buletin de farmacovigilenta nr 1 an 3(2012).pdf

Buletin de FarmacovigilenNr.1 / An3 (2012) / Trimestrul 1

Interaciunile medicamentoase ale ibuprofenului

Interaciunea piperului negru (Piper nigrum L.) cu anumite medicamente

Citalopram i escitalopram prelungirea intervalului QT (noi doze maxime, contraindicaii i atenionri)

Evaluarea riscului de apariie a cancerului n urma utilizrii antagonitilor receptorilor angiotensinei II

Reevaluarea terapiei cu Revlimid

Sigurana medicamentului Pradaxa (Dabigatran etexilat)

Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic - Afectarea hepatic indus medicamentos - partea I

Cunoatere prin cercetare, informaie obiectiv despre medicament

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA

ASUPRA MEDICAMENTULUI

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI Nr.1 / An3 / Trimestrul 1 1

Cuprins:

Buletinul de Farmacovigilen apare trimestrial i

constituie un material informativ i educaional n

domeniul farmacovigilenei. Prin aceasta dorim s

venim n sprijinul profesionitilor din domeniul

sntii, avnd ca scop final utilizarea raional a

medicamentelor n interesul sntii pacienilor.

Buletinul de Farmacovigilen poate fi accesat on-line

la www.cim.umfcluj.ro

1

2

4

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra

Medicamentului are ca obiectiv principal

promovarea utilizrii ra ionale a medicamentelor

prin furnizarea informaiei despre medicament,

informaie tiinific, obiectiv, actualizat,

procesat i evaluat corect.

Acest obiectiv este realizat prin:

Publicarea i diseminarea de informaii din

domeniul medicamentului n rndul

profesionitilor din domeniul sntii i/sau a

consumatorilor;

Elaborarea de rspunsuri la ntrebrile legate de

medicamente, adresate de ctre profesionitii din

domeniul sntii, folosind o baz de date i o

surs de referin de nalt calitate;

Iniierea i desfurarea de programe

educaionale i de cercetare n domeniul

farmacovigilenei.

Informaii privind sigurana

medicamentelor

Interaciuni medicamentoase

Interaciunile medicamentoase

ale ibuprofenului

Ibuprofenul a fost primul antiinflamator

nesteroidian (AINS) din clasa derivailor de acid

propionic introdus n terapie n 1969 [1].

Acioneaz prin inhibarea neselectiv a

ciclooxigenazelor 1 i 2 (COX 1 i COX 2) ce sunt

implicate n sinteza prostaglandinelor, mediatori cu

rol important n producerea durerii, inflamaiei i

febrei, fiind indicat pentru efectele analgezice,

antiinflamatoare i antipiretice. La efectele

farmacologice enumerate mai sus, datorate

inhibrii COX 2, se mai adaug i modificarea

funciei plachetare datorat blocrii sintezei de

tromboxan, lezarea mucoasei gastro-intestinale

datorat blocrii sintezei prostaglandinelor PGI2 i

PGE2 cu rol protector asupra mucoasei i afectarea

echilibrului electrolitic prin blocarea formrii

prostaglandinelor renale.

La ora actual, ibuprofenul este cel mai

utilizat AINS, fiind disponibil n farmacii fr

prescripie medical (regim OTC), aceasta

conducnd n numeroase cazuri la utilizarea

nepotrivit i chiar periculoas. Reaciile adverse

cele mai importante sunt la nivel gastro-intestinal,

renal i sanguin. Aceste reacii adverse apar i

atunci cnd ibuprofenul este asociat cu alte

medicamente, interaciunile medicamentoase fiind

de natur farmacocinetic i farmacodinamic.

Cunoaterea interaciunilor medicamentoase

posibile i monitorizarea pacientului pot preveni

ns apariia reaciilor adverse datorate utilizrii

concomitente a ibuprofenului cu alte

medicamente.

n tabelul urmtor sunt prezentate

principalele interaciuni medicamentoase ale

ibuprofenului.

Tabelul I. Principalele interaciuni medicamentoase ale ibuprofenului [2,3,4].

Informaii privind sigurana medicamentelor

- Interaciunile medicamentoase ale ibuprofenului

- Interaciunea piperului negru (Piper nigrum L.) cu anumite medicamente

Atenionri

- Citalopram i escitalopram prelungirea intervalului QT (noi doze maxime,

contraindicaii i atenionri)

- Evaluarea riscului de apariie a cancerului n urma utilizrii antagonitilor

receptorilor angiotensinei II

- Reevaluarea terapiei cu Revlimid

- Sigurana medicamentului Pradaxa (Dabigatran etexilat)

Educaional

Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic

- Afectarea hepatic indus medicamentos partea I

Manifestri tiinifice viitoare

Link-uri utileKetorolac

Pentoxifilin

Heparine cu greutate molecular

Ginko biloba

Inhibitorii selectivi ai recaptrii

serotoninei, venlafaxin

Clopidogrel

Metotrexat

Tacrolimus

Sibutramin

Dipiridamol

mic

Crete riscul de apari ie a reac iilor adverse

la nivel gastro-intestinal

Crete riscul de sngerare

Crete toxicitatea metotrexatului

(leucopenie, trombocitopenie, anemie,

nefrotoxicitate)

Risc de insuficien renal acut

Crete riscul de sngerare la nivel gastro-

intestinal

Contraindica ie pentru administrare

concomitent

Contraindicaie pentru administrare

concomitent

Risc de interaciune medicamentoas major

Risc de interaciune

Risc de interaciune medicamentoas major;

Se nlocuiete ibuprofenul cu un analgezic ce

nu face parte din grupa AINS.

Se evit utilizarea AINS n asociere cu

metotrexatul

5

6

7

9

Medicament / Clas terapeutic Efect Observaii

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI Nr.1 / An3 / Trimestrul 1 1

Cuprins:

Buletinul de Farmacovigilen apare trimestrial i

constituie un material informativ i educaional n

domeniul farmacovigilenei. Prin aceasta dorim s

venim n sprijinul profesionitilor din domeniul

sntii, avnd ca scop final utilizarea raional a

medicamentelor n interesul sntii pacienilor.

Buletinul de Farmacovigilen poate fi accesat on-line

la www.cim.umfcluj.ro

1

2

4

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra

Medicamentului are ca obiectiv principal

promovarea utilizrii ra ionale a medicamentelor

prin furnizarea informaiei despre medicament,

informaie tiinific, obiectiv, actualizat,

procesat i evaluat corect.

Acest obiectiv este realizat prin:

Publicarea i diseminarea de informaii din

domeniul medicamentului n rndul

profesionitilor din domeniul sntii i/sau a

consumatorilor;

Elaborarea de rspunsuri la ntrebrile legate de

medicamente, adresate de ctre profesionitii din

domeniul sntii, folosind o baz de date i o

surs de referin de nalt calitate;

Iniierea i desfurarea de programe

educaionale i de cercetare n domeniul

farmacovigilenei.

Informaii privind sigurana

medicamentelor

Interaciunile medicamentoase

ale ibuprofenului

Ibuprofenul a fost primul antiinflamator

nesteroidian (AINS) din clasa derivailor de acid

propionic introdus n terapie n 1969 [1].

Acioneaz prin inhibarea neselectiv a

ciclooxigenazelor 1 i 2 (COX 1 i COX 2) ce sunt

implicate n sinteza prostaglandinelor, mediatori cu

rol important n producerea durerii, inflamaiei i

febrei, fiind indicat pentru efectele analgezice,

antiinflamatoare i antipiretice. La efectele

farmacologice enumerate mai sus, datorate

inhibrii COX 2, se mai adaug i modificarea

funciei plachetare datorat blocrii sintezei de

tromboxan, lezarea mucoasei gastro-intestinale

datorat blocrii sintezei prostaglandinelor PGI2 i

PGE2 cu rol protector asupra mucoasei i afectarea

echilibrului electrolitic prin blocarea formrii

prostaglandinelor renale.

La ora actual, ibuprofenul este cel mai

utilizat AINS, fiind disponibil n farmacii fr

prescripie medical (regim OTC), aceasta

conducnd n numeroase cazuri la utilizarea

nepotrivit i chiar periculoas. Reaciile adverse

cele mai importante sunt la nivel gastro-intestinal,

renal i sanguin. Aceste reacii adverse apar i

atunci cnd ibuprofenul este asociat cu alte

medicamente, interaciunile medicamentoase fiind

de natur farmacocinetic i farmacodinamic.

Cunoaterea interaciunilor medicamentoase

posibile i monitorizarea pacientului pot preveni

ns apariia reaciilor adverse datorate utilizrii

concomitente a ibuprofenului cu alte

medicamente.

n tabelul urmtor sunt prezentate

principalele interaciuni medicamentoase ale

ibuprofenului.

Tabelul I. Principalele interaciuni medicamentoase ale ibuprofenului [2,3,4].

Informaii privind sigurana medicamentelor

- Interaciunile medicamentoase ale ibuprofenului

- Interaciunea piperului negru (Piper nigrum L.) cu anumite medicamente

Atenionri

- Citalopram i escitalopram prelungirea intervalului QT (noi doze maxime,

contraindicaii i atenionri)

- Evaluarea riscului de apariie a cancerului n urma utilizrii antagonitilor

receptorilor angiotensinei II

- Reevaluarea terapiei cu Revlimid

- Sigurana medicamentului Pradaxa (Dabigatran etexilat)

Educaional

Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic

- Afectarea hepatic indus medicamentos partea I

Manifestri tiinifice viitoare

Link-uri utileKetorolac

Pentoxifilin

Heparine cu greutate molecular

Ginko biloba

Inhibitorii selectivi ai recaptrii

serotoninei, venlafaxin

Clopidogrel

Metotrexat

Tacrolimus

Sibutramin

Dipiridamol

mic

Crete riscul de apari ie a reac iilor adverse

la nivel gastro-intestinal

Crete toxicitatea metotrexatului

(leucopenie, trombocitopenie, anemie,

nefrotoxicitate)

Risc de insuficien renal acut

intestinal

Contraindica ie pentru administrare

concomitent

Contraindicaie pentru administrare

concomitent

Risc de interaciune

Se nlocuiete ibuprofenul cu un analgezic ce

nu face parte din grupa AINS.

Se evit utilizarea AINS n asociere cu

metotrexatul

5

6

7

9

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI 32

Interaciunea piperului negru

(Piper nigrum L.) cu anumite

medicamente

Piperul negru, fructul uscat al plantei Piper

nigrum, reprezint unul dintre cele mai utilizate

condimente, fiind intens valorificat i n medicina

tradiional sub form de suplimente alimentare.

Piperina, izomerul trans-trans al 1-piperoil

piperidinei, este componentul activ major al

piperului negru, prezent n concentraii care

variaz ntre 30 i 80 mg/1 g piper negru. Cercetri

realizate n ultimele decenii au demonstrat faptul

c piperul negru i piperina posed activitate

antiinflamatoare, hepatoprotectoare, antidiareic,

imunomodulatoare, anticonvulsivant, antioxidant

i antitumoral [1,2,3].

Exist ns i aspecte negative asociate cu

aportul de piper negru, legate de riscul ca acesta

s interacioneze cu anumite medicamente. Astfel,

s-a demonstrat c piperina afecteaz

biodisponibilitatea fenitoinei la pacienii epileptici:

o singur doz oral de 20 mg de piperin a

crescut nivelurile plasmatice ale fenitoinei la

pacieni aflai sub monoterapie [4].

Totodat, alte studii clinice au dovedit c

piperina crete biodisponibilitatea rifampicinei,

nimesulidei, propranololului i teofilinei, n timp ce

studii pe obolani au evideniat capacitatea

piperinei de a crete biodisponibilitatea

amoxicilinei, cefotaximului i a fexofenadinei

[5,6,7].

Cercetri desfurate au evideniat o serie

de mecanisme care pot sta la baza interaciunii cu

aceste medicamente. Piperul negru, prin piperin:

inhib puternic citocromul P450 i implicit reaciile

de faz I mediate de acesta, n special hidroxilarea

aromatic;

ntrzie semnificativ reaciile de glucuronidare,

care sunt reacii de faz II;

inhib P-glicoproteina, afectnd astfel efluxul

substraturilor acestui transportor;

cresc absorbia intestinal, prin modificarea

ultrastructurii mucoasei intestinale;

cresc secreia acid gastric i inhib golirea

stomacului [1,2].

Aceste aspecte subliniaz riscuri, dar i

beneficii ale aportului de piperin prin intermediul

suplimentelor alimentare, precum i prin consumul

de piper negru. Riscurile sunt legate de

posibilitatea apariiei unor reacii adverse nedorite,

ndeosebi n cazul co-administrrii medicamentelor

cu indice terapeutic mic. Pe de alt parte, piperul

negru, respectiv piperina, prin capacitatea lor de a

crete biodisponibilitatea unor medicamente, pot fi

valorificai n creterea eficacitii tratamentelor.

Este de remarcat prezena n rndul suplimentelor

alimentare din Romnia a unui produs cu bioperin

10 mg, coninnd 98% piperin i recomandat ca

potenator al absorbiei nutrienilor. De asemenea,

piperul negru sau piperina, asociate cu alte

extracte din plante, se regsesc n compoziia a

numeroase suplimente alimentare indicate ca

adjuvante n terapia obezitii, a afeciunilor

hepato-biliare i respiratorii, dar i a tulburrilor de

vedere.

Referine bibliografice:

1. Han H-K. The effects of black pepper on the intestinal

absorption and hepatic metabolism of drugs. Expert Opin Drug

Metab Toxicol 2011;7(6):721-729.

2. Srinivasan K. Black pepper and its pungent principle-

piperine: A review of diverse physiological effects. Crit Rev

Food Sci Nutr 2007;47:735-748.

3. Schulz H, Baranska M, Quilitzsch R, Schtze W, Lsing G.

Characterisation of pepper and pepper oleoresins by Fourier-

transform Rmn spectroscopy. Articol accesat online 12

ianuarie 2012 la adresa:

http://www.publish.csiro.au/?act=view_file&file_id=SA0402189.

pdf.

4. Pattanaik S, Hota D, Prabhakar S, Kharbanda P, Pandhi P.

Effect of piperine on the steady-state pharmacokinetics of

phenytoin n patients with epilepsy. Phytother Res 2006;20:683-

686.

5. Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs:

Mechanisms of action and clinical risk assessment. Pharmacol

Res 2010;62:207-227.

6. Gupta SK, Bansal P, Bhardwaj RK, Velpadian T. Comparative

anti-nociceptive, anti-inflammatory and toxicity profile of

nimesulide vs nimesulide and piperine combination.

Pharmacol Res 2000;41:657-662.

7. Jin M-J, Han H-K. Effect of piperine, a major component of

black pepper, on the intestinal absorption of fexofenadine and

its implication on food-drug interaction. J Food Sci

2010;75(3):93-96.

Asist. Drd. Anamaria Cozma

Anticoagulante (acenocumarol, dabigatran,

rivaroxaban, argatroban, desirudin, lepirudin)

Antiagregante plachetare (tirofiban, abciximab,

ticlopidin, prasugrel)

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei

Voriconazol

Beta-blocante

Antidepresive triciclice (desipramin,

clomipramin)

Diuretice

Litiu

Aspirin

Fenitoin

Fluorochinolone (ofloxacin, norfloxacin,

levofloxacin)

Nateglinid

Blocante ale canalelor de calciu

intestinal

Scade efectul antihipertensiv, crete riscul de

apariie a insuficienei renale acute

Crete concentraia sanguin de ibuprofen,

crete riscul reaciilor adverse ale acestuia

Scade efectul antihipertensiv al beta-

blocantelor

Crete riscul apariiei reaciilor adverse ale

antidepresivului (akatizie, hipotensiune,

ameeal)

Scade efectul antihipertensiv i diuretic, crete

riscul de nefrotoxicitate

litiului

Scade efectul antiagregant al aspirinei

Crete riscul de toxicitate a fenitoinei (ataxie,

nistagmus, tremor)

Risc crescut de convulsii

Risc crescut de hipoglicemie

Risc crescut de hemoragii gastro-intestinale

i/sau scderea efectului antihipertensiv

Combinaia se utilizeaz numai dup evaluarea

raportului beneficiu risc, dac acest raport

este pozitiv.

Risc de interaciune medicamentoas moderat

Risc de interaciune medicamentoas moderat;

Se nlocuiete voriconazolul cu ketoconazol,

itraconazol sau terbinafin.

Se nlocuiete ibuprofenul cu un analgezic ce nu

face parte din grupa AINS.

Folosirea unor AINS care afecteaz mai puin

concentraia seric de litiu (sulindac).

Se poate nlocui ibuprofenul cu diclofenac sau

paracetamol.

Risc de interaciune medicamentoas minor;

Nu este necesar nicio msur suplimentar,

se recomand monitorizare cu atenie

1. Bushra R, Aslam N. An Overview of Clinical Pharmacology of

Ibuprofen. Oman Medical Journal. 2010 ;25(3);

doi:10.5001/omj.2010.49.

2. Micromedex 2.0, (electronic version). Thomson Reuters

(Healthcare), Greenwood Village, Colorado, USA. Available

at:http://www.thomsonhc.com (cited: 01/05/2012).

3. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions, 8th ed.

London: Pharmaceutical Press; 2008.

4. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and

Management. St.Louis, Missouri: Wolters Kluwer Health; 2009

p. 1111-1116.

AC Drd. Camelia Buca

Nr.1 / An3 / Trimestrul 1

Interaciunea piperului negru

(Piper nigrum L.) cu anumite

medicamente

Piperul negru, fructul uscat al plantei Piper

nigrum, reprezint unul dintre cele mai utilizate

condimente, fiind intens valorificat i n medicina

tradiional sub form de suplimente alimentare.

Piperina, izomerul trans-trans al 1-piperoil

piperidinei, este componentul activ major al

piperului negru, prezent n concentraii care

variaz ntre 30 i 80 mg/1 g piper negru. Cercetri

realizate n ultimele decenii au demonstrat faptul

c piperul negru i piperina posed activitate

antiinflamatoare, hepatoprotectoare, antidiareic,

imunomodulatoare, anticonvulsivant, antioxidant

i antitumoral [1,2,3].

Exist ns i aspecte negative asociate cu

aportul de piper negru, legate de riscul ca acesta

s interacioneze cu anumite medicamente. Astfel,

s-a demonstrat c piperina afecteaz

biodisponibilitatea fenitoinei la pacienii epileptici:

o singur doz oral de 20 mg de piperin a

crescut nivelurile plasmatice ale fenitoinei la

pacieni aflai sub monoterapie [4].

Totodat, alte studii clinice au dovedit c

piperina crete biodisponibilitatea rifampicinei,

nimesulidei, propranololului i teofilinei, n timp ce

studii pe obolani au evideniat capacitatea

piperinei de a crete biodisponibilitatea

amoxicilinei, cefotaximului i a fexofenadinei

[5,6,7].

Cercetri desfurate au evideniat o serie

de mecanisme care pot sta la baza interaciunii cu

aceste medicamente. Piperul negru, prin piperin:

inhib puternic citocromul P450 i implicit reaciile

de faz I mediate de acesta, n special hidroxilarea

aromatic;

ntrzie semnificativ reaciile de glucuronidare,

care sunt reacii de faz II;

inhib P-glicoproteina, afectnd astfel efluxul

substraturilor acestui transportor;

cresc absorbia intestinal, prin modificarea

ultrastructurii mucoasei intestinale;

cresc secreia acid gastric i inhib golirea

stomacului [1,2].

Aceste aspecte subliniaz riscuri, dar i

beneficii ale aportului de piperin prin intermediul

suplimentelor alimentare, precum i prin consumul

de piper negru. Riscurile sunt legate de

posibilitatea apariiei unor reacii adverse nedorite,

ndeosebi n cazul co-administrrii medicamentelor

cu indice terapeutic mic. Pe de alt parte, piperul

negru, respectiv piperina, prin capacitatea lor de a

crete biodisponibilitatea unor medicamente, pot fi

valorificai n creterea eficacitii tratamentelor.

Este de remarcat prezena n rndul suplimentelor

alimentare din Romnia a unui produs cu bioperin

10 mg, coninnd 98% piperin i recomandat ca

potenator al absorbiei nutrienilor. De asemenea,

piperul negru sau piperina, asociate cu alte

extracte din plante, se regsesc n compoziia a

numeroase suplimente alimentare indicate ca

adjuvante n terapia obezitii, a afeciunilor

hepato-biliare i respiratorii, dar i a tulburrilor de

vedere.

1. Han H-K. The effects of black pepper on the intestinal

absorption and hepatic metabolism of drugs. Expert Opin Drug

Metab Toxicol 2011;7(6):721-729.

2. Srinivasan K. Black pepper and its pungent principle-

piperine: A review of diverse physiological effects. Crit Rev

Food Sci Nutr 2007;47:735-748.

3. Schulz H, Baranska M, Quilitzsch R, Schtze W, Lsing G.

Characterisation of pepper and pepper oleoresins by Fourier-

transform Rmn spectroscopy. Articol accesat online 12

ianuarie 2012 la adresa:

http://www.publish.csiro.au/?act=view_file&file_id=SA0402189.

pdf.

4. Pattanaik S, Hota D, Prabhakar S, Kharbanda P, Pandhi P.

Effect of piperine on the steady-state pharmacokinetics of

phenytoin n patients with epilepsy. Phytother Res 2006;20:683-

686.

5. Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs:

Mechanisms of action and clinical risk assessment. Pharmacol

Res 2010;62:207-227.

6. Gupta SK, Bansal P, Bhardwaj RK, Velpadian T. Comparative

anti-nociceptive, anti-inflammatory and toxicity profile of

nimesulide vs nimesulide and piperine combination.

Pharmacol Res 2000;41:657-662.

7. Jin M-J, Han H-K. Effect of piperine, a major component of

black pepper, on the intestinal absorption of fexofenadine and

its implication on food-drug interaction. J Food Sci

2010;75(3):93-96.

Asist. Drd. Anamaria Cozma

Anticoagulante (acenocumarol, dabigatran,

rivaroxaban, argatroban, desirudin, lepirudin)

Antiagregante plachetare (tirofiban, abciximab,

ticlopidin, prasugrel)

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei

Voriconazol

Beta-blocante

Antidepresive triciclice (desipramin,

clomipramin)

Diuretice

Litiu

Aspirin

Fenitoin

Fluorochinolone (ofloxacin, norfloxacin,

levofloxacin)

Nateglinid

Blocante ale canalelor de calciu

intestinal

Scade efectul antihipertensiv, crete riscul de

apariie a insuficienei renale acute

Crete concentraia sanguin de ibuprofen,

crete riscul reaciilor adverse ale acestuia

Scade efectul antihipertensiv al beta-

blocantelor

antidepresivului (akatizie, hipotensiune,

ameeal)

Scade efectul antihipertensiv i diuretic, crete

riscul de nefrotoxicitate

litiului

Scade efectul antiagregant al aspirinei

Crete riscul de toxicitate a fenitoinei (ataxie,

nistagmus, tremor)

Risc crescut de convulsii

Risc crescut de hipoglicemie

Risc crescut de hemoragii gastro-intestinale

i/sau scderea efectului antihipertensiv

Combinaia se utilizeaz numai dup evaluarea

raportului beneficiu risc, dac acest raport

este pozitiv.

Se nlocuiete voriconazolul cu ketoconazol,

itraconazol sau terbinafin.

Se nlocuiete ibuprofenul cu un analgezic ce nu

face parte din grupa AINS.

Folosirea unor AINS care afecteaz mai puin

concentraia seric de litiu (sulindac).

Se poate nlocui ibuprofenul cu diclofenac sau

paracetamol.

Risc de interaciune medicamentoas minor;

Nu este necesar nicio msur suplimentar,

se recomand monitorizare cu atenie

1. Bushra R, Aslam N. An Overview of Clinical Pharmacology of

Ibuprofen. Oman Medical Journal. 2010 ;25(3);

doi:10.5001/omj.2010.49.

2. Micromedex 2.0, (electronic version). Thomson Reuters

(Healthcare), Greenwood Village, Colorado, USA. Available

at:http://www.thomsonhc.com (cited: 01/05/2012).

3. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions, 8th ed.

London: Pharmaceutical Press; 2008.

4. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and

Management. St.Louis, Missouri: Wolters Kluwer Health; 2009

p. 1111-1116.

Atenionri

Citalopram i escitalopram

prelungirea intervalului QT (noi doze

maxime, contraindicaii i atenionri)

Citalopramul Citalopramul este un amestec

racemic compus din citalopram levogir i dextrogir.

Din punct de vedere farmacologic este un inhibitor

selectiv al recaptrii serotoninei (ISRS).

Citalopramul este indicat n tratamentul depresiei

majore, tulburrilor obsesiv-compulsive i a

atacurilor de panic. Escitalopramul este

enantiomerul dextrogir al citalopramului, fiind

indicat n tratamentul episoadelor de depresie

major, atacurilor de panic cu sau fr

agorafobie, fobie social, tulburri de anxietate

generalizat sau tulburri obsesiv-compulsive

[1, 2].

Potenialul citalopramului i

escitalopramului de a determina prelungirea

intervalului QT este binecunoscut [3], informaii cu

privire la acest efect fiind incluse i n prospectul

acestor medicamente. Studii recente au definit mai

precis riscul de prelungire a intervalului QT i au

clarificat faptul c acest efect este dependent de

doz. Toate informaiile legate de efectele

citalopramului i escitalopramului asupra

intervalului QT au fost supuse unei evaluri la nivel

european, rezultnd o sum de modificri aduse

de PhVWP (Pharmacivigilance Working Party a

Ageniei Europene a Medicamentului) rezumatului

caracteristicilor produsului (RCP).

Pentru CITALOPRAM se precizeaz:

- Doza de 60 mg/zi nu mai este recomandat,

- Limitarea dozei maxime pentru aduli la 40 mg/zi,

- Limitarea dozei la vrstnici i la pacienii cu

disfuncie hepatic la 20 mg/zi,

- Contraindicarea administrrii citalopramului

concomitent cu alte medicamente care pot

determina prelungirea intervalului QT (cum ar fi:

antiaritmice de clasa IA sau III, antipsihotice,

antidepresive triciclice, anumii ageni

antimicrobieni, antihistaminice sau anumite

antiretrovirale),

- Includerea n RCP a aritmiei ventriculare i a

torsadei vrfurilor ca reacii adverse [4].

Pentru ESCITALOPRAM se precizeaz:

- Limitarea dozelor pentru vstnici la 10 mg/zi,

- Contraindicarea administrrii escitalopramului

determina prelungirea intervalului QT,

Dozele recomadate n cteva dintre

situaiile menionate anterior sunt prezentate n

tabelul nr.I.

Medicament Aduli Aduli > 65 ani

Tabelul I. Dozele recomandate pentru citalopram i escitalopram la anumite categorii de pacieni[6].

Citalopram

Escitalopram

40mg/zi

20mg/zi

10mg/zi

20mg/zi

10mg/zi

Aduli cu disfuncie hepatic

Evaluarea riscului de apariie

a cancerului n urma utilizrii

antagonitilor receptorilor

angiotensinei II

Antagonitii receptorilor AT1 ai

angiotensinei II (ARA-II) sunt autorizai n Uniunea

European (UE) pentru tratamentul hipertensiunii

arteriale, ncepnd de la jumtatea anilor 1990.

Acetia se utilizeaz i pentru tratamentul unor

afeciuni precum insuficiena cardiac i boala

renal din diabetul zaharat de tip 2, precum i

pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale

i a bolilor cardiace. n Romnia sunt autorizate 7

substane din aceast clas terapeutic cunoscut

sub numele de sartani: candesartan, eprosartan,

irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan i

valsartan.

Evaluarea a fost realizat pentru a cerceta

posibila legtur ntre utilizarea medicamentelor ce

conin aceste substane i apariia cazurilor noi de

cancer. Aceast evaluare a fost declanat ca

urmare a publicrii rezultatelor unei meta-analize

[1], care au evideniat un risc uor crescut de

apariie a unor cazuri noi de cancere (n special de

cancer pulmonar) la pacienii tratai cu sartani, n

comparaie cu placebo i/sau cu alte medicamente

indicate n terapia afeciunilor cardiace (7,2% fa

de 6%). Meta-analiza a inclus date din nou studii

clinice, n care au fost implicai aproximativ 95.000

pacieni.

Comitetul pentru Medicamente de Uz

Uman (Committee for Medicinal Products for

Human Use = CHMP) din cadrul Ageniei Europene

a Medicamentului (European Medicines Agency =

EMA) a hotrt s efectueze evaluarea, solicitat n

mod oficial de Agenia Italian a Medicamentului,

pentru a examina soliditatea dovezilor provenite

din meta-analiz i pentru evaluarea tuturor datelor

disponibile referitoare la riscul de apariie a

cancerului la pacienii tratai cu sartani.

CHMP a fost de prere c dovezile rezultate

din meta-analiz sunt insuficient de convingtoare

i a observat mai multe aspecte problematice ale

analizei: pacienii nrolai n studii nu au fost

urmrii o perioad suficient de lung, care s

permit stabilirea clar a unei legturi ntre

tratamentul cu sartani i apariia cancerului, lipsa

informaiilor referitoare la riscul de apariie a

cancerului nainte de nceputul tratamentului i

posibilitatea unei tendine a publicaiilor referitoare

la probabilitatea mai mare de includere n analiz a

studiilor care evideniau o legtur cu cancerul [2].

CHMP a concluzionat c dovezile existente

nu susin o legtur de cauzalitate ntre

administrarea sartanilor i apariia unor noi cazuri

de cancer i c, n cazul sartanilor, beneficiile

continu s depeasc riscurile.

CHMP nu recomand operarea vreunei modificri

cu privire la informaiile de prescriere a acestor

medicamente.

1. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI,

Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of

cancer: meta-analysis of randomised controlled

trials. Lancet Oncol. 2010 Joule;11(7):627-36.

2. Agenia Naional a Medicamentului i

Dispozitivelor Medicale. ntrebri i rspunsuri

referitoare la evaluarea antagonitilor receptorilor

de angiotensin I i riscul de apariie a cancerului

[online]. [cited 2011 dec 22].

http://www.anm.ro/anmdm/med_intrebari.html

Asist. Univ. Drd. Ctlin Araniciu

Conf.Univ. Mariana Palage

La instituirea tratamentului cu citalopram sau escitalopram precum i pe parcursul tratamentului se recomand monitorizarea pacienilor. Agenia Medicamentului din Marea Britanie recomand medicilor prescriptori urmtoarele msuri:

- n cazul pacienilor cu afeciuni cardiace se recomand o evaluare a ECG nainte de instituirea tratamentului cu citalopram sau escitalopram,

- Tulburrile electrolitice (hipopotasemia, hipomagneziemia) ar trebui corectate nainte de instituirea tratamentului cu citalopram sau escitalopram,

- Monitorizarea magneziemiei se recomand n special la pacienii vrstnici care urmeaz tratament cu diuretice sau inhibitori ai pompei de protoni,

- n cazul n care apar simptome cardiovasculare cum ar fi palpitaii, vertij sau sincop n timpul tratamentului, se recomand efectuarea unei evaluri ECG pentru excluderea unor aritmii cardiace maligne [6].

1. Rezumatul caracteristicilor produsului CITALOPRAM. Accesat la adresa: http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/23858/SPC/Citalopram+10mg+Tablets/2. Rezumatul caracteristicilor produsului CIPRALEX MELTZ. Accesat la adresa: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_2603_09.06.10.pdf?s_den_com=&s_dci=citalopram&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=47893. Caroline Cassels. High doses of SSRIs linked to abnormal heart rhythm. Accesat la adresa: http://www.medscape.com/viewarticle/7484984. Rezumatul raportului de evaluare a PhVWP pentru citalopram Octombrie 2011. Accesat la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/10/WC500117061.pdf 5. Rezumatul raportului de evaluare a PhVWP pentru escitalopram Noiembrie 2011. Accesat la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/11/WC500117988.pdf6. Drug Safety Update al Ageniei Medicamentului din Marea Britanie (MHRA). Volumul 5, nr.5, Decembrie 2011. Accesat la adresa: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON137769

Asist. Univ. Drd. Cristina Pop

Atenionri

Citalopram i escitalopram

prelungirea intervalului QT (noi doze

maxime, contraindicaii i atenionri)

Citalopramul Citalopramul este un amestec

racemic compus din citalopram levogir i dextrogir.

Din punct de vedere farmacologic este un inhibitor

selectiv al recaptrii serotoninei (ISRS).

Citalopramul este indicat n tratamentul depresiei

majore, tulburrilor obsesiv-compulsive i a

atacurilor de panic. Escitalopramul este

enantiomerul dextrogir al citalopramului, fiind

indicat n tratamentul episoadelor de depresie

major, atacurilor de panic cu sau fr

agorafobie, fobie social, tulburri de anxietate

generalizat sau tulburri obsesiv-compulsive

[1, 2].

Potenialul citalopramului i

escitalopramului de a determina prelungirea

intervalului QT este binecunoscut [3], informaii cu

privire la acest efect fiind incluse i n prospectul

acestor medicamente. Studii recente au definit mai

precis riscul de prelungire a intervalului QT i au

clarificat faptul c acest efect este dependent de

doz. Toate informaiile legate de efectele

citalopramului i escitalopramului asupra

intervalului QT au fost supuse unei evaluri la nivel

european, rezultnd o sum de modificri aduse

de PhVWP (Pharmacivigilance Working Party a

Ageniei Europene a Medicamentului) rezumatului

caracteristicilor produsului (RCP).

Pentru CITALOPRAM se precizeaz:

- Doza de 60 mg/zi nu mai este recomandat,

- Limitarea dozei maxime pentru aduli la 40 mg/zi,

- Limitarea dozei la vrstnici i la pacienii cu

disfuncie hepatic la 20 mg/zi,

- Contraindicarea administrrii citalopramului

determina prelungirea intervalului QT (cum ar fi:

antiaritmice de clasa IA sau III, antipsihotice,

antidepresive triciclice, anumii ageni

antimicrobieni, antihistaminice sau anumite

antiretrovirale),

Pentru ESCITALOPRAM se precizeaz:

- Limitarea dozelor pentru vstnici la 10 mg/zi,

- Contraindicarea administrrii escitalopramului

determina prelungirea intervalului QT,

Dozele recomadate n cteva dintre

situaiile menionate anterior sunt prezentate n

tabelul nr.I.

Medicament Aduli Aduli > 65 ani

Tabelul I. Dozele recomandate pentru citalopram i escitalopram la anumite categorii de pacieni[6].

Citalopram

Escitalopram

40mg/zi

20mg/zi

10mg/zi

20mg/zi

10mg/zi

Aduli cu disfuncie hepatic

Evaluarea riscului de apariie

a cancerului n urma utilizrii

antagonitilor receptorilor

angiotensinei II

Antagonitii receptorilor AT1 ai

angiotensinei II (ARA-II) sunt autorizai n Uniunea

European (UE) pentru tratamentul hipertensiunii

arteriale, ncepnd de la jumtatea anilor 1990.

Acetia se utilizeaz i pentru tratamentul unor

afeciuni precum insuficiena cardiac i boala

renal din diabetul zaharat de tip 2, precum i

pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale

i a bolilor cardiace. n Romnia sunt autorizate 7

substane din aceast clas terapeutic cunoscut

sub numele de sartani: candesartan, eprosartan,

irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan i

valsartan.

Evaluarea a fost realizat pentru a cerceta

posibila legtur ntre utilizarea medicamentelor ce

conin aceste substane i apariia cazurilor noi de

cancer. Aceast evaluare a fost declanat ca

urmare a publicrii rezultatelor unei meta-analize

[1], care au evideniat un risc uor crescut de

apariie a unor cazuri noi de cancere (n special de

cancer pulmonar) la pacienii tratai cu sartani, n

comparaie cu placebo i/sau cu alte medicamente

indicate n terapia afeciunilor cardiace (7,2% fa

de 6%). Meta-analiza a inclus date din nou studii

clinice, n care au fost implicai aproximativ 95.000

pacieni.

Comitetul pentru Medicamente de Uz

Uman (Committee for Medicinal Products for

a Medicamentului (European Medicines Agency =

EMA) a hotrt s efectueze evaluarea, solicitat n

mod oficial de Agenia Italian a Medicamentului,

pentru a examina soliditatea dovezilor provenite

din meta-analiz i pentru evaluarea tuturor datelor

disponibile referitoare la riscul de apariie a

cancerului la pacienii tratai cu sartani.

CHMP a fost de prere c dovezile rezultate

din meta-analiz sunt insuficient de convingtoare

i a observat mai multe aspecte problematice ale

analizei: pacienii nrolai n studii nu au fost

urmrii o perioad suficient de lung, care s

permit stabilirea clar a unei legturi ntre

tratamentul cu sartani i apariia cancerului, lipsa

informaiilor referitoare la riscul de apariie a

cancerului nainte de nceputul tratamentului i

posibilitatea unei tendine a publicaiilor referitoare

la probabilitatea mai mare de includere n analiz a

studiilor care evideniau o legtur cu cancerul [2].

CHMP a concluzionat c dovezile existente

nu susin o legtur de cauzalitate ntre

administrarea sartanilor i apariia unor noi cazuri

de cancer i c, n cazul sartanilor, beneficiile

continu s depeasc riscurile.

CHMP nu recomand operarea vreunei modificri

cu privire la informaiile de prescriere a acestor

medicamente.

1. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI,

Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of

cancer: meta-analysis of randomised controlled

trials. Lancet Oncol. 2010 Joule;11(7):627-36.

2. Agenia Naional a Medicamentului i

Dispozitivelor Medicale. ntrebri i rspunsuri

referitoare la evaluarea antagonitilor receptorilor

de angiotensin I i riscul de apariie a cancerului

[online]. [cited 2011 dec 22].

http://www.anm.ro/anmdm/med_intrebari.html

Conf.Univ. Mariana Palage

La instituirea tratamentului cu citalopram sau escitalopram precum i pe parcursul tratamentului se recomand monitorizarea pacienilor. Agenia Medicamentului din Marea Britanie recomand medicilor prescriptori urmtoarele msuri:

- n cazul pacienilor cu afeciuni cardiace se recomand o evaluare a ECG nainte de instituirea tratamentului cu citalopram sau escitalopram,

- Tulburrile electrolitice (hipopotasemia, hipomagneziemia) ar trebui corectate nainte de instituirea tratamentului cu citalopram sau escitalopram,

- Monitorizarea magneziemiei se recomand n special la pacienii vrstnici care urmeaz tratament cu diuretice sau inhibitori ai pompei de protoni,

- n cazul n care apar simptome cardiovasculare cum ar fi palpitaii, vertij sau sincop n timpul tratamentului, se recomand efectuarea unei evaluri ECG pentru excluderea unor aritmii cardiace maligne [6].

1. Rezumatul caracteristicilor produsului CITALOPRAM. Accesat la adresa: http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/23858/SPC/Citalopram+10mg+Tablets/2. Rezumatul caracteristicilor produsului CIPRALEX MELTZ. Accesat la adresa: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_2603_09.06.10.pdf?s_den_com=&s_dci=citalopram&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=47893. Caroline Cassels. High doses of SSRIs linked to abnormal heart rhythm. Accesat la adresa: http://www.medscape.com/viewarticle/7484984. Rezumatul raportului de evaluare a PhVWP pentru citalopram Octombrie 2011. Accesat la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/10/WC500117061.pdf 5. Rezumatul raportului de evaluare a PhVWP pentru escitalopram Noiembrie 2011. Accesat la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/11/WC500117988.pdf6. Drug Safety Update al Ageniei Medicamentului din Marea Britanie (MHRA). Volumul 5, nr.5, Decembrie 2011. Accesat la adresa: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON137769

Reevaluarea terapiei

cu Revlimid

Lenalidomida, comercializat sub

denumirea de Revlimid, este un analog al

talidomidei, autorizat n Uniunea European pentru

a se folosi n combinaie cu dexametazona n

tratamentul pacienilor cu mielom multiplu, care au

primit anterior cel puin un alt tratament. n studiile

clinice s-a observat o cretere de 4 ori mai mare a

incidenei apariiei tumorilor maligne secundare la

pacienii nou diagnosticai cu mielom multiplu i

tratai cu lenalidomid, comparativ cu grupurile

control, acest lucru trgnd un semnal de alarm.

Dintre acestea, din categoria tumorilor non-

invazive se numrar cancerul cutanat, iar din

categoria tumorilor invazive s-a observat apariia

tumorilor maligne solide.

Dei lenalidomida nu este autorizat

pentru tratamentul pacienilor nou diagnosticai cu

mielom multiplu, doar pentru pacienii cu mielom

multiplu care au urmat cel puin un tratament

anterior, a aprut necesitatea reevalurii balanei

beneficiu-risc n cazul acestui medicament, pentru

a verifica dac aceste date sunt relevante i pentru

indicaiile autorizate. Reevaluarea lenalidomidei a

fost fcut de ctre Comitetul pentru Medicamente

de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for

a Medicamentului.

S-au evaluat datele disponibile din studiile

clinice i post-marketing, n cazul utilizrii

Revlimid conform indicaiilor autorizate. Analiza

acestora a relevat faptul c riscul de apariie a

cancerului cutanat i a tumorilor maligne solide se

menine i n acest caz.

Concluzia analizei acestor date a fost c

balana beneficiu-risc n cazul utilizrii

lenalidomidei conform indicaiilor din prospect

rmne n favoarea continurii utilizrii acesteia,

deoarece beneficiul adus prin creterea ratei de

supravieuire depete riscurile. Se recomand

actualizarea prospectului i atenionarea medicilor

cu privire la riscurile acestei terapii.

Asist.Univ. Drd. Snziana Cetean

a genunchiului i pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale i a emboliei sistemice la pacienii aduli cu fibrilaie atrial nonvalvular cu unul sau mai muli factori de risc cardiovascular, aa cum se menioneaz n Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP).

Ca urmare a raportrii unor cazuri de hemoragii severe i chiar fatale la pacienii vrstnici cu insuficien renal ce primeau tratament cu dabigatran n Japonia i a datelor disponibile la nivel mondial privind riscul de hemoragie letal, Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP=Committee for Human Medicinal Products) din cadrul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA=European Medicines Agency) a recomandat modificarea informaiilor de prescriere din RCP ct i din ghidurile existente. La data de 6 noiembrie 2011 au fost nregistrate n baza de date EudraVigilance la nivel mondial 256 de raportri spontane de hemoragii severe sau chiar fatale asociate cu utilizarea dabigatranului i dintre acestea, 21 au fost raportate n Uniunea European.

Recomandrile formulate de ctre CHMP includ:

nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa este necesar evaluarea funciei renale prin calcularea clearance-ului creatininei (CrCl); pacienilor cu insuficien renal sever (CrCl < 30 ml/min) le este contraindicat tratamentul cu dabigatran; pentru pacienii cu insuficien renal moderat (CrCl 30-50 ml/min) trebuie luat n considerare reducerea dozelor i monitorizarea clinic atent mai ales cnd este prezent un risc crescut de hemoragie.

n timpul tratamentului, funcia renal trebuie evaluat i monitorizat n situaiile clinice n care se poate suspecta deteriorarea funciei renale (de exemplu n caz de hipovolemie, deshidratare, utilizarea anumitor medicamente).

La pacienii cu vrsta peste 75 de ani sau la pacienii cu insuficien renal, funcia renal ar trebui s fie evaluat cel puin anual.

Investigarea semnelor de hemoragie sau anemie i oprirea tratamentului n caz de hemoragie sever.

1. Meeting highlights from the Committee for Medicinal

Products for Human Use (CHMP) 14-17 November 2011.

European Medicines Agency.

2. Drug Safety Update Dec 2011 vol 5, issue 5: A2. Medicines

and Healthcare products Regulatory Agency.

Farm. Rezident Irina Cazacu

Sigurana medicamentului

Pradaxa (Dabigatran etexilat)

Medicamentul dabigatran, anticoagulant oral ce are ca mecanism de aciune inhibarea direct a trombinei, este autorizat n Uniunea European pentru prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet de old sau o intervenie chirurgical de nlocuire complet

i putem determina dac un anumit medicament

este implicat. Creterea marcat a valorilor

parametrilor hepatici precum i semne i simptome

asociate bolii hepatice (greuri, vrsturi, durere

abdominal, ascit, prurit, icter) sugereaz clar

afectare hepatic. Creterea predominant a

transaminazelor sugereaz hepatit, colestaza este

indicat de creterea predominant a fosfatazei

alcaline i a gama glutamil transferazei. Ambele

tipuri de reacii pot fi asociate cu creterea

bilirubinei serice, ceea ce duce la apariia icterului.

Hepatita colestatic este de asemenea o reacie

advers frecvent ntlnit [1].

Pentru a evalua posibilitatea ca un anume

medicament s fie responsabil de afectarea

hepatic, anumii factori trebuie luai n

considerare. Acetia includ expunerea la

medicament, timpul trecut de la expunerea la

medicament la apariia anormalitilor hepatice i

dispariia acestora la retragerea medicamentului

suspectat, prezentarea clinic, excluderea altor

cauze alternative, rezultatele testelor funciei

hepatice i ale biopsiei [1, 2].

Efectele adverse ale medicamentelor

asupra ficatului pot fi clasificate n dou tipuri

principale, predictibile (tipul A) i impredictibile

(tipul B). Reaciile hepatice predictibile sunt doz-

dependente i afecteaz majoritatea pacienilor

care sunt expui unor doze mari de medicament.

Exemple de medicamente hepatotoxice includ

paracetamolul, salicilaii, tetraciclina, metotrexatul.

Reaciile hepatice idiosincrazice sau impredictibile

(tipul B) sunt n general mai puin frecvente i sunt

asociate cu medicamente precum izoniazida,

clorpromazina [1]. Ambele tipuri de reacii pot

cauza afectare hepatic similar ce poate fi de

natur hepatic, colestatic sau mixt. Printre alte

medicamente ce pot duce la hepatotoxicitate

amintim antiinflamatoarele nesteroidiene

(diclofenac, ibuprofen), antiretroviralele, inhibitorii

enzimei de conversie (captopril, lisinopril,

fosinopril), statinele, amiodarona, carbamazepina,

acidul valproic, antimicrobienele precum

amoxiciclina/ clavulanatul de potasiu, eritromicina,

nitrofurantoina i tiazolidindionele [3, 4].

Monitorizarea periodic a funciei hepatice

se impune n cazul pacienilor sub terapie cu

medicamente hepatotoxice. Valorile parametrilor

hepatici trebuie evaluate nainte de nceperea

terapiei. n cazul creterii markerilor hepatici de

mai mult de dou - trei ori terapia trebuie

ntrerupt ntruct aceast cretere poate nsemna

hepatotoxicitate indus medicamentos.

Educaional

Prezentri de cazuri de reacii

adverse detectate n practica

clinic

Afectarea hepatic

indus medicamentos partea I

Hepatotoxicitatea reprezint cauza a 3-10%

din reaciile adverse la medicamente. Pn la 50%

din cazurile de insuficien hepatic acut

(asociat cu o rat a mortalitii de 90%) i

aproximativ 2% din cazurile spitalizate cu icter sunt

relaionate cu medicamentele. Hepatotoxicitatea

indus medicamentos poate fi fatal reprezentnd

una dintre cauzele cele mai frecvente pentru care

un medicament este retras de pe pia [1].

Rezultate anormale ale testelor funciilor

hepatice pot indica prezena afectrii hepatice,

dei unele dintre aceste teste sunt nespecifice. n

general, markerii afectrii hepatice (precum gama

glutamil transferaza GGT, alanin

aminotransferaza ALT, aspartat aminotransferaza

AST, fosfataza alcalin FA sau bilirubina) sunt

considerai anormali cnd cresc de dou ori sau

mai mult dect limita superioar a valorilor

normale (LSVN). Creteri ale valorilor parametrilor

hepatici sunt comune pentru anumite

medicamente, ns doar puine dintre aceste

creteri cauzeaz afectare hepatic semnificativ.

De exemplu, transaminazele cresc la 40% din

pacienii care se afla sub tratament cu izoniazid,

ns hepatotoxicitate simptomatic apare n mai

puin de 5% din cazuri [1].

n funcie de natura modificrilor testelor

hepatice, putem diferenia tipul afectrii hepatice

Reevaluarea terapiei

cu Revlimid

Lenalidomida, comercializat sub

denumirea de Revlimid, este un analog al

talidomidei, autorizat n Uniunea European pentru

a se folosi n combinaie cu dexametazona n

tratamentul pacienilor cu mielom multiplu, care au

primit anterior cel puin un alt tratament. n studiile

clinice s-a observat o cretere de 4 ori mai mare a

incidenei apariiei tumorilor maligne secundare la

pacienii nou diagnosticai cu mielom multiplu i

tratai cu lenalidomid, comparativ cu grupurile

control, acest lucru trgnd un semnal de alarm.

Dintre acestea, din categoria tumorilor non-

invazive se numrar cancerul cutanat, iar din

categoria tumorilor invazive s-a observat apariia

tumorilor maligne solide.

Dei lenalidomida nu este autorizat

pentru tratamentul pacienilor nou diagnosticai cu

mielom multiplu, doar pentru pacienii cu mielom

multiplu care au urmat cel puin un tratament

anterior, a aprut necesitatea reevalurii balanei

beneficiu-risc n cazul acestui medicament, pentru

a verifica dac aceste date sunt relevante i pentru

indicaiile autorizate. Reevaluarea lenalidomidei a

fost fcut de ctre Comitetul pentru Medicamente

de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for

a Medicamentului.

S-au evaluat datele disponibile din studiile

clinice i post-marketing, n cazul utilizrii

Revlimid conform indicaiilor autorizate. Analiza

acestora a relevat faptul c riscul de apariie a

cancerului cutanat i a tumorilor maligne solide se

menine i n acest caz.

Concluzia analizei acestor date a fost c

balana beneficiu-risc n cazul utilizrii

lenalidomidei conform indicaiilor din prospect

rmne n favoarea continurii utilizrii acesteia,

deoarece beneficiul adus prin creterea ratei de

supravieuire depete riscurile. Se recomand

actualizarea prospectului i atenionarea medicilor

cu privire la riscurile acestei terapii.

Asist.Univ. Drd. Snziana Cetean

a genunchiului i pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale i a emboliei sistemice la pacienii aduli cu fibrilaie atrial nonvalvular cu unul sau mai muli factori de risc cardiovascular, aa cum se menioneaz n Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP).

Ca urmare a raportrii unor cazuri de hemoragii severe i chiar fatale la pacienii vrstnici cu insuficien renal ce primeau tratament cu dabigatran n Japonia i a datelor disponibile la nivel mondial privind riscul de hemoragie letal, Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP=Committee for Human Medicinal Products) din cadrul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA=European Medicines Agency) a recomandat modificarea informaiilor de prescriere din RCP ct i din ghidurile existente. La data de 6 noiembrie 2011 au fost nregistrate n baza de date EudraVigilance la nivel mondial 256 de raportri spontane de hemoragii severe sau chiar fatale asociate cu utilizarea dabigatranului i dintre acestea, 21 au fost raportate n Uniunea European.

Recomandrile formulate de ctre CHMP includ:

nainte de iniierea tratamentului cu Pradaxa este necesar evaluarea funciei renale prin calcularea clearance-ului creatininei (CrCl); pacienilor cu insuficien renal sever (CrCl < 30 ml/min) le este contraindicat tratamentul cu dabigatran; pentru pacienii cu insuficien renal moderat (CrCl 30-50 ml/min) trebuie luat n considerare reducerea dozelor i monitorizarea clinic atent mai ales cnd este prezent un risc crescut de hemoragie.

n timpul tratamentului, funcia renal trebuie evaluat i monitorizat n situaiile clinice n care se poate suspecta deteriorarea funciei renale (de exemplu n caz de hipovolemie, deshidratare, utilizarea anumitor medicamente).

La pacienii cu vrsta peste 75 de ani sau la pacienii cu insuficien renal, funcia renal ar trebui s fie evaluat cel puin anual.

Investigarea semnelor de hemoragie sau anemie i oprirea tratamentului n caz de hemoragie sever.

1. Meeting highlights from the Committee for Medicinal

Products for Human Use (CHMP) 14-17 November 2011.

European Medicines Agency.

2. Drug Safety Update Dec 2011 vol 5, issue 5: A2. Medicines

and Healthcare products Regulatory Agency.

Sigurana medicamentului

Pradaxa (Dabigatran etexilat)

Medicamentul dabigatran, anticoagulant oral ce are ca mecanism de aciune inhibarea direct a trombinei, este autorizat n Uniunea European pentru prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet de old sau o intervenie chirurgical de nlocuire complet

i putem determina dac un anumit medicament

este implicat. Creterea marcat a valorilor

parametrilor hepatici precum i semne i simptome

asociate bolii hepatice (greuri, vrsturi, durere

abdominal, ascit, prurit, icter) sugereaz clar

afectare hepatic. Creterea predominant a

transaminazelor sugereaz hepatit, colestaza este

indicat de creterea predominant a fosfatazei

alcaline i a gama glutamil transferazei. Ambele

tipuri de reacii pot fi asociate cu creterea

bilirubinei serice, ceea ce duce la apariia icterului.

Hepatita colestatic este de asemenea o reacie

advers frecvent ntlnit [1].

Pentru a evalua posibilitatea ca un anume

medicament s fie responsabil de afectarea

hepatic, anumii factori trebuie luai n

considerare. Acetia includ expunerea la

medicament, timpul trecut de la expunerea la

medicament la apariia anormalitilor hepatice i

dispariia acestora la retragerea medicamentului

suspectat, prezentarea clinic, excluderea altor

cauze alternative, rezultatele testelor funciei

hepatice i ale biopsiei [1, 2].

Efectele adverse ale medicamentelor

asupra ficatului pot fi clasificate n dou tipuri

principale, predictibile (tipul A) i impredictibile

(tipul B). Reaciile hepatice predictibile sunt doz-

dependente i afecteaz majoritatea pacienilor

care sunt expui unor doze mari de medicament.

Exemple de medicamente hepatotoxice includ

paracetamolul, salicilaii, tetraciclina, metotrexatul.

Reaciile hepatice idiosincrazice sau impredictibile

(tipul B) sunt n general mai puin frecvente i sunt

asociate cu medicamente precum izoniazida,

clorpromazina [1]. Ambele tipuri de reacii pot

cauza afectare hepatic similar ce poate fi de

natur hepatic, colestatic sau mixt. Printre alte

medicamente ce pot duce la hepatotoxicitate

amintim antiinflamatoarele nesteroidiene

(diclofenac, ibuprofen), antiretroviralele, inhibitorii

enzimei de conversie (captopril, lisinopril,

fosinopril), statinele, amiodarona, carbamazepina,

acidul valproic, antimicrobienele precum

amoxiciclina/ clavulanatul de potasiu, eritromicina,

nitrofurantoina i tiazolidindionele [3, 4].

Monitorizarea periodic a funciei hepatice

se impune n cazul pacienilor sub terapie cu

medicamente hepatotoxice. Valorile parametrilor

hepatici trebuie evaluate nainte de nceperea

terapiei. n cazul creterii markerilor hepatici de

mai mult de dou - trei ori terapia trebuie

ntrerupt ntruct aceast cretere poate nsemna

hepatotoxicitate indus medicamentos.

Educaional

Prezentri de cazuri de reacii

adverse detectate n practica

clinic

Afectarea hepatic

indus medicamentos partea I

Hepatotoxicitatea reprezint cauza a 3-10%

din reaciile adverse la medicamente. Pn la 50%

din cazurile de insuficien hepatic acut

(asociat cu o rat a mortalitii de 90%) i

aproximativ 2% din cazurile spitalizate cu icter sunt

relaionate cu medicamentele. Hepatotoxicitatea

indus medicamentos poate fi fatal reprezentnd

una dintre cauzele cele mai frecvente pentru care

un medicament este retras de pe pia [1].

Rezultate anormale ale testelor funciilor

hepatice pot indica prezena afectrii hepatice,

dei unele dintre aceste teste sunt nespecifice. n

general, markerii afectrii hepatice (precum gama

glutamil transferaza GGT, alanin

aminotransferaza ALT, aspartat aminotransferaza

AST, fosfataza alcalin FA sau bilirubina) sunt

considerai anormali cnd cresc de dou ori sau

mai mult dect limita superioar a valorilor

normale (LSVN). Creteri ale valorilor parametrilor

hepatici sunt comune pentru anumite

medicamente, ns doar puine dintre aceste

creteri cauzeaz afectare hepatic semnificativ.

De exemplu, transaminazele cresc la 40% din

pacienii care se afla sub tratament cu izoniazid,

ns hepatotoxicitate simptomatic apare n mai

puin de 5% din cazuri [1].

n funcie de natura modificrilor testelor

hepatice, putem diferenia tipul afectrii hepatice

9CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI8

Cazul 1

Pacient n vrst de 29 de ani, fr

afeciuni cronice sau antecedente semnificative, se

interneaz prezentnd grea, vrsturi, oboseal,

hematurie, disurie, simptomatologie ce a debutat

n urm cu 3 zile. Pacientul mai prezint dureri

colicative lombare (n loja renal) pentru care i s-a

prescris de ctre medicul de familie drotaverin 40

mg 3x1/zi i dexketoprofen 25 mg 2x1/zi. Din

proprie iniiativ pacientul i administreaz

ketoprofen 100 mg 2x1/zi. La internare este

diagnosticat cu litiaz renal, hipertrigliceridemie

uoar i hepatopatie medicamentoas (AST 102

U/L, ALT 167 U/L, fosfataza alcalin 240 U/L).

Ecografia abdominal evideniaz ficat steatozic.

Se ntrerupe administrarea dexketoprofenului i a

ketoprofenului, cu normalizarea treptat a valorilor

hepatice.

Discuii

Similar altor antiinflamatoare nesteroidiene

(AINS), att dexketoprofenul (enantiomerul S(+) al

ketoprofenului, cu aciune analgezic de dou ori

mai pronunat dect a acestuia), ct i

ketoprofenul, pot produce creteri ale valorilor

serice ale transaminazelor, acestea fiind raportate

n rndul a pn la 15% dintre pacienii tratai cu

AINS n studiile clinice. Valorile enzimelor hepatice

pot reveni la normal, rmne crescute sau pot

crete i mai mult dac tratamentul este continuat.

Creteri semnificative, de 3 ori mai mari dect

limita superioar a valorii normale, au fost ns

raportate la mai puin de 1% dintre pacieni. n

cazul unei creteri importante a valorilor acestor

enzime hepatice i dac pacientul prezint semne

ale afectrii hepatice (grea, vrsturi, oboseal,

pierderea apetitului, durere abdominal),

tratamentul trebuie ntrerupt. Riscul de

hepatotoxicitate n cazul acestui pacient este cu

att mai mare cu ct este sub tratament cu doi

ageni hepatotoxici a cror asociere este inutil,

putnd fi considerat o eroare de medicaie. Este o

reacie advers moderat ca severitate, considerat

evitabil, ce duce la prelungirea spitalizrii.

Cazul 2

Pacient n vrst de 61 de ani cunoscut cu

hipertensiune arterial, cardiopatie ischemic

cronic, diabet zaharat tip 2, nefropatie diabetic i

spondiloz cervical, se interneaz pentru dureri

precordiale, dispnee la efort, poliartralgii,

hepatalgii, poliurie i polakiurie nocturn. Pacientul

se afl de 2 ani sub tratament cu

verapamil/trandolapril, pentaeritril tetranitrat,

furosemid/spironolacton, metoprolol, aspirin

75mg. n ultimele 6 luni pacientul a luat

amiodaron 200mg 1/zi (probabil pentru

cardiopatia ischemic). Testele de laborator

evideniaz la internare AST 48 U/L, ALT 80, FA 246

U/L [valori normale 30-120], GGT 115 U/L [valori

normale 10-50]; anticorpii mpotriva virusului

hepatitei B i C sunt negativi. Ecografia abdominal

evideniaz ficat steatozic, uor mrit. Se consider

reacie advers la amiodaron i se retrage

medicamentul, cu observarea scderii treptate a

nivelului seric al enzimelor hepatice dup 3

sptmni de la ntreruperea terapiei.

Discuii

Afectarea hepatic cu creterea enzimelor

hepatice cu sau fr simptome asociate se poate

ntlni dup utilizarea amiodaronei.

Hepatotoxicitatea poate s apar la scurt timp dup

iniierea tratamentului sau chiar dup ani; este

reversibil, ns lent. Hepatotoxicitatea la

amiodaron este o reacie advers idiosincrazic,

de tip B. Amiodarona produce fosfolipidoz (se

formeaz un complex cu fosfolipidele) cauznd

steatohepatit, ce se poate uneori croniciza. n

acest caz pacientul prezint o reacie advers

uoar c severitate i reversibil. Reacia advers

este considerat potenial evitabil deoarece

administrarea amiodaronei pentru cardiopatia

ischemic a pacientului poate fi benefic (efect

antianginos prin scdere moderat a frecvenei i

contractilitii cardiace), ns este discutabil

(pacientul se afl deja pe tratament antianginos cu

verapamil/trandolapril, pentaeritril tetranitrat i

metoprolol).

Alte trei cazuri de afectare hepatic indus

medicamentos vor fi prezentate n numrul

urmtor al Buletinului de Farmacovigilen.

1. Lee A. Adverse Drug Reactions. Second edition. London: Pharmaceutical Press; 2006. p 193-216

2. Lucena MI, Garca-Corts M, Cueto R, Lopez-Duran J,

Andrade RJ. Assessment of drug-induced liver injury n clinical

practice. Fundam Clin Pharmacol. 2008; 22(2):141-58

3. Chang CY, Schiano TD. Review article: drug hepatotoxicity.

Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25(10):1135-51

4. Bjornsson E. Review article: drug-induced liver injury n

clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 313

CS Dr. Andreea Farca

Agenia Naional a Medicamentului www.anm.ro

Ministerul Sntii www.ms.ro

Agenia European a Medicamentului www.ema.europa.eu

ENCePP www.encepp.eu

Societatea Internaional de Farmacovigilen www.isoponline.org

Societatea Internaional de Farmacoepidemiologie www.pharmacoepi.org

FDA www.fda.gov

LINK-URI UTILE

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului:

- v st la dispoziie cu informaii obiective despre

medicamente pe adresa de e-mail

[email protected] sau la rubrica Adreseaz o

ntrebare de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro

- ncurajeaz raportarea de reacii adverse la

rubrica Raporteaz un efect advers! pe site-ul

CCIM www.cim.umfcluj.ro

MANIFESTRI TIINIFICE VIITOARE

21-23 Aprilie 2012 - International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Mid-Year Meeting. Miami

Beach, Florida, USA.

http://www.pharmacoepi.org/meetings/index.cfm

23-26 August 2012 28th International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk

Management, Barcelona, Spania.

3-8 Octombrie 2012 Internatonal Congress of the International Farmaceutical Federation (FIP),

Amsterdam, Olanda.

http://www.fip.org/amsterdam2012/

30 Octombrie2 Noiembrie 2012 International Society of Pharmacovigilance (ISOP) Annual Meeting,

Cancun, Mexic.

http://www.isop2012.org/

9CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI8

Cazul 1

Pacient n vrst de 29 de ani, fr

afeciuni cronice sau antecedente semnificative, se

interneaz prezentnd grea, vrsturi, oboseal,

hematurie, disurie, simptomatologie ce a debutat

n urm cu 3 zile. Pacientul mai prezint dureri

colicative lombare (n loja renal) pentru care i s-a

prescris de ctre medicul de familie drotaverin 40

mg 3x1/zi i dexketoprofen 25 mg 2x1/zi. Din

proprie iniiativ pacientul i administreaz

ketoprofen 100 mg 2x1/zi. La internare este

diagnosticat cu litiaz renal, hipertrigliceridemie

uoar i hepatopatie medicamentoas (AST 102

U/L, ALT 167 U/L, fosfataza alcalin 240 U/L).

Ecografia abdominal evideniaz ficat steatozic.

Se ntrerupe administrarea dexketoprofenului i a

ketoprofenului, cu normalizarea treptat a valorilor

hepatice.

Discuii

Similar altor antiinflamatoare nesteroidiene

(AINS), att dexketoprofenul (enantiomerul S(+) al

ketoprofenului, cu aciune analgezic de dou ori

mai pronunat dect a acestuia), ct i

ketoprofenul, pot produce creteri ale valorilor

serice ale transaminazelor, acestea fiind raportate

n rndul a pn la 15% dintre pacienii tratai cu

AINS n studiile clinice. Valorile enzimelor hepatice

pot reveni la normal, rmne crescute sau pot

crete i mai mult dac tratamentul este continuat.

Creteri semnificative, de 3 ori mai mari dect

limita superioar a valorii normale, au fost ns

raportate la mai puin de 1% dintre pacieni. n

cazul unei creteri importante a valorilor acestor

enzime hepatice i dac pacientul prezint semne

ale afectrii hepatice (grea, vrsturi, oboseal,

pierderea apetitului, durere abdominal),

tratamentul trebuie ntrerupt. Riscul de

hepatotoxicitate n cazul acestui pacient este cu

att mai mare cu ct este sub tratament cu doi

ageni hepatotoxici a cror asociere este inutil,

putnd fi considerat o eroare de medicaie. Este o

reacie advers moderat ca severitate, considerat

evitabil, ce duce la prelungirea spitalizrii.

Cazul 2

Pacient n vrst de 61 de ani cunoscut cu

hipertensiune arterial, cardiopatie ischemic

cronic, diabet zaharat tip 2, nefropatie diabetic i

spondiloz cervical, se interneaz pentru dureri

precordiale, dispnee la efort, poliartralgii,

hepatalgii, poliurie i polakiurie nocturn. Pacientul

se afl de 2 ani sub tratament cu

verapamil/trandolapril, pentaeritril tetranitrat,

furosemid/spironolacton, metoprolol, aspirin

75mg. n ultimele 6 luni pacientul a luat

amiodaron 200mg 1/zi (probabil pentru

cardiopatia ischemic). Testele de laborator

evideniaz la internare AST 48 U/L, ALT 80, FA 246

U/L [valori normale 30-120], GGT 115 U/L [valori

normale 10-50]; anticorpii mpotriva virusului

hepatitei B i C sunt negativi. Ecografia abdominal

evideniaz ficat steatozic, uor mrit. Se consider

reacie advers la amiodaron i se retrage

medicamentul, cu observarea scderii treptate a

nivelului seric al enzimelor hepatice dup 3

sptmni de la ntreruperea terapiei.

Discuii

Afectarea hepatic cu creterea enzimelor

hepatice cu sau fr simptome asociate se poate

ntlni dup utilizarea amiodaronei.

Hepatotoxicitatea poate s apar la scurt timp dup

iniierea tratamentului sau chiar dup ani; este

reversibil, ns lent. Hepatotoxicitatea la

amiodaron este o reacie advers idiosincrazic,

de tip B. Amiodarona produce fosfolipidoz (se

formeaz un complex cu fosfolipidele) cauznd

steatohepatit, ce se poate uneori croniciza. n

acest caz pacientul prezint o reacie advers

uoar c severitate i reversibil. Reacia advers

este considerat potenial evitabil deoarece

administrarea amiodaronei pentru cardiopatia

ischemic a pacientului poate fi benefic (efect

antianginos prin scdere moderat a frecvenei i

contractilitii cardiace), ns este discutabil

(pacientul se afl deja pe tratament antianginos cu

verapamil/trandolapril, pentaeritril tetranitrat i

metoprolol).

Alte trei cazuri de afectare hepatic indus

medicamentos vor fi prezentate n numrul

urmtor al Buletinului de Farmacovigilen.

1. Lee A. Adverse Drug Reactions. Second edition. London: Pharmaceutical Press; 2006. p 193-216

2. Lucena MI, Garca-Corts M, Cueto R, Lopez-Duran J,

Andrade RJ. Assessment of drug-induced liver injury n clinical

practice. Fundam Clin Pharmacol. 2008; 22(2):141-58

3. Chang CY, Schiano TD. Review article: drug hepatotoxicity.

Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25(10):1135-51

4. Bjornsson E. Review article: drug-induced liver injury n

clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 313

Agenia Naional a Medicamentului www.anm.ro

Ministerul Sntii www.ms.ro

Agenia European a Medicamentului www.ema.europa.eu

ENCePP www.encepp.eu

Societatea Internaional de Farmacovigilen www.isoponline.org

Societatea Internaional de Farmacoepidemiologie www.pharmacoepi.org

FDA www.fda.gov

LINK-URI UTILE

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului:

- v st la dispoziie cu informaii obiective despre

medicamente pe adresa de e-mail

[email protected] sau la rubrica Adreseaz o

ntrebare de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro

- ncurajeaz raportarea de reacii adverse la

rubrica Raporteaz un efect advers! pe site-ul

CCIM www.cim.umfcluj.ro

MANIFESTRI TIINIFICE VIITOARE

21-23 Aprilie 2012 - International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Mid-Year Meeting. Miami

Beach, Florida, USA.

23-26 August 2012 28th International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk

Management, Barcelona, Spania.

3-8 Octombrie 2012 Internatonal Congress of the International Farmaceutical Federation (FIP),

Amsterdam, Olanda.

http://www.fip.org/amsterdam2012/

30 Octombrie2 Noiembrie 2012 International Society of Pharmacovigilance (ISOP) Annual Meeting,

Cancun, Mexic.

http://www.isop2012.org/

Echipa de redacie

Redactor ef

Prof. Dr. Marius Boji

Consiliul redacional/ tiinific

Conf. Dr. Cristina Mogoan

Conf. Dr. Mariana Palage

ef lucrri Dr. Oliviu Votinaru

Echipa redacional

Asist. Univ. Drd. Anamaria Cozma

Asist. Univ. Drd. Snziana Cetean

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND

INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI

Str. Louis Pasteur Nr. 6 / 400349 / Cluj-Napoca

tel/fax: 0264 430368

e-mail: [email protected]

www.cim.umfcluj.ro

Editura Medical UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Buletin de Farmacovigilen ISSN 2069-1270

buletin de farmacovigilenta nr 1 an 3(2012).pdf

Documents