ateroscleroza mg

of 15 /15
Ateroscleroza 1. Definiţie Termenul ‚,ateroscleroză’’ provine din cuvintele greceşti Atheros (însemnând "pastă") şi scleroza (care înseamnă "duritate"), denotă formarea de leziuni fibrogrăsoase în intima arterelor mari şi mijlocii, cum ar fi aorta si ramurile sale, arterele coronare şi vasele mari care irigă creierul. În lumea occidentală, ateroscleroza contribuie la mortalitatea şi morbiditate mai mult decât orice altă tulburare. 2. Factori de risc Cauza sau cauzele aterosclerozei nu au fost determinate cu certitudine. Studiile epidemiologice au identificat factori de risc care pot fi modificaţi şi care nu pot fi influenţaţi. Printre factorii de risc nemodificabili se enumeră: Vârsta Sexul masculin. Bărbaţii sunt supuşi unui risc mai mare decât sunt femeile aflate în premenopauza, datorită efectelor protectoare ale estrogenilor naturali. Antecedentele familiale de boli coronariene precoce. Au fost identificate mai multe modificări determinate genetic, în metabolismul lipoproteinelor şi colesterolului. Factori de risc modificabili – factori legaţi de stilul de viaţă: Hiperlipidemia. Prezenţa hiperlipidemiei este cel mai puternic factor de risc pentru ateroscleroză la persoanele mai tinere de 45 de ani. Atât hiperlipidemia primară cât şi cea secundară cresc riscul. Fumatul Hipertensiunea arterială (produce stres mecanic pe endoteliul vascular). Acesta este un factor major de risc pentru ateroscleroză în toate grupele de vârstă şi poate fi la fel de important sau mai important decât hipercolesterolemia după vârsta de 45 de ani. Diabetul zaharat. Favorizează creşterea nivelul lipidelor din sânge şi riscul de ateroscleroză. 1

Upload: alex-dani

Post on 06-Feb-2016

265 views

Category:

Documents


1 download

DESCRIPTION

fizipatologie cardio.v

TRANSCRIPT

Page 1: Ateroscleroza MG

Ateroscleroza

1. DefiniţieTermenul ‚,ateroscleroză’’ provine din cuvintele greceşti Atheros (însemnând "pastă") şi

scleroza (care înseamnă "duritate"), denotă formarea de leziuni fibrogrăsoase în intima arterelor mari şi mijlocii, cum ar fi aorta si ramurile sale, arterele coronare şi vasele mari care irigă creierul.

În lumea occidentală, ateroscleroza contribuie la mortalitatea şi morbiditate mai mult decât orice altă tulburare.

2. Factori de riscCauza sau cauzele aterosclerozei nu au fost determinate cu certitudine.Studiile epidemiologice au identificat factori de risc care pot fi modificaţi şi care nu pot fi

influenţaţi.Printre factorii de risc nemodificabili se enumeră:

Vârsta Sexul masculin. Bărbaţii sunt supuşi unui risc mai mare decât sunt femeile aflate

în premenopauza, datorită efectelor protectoare ale estrogenilor naturali. Antecedentele familiale de boli coronariene precoce. Au fost identificate mai

multe modificări determinate genetic, în metabolismul lipoproteinelor şi colesterolului.

Factori de risc modificabili – factori legaţi de stilul de viaţă: Hiperlipidemia. Prezenţa hiperlipidemiei este cel mai puternic factor de risc pentru

ateroscleroză la persoanele mai tinere de 45 de ani. Atât hiperlipidemia primară cât şi cea secundară cresc riscul.

Fumatul Hipertensiunea arterială (produce stres mecanic pe endoteliul vascular). Acesta

este un factor major de risc pentru ateroscleroză în toate grupele de vârstă şi poate fi la fel de important sau mai important decât hipercolesterolemia după vârsta de 45 de ani.

Diabetul zaharat. Favorizează creşterea nivelul lipidelor din sânge şi riscul de ateroscleroză.

Activitatea fizică insuficientă (sedentarismul) Un stil de viaţă stresant Obezitatea

Alţi factori de risc:Pe lângă factorii menţionaţi mai sus există o serie de alţi factori de risc mai puţin bine

stabiliţi pentru ateroscleroză, incluzând: Niveluri ridicate ale homocisteinei serice. Homocisteina este un derivat din

metabolizarea metioninei. Homocisteina inhibă elemente ale cascadei anticoagulării fiind asociată cu lezarea endoteliului vascular.

Niveluri serice crescute ale proteinei C reactive. Fiind ştiut faptul că poate servi ca marker al procesului inflamator în placa de aterom se poate folosi ca predictor al complicaţiilor în placa ateromatoasă (formarea de trombi).

1

Page 2: Ateroscleroza MG

Agenţi infecţioşi. Prin imunocitochimie a fost demonstrată prezenţa unor microorganisme (Chlamydia pneumoniae, herpesvirus hominis, citomegalovirus) în leziunile ateromatoase, dar o relaţie cauză-efect nu a fost stabilită. Organismele pot juca un rol important în dezvoltarea leziunilor aterosclerotice prin iniţierea şi amplificarea răspunsului inflamator.

3. Patogeneză3.1 Leziunile asociate cu ateroscleroza sunt de trei tipuri (Fig. 1):1. Striurile grăsoase2. Placa fibroasă ateromatoasă3. Leziuni complicate (tromboza)Cele două din urmă sunt responsabile pentru manifestările semnificative clinic ale bolii.

Figura 1. Leziunile asociate cu ateroscleroza şi progresia lor

2

Page 3: Ateroscleroza MG

1. Striurile grăsoaseStriurile grăsoase sunt decolorări subţiri, plate, de culoare galbenă ale intimei, care se

măresc treptat, devenind mai groase şi uşor înălţate pe masură ce cresc în lungime.Ele constă din macrofage şi celulele musculare netede, care s-au dilatat prin acumulare de lipide şi formează celule spumoase.

Aceste leziuni se produce indiferent de aria geografică, sex, rasă.Ele cresc în număr până la vârsta de aproximativ 20 de ani, iar apoi stagnează sau regresează.Există controverse cu privire la posibilitatea ca striurile grăsoase, să fie precursori ai leziunilor aterosclerotice.

2. Placa fibroasă ateromatoasăPlaca fibroasă ateromatoasă este leziunea de bază a aterosclerozei manifeste clinic.

Aceasta se caracterizează prin acumularea de lipide intracelular şi extracelular, proliferarea celulelor musculare netede vasculare şi formarea de ţesut cicatricial. Leziunile încep ca o îngroşare a intimei vasculare, cu un miez lipidic extracelular (în principal colesterol, care de obicei este complexat de proteinele), acoperit de un capac fibros de ţesut conjunctiv şi muscular neted.Pe măsură ce leziunile cresc în dimensiuni afectează lumenul arterelor şi, eventual, pot astupa vasele interesate sau predispun la formarea trombilor, determinând o reducere a fluxului sanguin, cu ischemie şi eventual necroză.

3. Leziuni complicateTromboza este cea mai importantă complicaţie a plăcii aterosclerotice.

Aceasta este cauzată de încetinirea şi turbulenţele fluxului sanguin în regiunea plăci şi de ulceraţiile plăcii atreomatoase.

3.2 Mecanisme patogeneExistă tot mai multe dovezi că ateroscleroza este cel puţin parţial rezultatul următoarelor mecanisme patogene:1. Leziuni endoteliale cu adeziune leucocitară (în special limfocite şi monocite) şi adeziune trombocitară2. Emigraţie şi proliferarea celulelor musculare netede 3. Ingerarea de lipide de către macrofagele activate4. Dezvoltarea ulterioară a unei placi aterosclerotice cu miez lipidic

Una dintre ipotezele de formare a placii ateromatoase sugerează că leziunea endotelială este factorul de iniţiere în dezvoltarea aterosclerozei, printre posibilii agenţi agresori fiind:

Hiperlipidemia Produşi asociaţi cu fumatul Mecanisme imune Stres mecanic (hipertensiunea arterială)Hiperlipidemia, în special LDL cu conţinutul său ridicat de colesterol, joacă un rol activ în

patogeneza leziunilor aterosclerotice.Lipoproteina cu densitate joasă (LDL) este eliminată din circulaţie fie de către receptorii

pentru LDL, fie de către celulele gunoier, monocitele sau macrofagele. Aproximativ 70% din LDL este eliminat prin calea dependentă de receptorii LDL. Deşi receptorii LDL sunt larg distribuiţi, aproximativ 75% sunt situaţi pe hepatocite şi astfel ficatul joacă un rol extrem de

3

Page 4: Ateroscleroza MG

important în metabolizarea LDL colesterolului. Ţesuturile cu receptori LDL pot controla aportul de colesterol lor prin adăugarea sau eliminarea receptorilor LDL.

Celulele gunoier, monocitele şi macrofagele, au receptori care leagă molecule de LDL care au fost modificate chimic (oxidare sau alte modificări biochimice). Cantitatea de LDL, care este eliminat pe această cale este direct legată de nivelul colesterolului plasmatic. Atunci când există o scădere a receptorilor LDL sau atunci când nivelurile de LDL depăşesc disponibilitatea receptorilor, iar cantitatea de LDL ce va fi eliminată de celule gunoier va fi mult crescută.

Asimilarea de LDL de către macrofagele din peretele arterial poate duce la acumularea de esteri insolubili de colesterol, formarea de celule spumoase şi la dezvoltarea aterosclerozei.Unul dintre primele răspunsuri la nivelul ridicat de colesterol este creşterea expresiei moleculelor de adeziune. Ca răspuns la prezenţa moleculelor de adeziune, monocitele sunt atrase în peretele vascular, internalizate, iar apoi se diferenţiază în macrofage. Macrofagele activate vor elibera radicali liberi, care oxidează LDL. LDL oxidat nu este recunoscut la nivelul receptorilor celulari şi astfel nu poate fi internalizat persistând mai mult timp în fluxul sanguin. Deasemenea LDL oxidat este toxic pentru endoteliul vascular, cauzând pierderea de celule endoteliale şi expunerea ţesutului subendotelial componentelelor sanguine. Limfocitele T, în special tipul 1 de limfocite T helper sunt recrutate în spaţiul subendotelial, unde produc citokine ce pot iniţia un răspuns inflamator sistemic.Acest lucru are drept urmare:

Activarea chemotactismului pentru limfocite şi monocite; Activarea chemotactismului pentru celulele musculare netede din media arterială şi

stimularea producţiei de factor stimulator al coloniilor de monocite – macrofage (MG-CSF), a producţiei de citokine şi molecule de adeziune în endoteliul;

Inhibarea factorului de relaxare derivat din endoteliul (EDRF), favorizând vasospasm; Stimularea sistemul imun specific (producerea de anticorpi împotriva LDL oxidat)

Afectarea intergrităţii endoteliale duce la adeziunea trombocitelor, agregarea lor şi la depunere de fibrină.Trombocitele şi macrofagele activate eliberează diverşi factori care la rândul lor promovează alţi factori de creştere care modulează proliferarea celulelor musculare netede şi depunerea matricei extracelulare în leziuni: elastină, colagen, proteoglicani.Macrofagele activate ingeră, deasemenea, LDL oxidat pentru a deveni celule spumoase, care sunt prezente în toate etapele de formare a plăcii aterosclerotice. Lipidele eliberate din celulele spumoase necrotice se acumulează pentru a forma nucleul lipidic al plăcii aterosclerotice instabile.

Glicozilarea şi aterosclerozaGlicozilarea este un proces care afectează lipoproteinele, proteinele circulante, precum şi proteinele componente ale peretelui arterial.Efectele glicozilării:

Glicozilarea LDL stimulează agregarea trombocitelor şi formează legături covalente cu proteinele din peretele arterial.

HDL glicozilat blochează efluxul colesterolului din celule. Glicozilarea colagenului creşte rigiditatea peretelui arterial, activeaza macrofagele şi

stimulează adeziunea lipoproteinelor. Proteinele glicozilate reprezintă antigene circulante, care generează producţie de anticorpi

şi de complexe imune circulante, care la rândul lor vor duce la dezvoltarea altor leziuni arteriale.

4

Page 5: Ateroscleroza MG

Ca urmare a celor prezentate mai sus, ateroscleroza poate fi definită ca proces inflamator vicios.

Figura 2.  Mecanisme patogenice în dezvoltarea aterosclerozei

3.2.1 Mastocitele şi leziunile ateroscleroticeMastocitele sunt cunoscute drept celule efectoare esenţiale în răspunsul alergic. Încă din stadiile iniţiale ale aterosclerozei mastocitele sunt evidenţiate la nivelul striaţiilor grăsoase (arterele „normale” prezintă cel mai mic număr de mastocite). Într-un stadiu mai avansat apar în zonele plăcii ateromatoase care sunt predispuse la erodare şi rupere, precum şi în miezul lipidic al plăcii (arterele coronare prezintă un număr mai mare de mastocite în plăcile rupte decât în cele stabile).Mastocitele sunt capabile să îşi elibereze conţinutul granulelor citoplasmatice după activare de către stimuli ca IgE, componentele complementului, antigene virale şi bacteriene. Mastocitele activate secretă cantităţi importante de molecule chemotactice, molecule proinflamatoare incluzând citokine, chemokine, mediatori ca histamina, triptaza, chimaza, ce pot modula procesul aterosclerotic. Deasemenea, mastocitele activate se leagă nespecific de molecule de LDL, ce pot fi fagocitate de către macrofage pentru a forma celulele spumoase.Triptaza şi chimaza sunt proteaze specifice mastocitelor. În plus faţă de degradarea matricei extracelulare, chimaza poate genera angiotensină II activă, IL-1β, endotelină, substanţe cu rol esenţial în aterogeneză. Chimaza modifică prin proteoliză LDL în LDL oxidat cu cupru şi favorizeză formarea celulelor spumoase. Triptaza degradează HDL şi îi blochează funcţia de acceptor al colesterolului celular (transportul inevers al colesterolului este împiedicat). Triptaza stimulează eliberarea din celulele endoteliale a IL-8, IL-16 cu efect chemotactic pentru limfocitele T. Monocitele şi neutrofilele pot fi şi ele recrutate ca răspuns la mediatorii eliberaţi de mastocite. Prin activarea metaloproteinazelor matriciale aceste enzime sunt implicate în procesele de remodelare a plăcilor şi în ruperea acestora.

5

Page 6: Ateroscleroza MG

După activare mastocitele eliberează factorul de necroză tumorală (TNF-α), moleculă proinflamtoare ce stimulează secreţia macrofagelor, factorul de creştere al fibroblaştilor (bFGF) care induce expresia endotelială a proteazelor implicate în degradarea matricei extracelulare. TNF-α induce expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale (ICAM-1, VCAM-1, E-selectine), favorizând ataşarea la nivel endotelial a celulelor implicate, monocitele şi limfocitele.Interaţiunea dintre mastocite şi celulele vasculareCelulele musculare netede, celulele endoteliale, macrofagele şi limfocitele sunt tipurile celulare principale implicate în atreogeneză. Mastocitele reglează comportamentul celulelor musculare netede, cel mai probabil prin intermediul mediatorilor eliberaţi. Histamina, bFGF, factorul de transformare (TGF-β), factorul de activare plachetară, eliberaţi din mastocite pot activa receptorii de suprafaţă ai celulelor musculare netede, favorizând astfel migrarea şi proliferarea acestora. Pe de altă parte heparin proteoglicanii şi glicozaminoglicanii inhibă creşterea celulelor musculare netede. Chimaza eliberată din mastocite inhibă proliferarea celulelor musculare netede şi sinteza de colagen (sinteza de colagen poate preveni ruperea capsulei fibroase a plăcii), reducând astfel stabilitatea plăcii ateromatoase.

Fig.3 Mastocitele şi rolul lor în patogeneza aterosclerozei

4. Manifestări cliniceManifestările clinice ale aterosclerozei depind de vasele implicate şi gradul lor de

obstrucţie.Leziunilor aterosclerotice produc efectele lor prin:

6

Page 7: Ateroscleroza MG

Îngustarea vaselor şi ischemie; Obstrucţie vasculară neaşteptată cauzată de hemoragie sau ruptură în placă; Tromboză şi formarea de emboli care rezultă din deteriorarea endoteliul vascular;

În vasele mari, cum ar fi aorta, complicaţii importante sunt cele ca formarea trombilor şi slăbirea peretelui vasului.În artere de mărime medie, cum ar fi arterele coronare şi cerebrale, ischemia şi infarctul cauzate de ocluzia vasului sunt mai frecvente.Deşi ateroscleroza poate afecta orice organ sau ţesut, arterele care irigă inima, creierul, rinichii, membrele inferioare şi intestinul subţire sunt cel mai frecvent implicate.

4.1 Boala coronarianăBoala coronariană descrie boli de inimă cauzate de afectarea fluxului de sânge coronarian.

În cele mai multe cazuri aceasta este cauzată de ateroscleroză.Boli ale arterelor coronare pot provoca:

Angina pectorală Infarct miocardic Aritmii Defecte de conducere Insuficienţă cardiacă Moarte subită

Inima este irigată prin cele două artere coronare mari, şi deşi nu există legături între arterele coronare mari, există canale anastomotice care unesc arterele mici.Factorul primar responsabil pentru perfuzia a arterelor coronare este presiunea arterială aortică. Modificări ale presiunii aortice produc paralel schimbări ale fluxului sanguin coronarian.Miocardul influenţează prpria aprovizionare cu sânge prin comprimarea vaselor intramiocardice şi subendocardice. Ca urmare, irigarea inimii se face în principal în timpul diastolei.Astfel, există risc crescut de ischemie subendocardică atunci când un ritm cardiac rapid reduce timpul petrecut în diastolă şi atunci când o creştere a presiunii diastolice intraventriculare este suficientă pentru a comprima vasele de la nivelul plexului subendocardic.Fluxul sanguin este de obicei reglat de necesitatea de oxigen a muşchiului cardiac.Chiar şi în condiţii normale de repaus, inima extrage şi foloseşte între 60% şi 80% din oxigenul disponibil în sângele coronarian, comparativ cu 25% până la 30% extras de către muşchii scheletici.Deoarece rezerva de oxigen în sânge este redusă, ischemia miocardică se dezvoltă atunci când arterele coronare sunt în imposibilitatea de a se dilata şi creşte fluxul sanguin în timpul perioadelor de activitate crescută sau stres.Muşchiului inimii se bazează în primul rând pe metabolismul aerob al acizilor graşi pentru a-şi satisface nevoile energetice. Deşi inima se pot angaja în metabolismul anaerob, acest proces se bazează pe livrarea continuă de glucoză şi duce la formarea unor cantităţi crescute de acid lactic.

Ateroscleroza este de departe cea mai frecventa cauză a bolii coronariene, iar alterările plăcilor aterosclerotice cea mai frecventă cauză de infarct miocardic şi moarte subită.Mai mult de 90% din persoanele cu boală coronariană au ateroscleroză coronariană.Cele mai multe, dacă nu toate, au una sau mai multe leziuni care cauzează o reducere de cel puţin 75% în secţiunea arterială transversală, momentul în care creşterea fluxului de sânge prin vasodilataţie compensatorie nu mai este în măsură să susţină nici măcar creşteri moderate a metabolismului.Există două tipuri de leziuni aterosclerotice (Fig. 2):

7

Page 8: Ateroscleroza MG

Placa fixă sau stabilă, care obstruează fluxul sanguin şi este frecvent implicată în boala cardiacă ischemică cronică: angina pectorală stabilă, angina vasospastică sau variantă, ischemia miocardică silenţioasă.

Placa instabilă sau vulnerabilă, care se poate complica cu ruptură şi cu aderenţa trombocitelor şi formarea trombilor, frecvent implicată în angina instabilă şi infarctul miocardic.

Fig. 4 Patogeneza bolii coronariene

Afectarea plăcii poate să apară cu sau fără tromboză. Trombocitele joaca un rol major în legătura dintre afectarea intergrătăţii plăcii ateromatoase şi sindromul coronarian acut.Ca parte din răspunsul la afectarea intergrătăţii plăcii, trombocitele aderă, agregă şi eliberează substanţe care vor promova în continuare agregarea plachetară, vasoconstricţie şi formarea trombilor. Datorită rolului pe care îl joacă trombocitele în patogeneza bolii coronariene, antiagregantele plachetare (de exemplu, doze mici de aspirina) sunt frecvent folosite pentru prevenirea atacui de cord.

4.2 Infarct miocardic acutInfarctul miocardic acut (IMA), cunoscut ca atacul de cord, este caracterizat prin moartea

ischemică a ţesutului miocardic asociat cu boală aterosclerotică a arterelor coronare.

Diagnosticul IMA se bazează pe triada:

8

Page 9: Ateroscleroza MG

1. Durerea. Durerea de obicei este severă, adesea descrisă ca fiind constrictivă, sufocantă. Acesta radiază în braţul stâng, gât sau maxilar. Tulburări gastro-intestinale sunt comune. Poate fi o senzaţie de disconfort epigastric, greaţurile şi vărsăturile pot şi ele să apară.2. ECG. Supradenivelarea segmentului ST, indică de obicei un afectare miocardică acută. Atunci când segmentul ST este ridicat fără undă Q asociată, indică un infarct non-Q.3. Diagnostic enzimatic (Fig. 3). 3.1 Mioglobina este o proteină care transportă oxigenul, similar cu hemoglobina, care este prezentă în mod normal în muschiului cardiac şi muşchii scheletici. Aceasta este o moleculă mică, care este eliberată rapid din ţesutul miocardic infarctizat şi devine crescută în termen de 1 oră după moartea celulelor miocardice, cu nivelurile maxime atinse între 4 şi 8 ore. Se elimină rapid prin urină (greutate moleculară mică). Deoarece mioglobinei este prezentă atât în muşchiul cardiac cât şi în muşchii scheletici, ea nu este specifică miocardului.3.2 Creatinkinaza (CK), denumita anterior creatinfosfokinază, este o enzimă intracelulară care se găseşte în celulele musculare. Muşchii, inclusiv muşchiului cardiac, utilizează ATP -ul ca sursă de energie. Creatina, care serveşte ca formă de stocare de energie in muschi, foloseste CK pentru a converti ADP la ATP. CK depăşeşte limitele normale în decurs de 4 la 8 ore de la leziunea miocardică şi scade la normal în termen de 2 până la 3 zile. Există trei izoenzime ale CK, izoenzima MB (CK-MB), fiind specifică pentru un lezarea celulară la nivelul ţesutului miocardic.3.3 Complexul troponinei este format din trei subunităţi (troponina C, troponina I şi troponina T), care reglează contracţia calciu mediată în muşchiul striat. Aceste subunităţi sunt eliberate în timpul infarctui miocardic. Formele musculare cardiace de troponina T şi troponina I sunt utilizate în diagnosticul infarctului miocardic. Troponina I (şi troponina T) cresc mai lent decât mioglobina şi pot fi utile pentru diagnosticul de infarct, chiar până la 3 la 4 zile după eveniment.

Figura 4. Enzime cu utilitate diagnostică în IMA

Consecinţa biochimică principală a IMA este trecerea de la metabolismul aerob la cel anaerob, cu producţie inadecvată de energie pentru a susţine funcţionarea normală a miocardului.Zona ischemică încetează să funcţioneze în termen de câteva de minute, iar dauna ireversibilă a celulelor miocardice apare după 20 - 40 de minute de ischemie severă.Termenul de reperfuzie se referă la restabilirea fluxului de sânge prin utilizarea unui tratament trombolitic sau a procedurilor de revascularizare. Reperfuzie precoce după debutul ischemiei poate preveni necroza tisulară. Reperfuzia după un interval mai lung de timp, poate salva doar o parte din celulele miocardice.

9

Page 10: Ateroscleroza MG

4.3 Boala arterială perifericăBoala arterială periferică se referă la obstruarea arterelor mari, dar nu în cadrul

vascularizaţiei coronariane, creierului sau arcului aortic. Poate fi rezultatul aterosclerozei, proceselor inflamatorii care duc la stenoza, unui embolism, sau formării trombilor. Ischemia poate fi acută sau cronică. Adesea boala arterială periferică este un termen folosit pentru a desemna blocajele aterosclerotice găsite la nivelul membrelor inferioare.Factorii de risc care contribuie la dezvoltarea bolii arteriale periferice sunt aceiaşi ca şi cei pentru ateroscleroză. Riscul de apariţie al acestei boli creşte la persoanele cu vârsta peste 50 de ani, de sex masculin, obezi, fumători, sau cu antecedente familiale de boli vasculare, atac de cord sau accident vascular cerebral.Aproximativ 20% dintre pacienţii cu boală arterială periferică usoară pot fi asimptomatici.Manifestările clinice includ:

Claudicaţie - durere, slăbiciune, amorţeală, sau crampe la nivelul muşchilor din cauza fluxului de sânge scăzut

Răni, ulcere care se vindeca lent sau deloc Schimbare notabilă de culoare (paloare, cianoză) sau de temperatura (tegumente reci), în

comparaţie cu alt membru Afectarea creşterii părului şi unghiilor la nivelul membrului afectat

10