1/4

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8475/2016/01-36 Anexa 2 8476/2016/01-36 8477/2016/01-36 8478/2016/01-36

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atorvastatină Mylan 10mg comprimate filmate Atorvastatină Mylan 20mg comprimate filmate Atorvastatină Mylan 40mg comprimate filmate Atorvastatină Mylan 80mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat). Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat). Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat). Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat). Excipient cu efect cunoscut: [Atorvastatină Mylan 10 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 42,5 mg (sub formă de lactoză anhidră). [Atorvastatină Mylan 20 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 85 mg (sub formă de lactoză anhidră). [Atorvastatină Mylan 40 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 170 mg (sub formă de lactoză anhidră). [Atorvastatină Mylan 80 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 340 mg (sub formă de lactoză anhidră). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat [Atorvastatină Mylan 10 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 9,2 mm x 4,7 mm, netede pe o faţă şi marcate cu „10” pe cealaltă faţă. [Atorvastatină Mylan 20 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 11,2 mm x 6,2 mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „20” pe cealaltă faţă. [Atorvastatină Mylan 40 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 14,2 mm x 7,2 mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „40” pe cealaltă faţă. [Atorvastatină Mylan 80 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 18,2 mm x 8,7 mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „80” pe cealaltă faţă. [Atorvastatină Mylan 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg]: Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE

2/4

4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie Atorvastatina Mylan este indicată ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B şi trigliceridelor la pacienţii adulţi şi copii cu vârsta 10 ani şi peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemia combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb din clasificarea Fredrickson) când răspunsul la regim alimentar şi alte măsuri non-farmacologice este necorespunzător. Atorvastatina Mylan este, de asemenea, indicată pentru scăderea valorilor C-total şi a LDL-C la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile. Prevenirea afecțiunilor cardiovasculare Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează că au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori de risc. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard înainte de a începe tratamentul cu atorvastatină şi trebuie să continue acest regim în timpul tratamentului cu Atorvastatină Mylan. Dozele trebuie individualizate corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-C, obiectivului terapiei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.

Doza iniţială uzuală este de atorvastatină 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă recomandată este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi. Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă) La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de atorvastatină 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în următoarele 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine de obicei în 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic. Hipercolesterolemia familială heterozigotă Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu atorvastatină 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni până la 40 mg pe zi. După aceea, aceeaşi doză poate fi crescută până la maxim 80 mg pe zi sau se poate asocia răşină fixatoare de acizi biliari cu atorvastatină 40 mg o dată pe zi. Hipercolesterolemia familială homozigotă Sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1). Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg zilnic (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente sunt indisponibile. Preveniţia afecțiunilor cardiovasculare În studiile de prevenţie primară, doza a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

3/4

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Atorvastatină Mylan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atorvastatină Mylan este contraindicat la pacienţii cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3). Vârstnici Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani care utilizează dozele recomandate sunt similare cu cele întâlnite în populaţia generală. Copii şi adolescenţi Hipercolesterolemia: Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia progresul. Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. La copii și adolescenți ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul individual şi tolerabiliate. Datele privind siguranţa la pacienţii pediatrici trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt limitate. Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani, este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Alte forme farmaceutice/ concentraţii pot fi mai potrivite pentru această grupă de populaţie. Mod de administrare Atorvastatină Mylan este pentru administrare orală. Fiecare doză de atorvastatină va fi administrată toată o dată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1 - La pacienţii cu afecțiuni hepatice active sau cu creşteri persistente neexplicabile ale transaminazelor serice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale, - În timpul sarcinii, în timpul alăptării, la femeile cu potenţial fertil şi care nu utilizează metode adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte hepatice Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durata tratamentului. La pacienţii care prezintă orice semne sau simptome sugestive ale unei posibile afecţiuni hepatice trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la revenirea la valorile normale. În cazul creşterii valorilor transaminazelor de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atorvastatină Mylan (vezi pct. 4.8). Atorvastatina Mylan trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.

4/4

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a concentraţiei plasmatice de colesterol (SPARCL) Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală cardiacă coronariană (BCC) care au avut accident vascular recent sau accident ischemic tranzitor (AIT) s-a constatat o incidenţă mai mare a accidentului vascular hemoragic la pacienţii trataţi cu atorvastatin 80 mg comparativ cu placebo. Creşterea riscului a fost observată în special la pacienţii cu accident vascular hemoragic sau infarct lacunar la intrarea în studiu. Pentru pacienţii cu accident vascular hemoragic anterior sau cu infarct lacunar, balanţa risc-beneficiu pentru 80 mg atorvastatină este incertă şi potenţialul de risc de accident vascular hemoragic trebuie evaluat cu atenţie înainte de începerea tratamentului (vezi pct.5.1). Efecte la nivelul muşchilor scheletici Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rareori musculatura scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză,o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor creatinkinazei (CK) (> 10 ori limita superioară a valorilor normale-LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală. Înainte de tratament Atorvastatina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Concentraţia de CK trebuie determinată înainte de începerea tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

- Insuficienţă renală - Hipotiroidism - Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare - Antecedente de miopatie legată de utilizarea anterioară de statine sau fibraţi - Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool

etilic - La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie

luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză. - Situaţii în care pot apare niveluri plasmatice crescute, aşa cum sunt interacţiunile (vezi pct.

4.5) şi grupele speciale de populaţie incluzând subgrupurile genetice (vezi pct. 5.2) În aceste situaţii, trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile urmărite, de aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor. În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (peste 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat. Determinările creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după eforturi fizice intense sau în prezenţa altor posibile cauze alternative de creştere a CK, deoarece acest lucru face dificilă interpretarea rezultatelor. În cazul în care valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ mai mari decât valorile normale (peste 5 ori LSVN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor. În timpul tratamentului - Pacienţii trebuie rugaţi să raporteze imediat durerile musculare, crampele musculare sau

slăbiciunea musculară, mai ales dacă sunt însoţite de stare de rău sau febră. - În cazul apariţiei unor astfel de simptome în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie

determinate valorile CK ale pacientului. Dacă aceste valori sunt considerate semnificativ crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.

- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt crescute ≤ 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea administrării tratamentului.

- Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului.

- Atorvastatină Mylan trebuie întrerupt dacă apar creşteri semnificative clinic ale nivelului CK (≥ 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

5/4

Tratamentul concomitent cu alte medicamente Riscul de rabdomioliză este crescut când atorvastatina se administrează concomitent cu anumite medicamente, care pot creşte nivelul plasmatic al atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, voriconazol, itraconazolul, ketoconazolul, posaconazol, inhibitorii proteazei HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Riscul de miopatie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de gemfibrozil sau alţi derivaţi ai acidului fibric, boceprevir, eritromicină, niacină, ezetimib, teleprevir sau în asociere cu tipranavir/ritonavir. Se recomandă, dacă este posibil, utilizarea unui tratament alternativ (cu care atorvastatina nu interacţionează) în locul acestor medicamente. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară, trebuie evaluat cu atenţie raportul risc – beneficiu al tratamentului concomitent. Când pacienţii primesc medicamente ce cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză de iniţiere mai scăzută. În plus, în cazul inhibitorilor puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză de iniţiere mai mică de atorvastatin şi se recomandă monitorizare clinică atentă a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, prin urmare, în timpul tratamentului cu acid fusidic, trebuie luată în considerare înreruperea temporară a atorvastatinei (vezi pct. 4.5).

Boală pulmonară interstiţială Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la anumite statine, în special în tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tusea neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Anumite date sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia, iar la unii pacienţi, care sunt la risc de a dezvolta diabet zaharat în viitor, pot determina valori de hiperglicemie pentru care este necesar tratament antidiabetic. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului cardiovascular cu statine şi de aceea nu trebuie să fie un motiv pentru a întrerupe tratamentul cu statine. Pacienţii la risc (glicemie a jeun 5,6 până la 6.9 mmol/l, IMC>30Kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale. Copii şi adolescenţi Siguranţa dezvoltării la la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8). Excipienţi Atorvastatină Mylan conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat pentru proteinele transportoare, de exemplu trasportorul de recaptare hepatică OATP1B1. Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamente care au potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

6/4

Inhibitori ai CYP 3A4 inhibitorii puternici ai CYP3A4 au demonstrat că determină o creştere semnificativă a concentraţiilor atorvastatinei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) trebuie evitată. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvatatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze de iniţiere şi doze maxime mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Înhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice de atorvastatin (vezi Tabelul 1). La utilizarea concomitentă a eritromicinei cu statine a fost observat un risc crescut de miopatie. NU s-au efctuat studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4 şi administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o expunere crescută la atorvastatină. Prin urmare, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina scăderi variabile ale concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei (inducţia citocromului P450 3A şi inhibiţiei transportorului de recaptare hepatică OATP1B1), administrarea concomitentă de atorvastatină cu rifampicină a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei în hepatocit este necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru verificarea eficacităţii. Inhibitori ai proteinelor transportoare Inhibitorii proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibiţiei transportorilor de recaptare hepatică asupra concentraţiilor atorvastatinei în hepatocite nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă (vezi Tabelul 1). Gemfibrozil/ Derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie a fost ocazional asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină pentru atingerea ţintei terapeutice şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4). Ezetimib Utilizarea ezetimibului in monoterapie este asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a ezetimibului şi atorvastatinei. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi. Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost scăzute (de aproximativ 25%) la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu colestipol. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi atorvastatinei, decât în cazul administrării separate. Acid fusidic Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Din cadrul experienţei după punerea pe piaţă, ca şi în cazul altor statine, au fost raportate afecţiuni musculare, inclusiv rabdomioliză, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic. Mecanismul acestei

7/4

interacţiuni nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi poate fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină. Colchicina Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie în cazul administrării atorvastatinei cu colchicină şi trebuie avută atenţie când se prescrie atorvastatină cu colchicină. Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Digoxină Când se administrează concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral determină creşterea concentraţiei de noretisteronă şi etinilestradiol. Warfarină Într-un studiu clinic cu pacienţi care primeau tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic cu warfarină a determinat o creştere uşoară de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, ce a revenit la normal în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiune clinică semnificativă cu anticoagulantul, timpul de protrombină trebuie determinat înainte ca pacienţii care iau anticoagulante cumarinice să înceapă tratamentul cu atorvastatină şi destul de frecvent la începutul tratamentului pentru a se asigura că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. O dată ce s-a documentat stabilitatea timpului de protrombină, acesta poate fi monitorizat la intervalele de obicei recomandate pentru pacienţii care iau anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe atorvastatina, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu iau anticoagulante. Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi. Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamente administrate concomitent şi doze

Atorvastatină

Doza (mg) Modificarea ASC&

Recomandare clinică#

Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 8 zile (zilele 14 până la 21)

40 mg în ziua 1, 10 mg în ziua 20

↑ 9.4 ori

În cazul în care co-administrarea cu atorvastatină este necesară, nu se va depăşi 10 mg de atorvastatină zilnic. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Telaprevir 750 mg la fiecare

8 h, 10 zile 20 mg doză unică ↑ 7.9 ori

Ciclosporină 5.2mg/kg/zi, Doză stabilă

10 mg o dată pe zi timp de 28 de zile

↑ 8.7 ori

8/4

Lopinavir 400 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

20 mg o dată pe zi timp de 4 zile

↑ 5.9 ori În cazul în care co-administrarea cu atorvastatină este necesară, se recomandă cele mai mici doze de atorvastatină. La doze de atorvastatină depăşind 20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Claritromicină 500 mg de două ori pe zi, 9 de zile

80 mg o dată pe zi timp de 8 zile

↑ 4.4 ori

Saquinavir 400 mg de două ori pe zi/ Ritonavir (300 mg de două ori pe zi din zilele 5-7, crescând la 400 mg de două ori pe zi în ziua 8), zilele 4-18, la 30 min după administrarea dozei de atorvastatin

40 mg o dată pe zi timp de 4 zile

↑ 3.9 ori În cazul în care co-administrarea cu atorvastatină este necesară, se recomandă cele mai mici doze de atorvastatină. La doze de atorvastatină depăşind 40 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Darunavir 300 mg de două ori pe zi / Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 zile

10 mg o dată pe zi timp de 4 zile

↑ 3.3 ori

Itraconazole 200 mg o dată pe zi, 4 zile

40 mg, doză unică

↑ 3.3 ori

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi timp de 4 zile

↑ 2.5 ori

Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi timp de 4 zile

↑ 2.3 ori

Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi timp de 28 zile

↑ 1.7 ori Fără recomandări specifice

Suc de grepfrut, 240 mL o dată pe zi *

40 mg, doză unică

↑ 37 % Administrarea concomitentă a unor cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină nu este recomandată.

Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 de zile

40 mg, doză unică

↑ 51 % După iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile

10 mg, doză unică

↑ 33 %^ Se recomandă cea mai mică doză maximă şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Amlodipine 10 mg, doză unică

80 mg, doză unică

↑ 18 % Fără recomandări specifice

Cimetidine 300 mg de patru ori pe zi, 2 săptămâni

10 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni

↓ less than 1 %^

Fără recomandări specifice

Antiacid suspensie de hidroxid de magneziu şi aluminiu, 30 mL de patru ori pe zi, 2 săptămâni

10 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni

↓ 35 %^ Fără recomandări specifice

Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile

10 mg timp de 3 zile

↓ 41 % Fără recomandări specifice

9/4

Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile (co-administrare)

40 mg, doză unică

↑ 30 % Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică a administrării simultane.

Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile (doze separate)

40 mg, doză unică

↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile

40 mg, doză unică

↑ 35 % Se recomandă cea mai mică doză de iniţiere şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile

40 mg, doză unică

↑ 3 % Se recomandă cea mai mică doză de iniţiere şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg de 3 ori pe zi, 7 zile

40 mg, doză unică

↑ 2.3 ori Se recomandă cea mai mică doză de iniţiere şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească doza zilnică de 20 mg în timpul asocierii cu boceprevir.

& Datele prezentate ca modificare de x-ori reprezintă un raport între co-administrare şi atorvastatină în monoterapie (adică., 1-ori = nicio modificare). Datele prezentate ca modificare % reprezintă diferenţa procentuală relativă faţă de atorvastatină în monoterapie (adică 0% = nicio modificare). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicametelor metabolizate prin CYP3A4. De asemenea, administrarea a unui pahar de 240 ml de suc de grapefruit a determinat scăderea ASC cu 20.4% pentru metabolitul activ ortohidroxi. Cantităţile mari de suc de grapefruit (peste 1.2 l zilnic timp de 5 zile) a crescut ASC pentru atorvastatină de 2.5 ori şi ASC pentru componenta activă (atorvastatină şi metaboliţi). ^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei Creşterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓” OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină şi doze Medicament administrat concomitent

Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC&

Recomandare clinică

80 mg o dată pe zi timp de 10 zile

Digoxină 0.25 mg o dată pe zi, 20 zile

↑ 15 % Pacienţii care iau digoxină, trebuie monitorizaţi corespunzător.

40 mg o dată pe zi timp de 22 de zile

Contraceptive orale o dată pe zi, 2 luni - noretindronă 1 mg -etinil estradiol 35 µg

↑ 28 % ↑ 19 %

Fără recomandări specifice.

80 mg o dată pe zi timp de 15 zile

* Fenazonă, 600 mg doză unică

↑ 3 % Fără recomandări specifice.

10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile

Fără modificări

Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe zi pentru 4 zile

Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi , 14 zile

↓ 27% Fără recomandări specifice.

10/4

10 mg o datăpe zi pentru 4 zile

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori, 14 zile

Fără modificări

Fără recomandări specifice.

& Datele prezentate ca modificare % reprezintă diferenţa procentuală relativă faţă de atorvastatină în monoterapie (adică 0% = nicio modificare). * Co-administrarea a unor doze multiple de atorvastatină şi fenazonă au arătat un efect scăzut sau niciun efect asupra clearance-ului fenazonei. Creşterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓” OD = o dată pe zi; SD = doză unică; 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Atorvastatină Mylan este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3.). Siguranţa atorvastatinei la femeile gravide nu a fost încă dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Studiile la animale au arătat toxicitate pe reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul maternal cu atorvastatină poate scădea nivelul fetal de mevalonat, ce este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi de obicei, întreruperea în timpul sarcinii a medicamentelor care scad lipidele au impact mic asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, atorvastatina nu trebuie utilizată la femeile care sunt gravide, încearcă să rămână gravide sau cred că pot fi gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe timpul sarcinii sau până se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului unor reacţii adverse grave, femeile care iau Atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În studiile la animale atorvastatina nu a influenţat fertilitatea masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârstă fertilă Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Atorvastatină Mylan are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse În baza de date cu studiile clinice placebo-controlate cu atorvastatină cu 16066 pacienţi (8755 atorvastatină comparativ cu 7311 placebo), trataţi pentru o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre pacienţii cu atorvastatină au întrerupt din cauza reacţiilor adverse comparativ cu 4% dintre pacienţii cu placebo.

11/4

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă profilul de reacţii adverse ale Atorvastatină Mylan. Estimarea frecvenţei evenimentelor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000). Infecţii şi infestări: Frecvente: rinofaringită Tulburări hematologice şi limfatice: Rare: trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar: Frecvente: reacţii alergice Foarte rare: anafilaxie Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: hiperglicemie Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie Tulburări psihice: Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente: cefalee Mai puţin frecvente: amaţeli, parestezii, hipoestezie, disgeuzie, amnezie Rare: neuropatie periferică Tulburări oculare: Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată Rare: tulburări ale vederii Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: tinitus Foarte rare: pierderea auzului Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis Tulburări gastrointestinale Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: hepatită Rare: colestază Foarte rare: insuficienţă hepatică Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie Rare: angioedem, dermatită buloasă incluzând eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi epidermoliză toxică Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, umflarea articulaţiilor, durere de spate

12/4

Mai puţin frecvente: durere cervicală, oboseală musculară Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută, tendonopatie, uneori complicate de ruptură Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte rare: ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: stare de rău, astenie, durere în piept, edeme periferice, oboseală, pirexie. Investigaţii diagnostice Frecvente: teste anormale ale funcţiei hepatice, creşterea creatinkinazei serice Mai puţin frecvente : prezentă leucocitelor în urină. Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii care au primit atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificări au fost de obicei uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori LSVN) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii care au primit atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii. În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a observat creşterea valorilor creatinkinazei (CK) de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori limita superioară a valorile normale (vezi pct. 4.4). Efect de clasă Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul unor statine: - Disfuncţie sexuală - Depresie - Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4). - Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie a jeun >5,6 mmol/l, IMC>30Kg/m2, trigliceride crescute, istoric de hipertensiune arterială). Copii şi adolescenţi Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 249 de pacienţi pediatrici la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Dureri abdominale Investigaţii diagnostice Frecvente: valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale creatin fosfochinazei Sanguine Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării de lungă durată la copii şi adolescenţi este limitată. Raportarea reacţiilor adverse suspectate

13/4

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie efectuate testele hepatice şi monitorizate valorile serice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: grupul medicamentelor hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei Codul ATC: C10AA05 Mecanism de acţiune Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. Trigliceridele şi colesterolul din ficat sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin receptorul cu afinitate mare de LDL (receptorul LDL). Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia serică a lipoproteinelor serice prin inhibarea HMG-CoA reductazei şi, consecutiv, a biosintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL. Efecte farmacodinamice Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi susţinută a activităţii receptorului LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-C pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită. Eficacitate şi siguranţă clinică Într-un studiu de răspuns la doză, s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţia C-total (30%-46%), a LDL-C (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-33%)în timp ce determină o creştere variabilă a HDL-C şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate s-au confirmat şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemie şi hiperlipemie mixtă, inclusiv la pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent. S-a demonstrat că scăderea C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B determină reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

14/4

Hipercolesterolemia familială homozigotă Într-un studiu deschis, multicentric cu durata de 8 săptămâni, cu o fază de extensie opţională cu durata variabilă, au fost înrolaţi 335 pacienţi, 89 dintre ei fiind identificaţi ca pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Dintre aceşti 89 de pacienţi, reducerea medie procentuală a LDL-C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze până la 80 mg/zi. Ateroscleroză În studiul REVERSAL (Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul tratamentului hipolipemiant intensiv cu atorvastatină 80 mg şi standardul tratamentlui hipolipemiant cu pravastatin 40 mg asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin ecografie intravasculară (ECIV), în timpul angiografiei, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. În acest studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat, ECIV s-a efectuat la momentul iniţial şi la 18 luni la 502 pacienţi. În lotul cu atorvastatină (n=253) nu a existat nicio evoluţie a aterosclerozei. Modificarea procentuală mediană, faţă de momentul iniţial, a volumului total al ateromului (criteriul principal de evaluare al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul cu atorvastatină şi de +2,7% (p=0,001) în grupul cu pravastatină (nr=249). Comparativ cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului intensiv hipolipemiant asupra criteriilor de evaluare finale cardiovasculare (de exemplu necesitatea revascularizaţiei, infarct miocardic nonfatal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu. În lotul cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă de valoarea de la momentul iniţial de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), iar în grupul cu pravastatină LDL-C a fost redus la o medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea de la momentul iniţial, de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina a scăzut, de asemenea, semnificativ colesterolul total mediu cu 34,1% (pravastatină: -18,4%, p<0,0001), concentraţiile medii de trigliceride cu 20% (pravastatină: -6,8%, p<0,0009) şi concentraţia medie de apolipoproteină B cu 39,1% (pravastatină: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina a determinat creşterea HDL-C mediu cu 2,9% (pravastatină: +5,6%, p=NS). În grupul cu atorvastatină a existat o reducere medie cu 36.4% a valorii serice a proteinei C reactive (PCR), comparativ cu o reducere de 5.2% în grupul cu pravastatină (p<0.0001). Rezultatele studiului au fost obţinute cu concentraţia de 80 mg. Prin urmare, nu pot fi extrapolate pentru concentraţii mai mici. Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate ale celor două grupuri de tratament au fost comparabile. Efectul tratamentului intensiv hipolipemiant asupra criteriilor de evaluare finale cardiovasculare majore nu a fost investigat în acest studiu. Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor rezultate imagistice în privinţa prevenţiei cardiovasculare primare şi secundare nu este cunoscută. Sindrom coronarian acut În studiul MIRACL, a fost evaluată atorvastatina 80 mg la 3086 de pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM non-Q sau angină instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut durata de timp până la apariţia criteriului principal de evaluare combinat, definit ca decesul de orice cauză, IM non fatal, stopul cardiac resuscitat sau angina pectorală, cu dovezi de ischemie miocardică care necesită spitalizare, indicând o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Acest lucru s-a datorat mai ales unei scăderi cu 26% a reinternărilor pentru angina pectorală, cu dovezi de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare nu au fost semnificative statistic în sine (global: placebo 22,2%, atorvastatină: 22,4%).

15/4

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descris la pct. 4.8. Prevenţia afecțiunilor cardiovasculare Efectul atorvastatinei asupra afecțiunii coronariene ischemice letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Studiul anglo-scandinav privind rezultatele cardiace în grupul cu tratament hipolipemiant (ASCOT-LLA). Pacienţii erau hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct miocardic anterior sau tratament anterior al anginei pectorale, şi cu concentraţii de colesterol total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc cardiovasculari pre-existenţi: sexul masculin, vârsta ≥ 55 ani, fumatul, diabetul zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol > 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, trasee anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular. Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol) şi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie cu placebo (n = 5137). Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează: Eveniment

Reducere relativă a riscului (%)

Nr. de evenimente (atorvastatină faţă de placebo)

Reducere absolută a riscului1

(%)

valoarea p

BCI letală plus IM non letal

36% 100 faţă de 154 1.1% 0.0005

Total evenimente Cardiovasculare şi proceduri de revascularizare

20% 389 faţă de 483 1.9% 0.0008

Total evenimente coronariene

29% 178 faţă de 247 1.4% 0.0006

1Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3 ani. BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic. Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu s-au redus semnificativ (185 faţă de 212 evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 de evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în funcţie de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei rate mici a evenimentelor în subgrupul cu femei. Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 faţă de 30 şi 17 faţă de 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287). Efectul atorvastatinei asupra afecțiunii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu LDL colesterol ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie. Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (nr=1428), fie cu placebo (nr=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

16/4

Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează: Eveniment

Reducere relativă a riscului (%)

Nr. de evenimente (Atorvastatin faţă de Placebo)

Reducere absolută a riscului (%) 1

valoarea p

Evenimente cardiovasculare majore (IMA letal şi non letal, IM silenţios, deces prin BCI acută, angină instabilă, CABG, PTCA, revascularizaţie, accident vascular cerebral)

37% 83 faţă de 127 3.2% 0.0010

IM (IMA letal şi non letal IMA, IM silenţios)

42% 38 faţă de 64 1.9% 0.0070

Accidente vasculare cerebrale (letale şi non letale)

48% 21 faţă de 39 1.3% 0.0163

1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto-coronarian; BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA= angioplastie coronariană percutanată. Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul, vârsta sau concentraţia de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul cu placebo faţă de 61 de decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592). Accident vascular cerebral recurent În studiul SPARCL (preventia Accidentuluui vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorii plasmatice a colesterolului) efectul asupra accidentului vascular cerebral a 80 mg de atorvastatină zilnic sau al placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană. Pacienţii au fost bărbaţi în proporţie de 60%, cu vârste cuprinse între 21 şi 92 de ani (vârsta medie 63 de ani) şi au avut o valoare medie a LDL-colesterolului la momentul iniţial de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-C a fost 73 mg/dl (1,9mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3mmol/l) în timpul tratamentului cu placebo. Perioada medie de urmărire a fost de 4.9 ani. Atorvastatina 80 mg scade riscul de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal (scop primar) cu 15% (raport de risc 0.85; 95% interval de încredere, 0.72-1.00; p=0.05 sau după ajustarea pentru factorii de la momentul iniţial, 0.84; 95% interval de încredere, 0.71-0.99; p=0.03) comparativ cu placebo. Pentru toate cauzele de mortalitate riscul a fost de 9.1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8.9% (211/2366) pentru placebo. Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg a scăzut incidenţa accidentului vascular ischemic (218/2365, 9.2% faţă de 274/2366, 11.6%, p=0.01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2.3% faţă de 33/2366, 1.4%, p=0.02) comparativ cu placebo.

17/4

Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care aveau antecedente de accident vascular hemoragic la intrarea în studiu (7/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; raport de risc 4.06; 95% interval de încredere, 0.84-19.57) şi riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost similar între cele două grupuri (3/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; raport de risc 1.64; 95% interval de încredere, 0.27- 9.82).

Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care aveau

antecedente de accident vascular cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină faţă de 4/701 pentru placebo; RR 4.99; 95% IÎ, 1.71-14.6), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost scăzut la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru placebo; RR 0.76; 95% IÎ, 0.57-1.02). Este posibil ca riscul net de accident vascular să fie crescut la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral lacunar, care primesc atorvastatină 80 mg /zi.

Riscul pentru toate cauzele de mortalitate a fost 15.6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10.4% (5/48) în subgrupul de pacienţi cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic. Riscul pentru toate cauzele de mortalitate a fost 10.9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9.1% (64/701) pentru placebo în subgrupul pacienţilor cu antecedente de accident vascular cerebral lacunar. Copii şi adolescenţi Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-C ≥4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2. În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-C <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine tolerată. Valorile medii ale LDL-C, trigliceridelor, VLDL-colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-C şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor. Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta între 10 şi 17 ani Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă, cu vârsta între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastatină (o dată pe zi) a fost de 10 mg care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL-C era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-C, trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a LDL-C a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.

18/4

Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol (N=31). Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi pediatrici trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatele studiilor efectuate cu atorvastatina la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei heterozigote, şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia Atorvastatina se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală; concentraţiile plasmatice maxime se ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Dupăadministrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% - 99% comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic. Distribuţia Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în proporţie de peste 98% de proteinele plasmatice. Metabolizare Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi. Eliminare Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau metabolizare extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare să fie supusă în proporţie semnificativă recirculaţiei enterohepatice. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 20-30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi. Grupuri speciale de pacienţi Vârstnici Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.

19/4

Copii şi adolescenţi Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, copii și adolescenți (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a LDL-C ≥4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a reieşit similar cu cel la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor LDL-C şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi ohidroxiatorvastatină. Sex Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei faţă de bărbaţi (concentraţia plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei. Insuficiență renală Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi. Insuficiență hepatică Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt semnificativ crescute (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecțiune hepatică alcoolică cronică (Childs-Pugh B). Polimorfismul SLOC1B1 Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază inclusiv atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism al SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la atorvastatin, ceea ce determină un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociată cu o expunere la atorvastatină de 2,4 ori mai mare (ASC) decât la indivizii fără varianta genotipică (c.521TT). la aceşti pacienţi este posibilă afectarea genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele asupra eficacităţii nu sunt cunoscute. 5.3 Date preclinice de siguranţă Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o analiză in vivo atorvastatina nu a prezentat potenţial mutagenic sau clastogenic. Atorvastatina nu a fost găsită a fi carcinogenă la şobolan, dar doze mari la şoareci (determinând ASC pe 24 ore de 6-11 ori mai mari decât cele atinse la om la cele mai mari doze recomandate) au dus la adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele. Din studiile experimentale la animale cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei există dovezi că pot afecta dezvoltarea embrionilor şi feţilor. La şobolani, iepuri şi câini atorvastatina nu a avut efect asupra fertilităţii şi nu a fost teratogenic, cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea piulor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea postnatală scăzută în timpul expunerii acestora la doze mari de atorvastatin. La şobolan a fost evidenţiat transferul placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei au fost similare celor din lapte. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor

20/4

Nucleu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Carbonat de sodiu anhidru Celuloză microcristalină anhidră L-Arginină Lactoză anhidră Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu Film Opadry AMB OY-B-28920 care conţine: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E 171) Talc Lecitină din soia Gumă de Xanthan 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blistere din OPA-Al-PVC/Al şi flacoane: 3 ani Blistere din PVC/Aclar : 2 ani A se utiliza în 3 luni de la prima deschidere a flaconului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Blistere din OPA-Al-PVC/Al şi flacoane: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Blistere din PVC/Aclar: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon opac din PEÎD şi capac din PP cu 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 şi 500 comprimate. Blistere opace din PVC/Aclar (Aclar/PVC/Al) sau OPA-Al-PVC/Al în ambalaje a 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate sau blister calendar a câte 28 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile pe piaţă. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire,EN6 1TL, Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

21/4

8475/2016/01-36 8476/2016/01-36 8477/2016/01-36 8478/2016/01-36 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare - Septembrie 2011 Reînnoire - Ianuarie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2016