Ateroscleroza

Ateroscleroza1. Definiie

Termenul ,ateroscleroz provine din cuvintele greceti Atheros (nsemnnd "past") i scleroza (care nseamn "duritate"), denot formarea de leziuni fibrogrsoase n intima arterelor mari i mijlocii, cum ar fi aorta si ramurile sale, arterele coronare i vasele mari care irig creierul.n lumea occidental, ateroscleroza contribuie la mortalitatea i morbiditate mai mult dect orice alt tulburare.2. Factori de risc

Cauza sau cauzele aterosclerozei nu au fost determinate cu certitudine.

Studiile epidemiologice au identificat factori de risc care pot fi modificai i care nu pot fi influenai.

Printre factorii de risc nemodificabili se enumer: Vrsta Sexul masculin. Brbaii sunt supui unui risc mai mare dect sunt femeile aflate n premenopauza, datorit efectelor protectoare ale estrogenilor naturali.

Antecedentele familiale de boli coronariene precoce. Au fost identificate mai multe modificri determinate genetic, n metabolismul lipoproteinelor i colesterolului.

Factori de risc modificabili factori legai de stilul de via:

Hiperlipidemia. Prezena hiperlipidemiei este cel mai puternic factor de risc pentru ateroscleroz la persoanele mai tinere de 45 de ani. Att hiperlipidemia primar ct i cea secundar cresc riscul.

Fumatul Hipertensiunea arterial (produce stres mecanic pe endoteliul vascular). Acesta este un factor major de risc pentru ateroscleroz n toate grupele de vrst i poate fi la fel de important sau mai important dect hipercolesterolemia dup vrsta de 45 de ani.

Diabetul zaharat. Favorizeaz creterea nivelul lipidelor din snge i riscul de ateroscleroz.

Activitatea fizic insuficient (sedentarismul) Un stil de via stresant Obezitatea

Ali factori de risc:

Pe lng factorii menionai mai sus exist o serie de ali factori de risc mai puin bine stabilii pentru ateroscleroz, incluznd:

Niveluri ridicate ale homocisteinei serice. Homocisteina este un derivat din metabolizarea metioninei. Homocisteina inhib elemente ale cascadei anticoagulrii fiind asociat cu lezarea endoteliului vascular. Niveluri serice crescute ale proteinei C reactive. Fiind tiut faptul c poate servi ca marker al procesului inflamator n placa de aterom se poate folosi ca predictor al complicaiilor n placa ateromatoas (formarea de trombi). Ageni infecioi. Prin imunocitochimie a fost demonstrat prezena unor microorganisme (Chlamydia pneumoniae, herpesvirus hominis, citomegalovirus) n leziunile ateromatoase, dar o relaie cauz-efect nu a fost stabilit. Organismele pot juca un rol important n dezvoltarea leziunilor aterosclerotice prin iniierea i amplificarea rspunsului inflamator.

3. Patogenez

3.1 Leziunile asociate cu ateroscleroza sunt de trei tipuri (Fig. 1):

1. Striurile grsoase

2. Placa fibroas ateromatoas3. Leziuni complicate (tromboza)Cele dou din urm sunt responsabile pentru manifestrile semnificative clinic ale bolii.

Figura 1. Leziunile asociate cu ateroscleroza i progresia lor

1. Striurile grsoase

Striurile grsoase sunt decolorri subiri, plate, de culoare galben ale intimei, care se mresc treptat, devenind mai groase i uor nlate pe masur ce cresc n lungime.Ele const din macrofage i celulele musculare netede, care s-au dilatat prin acumulare de lipide i formeaz celule spumoase.

Aceste leziuni se produce indiferent de aria geografic, sex, ras.Ele cresc n numr pn la vrsta de aproximativ 20 de ani, iar apoi stagneaz sau regreseaz.Exist controverse cu privire la posibilitatea ca striurile grsoase, s fie precursori ai leziunilor aterosclerotice.

2. Placa fibroas ateromatoasPlaca fibroas ateromatoas este leziunea de baz a aterosclerozei manifeste clinic.Aceasta se caracterizeaz prin acumularea de lipide intracelular i extracelular, proliferarea celulelor musculare netede vasculare i formarea de esut cicatricial. Leziunile ncep ca o ngroare a intimei vasculare, cu un miez lipidic extracelular (n principal colesterol, care de obicei este complexat de proteinele), acoperit de un capac fibros de esut conjunctiv i muscular neted.Pe msur ce leziunile cresc n dimensiuni afecteaz lumenul arterelor i, eventual, pot astupa vasele interesate sau predispun la formarea trombilor, determinnd o reducere a fluxului sanguin, cu ischemie i eventual necroz.

3. Leziuni complicateTromboza este cea mai important complicaie a plcii aterosclerotice.Aceasta este cauzat de ncetinirea i turbulenele fluxului sanguin n regiunea plci i de ulceraiile plcii atreomatoase.

3.2 Mecanisme patogene

Exist tot mai multe dovezi c ateroscleroza este cel puin parial rezultatul urmtoarelor mecanisme patogene:

1. Leziuni endoteliale cu adeziune leucocitar (n special limfocite i monocite) i adeziune trombocitar2. Emigraie i proliferarea celulelor musculare netede 3. Ingerarea de lipide de ctre macrofagele activate4. Dezvoltarea ulterioar a unei placi aterosclerotice cu miez lipidic

Una dintre ipotezele de formare a placii ateromatoase sugereaz c leziunea endotelial este factorul de iniiere n dezvoltarea aterosclerozei, printre posibilii ageni agresori fiind:

Hiperlipidemia

Produi asociai cu fumatul Mecanisme imune Stres mecanic (hipertensiunea arterial)Hiperlipidemia, n special LDL cu coninutul su ridicat de colesterol, joac un rol activ n patogeneza leziunilor aterosclerotice.Lipoproteina cu densitate joas (LDL) este eliminat din circulaie fie de ctre receptorii pentru LDL, fie de ctre celulele gunoier, monocitele sau macrofagele. Aproximativ 70% din LDL este eliminat prin calea dependent de receptorii LDL. Dei receptorii LDL sunt larg distribuii, aproximativ 75% sunt situai pe hepatocite i astfel ficatul joac un rol extrem de important n metabolizarea LDL colesterolului. esuturile cu receptori LDL pot controla aportul de colesterol lor prin adugarea sau eliminarea receptorilor LDL.

Celulele gunoier, monocitele i macrofagele, au receptori care leag molecule de LDL care au fost modificate chimic (oxidare sau alte modificri biochimice). Cantitatea de LDL, care este eliminat pe aceast cale este direct legat de nivelul colesterolului plasmatic. Atunci cnd exist o scdere a receptorilor LDL sau atunci cnd nivelurile de LDL depesc disponibilitatea receptorilor, iar cantitatea de LDL ce va fi eliminat de celule gunoier va fi mult crescut.

Asimilarea de LDL de ctre macrofagele din peretele arterial poate duce la acumularea de esteri insolubili de colesterol, formarea de celule spumoase i la dezvoltarea aterosclerozei.Unul dintre primele rspunsuri la nivelul ridicat de colesterol este creterea expresiei moleculelor de adeziune. Ca rspuns la prezena moleculelor de adeziune, monocitele sunt atrase n peretele vascular, internalizate, iar apoi se difereniaz n macrofage. Macrofagele activate vor elibera radicali liberi, care oxideaz LDL. LDL oxidat nu este recunoscut la nivelul receptorilor celulari i astfel nu poate fi internalizat persistnd mai mult timp n fluxul sanguin. Deasemenea LDL oxidat este toxic pentru endoteliul vascular, cauznd pierderea de celule endoteliale i expunerea esutului subendotelial componentelelor sanguine. Limfocitele T, n special tipul 1 de limfocite T helper sunt recrutate n spaiul subendotelial, unde produc citokine ce pot iniia un rspuns inflamator sistemic.Acest lucru are drept urmare:

Activarea chemotactismului pentru limfocite i monocite;

Activarea chemotactismului pentru celulele musculare netede din media arterial i stimularea produciei de factor stimulator al coloniilor de monocite macrofage (MG-CSF), a produciei de citokine i molecule de adeziune n endoteliul;

Inhibarea factorului de relaxare derivat din endoteliul (EDRF), favoriznd vasospasm;

Stimularea sistemul imun specific (producerea de anticorpi mpotriva LDL oxidat)Afectarea intergritii endoteliale duce la adeziunea trombocitelor, agregarea lor i la depunere de fibrin.Trombocitele i macrofagele activate elibereaz diveri factori care la rndul lor promoveaz ali factori de cretere care moduleaz proliferarea celulelor musculare netede i depunerea matricei extracelulare n leziuni: elastin, colagen, proteoglicani.

Macrofagele activate inger, deasemenea, LDL oxidat pentru a deveni celule spumoase, care sunt prezente n toate etapele de formare a plcii aterosclerotice. Lipidele eliberate din celulele spumoase necrotice se acumuleaz pentru a forma nucleul lipidic al plcii aterosclerotice instabile.

Glicozilarea i aterosclerozaGlicozilarea este un proces care afecteaz lipoproteinele, proteinele circulante, precum i proteinele componente ale peretelui arterial.

Efectele glicozilrii:

Glicozilarea LDL stimuleaz agregarea trombocitelor i formeaz legturi covalente cu proteinele din peretele arterial.

HDL glicozilat blocheaz efluxul colesterolului din celule. Glicozilarea colagenului crete rigiditatea peretelui arterial, activeaza macrofagele i stimuleaz adeziunea lipoproteinelor.

Proteinele glicozilate reprezint antigene circulante, care genereaz producie de anticorpi i de complexe imune circulante, care la rndul lor vor duce la dezvoltarea altor leziuni arteriale.

Ca urmare a celor prezentate mai sus, ateroscleroza poate fi definit ca proces inflamator vicios.

Figura 2. Mecanisme patogenice n dezvoltarea aterosclerozei3.2.1 Mastocitele i leziunile ateroscleroticeMastocitele sunt cunoscute drept celule efectoare eseniale n rspunsul alergic. nc din stadiile iniiale ale aterosclerozei mastocitele sunt evideniate la nivelul striaiilor grsoase (arterele normale prezint cel mai mic numr de mastocite). ntr-un stadiu mai avansat apar n zonele plcii ateromatoase care sunt predispuse la erodare i rupere, precum i n miezul lipidic al plcii (arterele coronare prezint un numr mai mare de mastocite n plcile rupte dect n cele stabile).

Mastocitele sunt capabile s i elibereze coninutul granulelor citoplasmatice dup activare de ctre stimuli ca IgE, componentele complementului, antigene virale i bacteriene. Mastocitele activate secret cantiti importante de molecule chemotactice, molecule proinflamatoare incluznd citokine, chemokine, mediatori ca histamina, triptaza, chimaza, ce pot modula procesul aterosclerotic. Deasemenea, mastocitele activate se leag nespecific de molecule de LDL, ce pot fi fagocitate de ctre macrofage pentru a forma celulele spumoase.Triptaza i chimaza sunt proteaze specifice mastocitelor. n plus fa de degradarea matricei extracelulare, chimaza poate genera angiotensin II activ, IL-1, endotelin, substane cu rol esenial n aterogenez. Chimaza modific prin proteoliz LDL n LDL oxidat cu cupru i favorizez formarea celulelor spumoase. Triptaza degradeaz HDL i i blocheaz funcia de acceptor al colesterolului celular (transportul inevers al colesterolului este mpiedicat). Triptaza stimuleaz eliberarea din celulele endoteliale a IL-8, IL-16 cu efect chemotactic pentru limfocitele T. Monocitele i neutrofilele pot fi i ele recrutate ca rspuns la mediatorii eliberai de mastocite. Prin activarea metaloproteinazelor matriciale aceste enzime sunt implicate n procesele de remodelare a plcilor i n ruperea acestora.

Dup activare mastocitele elibereaz factorul de necroz tumoral (TNF-), molecul proinflamtoare ce stimuleaz secreia macrofagelor, factorul de cretere al fibroblatilor (bFGF) care induce expresia endotelial a proteazelor implicate n degradarea matricei extracelulare. TNF- induce expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale (ICAM-1, VCAM-1, E-selectine), favoriznd ataarea la nivel endotelial a celulelor implicate, monocitele i limfocitele.Interaiunea dintre mastocite i celulele vasculareCelulele musculare netede, celulele endoteliale, macrofagele i limfocitele sunt tipurile celulare principale implicate n atreogenez. Mastocitele regleaz comportamentul celulelor musculare netede, cel mai probabil prin intermediul mediatorilor eliberai. Histamina, bFGF, factorul de transformare (TGF-), factorul de activare plachetar, eliberai din mastocite pot activa receptorii de suprafa ai celulelor musculare netede, favoriznd astfel migrarea i proliferarea acestora. Pe de alt parte heparin proteoglicanii i glicozaminoglicanii inhib creterea celulelor musculare netede. Chimaza eliberat din mastocite inhib proliferarea celulelor musculare netede i sinteza de colagen (sinteza de colagen poate preveni ruperea capsulei fibroase a plcii), reducnd astfel stabilitatea plcii ateromatoase.

Fig.3 Mastocitele i rolul lor n patogeneza aterosclerozei4. Manifestri cliniceManifestrile clinice ale aterosclerozei depind de vasele implicate i gradul lor de obstrucie.Leziunilor aterosclerotice produc efectele lor prin:

ngustarea vaselor i ischemie;

Obstrucie vascular neateptat cauzat de hemoragie sau ruptur n plac;

Tromboz i formarea de emboli care rezult din deteriorarea endoteliul vascular;n vasele mari, cum ar fi aorta, complicaii importante sunt cele ca formarea trombilor i slbirea peretelui vasului.

n artere de mrime medie, cum ar fi arterele coronare i cerebrale, ischemia i infarctul cauzate de ocluzia vasului sunt mai frecvente.

Dei ateroscleroza poate afecta orice organ sau esut, arterele care irig inima, creierul, rinichii, membrele inferioare i intestinul subire sunt cel mai frecvent implicate.4.1 Boala coronarian

Boala coronarian descrie boli de inim cauzate de afectarea fluxului de snge coronarian.n cele mai multe cazuri aceasta este cauzat de ateroscleroz.Boli ale arterelor coronare pot provoca: Angina pectoral Infarct miocardic Aritmii Defecte de conducere Insuficien cardiac Moarte subitInima este irigat prin cele dou artere coronare mari, i dei nu exist legturi ntre arterele coronare mari, exist canale anastomotice care unesc arterele mici.

Factorul primar responsabil pentru perfuzia a arterelor coronare este presiunea arterial aortic. Modificri ale presiunii aortice produc paralel schimbri ale fluxului sanguin coronarian.

Miocardul influeneaz prpria aprovizionare cu snge prin comprimarea vaselor intramiocardice i subendocardice. Ca urmare, irigarea inimii se face n principal n timpul diastolei.

Astfel, exist risc crescut de ischemie subendocardic atunci cnd un ritm cardiac rapid reduce timpul petrecut n diastol i atunci cnd o cretere a presiunii diastolice intraventriculare este suficient pentru a comprima vasele de la nivelul plexului subendocardic.Fluxul sanguin este de obicei reglat de necesitatea de oxigen a muchiului cardiac.Chiar i n condiii normale de repaus, inima extrage i folosete ntre 60% i 80% din oxigenul disponibil n sngele coronarian, comparativ cu 25% pn la 30% extras de ctre muchii scheletici.Deoarece rezerva de oxigen n snge este redus, ischemia miocardic se dezvolt atunci cnd arterele coronare sunt n imposibilitatea de a se dilata i crete fluxul sanguin n timpul perioadelor de activitate crescut sau stres.Muchiului inimii se bazeaz n primul rnd pe metabolismul aerob al acizilor grai pentru a-i satisface nevoile energetice. Dei inima se pot angaja n metabolismul anaerob, acest proces se bazeaz pe livrarea continu de glucoz i duce la formarea unor cantiti crescute de acid lactic.Ateroscleroza este de departe cea mai frecventa cauz a bolii coronariene, iar alterrile plcilor aterosclerotice cea mai frecvent cauz de infarct miocardic i moarte subit.

Mai mult de 90% din persoanele cu boal coronarian au ateroscleroz coronarian.Cele mai multe, dac nu toate, au una sau mai multe leziuni care cauzeaz o reducere de cel puin 75% n seciunea arterial transversal, momentul n care creterea fluxului de snge prin vasodilataie compensatorie nu mai este n msur s susin nici mcar creteri moderate a metabolismului.

Exist dou tipuri de leziuni aterosclerotice (Fig. 2):

Placa fix sau stabil, care obstrueaz fluxul sanguin i este frecvent implicat n boala cardiac ischemic cronic: angina pectoral stabil, angina vasospastic sau variant, ischemia miocardic silenioas.

Placa instabil sau vulnerabil, care se poate complica cu ruptur i cu aderena trombocitelor i formarea trombilor, frecvent implicat n angina instabil i infarctul miocardic.

Fig. 4 Patogeneza bolii coronariene

Afectarea plcii poate s apar cu sau fr tromboz. Trombocitele joaca un rol major n legtura dintre afectarea intergrtii plcii ateromatoase i sindromul coronarian acut.

Ca parte din rspunsul la afectarea intergrtii plcii, trombocitele ader, agreg i elibereaz substane care vor promova n continuare agregarea plachetar, vasoconstricie i formarea trombilor. Datorit rolului pe care l joac trombocitele n patogeneza bolii coronariene, antiagregantele plachetare (de exemplu, doze mici de aspirina) sunt frecvent folosite pentru prevenirea atacui de cord.4.2 Infarct miocardic acut

Infarctul miocardic acut (IMA), cunoscut ca atacul de cord, este caracterizat prin moartea ischemic a esutului miocardic asociat cu boal aterosclerotic a arterelor coronare.

Diagnosticul IMA se bazeaz pe triada:

1. Durerea. Durerea de obicei este sever, adesea descris ca fiind constrictiv, sufocant. Acesta radiaz n braul stng, gt sau maxilar. Tulburri gastro-intestinale sunt comune. Poate fi o senzaie de disconfort epigastric, greaurile i vrsturile pot i ele s apar.

2. ECG. Supradenivelarea segmentului ST, indic de obicei un afectare miocardic acut. Atunci cnd segmentul ST este ridicat fr und Q asociat, indic un infarct non-Q.

3. Diagnostic enzimatic (Fig. 3).

3.1 Mioglobina este o protein care transport oxigenul, similar cu hemoglobina, care este prezent n mod normal n muschiului cardiac i muchii scheletici. Aceasta este o molecul mic, care este eliberat rapid din esutul miocardic infarctizat i devine crescut n termen de 1 or dup moartea celulelor miocardice, cu nivelurile maxime atinse ntre 4 i 8 ore. Se elimin rapid prin urin (greutate molecular mic). Deoarece mioglobinei este prezent att n muchiul cardiac ct i n muchii scheletici, ea nu este specific miocardului.

3.2 Creatinkinaza (CK), denumita anterior creatinfosfokinaz, este o enzim intracelular care se gsete n celulele musculare. Muchii, inclusiv muchiului cardiac, utilizeaz ATP -ul ca surs de energie. Creatina, care servete ca form de stocare de energie in muschi, foloseste CK pentru a converti ADP la ATP. CK depete limitele normale n decurs de 4 la 8 ore de la leziunea miocardic i scade la normal n termen de 2 pn la 3 zile. Exist trei izoenzime ale CK, izoenzima MB (CK-MB), fiind specific pentru un lezarea celular la nivelul esutului miocardic.

3.3 Complexul troponinei este format din trei subuniti (troponina C, troponina I i troponina T), care regleaz contracia calciu mediat n muchiul striat. Aceste subuniti sunt eliberate n timpul infarctui miocardic. Formele musculare cardiace de troponina T i troponina I sunt utilizate n diagnosticul infarctului miocardic. Troponina I (i troponina T) cresc mai lent dect mioglobina i pot fi utile pentru diagnosticul de infarct, chiar pn la 3 la 4 zile dup eveniment.

Figura 4. Enzime cu utilitate diagnostic n IMA

Consecina biochimic principal a IMA este trecerea de la metabolismul aerob la cel anaerob, cu producie inadecvat de energie pentru a susine funcionarea normal a miocardului.

Zona ischemic nceteaz s funcioneze n termen de cteva de minute, iar dauna ireversibil a celulelor miocardice apare dup 20 - 40 de minute de ischemie sever.

Termenul de reperfuzie se refer la restabilirea fluxului de snge prin utilizarea unui tratament trombolitic sau a procedurilor de revascularizare. Reperfuzie precoce dup debutul ischemiei poate preveni necroza tisular. Reperfuzia dup un interval mai lung de timp, poate salva doar o parte din celulele miocardice.

4.3 Boala arterial periferic

Boala arterial periferic se refer la obstruarea arterelor mari, dar nu n cadrul vascularizaiei coronariane, creierului sau arcului aortic. Poate fi rezultatul aterosclerozei, proceselor inflamatorii care duc la stenoza, unui embolism, sau formrii trombilor. Ischemia poate fi acut sau cronic.

Adesea boala arterial periferic este un termen folosit pentru a desemna blocajele aterosclerotice gsite la nivelul membrelor inferioare.Factorii de risc care contribuie la dezvoltarea bolii arteriale periferice sunt aceiai ca i cei pentru ateroscleroz. Riscul de apariie al acestei boli crete la persoanele cu vrsta peste 50 de ani, de sex masculin, obezi, fumtori, sau cu antecedente familiale de boli vasculare, atac de cord sau accident vascular cerebral.

Aproximativ 20% dintre pacienii cu boal arterial periferic usoar pot fi asimptomatici.Manifestrile clinice includ:

Claudicaie - durere, slbiciune, amoreal, sau crampe la nivelul muchilor din cauza fluxului de snge sczut Rni, ulcere care se vindeca lent sau deloc Schimbare notabil de culoare (paloare, cianoz) sau de temperatura (tegumente reci), n comparaie cu alt membru Afectarea creterii prului i unghiilor la nivelul membrului afectat

PAGE 10