Titlu articolBOALA HEPATICĂ ALCOOLICĂ

Cuvinte cheieboală hepatică alcoolică, steatoză, hepatită acoolică, fibroză

Articol

Alcoolul este principala cauză a bolilor cronice hepatice în Europa. Profilul afecțiunilor hepatice determinate de consumul cronic de băuturi alcoolice are o mare variabilitate individuală în ceea ce privește severitatea și progresia bolii. Spectrul bolii hepatice alcoolice cuprinde: steatoza hepatică (acumularea de picături de grasime în hepatocite), hepatita alcoolică (inflamație cu neutrofile și leziuni necrotice ale hepatocitelor), fibroza hepatică/ciroza, carcinomul hepatocelular (apare la 2% dintre pacienții cirotici).

Istoria naturală a bolii hepatice alcoolice. Rolul factorilor genetici şi de mediu

Boala hepatică alcoolică este cea mai frecventă boală cronică a ficatului în ţările vestice, în care factorii de mediu şi cei legaţi de gazdă modulează evoluţia şi progresia leziunilor hepatice. Factorii de mediu (non genetici) cruciali ce influenţează severitatea leziunilor din hepatopatia alcoolică sunt: cantitatea de alcool consumată de-a lungul timpului, continuitatea abuzului şi tiparul consumului. Spre deosebire de alte boli cronice ale ficatului, boala hepatică alcoolică poate fi prevenită; ea nu se dezvoltă decât în urma unui consum excesiv de băuturi alcoolice, iar consumul de alcool propriu-zis nu este neapărat suficient pentru a produce injurii hepatice severe. Numeroase studii efectuate pe oameni au demonstrat că toţi cei care consumă băuturi alcoolice în exces (peste 60 g alcool pe zi) dezvoltă steatoză hepatică, ce poate asocia necroză inflamatorie şi fibroză în doar aproximativ o treime dintre cazuri, în timp ce 10% progresează spre ciroză; dintre cei cu ciroză, 1-2% pe an dezvoltă carcinom hepatocelular drept complicaţie severă. Se presupune că acestă variabilă a istoriei naturale a bolii este rezultatul interacţiunii complexe dintre factorii de risc de mediu şi cei legaţi de gazdă.Factorii ce ţin de gazdă sunt reprezentaţi de sex, etnie, coexistenţa sindromului metabolic, infecţia cu virusurile hepatitice B sau C şi supraîncărcarea cu fier. În ceea ce priveşte sexul, s-a demonstrat că

femeile sunt mai susceptibile de a dezvolta afectare hepatică atunci când sunt expuse la aceleaşi cantităţi de alcool ca şi bărbaţii. O posibilă explicaţie vizează rolul estrogenilor şi impactul lor asupra stresului oxidativ şi al inflamaţiei, cât şi cantitatea de alcool dehidrogenază gastrică, precum şi volumul de distribuţie mai mare în rândul bărbaţilor. Hispanicii dezvoltă mai des boală hepatică alcoolică decât negrii sau caucazienii; se pare că, aceste diferenţe etnice pot fi puse atât pe seama cantităţii şi tipului de alcool consumat, cât şi pe seama alimentaţiei tradiţionale şi a diferenţelor socioeconomice. Un factor de risc inechivoc pentru dezvoltarea bolii hepatice alcoolice este obezitatea, sinergia dintre obezitate şi consumul excesiv de alcool reflectând mecanisme similare atât pentru hepatopatia alcoolică, cât şi pentru steatohepatita nonalcoolică (creşterea stresului oxidativ prin inducţia CYP450 2E1, hipersecreţia de citokine proinflamatorii şi factori profibrogenici precum noradrenalina, angiotensina II şi leptina din ţesutul adipos). De asemenea, numeroase studii au arătat că pacienţii cu hepatită cronică cu virus C care consumă peste de 40 g de alcool pe zi au un risc de 4 ori mai mare de a dezvolta ciroză.Există un număr crescut de dovezi prin care s-a demonstrat rolul factorilor genetici în apariţia alcoolismului: variaţia genică a ADH, ALDH şi GABA, însă aceste modificări genice nu sunt implicate şi în apariţia bolii hepatice alcoolice; deşi lipsesc numeroase date din analiza întregului genom al pacienţilor cu hepatopatie alcoolică, se pare că doar două polimorfisme genice se califică drept factori de risc: TNFα -238A și PNPLA3 rs738409. 

Mecanismele patogenice ale steatohepatitei alcoolice (ASH) și ale fibrozei hepatice

Mecanisme moleculare ale steatozei alcooliceSteatoza apare prin modificari metabolice determinate de alcool, și anume:     Creșterea lipolizei grăsimilor din țesutul adipos periferic, cu transformarea acestora în acizi grași neesterificați ce se vor depozita la nivelul ficatului;     Creșterea lipogenezei hepatocitare (cu sinteza de acizi grași) și scăderea beta-oxidării mitocondriale a acizilor grași;     Scăderea eliminării grăsimilor de către ficat.

    Scăderea oxidării acizilor grași determinată de alcoolLa nivelul hepatocitelor, alcoolul este metabolizat în acetaldehidă de către alcooldehidrogenază (ADH), sub acțiunea citocromului P4502E1;

aceasta este cea care determină efectele toxice hepatice. Acetaldehida este transformată în acetat de aldehid dehidrogenază mitocondrială. Scăderea raportului NAD+/NADH determină scăderea oxidării mitocondriale a acizilor grași.

    Sinteza acizilor grași indusă de alcoolAcetaldehida determină creșterea lipogenezei, prin activarea unei componenete sterolice care se fixează de proteina 1-c (SREBP-1c) și reglează enzimele lipogenetice. Exprimarea SREBP 1-c este indusă atât direct, de către acetaldehidă, dar și indirect prin intermediul reticulului endoplasmic, de către alcool și hiperhomocisteinemie. 

    Scăderea indusă de alcool a factorilor ce limitează acumularea hepatică de grăsimiAlcoolul determină inhibarea adiponectintinei și a enzimelor care determină clearance-ul lipidelor de la nivelul hepatocitelor

Mecanisme moleculare ale steatohepatitei (hepatitei) alcoolice     Acțiunea sistemului imunCelulele Kupffer au un rol important în inițierea și progresia leziunilor hepatice determinate de alcool. Ingestia cronică de alcool determină disbioza intestinală și creșterea permeabilității intestinale, ce duce la creșterea nivelurilor serice de LPS (lipopolizaharid), o endotoxină derivată din intestin care activează celulele Kupffer. În plus, alcoolul, prin creșterea stresului oxidativ și eliberarea unor mediatori proinflamatori (citokine- TNF, IL1, chemokine- MCP-1, CXC, IL8), crește sensibilitatea celulelor Kupffer la LPS. Pe de altă parte, acetatul determină creșterea eliberării de citokine din celulele Kupffer, prin acetilarea histonelor. Date recente arată că și complementul contribuie la activarea celulelor Kupffer și eliberarea de TNF alfa. TNF alfa este un mediator major al leziunilor hepatice determinate de alcool. Alcoolul determină, de asemenea, scăderea răspunsului antiinflamator. Celulele Kupffer activate eliberează mediatori antiinflamatori cu proprietăți hepatoprotectoare, cum ar fi IL10. Secreția inadecvată de IL10 și producția crescută de TNF alfa determină agravarea inflamației, la pacienții cu hepatită alcoolică.Limfocitele T helper 17 (Th17) reprezintă o clasă de limfocite CD4+ descrisă recent, care produc IL17 și IL22. Transformarea limfocitelor CD4 în Th17 este determinată de IL6 și IL1, care sunt sintetizate în cantitate crescută de celulele Kupffer la pacienții cu boală hepatică alcoolică. În plus, IL17 determină chemoatracție de neutrofile prin creșterea producției de IL8 și GROalfa de către celulele hepatice

stelate.Migrarea neutrofilelor la nivelul ficatului este evenimentul inflamator major la pacienții cu steatohepatită alcoolică (hepatită alcoolică). Este determinată de IL17 și de citokinele și chemokinele derivate din celulele Kupffer (TNF alfa, IL1, CXC).

    Stresul oxidativSteatohepatita alcoolică se caracterizează prin creșterea stresului oxidativ și scăderea mecanismelor antioxidante de apărare. Hepatocitele și celulele Kupffer sunt sursele principale de oxidanți ca răspuns la expunerea cronică la alcool. Stresul oxidativ determină leziuni mitocondriale, peroxidarea lipidelor și apoptoza hepatocitelor. Scăderea mecanismului de apărare antioxidant apare prin depleția de glutation mitocondrial indusă de alcool.

    Autofagia indusă de alcoolEste o cale de degradare a proteinelor și lipidelor de la nivel lizozomal și de îndepărtare a proteinelor și mitocondriilor afectate. Este necesar să fie clarificat rolul protector al autofagiei la pacienții cu boală hepatică alcoolică.

Mecanismele fibrozei hepatice induse de alcool    Factori ce influențeaza evoluția fibrozei în BHAÎn afara corelației între cantitatea ingerată de alcool și gradul fibrozei hepatice, cei mai importanți factori de mediu ce influențează evoluția spre fibroză hepatică a pacienților cu abuz de alcool sunt obezitatea și fumatul. Rolul factorilor metabolici, cum ar fi rezistența la insulină, este neclar, dar se pare că favorizează fibroza. Factorii genetici influențează, cu siguranță, efectul nociv al alcoolului (au fost studiați factorii genetici ce acționează asupra principalelor enzime implicate în metabolismul alcoolului: ADH, ALDH, citocromul P4502E1; citokinele proinflamatorii: TNFalfa, IL1beta, Il1,IL2,IL6,IL10; căile intracelulare induse de LPS ce includ CD14, TLR4).

    Aspecte moleculare ale fibrogenezeiFibroza hepatică reprezintă acumularea în exces a matricei fibrilare extracelulare, în contextul unei boli cronice de ficat, cu apariția de cicatrici. Rolul cheie este jucat de miofibroblaști care produc matricea extracelulară, celulele hepatice stelate fiind principala sursă a miofibroblaștilor.

    Mecanisme patogenice ale fibrozei în BHA

Ficatul gras alcoolic poate dezvolta infiltrat inflamator (în special PMN neutrofile), cu apariția de leziuni hepatocelulare ce progresează spre fibroză și ciroză. Hepatocitele, celulele Kupffer, celulele hepatice stelate și celulele inflamatorii atrase din circulația sangvină participă toate în patogeneza fibrozei.Metabolizarea alcoolului la acetaldehidă, generarea de specii reactive la oxigen (ROS) ce determină peroxidarea lipidelor, rolul citokinelor și al inflamației, precum și al endotoxinelor și receptorilor TLR, sunt mecanisme patogenice descrise anterior care intervin și în fibrogeneză. La pacienții cu BHA, stresul celular este sever și persistent, ducând la moarte hepatocitară (apoptoză) și necroză prin stimularea căii c-JUN N-terminal Kinase (JNK). Leziunile celulare determinate de consumul persistent de alcool apar atât la nivelul hepatocitelor, dar și la nivelul celulelor Kupffer și celulelor stelate. Activarea celulelor hepatice stelate dependentă de ROS determină depozitarea colagenului și a altor componente ale matricei extracelulare. În consecință, apare fibroza perivenulară și periportală ce poate determină bridging fibrosis și ciroza.

Mecanisme comune ale fibrogenezei în SHA și SHNA    ApoptozaSteatohepatita alcoolică se caracterizează prin apoptoză hepatocitară și apariția de corpi apoptotici care sunt recunoscuți ca stimuli profibrogenici puternici.

    Sistemul canabinoid endogenCanabinoizii sunt un grup de molecule cu proprietăți modulatorii asupra fibrogenezei hepatice. Celulele stelate hepatice au receptori canabinoizi, CB1 și CB2. Inactivarea receptorilor CB1 scade fibrogeneza prin scăderea TGF beta1 hepatic (factorului de creștere β) și reducerea acumulării de celule fibrogenice în ficat. Pe de altă parte, activarea receptorilor CB2 are, de asemenea, efect antifibrogenic.

    Dezechilibrul adipokinelorStudii recente au evidențiat o legătură între adipokine și diferite aspecte ale BHA, incluzând fibroza. Au fost obținute date importante despre leptină și adiponectină. Leptina mediază efectele profibrogenice la nivelul ficatului. Celulele hepatice stelate au receptori pentru leptină și, sub acțiunea acesteia, stimulează fibrogeneza. Leptina are, de asemenea, efect asupra celulelor Kupffer, celulelor sinusoidale endoteliale, stimulând acțiunea TGF beta.Adiponectina crește sensibilitatea la insulină și are efecte

antiinflamatoare. Acțiunea antifibrogenică a adiponectinei a fost demonstrată la animale, unde a ameliorat diferite tipuri de steatohepatită. Astfel s-a demonstrat că adiponectina determină scăderea leziunilor hepatice și a fibrogenezei în BHA.

Metode neinvazive de diagnostic al bolii hepatice alcoolice

Deși este una dintre cele mai frecvente afecțiuni cronice hepatice, boala hepatică alcoolică (ALD) este, în general, subestimată ca urmare a absenței metodelor neinvazive de screening. Spre deosebire de hepatitele virale, lipsa markerilor specifici determină, de cele mai multe ori, diagnosticul ALD în stadii avansate de ciroză decompensată. Trebuie remarcat faptul că 40% dintre pacienții cu ciroză sunt asimptomatici, iar testele specifice hepatice de laborator sunt normale la 40% dintre pacienții cu ciroză etilică.ALD cuprinde mai multe stadii clinice: steatoza etilică, steatohepatita (hepatita alcoolică) și ciroza. Diagnosticul ALD se bazează pe o combinație de parametri ce includ: istoricul de consum exagerat de băuturi alcoolice, examenul clinic, probele biologice, tehnicile imagistice, elastografia hepatică și biopsia hepatică. Examenul fizic variază considerabil la pacienții cu ALD, iar semnele fizice sunt sugestive, dar au sensibilitate mică.

Diagnosticul clinic al ALDSemnele clinice sugestive etilismului sunt: hipertrofia parotidiană bilaterală, topirea maselor musculare, denutriția, semnul Dupuytren și semnele neuropatiei periferice simetrice. La pacienții cu ciroză, deși multe semne clinice nu sunt specifice etiologiei alcoolice, trebuie remarcat faptul ca ginecomastia și steluțele vasculare numeroase sunt mai frecvente în ciroza alcoolică comparativ cu alte forme etiologice de ciroză. Spre deosebire de examenul clinic necaracteristic, în stadiile inițiale ale ALD, cum ar fi steatoza hepatică și steatohepatita alcoolică, diagnosticul poate fi pus prin ecografia abdominală și prin probe biologice. Stadiile avansate de ALD se caracterizează prin trombocitopenie. De reținut faptul că diagnosticul de ALD este suspectat după documentarea consumului excesiv de băuturi alcoolice (>30g alcool/zi).

Diagnosticul biologic al ALDFormele inițiale ale ALD determină modificarea unor parametri ca: volumul eritrocitar mediu (MCV), gammaglutamiltranspeptidaza (GGT), AST și ALT, în timp ce în stadiile avansate specifice sunt modificările

albuminei, testelor de coagulare, bilirubinei și trombocitelor.Cei mai indicați markeri ai consumului de alcool sunt: deficiența transferinei în carbohidrați (CDT) și gammaglutamiltranspeptidaza (GGT). Specificitatea CDT este de 92%, față de 75% pentru GGT, 82% AST, 86% ALT și 85% pentru MCV.

Teste neinvazive de estimare a fibrozei hepatice    Metode imagisticeTehnicile imagistice ca ultrasonografia, RMN și CT permit detectarea steatozei hepatice, pot exclude alte cauze de afecțiuni cronice hepatice și contribuie la stabilirea formelor avansate de afecțiuni hepatice și a complicațiilor lor, indiferent de etiologie.

    Markerii sericiUn număr crescut de biomarkeri serici ai fibrozei pot fi folosiți și în ALD. Unii sunt markeri direcți: acidul hialuronic, laminina, YKL-40 etc, alții indirecți: indicele de protrombină, AST/ALT, numărul trombocitelor. Folosirea combinată a acestor parametri a creat indici ca Fibrotest, Hepascore, APRI, ELF care se pot utiliza și în ALD. Utilitatea acestora nu a fost, însă, testată pe un număr mare de pacienți cu ALD.

    Elastografia tranzitorieRecent, elastografia tranzitorie a devenit metoda de elecție pentru screeningul pacienților cu fibroză hepatică secundară bolii alcoolice (stadiile F3/F4). Metodele alternative elastografice, elastografia cu unde acustice (ARFI) și elastografia magnetică nucleară (MRE), sunt încă în investigații. Elasticitatea normală hepatică (<6kPa) exclude fibroza manifestă. Pentru interpretarea optimă a elastografiei, aceasta trebuie efectuată simultan cu ecografia abdomninală, pentru excluderea altor condiții ce determină rigiditate hepatică: staza vasculară, colestaza sau anomaliile morfologice. În același timp, interpretarea corectă a elastografiei hepatice necesită probe biologice specifice (valoarea transaminazelor). Pacienții cu elasticitate hepatică sub 30 kPa și GOT mai mare de 100 U/ml trebuie reevaluați după dezintoxicare, pentru că elasticitatea hepatică este influențată de inflamație.  Probleme de viitor sunt: identificarea rapidă a fibrozei, monitorizarea neinvazivă pe termen lung și alternativele diagnostice pentru pacienții care nu beneficiază de elastografie tranzitorie.

Manifestări extrahepatice ale pacienților cu boli hepatice alcoolice

După instalarea hepatopatiei alcoolice (HA) prin consum excesiv de alcool, efectele toxice ale alcoolului, generate în ficat, incriminează și alte organe: cordul și vasele, sistemul nervos central și periferic, sistemul muscular și osos, perturbă starea nutrițională și funcțiile endocrine și imune. OMS a recunoscut peste 60 de afecțiuni legate de consumul excesiv de alcool, hidro- și lipofilia alcoolului determinând un mare potențial de difuzie în întregul organism. Alcoolul este un inductor enzimatic potent și are metaboliți (acetaldehid-acetat) foarte activi. Alcoolul este proinflamator și creste producția de citokine. Susceptibilitatea la alcool depinde de factori specifici (tipul celular, factorii enzimatici sau metabolici) și de factori nespecifici (genetici, sex, factori de mediu). Alcoolul are efecte sincrone și sinergice cu alți factori patogenici (toxici, nutriționali, virusuri) prin care își sporește efectul lezional final.Produșii generați de ficat în urma excesului de alcool (specii reactive, acetaladehidă și acetat, produși de conjugare a proteinelor, citokine, anticorpi circulanți) pot induce lezare oxidativă și inflamatorie în alte organe. Aceste lezări extrahepatice sunt paralele cu gradul și durata hepatopatiei alcoolice. Alcoolul crește leziunea și scade mecanismele de protecție celulară, care influențează echilibrul dintre mecanismele lezionale și de apărare.Efectul toxic al alcoolului este modulat în funcție de caracteristicile celulelor incriminate. Astfel, celulele excitabile, ca neuronii și miocitele scheletice și miocardice, suferă perturbarea transmiterii semnalelor la nivelul membranei citosolice (receptori, canale) și organitelor (mitocondrii, reticul sarcoplasmic, sarcomere). Celulele neexcitabile vor suferi lezare metabolică, oxidativă, inflamatorie, hormonală și imună, generată de către HA.Aproximativ jumătate dintre pacienții cu ciroză hepatică au miopatie, care este subclinică la un consum de alcool de 10 Kg/Kg și devine clinică (astenie și atrofie) la consum de alcool mai mare de 20 Kg/Kg. Etanolul crește riscul apariției leziunilor neurologice, în funcție de doză. Accidentul vascular hemoragic apare la consum zilnic de peste 60 g/zi (cu RR de 2,18). La 70% dintre consumatorii de peste 4Kg/Kg de alcool apare demența, iar la alți 30%, degenerarea cerebeloasă. La alcoolicii cu malnutriție, cu deficiențe de tiamină și alte vitamine și cu tulburări electrolitice apar: encefalopatia Wernicke-Korsakoff, boala Marchiafava-Bignami, melinioza pontină centrală și pelagra. Neuropatiile periferice și vegetative apar la consum peste 40 g la femei și 60 g la bărbați, majoritatea fiind subclinice și detectate numai prin electromiografie.Alcoolul produce frecvent malnutriție proteică și calorică și deficite ale

vitaminelor prin malabsorbție, tulburări metabolice și incriminează un consum de peste 20 Kg/Kg, se asociază cu hepatopatia alcoolică și alte afectari sistemice.În concluzie, prezența HA trebuie să ia în considerație posibila dezvoltare a lezării sistemice mediată de alcool (în principal neurologică, cardiovasculară și nutrițională). Apariția manifestărilor extrahepatice depinde de cantitatea și durata consumului de alcool la fiecare individ, are modulare genetică, metabolică și prin factori tisulari locali cu specificitate de organ. Deoarece factorii patogeni care mediază HA influențează lezarea extrahepatică, HA trebuie considerată afecțiune sistemică, existând relație directă între lezarea ficatului și lezarea sistemică. Cu cât leziunile hepatice sunt mai severe, cu atât este mai probabilă prezența leziunilor extrahepatice și, astfel, devine necesară o abordare multidisciplinară. 

Tratamentul hepatitei alcoolice

Hepatita alcoolică reprezintă un sindrom clinic caracterizat prin icter și insuficiență hepatică, care apare la pacienții consumatori de băuturi alcoolice.Desi majoritatea pacienților care se prezintă cu boală hepatică alcoolică au ciroză, până la 50% dintre ei pot avea manifestările hepatitei alcoolice. Pentru clinician, acest lucru are o însemnătate deosebită, având în vedere faptul că hepatita alcoolică are un potențial de reversibilitate clinică și histologică, iar pacienții care supraviețuiesc și rămân abstinenți pot avea o recuperare importantă a funcției hepatice.Cu toate că nu există indicații ale ghidurilor de tratament, se recomandă ca pacienții cu hepatită alcoolică severă, mai ales cei aflați la prima prezentare și tinerii să fie internați în centre de specialitate de gastroenterologie și hepatologie, pentru a beneficia de maximul suport interventional necesar. Tratamentul hepatitei alcoolice trebuie să includă măsuri generale referitoare la boala hepatică decompensată, la deficientele nutriționale, la imunodepresia care însoțește afecțiunile hepatice, precum și la afectarea renală frecventă în aceste cazuri. Măsurile specifice trebuie să se adreseze injuriei hepatice propriu-zise determinată de alcool. În acest sens, tratamentul trebuie să includă măsuri generale: resuscitarea hemodinamică, nutriția frecvent enterală cu administrarea a 1,5 g proteine/kgc/zi și valoare energetică 2000 kcal/zi, supliment de vitamine din grupul B, supresia gastrică acidă; o atenție deosebită trebuie acordată screeningului și tratamentului precoce al infecțiilor, a căror apariție agravează prognosticul.

Administrarea vasoconstrictoarelor (de exemplu, glipresină, octreotid) este indicată dacă este prezent sindromul hepatorenal. Tratamentul ascitei presupune dietă hiposodată și, eventual, paracenteză de necesitate, având în vedere recomandarea de evitare a diureticelor în cazul acestor pacienți unde prezervarea funcției renale și ameliorarea encefalopatiei reprezintă priorități. Sindromul de întrerupere la alcool și delirium tremens, afecțiuni cu risc vital, trebuie tratate cu benzodiazepine cu acțiune scurtă, în ciuda potențialului acestora de a agrava encefalopatia hepatică. Tratamentul specific al leziunii hepatice determinate de alcool cuprinde câteva clase de medicamente, unele fiind pe deplin acceptate de către specialisti, altele fiind controversate ca eficiență. Astfel, corticoterapia (40 mg/zi 28 de zile) este considerată azi ca fiind prima linie a tratmentului specific în cazul pacienților cu hepatită alcoolică severă, în absența contraindicațiilor. Pentru a stabilii severitatea hepatitei alcoolice și a conduitei de tratament, au fost imaginate câteva scoruri prognostice, printre care Fracția de discriminare FD creată de dr Maddrey, scorul Glasgow, scorul Lille precum și scorul MELD. Administrarea corticoterapiei în cazul hepatitei alcoolice severe este indicată pacientilor care au fracția de discriminare mai mare de 32: FD>32 4,6x (PT-PTn)+BT, în absența infecțiilor și a altor contraindicații.Celelalte clase de medicamente, recomandate alături de corticoterapie sau în cazul contraindicatiei acesteia, nu s-au dovedit la fel de eficiente în privința creșterii supraviețuirii, în cazul acestor pacienți. Pentoxifilina, inhibitor de fosfodiesterază cu acțiune slabă ca anti-THF-, folosit alături de prednison sau în cazul imposibilității administrarii acestuia, mai ales în cazul sepsisului asociat sau a hemoragiei digestive, are rezultate ușor dezamăgitoare în numeroase studii, fiind totuși recomandată pentru prevenția sindromului hepatorenal.Entuziasmul inițial pentru folosirea anticorpilor anti-TNF, alături de corticoizi, în hepatitele alcoolice severe, justificat de studiile care arătau îmbunătățirea rapidă a funcției hepatice, a fost temperat rapid de constatarea creșterii mortalității prin infecții, la acești pacienți. Nu este surprinzătoare renunțarea la această clasă de medicamente în cazul hepatitei alcoolice știind, de altfel, asocierea frecventă a sepsisului grav la acesti pacienți, și de asemenea faptul că infecțiile reprezintă efectul advers de temut în cazul tratamentului cu anti-TNF.Terapia MARS (molecular absorbent recirculating system) care implică hemofiltrarea împotriva gradientului de albumină, pentru îndepărtarea produșilor de metabolism, este o metodă deosebit de scumpă, a cărei eficiență în cazul hepatitei alcoolice nu e dovedită și nu se recomandă

decât pentru cercetare.Studiile efectuate cu antioxidante, steroizi anabolizanți, colchicină sau propiltiouracil nu au putut dovedi ameliorarea funcției hepatice sau creșterea supraviețuirii la pacienții cu hepatită alcoolică. Nu este recomandată folosirea lor în afara studiilor clinice. N-acetilcisteina, un antioxidant care are rol în menținerea rezervelor hepatice de glutation, folosit împreună cu corticoizii, nu a determinat o creștere semnificativă a supraviețuirii la 6 luni. Recomandarea și efectuarea transplantului hepatic de urgență, la acești pacienți, reprezintă subiectul a intense dezbateri etico-medicale. Hepatita alcoolică reprezenta o contraindicație absolută pentru transplant, până nu demult. În ultimii ani, însă, în câteva centre din Europa și America s-a efectuat transplant hepatic unor pacienți atent selectionați, tineri, cu hepatită alcoolică severă, care nu au răspuns la terapia medicală, la care, deși nu s-a respectat perioada de abstinență recomandată de 6 luni, rezultatele au fost promițătoare nu numai în privința supraviețuirii, dar și a menținerii abstinenței pe termen lung.

Bibliografie1.    Bellentani S,  Saccoccio G, Costa G et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. Gut 1997; 41: 845-850.2.    Marcos M, Gomez-Munuera M, Pastor I,  et al. Tumor necrosis factor polymorphisms and alcoholic liver disease: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2009; 170: 948-56.3.    Stickel F, Hampe J. Genetic determinantts of alcoholic liver disease. Gut 2012; 61: 150-9.4.    Monto A, Patel K, Bostrom A, et al. Risks of a range of alcohol intake on hepatitis C-related fibrosis. Hepatology 2004; 39: 826-34.5.    Sato N, Lindros KO, Barona E, et al. Sex difference in alcohol-related organ injury. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25:40S-45S.6.    Fattovich G, Stroffolini T, Zaggni I. Hepatocelllular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004; 127: S35-50.7.    Corrao G, Bagnardi V, Zambon A. A meat-analysis of alcohol consumption and the risk of 15 diseases. PrevMed 2004; 38: 613-619.8.    Mathurin P, Deltenre P. Effect of binge drinking on the liver: an alarmic public  health issue? Gut 2009; 58: 613-17.9.    Raznard B, Ballian A, Fallik D et al. Risk factors of fibrosis in alcohol-induced liver disease. Hepatology 2002; 35: 635-8-10.    Stokkkeland K, Hlim G, Spak F, et al. Diffferent drinking patterns for women and men with alcohol dependence with and without

alcoholic cirrhosis. Alcohol Alcohol 2008; 43: 39-45.11.    Ratziu V, Cortez – Pinto H, Day C. A position statement on NAFLD/ NASH based on the EASL2009 special conference J Hepatol 2010; 53:372-38412.    Castera L. Non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatol Int 2011; 5:625-63413.    Muller S, Sandrin L. Liver stiffness: a novel parameter for the diagnosis of liver disease. Hepatic medicine: Evidence and Research 2010:2:49-6714.    Munteanu M, Balian A, Njike-Nakseu M, Perlemuter G, Poynard T. Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Hepatology 2009; 49:97-10515.    Roulot D, Costes JL, Buyck JF, Warzocha U et al. Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population aged over 45 years. Gut 2011; 60:977-98416.    Helander A, Tabakoff B. Biochemical markers of alcohol use and abuse: experiences from the Pilot Study of the WHO/ISBRA Collaborative Project on state and trait markers of alcohol. international Society for Biomedical Research of Alcoholism. Alcohol Alcohol 1997;32:133-14417.    Sasso M, Miette V, Sandrin L, Beaugrand M. The controlled attenuation parameter (CAP): A novel tool for the non-invasive evaluation of steatosis using Fibroscan (R). clin Res. Hepatology Gastroenterol 201118.    Gelsi E, Dainese R, Truchi R et al. Effect of detoxification an liver stiffness assessed by Fibroscan(R) in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35:566-57019.    Joaquim Fernández-Solà. Extrahepatic involvement in patients with chronic liver disease. EASL POSTGRADUATE COURSE: ALCOHOLIC LIVER DISEASE, Barcelona 201220.    Cheng J.Mechanisms of Alcohol-Induced Endoplasmic Reticulum Stress and Organ Injuries. Biochem Res Int 2012; 2012: 2:16450. 21.    Seth D, D’Souza El-Guindy NB, Apte M, Mari M, Dooley S, Neuman M, Haber PS, Kundu GC et al. Alcohol, signaling, and ECM turnover. Alcohol Clin Exp Res 2010 34:4-18.22.    Wang HJ, Zakhari S, Jung MK. Alcohol, inflammation, and gut-liver-brain interactions in tissue damage and disease development.World J Gastroenterol 2010; 16:1304-1313.23.    Urbano-Márquez A, Fernández-Solà J. The effects of alcohol on skeletal and cardiac muscle. Muscle Nerve 2004; 30: 689-707.24.    Harper C, Matsumoto I. Ethanol and brain damage. Curr Opin

Pharmacol. 2005;5:73–78.25.    Chopra K, Tiwari V. Alcoholic neuropathy: possible mechanisms and future treatment possibilities. Br J Clin Pharmacol 2011 Oct 11. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04111.x.26.    Peris P, Parés A, Guañabens N, Pons F, Martínez de Osaba MJ, Caballería J, Rodés J, Muñoz-Gómez J.Reduced spinal and femoral bone mass and deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholics.Alcohol Alcohol. 1992; 27:619-625.27.    Tony C  Tham, John SA Collins Roy M Soetinko Gastrointestinal emergencies sec ed wiley-Blackwell 200928.    2. M R Lucey, M.D., Ph.D P Mathurin, M.D., Ph.D T Morgan M.D., Ph.D Alcoholic Hepatitis NEJM 2009;360:2758-6929.    3. Eric Nguyen-Khac, M.D., Ph.D., Thierry Thevenot, M.D., Marie-Astrid Piquet, M.D., Ph.D.,  Jean-Louis Dupas, M.D. for the AAH-NAC Study Group et al.  Glucocorticoids plus N-Acetylcysteine in Severe Alcoholic Hepatitis N Engl J Med 2011; 365:1781-178930.    4. N Greenberger R Blumberg R Burakoff  Current Diagnosis and Treatment Gastroenterology, Hepatology, Endoscopy sec ed McGrawHill Lange 201131.    5. Philippe Mathurin, M.D., Ph.D., Christophe Moreno, M.D., Ph.D., Didier Samuel, M.D., Ph.D.,  Jean-Charles Duclos-Vallée, M.D., Ph.D.et al.  Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis N Engl J Med 2011; 365:1790-180032.    6. Potts JR, M.D., Ph.D Verma S. M.D., Ph.D Alcoholic hepatitis: diagnosis and management in 2012.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Dec;6(6):695-710.