   Producţia de factori specifici (VGEF, bFGF)   Creşterea celuleor endoteliale

  Celulele endoteliale   Aport de oxigen pentru celulele tumorale

Bazele angiogenezei tumorale

Fazele procesului metastatic (1)

  Migrarea celulelor în circulaţie

Fazele procesului metastatic (2)

  Celulele tumorale în fluxul sanguin   Reacţie inflamatorile mediată de

trombocite   Coagulare intravasculară diseminată

Fazele procesului metastatic (3)

  Extravazarea celulelor tumorale

  Stabilirea şi creşterea metastazelor în alt organ

“Cascada metastatică” (sinteză)

Fază Mecanisme posibile 1. Iniţierea tumorală Acţiune carcinogenică (tutun, agenţi virali etc)

Activarea oncogenelor, Rearanjare a cromozomilor Promoţie si progresie

2. Promoţie si progresie Inastabilitate genetică, Amplificare genică, Pierderea sau mutaţii ale genelor supresoare. Proliferare necontrolată

3. Proliferare necontrolată Producţie autocrină a factorilor de creştere Reglare defectoasă a receptorilor, Transmitere anarhică a semnalelor

4. Angiogeneză Producţia de factori angiiogenetici şi de crestere celulară

“Cascada metastatică” (sinteză)

Fază Mecanisme posibile 7. Formarea clonelor metastatice

Receptori pentru creşterea celulară Factori de angiogeneză Mutaţii şi pierderea genelor supresoare

8. “Escape” de mecanismele de aparare ale gazdei

Rezistenţă la:  Limfocitele “Natural Killer”  Limfocite T activate

9.Rezistenţa la tratamente Achizişia rezistenţei la citostatice

121 citari în 2007

Compartimente celulare tumorale

  Compartimentul proliferativ   celule suşe cu capacitate de autoreplicare şi proliferare   celule proliferative care nu au capacitatea de

autoreplicare.   Compartimetul celulelor în repaus

  G0 - celulele înafara ciclului celular care   pot fi recrutate în compartimentul proliferativ în anumite

condiţii   Compartimentul celulelor mature

  celule mai mult sau mai puţin diferenţiate capabile de unele activităţi metabolice

  incapabile de creştere clonală   Compartimentul de pierderi celulare

  celulele care mor sau sunt eliberate din tumoră prin exfoliere sau diseminare

Modele de creştere tumorală (1)

  Model exponenţial

  Faza subclinică mult mai lungă decât faza clinic manifestă Clinical

phase Subclinical

phase

Logaritmic scale

Modele de creştere tumorală (2)

  Modelule de creştere gompertziană

  Diminuarea progresivă a ratei de creştere

  Fenomene de hipoxie şi disponibil redus de nutrienţi

Subclinical phase Clinical

phase

Logaritmic scale

Evoluţia clinică a unui cancer

  1 celulă în momentul iniţierii   1 gram de tumoră

  Cca. 30 de dublări   10 dublări suplimentare

  1 kg de tumoră   Evoluţia clinică

reprezintă mai puţin de ¼ din întreaga evoluţie a unui cancer

  30 de dublări   10 ani de evoluţie Number of cell divisions

Num

ber

of c

ells

Death of the host

Cancerogeneza & fenotipul malign

  Rezultatul unor dereglări ale procesului de creştere şi diferenţiere celulară la 2 nivele:   GENETIC

  Activarea unor oncogene   Inactivarea genelor supresoare

  EPIGENETIC   Interfaţa celulă-micromediu

R

Discovery Development Delivery

Discovery of relevant mechanisms

Development of interventions for better detection, diagnosis, treatment, and prevention

Delivery to all in need

Cancer control New Paradigm-New Hope

Enabling Critical Multidisciplinary Biomedical Research

Other Federal Science

Agencies

Academic Medical Centers

Centers of Technology Excellence

Biotechnology and Pharmaceutical

Industry

Universities and Research

Institutes

Advanced Biomedical Research