Boala Wilson

Prof. dr. Monica Lencu

UMF “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

Boala Wilson (degenerescenţa hepato-lenticulară)

Boală genetică transmisă autosomal recesiv caracterizată prin alterarea metabolismului cuprului: diminuarea încorporării în ceruloplasmină şi reducerea excreţiei biliare

Istoric

1912- Kinnear Wilson: “degenerare lenticulară progresivă, boală familială neurologică letală acompaniată de boală cronică de ficat ce evoluează spre ciroză”

Wilson SAK, Brain 1912; 34: 295-507

1912- Kayser şi Fleischer – asociere dintre depozitele corneene de cupru şi manifestările neurologice şi hepatice

Fleischer B, Deutsch Z. Nerven Heilk 1912; 44: 179-201

1951 – se utilizează primul chelator de cupru în tratamentul bolii Wilson (BW): BAL (Britisch anti-lewisite sau 2,3-dimercaptopropanol)

Cumings JN, Brain 1951; 74: 10-12 Denny Brown D et al. N. Engl Med 1951; 245

1956 – Walshe J – identifică D-penicillamina Walshe JM. Lancet 1956; 1

1960 – alterarea metabolismului cuprului are la bază anomalie geneticăBearn AG – Ann Hum Genet 1960; 24

1969 – se introduce în terapie un alt chelator – trientineWalshe J. Lancet 1969

1993 – se identifică gena mutantă ATP7BBull PC et al. Nat Genet 1993; 5

Tanzi RE et al. Nat Genet 1993; 5Yamaguchi Y et al. Biochem Biophys Res Commun 1993; 197

Metabolismul cuprului: normal şi în boala Wilson

Transportul cuprului în celula hepatică normală şi în boala Wilson

Proteine care intervin în metabolismul cuprului

-ATP7A sau ATP-aza Menkès, în enterocit, codată de gena ATP7A (asigură transportul cuprului transmembranal spre vena portă)

-CTR1

-Metallothionein

-Atox1

-ATP7B, hepatocit, codată de gena ATP7B, pe cromozomul 13q14.3

-ceruloplasmina

ATP7B în hepatocite. Studiu de imunofluorescenţă pe culturi de celule

Schaefer M et al. Am J Physiol 1999; 276

Epidemiologie

1/30.000-100.000 persoane

Sau 30/1 milion

Heterozigoţi: 1/90 naşteri

Vârsta diagnosticului: peste 5 ani – sub 40 de ani

Limite: 3 -80 ani

Femei/Bărbaţi: 2/1

Factori determinanţi

- genetici

- consanguinitatea

Spectrul clinic al bolii Wilson

1. Boală hepatică

2. Modificări oculare

3. Manifestări neurologice

4. Manifestări psihice

+

posibil afectări multiorganice

Modificări hepatice în boala Wilson

- Hepatomegalie asimptomatică

- Splenomegalie izolată

- Creşterea persistentă a activităţii aminotransferazelor

- Ficat gras

- Hepatită acută

- Aspect de hepatită autoimună

- Ciroză (compensată/decompensată)

- Insuficienţă hepatică fulminantă

Modificări oculare în boala Wilson- Inelul Kayser-Fleischer

Nu este patognomonic (se găseşte şi în boli cronice colestatice – CBP, colangită sclerozantă primitivă, colestază neonatală)

Prezent la 95% din pacienţii cu leziuni neurologice şi în 50-60% cu boală hepatică la momentul diagnosticului

Absenţa nu exclude boala! Frecvent absent la copii!

- Cataracta “sunflower”

- Strabism

- Nevrită optică

- Tulburări de vedere nocturnă

Modificări neurologice în boala Wilson

-Tulburări de coordonare motorie (parkinsonism)

- Tremurături, mişcări involuntare (coreoatetozice)

- Dizartrie, disfonie

- Distonie, rigiditate

- Spasticitate

- Sindrom pseudobulbar – disfagie

- Migrene

- Insomnie

Apar mai frecvent în decada a III-a (35%)

Pot apare şi la copii

Forme mixte: hepatice şi neurologice

Manifestări psihiatrice în boala Wilson

-Depresia

- Anxietate

- Neuroze

- Tulburări de personalitate, de comportament

- Psihoze

10% forme psihiatrice izolate

Manifestări extrahepatice în boala Wilson (10%)

Anemie hemolitică

Anomalii renale: aminoacidurie, nefrolitiază

Anomalii scleletale: osteoporoză, osteomalacie, artrite

Cardiomiopatie, aritmii

Pancreatită

Hipoparatiroidism

Infertilitate

Teste diagnostice în boala Wilson

1. Teste biochimice hepatice

- activitatea aminotransferazelor

- moderată

- nu reflectă severitatea

- alte teste: bilirubina (totală, directă, indirectă), fosfataza alcalină, gama GT, electroforeza

2. Bilanţul hemostazei

Teste diagnostice în boala Wilson

3. Ceruloplasmina sub 20 mg/dl (N: 20-40 mg/dl)

sub 5 mg/dl – diagnostic înalt sugestiv

Valori patologice: 80% din pacienţii cu forme hepatice

Valorile normale nu exclud diagnosticul (5-10%)

Valorile moderat scăzute impun explorare în dinamică

Variaţii: - crescută: în inflamaţii acute, sub tratament cu estrogeni şi cotraceptive orale, în sarcină

- scăzută: - nou-născuţi şi copiii până la 1 an (sub 10 mg/dl prin imaturitatea sistemului de metabolizare a cuprului);

- insuficienţă hepatică, malabsorbţie

- heterozigoţi cu anomalie moleculară, cu valori sub 10 mg/dl dar care nu vor dezvolta boala

Teste diagnostice în boala Wilson4. Cuprul: seric, urinar, hepatic

Cuprul seric

- scăzut

sau

- crescut (cuprul liber nelegat de ceruloplasmină)

Test diagnostic: cuprul nelegat de ceruloplasmină peste 25 μg/dl (N<15 μg/dl sau <150 μg/l)

Variaţii - crescut: în insuficienţa hepatică indiferent de etiologie, colestaza cronică, intoxicaţie cu cupru

Creşterea cuprului seric cu scăderea ceruloplasminei dovedeşte creşterea cuprului liber (test diagnostic pentru boala Wilson)

Valorile depind de acurateţea metodei

Teste diagnostice în boala Wilson4. Cuprul: seric, urinar, hepatic

Cuprul urinar

- test diagnostic: din urina/24 ore: peste 100 μg/ 24 ore (N sub 40 μg/24 ore)

(cuprul nelegat de ceruloplasmină la pacienţii simptomatici)

Variaţii: - 16-23% din pacienţii cu boală Wilson au sub 100 μg/24 ore necesitând investigaţii complementare

- crescut: în hepatita cronică activă, hepatita autoimună, hepatita acută, colangita sclerozantă primitivă

ATENŢIE la interpretare! Sub 50 μg/24 ore se exclude diagnosticul

din urina/24 ore după administrarea de 500 mg de D-penicillamină (la 12 ore după administrare) peste 1600 μg/24 ore (la copii are

valoare diagnostică mare)

- Pentru diagnostic se vor determina amândouă valorile

- Nu este test screening de diagnostic

Teste diagnostice în boala Wilson

4. Cuprul: seric, urinar, hepatic

Cuprul hepatic

pe fragment obţinut din PBH: cuprul cantitativ peste 250 μg/g de ţesut hepatic uscat (N sub 50 μg/g ţesut hepatic uscat)

Variaţii: - crescut: heterozigoţi (nu depăşeşte 250 μg/g de ţesut hepatic), colestaza cronică

- distribuţia cuprului în ficat este inomogenă, de la celulă la celulă, de la nodul la nodul în ciroza hepatică

Teste diagnostice în boala Wilson

4. Cuprul: seric, urinar, hepatic

Cuprul hepatic

Examen histochimic

- rhodamine

- orceina

- coloraţie argentică Timm (sensibilitate înaltă)

Examenul negativ nu exclude diagnosticul

Fals negativ: stocarea cuprului intracelular legat de metallothionina (în fazele iniţiale, la tineri)

Încorporarea cuprului radiomarcat în celula hepatică (în practică se utilizează rar)

Teste diagnostice în boala Wilson5. Biopsia hepatică

- iniţial: steatoză uşoară (micro/macroveziculară), nuclei glicogenaţi, necroză focală

- leziuni clasice de hepatită autoimună

- ciroză hepatică mai frecvent macronodulară (decada a doua)

- leziuni hepatice minore în formele exclusiv neurologice la adulţi

- leziuni severe de degenerescenţă hepatocelulară şi colaps al parenchimului, apoptoza hepatocitelor în insuficienţa hepatică fulminantă

- microscopie electronică: leziuni mitocondriale severe

Teste diagnostice în boala Wilson

6. Explorări neurologice

- RMN cerebrală (leziuni nespecifice): edem, glioză

sunt afectaţi: nucleii bazali, talamusul, trunchiul cerebral (diagnostic diferenţial între boala Wilson şi boala Parkinson juvenilă)

OBLIGATORIE la toţi pacienţii cu boală Wilson!

Teste diagnostice în boala Wilson7. Studii genetice

gena responsabilă ATP7B pe cromozomul 13q14.3

s-au descris peste 300 de mutaţii şi 80 de polimorfisme

cele mai frecvente mutaţii sunt His1069Q pe exonul 14, R778L

relaţia genotip-fenotip: mutaţia His1069Q se asociază cu leziuni neurologice tardive

Tehnicile de biologie moleculară se referă la identificarea heterozigoţilor, a genotipului sau haplotipului rudelor de gradul I ca screening pentru depistarea bolii în stadiul presimptomatic (prenatal, perinatal şi ulterior)

Exemplu de haplotipaj în b. WilsonChappins P et al. Ann Biol Clin 2005; 63

Diagnosticul bolii WilsonDificil în primul caz din familie

Se pune problema diagnosticului în:

- hepatopatie de cauză neelucidată

- şi/sau tulburări neurologice

- şi/sau tulburări psihice

la o persoană tânără (dar ATENŢIE nu numai!)

Sunt necesare următoarele explorări

- ceruloplasmina: scăzută (sub 5 mg/dl)

+

- inel Kayser-Fleischer

+

- creşterea cupruriei după proba cu D-penicilamină

+

- RMN cerebral

Tratamentul bolii WilsonEste indispensabil şi toată viaţa

1. Regimul alimentar

2. Chelatori de cupru - D-penicillamina

- trientine

- tetrathiomolibdat

3. Săruri de zinc (acetat, gluconat, sulfat)

4. Plasmafereza

5. Transplantul hepatic

6. Antioxidanţi: vit E

7. Viitor: terapia genetică şi transplantul de hepatocite

Schilsky ML. Biochem 2009; 9

Tratamentul farmacologicMedicamentul Mod de acţiune Efecte adverse Deteriorare

neurologică?

D-penicillamina 250 mg 500 mg 750 mg 1000 mg

- Se creşte cu 250 mg la 7 zile-Divizat în două prize- Administrat cu o oră înainte sau două ore după mâncare- Supliment: vit B6

- Chelator- Induce cupruria- Induce metallothionina- Acţiune imuno-supresivă

- febră- rash- proteinurie - reacţie lupus-like- anemie aplastică- leucopenie- trombocitopenie- sindrom nefrotic- leziuni cutanate- retinită severă- hepatotoxicitate- adenopatie

10-50% în fazele iniţiale ale tratamentului

Trientine (trien)

(trienthylene tetramine dihydrochloride)

750-1500 mg/zi în 2-3 prize

- Chelator- Induce crupruria

- gastrită- anemie aplastică- anemie sideroblastică

Ocazional în fazele iniţiale de tratament

Tratamentul farmacologicMedicamentul Mod de acţiune Efecte adverse Deteriorare

neurologică?

Tetrathiomolybdate (nu se comercializează în SUA şi Canada)

- Chelator- Blochează absorbţia cuprului- Induce eliminarea intestinală şi renală a cuprului- Indicat în leziuni neurologice

- anemie- neutropenie

Rar

Zinc (acetat, gluconat, sulfat)

150 mg/zi în 3 prize

- Blochează absorbţia cuprului la nivelul intestinului-induce metallothionina din enterocit

- gastrite- creşterea amilazelor- acumulare de zinc- perturbări imune (imunosupresiv)

Uneori în fazele iniţiale de tratament

Mecanismul acţiunii zincului în boala Wilson

MT = metallothionein Schilsky ML. Curr Gastroenterol Rep 2001; 3

Transplantul hepatic

Indicaţii

- lipsa de răspuns sau complianţă la tratamentul farmacologic

- insuficienţa hepatică fulminantă

Supravieţuire

5 ani 85% (Sen S et al. Liver Transpl 2002; 8)

Schema de tratament iniţial recomandată în boala Wilson

Brewer GJ si Askari FK. J Hepatolog 2005; 42

Observaţie clinicăFemeie 36 ani

AP Ø

AHC – frate decedat cu ciroză hepatică la 20 de ani (în urmă cu 20 de ani)

Istoric - debut de 4 săpt. prin creştere în volum a abdomenului, sindrom astenic

Examen obiectiv: ascită moderată, hepatosplenomegalie; fără modificări neurologice sau psihice

Diagnostic clinic - ciroză hepatică

- tumoră ovariană? (CA-125 de 100xN)

Paraclinic: - aminotransferaze crescute (moderat)

- hipergamaglobulinemie: 3,2 g%

- VSH crescut

- bilirubina totală 2,0 mg/dl

- ecografie, CT abdominal, examenul lichidului ascitic ciroză hepatică

- histologie hepatică ciroză hepatică

Observaţie clinicăDiagnostic – ciroză hepatică clasa Child B

Etiologia: nonvirală, nonautoimună (markeri HA negativi), nonalcoolică, nonmedicamentoasă, nonsecundară colestazei

Ceruloplasmina: 4 mg/dl (N> 20 mg/dl)Inelul Kayser-Fleischer prezentCupremia totală 2,0 μmol/l (N=14-21μmol/l)Diagnostic final – BOALĂ WILSON: ciroză hepatică (s-au eliminat cauzele obişnuite) + scăderea ceruloplasminei + inelul Kayser-Fleischer prezent + scăderea cupremiei totale

Observaţie clinică

Tratament - D-penicillamina

- spironolactonă

- vit. B6

Evoluţie clinică excelentă

- Se indică monitorizarea în timp + RMN cerebral

- Investigarea genetică a descendenţilor (1 copil cu ceruloplasmină la limita inferioară a normalului)