Ateroscleroza, aterogeneza, factorii de risc

Prof. Dr. Doina DimulescuFESC

Spitalul Universitar de Urgenta Elias

Ateroscleroza• Ateroscleroza –proces degenerativ multifactorial

arterial ce afecteaza vase de calibru mare, dar si artere de calibru mediu

• Proces difuz, cu leziuni focale caracterizate prin ingrosarea intimei si aparitia placilor aterosclerotice

• Remodelare pozitiva urmata de aparitia stenozelor luminale

• Evolutie indelungata asimptomatica• Boala cronica cu evenimente aterotrombotice

acute

Structura peretelui arterial normal

Echilibrul trombotic la nivelul endoteliului vascular

Initierea aterosclerozei

• Acumularea extracelulara de lipide• Recrutarea de leucocite• Formarea de leziuni focale• Acumularea de lipide intracelular (“foam

cells”)

Acumularea extracelulara de lipide

• Poate apare la adulti tineri• Mici particule lipoproteice (LDL-C) se

acumuleaza in intima si se leaga de proteoglicani

• Susceptibilitate crescuta la stressul oxidativ (LDL- oxidat)

• Oxidaze NADH/NADPH exprimate de celule vasculare, lipooxigenaze exprimate de leucocite, mieloperoxidaze

Prevalenta leziunilor aterosclerotice in peretele aortic abdominal si in

peretele coronarian

Braunwald, 2012

Hiperplazie intimala carotidiana la copil

Evolutia placii de aterom

Recrutarea leucocitara• Celula endoteliala normala este rezistenta la adeziunea

leucocitara• In conditii de hipercolesterolemie se produce aderare

leucocitara si migrare printre celulele endoteliale (transcitoza)

• In intima monocitele acumuleaza lipide si devin celule spumoase

• Molecule de adeziune exprimate de celulele endoteliale care regleaza adeziunea monocitelor si limfocitelor T (VCAM-1, ICAM-1), selectinele (PMN) atrag diferite tipuri de celule in endoteliu

• Consecintele functionale ale heterogenitatii populatiei de macrofage in placa necesita inca explorare

Leucocite in peretele vascular al primatelor hipercolesterolemice

Formarea leziunilor focale

• Placile aterosclerotice apar cu predilectie in zonele proximale dupa bifurcatii, sugerand o baza hemodinamica pentru distributia focala

• Functii ateroprotectoare ale fluxului sanguin laminar vs fluxul turbulent

• Fluxul laminar poate augmenta expresia genelor ateroprotectoare (superoxiddismutaza, NO-sintaza), reducand stressul oxidativ, inflamatia

Acumularea de lipide intracelulare

• Monocitele migrate in endoteliu se incarca cu particule lipidice si devin celule spumoase

• Replicarea acestor macrofage incarcate cu lipide sub actiunea unor factori mitogeni (M-CSF)

• Cresterea volumului placii incipiente

Evolutia ateromului (I)

Inflamatia si aterogeneza• Procese imune neinduse de stimulare antigenica

(innate immunity), dar si procese imune antigen-specifice

• Antigene posibile: lipoproteine modificate, heat shock proteins, agenti infectiosi

• Rezulta productie de citokine proinflamatorii care moduleaza aterogeneza, inducand proliferare, destabilizarea placii si trombogenicitate crescuta

Evolutia placii de aterom

Inflamatia regleaza metabolismul colagenului, care poate influenta

ruptura placii aterosclerotice

Evolutia ateromului (II)

• Migrarea si proliferarea celulelor musculare netede recrutate din media sau din precursori sanguini (SMC)

• Episoade de replicare accentuata dupa ruptura placii si expunerea la trombina

• Apoptoza celulelor musculare netede indusa de inflamatie se asociaza cu evenimente trombotice

Evolutia ateromului (III)

• Matricea extracelulara din placa (colagen, proteoglicani, elastina) produsa de SMC

• Distructia matricei (MMPs) se asociaza cu destabilizarea placii

• Angiogeneza in placa –vase de neoformatie permit cresterea placii si hemoragia intraplaca

• Mineralizarea placii stimulata de SMC si inhibata de osteoprotegerin

Placa aterosclerotica rupta, cu tromboza intravasculara fatala

Hemoragia intraplaca inconjurand vase de neoformatie in placa

aterosclerotica

Complicatiile aterosclerozei

• Stenozele arteriale – asimptomatice pana la ~60-70% din lumenul vasului

• Responsabile de manifestarile bolii cronice stabile (angina stabila, claudicatia)

• Tromboza partiala sau totala arteriala responsabila de evenimente acute (angina instabila, infarctul de miocard)

Placa instabila si tromboza intravasculara

• Ruptura capului fibros al placii sau eroziunea placii produc evenimente trombotice acute (infarct miocardic cu supradenivelare de ST in ocluzia arteriala completa, SCA fara supradenivelare de ST in tromboza arteriala incompleta

• Placa vulnerabila –continut lipidic mare, cap fibros subtire, erodat/fisurat, SMC reduse

• Apoptoza celulelor endoteliale, EPC (celule endoteliale progenitoare)

Acumulare de leucocite subendotelial si aderare de trombocite la placa cu

eroziuni superficiale

Tromboza intravasculara in artera coronara cu placa erodata superficial

Determinantii aterotrombozei

Evolutia in timp a procesului ateroslerotic

Factorii de risc pentru ateroscleroza

Innascuti sau dobanditiFactori de risc conventionali• Ereditatea• Fumatul• Hipertensiunea arteriala• Hiperlipidemia si LDL-C crescut (non-HDL-C)• HDL-C redus• DZ si sindromul metabolic

Factori de risc neconventionali

• Lipoproteina (a) – particule de LDL cu componenta de Apo-B-100

• Homocisteina• Stressul mental si depresia• Inflamatia -markeri de risc: hs-CRP, Lp-PLA2

(phosfolipazaA2 asociata cu lipoproteina), boli autoimune (psoriazis, artrita reumatoida)

Braunwald 2012

Prevalenta fumatului in populatia americana

Prevalenta HTA si rata de control terapeutic

Prevalenta HTA in regiuni geografice

Forrester, J. S. J Am Coll Cardiol 2010;56:630-636

The Level of LDL-C in Different Species and Populations

Studiul SWAN Dislipidemia si menopauza

Copyright ©2009 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Matthews, K. A. et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:2366-2373

Lipids Annual and Estimated Means

Chow, C. K. et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:619-627

Relationship of Parental History of Myocardial Infarction and Risk of Myocardial Infarction

Sindromul metabolic si riscul CV

Proteina C-reactiva si riscul CV

Efortul fizic si riscul CV

Rate de deces in diferite tari prin boala cardiovasculara (la 100 000 loc)

Circulation 2010

Muller-Nordhorn, J. et al. Eur Heart J 2008 29:1316-1326

Mortalitatea prin boala ischemica si cerebrovasculara in diferite regiuni ale Europei

(Barbati, femei, 45-74 ani)

Regional differences in 3-year vascular outcomes

REACH Registry

North America

Latin America

Western Europe

Eastern Europe

Middle East

Asia Australia Japan Total

Vascular death, % 6.0 7.6 5.8 9.0 5.6 6.6 2.7 2.4 5.6

MI/stroke/vascular death, %

12.0 13.7 11.9 18.0 13.3 13.1 7.6 8.6 12.0

MI/stroke/vascular death/Rehospitalization, %

29.3 25.9 30.7 39.6 30.5 23.0 23.5 17.3 28.4

MI, myocardial infarction

ESC Congress 2009 Barcelona

Cauze majore de mortalitate in ariile cu nivel economic mediu si redus

Major causes of mortality in low- and middle-income regions.

Gersh B J et al. Eur Heart J 2010;31:642-648

Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2010. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org.

Gersh B, Eur Heart J Mar 2010

Factors contributing to the epidemic of cardiovascular disease in low- and middle-income countries.

Gersh B J et al. Eur Heart J 2010;31:642-648

Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2010. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org.

EUROASPIRE IIIEUROASPIRE III

Prevalenţa colesterolului total 173 mg/dL (4,5 mmol/L )

www.escardio.org

(193 mg/dL)

(153 mg/dL)

Toţi pacienţii: 79%

Bărbaţi: 73%, Femei: 84%

5 mmol/L (193 mg/dL) Toţi pacienţii: 61%

Bărbaţi: 54%, Femei: 66%

4 mmol/L (153 mg/dL) Toţi pacienţii: 92%

Bărbaţi: 88%, Femei: 94%

Hipercolesterolemie* nediagnosticată

Toţi pacienţii: 60%

Bărbaţi: 54%, Femei: 65%

*Colesterol total 5 mmol/L ( 193 mg/dL ) la pacienţi care nu au fost informaţi niciodată despre aceste valori www.escardio.org

EUROASPIRE IIIEUROASPIRE III

EUROASPIRE IIIEUROASPIRE IIIControlul terapeutic al

nivelurilor crescute de colesterolului total*

Toţi pacienţii: 31%

Bărbaţi: 40%, Femei 24%

< 5 mmol/L (193 mg/dL) Toţi pacienţii: 52%

Bărbaţi: 60%, Femei: 47%

< 4 mmol/L (153 mg/dL) Toţi pacienţii: 13%

Bărbaţi: 19%, Femei: 9%

*Colesterol total < 4,5 mmol/L ( 173 mg/dL ) la pacienţi care folosesc medicaţie hipolipemiantă

www.escardio.org

MulMulţiţi pacien pacienţţi au MULTIPLI factori de risc CVi au MULTIPLI factori de risc CV

DIN TOŢI PACIENŢII CU HTA65% au dislipidemie16% au diabet zaharat tip 245% sunt obezi / hiperponderali

DIN TOŢI PACIENŢII CU DISLIPIDEMIE48% au HTA14% au diabet zaharat tip 235% sunt obezi / hiperponderali

DIN TOŢI PACIENŢII CU DIABET ZAHARAT TIP 260% au HTA60% au dislipidemie90% sunt obezi / hiperponderali

RisRisccul CV global (total)ul CV global (total)

Pacienţi cu risc Pacienţi cu risc cardiovascularcardiovascular

Cardiovascular Diabetology 2008, 7:31

Adaptat după Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279

LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

Prin amabilitatea Prof. Chris Packard, National Cardiology Congress, 2009

LDL-C mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Placebo

AFCAPS - Placebo

ASCOT - PlaceboAFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

4S - Rx

HPS - Placebo

LIPID - Rx

4S - Placebo

CARE - Rx

LIPID - Placebo

CARE - Placebo

HPS - Rx

0

5

10

15

20

25

30

40(1.0)

60(1.6)

80(2.1)

100(2.6)

120(3.1)

140(3.6)

160(4.1)

180(4.7)

Inc

ide

nţa

ev

en

ime

nte

lor

co

ron

ari

en

e (

%)

6

Prevenţie secundară

Prevenţie primară

Rx – Terapie cu Statine PRA – pravastatinATV - atorvastatin

200(5.2)

PROVE-IT - PRA

PROVE-IT – ATV

TNT – ATV10

TNT – ATV80

LDL-C: cu cLDL-C: cu câât este mai mic, t este mai mic, cu atcu atâât este mai redus riscul de evenimente t este mai redus riscul de evenimente

CVCV

JUPITERJUPITER

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

50 60 70 80 90 100 110 120

ASTEROID3 rosuvastatin

A-Plus2 placebo

ACTIVATE1 placebo

CAMELOT4 placebo

REVERSAL5 pravastatin

REVERSAL5 atorvastatin

Media LDL-C (mg/dL)

RRelaelatia dintretia dintre media media LDL-C LDL-C si modificareasi modificarea volumului volumului procentual al placii de ateromprocentual al placii de aterom (PAV) (PAV) iin n studiile studiile IVUSIVUS††

Modificarea PAV* (%)

†ASTEROID si REVERSAL au investigat tratamentul activ cu statine; A-PLUS, ACTIVATE si CAMELOT au investigat scheme terapeutice care nu contineau statine, dar includeau grupuri placebo care primeau terapie de fond cu statine (62%, 80% si, respectiv, 84%).

*Modificarea medie a PAV in ASTEROID, REVERSAL, A-PLUS, ACTIVATE si CAMELOT.

1Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 4Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080.

Progresie

Regresie

Recomandari pentru tintele terapeutice pentru LDL-C

Recomandari de tratament farmacologic al hipercolesterolemiei

Metaanaliza echivalentei terapeutice a statinelor

Inhibitorii absorbtiei de colesterol

• Ezetimibe in monoterapie reduce LDL-C cu15-22%

• Terapia combinata statina si ezetimibe –reducere suplimentara a LDL-C cu 15-20%

• SEAS (ezetimibe cu simvastatina)• SHARP (ezetimibe cu simvastatina) reducere

cu17% a evenimentelor CV

Reducerea LDL-CPerspective

• Inhibitorii proteinei de transfer microsomal (MTP)

• Mimetice de hormoni tiroidieni cu selectivitate hepatica

• Oligonucleotide (mipomersen) care suprima selectiv ApoB

Recomandari de tratament farmacologic in hipertrigliceridemie

• VA-HIT• BIP• FIELD• ACCORD

HDL-C• Statine –crestere modesta• Fibrati – crestere ~5% pe termen lung• Ac. nicotinic creste sinteza apo A1• CETP inhibitori (torcetrapib, anacetrapib,

dalcetrapib): ILLUMINATE (retragerea torcetrapib); Dal-OUCOMES, REVEAL (anacetrapib)

• Perspective: peptide Apo A1 mimetice (efluxul celular al colest, efecte antiinflamatoare)

Recomandari de tratament farmacologic pentru HDL-C redus

Sumar al eficacitatii combinatiilor medicamentoase in tratamentul dislipidemiilor mixte