PATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE SI A FIBRINOLIZEI

BOALA VON WILLEBRANDdeficiena congenital sau dobandita, cantitativ sau calitativ a factorului von Willebrand (vWF)cel mai frecvent sindrom hemoragipar congenitaltransmitere autosomal dominant sau recesiv (unele tipuri)incidena real a bolii este de 1%

FACTORUL VON WILLEBRAND Glicoprotein plasmatic sintetizata in principal, de celula endoteliala , cu rol in:ADERAREA indirect a TROMBOCITELOR la structurile subendoteliale (GPIb/IX/V- vWF- colagen/fibre de elastin ale subendoteliului)AGREGARE TROMBOCITAR (prin ataarea la nivelul GPIIb/IIIa) TRANSPORT PLASMATIC al FVIII:C

STRUCTURA vWFMULTIMERI CU GREUTATE MOLECULARA (MGM) MICA, MEDIE , MAREF VIII: CCOFACTORUL RISTOCETINEI (vWF:RCoF)ANTIGENUL vWF (Ag : vWF)

CLASIFICAREA BOLII VON WILLEBRANDTIPUL 1

Deficienta partiala cantitativa a vWF70% din cazuriScaderea concordanta a Ag : vWF, vWF: RCoF, FVIIII:C, toate tipurile de multimeri scad proportionaltestele paraclinice pot fi normale sindrom hemoragipar minor mediu diagnosticul cel mai greu

TIPUL 2 TULBURRI CALITATIVE2A - pierderea MGM mare si scaderea functiei legate de trombocit2B pierderea MGM mare si afinitate crescuta pentru GPIb/IX/V 2M- scaderea functiei legate de trombocit dar fara pierderea MGM2N- scaderea afinitatii fata de FVIII:C

TIPUL 2Ag : vWF normal, absenta MGM mare, cu exceptia 2M ( structura normala a multimerilor)Sunt alterate testele functionale (vWF:CoR, CBA)2B- creste agregarea trombocitara indusa de ristocetina (RIPA)In celelalte subtipuri RIPA scazut/absent dar poate fi si normala2N- scaderea FVIII:C

TIPUL 3Deficienta severa de vWFScaderea marcata a Ag:vWF, vWF:RCoF , FVIII:CFVIII:C scade sub 5% alungind mult PTTsindrom hemoragipar sever, asemanator hemofiliei

MANIFESTRI CLINICE

Epistaxis din copilarie, care este ntlnit la 60% din cazuriGingivoragiiSngerri prelungite dup extracii dentareMeno-metroragiiHemoragii post intervenii chirurgicale i postpartumHematoame intramusculare i hemartroze mult mai rar (n tipul 3 de boal) Sindromul hemoragipar variaz foarte mult ca intensitate de la un tip la altul de boal i chiar la acelai pacient.

DIAGNOSTICUL PARACLINICTimpul de sngerare este prelungit Numrul de trombocite este normalPT normal; PTT, TH prelungiteAgregarea trombocitar indus de ristocetin (RIPA) este sczut sau absent (cu exceptia 2B- RIPA crescut)Antigenul factorului von willebrand (Ag:vWF) este scazut dar poate fi normal n tipul 2

Cofactorul ristocetinei (vWF: RCoF)- scazutCBA (Colagen Binding Activity)- scazutFactorul VIII (FVIII:C) este sczut mai ales n tipul 3 analiza electroforetic a multimerilor de factor von WILLEBRAND diagnosticul de subtip 2Analiza molecular a genei ce codifica vWF

TRATAMENT

terapia substitutiv in sindroame hemoragipare severe:Crioprecipitat Concentrate intermediar purificate de F VIII Terapie hormonal (contraceptive orale)- in menometroragiiTerapie antifibrinolitic (Acid tranexamic)- in extractii dentareDESMOPRESIN (DDAVP) = un analog de vasopresin care stimuleaz sinteza de vWF la nivelul celulei endoteliale ( indicata n special n tipul 1 de boal, ineficient n tipul 3); contraindicat n tipul 2B

BOALA VON WILLEBRAND DOBNDITgamapatii monoclonale (mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom)limfoproliferari croniceneoplazii mieloproliferative (PV, TE, LMC)lupus eritematos sistemictumori renalehipotiroidism severdezvoltarea de anticorpi anti-factor von Willebrand la politransfuzai

Mecanisme patogenice :Aparitia de anticorpi anti vWFAbsorbtia vwF sau a multimerilor pe celulele maligneCresterea degradarii ptoteolitice a vWFTulburari de sinteza la nivel endotelial

HEMOFILIA A (hemofilia clasic) Deficiena cantiativ sau calitativ a factorului VIII:CTransmitere genetica legata de cromozomul X (boala manifest apare la sexul masculin, femeile fiind purttoare)Inciden de 1/5000 baiei nscui sau de 1/10.000-20.000 n populaie Cea mai frecvent anomalie congenital a hemostazei secundare

TABLOU CLINIChematoame intramuscularehemoragii intraarticulare, n special la nivelul articulaiilor mari (se complic n timp cu artroze i impoten funcional)hemoragii gastro-intestinalehemoragii la nivelul organelor interne, hemoragii retroperitonealesngerri prelungite post-extracii dentare i post-intervenii chirurgicalehemoragii posttraumatice (hematoame, sngerri prelungite din plgile tiate)hematoame la locul de venopuncie sau a injeciilor intramusculare

PARACLINIC TS, numrul de trombocite - normale PT normalTH, PTT prelungite (in functie de nivelul FVIII)Diagnosticul de certitudine = dozarea factorului VIII (coagulometric, imunologic) - nivele plasmatice sczute

Diagnosticul prenatal - analiz cromozomial dup amniocentez sau prin dozarea factorului VIII n sngele fetal dup sptmna a 18-aDepistarea purttoarelor de hemofilie: raportul F VIII / factor von Willebrand scazut < 0,7 (VN=1); confirmare prin analiz cromozomial

FORME DE HEMOFILIE A

FORMA SEVER Factorul VIII < 1%. (70% din cazuri) SH sever, spontanFORME MEDII Factorul VIII = 1-5% - (15% din cazuri); SH post traumatisme minoreFORME UOARE Factorul VIII = 5% (15% din cazuri); SH post tramatisme severeFORME FOARTE USOARE- Factor VIII= 5-25%

TRATAMENT

TRATAMENT SUBSTITUTIV plasm proaspt, plasm proaspt congelatcrioprecipitat sau concentrate de factor VIII Limite:Transmitere a infectiilor virale (hepatita B, C, HIV) Hemoliz intravascular Creteri ale fibrinogenemiei Dezvoltarea de anticorpi anti factor VIII (se indica preparate inalt purificate de FVIII i ndeprtarea anticorpilor prin plasmaferez sau terapie imunomodulatoare cu cortizon, ciclofosfamid)

Terapia cu factor VII recombinat n scopul stimulrii coagulrii pe calea extrinsec Geneterapia - inserarea de gene normale n genomul pacientului Tratamente ortopedice Recuperarea mobilittii articulare Tratamente chirurgicale n cazul hematoamelor mari profunde sau intramusculare

HEMOFILIA B(hemofilia Christmas)Deficiena factorului IX al coagulriiTransmitere legat de cromozomul XIncidena bolii este estimat la 1/30.000 in populatie20% din totalul cazurilor de hemofilie

TABLOU CLINIC

Sindrom hemoragipar asemntor celui din hemofilia ADeosebirea clinic - tipul sever de hemofilie B (factor IX < 1%) este mai puin frecvent comparativ cu tipul sever de hemofilie A

DIAGNOSTIC PARACLINIC TS, numar trombocite - normalePT= normal, prelungirea PTTdozarea factorului IX - nivele plasmatice scazute Depistarea tarei la femeile purttoare - prin analiz cromozomial

FORME CLINICE DE BOALFORMELE SEVERE concentraia de factor IX este sub 1% ( in 50% din cazuri)FORMELE MEDII concentraia de FIX 1-5% (in 30% din cazuri)FORME UOARE FIX = 5-30% (in 20% din cazuri)

Tratament

TERAPIA SUBSTITUTIV plasm proaspt, plasm proaspt congelat concentrat de complex protrombinic conin factorii coagulrii dependeni de vitamina K printre care i FIXCOMPLICAIILE TERAPIEI SUBSTITUTIVE: transmiterea unor infecii virale (VHB, VHC, HIV) dezvoltarea de anticorpi anti factor IX complicaii tromboembolice sau CID n administrrile prelungite de concentrat de complex protrombinic

DEFICIENA CONGENITAL A ALTOR FACTORI AI COAGULRIIReprezint 1% din patologia congenital a coagulriiClinic - sindrom hemoragipar de intensitate variabilaPrelungirea timpului de coagulare corespunztor cii pe care se afl factorul deficient Diagnostic - dozarea factorilor coagulrii Tratamentul - substituie (plasm proaspt congelat sau concentrat de complex protrombinic pentru deficitul de factori VII, X i II)

AFECIUNI DOBNDITE ALE COAGULARII 1. DEFICIENA DE VITAMINA K:

la nou-nscut n primele zile (absena sintezei de vitamin K de ctre bacteriile intestinale, continut scazut de vitamina K in laptele matern)alimentaia parenteral prelungit mai ales asociat cu antibioterapie terapia cu anticoagulante cumarinice (Sintrom, Trombostop)afeciuni hepatice, boli obstructive ale cilor biliarepatologia intestinului (boala celiaca, parazitoze, intestin scurt, diarei cronice)sindroamele de malabsorbie deficite nutriionale

CLINIC - sindrom hemoragipar de intensitate variabil, (echimoze, gingivoragii, hematoame intramusculare, hematurie sau hemoragii gastro-intestinal)PARACLINIC - iniial o alungire doar a PT, ulterior aprnd i prelungirea PTTTRATAMENTUL - oral sau parenteral, preparate de vitamina K naturale sau sintetice- n cazurile severe se administreaz i plasm sau concentrat de complex protrombinic

2. AFECIUNILE HEPATICETulburri n sinteza factorilor plasmatici ai coagulrii (cu excepia factorului VIII care este semnificativ crescut)Tulburri ale capacitii de epurare a ficatului Creterea activitii fibrinolitice n ciroza hepatic i insuficiena hepaticTrombocitopenie i tulburri ale funciei trombocitareScderea sintezei anticoagulanilor naturali i n special a antitrombinei IIIEste frecvent ntlnit CID-ul cronic

CLINIC - sindrom hemoragipar de intensitti variate, favorizat de prezena varicelor esofagiene, ulceraiilor digestive PARACLINIC - prelungirea PT, APTT-ul poate fi normal (compensat de nivelul crescut de factor VIII) sau prelungit; in evolutie scaderea fibrinogenului. In CID-ul cronic PDF, D-D pozitiviTRATAMENTUL substitutie (plasma proaspat, plasm proaspt congelat, crioprecipitat sau concentrat de fibrinogen) i cu vitamina K parenteral

3. ALTE COAGULOPATII DOBANDITEBOLI RENALE (UREMIE)

HIPERLIPOPROTEINEMII

NEOPLAZII

PREZENA DE INHIBITORI AI FACTORILOR COAGULRII- apar in urma terapie substitutive din hemofilii

COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID)Formarea diseminat de trombi n circulaia sistemic, ca urmare a Activrii coagulrii urmat de Activarea secundar a fibrinolizeiConsumul factorilor de coagulare i a trombocitelor Sindrom hemoragipar

COAGULOPATIE DE CONSUM BOAL CONSUMTIV TROMBOHEMORAGIC

ETIOPATOGENIEINFECII (prevalena cea mai mai mare n etiologia CID) bacteriene Gram negativi, meningococ, pneumococ etc.virale herpes, rubeola, hepatita acut, citomegalovirus, etc.ricketiamicotice histoplasma, aspergilozaparazitare malaria, kala-azar, tripanosomiazaCOMPLICAII OBSTETRICALE (pe locul doi)dezlipirea de placent avortul septicembolia cu lichid amnioticft mort i reinutmola hidatiformeclampsia i preeclampsia

TRAUMATISME: politraumatismearsuri extinseintervenii chirurgicale extinsefracturi cu embolie grsoastraumatisme cranio-cerebraleNEOPLAZII: adenocarcinoame (prostat, pancreas, sn, plamn, ovar, etc.)rabdomiosarcom, neuroblastom, carcinoame metastazanteAFECIUNI HEMATOLOGICE:leucemii acute (LAM3, LAM4)hemoliza intravascular (transfuzii incompatibile, induse medicamentos, HPN, siclemia, etc.)

AFECIUNI VASCULARE:hemangiomul cavernos, anevrisme, coarctaia de aort, aortita Takayasu, grefe arteriale, valvele protetice hipoxia i hipoperfuzia (infarct miocardic, hipotermia, diferite forme de oc)ALTELE: muctura de arpeanafilaxiaocul termicrejectul de allogrefe, boala gazd contra grefacidoza diabeticpancreatita acutsubstitutia cu concentrat de complex protrombinicdeficiena homozigot de protein C, etc.

MECANISME ETIOPATOGENICE DE INIIERE A CID-ULUI

ACTIVAREA COAGULRII PE CALEA EXTRINSEC - cantitatea axcesiva de factor tisular se produce prin:agresiunea endoteliului (endotoxinelor Gram negative, complexelor imune, citokine)indusa de ctre monocitele (endotoxine, complexelor imune, procesele neoplazice i n LAM4,5)prin distrucii endoteliale extinse (traumatisme cranio-cerebrale, arsuri extinse, intervenii chirurgicale mari, vasculite i vasculopatii)material tisular tromboplastin-like (fat mort si retinut, din granulaiile promielocitelor n LAM3)

Activarea coagulrii prin factorul de contact (aciunea direct a endotoxinelor, complexelor antigen-anticorp din transfuziile incompatibile; activarea prin contact la nivelul diferitelor suprafee protetice (valve, grefe, baloane intraaortice)Activarea direct a unor factori ai coagulrii (ex. activarea FXII sub aciunea acizilor grai n embolia grsoas, activarea FX de ctre mucina eliberat din adenocarcinoame, aciunea direct asupra fibrinogenului a unor substane trombin-like ex. veninul de arpe)Eliberarea n circulaie a unor fosfolipide cu rol procoagulant (din membrana eritrocitar n hemolizele intravasculare, din leziunile cerebrale, etc.)

se formeaz trombi diseminai n microcirculaie, tulburri circulatorii, cu suferina consecutiv a organelorconsumul la nivelul lor a factorilor plasmatici ai coagulrii, a anticoagulanilor naturali i a trombociteloractivarea secundar a fibrinolizeianemie microangiopaticablocarea mecanismelor de epurare fiziologic din circulaie a diferitelor substane sintetizate i activate n exces

CID-UL CRONIC SAU COMPENSATstimulii declanatori acioneaz intermitent sau persistent dar cu intensitate mult mai scazutaproducia i distrucia de factori ai coagulrii i ai fibrinolizei i trombocite, sunt echilibrateaspecte clinice i paraclinice foarte variate, estompate i dificil de diagnosticatcondiii etiologice ce pot duce la un CID cronic: moartea fetal intrauterin, hemangiomul cavernos, adenocarcinoamele, amiloidoza, rejectul de allogref renal, metastaze carcinoide

MANIFESTRI CLINICEMANIFESTRILE CLINICE ALE BOLII DE BAZSINDROMUL HEMORAGIPAR, caracterizat prin echimoze ntinse, n hart geografic, peteii hematoame la locul de venopuncie sau a cateterelor gingivoragii, epistaxisuri hemoragiile gastro-intestinale, hemoptizia sau hematuriahemoragiile prin locurile de dren sau traheostoma n cavitile seroase n CID-ul cronic sindromul hemoragipar este mai puin frust, fiind caracterizat prin echimoze, episoade repetate de epistaxis sau alte sngerri mucoase

MANIFESTARI TROMBOTICE : necroze extinse la nivelul extremitailor (falange, nas) ca urmare a ocluziilor trombotice i a infarctelor tegumentare, ntlnite n CID-ul acutPentru CID-ul cronic sunt caracteristice episoadele de tromboflebit recurent; de exemplu semnul Trousseau = tromboflebite migratorii recurente, este o manifestare frecvent ntlnit n CID-ul cronic asociat neoplaziilor

MANIFESTRI ALE SUFERINEI DE ORGAN prin hipoperfuzie i anume : insuficien renal acutdetres respiratorie suferin hepatictulburri funcionale ale sistemului nervos central (com, delir, reacii meningeale) ANEMIE HEMOLITICE MICROANGIOPATICE (consecutiv pasajului eritrocitelor prin reeaua de fibrin de la nivelul microtrombilor diseminai n circulaie).

Diagnostic paraclinicdatele de laborator n CID sunt variabile n timp, modificndu-se cu rapiditate n funcie de progresia bolii sau de introducerea terapieirezultatele testelor de laborator trebuie interpretate n contextul bolilor declanatoare ale CID-ului (de exemplu nivelul fibrinogenului n CID-ul consecutiv unui proces infecios cu hiperfibrinogenemie)

TESTE DE SCREENINGTrombocitopenie variabila (50.000 2000 3000/mmc) - nc din fazele iniiale ale CID-ului + tulburri ale agregrii trombocitareTS prelungitTimpii de coagulare PT i PTT n limite normale sau foarte uor prelungii n fazele iniiale ale CID-ului; se prelungesc progresiv n faza secundar. Timpul de trombin (TT) i timpul de reptilaz (TR) sunt de asemenea prelungii

Concentraiile plasmatice de fibrinogen i factori ai coagulrii (n special factorii VIII, V i XIII) sunt sczuteHLG anemie microangiopatica - frotiului de snge periferic - prezena de schizocite, microsferocite, hematii n coif sau alte fragmente eritrocitare Teste de hemoliza pozitive (nivele crescute de LDH, scderea haptoglobinei serice, hemoglobinemie i hemoglobinurie)

Testul monomerilor de fibrin - pozitiv n prima faz a CID-ului (faza de hipercoagulabilitate) i se negativeaz n evoluie Testele de fibrinoliza - Timpul de liz a cheagului euglobulinic (TLCE) este scurtat, nivele crescute de produi de degradare ai fibrinei i fibrinogenului (PDF) si D-Dimeri

MARKERI SPECIFICI DE DIAGNOSTIC PARACLINICFragmentul 1 + 2 rezultat din transformarea protrombinei n trombin (F 1 + 2)Complexele trombin antitrombin III (TAT)Fibrinopeptidele A i B Antitrombina III test important n diagnosticul i monitorizarea terapiei CID

nivele plasmatice sczute de plasminogen prezena plasminei libere n circulaie2 antiplasmina, PAI1 - sczute evidenierea complexele PAP, plasmin alfa2 macroglobulin Factorul 4 trombocitar i -tromboglobulina = markeri ai secreiei i reactivitii trombocitare - sunt crescui la pacienii cu CID (utili n monitorizarea tratamentului n CID)

TRATAMENTTratamentul afeciunii primare care a generat CID Oprirea procesului de coagulare intravascularSubstituia factorilor de coagulare, a trombocitelor i a hemoglobineiCombaterea fibrinolizei secundareTratamentul complicaiilor

TRATAMENTUL ANTICOAGULANTHeparinat de Na: 70-140 U/kg intravenos la fiecare 4 ore sau 15-20 U/kg/or PIV continu sau2500-5 000 U i.v./6ore( 10 000-20 000U/24ore)Heparinat de Ca: 6 500-12 500 U s.c./12ore( 13 000-25 000U/24ore)! trombocitopenie sever se reduc dozele Durata tratamentului este de 5-7 zile! Nu se administreaz heparinoterapie n CID-ul obstetrical sau CID-ul din suferinele hepatice severe i n CID-ul fulminant

TERAPIA DE SUBSTITUIE CU TROMBOCITE I FACTORI DE COAGULARECrioprecipitat Concentrate liofilizate de fibrinogen n cazurile cu trombocitopenie < 50 000/mmc i sindrom hemoragipar, se administreaz transfuzie de mas trombocitar. Concentrate purificate de ATIIIPlasm proaspat congelat Mas eritrocitar 1u/zi

TERAPIA ANTIFIBRINOLITICn CID-ul acut, atunci cnd pacientul continu s sngereze Cand nivelul de alfa2-antiplasmin este mai mic de 30% din normalTrasylol 1 mil.U n PIV lent n 24 oreEACA n doz de 0,3g/kgc/24ore, fracionat n 4 prize, la fiecare 6 ore (urmat de substitutie i.v. fibrinogen, plasm liofilizat)

TRATAMENTUL COMPLICAIILOR

combaterea soculuihemodializa n caz de IRAterapia insuficienei corticosuprarenaliene acuteterapia afectrilor pulmonare i digestive

NOI TERAPII N CIDInhibitori de proteaze: aprotinina, gabexate, alfa1antitripsina recombinantDithiocarbamati- inhiba activitatea factorului tisular (in vitro)Infuzia de protein C activatFactorul VII recombinant administrat n sindroamele hemoragipare fulminante cu scopul de a activa coagularea pe calea extrinsec

PATOLOGIA FIBRINOLIZEI

= Afectiuni congenitale/dobandite manifestate clinic fie prin sindrom hemoragipar, fie prin manifestari trombotice

ACTIVAREA fibrinolizei=> SINDROM HEMORAGIPARDEPRIMAREA fibrinolizei =>MANIFESTARI TROMBOTICE

!Sindromul hemoragipar datorat tulburarilor de fibrinoliza se caracterizeaza prin aparitia hemoragiilor in doi timpi (apare o noua sangerare la cateva ore dupa punctii venoase, punctii evacuatorii, biopsii, interventii chirurgicale, ca urmare a lizei premature a dopului hemostatic)

ANOMALII CONGENITALE CARE PREDISPUN LA SANGERAREDeficitul de 2 antiplasminaDeficitul de PAICresteri cu caracter familial al t-PAANOMALII CONGENITALE CARE PREDISPUN LA TROMBOZAScaderea activitatii t-PAAnomalii cantitative si calitative ale plasminogenuluiCresteri cu caracter familial al PAI

ANOMALII DOBANDITE CARE DUC LA SINDROM HEMORAGIPAR (ACTIVAREA FIBRINOLIZEI)Ciroza hepatica Leucemia promielocitara AmiloidozaSindromul nefroticCIDFibrinoliza primara

ANOMALII DOBANDITE CARE DUC LA TROMBOZA (DEPRIMAREA FIBRINOLIZEI)STATUSUL POSTOPERATORVASCULITEATEROSCLEROZAUNELE NEOPLAZII

FIBRINOLIZA PRIMARA = activarea spontan, sistemic, a fibrinolizei, independent de activarea coagulrii, urmat de o degradare proteolitica exagerata a fibrinogenului i a altor proteine (FV, FVIII, FXIII, complementul) cu apariia unui sindrom hemoragipar mai mult sau mai puin sever

EtiopatogenieAfeciuni severe ale ficatului (ciroz hepatic)Neoplazii urogenital (carcinomul metastazant de prostat)Intervenii chirurgicale la nivelul aparatului uro-genital, a pancreasului, plmnului, bypass cardio-vascularLeucemia acut promielocitar (LAM3)Supradozarea terapiei trombolitice (steptokinaza)Hipoxiaocul termic (arsuri grave)Electrocutarea

Mecanisme patogenicetulburri ale epurrii t-PA (ex. n ciroza hepatic)eliberarea excesiv de t-PA (intervenii chirurgicale) eliberarea excesiv de u-PA n neoplasmele uro-genitaleterapia trombolitic cu Streptokinazsau scderea inhibitorilor fibrinolizei (deficitele genetice de PAI1 sau alfa2-antiplasmin)

Diagnosticul paraclinicNumrul de trombocite este normal timpii de coagulare (PT, PTT, TT) - foarte uor prelungii sau chiar normali Fibrinogenul este mult sczut TLCE mult scurtat Plasminogenului, alfa2-antiplasmina - sczuteplasmina liber si complexe plasmina-antiplasmin (PAP) n circulaie

Produii de degradare ai fibrinogenului i fibrinei (PDF) sunt intens crescui n plasm D-Dimerii sunt n limite normaleFibrinopeptidele A i B, testul monomerilor de fibrin -sunt n limite normale

Fibrinoliza primarCIDNumr trombociteNormalSczutPT,PTTNormale/uor prelungitePrelungiteFV, FVIII, FXIIISczuiNormali/scazuiFibrinogenSczutSczutATIIINormalSczutTMFNegativPozitivTLCESczutMult sczutPDFIntens pozitivIntens pozitivPlasminogenSczutSczutD-DimeriNormaliCrescuiFrotiul perifericRelativ normalAnemie microangiopatic

Tratamentul Ageni antifibrinolitici acidului epsilon amino-caproic (EACA)acidul tranexamic care !nu se administreaz dect dac este exclus diagnosticul de CID, n special prin testul D-DimerilorTerapie substitutiva