astm bronsic copii

150
MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA INSTITUŢIA MEDICO-SANITARĂ PUBLICĂ INSTITUTUL DE CERCETĂRI ŞTIINŢIFICE ÎN DOMENIUL OCROTIRII SĂNĂTĂŢII MAMEI ŞI COPILULUI Cu titlu de manuscris C.Z.U.: 616.248-053.2-036.22+616-097 MARINA ARAMĂ INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI, MECANISMELOR PATOGENETICE ŞI EVOLUŢIEI CLINICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII 14.00.09 – Pediatrie Teză de doctor în medicină Conducător ştiinţific: LIUBOV VASILOS, d.h.m., prof. univ. __________________ Autor: MARINA ARAMĂ ____________________ Chişinău-2009

Upload: ramona-rizescu

Post on 31-Dec-2015

341 views

Category:

Documents


6 download

TRANSCRIPT

Page 1: Astm Bronsic Copii

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA INSTITUŢIA MEDICO-SANITARĂ PUBLICĂ

INSTITUTUL DE CERCETĂRI ŞTIINŢIFICE ÎN DOMENIUL OCROTIRII SĂNĂTĂŢII MAMEI ŞI COPILULUI

Cu titlu de manuscris C.Z.U.: 616.248-053.2-036.22+616-097

MARINA ARAMĂ

INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI,

MECANISMELOR PATOGENETICE ŞI EVOLUŢIEI CLINICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII

14.00.09 – Pediatrie

Teză de doctor în medicină Conducător ştiinţific:

LIUBOV VASILOS,

d.h.m., prof. univ. __________________

Autor:

MARINA ARAMĂ ____________________

Chişinău-2009

Page 2: Astm Bronsic Copii

2

CUPRINS INTRODUCERE .............................................................................................................................. 3

CAPITOLUL I. ASTMUL BRONŞIC LA COPII – PROBLEMĂ ACTUALĂ A SĂNĂTĂŢII

PUBLICE

1.1. Determinarea ecologică a astmului bronşic ........................................................................... 9

1.2. Concepţia patofiziologică modernă privind astmul bronşic ................................................ 14

1.3. Abordările clasice şi cele de perspectivă în managementul astmului bronşic ..................... 19

CAPITOLUL II. MATERIAL ŞI METODE

2.1. Algoritmul cercetării ............................................................................................................ 27

2.2. Metode epidemiologice (design, eşantionare, definiţii) ...................................................... 28

2.3. Metodele de investigare aplicate în studiu .......................................................................... 33

CAPITOLUL III. ATRIBUTELE ASTMULUI BRONŞIC ŞI ALE ALTOR MALADII

ALERGICE LA COPII ÎN CONDIŢIILE SARCINILOR ECOLOGICE

3.1. Caracteristica sanitaro-igienică a mediului ambiant în sectoarele de studiu ....................... 38

3.2. Modificarea evoluţiei maladiilor alergice în funcţie de calitatea factorilor ecologici ......... 40

3.3. Poziţia riscului ecologic în contextul celorlalţi factori favorizanţi ai astmului bronşic ...... 48

CAPITOLUL IV. CARACTERISTICILE PATOGNOMONICE ALE ASTMULUI

BRONŞIC LA COPII

4.1. Reperele etiopatogenice ale astmului bronşic şi ale altor maladii alergice la copii ............ 53

4.2. Interrelaţiile clinico-patogenice dintre astmul bronşic şi refluxul gastroesofagian ............. 58

CAPITOLUL V. IMPLICAŢII TERAPEUTICE ETIOPATOGENICE ÎN ASTMUL

BRONŞIC LA COPII

5.1. Efectul aditiv al preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira®) la copii .................. 64

5.2. Eficienţa imunomodulatorului Kipferon în terapia complexă a astmului bronşic ............... 83

DISCUŢII ŞI INTERPRETAREA REZULTATELOR ............................................................. 87

CONCLUZII ................................................................................................................................. 106

RECOMANDĂRI PRACTICE ................................................................................................... 108

REZUMAT .................................................................................................................................... 109

SUMMARY ................................................................................................................................... 110

РЕЗЮМЕ ...................................................................................................................................... 111

LISTA ABREVIERILOR ............................................................................................................ 112

BIBLIOGRAFIE .......................................................................................................................... 113

ANEXE .......................................................................................................................................... 128

Page 3: Astm Bronsic Copii

3

INTRODUCERE ACTUALITATEA PROBLEMEI

Secolul al XXI-lea poate fi numit secolul maladiilor alergice. Actualmente astmul bronşic

(AB) la copii este o problemă medico-socială la nivel global [WHO, 2006]. Studiul internaţional

ISAAC atenţionează asupra sporirii cazurilor de AB de 3–4 ori pe parcursul a 20 de ani printre copiii

din ţările cu stil pro-occidental de viaţă [Ellwood P. et al., 2005]. În ţara noastră morbiditatea prin

AB în rândurile populaţiei infantile s-a dublat în ultimele decenii. Trebuie, însă, să ţinem cont de

faptul că numărul real al bolnavilor este cu mult mai mare [Procopişin L., 2007; Selevestru R., 2007].

Se ştie că AB este o boală multifactorială, totodată numeroase cercetări contemporane au

denotat că aceasta este o maladie ecologic determinată [Опополь Н.И., 2001; Eggleston P., 2005].

Problema calităţii mediului ambiant este esenţială pentru ţara noastră. În sectorul urban poluarea

aerului atmosferic este alarmantă din cauza circulaţiei auto intense şi a întreprinderilor industriale.

Deosebit de nefavorabilă este situaţia în mediul rural, deoarece peste 80% din populaţie consumă

apă din surse locale ce nu corespund cerinţelor standardelor în vigoare [Duca G., 2004; Vasilos L. şi

Cojocaru A., 2007]. Problema asigurării tuturor locuitorilor cu apă potabilă de calitate a fost

recunoscută de către Guvernul RM drept unul din factorii primordiali ai securităţii naţionale şi a

fost inclusă în Programul Naţional „Satul Moldovenesc” (2005-2015) şi în Strategia de Creştere

Economică şi Reducere a Sărăciei în Moldova (SCERS).

Unele dintre obiectivele Politicii Naţionale de Sănătate (2007-2017) sunt „perfecţionarea şi

dezvoltarea modalităţilor de estimare a riscurilor pentru sănătate, generate de poluarea mediului,

(...) monitorizarea indicilor pentru elaborarea pronosticurilor şi măsurilor adecvate”. Din aceste

considerente rezultă necesitatea studierii evoluţiei AB la copii în condiţiile sarcinilor ecologice,

evaluării gradului atribuţiei diferiţilor factori de mediu ambiant la dezvoltarea astmului, stabilirii

ecopatogenezei – mecanismelor declanşării maladiei sub influenţa negativă a xenobioticilor.

„Epidemia” contemporană de AB coincide cu realizările ştiinţifice impunătoare privind

înţelegerea mecanismelor fiziopatologice ale maladiei, ceea ce a servit drept bază teoretică pentru

elaborarea unui program de management, aprobat de OMS. Însă studiile epidemiologice

multicentrice (GOAL, AIRE, INSPIRE) demonstrează că la 70-95% din pacienţi nu este atins

controlul asupra maladiei. Măsurile de prevenţie propuse la nivel populaţional, precum şi cele

pentru grupurile de risc, nu asigură reducerea esenţială a morbidităţii prin AB.

Mulţi experţi în domeniu sunt de părere că astmul în copilărie este un fenomen heterogen cu

pattern variat al inflamaţiei alergice, al riscurilor şi pronosticului, astfel fiind necesare abordări

terapeutice diferenţiate, fenotip-specifice [Wardlaw AJ et al., 2005; Green R. et al., 2007]. În acest

Page 4: Astm Bronsic Copii

4

context, tot mai multă atenţie se acordă stărilor patologice asociate AB, care ar putea avea efecte de

agravare reciprocă. Unul dintre subiectele de studiere este boala de reflux gasrtoesofagian (BRGE),

întâlnită la 50-90% din copii cu astm. Până în prezent nu s-a ajuns la un consens privind

interrelaţiile patogenice dintre AB şi BRGE [Gold BD, 2005; Nordenstedt H. et al., 2006].

În sursele ştiinţifice lipsesc datele unor cercetări complexe care ar viza interconexiunile clinico-

imunologice ale BRGE asociate astmului la copii, înţelegerea cărora va determina tactica terapiei

acestui grup de pacienţi.

Actualmente este foarte importantă studierea efectului unor preparate noi, care reprezintă

linia de tratament etiopatogenetic al AB. Datele literaturii indică convingător o acţiune

antiastmatică cu potenţial mare a modificatorilor leucotrienelor (mLT) [Dahlen SE, 2006; Polosa R.,

2007]. Totodată, există un număr limitat de studii randomizate placebo-controlate ale eficienţei

mLT la copii. Nu este determinat caracterul interacţiunii remediului dat cu corticosteroizii, care în

prezent sunt preparate de elecţie ale terapiei de bază la pacienţii cu AB persistent. De aceea, există

necesitatea unei cercetări bazate pe dovezi, cu scopul argumentării ştiinţifice a criteriilor de

indicaţie, efectelor clinice şi beneficiilor economice ale acestor preparate în tratamentul AB la copii.

Aşadar, cercetarea etiopatogenezei astmului bronşic la copii în funcţie de factorii ecologici,

elaborarea criteriilor diagnostice oportune şi optimizarea managementului sunt direcţiile actuale

pentru prevenirea evoluţiei nefavorabile, obţinerea unui control deplin asupra maladiei,

îmbunătăţirea calităţii vieţii copiilor cu AB, reducându-se astfel invalidizarea, mortalitatea şi

cheltuielile sistemului ocrotirii sănătăţii.

SCOPUL CERCETĂRII

Evaluarea conexiunilor dintre factorii ecologici, mecanismele patogenetice şi evoluţia

clinică a astmului bronşic la copii şi elaborarea unui program optimizat de management.

OBIECTIVELE CERCETĂRII

1. Estimarea modificărilor evoluţiei astmului bronşic şi a altor maladii alergice la copii în

condiţiile sarcinilor ecologice.

2. Identificarea poziţiei riscului ecologic în scala predictivă a factorilor de risc pentru

dezvoltarea astmului bronşic la copii.

3. Explorarea interrelaţiilor clinico-imunologice şi nonimunologice în patogeneza astmului

bronşic la copii.

4. Cercetarea intervenţională a preparatelor imunomodulatoare la copiii cu astm bronşic

pentru perfectarea conduitei terapeutice.

Page 5: Astm Bronsic Copii

5

INOVAŢIA ŞTIINŢIFICĂ

Studiul modificărilor evolutive ale astmului bronşic şi ale altor maladii alergice la copii în

condiţiile sarcinilor ecologice a permis identificarea ponderii riscului ecologic în dezvoltarea

patologiei atopice în funcţie de vârsta copiilor expuşi şi de tipul poluanţilor.

A fost confirmată influenţa xenobioticelor asupra mecanismelor fiziologice de adaptare a

organismului şi precizat caracterul modificărilor calitative ale reacţiilor imunologice în atopie –

stimularea patternului imun Th2.

Au fost estimate caracteristicile patognomonice ale astmului bronşic la copii în contextul

altor maladii atopice, ceea ce a demonstrat apariţia tulburărilor imunologice şi funcţionale proprii

astmului bronşic în pas cu „marşul atopic”, fapt care descrie astmul drept o etapă evolutivă a atopiei

sistemice şi argumentează ştiinţific abordarea de pe poziţii unice, etiopatogenice a managementului

acestor maladii.

În premieră au fost relevate conexiunile dintre gradul inflamaţiei alergice, dereglările

funcţiei respiraţiei externe şi expresia clinico-paraclinică a bolii de reflux gastroesofagian, asociate

astmului bronşic la copii. A fost stabilit faptul că refluxul gastroesofagian este o verigă patogenică

nonimună în dezvoltarea astmului bronşic, la baza căreia stă hiperreactivitatea “bronhoesofagiană”,

concluzie ce va sta la baza argumentării conduitei terapeutice optime în asocierea acestor patologii.

Studiul clinic randomizat “dublu-orb”, placebo-controlat, a permis obţinerea datelor bazate

pe dovezi privind eficienţa clinico-economică a terapiei antileucotrienice la copiii cu astm bronşic,

credibilitatea statistică a cărora a fost amplificată prin meta-analiză. Analiza profundă a evoluţiei

fenomenelor imunologice (modificarea nivelui seric de IgE, LTC4, a profilului citochinic) sub

influenţa modificatorilor leucotrienei a oferit fundamentare patogenică a ameliorării clinice şi

funcţionale în cazul maladiei date.

Cercetarea detaliată a implicaţiilor imunoterapiei la nivel patogenic ne-a permis să

argumentăm ştiinţific criteriile de indicaţie, efectele clinice şi beneficiile economice ale acestor

preparate în tratamentul astmului bronşic la copii.

Page 6: Astm Bronsic Copii

6

VALOAREA APLICATIVĂ A STUDIULUI

Datele obţinute privind răspândirea reală a maladiilor alergice ne permit estimarea obiectivă

a pericolului unei „epidemii a alergiei”, planificarea argumentată a serviciului medical, inclusiv

celui alergologic, calcularea cheltuielilor economice presupuse.

Evaluarea rolului factorilor de risc cu potenţial predispozant sau favorizant în declanşarea

astmului bronşic a permis elaborarea unui mijloc adecvat de modelare a consecinţelor, cu elaborarea

ulterioară a unor măsuri direcţionate spre reducerea morbidităţii prin diminuarea sau înlăturarea

influenţelor negative.

Implementarea protocolului standard de screening, în special în zone ecologic compromise,

conduce la delimitarea copiilor suspectaţi de maladii alergice pentru confirmarea diagnosticului şi

întreprinderea măsurilor curativ-profilactice în termeni oportuni.

Utilizarea criteriilor elaborate de apartenenţă a copiilor la un grup de risc înalt de dezvoltare

a astmului bronşic face posibilă monitorizarea stării de sănătate a acestora şi efectuarea măsurilor

adecvate de prevenţie. Rezultatele obţinute au permis propunerea examenului spirografic drept o

metodă eficientă, ieftină, uşor de efectuat, în cazurile manifestărilor primare ale atopiei sistemice la

copii pentru scoaterea în evidenţă a hiperreactivităţii camuflate a bronhiilor.

Elaborările în domeniul evidenţierii fenotipului astmului bronşic asociat cu reflux

gastroesofagian contribuie la diagnosticarea şi corecţia terapeutică oportună în cazul acestui

contingent de pacienţi.

Precizarea rolului preparatelor antileucotrienice în managementul astmului bronşic la copii

şi crearea unei conduite terapeutice optime pentru atingerea şi menţinerea controlului asupra

maladiei servesc drept bază pentru aplicarea pe larg a acestui grup farmacologic în practica

pediatrică, asigurând utilizarea mai raţională a bugetului sistemului ocrotirii sănătăţii.

Elaborarea şi implementarea metodei eficiente şi accesibile de terapie complexă a astmului

bronşic la copii cu preparatul interferonic Kipferon conduc la obţinerea unui efect antirecidivant, la

simplitatea respectării prescripţiilor de către pacienţi şi obţinerea unui beneficiu economic

semnificativ.

Rezultatele cercetării contribuie la optimizarea programului de management al astmului

bronşic la copii, implementarea căruia permite elaborarea măsurilor de profilaxie eficientă,

diagnosticare precoce, menţinere şi fortificare a controlului asupra maladiei şi prevenire a evoluţiei

nefavorabile a astmului bronşic, reducerea invalidizării, îmbunătăţirea calităţii vieţii copiilor şi

familiilor acestora.

Page 7: Astm Bronsic Copii

7

APROBAREA LUCRĂRII

Postulatele de bază ale cercetărilor au fost raportate şi aprobate la foruri ştiinţifico-practice

republicane şi internaţionale:

1. Conferinţa ştiinţifico-practică cu participare internaţională „Actualităţi în ftiziopneumologie.

Metode de limfologie clinică şi reabilitare endoecologică în pneumologie, ftiziologie şi terapie

generală” (Chişinău, 19-20 septembrie, 2006).

2. I-st International Congress of the Georgian Respiratory Association (Tbilisi, Georgia, 31 mai-

2 iunie, 2007).

3. Şedinţa Societăţii Pediatrilor din Moldova „Actualităţi în alergologia pediatrică” (Chişinău,

21 septembrie, 2007).

4. Conferinţa ştiinţifico-practică „Actualităţi în perinatologie şi viziuni moderne în alergologia

pediatrică” (Chişinău, 10 septembrie, 2008).

5. Conferinţa ştiinţifico-practică a tinerilor cercetători, organizată de MS RM şi ASM „Elaborarea

şi implementarea tehnologiilor moderne în medicină” (Chişinău, 11 septembrie, 2008).

6. Seminarul interraional pentru medici de familie şi pediatri “Actualităţi în diagnosticul precoce şi

tratamentul maladiilor alergice la copii” (Cimişlia, 15 octombrie, 2008).

7. Conferinţele ştiinţifice anuale ale IMSP ICŞDOSMC (2006-2008).

Teza a fost aprobată în cadrul şedinţei comune a laboratorului ştiinţific Pediatrie al IMSP

ICŞDOSMC şi catedrei Pediatrie şi Neonatologie a FPM a USMF „N. Testemiţanu” (Proces-verbal

nr.11 din 23 decembrie 2008) şi la şedinţa Seminarului Ştiinţific de profil Pediatrie (Proces-verbal

nr.1 din 23 februarie 2009).

IMPLEMENTAREA REZULTATELOR OBŢINUTE

Poziţiile ştiinţifice de bază, concluziile şi programele perfecţionate de diagnostic şi tratament

au fost folosite în elaborarea protocolului “Managementul astmului bronşic la copii”.

Materialele studiului au fost incluse în Recomandarea metodică “Actualităţi în diagnosticul,

tratamentul şi prevenţia maladiilor alergice la copii” (Chişinău, 2007), care a fost distribuită

medicilor de familie din republica.

Elaborările studiului au fost implementate în activitatea cotidiană a secţiei Alergologie

a IMSP ICŞDOSMC şi sunt sistematic prezentate cursanţilor ale Catedrei Pediatrie şi Neonatologie

a FPM a USMF „N. Testemiţanu”.

În baza materialului explorativ au fost obţinute şi implementate inovaţiile:

“Perfectarea schemelor de stimulare imună în astmul bronşic la copii”

(Certificat de inovator nr. 344 din 21.11.2007).

Page 8: Astm Bronsic Copii

8

„Preparatul antileucotrienic Zespira în modularea terapiei astmului bronşic la copii”

(Certificat de inovator nr. 348 din 10.11.2008).

PUBLICAŢII LA TEMA TEZEI

În baza materialului explorativ au fost elaborate şi publicate 18 lucrări ştiinţifice, inclusiv:

10 articole în reviste ştiinţifice recenzate (dintre care 3 de sine stătător) şi 6 teze (dintre care 5 în

surse internaţionale), o recomandare metodică, un protocol de tratament.

STRUCTURA ŞI VOLUMUL LUCRĂRII

Lucrarea ştiinţifică este expusă pe 112 pagini de text dactilografiat, se compartimentează în

introducere, revista literaturii cu viziuni clasice şi moderne asupra problemei investigate, un capitol

consacrat materialelor şi metodelor de explorare, 3 capitole de cercetări proprii, discuţii şi

interpretarea rezultatelor, concluzii şi recomandări practice, rezumat în limbile română, engleză şi

rusă, lista abrevierilor. Bibliografia include 261 de referinţe. Teza este ilustrată prin 17 tabele, 21 de

figuri şi 14 anexe.

Page 9: Astm Bronsic Copii

9

CAPITOLUL I ASTMUL BRONŞIC LA COPII – PROBLEMĂ ACTUALĂ A SĂNĂTĂŢII PUBLICE

(Revista literaturii)

La începutul secolului trecut maladiile alergice aveau o răspândire relativ scăzută. Astăzi ele

au devenit o problemă medico-socială la nivel global. Numeroase cercetări epidemiologice din

ultimii ani reflectă obiectiv o creştere a patologiei alergice. În cazul în care această tendinţă se va

menţine, spre anul 2015, conform opiniei OMS, o jumătate din populaţia Europei va fi afectată de

una sau altă forma de alergie. Sunt alarmante datele morbidităţii alergice la copii: aproximativ

fiecare al patrulea copil de pe globul pământesc este alergic [55, 69].

Astmul bronşic (AB) în prezent este foarte răspândit. De această maladie suferă aproximativ

300 de milioane de oameni şi acest număr este în continuă creştere. Astfel, doar în anul 2005 au fost

înregistrate 255 000 de cazuri letale prin această maladie [216].

Prevalenţa AB la copii şi adolescenţi în ultimele decenii s-a majorat de 3-4 ori. Conform

datelor studiului internaţional ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood),

harta geografică a morbidităţii prin astm bronşic la copii este neomogenă: în Grecia şi China acest

indicator constituie 3-6% din populaţia pediatrică; în SUA, România şi Rusia – 5-10%; în Canada şi

Marea Britanie – 25-30% [7, 56, 252, 259, 260 ].

În ultimii 10-15 ani se înregistrează creşterea marcată a patologiei alergice la copiii din

Republica Moldova. Datele statisticii oficiale denotă sporirea frecvenţei răspândirii astmului

bronşic şi a dermatitei atopice. Prevalenţa lor s-a dublat în anul 2006, în comparaţie cu indicii

anului 1997. Mai mult de 300 de copii din republică sunt invalizi din copilărie, suferind de astm

bronşic. Totodată, trebuie să ţinem cont de faptul că nu toate cazurile de maladii alergice sunt

depistate şi înregistrate; numărul real al bolnavilor este cu mult mai mare [161, 177, 205].

1.1. Determinarea ecologică a astmului bronşic

1.1.1. Concepţia interacţiunii genetico-ecologice – baza evoluţiei astmului bronşic

Alergia, în esenţă, este un proces complex şi multifactorial. Conform aprecierilor

contemporane, factorii genetici sunt responsabili de fiecare al doilea caz de alergoză la copii, însă

aceasta nu explică creşterea vertiginoasă a patologiei date în rândurile populaţiei [7, 54, 57, 69,

228]. Cu atât mai mult că astmul bronşic se întâlneşte tot mai frecvent la copiii din familiile cu

istoric nesugestiv în ceea ce priveşte maladiile alergice [69, 78, 201]. Reieşind din aceste

Page 10: Astm Bronsic Copii

10

considerente credem că este necesară studierea gradului de atribuţie a diferitor factori la evoluţia

epidemică a alergiei.

În rezumatele cercetărilor fundamentale ale ştiinţei contemporane, complexul tuturor

factorilor cauzali ce stau la baza evoluţiei astmului bronşic a fost unit în noţiunea încăpătoare

„interacţiuni genetico-ecologice” (gene-by-environmental interactions).

Astăzi este dovedit că astmul bronşic e o maladie ecologic determinată [17, 31, 55, 75, 152,

174, 200, 206, 222, 229, 245]. Astmul bronşic şi patologia alergică sunt atât de ecodependente,

încât au fost recunoscute în calitate de markeri biologici ai poluării tehnogene a mediului ambiant

[205, 234, 240, 248, 255]. Cercetările ştiinţifice contemporane au relevat preponderenţa AB în ţările

dezvoltate, cu un nivel înalt de urbanizare şi industrializare, dar totodată cu o poluare intensă a

aerului atmosferic şi o modificare a componenţei chimice a apei potabile, din cauza multor

întreprinderi industriale, transportului auto etc. [33, 73, 78, 154, 217, 218]. Astfel, conform

relevărilor lui Iu.E. Velitişcev, în Rusia, în zonele ecologic defavorabile incidenţa AB este mai

sporită de 2,5 ori în comparaţie cu indicii medii pe ţară [234, 245]. În special, astmul este

diagnosticat mai frecvent la copiii ce locuiesc în apropierea traseelor cu un trafic auto intens [70,

81, 116, 170, 240].

Se ştie, că nivelul riscului pentru sănătate, determinat de poluarea mediului ambiant, depinde

atât de intensitatea poluării, cât şi de durata expunerii. Astfel, influenţa de scurtă durată a

concentraţiilor înalte de poluanţi aerieni, iritând căile aeriene, provoacă acutizarea astmului şi

favorizează un nivel mai înalt de persistenţă [29, 73, 127, 217, 240, 248]. Este stabilită o legătură

directă între nivelul oxidului de sulf în atmosferă şi creşterea numărului zilelor însoţite de raluri

şuierătoare la copiii cu AB [229]. Suprasolicitarea ecologică de lungă durată, chiar şi în cazul unei

intensităţi minime, este un pericol pentru apariţia maladiei la persoanele anterior sănătoase.

Suprapunându-se altor predictori, factorii mediului ambiant determină la un moment acţiunea

declanşatoare în astmul bronşic [17, 33, 52, 75, 152, 206, 255].

Copiii sunt cei mai vulnerabili la acţiunea factorilor ecologici nefavorabili ai mediului

ambiant, deoarece, luând în consideraţie vârsta, copilul foloseşte o cantitate mai mare de apă

potabilă şi inspiră mai mult aer la o unitate de masă a corpului, comparativ cu persoanele adulte.

O altă particularitate a unui organism în creştere este capacitatea mare de absorbţie şi imaturitatea

funcţiilor de detoxicare. Conform datelor OMS, 43% din totalitatea de maladii ecologic determinate

revin pe seama copiilor mai mici de 5 ani, în pofida faptului că aceştia constituie doar 12% din

populaţie [127, 194].

Asupra evoluţiei cronice a AB o influienţă considerabilă exercită următorii factori

microecologici: umiditatea, particulele de praf, concentraţia sporită a sporilor de fungi şi alţi iritanţi

Page 11: Astm Bronsic Copii

11

habituali [27, 76, 142, 201, 222]. S-a constatat că aeroalergenii habituali sunt factorii cauzali

primordiali în cazul a ¾ din pacienţii cu astm bronşic [230]. Un alt potenţial factor adjuvant se

consideră fumul de ţigară, care se aseamănă după componenţa cu gazele de eşapament şi degajările

întreprinderilor industriale. Cercetările efectuate relevă şi efectul nociv al fumatului matern, ce

sporeşte dublu riscul dezvoltării astmului bronşic la copii. Acest risc corelează cu nivelul expunerii

atât pre-, cât şi postnatale a copiilor la fumul de ţigară [31, 34, 75, 200].

Chiar dacă în cazul a 70-90% din copii este demonstrată influienţa alergenilor exogeni

asupra etiologiei astmului bronşic, totuşi o contribuţie esenţială au şi factorii genetici. Importanţa

acestor factori este demonstrată de cercetările clinico-geneologice. Astfel, în cazul a 60-70% din

pacienţii cu astm bronşic la rude este elucidată predispozioţia ereditară spre reacţii alergice [61,

184, 215, 240]. Nivelul riscului apariţiei afecţiunilor alergice la copil este determinat de

predispunerea părinţilor la alergie. Astfel, în cazul copiilor cu astm bronşic s-au relevat 25% de

tătici şi 40% mămici ce sufereau de astm. În cazul prezenţei maladiilor atopice la ambii părinţi

riscul dezvoltării AB la copil atinge 60-100% [102, 228, 260]. După mecanismul succesiunii,

astmul bronşic poate fi considerat o afecţiune multifactorială poligenă [32, 79, 92, 103, 146, 256].

Genele specifice patologiilor alergice, inclusiv astmului bronşic, sunt cele care determină

dezvoltarea atopiei (ADAM33, DPRA, PHF11), hiperreactivităţii bronhiilor (ADRB2), sintezei

citochinelor şi hemochinelor (LTC4, IL4RA, DPP10). În parte, fiecare genă polimorfă sporeşte

probabilitatea dezvoltării astmului, iar combinarea lor sporeşte riscul realizării predispoziţiei

genetice, chiar şi în cazul acţiunii minime a factorilor mediului ambiant [5, 20, 63, 67, 152, 208]. În

prezent, tabloul interacţiunii dintre factorii ereditari şi cei de mediu nu este încă pe deplin studiat.

Cercetătorii ruşi au publicat un ciclu de lucrări despre studiul rolului polimorfismului genelor de

biotransformare (GSTM1, NAT2) în dezvoltarea astmului bronşic şi a atopiei în funcţie de factorii

externi [256], însă o abordare complexă a acestei probleme este o direcţie de perspectivă a ştiinţei

medicale.

Prezenţa la copil a statutului atopic este un factor de risc major în dezvoltarea astmului

bronşic [16, 69, 177, 193, 201, 208, 230, 254]. În prezent atopia este considerată o predispoziţie

genetic determinată la hiperproducerea anticorpilor IgE, ca răspuns la acţiunea alergenilor în doze

mici, adică la dezvoltarea reacţiilor alergice tip I (imediate). La baza patogenică a atopiei stau

perturbările imunologice, în cadrul cărora se determină dezechilibrul limfocitelor Th1 vizavi de Th2

prin majorarea activităţii Th2 [155, 232, 233, 241, 257]. Atopia se înregistrează la cca 30-50% din

populaţia ţărilor dezvoltate, dar nu întotdeauna provoacă maladie [102, 164, 184]. Factorii

ecologici, alergenii alimentari acţionează în calitate de moderatori ai reacţiilor atopice, provocând

aşa-numitul marş atopic, prima manifestare clinică a căruia de obicei se prezintă prin dermatita

Page 12: Astm Bronsic Copii

12

atopică (DA) [188, 200, 208]. Conform datelor cercetărilor ştiinţifice recente, la jumătate din

pacienţii cu DA ulterior se dezvoltă astm bronşic, la 2/3 – rinită alergică, iar la 1/3 se manifestă

sindromul dermatorespirator [7, 24, 69, 230].

Morbiditatea prin astm bronşic ţine de particularităţile de tip gender. Astfel, până la perioada

de pubertate AB se întâlneşte mai frecvent la băieţi; la vârsta de 20-40 de ani incidenţa acestei

maladii se egalează la ambele sexe, iar după 40 de ani genul feminin suportă această afecţiune mai

des. Acest fapt se datorează, posibil, predispoziţiei înalte la atopie, îngustării căilor respiratorii,

particularităţilor fonului hormonal al băieţilor [37, 184].

1.1.2. Factorii de risc semnificativi în evoluţia astmului bronşic

Progresul obţinut în diagnosticul şi tratamentul AB nu asigură controlul deplin asupra

acestei maladii. Astfel, în ultimul timp se atestă abordarea ştiinţifică a patologiei concomitente, care

ar putea avea efecte de agravare reciprocă [77, 82, 143, 185].

Raportul ştiinţific prezentat de către S.K. Mittal şi coaut. la conferinţa Colegiului Medical al

Alergiei, Astmului şi Imunologiei (ACAAI, 2003) comunică faptul că refluxul gastroesofagian

(RGE) este foarte răspândit la copiii cu astm bronşic şi agravează semnificativ evoluţia maladiei de

bază. Numeroşi autori menţionează că la copiii suferinzi de astm bronşic RGE patologic se

apreciază în 30-90% din cazuri, iar conform datelor GINA-2006 acesta se întâlneşte de 3 ori mai

frecvent la cei cu astm, comparativ cu populaţia majoritară [76, 77, 90]. Istoria studierii conexiunii

dintre patologia esofagului şi arborele bronhic îşi are începutul la sfârşitul sec. al XIX-lea.

Cercetarea posterioară a acestei probleme a fost preluată de către Mendelson (1946) şi Frieland

(1966). Ei au introdus termenul de ”astm bronşic indus de reflux”. În anii ’60-’70 ai secolului trecut

au fost intreprinse primele investigaţii pediatrice serioase în acest domeniu. Însă până în prezent nu

au fost delimitate conexiuni cauzale directe între astmul bronşic şi RGE. Conform uneia dintre

ipoteze, mecanismul de bază de formare a astmului indus de RGE este microaspiraţia conţinutului

acid, care provoacă procese inflamatorii în mucoasa bronhică, sporind astfel reactivitatea

nespecifică [45, 90]. Alţi autori susţin că mecanismul reflector de dezvoltare a acceselor de sufocare

este cel de bază: conţinutul agresiv stomacal, împroşcat în timpul refluxului în esofag, stimulează

receptorii vagali din porţiunea distală a acestuia, inducând reflector bronhoconstricţia [82, 143].

Există studii ce confirmă faptul că fenomenele proprii astmului bronşic – sporirea presiunii

intratoracale şi intragastrale drept urmare a tusei frecvente, modificările enfizematoase, tulburările

vagale, scăderea tonusului sfincterului esofagial în urma terapiei cu corticosteroizi şi metilxantine –

pot contribui la dezvoltarea bolii de reflux gastoesofagian (BRGE) [101, 179]. Tototdată, rezultatele

unor cercetări mărturisesc despre o ameliorare vădită a semnelor clinice ale AB la copii pe fondul

Page 13: Astm Bronsic Copii

13

tratamentului conservativ sau chirurgical al RGE în combinaţie cu terapia de bază [77, 185, 235];

alţi autori, însă, au unele îndoieli privind eficienţa terapiei antireflux în astm [90]. În prezent, nu

sunt definite criteriile predictive, care ar permite pronosticarea unui răspuns clinic pozitiv la terapia

antiferlux în cazul pacienţilor cu AB.

Variabilitatea datelor literaturii despre răspândirea BRGE se explică prin diversitatea

metodelor de diagnosticare a acestei patologii. Frecvent, maladia decurge asimptomatic la copii şi

nu poate fi depistată în lipsa unui examen instrumental corespunzător. Deseori are loc un proces

endoscopic negativ, întâlnit la 60% din pacienţi (Los Angeles Classification, 2002). Luând în

consideraţie dificultăţile de efectuare şi contraindicaţiile multor metode de diagnostic al RGE la

copii, рН-metria computerizată pe parcursul a 24 de ore este la momentul actual „standardul de aur”

în diagnosticarea patologiei menţionate. Monitorizarea рН-ului esofagian pe parcursul a 24 de ore

ne permite nu numai să detectăm prezenţa refluxului patologic, ci şi să apreciem caracterul acestuia

(acid, bazic), durata, corelarea cu simptomele clinice [12, 82, 90].

În ultimul timp au apărut comunicări pe marginea unor cercetări ştiinţifice care vizează

interconexiunea fiziopatologică a obezităţii şi astmului bronşic la copii. Astfel, studii randomizate

de amploare efectuate în Suedia au demonstrat faptul că greutatea corporală exagerată (indicele

masei corporale ≥ 30,0) este un factor de risc pentru astmul bronşic, echivalent după valoare cu

predispoziţia ereditară şi fumatul [166]. Unii autori sunt de părerea că această asociere este indirectă

şi corelează cu nivelul ridicat al presiunii intratoracice, refluxul şi modul de viaţă al persoanelor

obeze [46, 74]. Însă studierea profundă a acestei probleme a demonstrat un mecanism metabolic de

interrelaţie a acestora [36, 62]. S-a dovedit că în cadrul răspunsului imun dezvoltat în astmul

bronşic este remarcată sporirea activităţii genei RELM-b, care induce dezvoltarea rezistenţei la

insulină şi a obezităţii. Pe lângă acestea, ultimele decenii au fost marcate de creşterea bruscă a

consumului de acizi graşi omega-6-polinesaturaţi (margarină), care sunt metabolizaţi în organism

până la acid arahidonic – predecesor al leucotrienelor şi supresorul procesului de geneză a

interferonului. Aceste modificări ale dietei polarizează mecanismele imune pe calea Th2 [19, 99].

Rămâne nesoluţionată problema aeropoluanţilor biologici (virusuri, bacterii). Este bine

cunoscut faptul că infecţiile respiratorii sunt factori declanşatori majori, care cauzează exacerbările

maladiei la 70-95% din copiii cu AB [140, 230]. Însă nu se cunoaşte dacă procesul infecţios la

nivelul căilor respiratorii (în particular, bronhiolita) suportat în copilărie induce dezvoltarea

astmului bronşic la indivizii iniţial sănătoşi (virus-induced asthma) sau este doar un marker al

predispoziţiei existente [35, 63, 164, 224, 225]. Mai mult ca atât, rezultatele unor studii

demonstrează că stimularea de ordine infecţioasă a răspunsului imun în perioadele timpurii ale vieţii

preîntâmpină dezvoltarea astmului bronşic persistent în viitor. Acest fenomen a fost remarcat la

Page 14: Astm Bronsic Copii

14

mijlocul secolului XX (Strachan, 1989) şi a primit denumirea de „ipoteză igienică” [57, 109, 173,

189]. Adepţii teoriei date susţin că mecanismul acestei acţiuni protective este asigurat de capacitatea

endotoxinelor bacteriene de a stimula calea Th1 a sistemului imun [54, 72, 79, 131, 135].

Cercetătorii acordă o atenţie sporită perioadei perinatale de dezvoltare. Frecvenţa patologiei

intra- şi perinatale la copiii cu AB depăşeşte cu mult pragul statistic mediu şi atinge cifra de 80%

[230, 240]. Hipoxia tisulară dezvoltată în timpul evoluţiei patologice a sarcinii şi naşterii poate

conduce spre o lezare a structurilor trunchiale a creierului, care au rol de reglare a funcţiilor

sistemului respirator şi, ca urmare, contribuie la formarea patologiei la nivel bronhopulmonar [5,

80, 100].

Factori de risc importanţi în dezvoltarea AB la copii sunt consideraţi a fi şi vârsta tânără a

mamei [78, 204], prematuritatea [48, 100, 180], alimentaţia artificială [16, 64, 118], maladiile

suportate pe parcursul primului an de viaţă [63, 107], tratamentul cu antibiotice [54, 140].

1.2. Concepţia patofiziologică modernă privind astmul bronşic

1.2.1. Inflamaţia alergică cronică – baza patogenezei astmului bronşic

Pe parcursul ultimelor două decenii, au fost efectuate studii laborioase privind

particularităţile procesului alergic cronic care se află la baza patogenezei astmului bronşic, fără a

ţine seama de gradul severităţii şi evoluţia maladiei [26, 28, 76, 142, 160, 240, 257, 259, 260, 261].

Este cunoscut că etapa precoce a răspunsului alergic reprezintă procesul inflamator prin

mediatori, declanşat prin degranularea IgE-dependentă a mastocitelor şi a analogilor lor circulanţi –

bazofilelor. Eliberarea în cascadă a substanţelor preformate (histamina, triptaza) şi celor sintetizate

de novo (derivaţii acidului arahidonic, prostaglandinele şi citochinele) iniţiază dezvoltarea

inflamaţiei acute, induse de alergen, a bronhiilor cu manifestări clinice de astm bronşic

(bronhospasm, edemul mucoasei bronşice, hipersecreţia de mucus, creşterea permeabilităţii

vasculare) [25, 66, 220, 238].

Aceiaşi mediatori sunt responsabili de chemotaxie şi activarea efectorilor celulari secundari

– eozinofile, neutrofile, celule epiteliale, limfocite T –, care secretă spectrul individual de substanţe

biologic active. În acest fel se dezvoltă o reacţie în lanţ a efectelor cu potenţiere reciprocă care duce

la evoluţia inflamaţiei alergice persistente [28, 138, 165, 223, 254, 261]. Fenomenele tisulare,

celulare şi biochimice la această etapă ale răspunsului imun nu sunt pe deplin elucidate. Datele

numeroaselor studii relatează prezenţa infiltraţiei cu eozinofile a mucoasei căilor respiratorii ca fiind

un semn caracteristic al astmului bronşic ce permite diferenţierea acestei maladii de alte procese

inflamatorii [160, 125, 220]. Eozinofilele activate acumulează şi eliberează proteine cationice,

eicosanoide (prostaglandine şi leucotriene), un spectru larg de citochine [130, 139, 220].

Page 15: Astm Bronsic Copii

15

În dezvoltarea şi menţinerea inflamaţiei alergice o verigă mediatoare primordială reprezintă

leucotrienele, care se formează în procesul degradării metabolice a acidului arahidonic în celulele

imunocompetente la acţiunea stimulilor specifici (IgE, endotoxine, factori ai fagocitozei) şi mediază

acţiunea sa prin intermediul sistemului de receptori specifici la nivelul musculaturii netede a căilor

respiratorii [39, 47, 71, 76, 142, 213, 240]. Leucotrienele (LT) С4, D4 şi Е4 au fost anterior unificate

sub genericul de „substanţă de anafilaxie cu reacţionare lentă”, deoarece efectul de spasm bronşic se

dezvoltă mai lent comparativ cu cel provocat de histamină, însă are o durată de 3 ori mai mare.

Leucotrienele sporesc permeabilitatea vaselor de 1000 de ori comparativ cu histamina şi reprezintă

un factor chemotaxic important, fapt care duce la apariţia manifestărilor caracteristice astmului

bronşic precum sunt edemul tisular, secreţia de mucus, stimularea infiltraţiei cu eozinofile [38, 43,

183, 212, 214].

Un pas evolutiv avansat pentru înţelegerea dezvoltării şi reglării mecanismelor inflamatorii

ale căilor respiratorii în astm a urmat după descoperirea subpopulaţiilor de limfocite T-helperi

(Th sau CD4+) cu profiluri diverse de mediatori şi efecte antagoniste asupra funcţiei respiratorii.

Conform conceptelor contemporane, limfocitele helperi Th0 (unprimed lymphocyte), în rezultatul

recunoaşterii antigenului, se diferenţiază pe una din două direcţii. Una dintre căile posibile este

formarea de celule T de tip primar (Th1), care produc γ-interferon (IFNγ), interleuchină IL-2, 12 şi

contribuie la realizarea reacţiilor imune celulare [2, 41, 121, 129, 233]. Varianta polară a

diferenţierii limfocitelor Th0 este devierea lor spre aşa-numitele celule T-helperi de tip secundar

(Th2), care eliberează interleuchinele IL-4, 5, 10, 13 şi formează varianta umorală a răspunsului

imun. Citochinele sintetizate de celulele Th2 sunt cele nemijlocit implicate în fenomenele observate

în cadrul alergiei şi astmului. Astfel, interleuchinele IL-4, IL-6 şi IL-13 reprogramează limfocitul B

pentru sinteza anticorpilor clasa IgE [71, 223, 227, 261]. IL-5 reprezintă factorul de bază care

activează eozinofilele [121, 160]. IL-13, exercitând o acţiune combinată asupra celulelor epiteliale

şi celulelor musculare netede, poate induce dezvoltarea majorităţii manifestărilor patologice în

astmul bronşic [221]. Metodele contemporane de cercetare oferă posibilitatea de cercetare a

patogenezei maladiilor alergice la nivel celular-molecular. În acest mod, descoperirea celulelor

dendritice, a citochinelor noi (IL-25 – IL-30) şi a subpopulaţiilor de efectori imuni (Th3, Tr, Tcm,

Tem) a permis aprecierea numeroaselor aspecte ale mecanismului reglării reacţiilor imune [88, 117,

233]. Astfel, în cadrul conceptului concis al dezechilibrului producerii de citochine în alergie şi

astm este cel mai puţin cercetat factorul care condiţionează apariţia „fundalului de semnalizare”, ce

induce comutarea celulelor Th0 la patternul Th2.

Hiperreactivitatea bronşică (HRB), însemnând răspunsul exagerat al bronhiilor la acţiunea

stimulilor endo- şi exogeni, ocupă unul dintre locurile centrale în patogenia AB. Totuşi, rezultatele

Page 16: Astm Bronsic Copii

16

cercetărilor demonstrează influenţa multifactorială asupra gradului reactivităţii bronhiale – aceasta

cuprinde acţiunea factorilor ecologici, predispoziţia ereditară, disfuncţiile reglării nervoase,

modificările structurii bronhiilor [57, 165, 210, 203].

Baza patogenică complexă a AB nu se rezumă doar la procesele imune. În cadrul acestei

maladii se dezvoltă şi inflamaţia neurogenă, mediatorul central al căreia se consideră în prezent a fi

neuropeptidul substanţa P care, prin intermediul reflexului axonal, este capabilă să inducă

asemenea reacţii fiziopatologice cum sunt bronhospasmul, edemul şi hipersecreţia de mucus [86,

213]. A fost demonstrat faptul că în perioada accesului de astm în sângele copiilor bolnavi se atestă

conţinut înalt de substanţă P şi se reduce nivelul peptidei intestinale vazoactive (VIP) – substanţă

endogenă cu cea mai înaltă acţiune bronhodilatatoare [137, 250]. Descoperirea neuropeptidelor

opiacee şi a receptorilor lor în hipotalamus, suprarenale, limfocite a demonstrat unitatea funcţională

a complexului neuro-imuno-endocrin. Influenţa reglatoare a sistemului endocrin în astmul bronşic

se realizează prin exercitarea reacţiei protective antistres a organismului împotriva antigenului. În

acest sens, sistemul „hipotalamus-hipofiză-suprarenale” manifestă efect reglator în primul rând

asupra imunităţii umorale, iar complexul „hipotalamus-hipofiză-timus” – asupra componentului

celular al imunităţii. Dezechilibrul statutului funcţional al sistemului nervos vegetativ reprezintă un

moment nu mai puţin important în patogenia astmului bronşic. Însă până în prezent nu este elucidat

faptul dacă aceste modificări au caracter primar sau secundar.

Mecanismele ecopatogeniei astmului bronşic în prezent nu sunt studiate pe deplin.

Cercetărilor laborioase au fost supuse acţiunea toxică directă a poluanţilor asupra plămânilor,

inducerea stresului oxidativ şi procesele inflamatorii [9, 205]. Este cunoscut faptul că numeroase

xenobiotice posedă structură şi proprietăţi de alergen sau haptenă, altele sunt capabile să majoreze

imunogenitatea alergenilor „naturali” [240].

Un şir de cercetători au stabilit că produsele arderii combustibilului organic cauzează

modificări imunologice nemijlocite la nivelul căilor respiratorii şi impun devierea echilibrului T

helperilor spre o prevalenţă a celulelor de tip Th2 [22, 55, 116, 152].

Aeroalergenii mai au capacitatea de a stimula degranularea mastocitelor fără participarea

complexului antigen↔IgE [25, 29], de a majora hiperreactivitatea bronhiilor [210] şi de a cauza

manifestarea bronhospasmului reflector [137]. Unii compuşi chimici, cum ar fi componentele

fumului de ţigară, pot să inducă sinteza de IgE şi IL-4 [73, 168]. Dovada obiectivă a impactului

poluanţilor chimici ai mediului ambiant asupra procesului de sensibilizare a copiilor şi dezvoltarea

AB este prezenţa titrelor anticorpilor IgE-specifici la aceste substanţe, semnificative din punct de

vedere patogenetic [240, 245].

Page 17: Astm Bronsic Copii

17

1.2.2. Rolul markerilor biologici în managementul astmului bronşic

Intensitatea inflamaţiei alergice a bronhiilor la copii nu întotdeauna corespunde gradului de

expresie a simptomelor astmului bronşic, în timp ce abordarea terapeutică în AB se bazează pe

evaluarea tabloului clinic şi a funcţiei respiraţiei externe [26, 76, 142, 259]. Această contradicţie

poate sta la baza ineficienţei terapiei antiinflamatorii. Din acest motiv astăzi sunt întreprinse

numeroase cercetări în căutarea aşa-numitor biomarkeri, care permit aprecierea obiectivă a gradului

inflamaţiei bronhiale şi a severităţii astmului bronşic la copii [4, 28, 65, 130, 160, 238].

Marker imunologic de bază al sensibilizării este considerat conţinutul înalt de IgE în serul

sangvin şi prezenţa anticorpilor IgE-specifici la exoalergeni. Numeroşi autori [124, 135, 177, 201,

254, 257] remarcă gradul înalt de corelare a nivelului de IgE cu tabloul clinic al maladiei. A fost,

însă, observat că în perioada de acces a AB se apreciază frecvent valori scăzute (pseudonormale) de

IgE. Faptul poate fi explicat prin redistribuirea şi fixarea anticorpilor clasei IgE pe celulele-ţintă ale

organului „de şoc” [25, 240]. În acelaşi timp, în cadrul unor studii populaţionale participarea

mecanismelor atopice a fost demonstrată doar la 40% de pacienţi cu AB [76].

Alt biomarker important prezent în procesele alergice la copiii cu AB este eozinofilia în

sângele periferic, secreţiile alveolare, sputa spontană şi cea indusă. Acest indicator reflectă gradul

de avansare a procesului inflamator dezvoltat la nivelul căilor respiratorii [14, 125, 126, 167, 241],

însă nu întotdeauna este prezentă corelaţia cu severitatea evoluţiei clinice a maladiei [28, 49, 59,

124].

Rolul biologic al leucotrienelor este confirmat în experimente cu aplicarea testelor de

provocare cu LTC4 şi LTD4 persoanelor sănătoase sau cu astm bronşic, când apare bronhospasmul,

sporeşte numărul de eozinofile şi neutrofile, care infiltrează căile respiratorii [38, 53]. Eozinofilele

bolnavilor de astm bronşic, chiar şi în remisiune, produc o cantitate mai mare de LTC4 [212, 213].

În perioada de acutizare, nivelul acestora în plasmă, secretele nazale, lichidul de lavaj bronşic şi

urină corelează cu gravitatea maladiei [47, 124, 126, 183]. În prezent acest grup de mediatori este

unicul, îndepărtarea căruia ameliorează vădit funcţia pulmonară şi contribuie la involuţia

simptomelor astmului bronşic [53, 76, 142].

Este bine cunoscut faptul că exacerbarea AB la copii este însoţită de creşterea conţinutului

de interleuchine IL-2, 4, 5 şi 13 în sângele periferic, iar administrarea terapiei de bază reduce

sinteza acestor mediatori [192, 221, 227, 240, 257]. Un şir de cercetări a relevat corelaţia directă a

concentraţiei de IL-4 în serul sangvin cu severitatea evoluţiei maladiei [223, 242, 261]. Este de

menţionat că în organism există reţeaua unică de citochine în cadrul căreia activitatea biologică a

anumitor reprezentanţi din această clasă de mediatori se modifică esenţial [160]. Din acest

considerent, cercetătorii în domeniu au întreprins încercări de a calcula indicatorii de prognozare:

Page 18: Astm Bronsic Copii

18

este dovedit faptul că majorarea IL-5 concomitent cu scăderea nivelului de γ-interferon seric poate

servi ca marker al evoluării dereglărilor respiraţiei externe [63, 129]; rezultatele altor studii

confirmă importanţa diagnostică a coraportului IL-4/IFNγ [223]. Cu toate acestea, analiza

publicaţiilor de specialitate ne permite să concluzionăm că reglarea prin citochine posedă potenţial

compensator remarcabil, astfel interpretarea evaluării unor reprezentanţi în parte nu permite

formularea opiniilor categorice pe marginea acestui subiect.

În cadrul AB funcţia T-supresorilor (СD8+) de obicei este oprimată [2, 63, 71, 130], iar

corelaţia T-helperi/T-supresori progresează odată cu agravarea procesului patologic până la 10 şi

mai mult, valoarea normală fiind 2-3 [240]. La rândul său, printre celulele clasei T-helperi se

înregistrează un dezechilibru pe contul majorării numărului de Тh2 limfocite în sângele periferic şi

căile respiratorii [121, 242]. Cât priveşte dinamica conţinutului de limfocite B, părerile diferă: unii

autori susţin că în perioada acută a maladiei cantitatea celulelor B se micşorează, alţii consideră că

acest indice nu se modifică, iar a treia opinie este că aceste celule sunt stimulate (spre exemplu, de

interleuchina IL-2) [193, 240, 241].

O importanţă mare ca biomarker neinvaziv în ultimul timp a căpătat nivelul oxidului nitric

în aerul expirat (NOex), sursa căruia sunt celulele epiteliale implicate în procesul inflamator.

Multiplele studii demonstrează o dependenţă directă între NOex şi intensitatea inflamaţiei căilor

respiratorii [167, 190]. Cu toate acestea, indicatorul menţionat este supus influenţei unui şir de

factori cu potenţial de modificare a nivelului lui; astfel devine dificilă standardizarea şi evaluarea

datelor obţinute, în special în pediatrie [244]. Nivelul proteinei cationice a eozinofilelor (PCE) în

fluidele biologice este şi el considerat unul dintre cei mai informativi markeri ai procesului

inflamator alergic şi un indicator al riscului de exacerbare a astmului bronşic, însă specificitatea

redusă a acestei metode nu permite aplicarea ei largă în practica cotidiană [28, 111, 240].

Un criteriu important al astmului bronşic reprezintă hiperreactivitatea bronşică (HRB). A

fost relevată o labilitate mai înaltă a căilor respiratorii în cadrul evoluţiei severe a astmului bronşic

[23, 145, 203, 210]. Acest criteriu este o condiţie necesară, dar totuşi insuficientă a dezvoltării

maladiei, deoarece studiile realizate demonstrează că răspândirea astmului bronşic este de 2-3 ori

mai scăzută, în comparaţie cu răspândirea HRB [145]. Este cunoscut şi faptul că deficitul

microelementelor precum zincul, cuprul, seleniul sau magneziul sporeşte labilitatea bronşică, iar

tratamentul antiinflamator de bază o reduce [260].

Este bine cunoscut faptul că procesul inflamator cronic conduce spre o restructurare

morfologică a peretelui bronhial (remodelare), exprimată prin descuamarea celulelor epiteliale,

fibroză reticulară, hipertrofia celulelor musculare netede, infiltraţie celulară şi angiogeneză [10, 37,

95, 104]. Îngroşarea membranei bazale (MB) a bronhiilor este un semn patognomonic al astmului

Page 19: Astm Bronsic Copii

19

bronşic. Totuşi, conform rezultatelor studiilor publicate în literatura de specialitate, tabloul

morfologic nu întotdeauna corespunde caracterului clinic şi funcţional al AB [11, 157, 210].

Influenţa directă a duratei evoluţiei AB asupra procesului de remodelare a bronhiilor astăzi este

considerată a fi echivocă, deoarece există date ştiinţifice care confirmă faptul că modificările

structurale ale bronhiilor se pot reduce pe fondul tratamentului antiinflamator [42, 93, 244, 251].

În acest mod, în pofida progresului impunător făcut în înţelegerea mecanismelor

fiziopatologice care stau la baza astmului bronşic, până în prezent nu a fost delimitat criteriul

universal ce determină gradul severităţii maladiei, alegerea strategiei terapeutice şi pronosticul bolii

la copii. Problemele spectrului, sensibilităţii şi specificităţii biomarkerilor AB rămâne a fi subiectul

unor cercetări ulterioare.

1.3. Abordările clasice şi cele de perspectivă în managementul astmului bronşic

1.3.1. Terminologia acceptată şi cea discutabilă

Redefinirea cauzelor şi mecanismelor dezvoltării astmului bronşic în ultimii ani a condus la

adoptarea unui şir de acorduri internaţionale şi de standarde privind diagnosticul şi tratamentul

acestei maladii [16, 26, 76, 142, 259]. Totuşi, definiţia şi clasificarea AB până în prezent este un

subiect pentru discuţii şi care variază corespunzător scopurilor urmărite. Conceptul contemporan,

aprobat de Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică (EAACI-2001), poartă un

caracter descriptiv: „Astmul bronşic (AB) este o maladie inflamatorie cronică cu participarea

esenţială a eozinofilelor şi mastocitelor, care duce la hiperreactivitatea bronhiilor, limitarea

reversibilă a pasajului aerian şi simptome respiratorii persistente cum ar fi tusea, dispneea,

wheezingul” [76, 142].

La toate etapele de dezvoltare a conceptului astmului bronşic au fost întreprinse încercări de

a clasifica această maladie, însă până la moment savanţii nu au ajuns la un consens. Până în prezent

au fost numeroase încercări de a clasifica etiologic AB, piedica esenţială fiind caracterul

multifactorial al maladiei. Astfel, la majoritatea pacienţilor este imposibilă identificarea factorului

cauzator exogen. Tradiţional AB este divizat după gradul de severitate, în funcţie de expresivitatea

simptomelor, de indicii funcţionali ai respiraţiei externe şi de necesitatea în medicaţie β2-agonistă

(GINA-2002): uşor intermitent; uşor, moderat sau sever persistent. Severitatea evoluţiei maladiei

este momentul-cheie al diagnosticului, deoarece permite aprecierea tacticii şi strategiei

tratamentului, în special la pacienţii primari [123, 243, 247]. Însă evoluţia AB nu are un caracter

constant la fiecare bolnav şi poate manifesta variabilitate pe parcurs. Reieşind din aceste

considerente, o abordare mai raţională şi argumentată, după părerea experţilor internaţionali, ar fi

clasificarea în corespundere cu nivelul controlului AB (GINA-2006): controlat, parţial controlat şi

Page 20: Astm Bronsic Copii

20

necontrolat. În acest caz, criteriile de bază sunt aceleaşi – datele clinice subiective şi cele

funcţionale obiective [49, 76, 141].

Încercările nereuşite de a elabora clasificarea optimă a AB, de a găsi markeri biologici

universali, de a optimiza schemele terapeutice şi de profilaxie au condus savanţii spre înţelegerea

faptului că astmul în copilărie este un fenomen heterogen. Multiplele studii clinice atestă faptul că

există fenotipuri ale AB care reflectă diverse stări cu pattern variat al inflamaţiei alergice, risc şi

prognostic, astfel fiind necesare abordări terapeutice diferenţiate [30, 85, 106, 107, 114, 130, 151,

197, 211, 214]. În anul 2006, revista ştiinţifică cu renume Lancet a publicat un articol anonim în

care se propunea abrogarea noţiunii de „astm”, nemaifiind contemporană, şi substituirea ei printr-o

o delimitare mai exactă a fenotipurilor [3].

Datele studiilor epidemiologice prospective multianuale (Tucson Children's Respiratory

Study, anii 1980-2000; The Melbourne Asthma Study, anii 1964-1999) au permis descrierea

fenotipurilor astmatice la copiii cu vârsta de până la 5 ani:

• wheezingul tranzitoriu precoce, asociat cu prematuritatea şi fumatul la părinţi;

involuează deplin către vârsta de 3 ani;

• wheezingul persistent precoce corelat cu infecţiile respiratorii virale acute; poate să

persiste până la vârsta de 12 ani, având însă un pronostic favorabil;

• wheezingul tardiv/astm de obicei este asociat atopiei şi eczemei cu persistenţă pe

parcursul întregii vieţi [76, 135, 196].

Totuşi, după cum a fost dovedit, aceste fenotipuri, la rândul lor prezintă variabilitate atât

clinică, cât şi fiziopatologică.

Este argumentată evidenţierea fenotipurilor clinice ale AB refractare la terapia standardă

(difficult-to-treat). Astfel, o variantă evolutiv complicată reprezintă astmul brittle („fragil”,

instabil), caracterizat prin exacerbări pe neaşteptate, hiperreactivitate bronşică exprimată şi răspuns

insuficient la doze înalte de corticosteroizi (CS) inhalatori [8, 105, 258]. Una dintre cauzele

probabile este considerat refluxul gastroesofagian. Datele din literatură sunt sugestive, relevând

acest tip de AB la 5-10% de pacienţi, mai frecvent la tineri şi copii, şi alcătuieşte grupul de bază al

pacienţilor cu pronostic nefavorabil [197, 251]. Un alt fenotip al maladiei este prezentat de astmul

steroid-dependent, atunci când pentru menţinerea controlului evoluţiei maladiei pacienţii necesită

administrare continuă de doze înalte de CS. S-a observat că această formă de astm bronşic sever se

dezvoltă mai frecvent la bolnavii în vârstă, care nu prezintă semne de atopie [136, 214]. Semnele

distinctive ale astmului steroid-rezistent, refractar sunt prezenţa constantă a simptomelor maladiei

şi indicatorii scăzuţi ai respiraţiei externe, deşi pacienţilor li se administrează un volum adecvat de

tratament cu doze maxime de preparate hormonale. Factorii care contribuie la dezvoltarea acestui

Page 21: Astm Bronsic Copii

21

fenotip de AB sunt acţiunea fumului de ţigară şi a poluanţilor industriali, precum şi debutul precoce

a maladiei [59, 136, 211, 251].

Studiile contemporane presupun că reducerea eficienţei corticosteroizilor este asociată cu

modificările spectrului de celule care se acumulează în mucoasa căilor respiratorii: infiltraţia cu

eozinofile cedează celei cu predominarea neutrofilelor, cu repercusiuni asupra efectului biologic al

steroizilor. Dezvoltarea ulterioară a acestei ipoteze a permis identificarea fenotipurilor

imunopatologice ale AB (inflammatory phenotypes) în corespundere cu tabloul citologic al sputei:

eozinofilic, neutrofilic, mixt şi paucigranulocitar [30, 59, 85, 125, 151, 160, 182, 211]. Fenotipul

cel mai frecvent întâlnit la copii este inflamaţia eozinofilică sensibilă la acţiunea steroizilor. Pentru

fenotipul mai rar al AB, cel neutrofilic, este caracteristică obstrucţia bronşică persistentă cu

reversibilitate redusă şi refractaritate la terapia convenţională. Pacienţii cu astm paucigranulocitar

manifestă la nivelul mucoasei un aspect celular normal, în asociere cu hiperreactivitatea exprimată a

căilor respiratorii, alcătuind de fapt contingentul cu astm instabil (brittle).

În ultimii ani a evoluat încă o direcţie de studiu al AB – farmacogenetica, care examinează

fenotipurile astmatice şi abordările terapeutice din punctul de vedere al polimorfismului genetic

[128, 195, 226].

Chiar dacă aprecierea fenotipurilor actualmente nu este inclusă în programele internaţionale

de management al AB, existenţa lor este din ce în ce mai evidentă. Mulţi experţi în domeniu sunt de

părerea că viitorul aparţine tratamentului diferenţiat, specific fenotipurilor acestei maladii.

1.3.2. Strategia terapeutică prin prisma medicinei bazate pe dovezi 1

Conceptul contemporan al patogenezei astmului bronşic, bazat pe inflamaţia alergică a căilor

respiratorii şi hiperreactivitatea bronşică oferă o nouă strategie terapeutică în această maladie.

Astăzi preparatele pentru managementul AB sunt subdivizate în cele aplicate în cazul acutizărilor

maladiei şi remediile pentru efectuarea tratamentului antiinflamator de bază, care permit

menţinerea controlului asupra evoluţiei maladiei. Preparatele farmacologice de prima linie, utilizate

pentru jugularea obstrucţiei bronhiale la adulţi şi copii, sunt β2-adrenomimeticele inhalatorii cu

acţiune selectivă (Salbutamolul şi derivaţii lui) administrate în regim „la necesitate” (А) [26, 40, 76,

94, 142, 237, 259]. De menţionat că administrarea mai frecventă a remediilor simptomatice este un

criteriu de agravare a evoluţiei maladiei şi eşuare a controlului AB, ceea ce impune necesitatea de

aplicare a unei terapii de bază mai eficientă (А) [26, 76, 142, 247].

1 Scara de gradare a MBD (medicina bazată pe dovezi): A – studiu randomizat, lot mare; B – studiu randomizat, lot

mic; C – studiu nerandomizat, observaţional; D – analiză retrospectivă; E – opinia experţilor sau consensus; F – studii de bază de laborator; S – revizuire de articole; M – metaanaliză.

Page 22: Astm Bronsic Copii

22

„Standardul de aur” al terapiei de bază a pacienţilor de toate vârstele cu astm bronşic

persistent în prezent este administrarea de corticosteroizi inhalatori (CSi) (А) [26, 40, 76, 112, 142,

169, 191, 192]. Hormonii posedă acţiune antiinflamatoare universală – directă şi indirectă

(controlând în jur de 100 de gene implicate în procesul inflamator), intensifică apoptoza

eozinofilelor, majorează elaborarea proteinelor cu acţiune antiinflamatoare şi inhibă sinteza

mediatorilor procesului alergic; stabilizează membranele celulare şi micşorează procesul exsudativ;

oprimă proliferarea ţesutului limfatic şi celui conjunctiv [58, 94]. În acest mod, CSi inhibă toate

etapele procesului inflamator în bronhii şi potenţează acţiunea β2-agoniştilor.

O caracteristică importantă a glucocorticoizilor inhalatorii este indicele terapeutic –

coraportul acţiunii antiinflamatoare locale cu acţiunea sistemică. Este demonstrat faptul că

administrarea dozelor mici şi medii de CSi este inofensivă, deoarece această cantitate de preparat nu

exercită acţiune importantă asupra stării funcţionale a suprarenalelor, metobolismului ţesutului osos,

vitezei creşterii liniare a copiilor ş.a. (А) [40, 58, 94]. În acelaşi timp, tentativele de a extinde

limitele terapeutice inofensive ale CSi au dus la crearea unei generaţii noi de steroide „uşoare”

(Сiclesonide), particularitatea cărora constă în faptul că ele se activează doar la nivelul ţesutului

pulmonar şi apoi sunt supuse metabolizării până la compuşi inactivi, fără a exercita acţiune

sistemică [153].

Luând în consideraţie faptul că astmul bronşic se caracterizează prin variabilitate marcată a

evoluţiei clinice, la sfârşitul anilor ’80 a fost propusă abordarea terapeutică pe trepte cu eficacitate

crescândă, în care fiecărui grad de severitate a maladiei îi corespunde un algoritm al

managementului terapeutic special. La etapa contemporană aceasta permite asigurarea unei

ameliorări esenţiale a calităţii vieţii pacientului, cu efecte adverse minimale. Principiul strategic de

bază al farmacoterapiei AB este tendinţa continuă spre o administrare a dozelor minimal posibile,

suficiente pentru a menţine controlul evoluţiei maladiei, care a fost atins prin aplicarea dozelor

înalte de remedii medicamentoase.

Indiferent de eficacitatea înaltă pe care o demonstrează corticosteroizii inhalatori, această

medicaţie nu satisface întru totul aspiraţiile specialiştilor şi ale pacienţilor. În timpul administrării

lor apar eventuale accese severe ale AB [8, 258]. Dozele mai înalte de 1000 µg de CSi exercită

acţiune sistemică, inclusiv pot să inducă încetinirea creşterii organismului copiilor [87]. Este

necesar de luat în consideraţie şi existenţa formelor steroid-rezistente ale AB [59, 136, 211, 214,

251]. Dovezi certe susţin faptul că la majoritatea pacienţilor ridicarea dozei administrate de steroizi

inhalatori până la cifre medii şi înalte este ineficientă (А) [1, 58, 106, 133]. În consecinţă, o parte

din pacienţi din anumite cauze nu sunt în stare să folosească formele inhalatorii, iar unii părinţi

refuză categoric administrarea de preparate steroide copiilor lor [1, 13]. Soluţionarea parţială a

Page 23: Astm Bronsic Copii

23

acestei probleme a fost posibilă datorită descoperirii efectului de sinergism al acţiunii

antiinflamatoare la un şir de remedii farmacologice atunci când sunt administrate în asociere cu

preparatele steroide. În acest mod, β2-agoniştii cu durată lungă de acţiune, care nu permit atingerea

efectului scontat fiind administrate în monoterapie ca tratament simptomatic, sunt aplicate cu succes

în asociere cu CSi la pacienţii pediatrici. Efectul de sinergism terapeutic este determinat de

stimularea biosintezei β2-adrenoreceptorilor şi creşterea sensibilităţii lor la acţiunea

glucocorticoizilor. Formele combinate (Salmeterol/Fluticasone sau Formoterol/Budesonide)

reprezintă baza alternativei pentru majorarea dozelor de steroizi la copiii mai mari de 12 ani (A),

unii autori susţinând această abordare terapeutică la copii începând cu vârsta de 5-11 ani (B) [15,

26, 40, 76, 122, 142, 163, 192, 246].

Concepţiile noi despre leucotriene ca mediatori ai inflamaţiei au permis elaborarea unei

clase noi de medicamente, care includ antagoniştii receptorilor spre cisteinil-leucotriene

(Montelucast, Zafirlucast, Pranlucast etc.) şi preparate farmacologice care inhibă sinteza

leucotrienelor (Zileuton). În comparaţie cu steroizii, modificatorii leucotrienelor (mLT) se

caracterizează prin spectru îngust de acţiune, blochează o verigă în procesul inflamator –

leucotrienele. Până în prezent nu au fost publicate studii care dovedesc faptul că antileucotrienele

pot înlocui CSi în schemele terapeutice [68, 147, 186, 191]. Aşadar, Ducharme şi Di Salvio (2004)

au efectuat metaanaliza rezultatelor a 23 de studii clinice, realizate în perioada anilor 1966-2003, cu

referinţă la eficacitatea administrării preparatelor antileucotrienice la copii (Cochrane Central

Register of Controlled Trials) şi au concluzionat că blocanţii receptorilor leucotrienici manifestă

eficienţă înferioară comparativ cu corticosteroizii inhalatori, însă au o inofensivitate net superioară

ultimilor [53]. Ulterior, Jeremy şi Mark (2006) au publicat rezultatele studiului randomizat

multicenrtal dublu-orb, placebo-conrtolat MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children),

care demonstrează că la copiii cu vârsta de 6-14 ani cu AB uşor persistent mLT Montelucast nu

cedează după eficienţa sa terapeutică, fiind comparat cu CSi Fluticasone, ba chiar este manifestă

superioritatea unor indicatori de evaluare clinică, cum ar fi frecvenţa exacerbărilor maladiei sau

necesitatea de corticosteroizi sistemici [96].

Locul acestor forme terapeutice în tratamentul astmului în prezent este discutat intens [38,

47, 53, 128, 159, 171, 187, 212]. Sunt acumulate dovezi veridice despre eficienţa modificatorilor de

leucotriene:

administrate în monoterapie în cadrul intervenţiei terapeutice precoce la pacienţii cu

evoluţie uşoară a astmului bronşic, ca remediu alternativ corticosteroizilor inhalatori (A) [53, 84,

128, 148, 187];

în astmul la aspirină (А) [76, 142, 259];

Page 24: Astm Bronsic Copii

24

pentru profilaxia bronhospasmului în astmul la efort (A) [53, 87, 171];

pacienţilor cu rinită alergică asociată astmului (С) [51, 76, 159, 199];

pentru terapia „de intensificare” în cazul necesităţii administrării dozelor medii sau înalte

de corticosteroizi inhalatori, deoarece suplimentarea de mLT este echivalentă cu dublarea dozei de

CSi [87, 96, 106, 163];

în calitate de “econom-terapie” în perioada de scădere a dozelor de corticosteroizi

inhalatori [87, 98, 159, 171, 202].

Un număr limitat de studii randomizate, placebo-controlate a eficienţei antileucotrienelor la

copii rezervează o listă de probleme pentru a fi soluţionate în continuare. Le vom prezenta mai jos.

1. Luând în consideraţie faptul că în prezent steroizii inhalatori sunt preparatele de elecţie

pentru tratamentul de bază, este important studiul interacţiunii mLT cu aceste remedii [44, 53, 68,

147, 181, 202].

2. Este necesară evaluarea limitelor de rezervare a dozei de hormoni la administrarea

concomitentă de mLT şi elaborarea schemei terapiei combinate la copiii cu astm bronşic persistent

moderat, deoarece datele experimentale existente sunt insuficiente pentru a cunoaşte cu exactitate

alegerea optimă a perioadei de timp, consecutivitatea şi mărimea dozelor CSi în procesul anulării

lor din tratament [49, 159, 171].

3. Până în prezent nu este apreciat gradul de influenţă a modificatorilor de leucotriene

asupra procesului inflamator alergic cronic şi a restructurării arborelui bronhial [110, 113, 159].

4. Se cunoaşte că o treime dintre pacienţii cu AB nu manifestă răspuns la administrarea

mLT, însă factorii predispozanţi determinanţi ai sensibilităţii terapeutice individuale nu sunt

identificaţi [97, 191, 195].

În majoritatea ţărilor Europei, în SUA, Rusia, România ş.a., antagoniştii leucotrienelor sunt

incluşi în protocoalele naţionale de tratament al astmului bronşic şi sunt listate ca medicamente

asigurate gratuit pacienţilor cu această maladie [76, 142, 259]. Pulmonologii din alte ţări, cum ar fi

membrii Societăţii Britanice de Boli Respiratorii (British Respiratory Society), consideră că este

obligatorie evaluarea în continuare a eficacităţii acestor preparate, până a fi elaborate recomandările

practice în vederea utilizării lor la copiii cu AB.

Studiile deja efectuate în căutarea strategiilor mai eficiente în tratamentul AB oferă rezultate

promiţătoare. Spre exemplu, au fost sintetizaţi anticorpii monoclonali anti-IgE (Оmalizumab),

mecanismul de acţiune al cărora constă în fixarea moleculelor de IgE [144, 209, 226]. Acest grup de

preparate este aplicabil pacienţilor cu vârsta mai mare de 12 ani, cu AB steroid-rezistent cu evoluţie

severă (А) [76, 142, 259]. Unele studii, cum ar fi cele privind crearea şi examinarea

antiinterleuchinelor monoclonale (de exemplu, Mepolizumab – anti-IL-5 anticorp) pentru blocarea

Page 25: Astm Bronsic Copii

25

diferenţierii limfocitelor pe calea Th2, nu au fost încununate de succes din cauza mecanismului

complex de interrelaţii a citochinelor şi chemochinelor în reglarea evoluţiei astmului bronşic [149,

226]. Alte exemple de abordare terapeutică nouă în această maladie sunt crearea antichemochinelor,

inhibitorilor Th2, a receptorului solubil a TNFα (Etanercept) etc. [18].

Este important să remarcăm că până în prezent nu există o metodă unică de vindecare a

astmului bronşic. Studiile epidemiologice multicentrice (AIRE, AIA, INSPIRE) au demonstrat

absenţa controlului asupra maladiei la marea majoritate a pacienţilor (cca 70%). Indiferent de faptul

apariţiei noilor clase de medicamente, nici una nu are prioritate dovedită în cadrul tratamentului

antiastmatic. Astfel, se impune necesitatea continuării studiilor clinice comparative ale diverselor

grupe de medicamente, pentru elucidarea potenţialului lor terapeutic maximal.

1.3.3. Problemele de prevenţie şi pronostic

Profilaxia AB este axată astăzi pe controlul ecologic – reducerea influenţelor factorilor

mediului ambiant, care predispun copiii către dezvoltarea şi progresarea maladiei [6, 16, 34, 76, 83,

134, 142, 178, 219, 259].

Profilaxia primară este orientată, în primul rând, spre o preîntâmpinare a procesului atopic.

Măsuri prenatale eficiente, cu excepţia alimentaţiei raţionale a gravidelor şi refuzului la fumatul

activ sau pasiv, până în prezent nu sunt cunoscute [34, 64, 76, 142, 259]. Măsurile postnatale se

reduc la tentativele de a evita sensibilizarea organismului cu alergeni menajeri şi alimentari, însă a

fost demonstrat că şi acestea sunt puţin eficiente.

Măsurile de profilaxie secundară sunt destinate copiilor incluşi în grupul de risc pentru

dezvoltarea astmului bronşic. Criteriile de apartenenţă la acest grup sunt şi astăzi discutate de

specialişti. Exceptând întreruperea precoce a contactului cu alergenii cauzativi, există date care

confirmă eficacitatea preventivă a administrării preparatelor antihistaminice şi a imunoterapiei

specifice la copiii atopici, dar aceste abordări profilactice încă sunt cercetate [35, 76, 83, 178, 225,

259]. Între timp, caracterul epidemic de majorare a indicilor morbidităţii prin AB şi alte maladii

alergice la copii este în continuă manifestare, ceea ce dovedeşte inconsistenţa programelor

profilactice aplicate.

Studiile îndelungate în domeniu au permis elaborarea indicelui predictiv al astmului – IPA

(Asthma Predictive Index). El include prezenţa episoadelor de wheezing până la vârsta de 3 ani în

asociere cu unul dintre factorii de risc „majori” (dermatita atopică diagnosticată şi prezenţa astmului

la părinţi) sau cu două criterii „minore” (eozinofilie în sângele periferic, respiraţie dificilă fără

semne de afecţiune respiratorie infecţioasă şi rinită alergică) [76, 196]. Acest indice are o

specificitate înaltă, însă sensibilitate joasă, ceea ce nu permite pronosticarea dezvoltării preclinice a

Page 26: Astm Bronsic Copii

26

astmului bronşic, deoarece a fost validat la copiii care au prezentat anterior sau la momentul

studiului wheezing respirator.

Scopul profilaxiei terţiare este menţinerea şi fortificarea controlului asupra maladiei şi

prevenirea evoluţiei nefavorabile a AB, care sunt asigurate prin eliminarea contactului cu alergenii,

terapia de bază eficientă, preîntâmpinarea maladiilor intercurente şi educarea pacienţilor şi

părinţilor [16, 76, 134, 156, 231]. Majoritatea studiilor de cohortă demonstrează că astmul este

controlat doar la 10-30% din pacienţii pediatrici (GOAL-2004).

O caracteristică esenţială a evoluţiei astmului la copii constă în probabilitatea înaltă de

dezvoltare a remisiunii spontane a maladiei la o parte mare din pacienţi [106, 114]. Astfel,

remisiunea stabilă este observată la 65% din bolnavii cu astm uşor, la 30% cu evoluţie moderată şi

la 10% cu evoluţie gravă a maladiei [135, 175, 203]. Analiza bazei de date Cochrane Library arată

absenţa unui factor predictiv unic, care ar permite pronosticarea evoluţiei astmului bronşic la copii.

După datele diferitor autori, semne ale pronosticului nefavorabil sunt debutul precoce al maladiei,

nivel înalt de IgE în serul sangvin, probele alergice cutanate pozitive, îndeosebi testul la alergenii

derivaţi din praful din casă (acarieni), acţiunea factorilor ecologici ş.a. [89, 119, 130, 175, 207,

232].

Toate cele expuse indică un oarecare paradox: epidemia contemporană cu astm bronşic

coincide cu realizările colosale recente în ştiinţă, obţinute de studiile efectuate în ultimele decenii în

domeniul ecopediatriei, imunologiei, farmacologiei, medicinei sociale. Copiilor bolnavi de astm

bronşic actualmente le poate fi asigurat un mod obişnuit de viaţă, o creştere şi dezvoltare aproape de

cea a persoanelor sănătoase, reducându-se gradul de invalidizare şi indicatorii mortalităţii. Însă, cu

regret, şi astăzi se întâmplă cazuri de hipodiagnosticare şi terapie inadecvată; nu sunt rezolvate

problemele preîntâmpinării dezvoltării astmului bronşic şi pronosticării acestei maladii la copii.

Necesită evaluare impactul unor factori de risc în dezvoltarea acestei patologii multifactoriale şi

interconexiunea lor cu mecanismele patogenice ale AB, ceea ce ar permite elaborarea tratamentului

etiotrop în asociere cu cel patogenic. Este foarte important şi de perspectivă studiul posibilităţilor

diagnosticului preclinic, a farmacoterapiei optime şi a măsurilor profilactice eficiente la toate

nivelele asistenţei medicale acordate copiilor cu astm bronşic.

Page 27: Astm Bronsic Copii

27

I ETAPĂ Studiul de cohortă retrospectiv

Sector urban de bază

Sector urban de control

Sector rural de bază

Sector rural de control

Evaluarea stării sanitaro-igienice a aerului atmosferic şi a apei potabile

Selectarea localităţilor de studiu prin metoda tipologică

Evaluarea modificării evoluţiei maladiilor alergice la copii şi a particularităţilor clinico-imunologice ale AB în condiţiile sarcinilor ecologice

Intervievare Investigaţii funcţionale

Teste imunologice

Examen clinic

Analiza statistică

II ETAPĂ Studiul clinic randomizat

Studiul clinic randomizat „dublu-orb” în grupuri paralele

Studiul clinic randomizat „open-label” într-un grup

Intervievare Investigaţii funcţionale

Teste imunologice

Examen clinic

Analiza statistică şi clinico-economică

Lot-martor (placebo)

Testarea eficienţei preparatului interferonic (Kipferon)

Lot de bază Montelukast (Zespira®)

Testarea eficienţei preparatului antileucotrienic

CAPITOLUL II MATERIAL ŞI METODE

2.1. Algoritmul cercetării

Pentru realizarea scopului şi a obiectivelor preconizate a fost efectuat un studiu

epidemiologic combinat: de cohortă retrospectiv şi clinic randomizat. 2

2 Evaluarea stării sanitaro-igienice a aerului şi apei şi selectarea localităţilor de studiu a fost realizată în colaborare cu

Direcţia Monitoring al Calităţii Mediului (DMCM) în cadrul Serviciului Hidrometeorologic de Stat şi Centrul de Medicină Preventivă (CMP) al raionului Hînceşti, care efectuează monitorizarea calităţii componentelor mediului în republică.

Page 28: Astm Bronsic Copii

28

2.2. Metode epidemiologice (design, eşantionare, definiţii)

Materialul studiului a constituit 914 copii, cu vârsta între 6 şi 18 ani, dintre care:

prin metoda de screening internaţională standardizată ISAAC au fost cercetaţi 854 de elevi,

care habitează în localităţile cu diferit grad al poluării aerului atmosferic şi al apei potabile;

prin metoda de chestionare medico-biologică unimomentană – 609 de copii din sectoarele de

studiu;

testarea eficienţei preparatului antileucotrienic Zespira – 40 de copii cu astm bronşic;

testarea eficienţei preparatului interferonic Kipferon – 20 de copii cu astm bronşic.

2.2.1. Studiul de cohortă retrospectiv

În cadrul acestui studiu am colaborat cu Direcţia Monitoring al Calităţii Mediului (DMCM)

în cadrul Serviciului Hidrometeorologic de Stat, care efectuează monitorizarea calităţii

componentelor mediului. Conform datelor furnizate de DMCM (investigaţii sistematice de 3ori/24h

asupra stării aerului atmosferic la posturi staţionare de observaţii), pentru a estima influenţa

aeropoluanţilor asupra dezvoltării morbidităţii alergice la copii, cercetările s-au extins în 2 sectoare

ale or. Chişinău:

sectorul urban de bază – situat pe traseul cu trafic auto intens (str. Calea Ieşilor, sectorul

Buiucani);

sectorul urban de control – situat în zona verde a oraşului, adiacentă parcului „Valea

Morilor” (str. Cornului, sectorul Buiucani).

Observaţiile sistematice asupra regimului hidrologic al râurilor se realizează prin intermediul

unei reţele staţionare hidrologice. În calitate de obiect de studiu privind calitatea apelor de suprafaţă

a fost selectat râul Cogâlnic (r-nul Hînceşti), unde calitatea apei în anii 2005-2006 a oscilat,

conform IPA, între clasele III-IV (degradată) în amonte şi clasele IV–V (poluată) în aval. Conform

datelor furnizate de CMP al or. Hînceşti, studierea rolului calităţii apei potabile în declanşarea

patologiei alergice a fost realizată în 2 localităţi ale raionului:

sectorul rural de bază (s. Bălceana) – localitate cu apă potabilă poluată;

sectorul rural de control (s. Drăguşenii-Noi) – localitate cu apă potabilă relativ pură.

Volumul eşantionului reprezentativ a fost calculat prin formula clasică, conform tipului de

studiu:

2

10

2

)()1()(2

11

ppppZZ

fn unde:

Page 29: Astm Bronsic Copii

29

p0 – proporţia subiecţilor din grupul celor neexpuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie că

prevalenţa mondială medie a astmului bronşic la copiii, conform rezultatelor ISAAC, constituie

aproximativ 13%, egală cu 0,13;

p1 – proporţia subiecţilor din grupul celor expuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie că

influenţa factorilor ecologici nefavorabili amplifică riscul apariţiei maladiilor alergice de 2 ori,

egală cu 0,26;

p – proporţia medie a subiecţilor cu rezultatul studiat, egală cu 0,195;

– pragul de semnificaţie sau probabilitatea erorii de tip I egală cu 0,05 pentru P=95%, iar Z – cu

1,65 pentru comparaţiile unilaterale;

, 1- – probabilitatea erorii de tip II şi putere statistică egală cu 0,1 şi 0,9 pentru P=90%, iar Z –

cu 1,28;

f – proporţia subiecţilor care e posibil să abandoneze studiul din diferite motive, egală cu 10%.

Substituind cifrele în formulă, am obţinut:

2,177)26,013,0(

805,0195,0)28,165,1(21,01

12

2

n subiecţi într-un grup.

În studiu a fost aplicată şi metoda internaţională de screening de depistare a maladiilor

alergice la copii – ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat şi

recomandat de OMS. Conform metodologiei ISAAC, prin metoda compactă au fost selectaţi 854 de

copii din şcolile medii situate în sectoarele de studiu, divizaţi în 2 grupuri de vârstă: grupul

şcolarilor mici a constituit 300 de copii (vârsta medie – 8,2±0,2 ani), grupul şcolarilor mari – 554

(vârsta medie – 12,8±0,3 ani). Sondajul de cluster a asigurat eşantionul reprezentativ cu o includere

proporţională în studiu a copiilor de diferită vârstă şi sex (tab. 2.1).

Tabelul 2.1

Repartiţia copiilor incluşi în studiul de cohortă în funcţie de vârstă şi sex

Lotul de bază urban (n=241)

Lotul de control urban (n=181)

Lotul de bază rural (n=203)

Lotul de control rural (n=229)

Fete / băieţi 1 : 1 1 : 1,3 1,1 : 1 1 : 1 Vârsta medie, ani (M±σ) 11,4±4,4 10,5±4,9 9,4±4,2 9,8±4,4

Definiţia termenilor:

• „expuşi” – copii care habitează minimum 3 ani în localităţile cu aerul atmosferic sau apa

potabilă poluate supranormativ;

• „neexpuşi” – copii, care habitează minimum 3 ani în localităţile cu aerul atmosferic sau

apa potabilă corespunzătoare cerinţelor igienice;

Page 30: Astm Bronsic Copii

30

• „suspecţi la maladii alergice” – copii care au prezentat simptome ale astmului bronşic,

dermatitei atopice sau rinitei alergice, conform criteriilor diagnostice internaţionale acceptate

(GINA-2006, ARIA-2001, ICCAD II-2003), în timpul examinării sau în anamneza;

• „condiţionat sănătoşi” – copii care n-au prezentat simptomele respective niciodată în

viaţă.

Metodele de colectare a datelor:

• Intervievarea copiilor şi familiilor acestora utilizând protocolul standard (ISAAC) şi

chestionarele speciale, cu scopul de a estima răspândirea simptomelor maladiilor alergice la copii în

funcţie de influenţa factorilor ecologici şi de a delimita factorii de risc în AB şi alte maladii

alergice.

• Revizuirea documentaţiei medicale (forma de ambulator F112) cu scopul de a verifica

efectele raportate şi de a completa datele suplimentare.

• Investigaţii clinice şi paraclinice cu scopul de a evalua particularităţile patognomonice

ale AB la copii.

2.2.2. Studiul clinic randomizat „dublu-orb”, placebo-controlat

Designul studiului: pentru testarea efectului aditiv preparatelor antileucotrienice la copii cu

astm bronşic a fost efectuat studiul clinic randomizat „dublu-orb”, placebo-controlat în grupuri

paralele, cu durata de 12 săptămâni (ZPA-007-01).

Criteriile de eligibilitate:

• vârstă de 5-15 ani;

• diagnostic confirmat al astmului bronşic moderat-persistent (conform criteriilor

internaţionale GINA-2006), existent minimum un an;

• control parţial al maladiei pe fondalul dozelor mici de corticosteroizi inhalatori (CSi)

(Flixotide < 200µg/zi): simptome diurne 2-4 ori pe săptămână, accese nocturne 1-3 ori pe

săptămână, FVC sau FEV1 – 60-80% din norma de vârstă [GINA-2006];

Criteriile de excludere:

• copii сu astm bronşic neprecizat;

• copii сu astm bronşic intermitent şi sever persistent;

• copii mai mici de 5 ani şi mai mari de 15 ani;

• copii fumători;

• copii сu patologie concomitentă gravă;

• persoane care încalcă recomandările medicale.

Page 31: Astm Bronsic Copii

31

Volumul eşantionului:

p0 – proporţia subiecţilor din grupul celor neexpuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie că

aproximativ 5% din pacienţii cu astm bronşic nu dau răspuns pozitiv la terapia cu corticosteroizi,

egală cu 0,95;

p1 – proporţia subiecţilor din grupul celor expuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie faptul

că, conform datelor literaturii, circa 1/3 dintre copiii cu astm bronşic nu reacţionează la terapia cu

preparate antileucotrienice, egală cu 0,6;

p – proporţia medie a subiecţilor cu rezultatul studiat, egală cu 0,78.

– pragul de semnificaţie egală cu 0,05; Z egală cu 1,65 pentru comparaţiile unilaterale;

1- – putere statistică egală cu 0,80; Z egală cu 0,84;

f – proporţia subiecţilor care e posibil să abandoneze studiul din diferite motive, egală cu 10%.

Substituind cifrele în formulă, am obţinut:

3,19)6,095,0(

22,078,0)84,065,1(21,01

12

2

n subiecţi într-un grup.

Cu scopul recrutării participanţilor, au fost realizate 5 deplasări în CMF raionale

(or. Hînceşti, Anenii-Noi, Orhei, Cimişlia şi Leova). Conform datelor obţinute la screening-vizite,

care au inclus intervievarea, examenul clinic şi spirografia, copiii eligibili au fost incluşi în studiu.

Procedura aleatorie:

Din copiii eligibili au fost formate 2 loturi prin metoda de selecţie aleatorie echilibrată,

utilizând blocurile şi tabelul cu numere aleatoare: 20 de copii, care au primit preparat

antileucotrienic (lotul de bază) şi 20 de copii care au primit placebo (lotul-martor) (tab. 2.2).

Tabelul 2.2

Repartiţia copiilor incluşi în studiul clinic randomizat „dublu-orb”, placebo-controlat, în funcţie de vărstă şi sex

Lotul de bază (n=20) Lotul-martor (n=20) Fete / băieţi 1:1,2 1:2,3 Vârsta, ani (M±σ) 11,4±4,0 9,7±4,0

Metoda “oarbă” (blinding): Medicamentele au fost ambalate anticipat, numerătându-le

pentru pacienţi consecutivi conform schemei de selecţie aleatorie. Cercetătorul şi participanţii la

studiu n-au cunoscut tratamentele atribuite. Persoana care a realizat procesul de selecţie aleatorie

n-a fost implicată în alte etape de studiu.

Metodele de colectare a datelor şi a urmărilor:

• Completarea agendei de autocontrol, cu scopul de a estima efectul clinic conform

datelor subiective;

Page 32: Astm Bronsic Copii

32

• Investigaţii clinice şi paraclinice, cu scopul de a evalua efectul clinic conform datelor

obiective (tab. 2.3).

Tabelul 2.3

Program de studiu clinic ZPA-007-01

Nr. săptămânii Acţiunile

Datele iniţiale

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Completarea agendei de autocontrol + + + + + + + + + + + + + Examenul clinic + + + + + + + Spirografia + + + + Testul bronhodilatator + + + + Colectarea materialului biologic + + + +

Studiul a fost bazat pe principiile voluntarităţii. Părinţilor pacienţilor minori li s-au explicat

condiţiile cercetării, ei au semnat un acord informat înainte de includerea în studiu (anexa 5).

Participanţii la studiu au avut posibilitatea retragerii în orice moment al consimţământului de

participare, fără a oferi vreo explicaţie. Investigatorul a fost obligat să retragă pacientul din studiul

„dublu-orb” în cazul apariţiei unor afectări sau să-l transfere într-un studiu-extensie de tip ”open

label” în caz de circumstanţe neprevăzute prin iniţierea procedurii de „dezorbire”. Asistenţa

medicală calificată în cazurile de acutizare a maladiei a fost acordată de către colaboratorii

Laboratorului ştiinţific Pediatrie, pacientul fiind spitalizat în secţia specializată de alergologie a

IMSP ICŞDOSMC .

Protocolul intervenţiei clinice a fost elaborat luând în consideraţie cerinţele reglamentate în

“Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere

a actelor cu putere de lege şi a actelor administrative ale statelor-membre privind aplicarea

bunelor practici clinice în cazul efectuării de studii clinice pentru evaluarea produselor

medicamentoase de uz uman” şi sancţionat de Comitetul Naţional de Etică (studiul clinic al

medicamentelor şi metodelor noi de tratament) al MS RM (Proces-verbal nr.151 din 11.02.2008).

2.2.3. Studiul clinic randomizat „open-label”

Designul studiului: pentru sporirea eficienţei şi accesibilităţii imunoterapiei nespecifice în

astmul bronşic la copii a fost efectuat studiul clinic randomizat „open-label” într-un grup în baza

secţiei de alergologie a IMSP ICŞDOSMC.

Criteriile de eligibilitate:

• vârsta pacienţilor 5-16 ani

• diagnostic confirmat al astmului bronşic persistent (conform criteriilor internaţionale

GINA-2006), existent minimum un an;

Page 33: Astm Bronsic Copii

33

• perioada de intercrize nu mai mică de 72 de ore (conform datelor clinice şi de peak-

flow-metrie);

• infecţiile respiratorii virale ca factor-trigger pentru declanşarea acceselor.

Criteriile de excludere:

• copii сu astm bronşic în perioada de acutizare;

• copii сu patologie concomitentă gravă.

Grupul de studiu a fost constituit din 20 pacienţi cu AB sever şi moderat persistent,

prezentate de subloturi egale ca număr, vârsta medie – 10,8±2,3 ani, raportul fete/ băieţi – 2,3:1.

Metodele de colectare a datelor şi a urmărilor. Cu scopul de a evalua efectul clinic conform

datelor obiective, au fost efectuate monitorizarea stării clinice, a datelor spirografice şi indicilor

imunităţii celulare şi celei umorale. Studiul a fost bazat pe principiile voluntarităţii, părinţilor

pacienţilor minori li s-au explicat condiţiile cercetării înainte de includerea în cercetare.

2.3. Metodele de investigare aplicate în studiu

2.3.1. Mijloacele de intervievare

Pentru screeningul simptomelor alergice conform metodologiei internaţionale (ISAAC-98),

au fost intervievaţi copiii cu vârsta de 10-18 ani şi părinţii copiilor cu vârsta de 6-9 ani, utilizând

protocolul standard ale programului ISAAC (anexa 1). Protocolul a fost format din 3 module

referitor la simptomele astmului bronşic, rinitei alergice şi ale dermatitei atopice. Interogarea

copiilor mai mici de 10 ani a fost efectuată în prezenţa părinţilor.

Cu scopul delimitării factorilor microecologici, medico-biologici, ereditari, sociali şi a

devierilor de sănătate ale populaţiei cercetate în studiul de cohortă, a fost completat un chestionar

anamnestic special elaborat (anexa 2).

Pentru estimarea particularităţilor evoluţiei clinice a astmului bronşic s-a realizat audierea

copiilor şi familiilor acestora, utilizând un chestionar modificat (anexa 3).

Participanţii la studiul clinic randomizat au completat zilnic agenda de autocontrol

(anexa 4), care a inclus informaţii privind:

– frecvenţa simptomelor diurne şi nocturne, necesitatea în β2-adrenomimetice selective cu

scopul de a observa efectul clinic şi de a calcula indicii %ZLAB (procentul zilelor libere de astm

bronşic), ceea ce înseamnă absenţa acuzelor la tuse, sufocare, respiraţie şuierătoare etc., a inhalării

Salbutamolului şi a ajutorului medical suplimentar;

– alte acuze şi necesităţi în medicamente neprevăzute cu scopul de a înregistra reacţii adverse.

Page 34: Astm Bronsic Copii

34

2.3.2. Metodele instrumentale

Spirografia a fost efectuată cu ajutorul aparatului portativ «Spirobank G» cu asigurarea

programatică WinspiroPRO (producător ”MIR”, Italia). Protocolul de investigaţie şi interpretare a

rezultatelor a fost realizat după standardul Societatăţii Europene de Boli Respirătorii (SRE-2005),

clasificarea severităţii obstrucţiei bronhiilor – conform criteriilor internaţionale (GINA-2006).

Testul bronhodilatator: spirografia repetată peste 15 minute după inhalare de 2 pufuri

Salbutamol a câte 100 µg. Interpretarea rezultatelor: testul se consideră pozitiv şi obstrucţia bronhiilor

se socoate reversibilă dacă sporirea FEV1 ≥ 12% sau PEF ≥ 20% (SRE-2005).

Peak-flow-metria a fost efectuată la copii mai mari de 5 ani cu picfloumetrul «Pocket Peak»

(producător “Ferraris”, Franţa), care determină debitul expirator de vârf (PEF) în limitele

20-600 l/min. Măsurarea PEF a fost efectuată de către copii de sine stătător dimineaţa şi seara

(înainte de folosirea bronhodilatatorului) a câte trei ori, două zile consecutiv, s-a ţinut cont de

rezultatele mai mari. Ca valoare fiziologică fiind considerată nomogramma Godfrey, în funcţie de

vârstă şi talie. După datele obţinute a fost calculat indicele de labilitate diurnă a bronhiilor (Δ):

%100minmax5,0

minmax

VPEVPE

VPEVPE, limitele normei < 20%

În testele cutanate scarificate a fost folosit un set standard de alergeni în concentraţie 10000

PNU/ml: menageri, epidermali, fungici, alimentari şi de polen (producător “Imunolog”, Ucraina).

Probele s-au efectuat pacienţilor în faza de remisiune a bolii alergice pe suprafaţa treimii medii a

antebraţului, cu un scarificator steril, cu intervalul de 2 cm, apoi s-a aplicat o picătură de alergen

respectiv. Rezultatele au fost estimate peste 20 de minute: testul s-a considerat „negativ” dacă

hiperemia şi papula au fost absente (testul-control obligator „negativ”), „suspect” – hiperemia, „slab

pozitiv” – papula până la 3 mm, “pozitiv” – până la 5 mm, “exprimat pozitiv” – până la 10 mm cu

pseudopodii şi “hiperergic” – dacă mărimea papulei mai mare de 10 mm (Karaulov, 2002).

рН-metria gastroesofagiană computerizată a fost efectuată cu ajutorul aparatului portativ

«Gasrtoscan-24» (producător ”Istok-Sistema”, Rusia). Principiul de lucru: valorile pH în limitele

1,1-9,2 se înregistrează fiecare 20 de secunde timp de 24 de ore cu ajutorul sondei transnazale

intragastrale cu 3 electrozi. Pentru introducerea corectă a sondei intranazale, mărimea esofagului a

fost calculată după formula Tattle: TE (сm) = 5 + 0,252 ∙ TC (talia copilului, сm). Аnaliza a inclus

indicii electrodului al doilea, situat la distanţa de 5 cm mai sus de rebordul superior al nivelului

inferior al esofagului. Rezultatele cu o deviere de la valoarea medie peste 95% se considerau

patologice. În calitate de criteriu diagnistic obiectiv al bolii de reflux gastroesofagian a fost

recunoscut indexul integral DeMeester (1999). Studiul a fost bazat pe principiile voluntarităţii.

Page 35: Astm Bronsic Copii

35

Părinţilor pacienţilor minori li s-au explicat condiţiile cercetării, au semnat un acord informat

înainte de investigaţie (anexa 6).

2.3.3. Metodele de laborator 3

Aprecierea imunităţii umorale şi a mediatorilor imuni – IgE, IFNγ, LTC4 şi IL-2, IL-4, IL-6,

IL-12 – a fost realizată prin metoda imunofermentativă ELISA, folosind test-sistemele “Vector-

Best” (Rusia), ”Neogen” (USA) şi „Immunotech” (Franţa), după metodologia producătorului.

Ca valori fiziologice ale citochinelor IFNγ, IL-2,4,6,12 au fost considerate limitele

0-3,9 pg/ml. Leucotrienа C4 (ng/ml) în stare fiziologică nu se depistează în ser.

Nivelul imunoglobulinei E totale în ser > 150 UI/ml a fost definit ca fiind semnificativ

pentru atopie (1 UI/ml = 2,4 ng/ml).

Aprecierea IgE alergen-specifice a fost efectuată prin metoda imunofermentativă cu test-

sistemul IgE-AT-ИФТС (“Microgen”, Rusia). Interpretarea rezultatelor determinării IgE alergen-

specifice a fost făcută conform instrucţiunii de aplicare a test-sistemului: „scăzut” – 0,35-0,99 UI/ml,

„moderat” – 1-2,99 UI/ml, „înalt” – 3-6,99 UI/ml, „exprimat înalt” – 7-16,99 UI/ml.

Imunitatea celulară T şi B a fost apreciată prin metoda de formare spontană a rozetelor cu

hematii de berbec. Au fost calculate indexul limfocitar (LTL=Leucocite/T-limfocite, valoarea

normei – < 5,2) şi indexul imunoregulator (Th/Ts, valoarea normei – 1,8-3,5). Pentru estimarea

rezultatelor s-au folosit norme fiziologice regionale, elaborate în baza secţiei ştiinţifice Pediatrie

IMSP ICŞDOSMC (1990).

Numărul eozinofilelor în sângele periferic a fost apreciat după metoda standard, drept

valoare fiziologică fiind considerate 1-4% în formula leucocitară.

Nivelul transaminazelor a fost monitorizat prin metoda clasică. Valori fiziologice:

ALT – 0,1-0,68 µmol/l, AST – 0,1-0,45 µmol/l.

Volumul de investigaţii aplicate în studiu este ilustrat în anexa 7.

2.3.4. Metodele de tratament imunomodulator

Schema tratamentului cu preparatul antileucotrienic

În studiu a fost utilizat modificatorul leucotrienelor (mLT) Montelukast (Zespira®,

producător “Bilim Pharmaceuticals”, Turcia, înregistrare №10706), comprimate mestecabile de 5 mg.

Denumirea internaţională a substanţei active – Montelukast de sodiu, care este un inhibitor oral

selectiv al receptorilor leucotrienici, în special al receptorilor CysLT1 în tractul respirator uman.

3 Testele imunologice au fost evaluate în secţia Microbiologie şi Imunologie a IMSP ICŞDOSMC; analizele sângelui

generale şi biochimice – în Laboratorul clinic al IMSP ICŞDOSMC.

Page 36: Astm Bronsic Copii

36

În calitate de placebo s-au folosit pastile identice după formă şi ambalaj, conţinând doar

substanţe de formare a speciilor (producător “Farmaco”, Moldova).

La etapa introductivă tuturor pacienţilor le-a fost prescris corticosteroidul inhalator (CSi)

Flixotide (Fluticasone propionat) 200 µg/zi în 2 prize.

După o săptămână s-au administrat, conform rezultatelor de selecţie aleatorie, mLT

Montelukast (Zespira®) 5 mg sau placebo o dată seara după metoda “dublu-orb” pe parcursul a 12

săptămâni.

Conform principiului de studiu „add-on”, toţi pacienţii incluşi în studiu au primit

concomitent CSi Flixotide (2 pufuri a câte 50 µg cu intervalul de 12 ore) cu reducere treptată a

dozei: obţinerea controlului deplin asupra maladiei, conform datelor clinice şi spirografice, la

sfârşitul lunii de tratament, permitea micşorarea dozei de CSi de 2 ori. În cazul de acutizare a

maladiei pe fondalul reducerii dozei corticosteroidului inhalator (intensificarea tusei, sufocare,

respiraţie şuierătoare etc., necesitatea crescândă în Salbutamol şi în ajutorului medical suplimentar),

se revenea la doza precedentă.

Toţi copiii au folosit β2-adrenomimetice selective cu acţiune de scurtă durată (Salbutamol)

după necesitate, pe parcursul tuturor etapelor de studiu.

Schema tratamentului cu preparatul interferonic

În studiu a fost utilizat imunomodulatorul Kipferon (producător „Аlfarm”, Rusia,

înregistrare nr. 000126/01), care conţine INFα-2a recombinant uman (500 000 UI) şi un complex de

imunoglobuline A, M, G (60 mg). Forma farmaceutică – supozitor rectal. Preparatul posedă

activitate antivirală şi imunomodulatoare şi efect de substitituire imunoglobulinică.

Schema de tratament a constituit 250 000 şi 500 000 UI (respectiv pentru copiii sub şi peste

7 ani) cu intervalul de 12 ore, timp de 5-10 zile. Conform principiului de studiu „add-on”,

concomitent toţi pacienţii au continuat tratamentul de bază conform gradului de severitate a bolii.

2.3.5. Metodele de analiză clinico-economică

Analiza „cheltuieli–eficacitate” (cost-efficacy analysis, СEА) a fost realizată utilizând

formula:

EfICDCCEA

unde:

CEA – raportul cheltuieli-eficacitate (arată cheltuielile raportate la unitatea de eficacitate);

DC – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului;

IC – cheltuielile indirecte de tratament al pacientului;

Ef – eficacitatea tratamentului (unităţi selectate).

Page 37: Astm Bronsic Copii

37

Analiza minimalizării cheltuielilor (cost-minimization analysis, СМА) a fost realizată cu

ajutorul formulei:

СМА=DС2 – DС1 unde:

СМА – diferenţa cheltuielilor directe de tratament în cazul aplicării diferitelor scheme de terapie;

DС1 – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului prin metoda tradiţională;

DС2 – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului, aplicând schema de tratare elaborat.

2.3.6. Procesarea statistică

Datele obţinute au fost supuse procesării statistice prin metode de statistică descriptivă:

evaluarea mediei aritmetice (М), intervalului de încredere (95% IC), deviaţia standard (σ), eroarea

mediei aritmetice (m).

Testele de semnificaţie a indicilor numerici s-au apreciat prin intermediul statisticii

dispersionale ANOVA, t-criteriului Student şi criteriului pentru numere mici Fisher (F). Compararea

statistică a parametrilor nominali a fost realizată prin calcularea criteriului chi-pătrat Pearson (2).

Meta-analiza a fost îndeplinită prin metoda reunirii statistice a datelor Mantel-Haenszel.

Diferenţa se consideră veridică dacă coeficientul de semnificaţie statistică р<0,05.

Pentru stabilirea gradului de relaţionare dintre parametrii determinaţi a fost efectuată analiza

de corelare prin evaluarea coeficientului Pearson (r) şi analiza de regresie liniară prin evaluarea

coeficientului determinării (r2).

Intensitatea asocierii s-a calculat utilizând tabelul bidimensional: riscul relativ (RR), riscul

atribuabil (RA) şi fracţia atribuabilă (FA, %RA) (tab. 2.4).

Tabelul 2.4

Tabel bidimensional pentru calculul indicilor de asociere

Subiecţi cu rezultatul studiat Subiecţi fără rezultatul studiat Total Subiecţi expuşi a b a+b Subiecţi neexpuşi c d c+d Total a+c b+d a+b+c+d

bac

dcaRR

; 1212

1212

cbdaRR (metoda lui Haldane penrtu numere mici)

dcc

baaRA

;

%1001%

RR

RRRAFA ;

296,11

%95 RRIC

Analiza statistică a fost efectuată prin intermediul procesării computerizate (Pentium IV) cu

aplicarea setului de programe statistice: Microsoft Excel, Statistica 6.0, Epi Info 3.5 şi Review

Manager 5.0 (Cochrane Collaboration, Oxford).

Page 38: Astm Bronsic Copii

38

CAPITOLUL III ATRIBUTELE ASTMULUI BRONŞIC ŞI ALE ALTOR MALADII ALERGICE LA COPII

ÎN CONDIŢIILE SARCINILOR ECOLOGICE

3.1. Caracteristica sanitaro-igienică a mediului ambiant în sectoarele de studiu

Calitatea factorilor mediului ambiant condiţionează, în mare măsură, starea de sănătate a

omului. Utilizarea iraţională, in ultimele decenii, a resurselor naturale, in primul rând, exploatarea

intensivă a terenurilor agricole, utilizarea a tehnologiilor nocive din punct de vedere ecologic au

avut un impact distructiv asupra mediului ambiant. De aceea, studiul de faţă consacrat patologiei

alergice la copii a fost întreprins în teritorii cu un diferit nivel de poluare a factorilor de mediu.

Aerul reprezintă un factor de mediu absolut indispensabil vieţii. De aceea, prezenţa

poluanţilor chimici în aer prezintă un risc semnificativ pentru sănătate. Una din sursele principale

de poluare a aerului atmosferic din urbe este transportul auto care, în raport cu calitatea

combustibilului, durata exploatării şi starea tehnică a vehiculelor, degajă în aer un şir întreg de

substanţe periculoase pentru sănătate. Din aceste considerente, poluarea aerului atmosferic în

mediile urbane este alarmantă, fapt care ne-a determinat să selectăm pentru studiu două sectoare din

mun. Chişinău.

După analiza detaliată a datelor sanitaro-igienice, prezentate de DMCM, a fost selectat

sectorul de pe str. Calea Ieşilor (Buiucani), numit în studiu sectorul urban de bază situat în zona

industrială a oraşului, pe traseul cu circulaţie auto intensă. Materialele expuse au confirmat pe acest

sector depăşiri ale concentraţiei maxime admisibile (CMA) a diferitor compuşi toxici atât pentru

valorile medii anuale, cât şi pentru maximele izolate (tab. 3.1).

Tabelul 3.1

Calitatea aerului atmosferic în sectorul urban de bază (mun. Chişinău)

Concentraţia anuală medie maximă izolată

mg/mc mg/mc/CMA mg/mc mg/mc/CMA Nr. de zile cu depăşiri

Denumirea ingredientului ce

determină poluarea 2005 2006 2005 2006 2005 2006 2005 2006 2005 2006

Suspenzii solide 0,10 0,09 0,7 0,6 3,1 0,7 6,2 1,4 12 2 Dioxid de sulf 0,02 0,03 0,4 0,6 0,07 0,1 0,1 0,2 - - Monoxid de carbon 2,2 2,4 0,8 1,0 5,0 6,0 1,0 1,2 - 1 Dioxid de azot 0,03 0,04 1,0 1,0 0,29 0,30 3,4 3,5 10 32 Fenol 0,002 0,003 0,7 1,0 0,03 0,04 3,5 4,2 1 15 Aldehida formică 0,004 0,006 1,3 2,0 0,02 0,20 0,6 5,7 2 -

Pe acest sector a fost înregistrat cel mai mare număr de zile în care s-au înregistrat valori

maxime supranormative ale concentraţiei de suspensii solide şi cele mai înalte valori de depăşire a

Page 39: Astm Bronsic Copii

39

CMA la acest indice – până la 6,2 ori în a. 2005. Concentraţia dioxidului de sulf (compus care

indică în general gradul de poluare chimică a aerului) nu a depăşit CMA medii pe parcursul anilor

analizaţi. Valorile concentraţiei monoxidului de carbon au atins şi au întrecut limita admisibilă în a.

2006. Se înregistrează o tendinţă evidentă de creştere a acestui indice în ultimii ani. O situaţie

alarmantă se constată vis-à-vis de concentraţia în aer a dioxidului de azot generat de transport,

precum şi de centralele termice (arderea cărbunelui). Concentraţia celui din urmă a înregistrat

maxime izolate care depăşeau CMA de 3,5 ori, numărul zilelor cu peak-uri a variat între 10 şi 32 de

zile anual în aa. 2005-2006. Derivaţii rezultaţi în special din arderea gazelor (fenolul şi aldehida

formică) au fost determinaţi pe sectorul menţionat în concentraţii medii anuale, ce depăşesc CMA de

1,3-2,0 ori (în special, pentru aldehida formică), înregistrând şi maxime izolate, care depăşeau CMA

de 3,5-5,7 ori. Concluzionând cele relatate, menţionăm că sectorul urban de bază este unul dintre

sectoarele cu o calitate joasă a aerului atmosferic.

Sectorul urban de control inclus în studiu a fost selectat la fel în sectorul Buiucani al

capitalei, dar este amplasat departe de traseul auto, în “zona verde” a oraşului, adiacentă parcului.

În condiţiile Republicii Moldova, pe prim plan ar putea figura calitatea apei potabile.

Calitatea apelor actualmente este influenţată de mulţi factori. Mediul rural este cel mai afectat,

deoarece mai mult de 80% din populaţie consumă apă din surse locale (ape freatice, subterane), ce

nu corespund cerinţelor standardelor în vigoare.

Luând în consideraţie aceste date, pentru studierea răspândirii patologiei alergice la copii în

funcţie de factorii hidrici au fost selectate două localităţi rurale cu un grad diferit de poluare a apei

potabile – s. Bălceana şi s. Drăguşenii-Noi din r. Hînceşti.

Analiza datelor prezentate de CMP or. Hînceşti vis-à-vis de starea sanitaro-igienică a apei

din localităţile rurale selectate a arătat: calitatea apei potabile în circa 60% din fântânile din s.

Bălceana (sector rural de bază) nu corespund standardelor igienice. Astfel, se apreciază un nivel

supranormativ de nitraţi şi este sporită duritatea apei şi reziduul sec (tab. 3.2).

Tabelul 3.2

Rezultatele investigaţiilor sanitaro-igienice ale apei potabile din fântânile obşteşti din s. Bălceana (sectorul rural de bază) şi s. Drăguşenii-Noi (sectorul rural de control) (a. 2006)

Concentraţia anuală medie / maximă

Localitatea Nitraţi, mg/l

Duritatea, mg/echiv/l

Rezidul fix, mg/l

Cloruri, mg/l

Sulfaţi, mg/l

Sectorul de studiu (s. Bălceana)

83,7 153,7

13,8 26,0

1700,9 2894,5

150,6 335,0

323,1 518,4

Sectorul de control (s. Drăguşenii-Noi)

17,6 37,7

10,8 14,0

899,0 1497,3

60,0 185,0

60,1 122,4

CMA 50,0 10,0 1500,0 350,0 500,0

Page 40: Astm Bronsic Copii

40

Nivelul mediu al nitraţilor în sursele din s. Bălceana varia între 19,1 şi 153,7 mg/l (în medie

– 83,7 mg/l). Duritatea apei la fel depăşea norma de 1,5-3 ori, oscilând între 15,0 şi 31,2 mg/echiv/l.

Reziduul fix a fost excesiv în 50% din fântâni, indicele variind între 1856,0 şi 2894,5 mg/l (norma –

1500 mg/l). Valorile ale concentraţiei de cloruri şi sulfaţi au atins şi au întrecut limita admisibilă.

Este de menţionat că în s. Drăguşenii-Noi, selectat ca sector rural de control, apa potabilă a

fost relativ pură, corespunzând Standardului de Stat STAS-2874-82, numai unele probe solitare au

avut concentraţii la limita de sus a normei de reziduu fix şi o duritate sporită a apei.

3.2. Modificarea evoluţiei maladiilor alergice în funcţie de calitatea factorilor ecologici

După implementarea metodelor standardizate de apreciere a răspândirii simptomelor

alergice, în ultimele decenii au fost obţinute date veridice ce reflecta situaţia reală a morbidităţii

alergice a populaţiei în diferite ţări. Una dintre metodele menţionate aplicate la copii este programul

internaţional ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat şi

recomandat de OMS.

Programul ISAAC este o cercetare descriptivă, populaţională, care include la prima etapă

aprecierea răspândirii şi gravităţii alergiei în populaţie cu utilizarea unui chestionar standard, care

conţine trei module de întrebări, pentru estimarea prezenţei simptomelor astmului bronşic, rinitei

alergice şi ale dermatitei atopice. Studiul întreprins de noi a fost abordat de pe principiile

epidemiologiei clinice analitice, loturile de studiu fiind selectate ţinând cont de factorii ecologici,

dar cu aplicarea chestionarului ISAAC pentru delimitarea persoanelor ce prezintă simptome ale

maladiilor alergice.

A fost cercetat un grup de 854 de copii de 6-18 ani, selectaţi prin metoda compactă în şcolile

medii situate în sectoarele de studiu rurale şi urbane. Copiii au fost divizaţi în 2 grupuri de vârstă:

vârsta şcolară mică – perioadă în care astmul bronşic este cel mai răspândit şi pacienţii sunt frecvent

spitalizaţi, şi vârsta şcolară mare – perioada în care invalidizarea şi mortalitatea prin astm bronşic

sunt înalte. Grupul şcolarilor mici a constituit 300 de copii (vârsta medie – 8,2±0,2 ani), grupul

şcolarilor mari – 554 (vârsta medie – 12,8±0,3 ani). Interogarea copiilor mai mici de 10 a fost

efectuată, conform recomandărilor metodicii, în prezenţa părinţilor.

Rezultatele studiului interdependenţei dintre factorii ecologici şi evoluţia maladiilor alergice

la copii au arătat că 34,7±1,6% din copii în populaţia studiată au dat cel puţin un răspuns afirmativ

privitor la simptomele diferitor maladiilor alergice. Însă la acest capitol urbaniştii au prevalat asupra

sătenilor (39,6±2,4% şi 29,9±2,2% respectiv, p<0,01). A fost observată o tendinţă de predominare a

numărului şcolarilor mici suspectaţi de patologii alergice asupra copiilor de vârstă şcolară mare

Page 41: Astm Bronsic Copii

41

(37,7±2,8% şi 33,0±2,0% respectiv, p>0,05) şi a fetelor – asupra băieţilor (36,8±2,3% şi 32,5±2,3%

respectiv, p>0,05).

Analiza comparativă a răspândirii simptoamelor alergice în sectoarele cu diferit tip şi grad

de poluare a mediului ambiant – sectoarele de studiu rurale (s.Bălceana – localitate cu apă potabilă

decondiţionată şi s.Drăduşenii-Noi – sector-martor, cu apă potabilă relativ pură) şi urbane (sector de

bază cu aer atmosferic poluat şi sector de control, situat în „zona verde” a oraşului) – a arătat că

acest indice este prevalent la copiii din localitatăţile nefavorabile din punct de vedere ecologic

(39,9±2,3% faţă de 29,0±2,2% în sectoarele de control, p<0,001). De menţionat că cea mai înaltă

pondere a morbidităţii prin maladii alergice s-a înregistrat la copiii din sectorul cu nivel exagerat de

poluare a aerului – 44,4±3,2% faţă de 33,1±3,5% în sectorul urban de control (p<0,01), iar cea mai

joasă – în satul cu apă potabilă relativ pură (25,8±2,9% contra 34,5±3,3% în sectorul rural de

studiu, p<0,01) (tab. 3.3).

Tabelul 3.3

Răspândirea simptomelor alergice în funcţie de calitatea mediului ambiant (M±m,%)

Lot de bază Lot de control Sector

urban cu aer poluat

Sector rural cu apă poluată

Total Sector urban de control

Sector rural de control

Total Grupe de vârstă

1. 2. 3. 4. 5. 6.

p

<10 ani 39,8±4,3 35,7±6,4 38,5±3,6 44,4±5,5 20,0±6,3 36,3±4,4 p2,5<0,05 p4,5<0,01

>10 ani 49,2±4,5 34,0±3,9 40,7±3,1 24,0±4,3 27,0±3,2 25,9±2,5 p1,2<0,01 p1,4<0,001 p3,6<0,001

Total 44,4±3,2 34,5±3,3 39,9±2,3 33,1±3,5 25,8±2,9 29,0±2,2

p1,2<0,05 p1,4<0,01 p2,5<0,01 p3,6<0,001

Observăm din tabel că simptomele alergice la copiii sub 10 ani din lotul sumar din

sectoarele poluate şi lotul sumar de control se depistau practic cu aceeaşi frecvenţă (38,5±3,6% şi

36,3±4,4% respectiv, p>0,05). În grupul adolescenţilor s-a definit diferenţa statistic veridică –

respectiv 40,7±3,1% şi 25,9±2,5% cazuri în sectoarele cu probleme ecologice faţă de cele de control

(p<0,001). Acest fapt poate fi explicat prin slăbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub

influenţa cronică, indelungată a factorilor nefavorabili de mediu. Totuşi, a fost descoperit un

fenomen neaşteptat: pe fondalul tendinţei generale de creştere a nivelului patologiei alergice odată

cu vârsta, în sectorul urban de control situat în „zona verde” a oraşului au fost înregistrate valori

maxime de răspândire a simptomelor alergice la copiii din grupul de vârstă mică (44,4±5,5% faţă de

37,7±2,8% în medie în populaţia studiată, p>0,05).

Page 42: Astm Bronsic Copii

42

Analiza primului modul al chestionarului (wheezing module) a arătat că 11,0±1,1% din copii

au prezentat cel puţin o dată în viaţă simptome de astm bronşic (AB „cumulativ”) sub formă de

respiraţie dificilă, şuierătoare (wheezing), senzaţie de sufocare. Acest indice se înregistra de 2 ori

mai frecvent la copiii urbanişti comparativ cu sătenii (14,9±1,7% şi 7,2±1,2% respectiv, p<0,001) şi

de 1,5 ori mai frecvent la copiii din sectoarele cu nivel exagerat de poluare a mediului: din punct de

vedere al aerului atmosferic – 17,0±1,8% faţă de 11,6±1,5% în sectorul urban de control (p<0,05),

iar din punct de vedere al apei potabile – 8,9±1,4% faţă de 5,7±1,1% în sectorul rural de control

(p>0,05) (anexa 8, fig. 3.1).

Studierea răspândirii simptomelor de astm bronşiс în funcţie de vârstă a demonstrat

următoarele legităţi: în grupul copiilor mici răspândirea AB cumulativ a oscilat între 14,6% şi

18,5% şi numai în sectorul cu apă potabilă calitativă acest indice era semnificativ mai scăzut –

2,5±1,0% (p<0,001); în grupul copiilor mai mari de 10 ani acest indice era de 2-3 ori mai mic şi

înregistra un nivel de 6-6,4%. Însă printre adolescenţii ce locuiesc în zona industrială a oraşului AB

cumulativ prezenta valori maxime – 20,3±3,7% (p<0,001).

Este de menţionat că printre copiii care au prezentat semne de astm bronşic au fost

întergistrate diferenţe tip gender. Astfel, dacă în grupul de copii mai mici raportul dintre baieţi şi

fete a fost aproximativ de 3:2 (58% şi 42% respectiv), atunci în grupul copiilor mai mari s-a

determinat o proporţie inversă (38% şi 62% respectiv). O astfel de tendinţă semnalează şi statisticile

medicale internaţionale: până la vârsta de 10 ani astmul bronşic se depistează mai frecvent la

băieţei, iar în perioada de pubertate creşte morbiditatea fetiţelor şi acest fenomen se menţine până la

vârsta de 50-60 de ani. Aceste date permit a considera vârsta şi sexul copilului drept factori de

influenţă a morbidităţii prin astm bronşic.

Analiza a arătat că, în medie, jumătate din respondenţi cu semne de astm bronşic în

anamnestic au indicat prezenţa acestor semne în ultimele 12 luni (AB curent). Totodată, ponderea

simptomelor astmatice curente printre copiii din zonele ecologic compromise a fost cert mai înaltă

(7,4±1,2% faţă de 4,4±1,0% în lotul sumar de control, p<0,05). Datele au fost neuniforme în funcţie

de vârstă: dacă în lotul de copii ce locuiesc în zona cu aer poluat astfel de plângeri au fost

înregistrate la adolescenţi de 3 ori mai frecvent comparativ cu elevii de vârstă mai mică (70,8±4,2%

şi 22,2±3,7% respectiv din cei care prezentau semne de AB în anamnestic, p<0,001), atunci în lotul

copiilor ce utilizează apă decondiţionată s-a determinat o proporţie inversă – semne de AB în anul

precedent studiului au manifestat 88,9±4,1% din respondenţii sub 10 ani şi numai 44,4±4,1% din

copiii mai mari (p<0,001).

La majoritatea elevilor (75-90%) a predominat varianta uşoară de astm bronşic (până la 3

acutizări anual). În acelaşi timp, este alarmant faptul că fiecare al treilea copil din cei menţionaţi

Page 43: Astm Bronsic Copii

43

***

*

****

***

0

5

10

15

20

Semne de ABîn anamneză

Semne de AB inultimele 12 luni

>4 episoadeanual

Dispneenocturnă

Bronhospasm laefort f izic

Tuse nocturnă

Autenticitatea statistică la comparare: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001

%

Sector urbancu aer poluatSector urbande controlSector rural cuapă poluatăSector rural decontrol

(2,0% din lotul sumar) a suferit dispnee puternică până la limitarea vorbirii. Însă frecvenţa

simptomelor recidivante de AB, care depăşeşte 4 episoade pe an (evoluţie de gravitate medie şi

severă a maladiei) s-a întâlnit mai frecvent printre copiii ce locuiesc în zone ecologic nefavorabile

(24,5±2,0% faţă de 7,5±1,3% în lotul sumar de control, p<0,001). Totodată, accesele de wheezing,

care se repetă de 4-12 şi mai multe ori pe an, au fost mai caracteristice pentru adolescenţii din zona

cu aer atmosferic degradat (29,4±4,2%, p<0,001) şi pentru elevii de vârstă mică din zona cu apă

potabilă necalitativă (37,5±6,5%, p<0,001).

Figura 3.1. Răspândirea simptomelor AB în funcţie de calitatea mediului ambiant (ISAAC)

Accese nocturne cu dereglarea somnului au fost înregistrate la 2/3 din persoanele care

prezentau semne respiratorii pe parcursul anului precedent studiului, dar la acest capitol nu s-a

observat conexiunea cu factorii macroecologici ai mediului. Aceste rezultate sugerează idee că

frecvenţa acceselor nocturne este condiţionată în special de factorii microecologici (ecologia

încăperilor – “indoor air”), în particular, sensibilizarea la acarieni. Copiii sub 10 ani indicau aceste

semne de 1,5 ori mai frecvent comparativ cu grupul copiilor mai mari (4,7±1,2% din lotul sumar şi

3,4±0,8% respectiv, p>0,05). Conform opiniei OMS, aceast fapt poate fi explicat prin aceea că

timpul petrecut acasă scade odată cu înaintarea în vârstă a copilului.

Suprapunerea rezultatelor obţinute privind prezenţa unei respiraţii dificile, şuierătoare în

timpul exerciţiilor fizice a arătat că acest simptom se depistează în cote similare în funcţie de

condiţiile ecologice (6,9±1,2% în lotul sumar de studiu şi 6,3±1,2% în lotul sumar de control).

Totuşi, copiii din oraş au suferit wheezing provocat de efortul fizic de 2,5 ori mai frecvent

(9,5±1,4% comparativ cu 3,9±0,9% la copiii-săteni, p<0,001). Semnificaţia acestui trigger de

origine nonimună era de 1,5 ori mai mare la copiii de vârstă mai mare (7,5±1,1% faţă de 5,3±1,3%

la copii până la 10 ani, p>0,05). De menţionat că reacţia la efort fizic poate fi interpretată drept o

confirmare a unei hiperreactivităţi bronşice deja formate, caracteristice AB.

Page 44: Astm Bronsic Copii

44

Un număr mare de răspunsuri pozitive (7,5±0,9% copiii din lotul sumar) au fost obţinute

privind prezenţa tusei nocturne pe fondalul stării de sănătate. Interdependenţă între frecvenţa acestui

simptom şi factorii ecologici nu a fost depistată (7,9±1,3% în lotul sumar de studiu şi 7,1±1,3% în

lotul sumar de control). Dar analizând grupele de vârstă separat, observăm unele diferenţe statistic

veridice: adolescenţii care habitează în condiiţiile aerului atmosferic poluat acuzau tuse nocturne

subite cert mai frecvent decât semenii din lotul urban de control (7,6±2,4% şi 1,0±0,7%

corespunzător, p<0,01); în sate acest indice a prevalat semnificativ la copiii sub 10 ani care

utilizează apă poluată comparativ cu semenii din lotul rural de control (12,5±4,3% şi 2,5±0,9%

corespunzător, p<0,05). Tusea uscată nocturnă în răspunsurile copiilor a fost menţionată afirmativ

mai frecvent decât episoadele de respiraţie dificilă, şuierătoare (în special la copiii din sate –

8,1±1,3% şi 4,4±0,9% corespunzător, p<0,01), situaţie comună şi pentru copiii din alte ţări verificaţi

prin ISAAC. Totuşi, 40% din copiii care au confirmat existenţa tusei uscate nocturne n-au avut

episoade de wheezing în anamneză. Semnificaţia acestui simptom este destul de înaltă, deoarece

este cunoscut faptul că la copii tusea persistentă pe parcursul unei perioade mai mari de

4 săptămâni, chiar şi în lipsa dispneei, poate sa fie o manifestare a astmului bronşic.

Este regretabil faptul că multe din cazurile de AB nu au fost diagnosticate până la momentul

studiului. E demonstrat că semnele AB au fost mai răspândite decât cazurile diagnosticate printre

copiii din sectoarele nefavorabile din punct de vedere ecologic: la copiii din sectorul cu nivel

exagerat de poluare a aerului diagnosticul astmului bronşic a fost confirmat în 52,8±3,2% cazurilor

(faţă de 81,9±2,9% în sectorul urban de control, p<0,001), în satul cu apă potabilă necondiţionată –

la 59,3±3,5% din cei interogaţi (faţă de 77,2±2,8% în sectorul rural de control, p<0,001).

De menţionat că cea mai exprimată disproporţie dintre astmul bronşic curent şi diagnosticul

confirmat a fost înregistrată la adolescenţii urbani – AB era confirmat doar în 40,0±3,3% cazuri

(p<0,001). Explicaţia acestui fapt constă în hipodiagnosticarea formelor uşoare ale astmului bronşic

în zonele ecologic nefavorabile, acestea fiind mai frecvent declanşate datorită efectului cumulativ al

xenobioticilor şi al altor factori predictivi.

Al doilea modul al chestionarului (rhinitis module) este consacrat rinitei alergice (RА).

Simptome ale RA ca strănutul, rinoreea, senzaţia de nas înfundat în lipsa unei stări de „răceală” sau

infecţie virală au acuzat 16,4±1,3% din persoanele cercetate: 19,3±2,3% din grupul de vârstă

şcolară mică şi 14,8±1,5% din celălalt grup (p<0,05). 2/3 din respondenţii care au dat răspunsuri

pozitive vis-a-vis de simptomele RA au indicat că au suferit această stare pe parcursul anului

precedent studiului (11,9±1,1% din lotul sumar de studiu), jumătate au indicat prezenţa

concomitentă a senzaţiei de mâncărime la ochi, lăcrimare (5,5±0,8% din lotul sumar de copii). Circa

65% din cei chestionaţi au remarcat caracterul sezonier al manifestărilor rinoconjunctivitei, deşi

Page 45: Astm Bronsic Copii

45

*

*

**

*

0

5

10

15

20

25

Semne de RA inanamneză

Semne de RA inultimele 12 luni

RA asociată cuconjunctivită

Dereglarea calităţii vieţii

Autenticitatea statistică la comparare: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001

%

Sector urban cuaer poluat

Sector urban decontrol

Sector rural cuapă poluată

Sector rural decontrol

statisticile internaţionale susţin că RA sezonieră se determină de 2-3 ori mai rar decât cea

persistentă.

Legităţile de răspândire a simptomelor rinitei alergice în funcţie de teritoriu şi vârstă au fost

practic identice cu cele ale astmului bronşic, fapt care poate fi explicat prin prezenţa unui mecanism

patogenetic unic şi a unui punct comun de aplicare – tractul respirator (anexa 9, fig. 3.2).

Figura 3.2. Răspândirea simptomelor RA în funcţie de calitatea mediului ambiant (ISAAC)

Aşadar, simptomele rinitei alergice au fost depistate la fiecare al cincilea copil din zona

industrială a oraşului (20,3±2,0% comparativ cu 13,8±1,7% la cei din “zona verde”, p<0,05).

16,2±2,3% din respondenţii sectorului urban de bază şi 9,4±2,1% din cei de pe sectorul urban de

control au indicat că au suferit această stare pe parcursul anului precedent studiului (p<0,05), printre

elevii mari această diferenţă a fost cert mai pronunţată (20,3±3,7% şi 2,0±1,9% respectiv, p<0,001).

Frecvenţa RA era similară la copiii diferitelor sectoare rurale, iar dependenţa acestei maladii de

calitatea apei potabile nu s-a definit (16,3±1,8% în lotul de bază şi 14,4±1,7% în lotul de control

rural, p>0,05). Totodată, simptomele RA curente s-au înregistrat de 1,7 ori mai frecvent la copiii

mai mici de 10 ani care utilizează apă potabilă necalitativă decât la adolescenţii din acelaşi sat

(14,3±2,4% şi 8,2±1,9% respectiv, p<0,05).

La 2/3 (9,7±1,0% din lotul sumar de studiu) din copii RA afecta calitatea vieţii, ceea ce

confirmă cel puţin o evoluţie de gravitate medie a maladiei. Fiecare al 5-lea copil a răspuns că

aceste manifestări afectau semnificativ ocupaţiile cotidiene. Cel mai des calitatea vieţii a fost

dereglată la adolescenţii din sectorul cu aer poluat (19,5±3,6% faţă de 2,0±1,9% la semenii din

sectorul urban de control, p<0,001), ceea ce este o dovadă a evoluţiei mai grave a RA.

Datele obţinute ne permit să facem unele concluzii despre răspândirea reală a RA şi a

polinozelor, deoarece pentru diagnosticarea acestor maladii este suficient prezenţa tabloului clinic şi

anamnesticului caracteristic. La verificarea acestor date s-a constatat că numai o treime din copii au

avut diagnosticul confirmat (3,8±0,7% din lotul sumar de studiu). Acest fapt nu poate fi ignorat,

Page 46: Astm Bronsic Copii

46

**

***

0

5

10

15

20

25

Semne de DA în anamneză Semne de DA in ultimele 12luni

Remisiune completă în ultimele12 luni

Autenticitatea statistică la comparare: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001

%

Sector urbancu aer poluat

Sector urbande control

Sector rural cuapă poluată

Sector rural decontrol

reieşind din punctul de vedere că în 1/3 din cazuri pacienţii cu RA dezvoltă pe parcursul a 3-4 ani

astm bronşic. De aceea, diagnosticarea la timp a rinitei alergice la copii joacă un rol foarte imporant

în realizarea programului de depistare precoce a pacienţilor cu astm bronşic. Drept argument

serveşte existenţa corelaţiei inverse dintre nivelul de diagnosticare a RA în populaţie şi ponderea de

AB neconfirmat (r= -0,63; p<0,001), care a fost descoperită pe parcursul studiului.

Modulul trei (eczema module) conţinea întrebări referitoare la dermatita atopică (DA).

Răspândirea simptomelor DA a fost studiată în baza răspunsurilor afirmative despre prezenţa

erupţiilor pruriginoase, situate în zonele caracteristice patologiei date, persistente pe parcursul a cel

puţin 6 luni. Astfel, cel puţin o dată în viaţă au prezentat semne de DA 15,3±1,2% din persoanele

cercetate. Manifestări cutanate acuzau mai frecvent scolarii din clasele mari (16,8±1,6% şi

12,7±1,9% corespunzător, p>0,05). Totodată, aceste simptome au fost mai răspândite la fete, dar

nesemnificativ (de 1,1-1,2 ori). Datele statisticilor mondiale înregistrează o diferenţa mai evidentă:

eczema se diagnostichează de 1,4 ori mai des la persoanele de sex feminin.

Analiza rezultatelor a constatat că la copiii din zonele ecologic nefavorabile eczema s-a

depistat mai frecvent decât la cei din sectoarele de control (16,0±1,8% comparativ cu 14,6±1,6% în

loturile-martor, p>0,05). La copiii orăşeni semnele DA au fost înregistrate mai frecvent decât la cei

din sate (17,5±1,8% şi 13,2±1,6% respectiv, p<0,05) (anexa 9, fig. 3.3). Dar în zona ecologic

nefavorabilă din punct de vedere al calităţii apei proporţia copiilor care manifestau semne

patologice caracteristice chiar şi în momentul cercetării a fost cert mai înaltă decât în zona cu aer

decondiţionat (88,9±1,5% şi 68,2±2,2% respectiv, p<0,001). Totodată, la acest grup de copii DA

avea o evoluţie mai severă: erupţiile şi prurita persistau îndelungat şi dispăreau periodic numai la

62,5±2,3% din copiii care consumau apă potabilă necalitativă comparativ cu 88,9±2,0% în sectorul

rural de control (p<0,001) şi 96,6±1,2% în sectorul urban de studiu (p<0,001).

Figura 3.3. Răspândirea simptomelor DA în funcţia de calitatea mediului ambiant (ISAAC)

Trebuie evidenţiat faptul că la copiii sub 10 ani, locuitori ai sectorului cu apă potabilă

poluată, semnele DA erau de 3,5 ori mai frecvente decât la semenii din localitatea de control

Page 47: Astm Bronsic Copii

47

11.8%

7.4%

13.5% 25.3%

(8,9±2,0% şi 2,5±1,0% respectiv, p<0,01). Însă la acest contingent debutul precoce al maladiei

(până la vârsta de 2 ani) era înregistrat de 5 ori mai frecvent decât în medie la populaţia studiată

(5,3±1,6% şi 1,1±0,3% corespunzător, p<0,01). La copiii mici ce consumau apă decondiţionată DA

în acutizare s-a determinat mai frecvent comparativ cu lotul de control (95,0±1,5%, p<0,001), iar

remisiuni complete au survenit pe parcursul anului precedent numai în 40±3,4% din cazuri

(p<0,001).

Aceste date ne permit să confirmăm următoarele: cu cât copilul este mai mic, cu atât el este

mai expus şi mai sensibil faţă de influenţă nefavorabilă a poluanţilor hidrici. Totodată,

vulnerabilitatea copiilor se explică prin particularităţile fiziologice ale organismului în creştere şi

este condiţionată de imaturitatea funcţiei de barieră a mucoaselor tractului gastrointestinal.

De menţionat că chestionarul ne permite să estimăm trei criterii drept necesare şi suficiente

pentru diagnosticarea DA (EAACI-2003): pruritul, localizarea tipică şi evoluţia recidivantă. În

studiul nostru, această triadă de simptome a fost prezentă la 11,0±1,1% din elevi, la copiii mai mari

de 10 ani cert mai frecvent decât la cei de 7-10 ani (12,8±1,4% şi 7,7±1,5% respectiv, p<0,01).

Totodată, până la momentul studiului diagnosticul de DA a fost stabilit numai la jumătate din aceşti

copii. În acelaşi timp, pe parcursul studiului a fost confirmat faptul că la 30,5±1,6% din copiii care

au prezentat semne de DA cel puţin o dată în viaţă s-a dezvoltat astmul bronşic, iar printre copiii cu

manifestarea eczemei până la vârsta de 2 ani acest indice constituie 55,6±2,9% (p<0,001). Astfel,

suprevegherea copiilor cu dermatită atopică trebuie să fie direcţionată şi spre prevenţia evoluţiei

acesteia în forme respiratorii de alergie.

Studiul a constatat că în 58,1±2,8% din cazurile de prezenţă a semnelor maladiilor alergice

este înregistrat sindromul atopic – asocierea semnelor diferitelor maladii atopice: astm, dermatită,

rinită. Mai frecvent a fost determinată asocierea astmului bronşic cu rinita alergică – în 25,3±2,5%

cazuri, sindrom dermatorespirator (asocierea AB sau RA cu dermatită atopică) – în 20,9±2,4%,

triada atopică – în 11,8±1,9% cazuri (fig. 3.4).

AB RA DA

Figura 3.4. Ponderea sindromului atopic la copiii cercetaţi (ISAAC)

Page 48: Astm Bronsic Copii

48

Astfel, sindromul atopic cert mai frecvent s-a obsevat la copiii urbani comparativ cu cei din

mediul rural (66,7±1,9% şi 24,7±1,8% respectiv, p<0,001) şi la copii din zona industrială a oraşului

comparativ cu cei din “zona verde” (82,2±1,6% şi 51,2±2,0% respectiv, p<0,001).

Subiectul cercetărilor lansate de noi a vizat şi evaluarea la populaţia de copii aflaţi sub

acţiunea factorilor nocivi a aşa-numitelor sindroame ale unei dezadaptări ecologice (sau a

sensibilizării exogene totale) – a anemiilor, deficitul imun secundar, retardului în dezvoltarea fizică

etc. Astfel, la copiii din localităţile ecologic compromise diverse forme ale sindromului de

dezadaptare au fost înregistrate de 3 ori mai frecvent comparativ cu contingentul similar din

localităţile de control (p<0,01).

Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului epidemiologic, s-au conturat

unele legităţi. S-a demonstrat că factorii atmosferici nocivi sunt determinanţi în dezvoltarea

maladiilor alergice, în special a astmului bronşic, şi posedă efect cumulativ asupra organismului. Pe

când factorii hidrici nocivi acţionează indirect, provocând în primul rând dermatită atopică la copiii

mici, ca prim pas de “marş atopic”, şi în consecinţă – astm bronşic. Din punct de vedere al modului

de viaţă, condiţiile urbane contribuie la majorarea numărului de copii cu maladii alergice, în special

cu astm bronşic, din cauza unui complex de factori cauzali şi favorizanţi.

3.3. Poziţia riscului ecologic în contextul celorlalţi factori favorizanţi ai astmului

bronşic

S-a analizat rezultatele calculelor matematice, care reflectă rolul factorilor ecologici în

contextul celorlalţi factori nefavorabili implicaţi în declanşarea şi evoluţia maladiilor alergice la

copii. Studierea rolului unor adversităţi de mediu ecologic, reprezentat în special de factorul hidric

şi cel atmosferic, a determinat că aceştia joacă un rol important în iniţierea maladiilor alergice, în

special a astmului bronşic la copii.

Studiul efectuat a elucidat elocvent că indicii frecvenţei maladiilor alergice în grupul de

copiii din sectorul cu aer atmosferic poluat sunt de 1,5 ori mai înalţi comparativ cu cei din zonele cu

aer atmosferic relativ pur (RR=1,5; 95%IC:1,3-2,9; %RA=33,3; p<0,01). Însă xenobioticii aerieni

constituie un factor de risc major pentru declanşarea afecţiunilor alergice respiratorii: posibilitatea

apariţiei astmului bronşic la copiii, supuşi influenţei aeropoluanţilor se dublează (RR=2,0;

95%IC:1,1-4,5; RA%=50,0; p<0,01), a rinitei alergice – creşte de 1,7 ori (RR=1,7; 95%IC:1,1-3,1;

%RA=41,1; p<0,05).

Copiii din localitatea cu apă potabilă decondiţionată prezintă maladii alergice de 1,3 ori mai

frecvent comparativ cu grupul de copii din localitatea de control (RR=1,3; 95%IC:1,3-2,3;

Page 49: Astm Bronsic Copii

49

%RA=23,1; p<0,01): simptomele astmului bronşic au prevalat de 1,6 ori (RR=1,6; 95%IC:1,3-3,2;

%RA=37,1; p<0,05), ale rinitei alergice – tot de 1,2 ori (RR=1,2; 95%IC:1,1-1,3; %RA=16,7;

p<0,05), iar cele ale dermatitei atopice – de 3,6 ori, preponderent la copiii mai mici de 10 ani

(RR=3,6; 95%IC:1,1-14,7; %RA=72,2; p<0,01).

Aşadar, riscul ecologic sumar pentru apariţia astmului bronşic la copii constitue – RR=1,7;

95%IC:1,1-2,4; %RA=37,5; p<0,02.

Calcularea fracţiei atribuabile (%RA) ne arată că în cazul ameliorării condiţiilor ecologice,

există posibilitatea diminuării morbidităţii prin maladiile alergice, şi în special prin astmul bronşic

la copii până la o treime.

Însă riscul ecologic a fost neuniform în funcţie de vârsta copiilor: dacă din punct de vedere

al poluării aerului riscul dezvoltării maladiilor alergice este de 1,6 ori mai mare pentru adolescenţi

decât pentru copiii sub 10 ani (RR=2,1 şi RR=1,3 respectiv), atunci din punct de vedere al poluării

apei potabile se observă o proporţie inversă – RR=1,8 pentru elevii mici şi RR=1,1 pentru cei mare.

Evaluarea reacţiei de răspuns a copiilor de diferită vârstă la perturbările ecologice existente a

relevat utmătoarele interconexiuni (fig. 3.5). Aerul atmosferic poluat constituie un factor de risc

major pentru declanşarea afecţiunilor alergice respiratorii la copii spre vârsta pubertată: posibilitatea

apariţiei astmului bronşic la acest contingent creşte mai mult de 3 ori (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3;

p<0,001), a rinitei alergice – de 8,5 ori (RR=8,5; 95%IC:3,4-21,3; p<0,001), iar a dermatitei atopice

se dublează (RR=1,9; 95%IC:1,1-3,5; p<0,05), pe când printre copiii sub 10 ani supuşi influenţei

aeropoluanţilor nu s-a observat creşterea semnificativă a morbidităţii prin aceste maladii (RR≤1).

0

3

6

9

<10 ani >10 ani

Aeropoluanţi

AB

RA

DA

0

3

6

9

<10 ani >10 ani

Poluanţi hidrici

Figura 3.5. Riscul dezvoltării maladiei alergice la copii în condiţiile sarcinilor ecologice în funcţie de vârstă (RR)

Analizând analogic rolul consumului apei degradate în favorizarea maladiilor alergice,

putem menţiona că la copiii mai mici de 10 ani din localitatea rurală de studiu simptomele astmului

bronşic au prevalat de 6 ori (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001), cele ale rinitei alergice – de 1,2

ori, (RR=1,2; 95%IC:2,7-3,9; p<0,05), ale dermatitei atopice – de 3,6 ori (RR=3,6; 95%IC:1,9-24,6;

Page 50: Astm Bronsic Copii

50

p<0,01) comparativ cu semenii din localitatea rurală de control, iar riscul respectiv se diminuează

evident odată cu înaintarea în vârstă – la adolescenţi RR=1,1.

Astfel, noi am obţinut confirmarea matimatică a ipotezei lansate anterior conform căreia

efectele nefavorabile ale aeropoluanţilor se acumulează treptat, extenuând mecanismele adaptive ale

organismului, şi se intensifică permanent în raport cu vârsta copilului, iar factorii hidrici nocivi au

influienţă negativă maximă asupra organismului infantil, care se diminuează paralel cu dezvoltarea

şi maturizarea copilului.

Factori biologici, sociali, economici influenţează esenţial receptivitatea copiilor la efectul

nociv al poluanţilor mediului ambiant. Apare interacţiunea sinergetică, efectul de amplificare.

Putem urmări acest fenomen în modul de viaţă: riscul sumar determinat pentru sectorul urban prin

contribuţia sa la dezvoltarea afecţiunilor alergice este de circa 1,3 (RR=1,3; 95%IC:1,1-1,5;

%RA=23,1; p<0,001), acest factor practic dublează probabilitatea apariţiei astmului bronşic

(RR=1,8; 95%IC:1,3-2,4; %RA=44,4; p<0,001), iar potenţialitatea formării unui complex de

maladii alergice (sindrom atopic) se triplează (RR=2,7; 95%IC:1,9-3,8; %RA=62,9; p<0,001).

A fost confirmat faptul că factorii medico-biologici potenţează efectul influenţelor ecologice

nefavorabile (fig. 3.6). Analiza detaliată a anamnesticului familial a demonstrat importanţa mare a

predespoziţiei ereditare: la 79,0% din copiii suspectaţi de maladii alergice rudele apropiate sufereau

diverse afecţiuni alergice, în special manifestate prin dermatite atopice, astm bronşic; printre copiii

„condiţionat sănătoşi” acest indice alcătuia numai 22,3%. Aşadar, istoricul eredocolateral agravat

sporeşte probabilitatea apariţiei maladiilor alergice de 3,5 ori (RR=3,5; 95%IC:2,6-4,8; %RA=71,4;

p<0,001), iar a astmului bronşic – de circa 4 ori (RR=3,7; 95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001).

Conform rezultatelor obţinute, 22,7% din mamele copiilor suspectaţi de maladii alergice în

timpul gravidităţii au suportat maladii inflamatorii ale tractului urogenital; 23,0% – maladii

respiratorii acute unice sau repetate. La jumătate dintre femei graviditatea decurgea pe fond de

anemie. Morbiditatea sporită a mamei în timpul gravidităţii favorizează apariţia mai frecventă a

maladiilor alergice la copii (RR=1,4; 95%IC:1,2-1,7; %RA=28,6; p<0,001). Implicările antenatale

(gestozele etc.), care influenţează starea de sănătate a copilului încă în perioada intrauterină,

condiţionând adesea o naştere prematură sau naşterea unui copil imatur, şi cele perinatale

(intervenţie cezariană, asfixie etc.) asigură un nivel de 2 ori mai înalt al morbidităţii postnatale a

copilului prin maladii alergice (RR=2,0; 95%IC:1,5-2,8; %RA=50,0; p<0,001).

Un factor cu recunoscute implicaţii în apariţia maladiilor alergice este trecerea precoce la

alimentaţia artificială sau cea mixtă. Sensibilizarea timpurie faţă de alergenii exogeni se consideră

drept unul dintre markerii predispoziţiei la atopie. În cazul copiilor din studiul nostru, alimentaţia

artificială a fost un factor de risc pentru apariţia patologiei alergice. Astfel, în lotul copiilor

Page 51: Astm Bronsic Copii

51

suspectaţi de afecţiuni alergice în primele 6 luni au fost alimentaţi artificial sau mixt 23,5%, pe când

în lotul copiilor sănătoşi numai 16,1% (RR=1,5; 95%IC:1,1-2,5; %RA=33,3; p<0,05).

Evaluarea bolilor de fond a relevat faptul că practic toţi copiii cu maladii alergice pe

parcursul primului an de viaţă au suportat 2-3 maladii de fond, comparativ cu 1-2 maladii în grupul

copiilor „condiţionat sănătoşi”. Copiii-„suspecţi” la maladii alergice pe parcursul primului an de

viaţă au suportat în 53,3% din cazuri diateză atopică, comparativ cu 28,2% în grupul de referinţă

(RR=1,8; 95%IC:1,3-2,5; %RA=44,4; p<0,001).

Factorii microecologici ocupă una dintre poziţiile de frunte. Un număr considerabil (27,3%)

de copii alergici locuiesc în condiţii nefavorabile, cămine cu spaţiu locativ foarte mic (de regulă,

4-5 persoane într-o cameră), umiditate sporită a încăperilor şi mucegai (RR=1,7; 95%IC:1,2-2,8;

%RA=41,2; p<0,05). Totodată, factorii microecologici joacă un rol considerabil în morbiditatea

prin astm bronşic (RR=1,9; 95%IC:1,2-4,4; %RA=48,9; p<0,05).

Un factor de risc la fel de important în declanşarea afecţiunilor alergice este pasiunea

părinţilor pentru fumat: 48,5% din copiii cu maladii alergice provin din familii cu fumători, deci

sunt supuşi fumatului pasiv; în grupul de control indicele respectiv constituie 33,3%. Riscul relativ

determinat pentru acest factor prin contribuţia sa la dezvoltarea afecţiunilor alergice este egal cu

circa 1,5 (RR=1,5; 95%IC:1,4-3,1; %RA=33,3; p<0,05).

Figura 3.6. Ierarhizarea factorilor conform gradului de inducere a riscului de maladii alergice

Unul dintre factorii sociali ce prevalau la copiii suspectaţi de afecţiuni alergice a fost statutul

economic familial deficitar: 1/4 dintre aceştia provin din familii cu suport economic minim

0 10 20 30 40 50 60 70

Unicul copil in familie

Statutul economic deficitar

Factori psihoemoţionali

Condiţii urbane

Apă potabilă poluată

Alimentaţia artificială

Fumatul pasiv

Aer atmosferic poluat

Factori microecologici

Maladii de fond

Implicările perinatale

Predispoziţia ereditară

%RARR

Page 52: Astm Bronsic Copii

52

(RR=1,2; %RA=16,7). Totodată, copiii din familiile numeroase suportă mai rar maladii alergice

decât unicul copil în familie (RR=1,2; %RA=16,7). Situaţia psihoemoţională din familie s-a dovedit

a fi un factor influent asupra morbidităţii alergice la copii (RR=1,2; %RA=16,7%).

Aşadar, evaluarea rolului factorilor de risc cu potenţial predispozant sau favorizant în

declanşarea maladiilor alergice, în special a astmului bronşic prin calcularea riscului relativ (RR cu

95%IC) şi a fracţiei atribuabile (%RA) poartă un caracter preventiv, ne permite pronosticarea

nivelului maladiilor alergice în cazul diminuării sau înlăturării influenţelor negative ale unor factori

şi are drept scop elaborarea ulterioară a măsurilor direcţionate spre reducerea morbidităţii prin

maladii alergice.

Concluzionând cele relatate, putem afirma că studiul nostru epidemiologic a demonstrat că

maladiile alergice sunt foarte răspândite printre copiii de vârstă şcolară: astmul bronşic – la 6,0%,

rinita alergică – la 11,9%, dermatita alergică – la 11,0% din copii. Datele obţinute în cercetările

efectuate sunt comparabile cu rezultatele studiilor efectuate la nivel mondial şi depăşesc datele

statisticii oficiale autohtone (pentru anul 2006) după raspândirea astmului de 40 de ori, a rinitei

alergice – de 240 de ori, a dermatitei atopice – de 50 de ori.

Au fost obţinute dovezi incontestabile că maladiile alergice şi, în special, astmul bronşic

sunt patologii ecologic determinate. Putem conchide că factorii ecologici nefavorabili contribuie la

declanşarea maladiilor alergice, în special a astmului bronşic, care s-au înregistrat cert mai frecvent

la copiii aflaţi în condiţiile sarcinilor ecologice. Prin mecanismele ecopatogenice acestea

condiţionează modificarea proceselor de reglare şi adaptare tradiţională a organismului, dezvoltarea

diferitelor reacţii imunopatologice şi realizarea predispoziţiei genetice. Suprapunerea influenţei

factorilor nefavorabili ai mediului favorizează evoluţia unor forme grave, combinate ale patologiilor

alergice, capabile să deterioreze semnificativ starea de sănătate şi calitatea vieţii copiilor. Totodată,

s-a evidenţiat faptul că riscul ecologic varia esenţial în funcţie de vârsta copiilor, formele

nozologice ale maladiilor alergice şi din punct de vedere al tipului poluanţilor.

Page 53: Astm Bronsic Copii

53

CAPITOLUL IV CARACTERISTICILE PATOGNOMONICE ALE ASTMULUI BRONŞIC LA COPII

4.1. Reperele etiopatogenice ale astmului bronşic şi ale altor maladii alergice la copii

Cu scopul de a amplifica validitatea rezultatelor intervievării şi de a confirma diagnosticul,

au fost efectuate investigaţiile adiţionale la copiii-„suspecţi” la maladii alergice (n=56) şi cei

„condiţionat sănătoşi” (lotul de control, n=21): cercetări imunologice, evaluări funcţionale

respiratorii şi teste cutanate la alergeni.

Screeningul imunologic a confirmat că statutul atopic se conturează în 75% din cazuri de

suspectare la maladii alergice: nivelul mediu al IgE totale serice a constituit 155,0±17,9 UI/ml

(tab. 4.1). În lotul de control nu au fost depistate valori exagerat de înalte ale IgE serice – în medie

15,6±2,1 UI/ml, şi numai în 9,5% din cazuri acest indice avea tendinţă de majorare, oscilând între

30 şi 33 UI/ml.

Tabelul 4.1

Indicii imunologici comparativi la copiii cercetaţi (M±m,%) Indicii Copii-„suspecţi” la maladii alergice Copiii “condiţionat sănătoşi” p

IgE, UI/ml 155,0±17,9 15,6±2,1 <0,001 IL-4, pg/ml 8,7±0,5 1,1±0,2 <0,001 IL-6, pg/ml 4,7±0,3 2,3±0,2 <0,001 IFNγ, UI/ml 2,0±0,2 3,3±0,2 <0,001

Rezultatele au arătat că 53,6±0,8% din copii cu simptome alergice au avut tulburări ale

profilului citochinic: s-a apreciat un nivel sporit de interleuchină-4 (IL-4) (în medie 8,7±0,5 pg/ml)

şi interleuchină-6 (IL-6) (în medie 4,7±0,3 pg/ml) – mediator responsabil de inducţia secreţiei

proteinelor fazei acute şi fibrinogenului, comparativ cu copiii “condiţionat sănătoşi”, ai căror indici

imunilogici au oscilat în limitele normei (1,1±0,2 şi 2,3±0,2 pg/ml respectiv, p<0,001).

Totodată, media nivelului intrferonului-gama (IFNγ) în grupul de bază era de 1,5 ori mai

joasă decât în grupul de control (2,0±0,2 şi 3,3±0,2 pg/ml respectiv, p<0,001), în special la copiii cu

simptoamele astmatice (1,8±0,3 pg/ml, p<0,001).

S-a constatat dependenţa corelativă înaltă dintre nivelul IgE şi IL-4 (r=0,75; p<0,001),

precum şi corelaţie inversă medie dintre IgE şi IFNγ (r=-0,39; p<0,001).

Eozinofilul este o celulă esenţială efectoare a imunităţii, asigurând producţia setului de

citochine tip Th2, menţinând astfel producţia de IgE, ce condiţionează persistenţa inflamaţiei

alergice în organism. Eozinofilia (>4%) a fost depistată la 52,6% din lotul sumar de copii cu

maladii alergice, constituind în medie 6,3±0,7%.

Page 54: Astm Bronsic Copii

54

Un astfel de tablou confirmă prezenţa Th2-tipului mecanismului patochimic de reacţionare

imună – stimularea imunităţii umorale (hiperproducerea citochinelor tip Th2), inhibarea răspunsului

imun celular (nivelul redus al citochinelor tip Th1 – IFNγ) şi, în consecinţă, sinteza sporită de IgE,

ceea ce stă la baza maladiilor atopice.

Acest fapt adevereşte gradul înalt de sensibilitate şi specificitate diagnostică a screeningului

conform metodologiei ISAAC şi permite în continuare operarea cu noţiunea de copii „atopici” în

loc de copii „suspecţi” la maladii alergice.

Cu scopul evidenţierii mecanismelor ecopatogenice a fost efectuată analiza comparativă a

substratului imunologic în funcţie de calitatea mediului ambiant. Au fost constatate diferenţe

statistic veridice între indicii imunologici ai copiilor cu maladii alergice din zone cu un diferit nivel

de poluare a factorilor de mediu (tab. 4.2).

Astfel, în localităţile cu condiţii ecologice nefavorabile 80% din copiii cu maladii alergice au

avut hiperproducţie de IgE, nivelul căruia varia în limitele 150-1090 UI/ml. În zonele de control

numai 50% din copii cu maladii alergice prezentau hiperglobulinemie E, care oscilează între 20 şi

700 UI/ml, (p<0,001). Nivelul mediu al acestui indice constituie 354,8±64,6 UI/ml şi 164,6±37,2

UI/ml respectiv (p<0,01).

La fel au fost apreciate diferenţe veridice între conţinutul IL-4 şi leucotrienei C4 (LTC4)

(respectiv 30,9±7,1 pg/ml şi 35,2±5,7 ng/ml în loturi de bază comparativ cu 18,8±3,9 pg/ml şi

14,2±1,8 ng/ml în loturi de control, p<0,01). Analiza individualizată a cazurilor cu suprapunerea

manifestărilor clinice a constatat că persoanele din zone ecologic nefavorabile prezintă mai frecvent

forme severe sau asociate ale maladiilor alergice.

Tabelul 4.2

Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de calitatea mediului (M±m,%)

Indicii Lotul de bază (n=20) Lotul de control (n=22) p IgE, UI/ml 354,8±64,6 164,6±37,2 <0,01 IL-4, pg/ml 30,9±7,1 18,8±3,9 <0,05 LTC4, ng/ml 35,2±5,7 14,2±1,8 <0,01

Pe lângă aceasta, copiii mai mari au manifestat tulburări imune mai profunde, sugerând

astfel slăbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub influenţa cronică nefavorabilă a

factorilor de mediu. Astfel, valorile IgE ale copiilor peste 10 ani le-au depăşit pe cele ale copiilor

până la 10 ani de 1,6 ori (476,6±32,2 şi 294,2±29,6 UI/ml respectiv, p<0,001), valorile IL-4 – de 1,5

ori (40,5±3,0 şi 27,2±2,3 pg/ml respectiv, p<0,001).

Rezultatele cercetărilor au demonstrat că în 2/3 din cazuri la copiii cu maladii alergice se

depistează deficitul imun mediat T, manifestat prin reducerea limfocitelor totale T (0,97±0,1 x109/l;

Page 55: Astm Bronsic Copii

55

norma = 1,62±0,11 x109/l; p<0,001), insuficienţa celulară T depistându-se la jumătate dintre copii

(LTI=7,7±0,8 în medie; norma < 5,2±0,2; p<0,01).

La acest contingent se aprecia în special reducerea fracţiei limfocitare cu funcţii supresive,

ceea ce motiva majorarea indicelui Th/Ts în cazuri individuale de zece ori – până la 29,0-32,5

(norma = 1,8-3,5, p<0,001).

La 1/3 dintre copii a fost determinat un număr redus de limfocite B – 0,14 x109/l –

comparativ cu numărul normal – 0,29 x109/l; p<0,001.

Aşadar, s-a stabilit că la majoritatea copiilor, sub acţiunea factorilor ecologici de risc, se

dezvoltă deficitul imun celular cu hiperimunoglobulinemie-E şi dezechilibru în sistemul imun-T şi

alte verigi imune, ceea ce sporeşte considerabil riscul patologiei alergice şi a evoluţiei mai grave a

maladiilor.

Analizând oscilaţiile indicilor imunologici la copiii cu diferite forme ale patologiilor alergice

la diferite etape de evoluţie a maladiei, s-au evidenţiat unele legităţi de modificare a efectului

biologic al acestora.

Cercetarea statutului imun al copiilor în funcţie de faza maladiilor alergice a constatat că în

faza acută a atopiei practic la toate persoanele cu diverse forme nozologice nivelul IL-4 era sporit

(42,3±1,2 pg/ml), ceea ce stimulează producţia sporită a IgE (600,0±13,6 UI/ml). În faza de

remisiune la copii s-au conturat unele particularităţi ale nivelului mediatorilor imuni studiaţi:

aproximativ în jumătate din cazuri se blochează sinteza IL-4, nivelul căruia scade cca de 2 ori

(22,6±0,7 pg/ml; p<0,001), ceea ce implică reducerea corespunzătoare a IgE (321,3±13,7 UI/ml;

p<0,001) (tab. 4.3). Aceste date corespund datelor literaturii de specialitate.

Astfel, nivelul sporit de IL-4 în faza acută a maldiei asigură diferenţierea limfocitelor B şi

stimularea producţiei IgE; în faza de remisiune, aproximativ în jumătate din cazuzi se blochează

producţia IL-4 şi se conectează treptat mecanismul patochimic Th1. La 50-70% din copii cu diferite

forme clinice ale maladiilor alergice, însă, şi în faza de remisiune continuă să persiste patternul Th2

de reacţionare imună, ceea ce sugerează oportunitatea corecţiei patogenetice a tulburărilor

menţionate cu scopul reducerii acutizărilor maladiei.

Tabelul 4.3

Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de faza maladiei (M±m,%) Indicii Acutizare (n=35) Remisiune (n=36) p

IgE, UI/ml 633,0±13,6 321,3±13,7 <0,001 IL-4, pg/ml 42,3±1,2 22,6±0,7 <0,001 LTC4, ng/ml 32,1±0,4 25,5±0,8 <0,001

Page 56: Astm Bronsic Copii

56

Leucotrienele, care se formează la descompunerea acidului arahidonic sub influenţa

triggerilor, joacă un rol hotărâtor în apariţia şi menţinerea inflamaţiei. A fost determinată

dependenţa corelativă dintre nivelul IgE şi al citochkinelor cu leucotrienele, atât în faza de

acutizare, cât şi în remisiune (r=0,65 şi r=0,5 respectiv, p<0,001), ceea ce confirmă legătura

semnificativă patogenetică dintre aceşti markeri al alergiei. E de menţionat faptul că сelulele

imunocompetente ale bolnavilor de astm bronşic, chiar şi în perioada de remisiune, produc

leucotriene (LTC4) în cantitate de 5-6 ori mai mare decât norma (31,0±0,9 ng/ml; norma < 5 ng/ml,

p<0,001), ceea ce joacă un rol hotărâtor în apariţia şi susţinerea spasmului bronşic.

Datele imunologice s-au diferenţiat în funcţie de forma clinică a maladiei atopice, cele mai

profunde devieri imune apreciindu-se la copiii cu alergoze respiratorii şi sindrom dermatorespirator

(SDR) (fig. 4.1).

Analiza individuală a arătat că dezechilibrul imunologic s-a înregistrat în 47,8±10,4% din

cazurile de DA, în 55,6±9,6% din cazurile de alergoze respiratorii şi în 66,7±19,2% din cazurile de

triadă atopică, ceea ce confirmă ipoteza „marşului atopic” ca evoluţie firească a maladiei atopice –

continuitatea tipică a dezvoltării manifestărilor clinice începând cu formele cutanate, cu implicarea

ulterioră a sistemului respirator până la triada atopică şi substituirea succesivă a simptomelor în

funcţie de timp.

Astfel, nivelul IL-4 era de 6,6±2,2 pg/ml în dermatita atopică, 8,1±5,9 pg/ml în sindromul

dermatorespirator şi de 10,5±3,9 pg/ml în alergozele respiratorii, comparativ cu 1,1±0,2 pg/ml

(p<0,05) la copiii lotului de control. Îar nivelul IL-6 era de 3,9±0,6 pg/ml în dermatita atopică,

4,2±1,4 pg/ml în patologia alergică poliorganică, 4,6±0,7 pg/ml în astmul bronşic, 5,8±1,1 pg/ml în

rinita alergică, comparativ cu 2,3±0,2 pg/ml la copiii din lotul de control.

0

2

4

6

8

10

Control DA SDR AB, RA

pg/m

l

IL-4

IL-6

IFN

Figura 4.1. Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de forma clinică

Tendinţa inversă a fost observată în privinţa nivelului de IFNγ (fig. 4.1).

Respectiv şi nivelul LTC4 era net superior la copiii cu maladii alergice: 4,5±0,7 ng/ml în

astmul bronşic, 3,9±0,6 ng/ml în dermatita atopică, 4,2±1,4 ng/ml în dermatita atopică asociată cu

Page 57: Astm Bronsic Copii

57

rinită alergică şi 5,0±0,8 ng/ml în astmul bronşic asociat cu rinită alergică; 5,8±1,1 ng/ml – în rinita

alergică (comparativ cu 2,2 ±0,2 ng/ml la copiii lotului de control, p<0,01).

Rata înaltă a alergiei respiratorii şi indicii sporiţi ai LTC4 în aceste patologii, inclusiv în faza

de remisiune a bolii, ne-a determinat să testăm preparatele antileucotrienice în astmul bronşic la

copii. Blocarea acţiunii acestor mediatori ai inflamaţiei alergice constituie o cale patogenică de

stopare a semnelor clinice ale maladiei atopice, fapt care a constituit baza teoretică pentru cercetare.

Pentru confirmarea mecanismului imunopatologic IgE-dependent şi evidenţierea factorilor

declanşatori ai procesului alergic a fost efectuată evaluarea nivelului de IgE specifici la 36 de copii

cu diverse manifestări alergice.

Analiza rezultatelor studiului a arătat prevalenţa sensibilizării la alergenii alimentari –

nivelul moderat-înalt al IgE specifici a fost observat în 75,0% de cazuri, la alergenii menageri şi

epidermali – în 58,3% din cazuri, la alergenii fungici – în 40,0% şi la alergenii bacterieni – la 15,2%

din copiii din grupul studiat.

Aproximativ la 1/3 dintre copii s-a constatat sensibilizare polivalentă (la 3 şi mai mulţi

alergeni concomitent). Comparând datele investigaţiei în funcţie de forma clinică a maladiei

atopice, s-au observat legităţi ilustrative. Astfel, examinarea sensibilizării copiilor cu dermatită

atopică la alergenii alimentari a demonstrat alergie polivalentă în 27,7% de cazuri, iar în subgrupul

copiilor cu alergoze respiratorii – în 40,0% de cazuri. E marcant faptul că la un copil cu semnele

triadei atopice clasice a fost obsevată sensibilizărea faţă de 6 alergeni alimentari concomitent.

O tendinţa analoagă a fost determinată în urma examinării sensibilităţii la alergenii fungici: în

grupul copiilor cu dermatită atopică la 5,5% a fost depistată sensibilizarea polivalentă, iar la copiii

cu alergoze respiratorii şi SDR – de 2-3 ori mai des: în 10,0% şi 16,6% din cazuri respectiv.

Testele cutanate scarificate au demonstrat rezultate asemănătoare: probe de la „suspect”

până la “pozitiv”, cel puţin la un alergen, s-au observat la 56,3±6,6% din copiii cu maladii atopice

faţă de 23,8±9,3% din cei „condiţionat sănătoşi” (p<0,01) şi la 80,0±9,4% din copiii cu triada

atopică (în comparaţie cu alţi copii atopici – p<0,05).

Examenul spirografic efectuat unui grup de copii cu simptome ale maladiilor alergice cu

scopul precizării diagnosticului a determinat prezenţa modificărilor funcţiei respiraţiei externe atât

la pacienţii cu patologie alergică a sistemului respirator, cât şi la cei cu dermatită atopică. Astfel,

aproape la toţi copiii cu semne ale astmului bronşic (suspecţi sau cei cu diagnosticul precizat) au

fost determinate dereglări funcţionale respiratorii de diferit grad, care n-au corelat cu nivelul IgE:

scăderea volumului expirator maxim pe secundă (FEV1) s-a constatat la 41,7±4,0% din pacienţi,

scăderea debitului expirator de vârf (PEF) – la 91,7±2,3%. La fiecare al treilea acest indice

constitue mai puţin de 60% de la normă, ceea ce confirmă prezenţa unei obstrucţii bronşice severe.

Page 58: Astm Bronsic Copii

58

De menţionat că tipul obstructiv al spirogramei a fost apreciat şi la copiii cu manifestări

cutanate ale maladiilor alergice: în 10,0±2,5% din cazuri s-a înregistrat scăderea volumului

expirator maxim pe secundă (FEV1), la 50,0±4,1% din ei era scăzut debitul expirator de vârf (PEF),

iar la 1/3 – reducerea permiabilităţii bronhiilor mici (MEF25 = 60-80% din indicele optim), ceea ce,

în conformitate cu datele literaturii, indică la prezenţa obstrucţiei bronşice şi hiperreactivitatea

bronhiilor. În baza acestor date putem concluziona că modificările funcţionale sunt precedente

manifestărilor clinice ale astmului bronşic. Determinarea unor indici sporiţi ai mediatorilor imuni,

de rând cu hiperreactivitatea bronhiilor în dermatită atopică la copii, ne sugerează că la ei a derulat

deja „marşul atopic”, deci au risc sporit de declanşare a astmului bronşic.

În acest context spirografia, fiind o metodă sensibilă (după calcule matematice Se=81%),

ieftină şi uşor de efectuat pentru aprecierea obstrucţiei camuflate, poate fi utilizată în calitate de

screening pentru delimitarea grupului de risc de dezvoltare a AB la copiii mai mari de 5 ani.

Insuficienţa specificităţii metodei (Sp=37%) nu permite utilizarea acesteia în calitate de criteriu

patognomonic al astmului bronşic, dar oferă date obiective despre tulburările obstructive reversibile

pentru confirmarea diagnosticului.

În aşa fel, rezultatele investigaţiilor adiţionale ne permit să vorbim nu doar despre

răspândirea simptomelor alergice, ci şi despre prevalenţa adevărată a maladiilor atopice. Însă

substratul imunologic la copiii cu patologie atopică este extrem de neuniform. Corelarea statistic

veridică a reperelor imunologice cu calitatea mediului ambiant reflectă influenţa negativă

considerabilă a sarcinilor ecologice asupra apariţiei patologiei alergice la copiii predispuşi.

Instalarea tulburărilor imunologice şi funcţionale în pas cu „marşul atopic” este argumentul

convingător pentru afirmarea ipotezei evoluţiei succesive a maladiei atopice.

4.2. Interrelaţiile clinico-patogenice dintre astmul bronşic şi refluxul gastroesofagian

Cu sopul delimitării conexiunilor patofiziologice dintre refluxul gastroesofagian şi astmul

bronşic la copii, a fost efectuată рН-metria gastroesofagiană cu durata de 24 de ore la 18 copii cu

AB persistent confirmat (conform criteriilor internaţionale GINA-2006), trataţi în secţia Alergologie

a IMSP ICŞDOSMC.

Studiul a fost bazat pe principiul voluntarităţii. Părinţilor pacienţilor minori li s-au explicat

condiţiile cercetării, aceştia semnând un acord informat înainte de investigaţie (anexa 6).

Pe parcursul cercetărilor nu au fost înregistrate careva complicaţii sau agravarea stării clinice a

pacienţilor (intensificarea tusei, sufocare, respiraţie şuierătoare, necesitatea crescândă în Salbutamol

Page 59: Astm Bronsic Copii

59

sau ajutor medical suplimentar etc.). În două cazuri rezultatele au fost considerate artefact din

motive tehnice (contact insuficient al electrodului extern cu pielea).

Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a constituit 12,9±2,8 ani, raportul dintre baieţi şi

fete – 2,8:1. Pacienţii cu evoluţia uşor persistentă a bolii au constituit 33,3%, cu AB moderat

persistent – 40,0%, iar evoluţia severă a AB a fost stabilită la 26,7% din investigaţi. Aproximativ

1/2 (55,5%) din copiii cercetaţi se aflau în stadiul de remisiune al AB, altă jumătate (44,5%)

suportau o acutizare uşoară a maladiei de bază. Predispoziţia alergică familială a fost constatată la

2/3 din pacienţii incluşi în studiu. Cel mai frecvent factori-trigger au fost consideraţi infecţia virală

acută (la 86,7% din copii), condiţiile meteo (la 73,3%) şi efortul fizic (la 73,3%).

De notat că 86,7% din pacienţi prezentau tipul obstructiv al spirografiei: volumul expirator

maxim pe secundă (FEV1) varia în limitele 62-78% din norma de vârstă, iar debitul expirator de

vârf (PEF) – de la 33% până la 77%; valoarea medie a acestor indici în grupul de studiu constituia

84,6±3,0% şi 62,1±4,1% respectiv (la norma > 80%).

Cercetările imunologice au constatat că 72,7% din pacienţi au avut tulburări ale profilului

citochinic: producţie sporită de IL-4 şi IL-6, nivelul cărora varia în limitele 5,2-60,0 pg/ml (nivelul

mediu la copiii lotului sumar – 3,8±1,2 pg/ml şi 18,5±5,1 pg/ml respectiv), un nivel „de start”

scăzut al IFNγ (în medie 1,0±0,2 ME/ml) şi valoare supranormativă a leucotrienei LTC4 – în medie

16,7±4,1 ng/ml (la norma de 0-5 ng/ml). Nivelul înalt al IgЕ s-a înregistrat la 73,3% din pacienţi (în

medie 448,6±86,3 ME/ml), eozinofilia – la 53,3% (în medie 5,9±0,9x109/l).

Conform rezultatelor рН-metriei pe parcursul a 24 de ore indexul integral DeMeester în lotul

sumar de copii a alcătuit în medie 81,3±21,8 (tab. 4.4). Episoade de reflux acid patologic au fost

înregistrate la 80,0±10,3% din copiii cu astm bronşic cercetaţi (DeMeester în medie 98,9±22,3),

date comparabile cu rezultatele studiilor analogice efectuate în străinătate [76, 77].

Tabelul 4.4

Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic (lotul sumar) Indice Limitele admisibile M±m min./max.

Durata totală a pH<4,0; % <4,5 19,2±5,2 5-57 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % <8,4 21,4±6,1 1-60 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % <3,5 16,4±2,2 0-56 Numărul total de refluxuri <47 424,3±103,8 41-1121 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 20 8,0±3,1 0-33 Cel mai îndelungat reflux, min. <3,5 0,7±0,3 0,01-4,3 Index integral DeMeester <14,72 81,3±21,8 4,9-242,1

Este caracteristic faptul că la copiii cu RGE patologic cele mai mari devieri de la normă au

fost înregistrate la capitolul “numărul total de refluxuri” (în medie 508,4±117,9%, depăşirea normei

de 10 ori) şi „durata totală a pH<4,0” (în medie 23,6±5,6%, ceea ce depăşeşte de 5 ori norma), în

Page 60: Astm Bronsic Copii

60

special „în poziţie orizontală” (în medie 20,6±5,7%, ceea ce depăşeşte de 6 ori norma). Totodată,

„numărul de refluxuri cu durata > 5 min.” şi „cel mai îndelungat reflux” la majoritatea copiilor au

fost practic în limitele normei (în medie 10,0±3,7 şi 0,8±0,4 min., respectiv). Astfel, împroşcarea

conţinutului stomacal acid în esofag avea un caracter „de impuls”, survenea frecvent, dar dura

foarte puţin. Chiar şi pacienţii cu valori normale ale indicelui DeMeester manifestau reflux cu

caracter fiziologic (cu durata < 5 min.), însă numărul lor total depăşea de câteva ori limitele normei.

Acest fapt confirmă labilitatea tonusului musculaturii netede a esofagului şi stomacului, precum şi a

sfincterului esofagian inferior şi are o legătură cauzală cu hiperreactivitatea bronhică la copiii,

suferinzi de AB. Legătura dintre esofag şi arborele bronhic poate fi explicată logic prin originea

comună din tubul primar digestiv şi inervaţia comună prin ramurile nervului vagal.

Cercetarea minuţioasă a anmnezei la 80% din pacienţi a scos la iveală acuze caracteristice

afectării tractului digestiv, cu un diferit grad de intensitate: pirozis, uscăciune în gât – 66,7%,

greaţă, vomă – 26,7%, regurgitaţii – 20,0%, discomfort epigastral – 60,0%, dureri abdominale –

26,7% etc. Paralel, aproximativ jumătate din copii (40,0%) indicau o legătură de timp între

simptomele refluxului şi accesele de astm.

Totodată, frecvenţa acuzelor intestinale a fost înaltă atât printre pacienţii cu RGE

diagnosticat, cât şi în grupul copiilor cu indici optimi ai pH-metriei (83,3±9,6% şi 66,7±12,2%

respectiv, p>0,05). Din acest fapt rezultă că la fiecare al cincilea pacient tulburările respiratorii erau

unicul semn clinic al refluxului.

Nu s-a determinat o dependenţa certă între prezenţa acuzelor caracteristice şi gradul de

gravitate al refluxului conform indicilor DeMeester.

De menţionat că BRGE n-a fost confirmată endoscopic la fiecare al cincilea dintre copiii

diagnosticaţi cu RGE prin pH-metrie pe parcursul a 24 de ore. Deci, diagnosticul acestei patologii

rămâne o problemă acută şi dificilă pentru medicii-practicieni.

Analiza acuzelor respiratorii la copiii cu astm asociat cu BRGE nu a determinat prevalenţa

acceselor nocturne de sufocare asupra celor diurne, ci mai degrabă invers – 91,6% şi 100%

respectiv. Aceste rezultate corelează cu indicii рН-metrici obţinuţi, conform cărora frecvenţa

refluxurilor gastroesofagiene în perioadele diurnă şi nocturnă era la fel (20,6±5,7% şi 26,6±6,9%

respectiv, p>0,05). Acest fapt vine în contradicţie cu părerea multor autori, precum că RGE

provoacă anume accese nocturne de astm bronşic [45, 90, 179]. Totodată, acest fenomen pune la

îndoială ipoteza despre mecanismul de microaspiraţie în declanşarea spasmului bronhial la copiii cu

reflux patologic, deoarece aspiraţia pasivă este posibilă numai în poziţia orizontală a copilului.

Diferenţe veridic statistice ale gravităţii RGE în funcţie de evoluţia astmului bronşic la copii

n-au fost observate (tab. 4.5). Înşă, a fost stabilită o tendinţă de creştere a indexului integral

Page 61: Astm Bronsic Copii

61

DeMeester direct proporţională cu gravitatea maladiei – 76,0±41,5; 83,9±38,8 şi 84,1±40,5

respectiv, începând cu cei cu astm bronşic uşor până la cei su astm sever persistent. De menţionat că

printre cei 20% de pacienţii cercetaţi, la care, conform datelor рН-metriei gastroesofagiene, n-a fost

stabilit reflux patologic, nu a fost prezent nici un copil cu evoluţia severă a AB.

Tabelul 4.5

Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic în funcţie de evoluţia AB (M±m)

Indicii рН-metriei Uşor

persistent (n=6)

Moderat persistent

(n=7)

Sever persistent

(n=5) p

Durata totală a pH<4,0; % 18,4±9,9 21,7±9,2 16,5±8,9 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % 20,2±10,3 25,8±12,4 17,3±8,9 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % 16,8±11,2 16,8±8,0 15,5±8,9 Numărul total de refluxuri 376,0±190,6 424,3±186,0 485,3±196,5 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 7,4±6,4 9,7±5,6 6,3±4,3 Cel mai îndelungat reflux, min. 1,4±0,8 0,2±0,1 0,6±0,3 Index integral DeMeester 76,0±41,5 83,9±38,8 84,1±40,5

p>0,05

De menţionat că valoarea maximă a aşa-numiţilor indici „temporali” ai рН-metriei (“durata

pH<4,0”, „numărul de refluxuri cu durata > 5 min.”) a fost determinată la pacienţi сu evoluţie

moderat persistentă a AB. Pe când valoarea îndicelui „de frecvenţă” – “numărul total de refluxuri” a

fost cert mai înalt la copii cu AB sever – 485,3 în comparaţie cu 376,0 şi 424,3, respectiv la cei cu

AB uşor şi moderat persistent. Această legitate confirmă încă o dată afirmaţia noastră despre

unitatea mecanismului patogenic de dezvoltare a AB şi BRGE: cu cât mai exprimată este

hiperreactivitatea bronhială (la AB sever), cu atât mai labil este tonusul muşchilor netezi esofagieni.

Printre pacienţii cu AB în acutizare, RGE patologic s-a înregistrat de 4 ori mai frecvent

comparativ cu cei aflaţi în remisiune (66,7±12,1% şi 16,7±9,6% respectiv, p<0,01). Afară de

aceasta, la cei cu astm bronşic în perioada de acces indicii рН-metriei, caracteristici RGE patologic,

erau de 1,5-2,2 ori mai înalţi decât la copiii cu AB în remisiune, ceea ce demonstrează la fel

existenţa interdependenţei patogenice dintre aceste două maladii (tab. 4.6).

Tabelul 4.6

Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic în funcţie de perioada AB (M±m)

Indicii рН-metriei Perioada de acces (n=8)

Perioada dintre accese (n=10) Raportul

Durata totală a pH<4,0; % 23,6±5,9 15,4±4,5 1,5 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % 26,7±6,9 16,0±4,7 1,7 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % 18,3±5,4 14,6±4,9 1,3 Numărul total de refluxuri 546,3±120,8 317,6±84,9 1,7 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 11,3±3,3 5,1±2,9 2,2 Cel mai îndelungat reflux, min. 0,4±0,1 0,9±0,4 0,4 Index integral DeMeester 104,0±24,9 61,4±18,9 1,7

Page 62: Astm Bronsic Copii

62

*

*

***

0

20

40

60

80

100

120

FVC FEV1 PEF PostFEV1 PostPEF Labilitateabronhiilor (Δ)

Autenticitatea statistică la comparare: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001

%Copii cu AB+RGE

Copii cu AB

Conform datelor spirografiei, valoarea medie a indicilor respiraţiei externe (FVC, FEV1,

PEF) la copiii cercetaţi practic nu depindea de prezenţa sau lipsa refluxului (fig. 4.2). Totodată,

analiza rezultatelor testelor la hiperreactivitate bronhică a depistat legităţi evidente. Astfel, testul

bronhodilatator (spirografia repetată peste 15 minute după inhalare a 2 pufuri de Salbutamol) a fost

considerat pozitiv (sporirea FEV1 ≥12% sau PEF ≥20%) şi obstrucţia bronhiilor a fost considerată

reversibilă la toţi copiii cu AB fără RGE şi numai la 33,3% din pacienţii astmatici cu RGE. În medie,

FEV1 a crescut cu 24,5±0,2% la copiii cu AB şi doar cu 9,2±2,8% la cei cu AB asociat cu RGE

(p<0,001), iar PEF – cu 22,5±4,2% şi 9,1±4,7%, respectiv (p<0,05).

După calcularea indicilor de labilitate diurnă a bronhiilor (Δ) conform datelor de peak-flow-

metrie, a fost observată o tendinţă inversă: la bolnavii cu astm bronşic solitar Δ a constituit în medie

19,3±4,7%, faţă de comorbiditatea cu BRGE – 26,2±4,1% (la norma <20%). Totodată, gradul de

labilitate diurnă a bronhiilor corela semnificativ cu gradul de RGE după indicii DeMeester (r=0,55;

p<0,01).

Figura 4.2. Valorile indicii spirografice la copii cu astm bronşic în funcţie de există RGE

Aşadar, putem concluziona că refluxul gasrtoesofagian acompaniază hiperreativitatea mai

pronunţată a bronhiilor la pacienţii cu astm bronşic şi micşorează sensibilatatea la preparatele

bronhodilatatoare, ceea ce conduce la persistarea simptomelor astmatice.

Compararea indicilor imunologici la copiii cu astm bronşic în funcţie de asocierea cu RGE a

demonstrat că nivelul IgE totale în serul sangvin la copiii ambelor grupuri era înalt şi nu corela cu

indexul DeMeester (r=-0,01), ceea ce confirmă mecanismul atopic al maladiei la toate persoanele

cercetate. Nivelul IgE serice la copiii cu AB şi BRGE asociat era, totuşi, de 1,5 ori mai mic decât la

cei care nu prezentau RGE – 405,6±75,1 UI/ml şi 620,5±131,5 UI/ml respectiv (p>0,05).

Totodată, a fost determinată o corelaţie invers proporţională dintre eozinofilie şi indexul

DeMeester, care reflectă gradul de manifestare a RGE (r=-0,46; p<0,05). În plus, în perioada de

acutizare a AB, numărul eozinofilelor la bolnavii cu AB asociat cu RGE era în medie de 2 ori mai

mic decât la pacienţii cu parametrii optimi ai рН-metriei (2,8±0,2 şi 5,0±0,9 respectiv, p<0,05). La

Page 63: Astm Bronsic Copii

63

fel, a fost înregistrată o diferenţă statistic veridică între nivelul leucotrienei LTC4 în serul sangvin al

copiilor cu AB, suferinzi de RGE, şi la cei cu AB solitar (3,5±0,9 ng/ml şi 27,2±9,8 ng/ml respectiv,

p<0,01). Gradul de corelaţie inversă a nivelului de LTC4 cu indexul integral DeMeester este

suficient de mare (r=-0,64; p<0,01). Astfel, gradul de manifestare a inflamaţiei alergice, marker al

căruia este eozinofilia şi nivelul leucotrienelor în serul bolnavilor, este invers proporţional cu

gravitatea BRGE, conform indexului DeMeester.

Raportul dintre clasele de celule imune a fost variat: dacă la copiii cu astm bronşic solitar s-a

înregistrat hiposupresie (Th/Ts = 6,9±0,1), atunci la copiii astmatici cu RGE indicele Th/Ts era în

limitele normei (în medie 2,9±0,1, la norma de 1,8-3,5; p<0,001).

Toate cele relatate confirmă faptul că mecanismele patochimice de reacţionare imună, care

condiţionează menţinerea inflamaţiei alergice în organism, au fost exprimate cert mai slab la copiii

astmatici cu boala de reflux. Totodată, evoluţia persistentă a bolii, acuzele tipice, tulburările funcţiei

respiraţiei externe caracteristice şi semnele atopiei la aceşti copii corespund întru totul criteriilor de

diagnosticare a astmului (GINA-2006). Aceste date, paradoxale la prima vedere, par să fie în

realitate o confirmare a caracterului paralel, nonimun de dezvoltare a acceselor de astm la această

categorie de pacienţi.

Aşadar, putem să conchidem că rezultatele cercetărilor efectuate confirmă presupunerea că

BRGE trebuie considerată nu doar un factor-trigger al acceselor de bronhospasm, ci şi un mecanism

patogenetic de dezvoltare a astmului bronşic. Totodată, BRGE condiţionează o evoluţie mai gravă a

AB la copii şi reduce eficienţa terapiei tradiţionale.

Page 64: Astm Bronsic Copii

64

CAPITOLUL V IMPLICAŢII TERAPEUTICE ETIOPATOGENICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII

5.1. Efectul aditiv al preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira®) la copii

5.1.1. Caracteristicile de bază ale pacienţilor incluşi în studiu

Pentru testarea eficienţei preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®) la copiii cu astm

bronşic a fost efectuat studiu clinic randomizat „dublu-orb” placebo-controlat în grupuri paralele, cu

durata de 12 săptămâni. Studiul a inclus 40 de copii cu astm bronşic, forma atopică, evoluţia

moderat persistentă. La etapa postselecţie aleatorie şi pretratament 3 cazuri (7,5% din lotul sumar)

au fost considerate neanalizabile din motivul pierderii din evidenţă, ceea ce este admisibil, deoarece

proporţia subiecţilor care s-au aşteptat să abandoneze studiul din diferite motive era egală cu 10%

(vezi subcapitolul 2.2.2 „Volumul eşantionului”).

Vârsta medie a copiilor incluşi în studiu a fost de 10,6±4,0 ani. Printre subiecţi au prevalat

băieţii (raportul dintre fete şi baieţi – 1:1,7), ceea ce se explică prin incidenţa comparativ mai înaltă

a maladiei printre persoanele de sex masculin până la vârsta de 15 ani.

Mai mult de jumătate dintre copiii incluşi în studiu (58,3%) la momentul includerii sufereau

de astm bronşic pe parcursul a 1-3 ani, 16,7% – de circa 5 ani. La 72,2% din pacienţi primul caz de

obstrucţie bronşică a fost înregistrat până la vârsta de 3 ani. În 13,8% din cazuri diagnosticul de

astm bronşic a fost stabilit deja după primele trei episoade de bronhoobstrucţie. În restul cazurilor

diagnosticul a fost tardiv, ceea ce s-a reflectat asupra gravităţii evoluţiei maladiei.

În majoritatea cazurilor (70,0%) a fost determinată predispoziţia ereditară familială spre

alergie (în 38,9% din cazuri maladia alergică a fost înregistrată la mamă; în 19,4% – la tată; în

40,0% – la rudele ambilor părinţi; în 30,6% sufereau de patologia dată alţi copii din aceeaşi

familie). În 40,0% din cazuri membrii familiilor sufereau de AB.

În declanşarea accesului astmatic erau implicaţi concomitent mai mulţi factori-trigger. Cel

mai frecvent în calitate de factor-trigger pentru acutizările maladiei se prezentau infecţiile acute

virale (în 97,2% din cazuri), condiţiile meteo nefavorabile (83,3%), efortul fizic (88,9%) sau

emoţional (47,2%), aeropoluanţii (47,2%).

Copiii astmatici prezentau un tablou clinic multisimptomatic. Analiza frecvenţei

simptomelor astmatice a constatat că accese de respiraţie dificilă acuzau 80,6% din copii, tuse

uscată neproductivă – 61,1%; wheezing – 66,7%; 88,9% din pacienţi indicau accese nocturne de

astm bronşic. Forma clinică manifestată prin tuse se înregistra în 17,5% din cazuri şi era

caracteristică pentru copiii de vârstă mică (vârsta medie de 9,0±3,1 ani), în timp ce accese de

Page 65: Astm Bronsic Copii

65

sufocare mai frecvent se înregistrau la copiii mai mari (în 45,9% din cazuri – copii cu vârsta medie

de 12,8±3,1 ani).

Astmul bronşic solitar s-a depistat la 35,1% din copii, în 2/3 din cazuri a fost înregistrat

sindromul atopic: asocierea astmului bronşic cu rinita alergică – în 29,8% cazuri, AB cu DA –

5,4%, triada atopică (AB cu rinită alergică şi dermatită atopică) – în 29,7% din cazuri.

Chiar dacă toţi copiii incluşi în studiu au suferit de AB moderat persistent, numai o treime

din aceştia (36,1%) au administrat corticosteroizi inhalatori (CSi) în calitate de tratament

antiinflamator pe parcursul a trei luni precedente studiului. Un sfert din cei cercetaţi (23,9%) nu

urmau un tratament adecvat, corespunzător gradului de gravitate a bolii şi în conformitate cu

standardele internaţionale, jumătate din copii folosind numai terapie simptomatică cu bronholitice

de acţiune scurtă, în lipsa tratamentului de bază în vigoare, cel puţin pe parcursul ultimelor 3 luni.

Ca urmare, copiii ambelor loturi, pe parcursul ultimelor săptămâni, nu obţineau un control

deplin asupra maladiei, iar o pătrime dintre ei la momentul testării se aflau în stare de acutizare a

AB.

Aprecierea manifestărilor clinice la etapa introductivă (2 săptămâni inainte de studiu) a

arătat că pacienţii cercetaţi aveau accese de АB în medie de 3,9±0,8 ori pe săptămână, treziri

nocturne legate de dereglarea respiraţiei – în medie de 3,2±0,5 ori pe săptămână. Mulţi dintre copii

recurgeau la administrarea dozelor suplimentare de β2-agonişti în medie de 5,3±0,7 ori pe

săptămână. Procentul zilelor „libere” de acces de astm bronşic (%ZLAB) a constituit în lotul sumar

de copii în medie 58,2±7,8%. Cercetând funcţia respiraţiei externe am constatat că 89,2% din toţi

pacienţii aveau tulburări ale permeabilităţii bronhice de un grad diferit de expresie: indicii medii ai

FEV1 şi PEF au constituit respectiv 85,6±2,7% şi 73,9±4,0% din valorile optime.

Grupurile de bază şi martor au fost comparabile confrom celor mai importante criterii

clinice, funcţionale şi de laborator (tab. 5.1).

Tabelul 5.1

Caracteristicile de bază iniţiale ale pacienţilor în funcţie de grupul de tratament (M±m) Caracteristica Lotul de bază

(Zespira) (n=20)

Lotul-martor (Placebo)

(n=17)

p

Vârsta, ani 11,4±4,0 9,7±4,0 >0,05 Fete / băieţi 1:1,2 1:2,3 >0,05 Frecvenţa acceselor pe săptămână 4,4±0,8 2,5±0,4 >0,05 %ZLAB 51,4±7,9 66,8±7,4 0,03 FEV1 iniţial, % 82,8±15,1 88,9±17,4 >0,05 PEF iniţial, % 74,6±6,1 73,1±4,6 >0,05 IgE total, UI/ml 479,8±64,4 339,1±66,9 >0,05 Eozinofilie, % 5,0±0,8 6,4±1,3 >0,05

Page 66: Astm Bronsic Copii

66

Aprecierea modificărilor semnelor clinice în dinamică (frecvenţa acceselor, numărul de

treziri nocturne din cauza accesului astmatic, necesitatea terapiei simptomatice bronholitice şi

%ZLAB), precum şi determinarea funcţiei respiraţiei experne şi stării statutului imun au fost

efectuate la 4, 8 şi 12 săptămâini de la începutul studiului.

5.1.2. Evoluţia clinică a astmului bronşic la copii sub influenţa tratamentului aditiv cu

preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®)

Deja pe pasrcursul primelor 4 săptămâni ale studiului s-a înregistrat o scădere semnificativă

a numărului acutizărilor AB în grupul copiilor trataţi cu modificatorul leucotrienelor (mLT) Zespira

(fig. 5.1). Astfel, copiii lotului de bază au înregistrat de 3 ori mai puţine acutizări comparativ cu cei

din lotul-martor (3 şi 10 cazuri respectiv, RR=2,3; IC:1,2-5,3; p=0,03). Numărul acutizărilor la

copiii care urmau tratament cu imunomodulator leucotrienic s-a redus progresiv şi în următoarele 4

săptămâni, pe când în lotul de control acest indice a rămas la nivelul precedent (RR=3,1; IC:1,6-5,9;

p=0,005).

Numai spre sfârşitul săptămânii a 12-a de tratament la copiii lotului-martor (pe fondul

terapiei cu CSi şi administrării preparatelor placebo) a survenit o ameliorare clinică apropriată de

cea obţinută în lotul de bază. Deci, inducerea stabilizării clinice a maladiei prin utilizarea

preparatului antileucotrienic Zespira survine rapid (în 4 săptămâni), comparativ cu utilizarea

monoterapiei cu corticosteroizi inhalatori (lotul-martor), când efectul maxim optim survine abia

spre sfârşitul lunii a treia de tratament.

p=0,5

p=0,005p=0,03

0

2

4

6

8

10

4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

M±m

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.1. Dinamica frecvenţei acutizărilor AB la copiii trataţi cu Zespira

O legitate similară a fost observată la capitolul „numărul spitalizărilor” – indice important în

aprecierea gravităţii acutizărilor. Astfel, cazurile de solicitare a tratamentului de urgenţă în prima şi

a doua lună de experiment în grupul Placebo au fost mai frecvente comparativ cu lotul de bază (6 şi

5 cazuri contra 2 şi 1 în lotul de bază, p=0,05). În ultima, a treia lună de experiment, copiii ambelor

loturi nu au solicitat tratament staţionar.

Page 67: Astm Bronsic Copii

67

De notat că printre copiii care au primit mLT numai jumătate (50,0±11,2%) din IRVA

suportate au provocat exacerbarea AB, pe când la pacienţii lotului-martor 81,0±9,5% din infecţiile

respiratorii acute au fost însoţite de obstrucţia bronhiilor (p<0,05).

Analiza datelor înregistrate de sine stătător de către participanţii studiului în fişele

individuale de autocontrol a arătat că efectul preparatului Zespira se făcea observat deja în primele

zile de tratament, devenind maxim către a 8-a săptămână şi menţinându-se stabil pe parcursul

întregii perioade de experiment (anexa 10; fig. 5.2).

p=0,03

p=0,02

02468

1012

Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

M±m

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.2. Dinamica frecvenţei simptomelor AB la copiii trataţi cu Zespira (accese/lună)

Astfel, în primele 4 săptămâni de tratament cu Zespirа s-a redus de trei ori frecvenţa

acceselor diurne de AB (în medie 1,7±0,6 în comparaţie cu 5,0±1,3 accese/lună iniţial, p<0,05) şi

trezirilor nocturne din motivele simptomelor AB (1,7±0,6 şi 4,8±0,9 accese/pe noapte respectiv,

p<0,01). Corespunzător, a scăzut de trei ori şi necesitatea de folosire a preparatelor

bronhodilatatoare – 3,6±0,7 şi 1,3±0,4 pufuri/lună respectiv, p<0,01 (fig. 5.3). Totodată, în grupul

copiilor care au urmat placebo frecvenţa simptomelor alergice oscila semnificativ, în prima lună de

terapie înregistrându-se o agravare a stării clinice a pacienţilor: de două ori a crescut numărul

acceselor diurne (7,4±1,7 contra 3,2±0,6 accese pe lună iniţial, p<0,05) şi nocturne (4,1±1,2 şi

2,3±0,6 respectiv, p>0,05), ceea ce a condus la sporirea necesităţii administrării de Salbutamol

(în medie 6,3±1,8 pufuri pe lună comparativ cu 1,7±0,5 iniţial, p<0,05).

p=0,05p=0,003

0

2

4

6

8

10

Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

M±m

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.3. Dinamica reducerii dozei de Salbutamol la participanţii studiului de testare a

preparatului Zespira (pufuri/lună)

Page 68: Astm Bronsic Copii

68

Indicele integral ”procentul zilelor libere de astm bronşic” (%ZLAB) în grupul de bază s-a

dublat (80,7±6,2% contra 51,4±7,9% la etapa introductivă, p<0,01); la 1/4 din copiii din lotul de

bază deja în prima lună de tratament accesele de AB au dispărut complet, pe când în grupul-martor

(terapie cu placebo şi Csi) acest contingent a alcătuit numai 10%.

La sfârşitul săptămânii a 8-a diferenţa dintre efectul clinic la copiii celor două loturi a fost

maximă. Astfel, la pacienţii din lotul de bază accesele de AB în perioada diurnă s-au redus de două

ori şi alcătuia în medie 2,3±0,7 lunar (fig.5.2). În lotul-martor la fel a fost observată o tendinţă de

ameliorare a stării bolnavilor, însă frecvenţa simptomelor diurne era cert mai inaltă – 4,3±0,7

(p=0,05). Numărul acceselor nocturne era cert mai mare la pacienţii din lotul-martor în comparaţie

cu cei care au urmat tratament mLT – 3,1±0,8 şi 0,9±0,4 pe lună respectiv (p=0,02). Acest fapt

permitea copiilor lotului de bază să utilizeze mai rar β2-agoniştii de acţiune scurtă atât ziua (1,1±0,5

şi 5,0±1,0 pufuri pe lună respectiv, p=0,003), cât şi noaptea (0,7±0,4 şi 3,1±0,6 respectiv, p=0,006)

(fig. 5.3). De menţionat că în grupul Placebo, în medie pentru cuparea unui acces de AB revenea un

puf de Salbutamol, pe când în lotul de bază acest raport era de 2:1, practic fiecare al doilea acces s-a

rezolvat de sine stătător. Deci, accesele de AB pe fondul tratamentului cu Zespira aveau de multe

ori o evoluţie uşoară, care nu necesita administrarea Salbutamolului.

La sfârşitul lunii a doua de tratament complex, la 40,0±7,7% din pacienţi procentul zilelor

libere de astm bronşic (%ZLAB) a atins 100%, pe când în lotul-martor – numai la 17,6±6,0%

(p<0,05).

Din cele relatate, putem concluziona că spre sfârşitul săptămânii a 12-a, în urma

tratamentului cu Zespira, s-au ameliorat statistic veridic toţi indicii clinici la pacienţii acestui lot:

frecvenţa simptomelor de AB diurne s-a micşorat de 3 ori (p<0,05), a celor nocturne – de 4,5 ori

(p<0,001), necesitatea în bronhodilatatori – de circa 3,5 ori (p<0,01), numărul zilelor libere de astm

bronşic a crescut de 2 ori (p<0,001). Pe când în lotul-martor starea clinică a pacienţilor nu s-a

modificat esenţial, ci numai în cazuri sporadice, conform unor indici separaţi (p>0,05) (anexa 10).

Stabilizarea clinică rapidă a maladiei la copiii lotului de studiu sub influenţa tratamentului

cu Zespira a permis reducerea treptată a dozei de CSi (Flixotide) de la 200 µg/zi după primele 4

săptămâni la 100 µg/zi la fiecare al 3-lea copil (fig. 5.4). La sfârşitul lunii a doua de tratament,

obţinerea controlului deplin asupra maladiei, conform datelor clinice şi spirografice, a permis

micşorarea dozei de CSi de 2 ori, fără daune pentru sănătate şi agravarea stării, la jumătate

(55,0±4,5%) dintre copiii lotului de bază, iar în 15,0±5,6% din cazuri copiii au putut fi transferaţi la

numai o pătrime din doza iniţială de CSi (Flixotide 50 µg/zi) pe fondul tratamentului cu Zespira.

Totodată, în lotul-martor numai un singur copil a putut fi transferat la o doză mai mică de Flixotide.

Page 69: Astm Bronsic Copii

69

Astfel, doza medie de Flixotide după 12 săptămâni de studiu a alcătuit respectiv

137,5±13,4 µg/zi la copiii lotului de bază (cei care au urmat terapia antiinflamatoare de bază în

combinaţie cu Zespira) şi 194,1±5,9 µg/zi – la copiii lotului-martor (monoterapie cu CSi; p<0,001).

p<0,001

100

150

200

4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

M±m

Lotul de bază

Lorul-martor

Figura 5.4. Dinamica reducerii dozei de CSi la copiii trataţi cu Zespira (µg/zi)

Este de menţionat că monitorizarea strictă a stării pacienţilor pe durata studiului a

demonstrat nu numai efectul “hormonoreducător” al preparatelor antileucotrienice – pacienţii

lotului de bază practic nu au recurs la alte remedii, utilizate în terapia acutizărilor AB

(corticosteroizi sistemici, antihistaminice, metilxantine etc.), pe când în lotul martor 1/3 din copii au

necesitat tratamentele menţionate.

Pe parcursul studiului s-a observat o ameliorare clinică a stării copiilor, care paralel aveau

manifestări ale rinitei alergice. Astfel, 33,3±10,5% din grupul copiilor care au urmat Zespira şi au

avut iniţial rinită alergică, au desemnat dinamică pozitivă pe parcursul cercetării – îmbunătăţirea

respiraţiei nazale libere, refuzul folosirii picăturilor cu efect vasoconstrictor (RR=7,0; p=0,005).

Astfel, terapia cu preparatul antileucotrienic Zespira pe fondul tratamentului de bază al AB a

avut un efect pozitiv asupra evoluţiei astmului bronşic moderat persistent la copii: a contribuit la

reducerea rapidă a numărului de acutizări, la cuparea simptomelor nocturne a maladiei, a permis

reducerea considerabilă a dozelor de corticosteroizi şi preparate bronholitice de acţiune scurtă.

Concomitent, pe fondul tratamentului antileucotrienic, s-a observat ameliorarea clinică a rinitei

alergice asociate.

5.1.3. Evaluarea funcţiei respiratorii a participanţilor la studiul de testare a eficienţei

preparatului antileucotrienic

Eficienţa clinică a preparatului Zespira, exprimată prin obţinerea controlului asupra AB, a

fost confirmată şi prin îmbunătăţirea certă a indicilor funcţiei respiraţiei externe.

Conform standardelor ERS, drept criterii ale tipului obstructiv al spirogramei caracteristic

AB se consideră scăderea indicilor dinamici ce caracterizează relaţia „flux-volum”– FVC, FEV1,

PEF şi MEF25-75.

Page 70: Astm Bronsic Copii

70

Astfel, în perioada incipienţă la 89,2% din toţi pacienţii s-au înregistrat tulburări ale

permeabilităţii bronşice; la fiecare al treilea copil (atât din lotul de bază cât şi din cel martor) a fost

determinată obstrucţia severă a bronhiilor – indicii spirografici FEV1 sau PEF au constituit sub 60%

din norma de vârstă (conform GINA-2006).

Deja la sfârşitul săptămânii a patra de tratament, la copiii ce urmau pteparat antileucotrienic

se ameliorau indicii dinamici ai expiraţiei: FVC a cerscut cu 5,6% şi constituia în medie 91,3±9,7%,

FEV1 – cu 12,8% (în medie 93,4±4,3%); debitul expirator de vârf (PEF) a crescut cu 7,8%, atingând

în medie îndici optimi – 80,4±4,3% (anexa 11). Numărul copiilor cu semne de obstrucţie a

bronhiilor severă (FEV1 sau PEF <60% din norma de vârstă) s-a redus de 2,5 şi a alcătuit

15,0±5,6%.

La pacienţii lotului Placebo, pe parcursul primei luni de experiment a fost observat aşa-

zisul „plato-efect” (fig. 5.5 şi 5.6). Deci a fost înregistrată doar o dinamică nesemnificativă a FVC

(procentul de creştere a alcătuit în medie 3,5%) şi FEV1 (+0,8%), în timp ce se determina o scădere

a tuturor indicilor de viteză cu 0,3-6,5%, în special a MEF75, care caracterizează gradul de

permeabilitate a bronhiilor mici (-9,1%, în medie 64,2±8,9%). Procentul copiilor cu tulburări

semnificative ale permeabilităţii bronhice, spre deosebire de lotul de studiu, rămânea constant –

35,3±7,5% (p<0,05).

p<0,05

80

90

100

Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

M±m

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.5. Dinamica indicelui dinamic FEV1 la participanţii studiului (% din norma de vârstă)

Analiza intermediară a datelor spirografiei a demonstrat că indicii funcţiei respiraţiei externe

au sporit paralel în ambele loturi pe parcursul următoarelor 4 săptămâni. La copiii lotului de bază

indicii dinamici în medie corespundeau normei (>80%), iar numărul pacienţilor cu obstrucţie

bronşică severă s-a redus de 4 ori (10,0±4,7% comparativ cu 40,0±7,7% la începutul studiului,

p<0,01). Pe când la copiii lotului-martor se menţineau tulburările moderate generalizate ale

permeabilităţii bronhiilor – PEF şi MEF25,50,75 au oscilat în limitele 65-75% din norma de vârstă, la

fiecare al patrulea copil persistau semnele sindromului de obstrucţie bronşică severă (la 23,5±6,7%

comparativ cu 35,3±7,5% la începutul studiului, p>0,05).

Page 71: Astm Bronsic Copii

71

p<0,05

70

80

90

Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

M±m

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.6. Dinamica indicelui de viteză PEF la participanţii studiului (% din norma de vârstă)

Sfârşitul studiului a fost marcat de peek-ul efectului clinic al preparatului testat şi în lotul de

studiu a fost confirmat şi de creşterea porgreisvă a indicilor funcţiei respiraţiei externe comparativ

cu cei iniţiali (anexa 11; fig. 5.5, 5.6). Astfel, FVC a fost în final de 105,4±2,3% în lotul de studiu

(comparativ cu 86,8% la debutul studiului, p<0,001) şi FEV1 – 100,0±2,4% (comparativ cu

82,8±3,3% iniţial, p<0,001). S-a aprecitat şi o tendinţă evidentă de sporire a indicilor de viteză a

expiraţiei la toate nivelurile arborelui: PEF a atins nivelul mediu de 88,8±5,4% (comparativ cu

74,6±6,1% iniţial), MEF25 – 76,5±6,2% (faţă de 69,8±5,6%), MEF50 – 83,4±5,2% (comparativ cu

64,6±9,1%), MEF75 – 85,0±5,3% (faţă de 75,5±5,3%). La finele curei de tratament antileucotrienic,

la 60,0±7,7% din copii indicii de bază ai spirografiei dinamice corespundeau cu normele de vârstă

(comparativ cu 35,0±7,5% la începutul studiului, p<0,05).

Totodată, la pacienţii care au urmat monoterapie tradiţională cu glucocorticosteroizi

inhalatori pe parcursul a trei luni nu s-a înregistart o ameliorare semnificativă a indicilor

spirografici. Procentul de creştere a volumelor respiratorii la aceşti copii era cert mai mic

comparativ cu al celor care au urmat concomitent cu GSi preparatul Zespira (fig. 5.7): FVC a

crescut în medie cu 7,2±4,1% (comparativ cu 21,4±3,5% în lotul de studiu, p<0,05), FEV1 – cu

3,3±2,8% (faţă de 20,8±6,4% în lotul de studiu, p<0,05). Iar indicii de viteză ai expiraţiei aveau

chiar dinamică negativă după 12 săptămâni de terapie (în comparaţie cu lotul de studiu – p<0,001).

Nici unul dintre aceştia nu a atins nivelul optim, deci la contingentul dat de copii se menţinea

obstrucţia bronşică: PEF a rămas la nivelul de 75,3±4,6% (numai +3,0% comparativ cu datele

iniţiale), MEF25 – 66,5±5,0% (-10,7%), MEF50 – 67,5±4,4% (-9,3%), MEF75 – 70,3±4,4% (-0,4%).

Aşadar, numai 1/3 dintre copii spre sfârşitul studiului prezentau un tip normal al spoirografiei

(comparativ cu 17,6±5,9% la etapa de start, p>0,05; în comparaţie cu lotul de studiu – p<0,05).

Deci, rata copiilor cu indici funcţionali nesatisfăcători pe parcursul cercetării nu s-a redus

semnificativ (29,4±7,2% comparativ cu 35,3±7,5% iniţial, p>0,05).

Page 72: Astm Bronsic Copii

72

p<0,05

p<0,001

p<0,01

p<0,05p<0,05p<0,05

-10

0

10

20

30

FVC FEV1 PEF MEF25 MEF50 MEF75

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.7. Procentul creşterii (∆) indicilor spirografici la copiii trataţi cu Zespira după 12

săptămâni de tratament (%)

Testul bronhodilatator reflectă gradul de labilitate a bronhiilor copiilor suferinzi de АВ.

Conform standardelor ERS, răspunsul bronhodilatator poate fi considerat pozitiv, iar reactivitatea

bronhică sporită, dacă după folosirea bronhodilatatorului se apreciază creşterea (∆) FEV1 cu circa

12% de la nivelul iniţial, sau a PEF cu 20% (∆PEF se consideră un indice mai puţin informativ,

deoarece valoarea acestuia depinde de efortul individual al pacientului în momentul expiraţiei).

În funcţie de aceste criterii, măsurările iniţiale au depistat o stare de hiperreactivitate a bronhiilor la

fiecare al treilea copil inclus în studiu.

În grupul pacienţilor care au urmat mLT Zespira pe parcursul tratamentului indicii respectivi

scădeau continuu (fig. 5.8, 5.9), iar spre final ∆FEV1 s-a micşorat cu circa 1/3 (în medie 5,8±1,1%

comparativ cu 9,0±1,8% iniţial, p>0,05), iar ∆PEF – de 2,5 ori (în medie 6,1±1,4% comparativ cu

16,4±3,5% iniţial, p<0,01). Respectiv, numărul copiilor cu reactivitate bronhică sporită s-a redus de

2,5 ori.

p<0,05

p>0,05

5

6

7

8

9

Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

M±m

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.8. Dinamica indicilor reactivităţii bronhiilor la participanţii studiului (∆ FEV1, %)

La copiii din grupul Placebo datele testului bronhodilatator au fost variate şi instabile şi,

în consecinţă, după 12 săptămâni de experiment ∆FEV1 s-a redus doar cu 13,0±3,5% (în medie

6,7±1,7% comparativ cu 7,7±1,8% iniţial, p>0,05; în comparaţie cu lotul de bază – p<0,01), iar

∆PEF – nu s-a modificat (în medie 11,0±4,4% comparativ cu 10,0±2б7% iniţial, p>0,05;

în comparaţie cu lotul de bază – p<0,001). Rata pacienţilor cu hiperreactivitate bronhică s-a

micşorat cu 10 %.

Page 73: Astm Bronsic Copii

73

p<0,01

p>0,05

5

10

15

Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

M±m

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.9. Dinamica indicilor reactivităţii bronhiilor la participanţii studiului (∆PEF, %)

În final putem constata următoarele: conform protocolului internaţional GINA-2006,

criteriile de bază ale controlului satisfăcator asupra astmului bronşic sunt frecvenţa acceselor diurne

de AB şi necesitatea în β2-agonişti de acţiune scurtă mai puţin decât de 2 ori pe săptămână (adică

%ZLAB nu mai mic de 70%), iar indicii spirografici (FEV1 sau PEF) au constituit nu mai puţin de

80%. În baza analizei integrale cu utilizarea criteriilor menţionate, putem conchide că la sfârşitul

cercetării 75,0±6,8% din pacienţii care au urmat preparatul Zespira concomitent cu СSi şi numai

47,0±7,9% din pacienţii lotului-martor au atins starea de control asupra astmului bronşic (p<0,01).

Astfel, alăturarea preparatului antileucotrienic Zespira la tratamentul hormonal inhalator

(Flixotide) oferă o eficienţă terapeutică mai înaltă, conduce la ameliorarea semnificativă a funcţiei

pulmonare, permite cuparea mai rapidă a simptomelor astmatice, asigurând astfel obţinerea

controlului asupra maladiei.

Totodată, datele obţinute sugerează perspectiva studierii posibilităţilor de utilizare a

preparatelor antileucotrienice în calitate de monoterapie în diverse forme evolutive de astm bronşic

şi în alte maladii atopice la copii, în baza elaborării unor criterii predictive de apreciere a

sensibilităţii individuale la preparat.

5.1.4. Modificarea fenomenelor imunologice sub acţiunea tratamentului antileucotrienic

Semnele clinice şi testele funcţionale în AB pot reflecta doar indirect gradul inflamaţiei

imune a bronhiilor. În prezent însă nu există criterii universale care ar permite aprecierea gradului

de persistenţă şi control al astmului. Totuşi, unele dintre criterii, cum ar fi markerii biologici ai

inflamaţiei, oferă o imagine mai completă a evoluţiei maladiei. Astfel, pe fondul tratamentului

antleucotrienic, de rând cu dinamica clinică pozitivă a fost înregistrat un şir de modificări ale

„mediului citochinic” şi ale altor indici imunologici.

Parametrii iniţiali ai pacienţilor incluşi în cercetare au confirmat rolul hotărâtor al atopiei

(mecanismul IgE-mediat) în declanşarea AB. Astfel, la 73% din copii a fost apreciată

hiperproducţia IgE (>150 UI/ml), nivelul căruia varia în serul sangvin în limitele 200-800 UI/ml

Page 74: Astm Bronsic Copii

74

(în medie 482,3±63,8 UI/ml în lotul de bază şi 342,9±66,4 UI/ml în lotul-martor). La circa jumătate

din persoanele cercetate a fost înregistrată eozinofilia (în medie 5,0±0,8% şi 6,4±1,3% respectiv). În

85% din cazuri au avut loc tulburări ale profilului citochinic, ceea ce confirma dezechilibrul

Th1/Th2 (anexa 12).

Unul dintre mediatorii-cheie ai inflamaţiei care participă în patogeneza AB sunt

leucotrienele cisteinice. Acest efector biologic lipidic este sintetizat pe parcursul reacţiilor

inflamatorii şi se consideră nu numai un agent puternic contractil al musculaturii netede bronhice, ci

şi un factor hemotaxic pentru neutrofile, eozinofile, macrofagi şi limfocite. Preparatul Zespira

blochează selectiv legătura dintre leucotriene şi receptoii acestora prezenţi pe membrana miociţilor

bronhici.

Conform rezultatelor obţinute, nivelul iniţial al leucotrienei C4 (LTC4) la participanţii

studiului varia în limitele 2,0-29,5 ng/ml şi numai la 1/3 din pacienţi nu întrecea norma admisă de

5 ng/ml.

În lotul copiilor care au urmat tratament cu Zespira, deja pe parcursul primei luni de terapie

a survenit o cădere bruscă (de două ori) a conţinutului de LTC4 în sânge – în medie 5,2±0,6 ng/ml

comparativ cu 9,9±1,5 ng/ml – nivel de start (p<0,01), ceea ce asigura o stabilizare rapidă clinico-

funcţională descrisă anterior. Pe parcursul lunii a doua de tratament, valoarea medie LTC4 în lotul

de bază se micşora de 1,5 ori, atingând nivelul de 3,5±0,5 ng/ml (p<0,05). În total, pe parcursul

curei de tratament antileucotrienic cu durata de 3 luni, nivelul LTC4 în sângele pacienţilor a scăzut

în medie cu 80% (fig. 5.10) şi constituia la finele curei 2,9±0,5 ng/ml (în comparaţie cu nivelul

iniţial – p<0,001).

p=0,01

0

20

40

60

80

4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni

%

Lotul de bază

Lotul-martor

Figura 5.10. Procentul descreşterii nivelului mediu al LTC4 sub influenţa tratamentului

antileucotrienic

Este ştiut faptul că CS, având acţiune antiinflamatoare, influenţează şi concentraţia LT, însă

neselectiv. Şi în studiul nostru, pe fondul monoterapiei CSi (lotul Placebo) survenea o scădere a

conţinutului de LTC4, însă tempoul acestei descreşteri era cert mai lent comparativ cu cel atestat la

copiii lotului de bază (fig. 5.10). Astfel, pe parcursul a 4 săptămâni de monoterapie cu CSi

Flexotide nivelul LTC4 în sângele pacienţilor lotului Placebo scădea numai cu 11% şi constituia în

Page 75: Astm Bronsic Copii

75

medie 6,3±0,7 ng/ml, comparativ cu 7,1±0,9 ng/ml – nivel de start (p>0,05). Au fost necesare 3 luni

de terapie pentru reducerea concentraţiei LTC4 în lotul-martor cu 50% (în comparaţie cu nivelul

iniţial, p<0,01), pe când pe fondul terapiei antileucotrienice acest rezultat a fost atins în

4 săptămâni.

Totodată, merită atenţie diferenţele autentice în distribuirea pacienţilor cu nivel diferit al

LTC4 în funcţie de tratamentul obţinut (anexa 13). Astfel, la majoritatea copiilor ambelor loturi

nivelul LTC4 după 12 săptămâni de tratament nu întrecea limitele maxim admisibile de 5 ng/ml.

Însă în lotul de bază, după cura de tratament cu Zespira, la 1/3 din pacienţi au fost detectate numai

„urme” de leucotriene în sânge (0,1-1 ng/ml), iar nivelul maxim apreciat a alcătuit 7 ng/ml. În lotul-

martor nici la unul dintre copii nivelul LTC4 nu s-a coborât mai jos de 2 ng/ml, variind până la

13 ng/ml.

Analiza regresivă a scos în evidenţă dependenţe liniare certe între unii indici imunologici,

parametrii funcţionali şi conţinutul de leucotriene în sânge. Astfel, oscilaţiile nivelului de IFNγ în

83% cazuri sunt condiţionate de modificarea concentraţiei LTС4 (r2=0,83; p=0,003), iar nivelul IL-4

– în 57% (r2=0,57; p=0,03). Cel mai înalt grad de corelare a fost observat între valorile profilului

leucortienic şi indicii funcţionali ai respiraţiei externe (FVC, FEV, PEF): coeficientul determinant al

funcţiei liniare tindea spre o valoare egală cu unu (r2=0,92-0,98; p<0,01), deci gradul de obstrucţie

bronhică a AB la copii era determinat, de regulă, anume de conţinutul leucotrienelor în sânge.

În lotul copiilor trataţi cu antileucotriene, deja pe parcursul primelor săptămâni de terapie, se

aprecia o tendinţă stabilă de scădere a nivelului de IgE totale (anexa 12), care spre săptămâna a 12-a

se micşora în medie cu 14,5±5,6%, pe când la copiii lotului Placebo conţinutul de IgE în serul

sangvin oscila nesemnicativ, haotic, iar spre sfârşitul cercetării s-a înregistrat chiar o creştere a

acestui indice în medie cu 17,5±6,0% (comparativ cu lotul de bază – p<0,001).

De menţionat modificarea distribuirii pacienţilor în funcţie de nivelul IgE după cura de

tratament (fig. 5.11). Astfel, în lotul Zespira rata copiilor cu nivel al IgE mai scăzut de 150 UI/ml

până la tratament era de 20%, iar la sfârşitul cercetării la fiecare al treilea copil s-au înregistrat

valori optime ale acestui indice – marker al atopiei; rata copiilor cu IgE-emie moderată (150-300

UI/ml) s-a redus de trei ori, iar a celor cu hiper-IgE-emie marcată (>700 UI/ml) s-a micşorat cu 5%.

Printre pacienţii care au fost trataţi cu placebo pe fondul monoterapiei cu Fluticasone

propionat, a fost înregistrat un tablou invers: numărul copiilor cu nivel optim al IgE totale pe

parcursul a trei luni de tratament s-a redus de aproximativ două ori; astfel, spre sfârşitul

tratamentului numai fiecare al cincilea copil înregistra indici ce se includeau în norma de vârstă. A

crescut de 3 ori numărul pacienţilor cu IgE-emie moderată, iar cota copiilor cu hiper-IgE-emie a

sporit cu 6%.

Page 76: Astm Bronsic Copii

76

Lotul Placebo

23

18

12

12

3024

12

18

6

41

-60 -40 -20 0 20 40

%

Figura 5.11. Distribuirea pacienţilor în funcţie de nivelul IgE totale (UI/ml)

Cele menţionate mărturisesc despre o descreştere a intensităţii inflamaţiei alergice sub

influenţa terapiei antileucotrienice, existând o selectivitate terapeutică: o eficienţă imunologică

maximă a fost atinsă la persoanele cu o hiperproducţie moderată a imunoglobulinei E.

Astmul atopic este caracterizat de o cascadă de interacţiuni în reţeaua citochinică.

Citochinele produse de celulele Th2 au atribuţie directă la fenomenele observate în atopie, inclusiv

şi astm bronşic. În aşa mod, interleuchinele IL-4 şi IL-6 au acţiune IgE-promotorie şi

eozinofilmobilizatoare, stimulează proliferarea şi maturizarea celulelor T-helper şi limfocitelor-В,

ceea ce, la rândul său, se asociază cu scăderea citochinei interferon γ.

Nivelul iniţial mediu al mediatorului inflamaţiei alergice IL-4 în sângele participanţilor la

studiu era direct proporţional cu gradul de control asupra astmului: la copiii cu astm bronşic

controlat constituia în medie 0,4±0,0 pg/ml, la cei cu control parţial al maladiei – 1,4±0,3 pg/ml

(p<0,01), la copiii cu control nesatisfăcător – 2,8±0,9 pg/ml (p<0,01). Intensificarea producţiei

interleuchinei studiat se asocia cu creşterea conţinutului de IgE în sânge (r=0,34; p<0,05), ceea ce

confirmă implicarea IL-4 în procesul de activare a Тh2-limfocitelor. La copii, pe fondul terapiei

antileucotrienice, deja în primele 4 săptămâni, paralel cu ameliorarea parametrilor clinico-

funcţionali, a survenit scăderea nivelului IL-4 de aproximativ 3 ori (în medie 0,9±0,2 pg/ml,

comparativ cu nivelul de start – 2,3±0,7 pg/ml; p<0,05); în lotul Placebo nivelul IL-4 a scăzut

numai de 1,5 ori (în medie 0,9±0,2 pg/ml, comparativ cu 1,5±0,4 pg/ml – nivel iniţial; p>0,05).

Astfel, la finele săptămânii a 12-a de tratament, la copiii lotului Zespira diferenţa dintre nivelul

iniţial şi cel final al IL-4 a alcătuit 30,4±7,3%, iar în lotul-martor – 6,7±3,9% (p<0,01).

IL-6 este un factor de creştere şi diferenţiere a limfocitelor T şi B. Conţinutul IL-6 în sânge

creşte în multiple, banale procese inflamatorii, stimulând secreţia proteinelor fazei acute. Posibil din

acest motiv nu a fost determinată o dependenţă corelativă între evoluţia nivelului acestuia şi

Lotul Zespira

35

5

10

20

30

20

15

10

20

35

-35 -25 -15 -5 5 15 25 35 45 55 65

<150

150-300

300-500

500-700

>700

%

Iniţial După tratament

Page 77: Astm Bronsic Copii

77

activitatea clinică a astmului bronşic (p=0,50). Însă a fost atestată o corelare directă a acestui

parametru cu gradul euzinofiliei (r=0,56; p<0,01), ceea ce sugerează apartenenţa acestei

interleuchine la procesul inflamator alergic. Pe parcursul studiului, nivelul IL-6 se diminua

progresiv la copiii ambelor grupuri (anexa 12, fig. 5.12)

IL-12, sintetizat de celulele dendritice, monocite şi alte celule antigen-prezentatoare, induce

celulele Th0 în Th1 şi stimulează producţia de către acestea a IFNγ. Cercetările imunologice

efectuate au scos la iveală un nivel iniţial sporit al IL-12 în sângele copiilor ambelor grupuri – în

medie 15,4±3,8 pg/ml (fig. 5.12), care varia cert în funcţie de gradul de control asupra maladiei.

Astfel, dacă la copiii cu nivel înalt de control asupra astmului acest indice a constituit în medie

9,6±1,4 pg/ml, atunci la cei cu un control parţial al AB era de 14,7±4,4 pg/ml, iar la cei cu AB

necontrolat – 27,4±6,9 pg/ml (p<0,05). După 4 săptămâni de tratament, conţinutul de IL-12 în

sângele pacienţilor a scăzut semnificativ: de 3,5 ori la copiii din lotul de bază (p<0,01) şi de 2 ori –

în lotul-martor (p>0,05). Nivelul IL-12 se diminua progresiv pe parcursul cercetării, paralel cu

ameliorarea stării clinice a pacienţilor, iar peste 12 săptămâni conţinutul acestuia la bolnavii care au

urmat preparatul Zespira s-a redus de 7 ori (în medie 2,3±0,7 pg/ml, comparativ cu 15,8±3,8 pg/ml

– nivel iniţial; p<0,01), iar în lotul-martor – numai de 4 ori (în medie 3,8±1,4 pg/ml, comparativ cu

15,0±3,8 pg/ml înainte de tratament; p<0,01). Totodată, la toate etapele terapiei a fost observată o

corelare directă între IL-12 şi IFNγ (r=0,64-0,68; p<0,01).

Lotul Placebo

0

5

10

15IL-2

IL-4

IL-6IL-12

IFN

Figura 5.12. Evoluţia profilului citochinic la copiii incluşi în studiu (pg/ml)

IL-2 şi IFNγ sunt produse ale subpopulaţiei de limfocite Th1. Rolul IL-2 nu este suficient

explorat, dar este ştiut faptul că acesta acţionează asupra limfocitelor B, determinând sinteza tuturor

claselor de imunoglobuline, cu excepţia IgE. Şi în studiul nostru regresiunea liniară a arătat o

dependenţă corelativă indirectă între IL-2 şi nivelul IgE (r=-0,56; p<0,05) şi corelaţie semnificativă

Lotul Zespira

0

5

10

15IL-2

IL-4

IL-6IL-12

IFN

Iniţial

Dupătratament

Page 78: Astm Bronsic Copii

78

directă cu IFNγ (r=0,73; p<0,01). Respectiv se aprecia o interdependenţă proporţională indirectă a

indicilor menţionaţi cu gradul de control asupra astmului: AB controlat corespundea cu un nivel

dublu sporit al IL-2 – în medie 11,0±3,2 pg/ml, comparativ cu 6,4±1,7 pg/ml la copiii cu un control

nesatisfăcător al maladiei. La pacienţii din lotul de bază, după cura de tratament cu preparatul

Zespira, nivelul IL-2 s-a redus semnificativ (în medie 2,5±0,8 pg/ml, comparativ cu 7,0±1,7 pg/ml

nivel de start, p<0,05). În lotul-martor la fel s-a înregistrat un proces de diminuare a conţinutului de

IL-2 (în medie 2,6±0,9 pg/ml, comparativ cu 5,3±1,4 pg/ml nivel de start, p<0,05). Se menţinea şi

legătura directă semnificativă cu IFNγ (r=0,75; p<0,01).

Deoarece IL-2 şi IL-12 stimulează sinteza IFNγ, scăderea lor pe fondalul creşterii statistic

veridice a nivelului de interferon poate fi explicată prin prisma principiului “feedback” (legăturii

inverse). În plus, IFNγ sporeşte expresia receptorilor la IL-2 pe suprafaţa celulelor-T imune, ceea ce

induce o diminuare a IL-2 în sângele circulant.

Nivelul IFNγ, antagonistul principal al interleuchinelor de tip Th2, pe fondalul terapiei

antiinflamatoare de bază a astmului bronşic sporea la copiii ambelor loturi (anexa 12; fig. 5.12).

Însă tempoul de creştere era diferit în funcţie de tratamentul administrat. Astfel, la copiii care au

urmat Zespira pe parcursul a 12 săptămâni a survenit o creştere statistic veridică triplă a nivelului de

IFNγ în sânge (9,6±1,7 pg/ml, comparativ cu 3,5±1,0 pg/ml – nivel iniţial, p<0,01). De menţionat

că saltul maxim cantitativ se determina pe parcursul lunii a treia de tratament (de 2 ori, p<0,05),

deci a avut loc fenomenul de „cumulare a efectului”. În lotul Placebo (monoterapie cu CSi

Flexotide) peak-ul efectului (creştere de 1,7 ori) a fost determinat după două luni de experiment,

după care avea loc o diminuare nesemnificativă a nivelului IFNγ. Astfel, rezultatul sumar al

creşterii pe parcursul a 12 săptămâni a alcătuit numai 36,7% (5,7±1,0 pg/ml, comparativ cu

3,6±1,0 pg/ml – nivel iniţial, p>0,05).

Este cunoscut faptul că în organismul uman funcţionează o reţea citochinică unică, în

limitele căreia permanent are lor interacţiunea biologică dintre mediatori, ceea ce condiţionează

modificări continue ale conţinutului şi proprietăţilor acestora. De aceea, interpretarea modificărilor

unor parametri separaţi ai acestui sistem terebuie făcută cu mare atenţie. În această ordine de idei, se

întreprind încercări de a elabora indici calcularea cărora ar putea reflecta obiectiv situaţia

imunologică. Spre exemplu, există date că scăderea IL-4 în paralel cu sporirea nivelului de IFNγ

poate servi drept marker al gradului de activitate a procesului inflamator alergic în astmul bronşic.

În studiul nostru clinic raportul iniţial dintre IL-4 şi IFNγ a fost aproximativ identic la copiii

ambelor loturi (0,46 şi 0,42 respectiv în lotul de bază şi în cel martor). Peste 4 săptămâni indexul

IL-4/IFNγ s-a micşorat de două ori atât în lotul de bază, cât şi în lotul-martor (0,25 şi 0,24

respectiv). Însă, dacă la copiii supuşi tratamentului antileucotrienic acest indice continua să scadă şi

Page 79: Astm Bronsic Copii

79

în continuarea experimentului, constituind la sfârşit deja 0,17, atunci la copiii lotului Placebo pe

parcursul următoarelor 8 săptămâni acesta rămânea constant la nivelul de 0,25-0,27. Aceste date

corelează atât cu evoluţia simptomatologiei clinice a maladiei, cât şi cu dinamica indicilor

respiraţiei externe la copii, ceea ce confirmă valoarea diagnostică a indexului IL-4/IFNγ.

Aşadar, efectul sinergetic al antileucotrienelor şi steroizilor inhalatori este evident. Însă

pentru a aprecia efectul „pur” al modificatorului leucotrienelor, a fost efectuată analiza comparativă

a indicilor imunologici la copiii din lotul de bază în funcţie de doza сoncomitentă de CSi Flixotide.

S-a constatat că la persoanele la care pe parcursul experimentului a fost întreprinsă manevră

reducerii dozei de steroizi (până la 50 µ/kg pe zi, comparativ cu 200 µ/kg – în lotul de Placebo)

aveau loc cele mai semnificative modificări ale imunogramei. Astfel, peste 12 săptămâni de

cercetare, la pacienţii evidenţiaţi nivelul leucotrienelor era cu 30% mai jos – în medie 2,1±0,3 ng/ml,

comparativ cu 2,9±0,5 ng/ml la copiii trataţi cu CSi 200 µ/kg; se înregistra un conţinut mai înalt de

interleuchine de tip Th1: IL-2 – în medie 6,1±1,4 pg/ml faţă de 2,7±0,8 pg/ml la alţi copii (p<0,05);

IFNγ – în medie 8,7±1,8 pg/ml şi 7,3±1,3 pg/ml respectiv. La acest contingent de copii se înregistra

şi un nivel scăzut de aproximativ două ori al IL-6, comparativ cu cei la care doza de CSi a rămas

neschimbată (în medie 2,9±0,7 pg/ml şi 5,2±2,4 pg/ml respectiv), şi un nivel semnificativ redus al

IL-12 (în medie 0,9±0,2 pg/ml şi 3,9±1,3 pg/ml respectiv; p<0,05). Totodată, nivelul eozinofiliei şi

IgE totale era în medie cu 13% mai înalt decât la restul copiilor din grupul Zespira.

Aceste rezultate, paradoxale la prima vedere, în realitate permit delimitarea celui mai

sensibil fenotip al astmului bronşic la terapia antileucotrienică. Căci anume eficienţa clinică

maximă a permis adoptarea tacticii de reducere a dozei de steroizi la acest contingent de copii, iar

datele imunologice au confirmat receptivitatea înaltă terapeutică la nivel patogenic.

Astfel, modificarea fenomenelor imunologice sub influenţa tratamentului antileucotrienic

poate servi drept argument patogenic al eficienţei clinice a preparatului Zespira. Una dintre

priorităţile modificatorului leucotrienelor este direcţionarea foarte clară a efectului terapeutic –

acesta restabileşte eficient echilibrul imun prin scăderea citochinelor Th2 cu cresterea concomitentă

a citochinelor Th1, fiind mai puţin activ în privinţa markerilor atopiei. Pe când steroizii, posedând

acţiune antiinflamatoare universală directă şi indirectă, deprimă neselectiv toate verigile imune.

Participanţii studiului clinic randomizat au completat zilnic agenda de autocontrol, care a

inclus informaţii privind acuzele şi necesităţile neprevăzute în medicamente, pentru a estima

reacţiile adverse conform datelor subiective. Conform rezultatelor obţinute, incidenţa reacţiilor

adverse raportate a fost similară cu administrarea Placebo (cefalee în 2,5% din cazuri) şi coincide

Page 80: Astm Bronsic Copii

80

cu datele literaturii de specialitate. Rata reacţiilor adverse nu s-a modificat în funcţie de durata

administrării.

Luând în consideraţie că producătorul relatează despre o eventuală sporire tranzitorie a

nivelului transaminazelor pe fondul terapiei cu preparatul Zespira, cu scopul de a înregistra devieri

din partea sistemului hepato-biliar, au fost monitorizaţi markerii afectării parenchimului hepatic

(ALT, AST) iniţial şi după tratament. Nivelul transaminazei ALT în toate probele a fost în limite

admisibile, oscilând între 0,15 şi 0,62 µmol/l: în medie în lotul de bază – 0,34±0,02 µmol/l iniţial şi

0,33±0,02 µmol/l la sfârşitul studiului; în lotul-martor – 0,40±0,02 µmol/l şi 0,42±0,02 µmol/l

respectiv. Nivelul mediu al transaminazei AST în lotul de bază a constituit în medie 0,29±0,03 µmol/l

la start şi 0,29±0,04 µmol/l peste 12 săptămâni; în lotul Placebo – 0,34±0,04 µmol/l şi 0,35±0,03 µmol/l

respectiv.

Astfel, preparatul studiat Zespira este bine tolerat, efecte adverse n-au fost înregistrate.

Complianţa înaltă a preparatului este confirmată de simplitatea schemei de administrare şi gustul

său plăcut.

5.1.5. Analiza clinico-economică a implementării preparatului antileucotrienic Zespira în

terapia de bază a copiilor cu AB moderat persistent

Utilizând analiza „cheltuieli-eficacitate”, a fost efectuată evaluarea comparativă a

eficacităţii clinico-economice a monoterapiei CSi Flixotide (200 µg/zi) şi a tratamentului complex –

mLT Zespira cu ½ doză CSi Flixotide (100 µg/zi). Totodată, au fost luate în consideraţie

următoarele cheltuieli medicale directe:

cheltuielile pentru medicamente, având în vedere faptul că preţul de achiziţie al cutiei de

preparat Zespira (28 comprimate de 5 mg) va constitui aproximativ 230 de lei (conform datelor

producătorului pentru a. 2009), iar cel al unui aerosol de Flixotide (120 doze de 50 µg) este 159 de

lei (conform datelor farmaciei clinice a IMSP ICŞDOSMC pentru a. 2008).

cheltuielile de asistenţă medicală – spitalizarea în secţia de alergologie a IMSP

ICŞDOSMC în cazul exacerbării AB, luând în consideraţie costul unui „caz tratat” egal cu 1635 lei

(conform „Contractul de acordare a asigurării medicale în cadrul asigurării obligatorii de asistenţă

medicală” dintre IMSP ICŞDOSMC şi CNAM, nr. 01/3-07/125 din 29.12.2007).

Pentru tratamentul unui copil cu AB moderat persistent cu CSi Flixotide (200 µg/zi) timp de

3 luni, cheltuielile de procurare a remediului au constituit 477,0 lei, iar în cazul terapiei complexe

(Zespira 5 mg/zi + Flixotide 100 µg/zi) cheltuielile pentru medicamente au fost de 2 ori mai mari –

928,5 lei (tab. 5.2).

Page 81: Astm Bronsic Copii

81

Totodată, tratamentul aditiv cu modificatorul leucotrienelor permite reducerea semnificativă

a numărului spitalizărilor din cauza acutizării AB – pe fondul tratamentului antileucotrienic au fost

înregistrate 3 cazuri de internare în secţia de alergologie faţă de 11 cazuri printre copiii care au

urmat monotarapia CSi. Aşadar, cheltuielile de asistenţă medicală pe parcursul a 3 luni de studiu au

diferit de 4,3 ori în funcţie de schema tratamentului – respectiv 245,3 şi 1057,9 lei/pacient.

Analiza de structură a cheltuielilor medicale directe ale terapiei aditive cu Zespira a

evidenţiat predominarea cheltuielilor la medicamente – 79%, iar cheltuielile la asistenţa medicală au

alcătuit, respectiv, 21%; cheltuielile totale în grupa dată au constituit în medie

1173,8 lei/cură/pacient. În structura cheltuielilor medicale directe de monoterapie cu CSi s-a

determinat o situaţie polară – 31% şi 69% respectiv; cheltuielile totale au constituit în medie

1534,9 lei/cură/pacient.

În calitate de criteriu de eficacitate a tratamentului a fost considerată creşterea indicelui

integral „procentul zilelor libere de astm bronşic” (∆ %ZLAB). Dacă la pacienţii din grupul terapiei

complexe %ZLAB a crescut timp de 3 luni în medie la 38,6% faţă de indicele iniţial, atunci pe

fondul de monoterapie cu CSi Flixotide – doar la 20,7%.

Tabelul 5.2

Evaluarea comparativă a eficacităţii clinico-economice a monoterapiei CSi cu tratamentul aditiv cu mLT Zespira

Indicele Lotul de bază (Zespira + Flixotide 100 µg/zi)

Lotul-martor (Flixotide 200 µg/zi)

Cheltuielile pentru medicamente, lei/cură/pacient

928,5 477,0

Cheltuielile de asistenţă medicală, lei/cură/pacient

245,3 1057,9

Cheltuielile medicale directe, lei/cură/pacient 1173,8 1534,9 Eficacitatea (Δ %ZLAB) 38,6 20,7 Raportul „cheltuieli–eficacitate” 30,4 74,2

Substituind cifrele în formula respectivă, am obţinut raportul „cheltuieli-eficacitate”, care ne

arată cheltuielile ce revin la unitatea de eficacitate. Astfel, aplicarea mLT Zespira în tratamentul

complex al copiilor cu AB moderat persistent asigură reducerea cheltuielilor financiare pentru

unitatea de eficacitate de 2,4 ori – 30,4 lei/cură/pacient comparativ cu 74,2 lei/cură/pacient pe

fondul monoterapiei hormonale.

Analizând datele prezentate în tabelul 5.2, menţionăm că beneficiul economic al

implementării terapiei antileucotrienice pentru sistemul ocrotirii sănătăţii alcătuieşte 270,9 lei/pacient/lună,

ceea ce depăşeşte preţul de achiziţie preparatului Zespira – 230 lei/pacient/lună. Din aceste

considerente rezultă raţionalitatea introducerii preparatului antileucotrienic Zespira în

Page 82: Astm Bronsic Copii

82

„Lista medicamentelor compensate din fondurile asigurării obligatorii de asistenţă medicală” a

CNAM pentru copiii suferinzi de AB.

În concluzie putem menţiona că rezultatele analizei clinico-economice au demonstrat

următoarele: chiar dacă costul terapiei complexe cu includerea preparatului Zespira este mai înalt,

schema de tratament este mai avantajoasă atât din punct de vedere al cheltuielilor serviciilor

asistenţei medicale, cât şi din punct de vedere al implicaţiilor pentru sănătatea copiilor cu AB, iar

implementarea acestei scheme ar asigura utilizarea mai raţională a bugetului sistemului ocrotirii

sănătăţii.

Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului clinic randomizat, a fost

demonstrat că preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®) este un remediu antiastmatic

eficient şi inofensiv. În combinaţie cu steroizii inhalatori la copiii cu astm bronşic moderat

persistent posedă un efect aditiv, sinergic, ceea ce permite utilizarea lui atât în calitate de preparat

„hormon-reductor”, cât şi în calitate de terapie de fortificare.

Eficacitatea clinico-economică a implementării terapiei complexe este argumentată de

scăderea cheltuielilor medicale directe din contul reducerii numărului de spitalizări, micşorării

necesităţii în tratamente simptomatice, cheltuielilor indirecte, precum indemnizaţiile pentru

îngrijirea coplului bolnav, reducându-se cheltuielile financiare pentru unitatea de eficacitate de cca

2 ori, precum şi a consumurilor nemateriele (“intangibile”) datorită amplificării complianţei,

ameliorării calităţii vieţii copilului cu astm bronşic şi a familiei acestuia.

Page 83: Astm Bronsic Copii

83

5.2. Eficienţa imunomodulatorului Kipferon în terapia complexă a astmului bronşic

Grupul de studiu a fost constituit din 20 de pacienţi cu AB sever şi moderat persistent,

prezentat de subloturi egale ca număr, vârsta medie – 10,8±2,3 ani. În toate cazurile cercetate,

infecţiile respiratorii virale acute serveau drept factor-trigger pentru declanşarea accesului de astm

bronşic.

Deşi copiii incluşi în studiu se aflau în perioada de remisiune clinică a AB, gradul de control

asupra maladiei (conform GINA-2006) era diferit. Astfel, la etapa pretestării, indicii calculaţi în

baza datelor de peak-flow-metrie au arătat că permeabilitatea medie zilnică a bronhiilor (PMZB) la

toţi participanţii a oscilat în limitele 80-105%, constituind în medie 92,6±6,7%, ceea ce corespunde

normei (> 80%); labilitatea diurnă a bronhiilor (Δ) a înregistrat în medie nivelul de 17,1±3,4%

(la norma < 20%). Însă 2/3 din pacienţi prezentau tipul obstructiv al spirografiei: volumul expirator

maxim pe secundă (FEV1) varia în limitele 68,7-75,9% din norma de vârstă, debitul expirator de

vârf (PEF) – 52,2-69,2%. Aşadar, aceşti copii manifestau bronhoobstrucţie camuflată.

Cercetările imunologice iniţiale au confirmat persistarea inflamaţiei alergice la copiii cu AB

şi în perioada de remisiune clinică. Cantitatea eozinofilei în sângele periferic al subiecţilor cercetaţi

era majorat – în medie 7,0±1,5% (valoare fiziologică < 4%). A fost constatat faptul că 70% din

pacienţi au avut tulburări ale profilului citochinic. Acestea se manifestau prin producţie sporită de

IL-4 şi IL-6, nivelul cărora varia în limitele 7,4-32,1 pg/ml (în medie 16,1±3,8 şi 16,0±6,9 pg/ml

respectiv) şi un nivel „de start” scăzut al IFNγ (în medie 1,1±0,1 UI/ml). Hipercitochinemia IL-4

menţinea producţia sporită de IgE (în medie 321,5±18,6 UI/ml), fapt determinant în declanşarea

obstrucţiei bronhice. 80% din copii prezentau deficit imun T-celular (indexul LTL constituia

7,1±0,2%, norma < 5,2%), tendinţă de hiposupresie (indexul Th/Ts varia în limitele 2,1-7,2 la

norma de 1,8-3,5). Aceste date confirmă prezenţa tipului Th2 al mecanismului patochimic de

reacţionare imună, care condiţionează menţinerea inflamaţiei alergice în organism.

Monitoringul statutului imun în dinamică după tratament a indicat la 70% din copii lotului

de bază scăderea nivelului de IL-4 în ser de circa 2,5 ori (tab. 5.3), constituind în medie 3,5±0,4 pg/ml,

comparativ cu 8,7±0,9 pg/ml până la tratament (p<0,001). La copiii cu hipercitochinemie IL-4 „de

start” (mai mare de 5 pg/ml), efectul pozitiv s-a înregistrat în majoritatea cazurilor (7,2±1,6 pg/ml,

comparativ cu 16,1±3,8 pg/ml până la tratament, p<0,001).

Totodată, s-a modificat şi nivelul IL-6, diminuându-se de circa 4 ori la 80% din pacienţii

cercetaţi şi constituind în medie în lotul sumar 2,2±0,3 pg/ml, comparativ cu 8,1±0,9 pg/ml până la

tratament (p<0,001). La copiii cu hipercitochinemie iniţială (> 5 pg/ml) a fost observat un efect

semnificativ – nivelul citochinelor a scăzut de la 16,0±1,1 pg/ml până la 4,1±2,9 pg/ml după

tratament (p<0,001).

Page 84: Astm Bronsic Copii

84

Nivelul INFγ la toţi copiii incluşi în studiu a crescut semnificativ – 3,5±0,1 UI/ml

comparativ cu 1,1±0,1 pg/ml înainte de imunocorecţie (p<0,001).

Tabelul 5.3

Dinamica indicilor imunităţii umorale la copiii care au primit Kipferon Indicii Până la tratament După tratament p IgE, UI/ml 301,6±18,7 141,6±11,9 <0,001 IL-4, pg/ml 8,7±0,9 3,5±0,4 <0,001 IL-6, pg/ml 8,1±0,9 2,2±0,3 <0,001 IFNγ, UI /ml 1,1±0,1 3,5±0,1 <0,001

Datorită redresării profilului citochinic, producţia de IgE a scăzut semnificativ

(141,6±11,9UI/ml, comparativ cu 301,6±18,7UI/ml, p<0,001). De menţionat că nivelul IgE s-a

redus la toţi copiii incluşi în studiu, la 60% din ei revenind la normal.

Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului, s-au conturat unele legităţi:

Cu cât nivelul iniţial al INFγ era mai scăzut, cu atât acesta a evaluat mai mult spre

sporire după tratament (r=-0,61; p<0,001), ceea ce confirmă că Kipferonul posedă nu doar efect de

substituţie, ci şi de interferonogeneză, stimulând producţia a IFNγ propriu în organism.

Cu cât erau mai profunde tulburările imune iniţiale, cu atât mai eficientă a fost

imunocorecţia (r=-0,81; p<0,001), fapt care impune necesitatea indicării terapiei imunomodulatoare

la copiii cu astm bronşic sever persistent.

Terapia administrată a contribuit la echilibrarea raportului dintre clasele de celule imune

(tab. 5.4). Astfel, s-a normalizat numărul limfocitelor T: 53,0±0,7%, comparativ cu 45,8±0,8% până

la tratament (p<0,001), în valoare absolută – 1,2±0,02 109/l comparativ cu 1,0±0,04 109/l iniţial

((p<0,01). Acest fapt a condus la scăderea indexului LTL până la 5,6±0,1%, comparativ cu

7,1±0,2% în perioada de iniţiere a tratamentului (p<0,001), ceea ce poate fi interpretat ca nivelare a

dificitului imun T-celular. La majoritatea copiilor cercetaţi a dispărut tendinţa la hiposupresie, care

este caracteristică pentru pacienţii cu AB şi corelează, de regulă, cu severitatea procesului

patologic: după imunocorecţie, indexul Th/Ts s-a micşorat până la normal, constituind în medie

2,9±0,1 (p<0,01).

Tabelul 5.4

Dinamica indicilor imunităţii celulare la copiii care au primit Kipferon Indicii Până la tratament După tratament Norma p

45,8±0,8 53,0±0,7 44,5-56,4 <0,001 Limfocite T, % x109/l 1,0±0,04 1,2±0,02 1,07-1,29 <0,01

24,8±1,1 22,8±1,1 9,9-11,2 >0,05 Limfocite B, % x109/l 0,5±0,02 0,6±0,04 0,14-0,23 >0,05

Indicele LTL, % 7,1±0,2 5,6±0,1 <5,2 <0,001 Indicele Th/Ts 3,5±0,2 2,9±0,1 1,8-3,5 <0,01

Page 85: Astm Bronsic Copii

85

*****

0

40

80

120

FVC FEV1 PEF FEV1/FVCAutenticitatea statistică la comparare: * – p<0,05; ** – p<0.01; *** – p<0,001

%Datele iniţiale

După tratament

Numărul limfocitelor B a rămas la nivelul supranormei: 22,8±1,1%, comparativ cu

24,8±1,1% până la tratament (p>0,05), în valoare absolută – 0,6±0,04 x109/l comparativ cu

0,5±0,02 x109/l iniţial (p>0,05), ceea ce depăşeşte norma de vârstă de 2 ori.

Ameliorarea indicilor imunologici conduce spre normalizarea funcţiei respiraţiei externe la

pacienţii care au urmat terapie imună. Astfel, după tratament capacitatea vitală forţată (FVC) a

crescut în medie de la 97,6±3,6% din norma de vârstă până la 107,6±3,5% (p<0,05), volumul

expirator maxim pe secundă (FEV1) – de la 90,4±4,6% până la 99,6±3,2% (p>0,05), debitul

expirator de vârf (PEF) – de la 66,9±3,6% pănă la 90,8±2,2% (p<0,001), indexul Tiffeneau

(FEV1/VC) – de la 86,4±0,8% până la 88,3±0,3% (p<0,05). Rezultatele spirografiei la finele curei

cu Kipferon au arătat ameliorarea certă a indicilor respiraţiei externe (fig. 5.13). Majoritatea copiilor

(90%) la finele tratamentului prezentau un tip normal al spirografiei după Knudsen.

Figura 5.13. Dinamica indicilor spirografiei la copiii care au primit Kipferon (% din norma de vârstă)

Pe parcursul cercetării starea clinică a pacienţilor a fost stabilă, acutizări ale maladiei

(intensificarea tusei, sufocare, respiraţie şuierătoare etc., necesitatea crescândă în Salbutamol şi în

ajutor medical suplimentar) nu au survenit. Nu au fost înregistrate nici efecte adverse ale terapiei

aplicate.

În catamneza de 3 luni s-a micşorat numărul total al episoadelor de IRVA şi, respectiv, de

acutizări ale maladiei de bază. Infecţiile respiratoare acute înregisrtate au decurs în forme uşoare,

fără agravarea astmului bronşic.

Vom menţiona că diferenţe veridice între rezultatele tratamentului, conform indicilor

imunologici şi funcţionali, la copiii care au urmat cure de 5, 7 sau 10 zile nu s-au constatat (r=-0,2;

p>0,05). Rezultatele studiului nostru au demonstrat o dinamică pozitivă a diferitelor verigi imune

deja după 5 zile de tratament cu Kipferon, ceea ce permite argumentarea implementării unor cure

scrurte de terapie.

În conformitate cu principiile medicinei bazate pe dovezi, acest fapt permite aplicarea

metodei de analiză clinico-economică a minimizării cheltuielilor (cost-minimization analysis, СМА)

Page 86: Astm Bronsic Copii

86

pentru aprecierea eficacităţii farmacoeconomice şi a oportunităţii economice a implementării unor

cure scurte de terapie, situaţie în care consecinţele diferitelor strategii se consideră drept

echivalente, iar calculul cheltuielilor în cadrul cercetării poate fi efectuat aplicând formula:

СМА=С1-С2 unde:

СМА – diferenţa cheltuielilor directe de tratament în cazul aplicării diferitelor scheme de

interferonoteriapie;

С1 – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului prin metoda tradiţională

(6 săptămâni, conform unei scheme speciale), egale cu 500 lei;

С2 – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului, aplicând schema de terapie cu

durată redusă (5 zile), egale cu 100 lei.

Substituind cifrele în formulă, am constatat că, datorită utilizării schemelor elaborate de

interferonoterapie cu durată redusă, a fost obţinut un beneficiu economic semnificativ, care

constituie aproximativ 400 lei/cură/pacient.

Luând în consideraţie cele relatate, putem să concluzionăm că aplicarea imunomodulatorului

Kipferon în tratamentul complex al astmului bronşic la copii ameliorează evoluţia maladiei ca

urmare a echilibrării indicilor imunologici: nivelul de IL-4 scade de circa 2,5 ori (p<0,001), IL-6 –

de 4 ori (p<0,001), nivelul INFγ creşte de 3 ori (p<0,001), ceea ce conduce la normalizarea funcţiei

respiraţiei externe şi a stării clinice a pacienţilor. Aplicarea unor cure scurte de terapie cu

imunomodulatorul complex Kipferon oferă simplitate respectării prescripţiilor de către pacient şi

asigură un efect economic de 400 lei/cura/pacient în comparaţie cu alte scheme de imunocorecţie.

Preparatul imunomodulator Kipferon poate fi recomandat în complex cu terapia de bază a

astmului bronşic la copii în stadiul de remisiune al bolii, în calitate de remediu eficient de profilaxie

terţiară a maladiei.

Page 87: Astm Bronsic Copii

87

DISCUŢII ŞI INTERPRETAREA REZULTATELOR

Conform datelor OMS, starea de sănătate depinde în proporţie de 50-60% de nivelul socio-

economic al unei ţări, în proporţie de 20-30% de gradul de soluţionare a problemelor ecologice şi

numai în 15-20% – de dezvoltarea sistemului ocrotirii sănătăţii [127]. Totodată, copiii mai mici de 5

ani duc 43% din povara produsă de factorii ecologici, în pofida faptului că ei constituie doar 12%

din populaţie [127, 194].

Factorii ecologici nefavorabili sunt o problemă nesoluţionată şi pentru ţara noastră. Unul

dintre factorii de bază, acţiunea cărora este maximă în oraşele republicii şi în special în capitală,

este calitatea scăzută a aerului atmosferic, care a degradat progresiv pe parcursul ultimului deceniu.

Explicaţia, probabil, constă în creşterea continuă a numărului unităţilor de transport auto, al

întreprinderilor industriale, obiectelor termoenergetice etc. Referitor la gazele de eşapament, există

multiple opinii că acestea constituie sursa principală de poluare a aerului cu plumb, oxid de azot,

carbohidraţi, ozon. Una dintre cauzele calităţii scăzute a apei potabile în republică, care în special

asigură necesităţile populaţiei rurale, este degradarea şi poluarea apelor de suprafaţă, din care

poluanţii, circulând prin sol, pătrund în apa fântânilor. În fântâni pătrund la fel şi chimicalele

utilizate în agricultură, precum şi deşeurile animaliere şi rezultate din activitatea omului [205, 206].

Sistemul imun al copilului este foarte sensibil la influenţele factorilor ecologici. În condiţiile

unor sarcini ecologice îndelungate, survine epuizarea posibilităţilor de adaptare a organismului,

ceea ce conduce la apariţia răspunsului imun neadecvat, în multiple cazuri acesta fiind manifestat

prin alergie [174, 201, 205, 206, 255]. În acest sens, patologia alergică, în special astmul bronşic,

poate fi tratată drept indicator al poluării mediului ambiant. Concluzii similare au formulat o serie

de cercetători [17, 31, 55, 75, 152, 200, 222, 229]. Totuşi, gradul atribuţiei diferiţilor factori

ecologici la evoluţia epidemică a alergiei nu este încă complet studiat.

Până nu demult, datele ce reflectau răspândirea alergiei variau mult de la o ţară la alta şi erau

incomparabile, din motivul utilizării diferitelor tipuri de cercetare epidemiologică. Cele mai

veridice date, care reflectă răspândirea simptomelor alergice, au fost obţinute în ultimele decenii în

diferite ţări unde au fost implementate metode standardizate de cercetare.

Una dintre metodele menţionate aplicate la copii este programul internaţional ISAAC

(International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat şi recomandat de OMS [7, 69,

252, 259].

Programul ISAAC este o cercetare descriptivă, populaţională, care include trei etape:

Page 88: Astm Bronsic Copii

88

I – aprecierea răspâdirii şi gravităţii alergiei în rândurile populaţiei cu utilizarea unui

chestionar standard;

II – formularea unei ipoteze privind factorii etiologici, pentru cercetarea analitică ulterioiară;

III – chestionarea repetată peste un interval de 3 ani, pentru aprecierea tendinţei de

răspândire.

Studiul întreprins de noi este de tip analitic şi a fost abordat de pe principiile epidemiologice

corespunzătoare: loturile de studiu au fost selectate ţinând cont de factorii ecologici; cu scopul

racordării rezultatelor obţinute la practicile internaţionale vizând răspândirea patologiei alergice la

copii, am implementat chestionarul standard ISAAC.

Imaginea epidemiologică a maladiilor alergice: problema de hipodiagnosticare relevată

Evaluarea prevalenţei de facto a maladiilor alergice la copiii din republică în cadrul

cercetărilor efectuate a constatat un nivel insuficient de diagnosticare precoce a maladiilor alergice

la copii. Răspăndirea simptomelor alergice depăşeşte de multe ori datele statistice oficiale conform

Centrului Ştiinţifico-Practic de Sănătate Publică şi Management Sanitar pentru a. 2006: după

raspândirea astmului bronşic – de circa 40 de ori (date oficiale – 14,7 la 10 000 populaţie generală

pediatrică), a rinitei alergice – de 240 de ori (date oficiale – 5,1 la 10 000), a dermatitei atopice – de

50 de ori (faţă de cifră oficială – 22,3 la 10 000).

O situaţie analoagă a fost înregistrată şi în momentul implementării metodei ISAAC în alte

ţări [7, 54, 55, 69, 161, 176]. Spre exemplu, datele reflectate în raportul lui Haitov R.M. arată că

datele cercetărilor epidemiologice privind răspândirea AB în or. Moscova depăşesc datele statisticii

oficiale de 15-20 ori [252]. Rezultatele noastre vis-à-vis de răspândirea simptomelor AB sunt

comparabile cu rezultatele cercetărilor similare la nivel mondial şi european: respectiv, nivelul

mediu mondial constitue 11,8%, iar în Europa răspândirea simptomelor de AB oscilează în limitele

4,4-16,1% din populaţia infantilă (ISAAC, aa. 1991-1995).

Utilizând chestionarul ISAAC, putem lua în calcul mai multe aspecte importante pentru

aprecierea corectă a răspândirii AB. Astfel, astmul bronşic „cumulativ” – subânţelege apariţia

semnelor caracteristice de astm cel puţin o dată în viaţă – în studiul nostru a constituit 11%. Deşi

acest indice nu reflectă morbiditatea reală prin AB, el permite indirect crearea unei impresii

obiective despre fenomenul hipodiagnosticării, în special a formelor uşoare, intermitente de AB,

care se camuflează sub diagnosticul de bronşită obstructivă, IRVA etc. [222, 259]. De exemplu, aşa

simptom ca tusea uscată nocturnă este adesea ignorat sau subapreciat de părinţi sau/şi lucrătorii

medicali, dar semnificaţia acestui simptom e destul de mare, deoarece este cunoscut faptul că la

copii tusea persistentă pe parcursul unei perioade mai mari de 4 săptămâni, chiar şi în lipsa

Page 89: Astm Bronsic Copii

89

dispneiei, poate fi o manifestare a astmului bronşic. Acest fapt duce la diagnosticarea tardivă a AB,

atunci când maladia trece deja în forme cu o evoluţie mai severă.

Indicele de AB cumulativ poate fi utilizat şi în pronosticarea morbidităţii prin AB. Conform

datelor cercetărilor ISAAC efectuate în alte ţări, acest indice corelează direct cu morbiditatea prin

AB confirmată (r=0,76; р<0,001).

AB „latent” se caracterizează prin lipsa semnelor de astm în ultimele 12 luni precedente

cercetării, deşi acestea erau prezente în anamneză; în studiul nostru alcătuia 5%. Astfel de copii

formează grupul de risc sporit, deoarece lipsa semnelor clinice evidente nu exclude

hiperreactivitatea bronhiilor şi tulburări ale funcţiei respiraţiei externe. Totodată, o particularitate

evolutivă a AB este aceea că maladia „dispărută” în perioada de pubertate poate „reapărea” la vârsta

de adult, fapt explicat de unii autori prin modificările spectrului de alergeni sensibilizanţi din

mediul habitual al individului [27, 252].

AB „curent” presupune prezenţa semnelor de astm în ultimele 12 luni, precedente cercetării.

În studiul nostru în medie jumătate din respondenţi, care prezentau semne de astm bronşic în

anamneză, au indicat la prezenţa acestor semne în ultimul an. Este regretabil faptul că multe din

cazurile de AB nu au fost confirmate până la momentul studiului, preponderent formele uşoare de

AB, în sectoarele ecologic nefavorabile acestea fiind mai frecvent declanşate de xenobioţi în

asociere cu alţi factori predictivi.

Actualmente astmul bronşic se consideră o developare a atopiei sistemice [24, 69, 76, 79,

167, 188, 201, 208, 230]. În asest context, chestiunea privind identificarea activă şi diagnosticarea

precoce a bolnavilor cu alte maladii atopice este o condiţie de bază pentru tratamentul oportun şi

profilaxia eficientă a AB.

Datele obţinute privind răspândirea simptomelor rinitei alergice reflectă obiectiv prevalenţa

RA în populaţia studiată, deoarece pentru diagnosticarea acestor maladii este suficientă prezenţa

tabloului clinic şi a anamnezei caracteristice (clasificaţia internaţională modernă a rinitelor

ARIA-2001). La verificarea acestor date s-a constatat că circa 11,9% din copiii cercetaţi suferă de

rinită alergică. Rezultatele studiului la acest capitol corelează cu cele înregistrate la nivel mondial:

conform cercetărilor ISAAC, efectuate în 56 de ţări, răspândirea RA oscilează în limitele 4,8-24,3%

[55, 69, 252]. Cu atât mai mult par incerte datele statisticilor oficiale, care raportează o morbiditate

prin RA în ultimele decenii de 2-5 la 10 000 populaţie generală pediatrică. Aceste cifre sunt atât de

departe de tabloul real, încât ne permit să afirmăm că rinita alergică practic nu este diagnosticată în

prezent în republică. Această situaţie poate fi legată de adresabilitatea scăzută a populaţiei,

persistenţa înaltă a practicilor de autotratament, subaprecierea importanţei simptoaelor de RA atât

de către pacienţi, cât şi de lucrătorii medicali, precum şi lipsa unor sisteme de detectare activă a

Page 90: Astm Bronsic Copii

90

bolnavilor. Acest fapt nu poate fi ignorat, reieşind din punctul de vedere că în 1/3 din cazuri

pacienţii cu RA dezvoltă astm bronşic pe parcursul a 3-4 ani [24, 216, 249]. De aceea,

diagnosticarea la timp a rinitei alergice la copii joacă un rol foarte imporant în realizarea

programului de depistare precoce a pacienţilor cu astm bronşic.

Pentru diagnosticarea dermatitei atopice, conform protocolul internaţional al Academiei

Europene a Alergologilor şi Imunologilor, sunt recunoscute drept necesare şi suficiente trei criterii

clinice: pruritul, localizarea tipică şi evoluţia recidivantă (EAACI-2003). Conform datelor obţinute

în studiul nostru, triada diagnostică de semne ale DA a fost prezentă la 11,0% din copii. Cu

certitudine, aceste date reflectă răspândirea reală a DA printre copii şi sunt în unison cu indicii de

răspândire a eczemei în Europa – 5,0-25,4% [7, 69]. Însă statistica oficială raportează că prevalenţa

DA în populaţia pediatrică a RM constitue 0,2%. Deci, programele de diagnostic al formelor uşoare

ale maladiei nu funcţionează. În acelaşi timp, studiul dat a confirmat datele mai multor autori că la

jumătate din pacienţii cu dermatită atopică se dezvoltă în viitor astmul bronşic, la 1/3 – sindromul

dermatorespirator [69, 76, 79]. Astfel, suprevegherea copiilor cu dermatită atopică trebuie să fie

direcţionată şi spre prevenţia evoluţiei acesteia în forme respiratorii de alergie.

Cu scopul de a amplifica validitatea rezultatelor intervievării şi de a confirma diagnosticul,

au fost efectuate investigaţii adiţionale (cercetări imunologice, teste cutanate) la copiii-„suspecţi” la

maladii alergice şi cei „condiţionat sănătoşi”. Rezultatele obţinute au demonsrat prezenţa Th2-

tipului mecanismului patochimic de reacţionare imună – stimularea imunităţii umorale

(hiperproducerea citochinelor tip Th2), inhibarea răspunsului imun celular (nivelul redus al

citochinelor tip Th1 – IFNγ) şi, în consecinţă, sinteza sporită de IgE – fenomen ce stă la baza

maladiilor atopice. Acest fapt poate servi drept bază pentru a opera cu noţiunea de copii „atopici” în

loc de copii-„suspecţi” la maladii alergice.

Toate cele relatate adeveresc gradul înalt de specificitate şi sensibilitate a screeningului

conform metodologiei ISAAC, ceea ce permite a detecta copii cu maladii alergice nediagnosticate.

Conexiunea dintre factorii ecologici şi evoluţia astmului bronşic la copii

Rezultatele studiului interdependenţei factorilor ecologici şi evoluţiei maladiilor alergice la

copii au arătat că 1/3 din copii în populaţia studiată prezintă semne de maladii alergice. Cercetările

autohtone, incluşiv cele cu utilizarea criteriilor internaţionale de diagnostic a maladiilor alergice

ISAAC, au demonstrat date analoage [7, 55, 69, 161, 252]. S-a dovedit că indicele răspândirii

simptomelor este prevalent la copiii din localitatăţile nefavorabile din punct de vedere ecologic

(p<0,001). De menţionat că cea mai înaltă pondere a morbidităţii prin maladii alergice s-a

înregistrat la copiii din sectorul cu nivel exagerat de poluare a aerului, iar cea mai joasă – în

Page 91: Astm Bronsic Copii

91

localitatea cu apă potabilă relativ pură (p<0,01). La acest capitol orăşenii au prevalat asupra

sătenilor (p<0,01).

Ipoteza determinării ecologice a maladiiilor alergice a fost confirmată cel mai convingător în

baza răspândirii astmului bronşic la copii. Astfel, simptome de AB se înregistrau de 1,5 ori mai

frecvent la copiii din sectoarele cu nivel exagerat de poluare mediului ambiant (p<0,05) şi de 2 ori

mai frecvent la copiii urbani comparativ cu sătenii (p<0,001).

Datele au fost neunuforme în funcţie de vârstă: dacă în lotul de copii ce locuiesc în zona cu

aer poluat simptome de astm s-au întălnit la adolescenţi de 3 ori mai frecvent comparativ cu şcolarii

de vârstă mai mică (p<0,001), atunci în lotul copiilor ce utilizează apă decondiţionată s-a determinat

o proporţie inversă (p<0,001). Aşadar, valori maxime acest indice a înregistrat la adolescenţii din

zona industrială a oraşului (p<0,001). Acest fapt poate fi explicat prin slăbirea mecanismelor de

adaptare ale organismului sub influenţa cronică a factorilor nefavorabili de mediul aerian.

Datele intervievării permit să conturăm un tablou nu numai vis-à-vis de prezenţa semnelor

de АВ, dar şi despre caracterul evoluţiei clinice a maladiei. Aşadar, frecvenţa acceselor de

wheezing, care corespunde evoluţiei de gravitate medie şi severă a maladiei (conform criteriilor

GINA-2006), mai frecvent s-a întâlnit printre copiii ce locuiesc în zone ecologic nefavorabile

(p<0,001), fiind mai caracteristic pentru adolescenţii din zona cu aer atmosferic degradat (p<0,001)

şi pentru şcolarii de vârstă mică din zona cu apă potabilă necalitativă (p<0,001).

Studiul a constatat că în 2/3 (58,1±2,8%) din cazuri este înregistrat sindromul atopic, iar

asocierea semnelor diferitelor maladii atopice mai frecvent a fost obsevată la copiii urbani

comparativ cu cei din sate (p<0,001) şi la copiii din zona industrială a oraşului comparativ cu cei

din “zona verde” (p<0,001).

Aceste fapte sunt excepţional de importante, deoarece permit nu doar constatarea influenţei

negative a factоrilor ecologici asupra evoluţiei AB la copii, în prezent confirmate de multe cercetări

[17, 31, 52, 55, 75, 78, 152, 154, 172, 174, 200, 205, 229, 234, 245, 248, 255], ci şi conturarea

principiilor acestei interconexiuni. Din cele relatate rezultă că gradul impactului aeropoluanţilor

asupra evoluţiei astmului bronşic depinde direct de durata expoziţiei, iar consecinţele negative se

manifestă mai pronunţat odată cu vârsta. Expoziţia îndelungată la xenobiotici aerieni, chiar şi de

intensivitate redusă, duce la apariţia АВ la copii, contribuie la persistarea înaltă a simptomelor şi la

evoluţia mai gravă a maladiei. Pentru inpactul negativ al hidropoluanţilor este determinant factorul

de vârstă faţa de cel de timp: cu cât copilul este mai mic, cu atât el este mai expus şi mai sensibil la

influenţa nefavorabilă a poluanţilor hidrici şi cu atât repercusiunile pentru sănătatea sunt mai

serioase. E cunoscut faptul că manifestarea precoce a astmului bronşic duce spre evoluţia mai

severă şi pronosticul defavorabil al maladiei [175, 222].

Page 92: Astm Bronsic Copii

92

Legităţile de râspândire a simptomelor rinitei alergice şi ale astmului bronşic în funcţie de

teritoriu şi vârstă au fost practic identice, fapt care poate fi explicat prin prezenţa unui mecanism

patogenetic unic şi unui punct comun de aplicare – tractul respirator. Acest fapt le permite unor

autori să considere AB şi RA drept o maladie unică (allergic rhinobronchitis) [24, 50, 51, 140, 142,

199, 249]. În această ordine de idei, experţii GINA recomandă admiterea astmului la toţi pacienţii

cu rirnită alergică [76].

Proporţia copiilor, care manifestau semne ale dermatitei atopice, în zona ecologic

nefavorabilă din punctul de vedere al calităţii apei, a fost cert mai înaltă decât în zona cu aer

decondiţionat (p<0,001). Probabil, poluanţii hidrirci, pătruzând în organismul infantil pe cale orală,

afectează mucoasa digestivă, ceea ce contribuie la dereglarea mecanismelor de protecţie locală şi

favorizează accesul alergenilor alimentari. În adiţie, este cunoscut faptul că xenobioticii posedă

proprietăţi alergenice.

Este de notat faptul că fenomenele răspândirei simptomelor DA la fel se subordonau

principiilor formulate de noi: mai expuşi şi mai sensibili la influenţa nefavorabilă a poluanţilor

hidrici au fost copii mici. La locuitorii sectorului cu apă potabilă poluată cu vârsta sub 10 ani,

semnele eczemei erau cele mai frecvente (p<0,01) şi evoluţia maladiei a fost cert mai severă

(p<0,001). La acest contingent debutul precoce al maladiei era înregistrat de 5 ori mai frecvent

decât în medie la populaţia studiată (p<0,01). Totodată, vulnerabilitatea copiilor mici se explică prin

particularităţile fiziologice ale organismului în creştere şi este condiţionată de imaturitatea funcţiei

de obstacol a mucoasei tractului gastrointestinal.

Ipoteza lansată anterior conform căreia caracterul evoluţiei AB şi al altor maladii atopice, în

condiţiile influenţei sarcinilor ecologice, depinde de tipul poluanţilor şi vârsta copiilor expuşi a fost

confirmată şi prin metode matematice.

Studiul efectuat a elucidat elocvent faptul că indicii frecvenţei maladiilor alergice în grupul

de copii din sectorul cu aer atmosferic poluat erau de 1,5 ori mai înalţi comparativ cu cei din zone

cu aer atmosferic relativ pur (RR=1,5; 95%IC:1,3-2,9; %RA=33,3; p<0,01). Copiii din localitatea

cu apă potabilă decondiţionată prezintă maladii alergice de 1,3 ori mai frecvent comparativ cu

grupul de copii din localitatea de control (RR=1,3; 95%IC:1,3-2,3; %RA=23,1; p<0,01). De

menţionat că calculul fracţiei atribuabile (%RA) ne arată că, în cazul ameliorării condiţiilor

ecologice, există posibilitatea diminuării morbidităţii prin maladii alergice la copii pâna la o treime,

ceea ce corespunde datelor OMS, conform cărora starea sănătăţii publice în 20-30% depinde de

nivelul soluţionării problemelor ecologice [127].

Evaluarea reacţiei de răspuns a copiilor de diferită vârstă la perturbanţele ecologice existente

a relevat utmătoarele interconexiuni. Aerul atmosferic poluat constituie un factor de risc major

Page 93: Astm Bronsic Copii

93

pentru declanşarea afecţiunilor alergice respiratorii la copii spre vârsta pubertată: posibilitatea

apariţiei astmului bronşic la acest contingent creşte de circa 3 ori (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3;

p<0,001), a rinitei alergice – de 8,5 ori (RR=8,5; 95%IC:3,4-21,3; p<0,001), iar a dermatitei atopice

se dublează (RR=1,9; p<0,05), pe când printre copiii sub 10 ani supuşi influenţei aeropoluanţilor nu

s-a observat creşterea semnificativă a morbidităţii prin aceste maladii (RR=1,1).

Analizând analogic rolul consumului apei potabile degradate referitor la declanşarea

maladiilor alergice, putem menţiona că la copiii mai mici de 10 ani din localitatea rurală de studiu

simptomele astmului bronşic au prevalat de 6 ori (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001), ale rinitei

alergice – de 1,4 ori, (RR=1,4; p<0,05), ale dermatitei atopice – de 3,6 ori (RR=3,6; 95%IC:1,9-

24,6; p<0,01) comparativ cu semenii din localitatea rurală de control, iar riscul respectiv se

diminuează semnificativ odată cu majorarea vârstei până la nivelare, la adolescenţi fiind de RR=1,1.

Aşadar, efectele defavorabile ale aeropoluanţilor se acumulează treptat, extenuând

mecanismele adaptiv-protective ale organismului, fiind tot mai intense cu înaintarea în vârstă a

copilului, iar factorii hidrici nocivi au influenţă negativă maximă asupra organismului copiilor de

vârstă mică şi se diminuează odată cu dezvoltarea şi maturizarea copilului.

Factorii biologici, sociali, economici influenţează esenţial receptivitatea copiilor la efectul

nociv al poluanţilor mediului ambiant. Apare interacţiunea sinergetică, efectul de amplificare. Acest

fenomen poate fi urmărit în modul de viaţă: probabilitatea apariţiei astmului bronşic la copiii urbani

practic se dublează (RR=1,8; 95%IC:1,3-2,4; %RA=44,4; p<0,001), iar potenţialitatea formării unui

complex de maladii alergice (sindrom atopic) se triplează (RR=2,7; 95%IC:1,9-3,8; %RA=62,9;

p<0,001).

Conform aşteptărilor, аnaliza a demonstrat importanţa mare a predispoziţiei ereditare:

istoricul eredocolateral agravat sporeşte posibilitatea apariţiei maladiilor alergice de 3,5 ori

(RR=3,5; 95%IC:2,6-4,8; %RA=71,4; p<0,001), iar a astmului brobşic – de circa 4 ori (RR=3,7;

95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001). Astfel, analiza minuţioasă a cazurilor familiale de patologie

alergică este un criteriu eficient de apreciere a riscului iniţierii acestei patologii la copii.

Aşadar, putem să conchidem că întregul complex de factori cauzali, care stau la baza

apariţiei AB şi a altor maladii atopice, poate fi unificat printr-o noţiune multilaterală –

“interconexiuni genetico-ecologice” (gene-by-environmental interactions).

Calcularea riscului pronosticat sau potenţial pentru sănătatea populaţiei este unicul mijloc

adecvat de apreciere a proiectelor de dezvoltare în anumite teritorii, care ar permite modelarea

consecinţelor şi luarea deciziilor oportune. Biroul Regional European al OMS promovează o

politică de reducere a ponderii maladiilor ecologic determinate, în special în rândurile copiilor. A

fost elaborat Planul european de acţiuni „Sănătatea copiilor şi mediul ambiant” (“Children’s health

Page 94: Astm Bronsic Copii

94

and environment: developing action plans”, 2006), în care au fost trasate măsuri concrete de

profilaxie a astmului bronşic şi a maladiilor alergice, direcţionate spre reducerea înfluenţelor

nefavorabile ale factorilor de mediu, şi instrumente de implementare a acestora la nivel statal [127].

Acţiuni prioritare orientate spre reducerea riscurilor de mediu pentru sănătate populaţiei,

elaborate la nivel de stat de către Guvernul RM, au fost elucidate în Politica Naţională de Sănătate

(2007-2017) şi Programul Naţional „Satul Moldovenesc” (2005-2015) [158, 162].

Există şi posibilităţii reale de reducere a morbidităţii copiilor prin maladii alergice la nivel

medical şi educativ: diminuarea sau înlăturarea influenţei negative a factorilor cu potenţial

predispozant sau favorizant, precum morbiditatea mamei în timpul gravidităţii (RR=1,4

%RA=28,6), implicări ante- şi perinatale (RR=2,0; %RA=50,0), trecerea precoce la alimentaţia

artificială (RR=1,5; %RA=33,3), fumatul pasiv (RR=1,5; %RA=33,3), factori microecologici

(RR=1,9; %RA=48,9) şi sociali nefavorabili (RR=1,2; %RA=16,7).

Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului epidemiologic, s-au conturat

unele legităţi. S-a demonstrat că factorii atmosferici nocivi sunt determinanţi în dezvoltarea

maladiilor alergice, în special a astmului bronşic, şi posedă efect cumulativ asupra organismului. Pe

când factorii hidrici nocivi acţionează indirect, provocând în primul rând dermatită atopică la copiii

mici, prezentându-se drept prim pas al “marşului atopic”, iar în consecinţă evoluând în astm

bronşic. Din punct de vedere al modului de viaţă, mediul urban contribuie la majorarea numărului

de copii cu maladii alergice, în special cu astm bronşic, din cauza prezenţei unui complex de factori

cauzali şi favorizanţi [5, 70, 107, 154].

Aspecte patogenetice de formare a patologiei atopice la copii

Sistemul imun este unul dintre sistemele homeostatice de bază, care ocupă un loc central în

declanşarea reacţiilor adaptative la influenţele diferiţilor factori. Reacţia patologică a sistemului

imun ca răspuns la influenţele externe serveşte drept cauză a apariţiei reacţiilor alergice.

Un rol aparte în patogeneza inflamaţiei alergice în AB îl joacă hiperproducţia

citochinmediată a imunoglobulinelor clasei E, fapt care stă la baza conceptului de dezechilibru

Th1/Th2 al limfocitelor. Actualmente, există numeroase opinii conform cărora s-a creat un

antagonism între patternul Th1 şi Th2: în mod foarte schematic, IFNγ diminuează activitatea Th2,

în timp ce IL-4 blochează calea Th1; dacă un răspuns este superior celuilalt, dezechilibrul apare

spontan [25, 28, 63, 121, 138, 165, 198, 220, 221, 223, 261].

Cu scopul revelării mecanismelor ecopatogenetice a fost efectuată analiza comparativă a

substratului imunologic în funcţie de calitatea mediului ambiant. Astfel, în localitătile cu condiţii

Page 95: Astm Bronsic Copii

95

ecologice nefavorabile, 80% din copiii cu maladii alergice au avut hiperproducţie de IgE, nivelul

căruia a fost de 2 ori mai înalt comparativ cu cel al copiilor din zona de control (p<0,001); s-au

atestat diferenţe veridice între conţinutul IL-4 şi leucotrienă C4 (LTC4) (p<0,01).

Analiza individualizată a cazurilor cu suprapunere a manifestărilor clinice a constatat că

copiii din zone ecologic nefavorabile prezintă mai frecvent forme severe sau asociate ale maladiilor

alergice. Pe lângă aceasta, copiii mai mari au avut tulburări imune mai profunde, ceea ce denotă

slăbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub influenţa cronică nefavorabilă a factorilor

de mediu nocivi.

Rezultatele cercetărilor au demonstrat că la 2/3 din copiii cu maladii alergice din zone

ecologic compromise se depistează deficitul imun mediat T, manifestat prin reducerea limfocitelor

totale T (p<0,001), în special a fracţiei limfocitare cu funcţii supresive, ceea ce motivează majorarea

indicelui Th/Ts, în cazuri separate, de până la zece ori.

Aşadar, s-a stabilit că xenobioticii au efect stimulator asupra diferitelor verigi ale reacţiilor

imunopatologice, provocând la majoritatea copiilor dezvoltarea deficitului imun secundar cu

hiperimunoglobulinemie-E şi dezechilibru în sistemul citochinic, ceea ce sporeşte considerabil

riscul patologiei alergice şi al evoluţiei mai grave a lor. Un şir de cercetători au constatat că

produsele de ardere a combustibilului cauzează modificări directe imune în mucoasa căilor

respiratorii, ducând la dezechilibrul celulelor T-helper şi la prevalenţa celulelor de tip Th2 [22, 81,

116, 132, 152].

Analizând oscilaţiile indicilor imunologici la copii la diferite etape de evoluţie a maladiei

atopice, s-au evidenţiat unele legităţi de modificare a efectului biologic al acestora. Aşadar, în faza

acută a atopiei, practic la toţi copiii cu diverse forme nozologice nivelul IL-4 era sporit, ceea ce

stimulează producţia sporită a IgE, iar în faza de remisiune se blochează sinteza IL-4, nivelul căruia

scade de circa 2 ori (p<0,001), ceea ce induce reducerea corespunzătoare a IgE (p<0,001), se

conectează treptat mecanismul patochimic Th1. Aceste date corespund datelor literaturii de

specialitate. Însă la 50-70% din copii cu diferite forme clinice ale maladiilor alergice şi în faza de

remisiune continuă să persiste patternul Th2 de reacţionare imună, ceea ce sugerează opurtunitatea

corecţiei patogenice a tulburărilor menţionate cu scopul reducerii acutizărilor maladiei. Rezultatele

obţinute pot fi aliniate la concluziile unor cercetători în domeniu [25, 91, 121, 193, 220, 221, 240].

Datele imunologice s-au diferenţiat în funcţie de forma clinică a maladiei atopice.

Dezechilibrul imunologic s-a înregistrat în 47,8±10,4% din cazurile de DA, în 55,6±9,6% din

cazurile de alergoze respiratorii şi în 66,7±19,2% din cazurile de triadă atopică. Cele mai profunde

devieri imune au fost atestate la copiii cu alergoze respiratorii şi sindrom dermatorespirator.

Page 96: Astm Bronsic Copii

96

Condiţiile iniţiale ale sensibilizării joacă un rol determinant atât pentru natura răspunsului

imun, precum şi la restimularea ulterioară. Evaluarea nivelului de IgE specifici şi a testelor cutanate

la copiii cu diverse manifestări alergice a evidenţiat legităţi ilustrative: pe fond de prevalenţă a

sensibilizării la alergenii alimentari (în 75,0% de cazuri), „marşul atopic” a fost acompaniat de

creşterea considerabilă a sensibilizării polivalente – până la 6 alergeni concomitent la copiii cu

semnele triadei atopice clasice.

Toate cele relatate confirmă ipoteza că „marşul atopic” este o evoluţie firească a maladiei

atopice – continuitatea tipică a dezvoltării manifestărilor clinice începând cu formele cutanate,

implicarea ulterioră a sistemului respirator, până la triada atopică [69, 79, 177, 188, 208, 230, 254].

Evaluarea funcţională respiratorie a copiilor cu simptome ale maladiilor alergice cu scopul

precizării diagnosticului a determinat prezenţa modificărilor atât la pacienţii cu patologie alergică a

sistemului respirator, cât şi la cei cu dermatită atopică. Astfel, aproape la toţi copiii cu semne de

astm bronşic (suspectaţi sau cei cu diagnosticul precizat) au fost determinate dereglări funcţionale

respiratorii de diferit grad, ceea ce sugerează un nivel insuficient de diagnosticare a AB şi,

respectiv, de tratament.

De menţionat, că tipul obstructiv al spirogramei a fost apreciat şi la circa 1/3 dintre copiii cu

manifestări cutanate ale maladiilor alergice, ceea ce, în conformitate cu datele literaturii, indică

prezenţa obstrucţiei bronşice şi hiperreactivitate a bronhiilor [65, 145, 150, 167]. În baza acestor

date putem presupune că modificările funcţionale sunt precedente manifestărilor clinice ale

astmului bronşic. Aprecierea unor indici sporiţi ai mediatorilor imuni, de rând cu hiperreactivitatea

bronhiilor în dermatita atopică la copii, ne sugerează că la aceşti copii a derulat deja „marşul

atopic”, deci ei au risc sporit de declanşare a astmului bronşic.

În acest context spirografia, fiind o metodă ieftină şi uşor de efectuat pentru aprecierea

obstrucţiei bronşice, poate fi utilizată în calitate de screening pentru delimitarea grupului de risc de

dezvoltare a AB la copiii mai mari de 5 ani.

În aşa fel, rezultatele investigaţiilor adiţionale ne permit să susţinem că substratul

imunologic la copiii cu patologie atopică este extrem de neuniform. Corelarea statistic veridică a

reperelor imunologice cu calitatea mediului ambiant ne demonstrează că factorii ecologici

condiţionează modificarea mecanismelor de reglare şi adaptare tradiţională a organismului,

realizarea predispoziţiei genetice şi dezvoltarea diferitelor reacţii imunopatologice ale organismului.

Deteriorarea imunologică şi cea funcţională, în pas cu „marşul atopic”, este un argument

convingător pentru afirmarea ipotezei evoluţiei succesive a maladiei atopice, de aceea măsurile

profilactice trebuie să fie perseverente şi continue la toate etapele de realizare a acestei patologii.

Page 97: Astm Bronsic Copii

97

Astmul bronşic şi refluxul gastroesofagian la copii: explorarea interrelaţiilor

În ultimii ani tot mai mult se atenţionează asupra studierii stărilor patologice asociate

astmului bronşic, care ar putea avea efecte de agravare reciprocă [77, 82, 143, 185]. Unul dintre

subiectele de atenţie sporită este boala de reflux. Tulburările bronhopulmonare stau pe primul loc în

lista manifestrilor extraesofagiene ale BRGE, în terminologia engleză fiind menţionate printr-un

termen special – RARS (reflux–associated respiratory syndrome). Întrebarea-cheie privind

conexiunea dintre reflux şi AB este următoarea: joacă oare RGE un rol doar de moment-trigger al

bronhoobstrucţiei, sau este un participant cu drepturi egale al procesului patogenic?

Conform rezultatelor cercetării efectuate, răspândirea RGE printre copiii suferinzi de astm

constituie 80%, ceea ce confirmă cele mai „pesimiste” date ale literaturii, ce susţin că acest indice

oscilează între 30% şi 90% [76, 77, 115, 253]. Frecvenţa acuzelor legate de sistemul degistiv la

pacienţii cu RGE, comparativ cu cei cu indici optimi ai pH-metriei, erau statistic aceeaşi (p>0,05) şi

nu corela cu gradul de gravitate a refluxului, la fiecare al cincilea pacient tulburările respiratorii

fiind unicul semn clinic al RGE. Deci, fără aplicarea examenului instrumental special

diagnosticarea certă a maladiei de reflux la copii este imposibilă, deşi unii au întreprins încercări de

a elabora modele matematice de diagnostic timpuriu a esofagitei de reflux la cei cu AB în baza

semnelor clinice [Водопьян, 2003]. Dar anume monitoringul de 24 de ore a pH-ului esofagian ne

permite să detectăm faptul de reflux patologic, să apreciem caracterul acestuia, durata, corelaţia cu

simptomatica clinică [12, 82, 90].

În pofida părerilor că refluxul provoacă anume accesele nocturne de astm, analiza

simptomelor respiratorii la copiii astmatici cu BRGE nu a evidenţiat prevalenţa acceselor de

sufocare nocturne asupra celor diurne. Acest fapt a fost confirmat şi de datele pH-metriei, conform

cărora frecvenţa refluxurilor gastroesofagiene nocturne şi diurne pe parcursul a 24 de ore era

statistic egală (p>0,05). Acest fenomen nu confirmă ipoteza despre mecanismul de microaspiraţie în

dezvoltarea bronhospasmului la copiii cu reflux patologic [45, 90, 179], aceasta deci se atestă drept

una simplificată şi mecanică.

Mai mult ca atât, analiza efectuată ne oferă dreptul să discutăm despre existenţa unei stări

patologice inseparabile – hiperreactivitatea „bronhoesofagiană”. Astfel, la copiii cu astm bronşic au

fost cert mai înalte valorile aşa-numitor îndici „de frecvenţă” ai pH-metriei (de exemplu, numărul

total de refluxuri), în comparaţie cu indicii „temporali” (numărul de refluxuri cu durata > 5 min.),

chiar şi la cei care nu sufereau de boala de reflux gastroesofagian (conform indexului DeMeester).

Totodată, gradul de labilitate diurnă a bronhiilor corela semnificativ cu gradul de RGE (p<0,01).

Apoi, la cei cu astm bronşic în perioada de acces indicii рН-metriei, caracteristici RGE patologic,

erau de două ori mai înalţi decât la copiii cu AB în remisiune. Încă nu este clar ce stă la baza teoriei

Page 98: Astm Bronsic Copii

98

despre un mecanism patogenetic unic – predispoziţia ereditară, disfuncţia neuroreglatoare,

inflamaţia alergică, modificările structurale sau influenţa factorilor ecologici.

Pentru a răspunde la această întrebare, a fost pentru prima oara întreprinsă încercarea de a

corela nivelul de activitate a inflamaţiei imune cu gradul de exprimare a RGE. Astfel, gradul de

manifestare a inflamaţiei alergice, marker al căruia este eozinofilia şi nivelul leucotrienelor în serul

bolnavilor, este invers proporţional cu gravitatea BRGE. Deci mecanismele patochimice de reacţie

imună, care condiţionează menţinerea inflamaţiei alergice în organism, au fost exprimate cert mai

slab la copiii astmatici cu boală de reflux. Aceste date, paradoxale la prima vedere, par să fie în

realitate o confirmare a caracterului paralel, nonimun de dezvoltare a acceselor de astm la această

categorie de pacienţi. Posibil, are loc procesul neurogen de agravare reciprocă a acestor două stări,

argumentat prin originea unică embrionară şi existenţa unui sistem unic de inervare a sistemului

respirator şi celui digestiv [82, 143].

Majoritatea cercetătorilor au ajuns la concluzia că RGE este caracteristic formelor grave de

AB [76, 77, 143, 235]. Conform rezultatelor noastre acest postulat a fost confirmat doar la nivel de

tendinţă (p>0,05). Probabil, pentru dezvoltarea formelor grave de AB la copii un rol mai important

au alţi factori, precum cei ereditari, imunologici etc., comparativ cu BRGE. În timp ce testul

bronhodilatator ne demonstrează că refluxul gasrtoesofagian concomitent micşorarează

sensibilatatea faţă de preparatele bronhodilatatoare, ceea ce conduce la persistarea simptomelor

astmatice.

Mulţi dintre cercetători consideră că BRGE este un factor-trigger al accesului de AB [45, 82,

90, 143], alţii susţin că astmul conduce la BRGE, provocând sporirea presiunii intratoracice şi

intargastrale din diverse motive [101, 253]. Există păreri că, posibil, refluxul la această categorie de

pacienţi este o manifestare a esofagitei eozinofilice [115]. Aceste contradicţii principiale ne

demonstrează complexitatea problemei. Rezultatele cercetării efectuate de noi confirmă că RGE nu

poate fi luat doar drept un factor-trigger de dezvoltare a accesului de bronhospasm. Există o

legătură patogenică cu mult mai profundă între aceste patologii, înţelegerea căreea va determina pe

viitor strategia şi tactica tratamentului acestui grup de pacienţi.

Poziţia modificatorilor leucotrienelor în strategia terapeutică a AB la copii

Succesele imunologiei clinice de ultimă oră completează cunoştinţele în domeniul

etiopatogeniei patologiilor alergice la copii, oferind alternative eficace de terapie în una dintre cele

mai severe maladii alergice – astmul bronşic. Una dintre direcţiile studiului nostru a fost testarea

eficienţei preparatelor antileucotrienice, care induc blocarea unei verigi importante în procesul

inflamator – a leucotrienelor, acţiunea directă a cărora induce spasmul musculaturii netede a

Page 99: Astm Bronsic Copii

99

bronhiilor, secreţia excesivă de mucus, sporeşte permeabilitatea vaselor sangvine, ceea ce constituie

o cale patogenică de stopare a semnelor clinice ale maladiei atopice.

La baza selectării acestei metode de terapie au stat rezultatele cercetărilor noastre, care au

demonstrat că nivelul leucotrienei LTC4 în timpul acutizării astmului bronşic la copii depăşeşte cu

mult limitele optime (31,0±0,9 ng/ml faţă de 2,2±0,2 ng/ml la copiii lotului de control),

menţinându-se la un nivel comparativ înalt şi în perioada dintre crize. Unele studii au demonstart

că, chiar şi în cazul formelor uşoare de AB şi în remisiune, în căile respiratorii sunt prezente

mastocite şi eozinofile, care secretă leucotriene [53, 212, 213].

Datele literaturii de specialitate indică convingător la o acţiune antiastmatică cu potenţial

mare a antagoniştilor receptorilor leucotrienici. Antileucotrienele majorează veridic volumul

expirator maxim pe secundă (FEV1), reduc frecvenţa simptomelor diurne şi nocturne de AB,

precum şi necesitatea în β2-adrenimimetici cu acţiune rapidă [38, 43, 47, 96, 110, 128, 187]. Cu

toate acestea, locul preparatelor din acest grup în tratamentul astmului în prezent este intens

discutat. Există un număr redus de studii randomizate placebo-controlate la copii, iar datele

experimentale existente sunt insuficiente pentru a cunoaşte cu exactitate rolul interacţiunii

modificatorilor leucotrienelor (mLT) cu corticosteroizii administraţi în astmul bronşic [44, 53, 68,

147, 159, 171, 181].

Luând în consideraţie faptul că în prezent „standardul de aur” pentru tratamentul de bază al

AB la copii sunt steroizii inhalatori, este important de a cerceta interacţiunea modificatorilor

leucotrienelor cu aceste remedii. Studiul clinic randomizat efectuat („dublu-orb”, placebo-controlat)

s-a finisat cu o analiză şi o apreciere clinico-imunologică complexă a eficienţei unui astfel de

tartament complex în comparaţie cu monoterapia tardiţională cu CSi la copiii astmatici.

Studiul a inclus 40 de copii cu astm bronşic moderat persistent, care pe parcursul ultimelor

săptămâni nu obţineau un control deplin asupra maladiei, iar o pătrime dintre copii la momentul

testării s-au aflat în starea de acutizare a AB.

Analizând rezultatele obţinute, putem afirma că inducerea stabilizării clinice a maladiei prin

utilizarea preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira®) în doză zilnică de 5 mg, concomitent

cu doze mici de СSi (Flixotide, 200 µg/kg pe zi), survine deja pe pasrcursul primelor 4 săptămâni

ale studiului şi se menţine stabil pe parcursul întregii perioade a experimentului. Spre sfârşitul

săptămânii a 12-a, în urma tratamentului cu Zespira, s-au ameliorat statistic veridic toţi indicii

clinici ai pacienţilor: s-a redus de trei ori frecvenţa acceselor diurne de AB (p<0,05) şi trezirilor

nocturne din cauza simptomelor AB (p<0,01); a scăzut de trei ori necesitatea de folosire a

preparatelor bronhodilatatoare (p<0,01). De menţionat că accesele de AB pe fondul tratamentului cu

Zespira au avut de multe ori o evoluţie uşoară – practic fiecare al doilea acces s-a rezolvat spontan.

Page 100: Astm Bronsic Copii

100

Eficienţa clinică a preparatului Zespira, exprimată prin obţinerea controlului asupra AB, a fost

confirmată şi prin îmbunătăţirea certă a indicilor funcţiei respiraţiei externe, care au crescut cu 20-

30% (p<0,05) şi în medie corespundeau normei (>80%). Numărul copiilor cu hiperreactivitate

bronhică s-a redus de 2,5 ori (p<0,01).

La pacienţii care au urmat monoterapie tradiţională cu glucocorticosteroizi inhalatori

(Flixotide, 200 µ/kg pe zi), pe parcursul primei luni de experiment a fost observat aşa-zisul „plato-

efect”: starea clinică a pacienţilor nu s-a modificat esenţial, ci doar în cazuri sporadice, conform

unor indici separaţi. Numai la sfârşitul săptămânii a 8-a a fost observată o tendinţă de ameliorare a

stării pacienţilor, iar efectul maxim survine abia spre sfârşitul lunii a treia de tratament. Totodată, pe

fon de monoterapia CSi la copii nu s-a înregistart o ameliorare semnificativă a indicilor spirografici

după cura de tratament, numărul pacienţilor cu semne de obstrucţie a bronhiilor severă practic nu s-

a redus.

În consecinţă, controlul asupra astmului, conform protocolul internaţional GINA-2006, au

atins 75,0±6,8% din pacienţii care au primit preparatul Zespira concomitent cu СSi şi numai

47,0±7,9% din pacienţii care au urmat monoterapia CSi (p<0,01). Astfel, la copiii cu astm bronşic

moderat persistent terapia combinată cu administrarea modificatorului leucotrienelor s-a dovedit a fi

mai eficientă, decât monoterapia cu CSi Flixotide în doză zilnică de 200 µg/kg.

Proprietăţile aditive ale mLT Zespira conduc nu numai la o stare stabilă a pacienţilor, dar şi

la reducerea dozei de steroizi inhalatori. În cercetarea noastră, stabilizarea clinică rapidă a maladiei

la copiii lotului de studiu sub influenţa tratamentului cu Zespira şi obţinerea controlului deplin

asupra maladiei, conform datelor clinice şi spirografice, a permis reducerea treptată a dozei de CSi

de 2-4 ori, fără daune pentru sănătate şi fără agravarea stării la 2/3 din copiii lotului de bază

(p<0,001). Efectul “hormonoreducător” al preparatelor antileucotrienice a fost menţionat şi în alte

studii: suplimentarea mLT este aproximativ echivalentă cu dublarea dozei de CSi [87, 98, 159, 171].

În acest context, este semnificativ rolul preparatelor antileucotrienice în calitate de terapie

„de intensificare” în cazul necesităţii administrării dozelor înalte de corticosteroizi la copii [87, 96,

106, 163]. Aceasta reduce riscul reacţiilor adverse provocate de hormoni, deoarece probabilitatea

acţiunii sistemice a acestora creşte proporţional cu doza administrată.

Totodată, s-a constatat că efectul clinic al preparatului Zespira şi ameliorarea indicilor

dinamici ai expiraţiei se făceau observate deja în primele zile de tratament. Acest rezultat poate

servi drept argument pentru aplicarea modificatorilor leucotrienelor în perioada acutizării AB la

copii. În prezent se întreprind cercetări în această direcţie [21, 97, 212].

Page 101: Astm Bronsic Copii

101

Concomitent, pe fondul tratamentului antileucotrienic, s-a atestat ameliorarea clinică a rinitei

alergice asociate (RR=7,0; p=0,005), deşi efectul a fost unul mai modest în comparaţie cu cele

descrise în studii similare [51, 76, 159, 199].

Schemele moderne de terapie adecvată în AB presupun o influenţă asupra ambelor

componente patogenice – inflamaţia şi spasmul bronhiilor. Până în prezent, practic nu este studiat

gradul de influenţare a modificatorilor de leucotriene asupra procesului inflamator alergic cronic

[113, 181, 191].

Din momentul studierii structurii leucotrienelor, profilul activităţii lor biologice presupunea

eventuala lor implicare în reglarea răspunsului inflamator al organismului [Samuelsson, 1983]. Deşi

până în prezent mecanismul acestui fenomen nu este studiat până la capăt, se presupune că

leucotrienele cisteinice fortifică maturizarea şi migrarea eozinofilelor, contribuie la activarea

participanţilor răspunsului imun – a macrofagilor, limfocitelor Т şi B [39, 71, 183, 214, 240].

În studiul nostru, de rând cu analiza clinico-funcţională, a fost efectuată şi aprecierea

complexă a eficienţei imunologice a terapiei antileucotrienice, ceea ce a servit drept argument al

eficacităţii clinice a preparatelor studiate. S-a conchis că la copiii care au urmat tratament cu

Zespira, deja pe parcursul primei luni de tratament a survenit o cădere triplă a conţinutului de LTC4

în serul sangvin (p<0,001), s-a redus semnificativ nivelul de IL-4 (p<0,05), IL-12 (p<0,01), IL-2

(p<0,05). Paralel, pe fondul terapiei menţionate a survenit o creştere de trei ori a nivelului de IFN-γ,

antagonistului principal al interleuchinelor de tip Th2 (p<0,01).

Cele menţionate confirmă faptul că terapia antileucotrienică contribuie la descreşterea

intensităţii inflamaţiei alergice prin asanarea „mediului citochinic” şi conectarea răspunsului imun

la patternul Th1. Pe când steroizii, posedând acţiune antiinflamatoare universală directă şi indirectă,

deprimă neselectiv toate verigile imune[159].

Combinaţia steroidului inhalator cu modificatorul leucotrienelor în AB se prezintă nu numai

ca o sumare simplă a efectelor terapeutice a fiecăruia dintre remedii, ci este un caz de sinergism şi

autopotenţiere. Presupunem că acest fapt se explică prin aceea că scăderea nivelului de IL-2 şi IL-4

în sângele copiilor astmatici sporeşte receptivitatea căilor respiratorii la acţiunea

glucocorticosteroizilor [108].

De menţionat că efectul biologic identic al multor citochine creează posibilităţi largi de

compensare a deficitului unor mediatori cu alţi reprezentanţi ai acestora şi explică lipsa frecventă a

corelaţiei dintre starea „mediului citochinic” şi eficienţa clinică a terapiei [14, 39, 76, 91, 159, 160].

În această ordine de idei, se întreprind încercări de a elabora indici, calcularea cărora ar putea

reflecta obiectiv situaţia imunologică [63, 129, 223]. În studiul nostru clinic scăderea IL-4 a fost

insoţită de sporirea nivelului de IFNγ. De aceea, este logic a adopta în calitate de marker al gradului

Page 102: Astm Bronsic Copii

102

de activitate a procesului inflamator alergic raportul IL-4/IFNγ. Astfel, dacă la copii, pe fondul

tratamentului antileucotrienic, acest index scădea permanent şi s-a micşorat de 3 ori (de la 1/2 până

la 1/6), atunci la copiii care au urmat terapia de bază tradiţională (CSi), după reducerea dublă pe

parcursul primei luni, rămânea fix până la finisarea experimantului. Aceste date corelează atât cu

evoluţia clinică a maladiei, cât şi cu dinamica indicilor funcţionali respiratorii la copii, ceea ce

confirmă că indexul IL-4/IFNγ poate fi utilizat în aprecierea eficienţei tratamentului şi în

individualizarea terapiei antiinflamatoare la copiii suferinzi de astm bronşic atopic.

Se consideră că aproximativ a treia parte dintre pacienţii cu AB nu manifestă răspuns la

administrarea de mLT [44, 97, 195], însă factorii predispozanţi determinanţi ai sensibilităţii

terapeutice individuale nu sunt identificaţi.

În concordanţă cu rezultatele studiului efectuat, la toţi pacienţii, pe fondul antileucotrienelor,

se determina ameliorarea indicilor clinico-funcţionali, însă a avut loc o selectivitate terapeutică: în

55% din cazuri modificatorul leucotrienelor a fost mai efcient, decât CSi. Totuşi, ¼ dintre pacienţi

n-au atins controlul deplin asupra astmului la administrarea preparatului mLT Zespira. Aceste date

ne-au sugerat să delimităm cel mai sensibil fenotip al astmului bronşic la terapia antileucotrienică.

Numărul mic de cazuri studiate nu ne-a permis să găsim asociaţii statistic veridice, însă s-au

evidenţiat un şir de tendinţe importante.

Astfel, vârsta medie a copiilor sensibili la terapia antileucotrienică a fost de 9,4±1,2 ani,

valori mai scăzute comparativ cu vârsta medie a celor ce nu au răspuns pozitiv la tratament (în

medie 13,1±1,4 ani, p<0,05). Tratamentul cu mLT Zespira era mai eficient la pacienţii care au

suferit primul caz de acces astmatic până la vârsta de 6 ani, comparativ cu cei care au avut un debut

mai tardiv al maladiei (66,7±13,6% faţă de 50,0±14,4%, respectiv). Sensibilitatea la terapia

antileucotrienică depindea de tipul factorului-trigger pentru acutizările maladiei: tratamentul era

eficient în 75-80% din cazuri, când în calitate de factor declanşator serveau condiţiile meteo

nefavorabile, efortul fizic sau cel emoţional, şi numai în jumătate din cazuri de astm virus- sau

polen- indus. Analizând dependenţa finalului reuşit al tratamentului de forma clinică a maladiei, am

constatat eficienţa înaltă la pacienţii care indicau preponderent accese nocturne de astm bronşic

(63,1±13,9% cazurilor) şi accese de sufocare (66,7±13,6%); eficienţă mai joasă – în forma clinică

manifestată prin tuse (la 42,8±14,3 % din copii). La fel, succesul tratamentului nu depindea de

faptul dacă copilul a primit tratament antiinflamator pe parcursul a trei luni precedente studiului

(inclusiv steroizi). Aceste date ne motivează să reflectăm serios asupra elaborării tacticii cercetărilor

ulterioare.

Page 103: Astm Bronsic Copii

103

În contextul recomandărior practice, merită o atenţie deosebită faptul că eficienţa mLT

Zespira se manifesta deja în primele zile de tratament, ceea ce ne permite să recomandăm cure

scurte de terapie, cu scopul selectării pacienţilor receptivi la grupul respectiv de preparate.

Separarea eventualilor factori predictivi, care determină selecţia terapeutică la copiii cu astm

bronşic, poate constitui obiectul studiilor următoare, deoarece până în prezent nu este apreciat

gradul de influenţă a modificatorilor de leucotriene asupra restructurării arborelui bronhial. Nu sunt

descifrate interrelaţiile dintre mLT şi aspectul neurogen al inflamaţiei imune, căci este cunoscut

faptul că eicosanoizii, la care se referă şi leucotrienele, participă în biochimia neuropeptidelor.

Astăzi sunt acumulate dovezi veridice că variabilitatea răspunsului terapeutic la

antileucotriene se datorează polimorfismului genelor candidate, responsabile de enzimele sintezei

leucotrienelor (5-lipoxigenaza, LTC4-sintaza şi LTA4-hidrolaza). Posibil, descoperirile ştiinţifice în

acest domeniu vor asigura individualizarea tratamentului astmului bronşic în baza informaţiei

genotipice [128, 159, 195].

Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului clinic randomizat, putem să

concluzionăm că terapia combinată cu utilizarea mLT Zespira în doze licenţiate s-a dovedit a fi mai

eficientă decât monoterapia cu CSi Flixotide în doză zilnică 200µg/kg.

Pentru amplificarea credibilităţii statistice şi determinarea poziţiei cercetării noastră printre

alte studii în domeniu a fost efectuată meta-analiza datelor literaturii de specialitate (anexa 14). Cu

acest scop, utilizând surse privind datele bazate pe dovezi (Medline, Cochrane Register of

Controlled Trials, ClinicalTrials, Medscape), au fost identificate 31 de studii pediatrice despre

eficacitatea preparatelor antileucotrienice (aa. 1996–2007). După analiza conform criteriilor de

includere, doar 3 studii randomizate, „dublu-orb”, placebo-controlate au fost considerate eligibile

(10%), având deplină comunitate metodologică cu cercetarea dată după populaţia studiată, designul

studiului, durata intervenţiei şi evaluarea efectelor [97, 110, 181]. Studiile care nu corespundeau

criteriilor menţionate au fost excluse din analiză. Volumul eşantionului sumar a constituit 1108

copii. Reunind datele prin metoda statistică Mantel-Haenszel, a fost obţinut rezultatul statistic

general, care a confirmat faptul că tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast

(Zespira®, Singular®) la copiii cu astm bronşic moderat-persistent conduce la reducerea numărului

exacerbărilor maladiei aproximativ de 2 ori (RR=0,45; 95%CI:0,30-0,65; p<0,0001).

În concluzie, preparatul antileucotrienic Zespira, fiind un remediu antiastmatic eficient şi

inofensiv, poate fi utilizat în combinaţie cu steroizii inhalatori la copiii cu astm bronşic moderat

persistent în calitate de tratament aditiv, iar în cazul unei sensibilităţi înalte terapeutice – în calitate

de strategie de elecţie. Rezultatele analizei clinico-economice au demonstrat că schema de tratament

Page 104: Astm Bronsic Copii

104

cu includerea preparatului Zespira este mai avantajoasă din punct de vedere al cheltuielilor

serviciilor asistenţei medicale, iar implementarea acestei scheme asigură utilizarea raţională a

bugetului sistemului ocrotirii sănătăţii.

Aplicarea imunoterapiei nespecifice în astmul bronşic la copii

Este dovedit faptul că AB reprezintă un proces cronic, caracterizat de predominarea Th2-

fenotipului imunităţii. La baza acestui proces stă deficitul imun cu insuficienţa producţiei de

citochine de tip Th1, în special IFNγ, care activează puternic fagocitoză şi asigură, astfel, protecţia

antivirală [65, 122, 149, 164]. Prin urmare, dezechilibrul în sistemul mediatorilor imuni

condiţionează predispoziţia înaltă spre infecţii respiratorii recidivante la copiii cu astm bronşic.

Totodată, infecţiile respiratorii virale se prezintă drept factor-trigger pentru declanşarea accesului de

astm bronşic, scad eficienţa tratamentului de bază, agravează evoluţia şi prognosticul maladiei [35,

63, 129, 231]. Se constată un “cerc vicios”, care obligă savanţii să elaboreze metode eficiente de

imunoterapie nespecifică a copiilor cu AB.

Există studii care descriu utilizarea imunomodulatorilor de geneză bacteriană în schemele de

terapie complexă a astmului bronşic la copii (Ribomunil, Bronhomunal, ИPC-19). Fiind în fond

vaccine bacteriene, preparatele în cauză activează sistemul monocitar-macrofagal, sporind astfel

rezistenţa nespecifică a organismului, ceea ce contribuie la reducerea frecvenţei infecţiilor

intercurente [231]. Neajunsul acestor terapii constă în faptul că remediile date activează numai

veriga imună antiinfecţioasă locală, contribuind doar indirect la ameliorarea statutului imun al

copilului.

Este cunoscută şi o altă metodă de terapie imunomodulatoare la copiii cu maladii cronice

pulmonare, inclusiv astm bronşic – utilizarea remediilor timometice sintetice de generaţia a doua

(Vilon). Metoda dată este invazivă (introducere intramusculară) şi suficient de eficientă, deoarece

preparatele timometice stimulează toate verigile imunităţii mediate celular (atât Th1 cât şi T2),

sporind, astfel, şi mai mult indicele imunoreglator (Th/Ts), care la copiii cu astm bronşic este din

start sporit de câteva ori. Astfel, metoda descrisă nu lichidează dezechilibrul imun prezent la aceşti

copii, efectul clinic pozitiv fiind obţinut numai la 1/3 dintre pacienţi [236].

Au fost întreprinse mai multe încercări de a demonstra eficienţa preparatelor interferonice în

protocoalele de management al astmului bronşic la copiii predispuşi concomitent spre infecţii

respiratorii. Menţionăm că IFNγ posedă atât activitate imunomodulatoare antivirală şi

antibacteriană, cât şi efect antiastmatic direct, inhibând răspunsul imunologic de tip Th2. Astfel, în

literatura de specialitate sunt descrise efectele interferonului recombinat (Viferon) [239]. Însă autorii

au propus cure îndelungate de terapie (6 săptămâni conform unei scheme speciale), ceea ce

Page 105: Astm Bronsic Copii

105

condiţionează un preţ înalt al tratamentului, complianţă scăzută, provocată de negativismul

pacienţilor care sunt nevoiţi să urmeze câte 2-4 preparate zilnic, ani de-a rândul.

Spre deosebire de Viferon, preparatul interferonic testat Kipferon conţine un complex de

imunoglobuline A, M, G, ceea ce este un mare profit, deoarece, conform conceptului „anticorpurilor

blocanţi” [60, 120], IgG inhibează mai multe fenomene atopice, cum ar fi degranularea IgE-

dependentă a mastocitei.

Avantajele metodei studiate sunt: o eficienţă înaltă a imunocorecţiei datorită acţiunii exacte

asupra verigilor dereglate ale imunităţii, ceea ce conduce la normalizarea funcţiei respiraţiei externe

şi a stării clinice a pacienţilor. Datele acumulate pe parcursul studiului demonstrează că Kipferonul

posedă nu numai efect de substituţie, ci şi de interferonogeneză, stimulând producţia IFNγ propriu

în organism. Cu cât mai profunde sunt tulburările imune iniţiale, cu atât imunocorecţia a fost mai

eficientă (r=-0,81; p<0,001), fapt care impune necesitatea indicării terapiei imunomodulatoare la

copiii cu astm bronşic sever persistent.

Durata scurtă a curei de tratament (5 zile) oferă simplitate respectării prescripţiilor de către

pacieţi; metoda este de 5 ori mai ieftină comparativ cu metodele propuse anterior, ceea ce este

deosebit de important în condiţiile când pacientul cu astm bronşic este nevoit să urmeze o terapie

costisitoare de bază (β2-adrenomimetice selective, corticosteroide inhalatoare etc).

Generalizând poziţiile ştiinţifice de bază elaborate, putem să conchidem că cercetarea

efectuată a relevat conexiunii directe şi intermediare între condiţiile ecologice nefavorabile şi

caracterul clinico-evolutiv al astmului bronşic la copii şi a explicat principiile acestor interrelaţii la

nivel patogenic. Aşadar, riscul ecologic pentru dezvoltarea astmului varia esenţial în funcţie de

vârsta copiilor şi tipul poluanţilor, dar la baza lui stă influenţa xenobioticilor asupra verigilor

patogenetice profunde ale mecanismelor fiziologice de adaptare, cu modificarea calitativă a

reacţiilor imunologice ale organismului. Astfel, apare interacţiunea sinergetică a factorilor mediului

ambiant cu cei ereditari, biologici şi sociali, ceea ce cotribue la declanşarea patologiei alergice, în

special, a astmului bronşic la copiii expuşi şi asigură evoluţia mai gravă a maladiilor.

Astmul bronşic la copii se caracterizează prin multitudine etiologică, heterogenitatea

patternelor patogenetice, ceea ce impune necesitatea unei abordări terapeutice individualizate,

fenotip-specifice. Totodată, astmul este o manifesatare a atopiei sistemice la copii, de aceea

măsurile profilactice trebuie să fie perseverente şi continue la toate etapele de realizare a acestei

stări patologice.

Page 106: Astm Bronsic Copii

106

CONCLUZII

1. Poluarea mediului influenţează dezvoltarea astmului bronşic (RR=1,7; 95%IC:1,1-2,4; p<0,02),

însă gradul riscului ecologic variază esenţial în funcţie de vârsta copiilor şi tipul poluanţilor:

aerul atmosferic poluat favorizează apariţia maladiei şi contribuie la o evoluţie mai gravă la

adolescenţi (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3 faţă de RR=1,1 la copiii sub 10 ani, p<0,001), pe când

factorii hidrici nocivi acţionează indirect, provocând primul pas al „marşului atopic”, şi

reprezintă un factor de risc major de astm la copiii mai mici de 10 ani (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9

comparativ cu RR=1,1 la adolescenţi, p<0,001).

2. Predispoziţia ereditară constituie un factor determinant pentru apariţia astmului bronşic la copii

(RR=3,7; 95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001), interconexiunea factorilor ereditari şi celor

ecologici contribuie la realizarea fenotipică a maladiei. Ameliorarea condiţiilor ecologice

ar diminua cu o treime morbiditatea prin astm bronşic la copii (%RA=37,5).

3. Acţiunea cronică a sarcinilor ecologice contribuie la o restructurare profundă a sistemului

imunocompetent, cu modificarea calitativă a mecanismelor fiziologice de adaptare a

organismului, provocând comutarea reacţionării imune la patternul Th2 – substrat imun al

atopiei: hiper-IL-4 (30,9±7,1 pg/ml, p<0,05); hiper-LTC4 (35,2±5,7 ng/ml, p<0,01), inhibarea

răspunsului imun celular T (reducerea limfocitelor totale T până la 0,97±0,1 x109/l; p<0,001),

în special a fracţiei supresive (majorarea indicelui Th/Ts de 10 ori, p<0,001) şi, în consecinţă,

dublarea sintezei de IgE (în medie 354,8±64,6 UI/ml, faţă de 164,6±37,2 UI/ml în lotul de

control, p<0,01).

4. Refluxul gastroesofagian acompaniază astmul bronşic la copii în 80,0±10,3% din cazuri,

contribuie la o evoluţie mai severă a maladiei şi reduce eficienţa terapiei standard. S-a stabilit o

legătură directă între gradul de severitate a RGE şi gradul de labilitate a bronhiilor (r=0,55;

p<0,01) şi o corelaţie invers proporţională cu gradul de manifestare a inflamaţiei alergice,

marker al căreia sunt eozinofilia şi nivelul leucotrienei C4 în ser (r= -0,46; p<0,05 şi r= -0,64;

p<0,01 respectiv), ceea ce confirmă faptul că RGE este o verigă patogenică nonimună în

dezvoltarea astmului bronşic, la baza căreia stă hiperreactivitatea “bronhoesofagiană”.

5. Tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®) oferă o eficienţă

terapeutică înaltă în astmul bronşic la copii, exprimată prin descreşterea intensităţii inflamaţiei

alergice (cădere triplă a conţinutului seric de LTC4, p<0,001; IL-4 – de 2 ori, p<0,05; paralel cu

Page 107: Astm Bronsic Copii

107

creşterea de 3 ori a nivelului de IFNγ, p<0,01), ceea ce asigură obţinerea controlului asupra

maladiei la 75,0±6,8% din pacienţi (comparativ cu 47,0±7,9% la copiii cu monoterapie cu CSi,

p<0,01) şi reducerea dozei de steroizi de circa 2 ori (p<0,001), fapt care permite utilizarea

preparatelor antileucotrienice în calitate de remediu „hormon-reductor” sau în terapia de

fortificare la copiii cu astm bronşic; reducându-se de 2,4 ori cheltuielile financiare pentru

unitatea de eficacitate (30,4 lei/cură/pacient comparativ cu 74,2 – pe fondul monoterapiei

hormonale).

6. Modificarea metodei prin reducerea duratei de terapie imunomodulatoare cu remediul Kipferon

în tratamentul complex al astmului bronşic la copii ameliorează evoluţia maladiei drept rezultat

al echilibrării indicilor imunologici: scade nivelul de IL-4 în ser de circa 2 ori (p<0,001), IL-6 –

de 3,5 ori (p<0,001), se activează interferonogeneza – nivelul INFγ seric creşte de 3,5 ori

(p<0,001), ceea ce induce o remisiune stabilă, asigură complianţa înaltă şi un efect economic de

400 lei/cură/pacient în comparaţie cu alte scheme de imunocorecţie.

Page 108: Astm Bronsic Copii

108

RECOMANDĂRI PRACTICE

1. A promova politica de stat, elaborată de Guvernul RM, la toate nivelurile administrative, pentru

a garanta securitatea sănătăţii populaţiei prin diminuarea poluării componentelor mediului, a

asigura accesul populaţiei rurale la surse calitative de apă potabilă etc.

2. A întreprinde acţiuni prioritare la nivelul medical şi cel educativ spre diminuarea influenţei

negative a factorilor predispozanţi, precum morbiditatea mamei în timpul gravidităţii, implicări

perinatale, trecerea precoce la alimentaţia artificială, fumatul activ sau pasiv, sensibilizarea

organismului cu alergeni menajeri şi alimentari etc.

3. Se impune screeningul sistematic cu utilizarea metodei standarde (Protocolul internaţional

ISAAC) în zone ecologic compromise, cu scopul depistării copiilor-„suspecţi” la maladii

alergice pentru diagnosticarea oportună a patologiilor date şi suspendarea „marşului atopic”.

4. Se recomandă utilizarea spirografiei la copiii mai mari de 5 ani cu statut atopic în calitate de test-

screening, pentru aprecierea hiperreactivităţii bronhiilor şi delimitarea copiilor suspectaţi de

astm bronşic.

5. Pacienţilor care nu răspund adecvat la tratamentul standard al astmului bronşic li se va indica

examinarea suplimentară pentru excluderea refluxului gastroesofagian şi corecţia terapeutică

oportună, în special în cazul testului spirografic bronhodilatator negativ (sporirea FEV1 < 12%

peste 15 minute după inhalarea a 2 pufuri de Salbutamol), asociat cu labilitatea înaltă diurnă a

bronhiilor (> 20%, conform datelor de peak-flow-metrie); corecţie terapeutică oportună în cazul

depistării BRGE.

6. A recomanda preparatul antileucotrienic Zespira în doze licenţiate la copiii cu astm bronşic

moderat persistent, în complex cu tratamentul hormonal cu reducerea treptată a dozei de steroizi

inhalatori de 2 ori după obţinerea controlului deplin asupra maladiei (conform datelor clinice şi

celor spirografice). Cura scurtă de terapie antileucotrienică poate servi drept criteriu pentru

delimitarea pacienţilor cu sensibilitate terapeutică înaltă şi alegerea tacticii curative individuale.

7. Considerăm raţională includerea preparatului antileucotrienic Zespira în „Lista medicamentelor

compensate din fondurile asigurării obligatorii de asistenţă medicală” a CNAM pentru copiii

suferinzi de astm bronşic.

8. A prescrie imunomodulatorul interferonic Kipferon, în complex cu terapia de bază a astmului

bronşic la copiii frecvent bolnavi de IRVA în stadiu de remisiune a bolii, în calitate de remediu

eficient de profilaxie a acutizărilor maladiei. Schema de tratament: 250 000 şi 500 000 UI

(respectiv pentru copiii mai mici sau mai mari de 7 ani) cu interval de 12 ore, 5-10 zile.

Page 109: Astm Bronsic Copii

109

REZUMAT Marina ARAMĂ

INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI, MECANISMELOR

PATOGENETICE ŞI EVOLUŢIEI CLINICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII

Lucrarea prezintă rezultatele studiului de cohortă al 854 de copii din localităţi cu diferit grad de

poluare a aerului atmosferic şi a apei potabile. Screeningul cu utilizarea protocolului standard (ISAAC) a

relevat simptome ale astmului bronşic (AB) în anamneză la 11,0±1,1% din respondenţi. Acest indice se

înregistra de 1,5 ori mai frecvent în zonele ecologic compromise (p<0,05) şi de 2 ori mai frecvent în mediul

urban, comparativ cu cel rural (p<0,001). S-a stabilit că influenţa aeropoluanţilor favorizează apariţia AB şi

contribuie la evoluţia mai gravă a maladiei la adolescenţi (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3; p<0,001), pe când

consumul apei necalitative provoacă primul pas al “marşului atopic” – eczema – şi majorează riscul formării

astmului la copiii mai mici de 10 ani (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001).

A fost demonstrat faptul că în condiţiile sarcinii ecologice la copii se activizează patternul Th2 de

reacţionare imună: se dezvoltă deficitul imun T-celular (0,97±0,1 x109/l; p<0,001) cu majorarea indicelui

Th/Ts (p<0,001), creşte conţinutul în ser al IL-4 (30,9±7,1 pg/ml, p<0,05), LTC4 (35,2±5,7 ng/ml, p<0,01)

şi IgE total (354,8±64,6 UI/ml, faţă de 164,6±37,2 UI/ml în lotul de control, p<0,01).

Prin рН-metrie gastroesofagiană de 24 de ore a fost diagnosticat reflux patologic la 80,0±10,3% din

copiii cu AB. S-a stabilit că gradul de severitate a RGE corelează direct cu gradul de labilitate a bronhiilor

(r=0,55; p<0,01) şi este invers proporţional cu markerii inflamaţiei alergice – eozinofilia (r= -0,46; p<0,05)

şi nivelul leucotrienei C4 în ser, (r= -0,64; p<0,001), ceea ce confirmă faptul că RGE este o verigă patogenică

nonimună în mecanismul dezvoltării astmului bronşic.

Rezultatele studiului clinic randomizat „dublu-orb”, placebo-controlat au confirmat că alăturarea

modificatorului leucotrienelor Montelukast (Zespira®), în tratamentul complex de bază la copiii cu astm

bronşic moderat persistent asigură efectul antiinflamator aditiv (se reduce de 3 ori conţinutul seric de LTC4,

p<0,001; IL-4 – de 2 ori, p<0,05; paralel creşte triplu nivelul de IFNγ, p<0,01), ceea ce permite obţinerea

controlului asupra AB la 75,0±6,8% din pacienţi (comparativ cu 47,0±7,9% la copiii cu monoterapie 200 µg/kg

de Flixotide, p<0,01) şi micşorarea dozei de corticosteroizi inhalatori de circa 2 ori (p<0,001), reducându-se

de 2,4 ori cheltuielile financiare pentru unitatea de eficacitate.

S-a demonstrat că administrarea unor cure scurte de terapie cu preparatul imunomodulator Kipferon

la copiii cu AB, frecvent bolnavi de IRVA, restabileşte echilibrul indicilor imunologici, scăzând semnificativ

nivelul de IL-4 şi IL-6 în ser (p<0,001), activizând interferonogeneza (p<0,001), ceea ce conduce la creşterea

imunităţii nespecifice şi asigură profilaxia excerbării astmului bronşic. Efectul economic constituie

400 lei/cură/pacient, în comparaţie cu alte scheme de imunocorecţie.

Cuvintele-cheie: copii, astm bronşic, aeropoluanţi, poluarea apei potabile, factori de risc, reflux

gastroesofagian, inflamaţie alergică, citochine, modificator al leucotrienelor, imunomodulare.

Page 110: Astm Bronsic Copii

110

SUMMARY Marina ARAMA

INTERCONNECTION BETWEEN ENVIRONMENTAL FACTORS, PATHOGENETIC

MECHANISMS AND CLINICAL COURSE OF PAEDIATRIC ASTHMA

The cohort study is based on an analysis of 854 children residing in areas with varying levels of air

and drinking water pollution. Standard protocol screening (ISAAC) revealed symptoms of bronchial asthma

in the anamnesis of 11.0±1.1% respondents. This indicator was 1.5 times higher in the compromised zones

compared to control, (p<0.05), and 2 times higher in urban settings compared to the rural zones (p<0.001). It

was established that the exposure to outdoor air pollutants increases the risk of asthma and contributes to a

more severe course in adolescents (RR=3.4; 95%IC: 1.6-7.3; p<0.001); the use of poor quality water, triggers

the first step “the atopic march” – eczema, and increases the likelihood of asthma evolution in children

before 10 years (RR=6.4; 95%CI: 1.1-35.9; p<0.001).

It is demonstrated that environmental stress in children leads to activation of Th2-pattern immunity:

the T-cell immunodeficiency develops (0.97±0.1x109/l, p<0.001) with an increase of Th/Ts (p<0.001), the

blood levels of IL-4 increase (30.9±7.1 pg/ml, p<0.05), LTC4 (35.2±5.7 ng/ml, p<0.01) and total IgE

(354.8±64.6 IU/ml, versus 164.6±37.2 IU/ml in the control group, p<0.01).

24-h gastroesophageal рН-monitoring revealed pathological reflux in 80.0±10.3% of children with

asthma. It was established that the severity of the GERD correlates with the degree of bronchial lability

(r=0.55; p<0.01), an was inversely proportional to the markers of allergic inflammation – eosinophillia

(r= -0.46; p<0.05) and the blood level of LTC4, (r= -0.64; p<0.001), which justifies the view that GER is a

nonimune pathogenetic link of the mecahanism of evolution of asthma in children.

A double blinded placebo-controlled clinical trial demonstrated that inclusion of Montelukast

(Zespira®), a leucotriene modifier, in the controller medications for children with moderate asthma ensures

an additive anti-inflamatory effect (a 3-fold reduction of blood levels of LTC4, p<0.001; a 2-fold reduction of

IL-4, p<0.05; 3-fold increase in the level of γIFN, p<0.01), which allows to achieve controlled asthma in

75.0±6.8% patients (compared to 47.0±7.9% on therapy with 200 µg/kg of Flixotide, p<0.01) and a 50%

reduction in the doses of inhaled corticosteroides (p<0.001), thus reducing 2.4 times the financial cost of

achieving a unit of effect.

It was demonstrated that a short immunomodulative treatment course with Kipferone, in children

with asthma and with frequent episodes of respiratory infections, restores the immunological balance, and

significantly reduces the blood level of IL-4 and IL-6 (p<0.001), activates the interferonogenesis (p<0.001),

which increases the non-specific immunity and provides protection from asthma exacerbations. The

economic effect is 40$/treatment course/patient compared to other schemes of immunocorrection.

Кey words: children, bronchial asthma, air pollution, potable water pollution, risk factors,

gastroesophageal reflux, allergic inflammation, cytokine, leukotriene modifier, immunomodulation.

Page 111: Astm Bronsic Copii

111

РЕЗЮМЕ Марина АРАМЭ

ВЗАИМОСВЯЗЬ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ

МЕХАНИЗМОВ И КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У

ДЕТЕЙ В работе представлены результаты когортного исследования 854 детей, проживающих на

территориях с различным уровнем загрязнения воздуха и питьевой воды. Скрининг с использованием

стандартного протокола (ISAAC) выявил наличие симптомов бронхиальной астмы (БА) в анамнезе

11,0±1,1% опрошенных. Этот показатель в экологически компромиссных зонах был в 1,5 раза выше,

чем в контрольных (p<0,05), в городе – в 2 раза выше, чем в селе (p<0,001). Установлено, что

воздействие аэрополлютантов проявляет максимальный риск формирования БА и способствует более

тяжелому её течению у подростков (RR=3,4; 95%IC:1.6-7.3; p<0,001), а употребление некачественной

питьевой воды, провоцируя первый шаг “атопического марша” – экзему, повышает вероятность

развития астмы у детей до 10 лет (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001).

Доказано, что в условиях экологических нагрузок у детей активизируется Th2-паттерн

иммунитета: развивается T-клеточный дефицит (0,97±0,1x109/л, p<0,001) с повышением индекса

Th/Ts (p<0,001), увеличивается содержание в крови ИЛ-4 (30,9±7,1 пг/мл, p<0,05), ЛТC4 (35,2±5,7 нг/мл,

p<0,01) и общего IgE (354,8±64,6 МЕ/мл, против 164,6±37,2 МЕ/мл в группе контроля, p<0,01).

Суточная гастроэзофагеальная рН-метрия выявила патологический рефлюкс у 80,0±10,3%

детей с БА. Было установлено, что степень тяжести ГЭР коррелирует со степенью лабильности

бронхов (r=0,55; p<0,01) и обратно пропорциональна маркёрам аллергического воспаления –

эозинофилии (r= -0,46; p<0,05) и уровню ЛТC4, в крови (r= -0,64; p<0,001), что дает право считать

ГЭР неиммунным патогенетическим звеном в механизме развития БА у детей.

В ходе двойного “слепого”, плацебо-контролируемого клинического испытания было

доказано, что подключение модификатора лейкотриенов Зеспира в комплекс базисной терапии детей

с БА среднетяжелого течения обеспечивает аддитивный противовоспалительный эффект (снижение

уровня ЛТC4 в крови в 3 раза, p<0,001; ИЛ-4 – в 2 раза, p<0,05; повышение γИФН в 3 раза, p<0,01),

что позволяет достичь полный астма-контроль у 75,0±6,8% пациентов (по-сравнению с 47,0±7,9% на

фоне 200 мкг/кг Фликсотида, p<0,01) и двукратно снизить дозу ингаляторных стероидов (p<0,001).

Показано, что короткий курс лечения иммуномодулятором Кипферон у детей с БА, часто

болеющих ОРВИ, восстанавливает иммунологический дисбаланс, достоверно снижая в крови

уровень ИЛ-4 и ИЛ-6 (p<0,001), активируя интерфероногенез (p<0,001), что повышает

неспецифический иммунитет и обеспечивает профилактику обострений БА. Экономический эффект

составляет 400 леев/курс/пациент в сравнении с другими схемами иммунокоррекции.

Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, аэрополлютанты, загрязнение питьевой воды, факторы

риска, рефлюкс, аллергическое воспаление, цитокины, модификатор лейкотриенов, иммуномодуляция.

Page 112: Astm Bronsic Copii

112

LISTA ABREVIERILOR

ISAAC – International Study of Asthma and Allergy in Childhood

GINA – Global Initiative for Asthma

ICCAD II – International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II

ARIA – Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

ERS – European Respiratory Society

AB – astmul bronşic

DA – dermatită atopică

RA – rinită alergică

SDR – sindrom dermatorespirator

%ZLAB – procentul zilelor libere de astm bronşic

FRE – funcţia respiraţiei externe

FVC – capacitatea vitală forţată

FEV1 – volumul expirator maxim pe secundă

PEF – debitul expirator de vârf

MEF25-75 – debitul expirator mediu la jumătatea capacităţii vitale

FEV1/FVC – Indexul Tiffeneau

HRB – hiperreactivitatea bronhiilor

Th – limfocite T-helper

IgE – imunoglobulina E

IFNγ – interferon-gama

IL-2, 4, 6, 12 – interleuchine 2, 4, 6, 13

LTC4 – leucotriena C4

CSi – corticosteroizii inhalatori

mLT – modificatorul leucotrienelor

RR – risc relativ (odds ratio)

%RA – procentul de risc atribuabil

Page 113: Astm Bronsic Copii

113

BIBLIOGRAFIE

1. ADAMS NP, BESTALL JC, JONES P, et al. Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Issue 3, CD003534.

2. AKBARI O., FAUL J., HOYTE E., et al. CD4+ invariant T-cell-receptor + natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354 (11), p.1117-1129.

3. ANONYM. A plea to abandon asthma as a disease concept. Lancet, 2006, vol.368, p.705. 4. APTER AJ, SZEFLER SJ. Advances in adult and pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol,

2006, vol.117 (3), p. 512-518. 5. ARRUDA LK, SOLE D., BAENA-CAGNANI CE. Risk factors for asthma and atopy. Curr

Opin in Allergy & Clin Immun, 2005, vol.5 (2), p.153-159. 6. ARSHAD S., BATEMAN B., MATTHEWS S. Primary prevention of asthma and atopy

during childhood by allergen avoidance in infancy: a randomised controlled study. Thorax, 2003, vol.58 (6), p.489-493.

7. ASHER MI et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phase One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet, 2006, vol.368, p.733–743.

8. AYRES J., JYOTHISH D., NINAN T. Brittle asthma. Paediatr Respir Rev, 2004, vol.5 (1), p.40-44.

9. BACHAR L., BONER A., CARLSEN P., et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008, vol.63, p.5-34.

10. BAENA-CAGNANI C., ROSSI G., CANONICA G. Airway remodelling in children: when does it start? Curr Opin Allergy & Clin Immun, 2007, vol.7 (2), p.196-200.

11. BAI T., KNIGHT D. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences. Clinical Science, 2005, vol.108 (6), p.463-477.

12. BARCLAY L. New Guidelines for Esophageal Reflux Testing. Am J Gastroenterol, 2007, vol.102, p.668-685.

13. BAREN JM, BOUDREAUX ED, BRENNER BE, et al. Randomized controlled trial of emergency department interventions to improve primary care follow-up for patients with acute asthma. Chest, 2006, vol.129 (2), p.257-265.

14. BARTOLI M., BACCI E., CARNEVALI S., et. al. Clinical assessment of asthma severity partially corresponds to sputum eosinophilic airway inflammation. Respir Med, 2004, vol.98 (2), p.184-193 (ISSN: 0954-6111).

15. BATEMAN ED, BOUSHEY HA, BOUSQUET J, et al. GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170 (8), p.836-844.

16. BECKER A, LEMIERE C, BERUBE D, et al. Summary of recommendations from the Canadian Asthma Consensus Guidelines. Canadian Med Association J, 2005, vol.173 (6), p.3-11.

17. BEGGS P., BAMBRICK H. Is the Global Rise of Asthma an Early Impact of Anthropogenic Climate Change? Environ Health Perspect, 2005, vol.113 (8), p.915-919.

Page 114: Astm Bronsic Copii

114

18. BERRY MA, HARGADON B, SHELLEY M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354, p.697-708.

19. BEUTHER D., WEISS S., SUTHERLAND E. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.174 (2), p.112-119.

20. BIERBAUM S., HEINZMANN A. The genetics of bronchial asthma in children. Respiratory Medicine, 2007, vol.101 (7), p.1369-1375.

21. BISGAARD H., ZIELEN S., GARCIA-GARCIA M., et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005, vol.171 (4), p.315-322.

22. BLECK B., TSE D.B., JASPERS I., et al. Diesel exhaust particle-exposed human bronchial epithelial cells induce dendritic cell maturation. J Immunol, 2006, vol.176, p.7431.

23. BOTNARU, VICTOR. Evaluarea funcţională respiratory. Chişinău, 2007, 100p. 24. BOUSQUET J., VAN CAUWENBERGE P., KHALTAEV N., et al. Allergic rhinitis and its

impact on asthma (ARIA). WHO. Pocket Guide, 2002, vol. 23, p.5-6. 25. BOYCE J. Mast cells: beyond IgE. Review. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (1), 24-32.

26. British Guideline on the Managenent of Astma. British Thoracic Society. Quik Referance Guide, 2004 (ISBN 1 899893 28 8). Available at: www.brit-thoracic.org.uk.

27. BRUSSEE J., SMIT H., VAN STRIEN R., et al. Allergen exposure in infancy and the development of sensitization, wheeze, and asthma at 4 years. J Allergy Clin Immunol, 2005, p.115-946 (ISSN: 0091-6749).

28. BUMBACEA D., CAMPBELL D., NGUYEN L., et al. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J, 2004, vol.24 (1), p.122-128.

29. BURNEY P., NEWSON R., BURROWS M. The effects of allergen in outdoor air on both atopic and nonatopic subjects with airway disease. Allergy, 2008, vol.63, p.542-546.

30. BUSH A. Treatment of the wheezing infant: a phenotype based approach. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.3-4 (ISSN 1512-2778).

31. California Environmental Protection Agency: Office of Environmental Health, Hazard Assessment. Health effects of exposure to environmental tobacco smoke, 2003. Available at: http://www.oehha.org/air/environmental_tobacco/ finalets.html.

32. CARROLL W. Asthma genetics: pitfalls and triumphs. Paed Respir Reviews, 2005, vol.6, p.68-74.

33. CĂRA A., BUNTINX F. Industrial air pollution and children's respiratory health: A natural experiment in Călăraş. Eur J of Gener Pract, 2007, vol.13 (3), p.135-143.

34. CHAN-YEUNG M., DIMICH-WARD H. Respiratory health effects of exposure to environmental tobacco smoke. Respirology, 2005, vol.10 (4), p.553.

35. CHAN-YEUNG M., BECKER A. Primary prevention of childhood asthma and allergic disorders. Review. Curr Opin Allergy & Clin Immun, 2006, vol.6 (3), p.146-151.

36. CHEN Y., RENNIE D., CORMIER Y., et al. Sex specificity of asthma associated with objectively measured body mass index and waist circumference: the Humboldt study. Chest, 2005, vol.128, p.3048-3054.

37. CHANG A, GAFFNEY J, EASTBURN M, et al. Cough quality in children: a comparison of subjective vs. bronchoscopic findings. Resp Research, 2005, vol.6 (1), p.3.

Page 115: Astm Bronsic Copii

115

38. CHANG A., WINTER D., ACWORTH J. Leukotriene receptor antagonist for prolonged non-specific cough in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD005602.

39. CIPRANDI G. et al. Nasal cytokine modulation by montelukast in allergic children, pilot study. Allerg Immunol (Paris), 2003, vol.35 (8), p.295-299.

40. Circular. Acute Management of Infants and Children with Asthma. NSW Health departament by Guidelines for the hospitalisation of Children. From The Cochrane Library, Issue 1, 2005.

41. COHN L., ELIAS J., CHUPP G. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu Rev Immunol, 2004, vol.22, p.789-815.

42. COVAR RA, SPAHN JD, MURPHY JR, SZEFLER SJ. Childhood Asthma Management Program Research Group. Progression of asthma measured by lung function in the childhood asthma management program. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170 (3), p.234-241.

43. COURTNEY A., DANIEL F., MCCARTER M., POLLART S. Childhood Asthma: Treatment Update. American Family Physician, №10, 2005, vol.71.

44. DAHLEN SE. Treatment of asthma with antileukotrienes: first line or last resort therapy? Eur J Pharmacol, 2006, vol.533, p.40-56 (PMID: 16510137).

45. DAL NEGRO R. and AUBIER M. Broncheal asthma and gastroesophageal reflux. In: Asthma (Ed. F.Chug, L.M.Fabbri). Eur Res monograph, 2003, p. 260-277.

46. DEL-RIO-NAVARRO B., FANGHÄNEL G., BERBER A., et al. The relationship between asthma symptoms and anthropometric markers of overweight in a Hispanic population. J Investig Allergol Clin Immunol, 2003, vol.13 (2), p.118-23 (ISSN: 1018-9068).

47. DEVILLIER P., BACCARD N., ADVENIER C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma. Pharmacol. Res., 1999, vol.40 (1), p.3-13.

48. DIK N, TATE RB, MANFREDA J, et al. Risk of physician-diagnosed asthma in the first 6 years of life. Chest, 2004, vol.126, p.1147-1153.

49. DINAKAR C. Monitoring of asthma control in children. Review. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2006, vol.6 (2), p.113-118.

50. DIXON A. et al. Allergic rhinitis and sinusitis in asthma: differential effects on symptoms and pulmonary function. Chest, 2006, vol.130, p.429-435.

51. DOKIC D. Asthma and rhinitis part of cronic allergic respiratory syndrome. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.10-11 (ISSN 1512-2778).

52. DUCA G., CAZAC V., GÎLCA G. Poluanţi Organici Persistenţi. Starea actuală şi evaluarea capacităţilor de monitoring în Republica Moldova. Chişinău. 2004, 52 p.

53. DUCHARME FM, Di SALVIO F. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Systematic Reviews, 2004, Issue 4, CD002314.

54. EDER W., EGE M., VON MUTIUS E. The asthma epidemic. N Engl J Med, 2006, vol.355 (21), p.2226-2235.

55. EGGLESTON P., DIETTE G., LIPSETT M., et al. Lessons Learned for the Study of Childhood Asthma from the Centers for Children's Environmental Health and Disease Prevention Research. Environ Health Perspect, 2005, vol.113 (10), p.1430-1442 (ISSN: 0091-6765).

Page 116: Astm Bronsic Copii

116

56. ELLWOOD P., ASHER MI, BEASLEY R., et al. The international study of asthma and allergies in childhood (ISAAC): phase three rationale and methods. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2005, vol.9, p.10-16.

57. ESTELLE F., SIMONS R. Moving forward in pediatric allergy and immunology. Pediatr. Allergy Immunol, 2003, vol.14 (4), p.243-245.

58. FEDERICO M., COVAR R., BROWN E., et al. Racial differences in T-lymphocyte response to glucocorticoids. Chest, 2005, vol.127 (2), p.571-578.

59. FLEMING L., WILSON N., BUSH A. Difficult to Control Asthma in Children. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (2), p.190-195.

60. FLICKER S., VALENTA R. Renaissance of blocking antibody concept in type I allergy. Int Arch All Immunol, 2003, vol.132, p.13-24.

61. FORASTIERE F., SUNYER J., FARCHI S., et al. Number of offspring and maternal allergy. Allergy, 2005, vol.60, p.510-514.

62. FORD ES. The epidemiology of obesity and asthma. Review. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (5), p.897-909.

63. FRIEDLANDER S., JACKSON D., GANGNON R., et al. Viral infections, cytokine dysregulation and the origins of childhood asthma and allergic diseases. Review. Ped Infectious Disease J, 2005, vol.24 (11), p.170-176.

64. FRIEDMAN N., ZEIGER R. The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115, p.1238.

65. FUHLBRIGGE A. Asthma severity and asthma control: symptoms, pulmonary function, and inflammatory markers. Curr Opin Pulm Med, 2004, vol.10 (1), p.1-6 (ISSN: 1070-5287).

66. GALLI S., KALESNIKOFF J., GRIMBALDESTON M., et al. Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent advances. Ann Rev Immunol, 2005. vol.23, p.749-786.

67. GAO PS, HUANG SK. Genetic aspects of asthma. Panminerva Med. 2004, vol. 46, p.121-134.

68. GARCIA-GARCIA ML, WAHN U., GILLES L., et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics, 2005, vol.116 (2), p.360-369.

69. GARCIA-MARCOS L, QUIROS AB, et al. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain. Allergy, 2004, vol.59 (12), p.1301-1307.

70. GAUDERMAN W., AVOL E., LURMANN F., et al. Childhood asthma and exposure to traffic and nitrogen dioxide. Epidemiology, 2005, vol.16, p.737-743.

71. GELFAND E., DAKHAMA A. CD8+ T lymphocytes and leukotriene B4: novel interactions in the persistence and progression of asthma. J Allergy Clin Immun, 2006, vol.117 (3), p.577-582.

72. GERN J., REARDON C., HOFFJAN S., et al. Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (2), p.307-314.

Page 117: Astm Bronsic Copii

117

73. GILBERT N., GOLDBERG M., BECKERMAN B., et al. Assessing spatial variability of ambient nitrogen dioxide in Montreal, Canada, with a land-use regression model. J Air Waste Manag Assoc, 2005, vol.55 (8), p.1059-1063.

74. GILLILAND F., BERHANE K., ISLAM T., et al. Obesity and the risk of newly diagnosed asthma in school-age children. Am J Epidemiol, 2003, vol.158, p.406-415.

75. GILMOUR M., JAAKKOLA M., STEPHANIE J. How Exposure to Environmental Tobacco Smoke, Outdoor Air Pollutants, and Increased Pollen Burdens Influences the Incidence of Asthma. Environ Health Perspect, 2006, vol.114 (4), p.627-633.

76. Global srtategy for asthma management and prevention (GINA), 2006, 90 p. Available from http://www.ginasthma.org.

77. GOLD BD. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the relationship. Review. J of Pediatrics, 2005, vol.146 (3), p.13-20.

78. GOLD BD, WRIGHT R. Population disparities in asthma. Review. Annual Review of Public Health, 2005, vol.26, p.89-113.

79. GOLD M., KEMP A. Atopic disease in childhood. MJA, 2005, vol.182 (6), p.298-304.

80. GOLDBERG S., ERAN I., SCHWARTZ SH. Asthma Prevalence, Family Size, and Birth Order. Chest, 2007, vol.131 (6), p.1747-1752.

81. GORDIAN M., HANEUSE S., WAKEFIELD J. An investigation of the association between traffic exposure and the diagnosis of asthma in children. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2006, vol.16, p.49-55.

82. GORENSTEIN A., LEVINE A., BOAZ M., et al. Severity of acid gastroesophageal reflux assessed by pH metry: is it associated with respiratory disease? Pediat Pulmonol, 2003, vol.36 (4), p.330-334.

83. GOTZSCHE P., JOHANSEN H., SCHMIDT L., BURR M. House dust mite control measures for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004(4), CD001187.

84. GRIGG J. Management of paediatric asthma. Postgrad Med J, 2004, vol.80 (947), p.535-540. 85. GREEN R., BRIGHTLING C., BRADDING P. The Reclassification of Asthma Based On

Subphenotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (1), p.43-50. 86. GRONEBERG D., QUARCOO D., FROSSARD N., FISCHER A. Neurogenic mechanisms in

bronchial inflammatory diseases. Allergy, 2004, vol.59 (11), p.139-152. 87. GUILBERT T., MORGAN W., ZEIGER R., et al. Long-term inhaled corticosteroids in

preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354 (19), p.1985-1997. 88. HAGENDORENS M., EBO D., SCHUERWEGH A., et al. Differences in circulating

dendritic cell subtypes in cord blood and peripheral blood of healthy and allergic children. Clin Exp Allergy, 2003, vol.33(5), p.633-639.

89. HALONEN M., STERN D. Predicting the course of asthma. Allergy Asthma Proc, 2006, vol.27, p.328-331.

90. HARDING S. Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin North Am, 2005, vol.25, p.131.

91. HARTEL C., ADAM N., STRUNK T., et al. Cytokine responses correlate differentially with age in infancy and early childhood. Clin Exp Immunol, 2005, vol.142, p.446-453.

Page 118: Astm Bronsic Copii

118

92. HOFFJAN S., OSTROVNAJA I., NICOLAE D., et al. Genetic variation in immunoregulatory pathways and atopic phenotypes in infancy. J. Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113, p.511-518.

93. HOLGATE S., POLOSA R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.780-793.

94. JADAD A., MOHER M., BROWMAN G., et al. Systematic reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ, 2000, vol.2, p.224-241.

95. JAMES A. Airway remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med, 2005, vol.11 (1), p.1-6. 96. JEREMY D., MARK H. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma

among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics, 2006, vol.118, p.344-345.

97. JOHANSTON NW, MANDHANE PJ, DAI J, et al. Attenuation of the September Epidemic of Asthma Exacerbations in Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to Usual Therapy. Pediatrics, 2007, vol.120 (3), p.e702-e712.

98. JOOS S, MIKSCH A, SZECSENYI J, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax, 2008, vol.63, p.453-462.

99. JUBBER A. Respiratory complications of obesity. Int J Clin Pract, 2004, vol.58, p.573-580. 100. JUHN Y., WEAVER A., KATUSIC S., YUNGINGER J. Mode of delivery at birth and

development of asthma: a population-based cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.116, p.510.

101. KAPPLER M., LANG T. Gastroosophagaler Reflux und Atemwegserkrankungen. Monatsschrift Kinderheikd, 2005, vol.153, p.220-227.

102. KARMAUS W., ENELI I. Maternal atopy and the number of offspring: is there an association? Pediatr Allergy Immunol, 2003, vol.14, p.470-474.

103. KARMAUS W., JOHNSON C. Invited commentary: sibship effects and a call for a comparative disease approach. Am J Epidemiol, 2005, vol.162, p.133-138.

104. KAY A., PHIPPS S., ROBINSON D. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma. Trends Immunol, 2004, vol.25 (9), p.477-482.

105. KAZA V, BANDI V, GUNTUPALLI KK. Acute severe asthma: recent advances. Curr Opin Pulm Med, 2007, vol.13, p.1-7.

106. KEELEY D., MCKEAN M. Asthma and Other Wheezing Disorders in Children. Clinical Evidence Concise, 2006, vol.15, p.68-73.

107. KELLEY CF, MANNINO DM, HOMA DM. Asthma phenotypes, risk factors, and measures of severity in a national sample of US children. Pediatrics, 2005, vol.115 (3), p.726-731 (ISSN: 1098-4275).

108. KEMP A., JAMES А. Recent advances in the management of asthma using leukotriene modifiers. American Journal of Respiratory Medicine, 2003, vol.2 (2), p.139-156.

109. KEMP A., BJORKSTEN B. Immune deviation and the hygiene hypothesis: A review of the epidemiological evidence. Pediatr. Allergy Immunol., 2003, vol.14 (2), p.74-80.

Page 119: Astm Bronsic Copii

119

110. KNORR B, MATZ J, BERNSTEIN JA, et al. Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14-Year-Old Children: A Randomized, Double-blind Trial. JAMA (Journal American Medical Association), 1998, vol.279 (15), p.1181-1186.

111. KOH G., SHEK L., GOH D., et al. Eosinophil cationic protein: is it useful in asthma? A systematic review. Respiratory Medicine, 2007, vol.101 (4), p.696-705.

112. KOH MS, TEE A, LASSERSON TJ, IRVING LB. Inhaled corticosteroids compared to placebo for prevention of exercise induced bronchoconstriction. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4. CD002739.

113. KOPRIVA F., SOBOLOVA L., SZOTKOWSKA J., ZAPALKA M. Treatment of chronic cough in children with montelukast, a leukotriene receptor antagonist. Journal of Asthma, 2004, vol.41 (7), p.715-720.

114. KRAWIEC M. and LEMANSKE R. Wheezing in infants. Textbook of Pediatrics, 17th ed. Philadelphia, 2004, p.1417-1419.

115. KRISHNA P., TERRY W. Eosinophilic Oesophagitis: A Common Cause of Dysphagia in Young Adults? Int J Clin Pract, 2008, vol.62 (7), p.1096-1107.

116. KUEHNI C., STRIPPOLI M., ZWAHLEN M., SILVERMAN M. Association between reported exposure to road traffic and respiratory symptoms in children: evidence of bias. Int J Epidemiol, 2006, vol.35, p.779-786.

117. KUIPERS H., LAMBRECHT B. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T cells in asthma. Review. Curr Opin Immunol, 2004, vol.16 (6), p.702-708.

118. KULL I., ALMQVIST C., LILJA G., et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.755.

119. KURUKULAARATCHY R., MATTHEWS S., HOLGATE S., et al. Predicting persistent disease among children who wheeze during early life. Eur Respir J, 2003, vol.22, p.767-771.

120. LANZAVECCHIA A., CORTI D., SALLUSTO F. Human monoclonal antibodies by immortalization of memory B cells. Curr Opin Biotechnol, 2007, vol.18, p.523-528.

121. LARCHE M., ROBINSON D., KAY A. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (3), p.450-463.

122. LASSERSON T., CATES C., FERRARA G. Combination fluticasone and salmeterol vesus combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD004106.

123. LEVY M., FLETCHER M., PRICE D., et al. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim Care Respir J, 2006, vol.15 (1), p.20-34.

124. LEUNG T., WONG G., KO F., LAM C., FOK T. Clinical and atopic parameters and airway inflammatory markers in childhood asthma: a factor analysis. Thorax, 2005, vol.60 (10), p.822-826 (ISSN: 0040-6376).

125. LEX C., FERREIRA F., ZACHARASIEWICZ A., et al. Airway eosinophilia in children with severe asthma: predictive values of noninvasive tests. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.174, p.1286-1291.

126. LI A., TSANG T., CHAN D., SUNG R. Induced sputum in childhood asthma. Hong Kong Medical J, 2005, vol.11 (4), p.289-294.

Page 120: Astm Bronsic Copii

120

127. LICARI L., NEMER L., TAMBURLINI G. Children’s health and environment: developing action plans. WHO Library Cataloguing in Publication Data, 2006, p.5-29.

128. LIMA JJ, ZHANG S, GRANT A, et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.173, p.379-385.

129. LITONJUA A., SPARROW D., GUEVARRA L., et al. Serum interferon-gamma is associated with longitudinal decline in lung function among asthmatic patients: the Normative Aging Study. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, vol.90 (4), p.422-428 (ISSN: 1081-1206).

130. LIU A. Biomarkers and childhood asthma: improving control today and tomorrow. Allergy & Asthma Proceedings, 2005, vol.26 (4), p.249-254.

131. LIU A., LEUNG D. Renaissance of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, p.1063-1066.

132. McCONNELL R., BERHANE K. GILLILAND F., et al. Traffic, Susceptibility, and Childhood Asthma. Environ Health Perspect, 2006, vol.114 (5), p.766-772.

133. MARC VIA R. Asthma exacerbation. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 3. Available at: www.DynamicMedical.com

134. MARKS G., MIHRSHAHI S., KEMP A., et al. Prevention of asthma during the first 5 years of life: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.118, p.53.

135. MARTINEZ FD, MORGAN W, STERN D, et al. Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life: follow-up through adolescence. Am J Respir Crit Care Med, 2005, vol.172 (10), p.1253-1258.

136. MASOLI M., WEATHERALL M., HOLT S., et al. Systematic review of the dose-response relation of inhaled fluticasone propionate. Arch Dis Child, 2004, vol.89 (10), p.902-907.

137. MAZZONE S. Sensory regulation of the cough reflex. Pulm Pharm & Therap, 2004, vol.17 (6), p.361-368.

138. MILLER A., LUKACS N. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease. Immunol Allergy Clin North Am, 2004, vol.24 (4), p.667-683.

139. MOORE WC, PETERS SP. Severe asthma: an overview. Review. J Allergy & Clin Immun, 2006, vol.117 (3), p.487-494.

140. NAFSTAD P., BRUNEKREEF B., SKRONDAL A., et al. Early respiratory infections, asthma, and allergy: 10-year follow-up of the Oslo Birth Cohort. Pediatrics, 2005, vol.116, p.255-262.

141. NATHAN R., SORKNESS C., KOSINSKI M., et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (1), p.59-65.

142. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute. Full Report, USA, 2007. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/asthma.htm.

143. NORDENSTEDT H., NILSSON M., JOHANSSON S., et al. The relation between gastroesophageal reflux and respiratory symptoms in a population-based study: the nord-trondelag health survey. Chest, 2006, vol.29, p.1051.

144. OBA Y., SALZMAN G. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolescents with moderate-to-severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.265-269.

Page 121: Astm Bronsic Copii

121

145. OBASE Y., SHIMODA T., KAWANO T., et al. Bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in adolescents with asymptomatic childhood asthma. Allergy, 2003, vol.58 (3), p.213-220.

146. OBER C. Perspectives on the past decade of asthma genetics. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.116 (2), p.274-278.

147. OSTROM NK, DECOTIIS BA, LINCOURT WR, et al. Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr, 2005, vol.147 (2), p.213-220.

148. O'BYRNE PM, PARAMESWARAN K. Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.794-803.

149. PAPADOPOULOS N., KALOBATSOU A. Respiratory Viruses in Childhood Asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (1), p.91-95.

150. PARKER AL, ABU-HIJLEH, M. Ratio between forced expiratory flow between 25% and 75% of vital capacity and FVC. Chest, 2003, vol.124 (1), p.63-69.

151. PAYNE D., BUSH A. Phenotype-specific treatment of difficult asthma in children. Paediatr Respir Rev, 2004, vol.5, p.116-123.

152. PEDEN D. The epidemiology and genetics of asthma risk associated with air pollution. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (2), p.213-219.

153. PEDERSEN S., GARCIA M., MANJRA A., et al. A comparative study of inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in children with asthma. Pediatr Pulmonol, 2006, vol.41, p.954-961.

154. PENTTINEN P., VALLIUS M., TIITTANEN P., et al. Source-specific fine particles in urban air and respiratory function among adult asthmatics. Inhal Toxicol, 2006, vol.18, p.191-198.

155. PERRY T., MATSUI E., CONOVER-WALKER M., WOOD R. The relationship of allergen-specific IgE levels and oral food challenge outcome. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.144-149.

156. PLATTS-MILLS, TA. Allergen avoidance in the treatment of asthma and rhinitis. N Engl J Med, 2003, vol.349 (3), p.207-208.

157. POHUNEK P., WARNER J., TURZÍKOVÁ J., et al. Markers of eosinophilic inflammation and tissue re-modelling in children before clinically diagnosed bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol, 2005, vol.16 (1), p.43-51 (ISSN: 0905-6157).

158. Politica Naţională de Sănătate a Republicii Moldova (2007-2017). Chişinău, 2007, p.34-39. 159. POLOSA R. Critical Appraisal of Antileukotriene Use In Asthma Management. Curr Opin

Pulm Med, 2007, vol.13 (1), p.24-30. 160. PRESCOTT S. The development of respiratory inflammation in children. Paed Respir

Reviews, 2006, vol.7 (2), p.89-96. 161. PROCOPIŞIN L. Prevalenţa manifestărilor astmatiforme în populaţia de adulţi. Materialele

Congresului II Naţional al imunologilor, alergologilor şi imunoreabilitologilor cu participare internaţională, 2007, p.173-176 (ISBN 978-9975-78-540-2).

162. Programul Naţional „Satul Moldovenesc” (2005-2015). Chişinău, 2005, p.61-66.

Page 122: Astm Bronsic Copii

122

163. RAM F., CATES C., DUCHARME F. Long-acting beta2-agonists versus antileukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005(1), CD003137.

164. RANDI G., ALTIERI A., CHATENOUD L., et al. Infections and atopy: an exploratory study for a meta-analysis of the "hygiene hypothesis". Rev Epidemiol Sante Publique, 2004, vol.52, p.565-574.

165. ROBINSON DS. The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114 (1), p.58–65.

166. RONMARK E., ANDERSSON C., NYSTROM L., FORSBERG B. Obesity increases the risk of incident asthma among adults. Eur Respir J, 2005, vol.25, p.282-288.

167. ROSIAS P., DOMPELING E., DENTENER M., et al. Childhood asthma: exhaled markers of airway inflammation, asthma control score, and lung function tests. Pediatr Pulmonol, 2004, vol.38 (2), p.107-114.

168. ROSS Z., ENGLISH P., SCALF R., et al. Nitrogen dioxide prediction in Southern California using land use regression modeling: potential for environmental health analyses. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2006, vol.16, p.106-114.

169. ROWE BH, SPOONER C, DUCHARME F, et al. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Thorax, 2003, vol.58, p.284-285.

170. RUNDELL K., CAVISTON R., HOLLENBACH A., MURPHY K. Vehicular air pollution, playgrounds, and youth athletic fields. Inhal Toxicol, 2006, vol.18, p.541-547.

171. SALVIO F., HICKS G. Antileukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004(2), CD002314.

172. SARNAT J., HOLGUIN F. Asthma and Air Quality. Curr Opin Pulm Med, 2007, vol.13 (1), p.63-66.

173. SCHAUB B., LAUENER R., VON MUTIUS E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, p.969-977.

174. SCHILDCROUT J., SHEPPARD L., LUMLEY T., et al. Ambient air pollution and asthma exacerbations in children: an eight-city analysis. Am J Epidemiol, 2006, vol.164, p.505.

175. SEARS M., GREENE J., WILLAN A., et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med, 2003, vol.349 (15), p.1414-1422.

176. SELEVESTRU R. Importanţa metodelor de intervievare în diagnosticul astmului bronşic la copii în RM. Alergologie şi Imunologie Clinică, №1, 2007, vol.4, p.43.

177. SELEVESTRU R., ŞCIUCA S., BABIN A. Statutul atopic al copiilor cu astm bronşic. Materialele Congresului II Naţional al imunologilor, alergologilor şi imunoreabilitologilor cu participare internaţională, 2007, p.177-181 (ISBN 978-9975-78-540-2).

178. SHEFFER A. Allergen avoidance to reduce asthma-related morbidity. N Engl J Med, 2004, vol.351 (11), p.1134-1136.

179. SHORE S., FREDBERG J. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (5), p.925-927.

180. SILTANEN M., SAVILAHTI E., POHJAVUORI M., KAJOSAARI M. Respiratory symptoms and lung function in relation to atopy in children born preterm. Ped Pulmonol, 2004, vol.37 (1), p.43-49.

Page 123: Astm Bronsic Copii

123

181. SIMONS FE,. VILLA JR, LEE BW, et al. Montelukast added to budesonide in childrenwith persistent asthma: A randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr, 2001, vol.138 (5), p.694-698.

182. SIMPSON J., SCOTT R., BOYLE M., GIBSON P. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology, 2006, vol.11, p.54-61.

183. SINGER F., HORAK J., FRIESENBICHLER W., et al. Cysteinyl-leucotrienes in nasal lavage fluid in children with asthma. Allergy, 2008, vol.19 (3), p.227-232.

184. SIROUX, V., CURT, F., ORYSZCZYN, MP., et al. Role of gender and hormone-related events on IgE, atopy, and eosinophils in the Epidemiological Study on the Genetics and Environment of Asthma, Bronchial Hyperresponsiveness and Atopy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.491-498.

185. SONTAG S., O'CONNELL S., KHANDELWAL S., GREENLEE H. Asthmatics with gastroesophageal reflux. long term results of a randomized trial of medical and surgical antireflux therapies. Am J Gastroenterol, 2003, vol.98, p.987.

186. SORKNESS C., LEMANSKE R., MAUGER D., et al. for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Long-term comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: The Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol, 2007, vol.119 (1), p.64-72.

187. SPECTOR S., TAN R. Effectiveness of montelukast in the treatment of cough variant asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 2004, vol.93, p.232-236.

188. SPERGEL J. Atopic march: link to upper airways. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2005, vol.5 (1), p.17-21.

189. STRACHAN D.P. Hayfever, hygiene, and household size. BMJ, 1989, vol.299, p.1259-1260.

190. STRUNK R., SZEFLER S., PHILLIPS B., et al. Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.112 (5), p.883-892 .

191. STRUNK R., SZEFLER S., ZEIGER R., et al. for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, Issue 1, p. 45-52.

192. ŞCIUCA S., MORARIŢA V. Tratamentul antiinflamator cronic al astmului bronşic la copil. Buletin de perinatologie, 2002, №3, p.70-76.

193. ŞCIUCA S., TAFUNE V. Reacţiile imune umorale în astmul bronşic la copil. Buletin de perinatologie, 2004, №2-3, p.208-209.

194. TAMBURLINI G. et al. Children’s health and environment: a review of evidence. European Environment Agency, Environmental issue report, no.29, 2002, p.44-57.

195. TAMESIS G., KRAWIEC M. Heterogeneity in response to asthma medications. Review. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2007, vol.7 (2), p.185-189.

196. TAUSSIG LM et al. Tuscon Children's Respiratory Study: 1980 to present. JACI, 2003, vol.111, p.661-675.

197. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur Respir J, 2003, vol.22, p.470-477.

Page 124: Astm Bronsic Copii

124

198. THORNTON A., DONOVAN E., PICCIRILLO C., et al. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+ T cell suppressor function. J Immunol, 2004, vol.172, p.6519-6523. PMID 15153463.

199. TOSCA M., COSENTINO C., PALLESTRINI E., et al. Improvement of clinical and immunopathologic parameters in asthmatic children treated for concomitant chronic rhinosinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, vol.91 (1), p.71-78.

200. United States Environmental Protection Agency: Region 8. Pesticides, toxic chemicals & children, 2003. Available at: http://www.epa.gov/Region8.html.

201. UPHAM J., HOLT P. Environment and development of atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2005, vol.5, p.167-172.

202. VAN ADELSBERG J., WEI LX, TOZZI CA, et al. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma. Current Medical Research and Opinion, 2005, vol.21 (6), p.971-979.

203. VAN DEN TOORN L. OVERBEEK S. PRINS J., et al. Asthma remission: does it exist? Review. Cur Opin Pulmon Med, 2003, vol.9 (1), p.15-20.

204. VAN GOOL C., THIJS C., DAGNELIE P., et al. Determinants of neonatal IgE level: parity, maternal age, birth season and perinatal essential fatty acid status in infants of atopic mothers. Allergy, 2004, vol.59, p.961-968.

205. VASILOS, LV şi COJOCARU, AN. Sănătatea copilului în corelaţie cu mediul ambiant. Monogr Chişinău, 2007, 190 p. (ISBN 978-9975-918-01-5).

206. VASILOS L., COJOCARU A., MIHU I., OPOPOL N. Nivelul patologiei indicatorii în calitate de criteriu al situaţiei ecologice a regiunii. Buletin de perinatologie, 2001, №1, p.31-35.

207. VONK J., BOEZEN H. Predicting adult asthma in childhood. Review. Curr Opin in Pulm Med, 2006, vol.12 (1), p.42-47.

208. WAHN U., VON MUTIUS E., LAU S., NICKEL R. The development of atopic phenotypes: genetic and environmental determinants. Review. Nestle Nutrition Workshop Series. Paediatric Programme, 2007, vol.59, p.1-15.

209. WALKER, S. MONTEIL, M. PHELAN, K. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004, Issue 3, CD003559.

210. WANG L., MCPARLAND B., PARE P. The functional consequences of structural changes in the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest, 2003, vol.123 (3), p.356-362.

211. WARDLAW AJ, SILVERMAN M, SIVA R, et al. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy, 2005, vol.35, p.1254-1262.

212. WATTS K., CHAVASSE R. Leucotriene receptor antagonists in addition to usual care for acute asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD006100.

213. WEDDE-BEER K., HU C., RODRIGUEZ M., PIEDIMONTE G. Leukotrienes mediate neurogenic inflammation in lungs of young rats infected with respiratory syncytial virus. American Journal of Physiology, 2002, vol.282 (5), p.1143-1150.

214. WENZEL S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.804–813.

Page 125: Astm Bronsic Copii

125

215. WESTERGAARD T., ROSTGAARD K., WOHLFAHRT J., et al. Sibship characteristics and risk of allergic rhinitis and asthma. Am J Epidemiol, 2005, vol.162, p.125-132.

216. WHO. Asthma. Fact Sheet / 307, 2006, p.1-3. Available at: http//www.who.int.

217. WHO. Air Quality Guidlines for Europe. WHO Regional Publication, European series, 2000, №91, p.273.

218. WHO/UNICEF. Global Water Supply and Sanitation Assess. Report, 2000, p.80. 219. WICKMAN M., MELEN E., BERGLIND N., et al. Strategies for Preventing Wheezing and

Asthma in Small Children. Allergy, 2003, vol.58 (8), p.742-747. 220. WILLIAMS T. The eosinophil enigma. J Clin Invest, 2004, vol.113 (4), p.507-509.

221. WILLS-KARP M., CHIARAMONTE M. Interleukin-13 in asthma. Curr Opin Pulm Med, 2003, vol. 9(1), p.21-27.

222. WOODCOCK A., LOWE L., MURRAY C., et al. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170, p.433.

223. WRIGHT RJ, FINN P, CONTRERAS J. et al. Chronic caregiver stress and IgE expression, allergen-induced proliferation, and cytokine profiles in a birth cohort predisposed to atopy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (6), p.1051-1057.

224. XEPAPADAKI P., PAPADOPOULOS N. Viral infections and allergies. Review. Immunobiology, 2007, vol.212(6), p.453-459.

225. ZACH M. Bronchiolitis and obstructive bronchitis – current concepts. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.11-12 (ISSN 1512-2778).

226. ZACH M. European perspective on training in paediatric and adult respiratory medicine (HERMES). Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.31-32 (ISSN 1512-2778).

227. ZIMMERMANN N., HERSHEY G., FOSTER P., ROTHENBERG M. Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (2), p.227-242.

228. АКУНЦ В.Б., АКУНЦ З.В. Аллергическая наследственность у детей с бронхиальной астмой. International J on Immunorehabilitation, 2004, №1, т.6, стp.44.

229. БАЛАБОЛКИН И.И Аллергия у детей и экология. Рос. Педиатр. Журнал, 2002, №5, стр.4-8.

230. БАЛАБОЛКИН И.И. Бронхиальная астма у детей. Москва, «Медицина», 2003.

231. БАЛАБОЛКИН И.И., БУЛГАКОВА В.А., СЕНЦОВА Т.Б., et al. Эффективность профилактики респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой, 2007. Available at: http://www.solway-pfarma.ru.

232. БЕЛАН Э.Б. ТH-фенотип иммунного ответа, как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста. Цитокины и воспаление, 2004, № 4, стp.9-11.

233. БЕРЕЖНАЯ Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы. Цитокины и воспаление, 2007, № 2, т.6, стр.26-34.

234. ВЕЛЬТИЩЕВ Ю.Е. Экологически детерминированная патология детского возраста. Роcсийский вестник перинат. и пед. 1996, №2, т.41, стp.5-12.

235. ВОРОТНИКОВА Н. А., ЭЙБЕРМАН А.С. Рефлюксная патология и синдром бронхиальной обструкции: течение, диагностика, лечение. Актуальные вопросы

Page 126: Astm Bronsic Copii

126

абдоминальной патологии у детей: Материалы ХII конгр. детских гастроэнтерологов. Москва, 2005, стр.13-14.

236. ГАЙМОЛЕНКО И.Н., ЦЫБЕНОВА Б.Ц., РОЗЕНБЕРГ В.Я. Иммуномодулирующая терапия у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких. Педиатрия, 2004, №2, стр.107-108.

237. ГЕППЕ Н.А., РЕВЯКИНА В.А., et al. Многоцентровое открытое рандомизированное клинико-экономическое исследование различных режимов фармакотерапии при лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Аллергология, 2004, №3, стp.3-11.

238. ГУЩИНА Я.С., СУРОВЕНКО Т.Н., КАССНЕР Л.Н. Биохимические маркеры воспаления слизистой дыхательных путей у детей с атопической бронхиальной астмой. International J on Immun, 2004, №1, т.6, стp.41-42 (ISSN 1562-3629).

239. ЗАЙЦЕВА О.В. Новые подходы в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой, часто болеющих острыми респираторными инфекциями. Лечащий врач, 2001, № 8, стp.36-40.

240. КАГАНОВ С.Ю. Бронхиальная астма у детей. Москва, 1999, 368 стp. (ISBN 5-225-04206-6).

241. КАРАУЛОВ А.В. Клиническая иммунология и аллергология. Москва, «МИА», 2002, стp.40-49, 200-443 (ISBN 5-89481-079-5).

242. КОНОЩУК Т.З., ХРУЦКАЯ М.С., ГОРБАЧЕВА Г.И., et al. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных бронхиальной астмой. International J on Immun, 2004, №1, т.6, стp.41 (ISSN 1562-3629).

243. ЛУКИНА О.Ф., БАЛАБОЛКИН И.И., РЕВЯКИНА В.А. Клинико-функциональные критерии диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей. Методические рекомендации (№49). Москва, 2003, стp.1-12.

244. ЛЯПУНОВ А.В., БАЛАБОЛКИН И.И. Биологические меркеры аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей. Рос. Аллерг. Журнал, 2004, №1, стp.10-16.

245. МИЗЕРНИЦКИЙ Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей. Пульмонология, 2002, №1, т.12, стp.56-62.

246. МОКИНА Н.А. Ретроспективный анализ и оптимизация терапии бронхиальной астмы у детей. Aвт. реф. дисс. д.м.н. Москва, 2005, 36 стp.

247. ОГОРОДОВА Л.М., ПЕТРОВСКИЙ Ф.И., ПРОХОРОВА Т.П. Контроль над бронхиальной астмой: можем ли мы достичь большего? Москва, “Атмосфера”, 2004, №3, стp.1-4.

248. ОПОПОЛЬ Н., КОРОБОВ Р. Эколого-гигиенический мониторинг: проблемы и решения. Chisinău, 2001, стp.30-33.

249. ПАВЛОВА К.С., КУРБАЧЕВА О.М. Клинико–экономический анализ терапии больных аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой с наличием бытовой сенсибилизации. Рос. Аллергол. Журн., 2006, № 3, стp.22-27.

250. ПАНИН М.И. Нейроэндокринные и аминорегуляторные механизмы в формировании иммунных нарушений при неаллергической бронхиальной астме. Астма, 2003, №1, vol.4, стр.5-12.

Page 127: Astm Bronsic Copii

127

251. ПЕРЦЕВА Т.Г., ГАШИНОВА Е.Ю. «Трудная» астма: жизнь продолжается. Здоровье Украины, 2007, №8, стр.35-36.

252. ПОПОВА И.В. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы по критериям «ISAAC». Аллергология, 2004, №4, стp.31-34.

253. РОЩИНА Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2003, т.1, стp.27-30.

254. СМИРНОВА С.В., КОЗЛОВ В.А., ЗЕНКИНА Л.В., et al. Атопия: к вопросу эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий. International J on Immun, 2004, т.6 (1), стp.41.

255. СТУДЕНИКИН М.Я., ЕФИМОВА А.А. Экология и здоровье человека. Москва, «Медицина», 1998, 210 стp. (ISBN 5-225-02692-3).

256. ФРЕЙДИН М.Б., БРАГИНА Е.Ю., ОГОРОДОВА Л.М. Генетика атопии: современное состояние. Вестник ВОГиС, 2006, № 3, т.10, стр.492-503.

257. ХАИТОВА Р.М. Клиническая аллергология. Москва, 2002, стp.175-228, 487-549. 258. ХАНОВА Ф.М., ИЛЬИНА Н.И., СЕНКЕВИЧ Н.Ю. Влияние "brittle" бронхиальной

астмы на качество жизни больных. Аллергология, 2002, №4, стp.23-27. 259. ЧУЧАЛИН А.Г., ГЕППЕ Н.А. Национальная программа «Бронхиальной астмы у детей:

стратегия лечения и профилактика». Москва, «Русский врач», 2006, 100 стp. (ISBN 5-7724-0096-7).

260. ШАБАЛОВ Н.П. Детские болезни. С.-Петербург, 2004, т.1, стp.479-532. 261. ЯЧНИК А.И., ПОБЕДЕННАЯ Г.П. Механизмы реализации хронического воспаления

при бронхиальной астме и возможные подходы к лечению. Український пульмонологічний журнал, 2005, № 1, стp.60-63.

Page 128: Astm Bronsic Copii

128

ANEXE

Page 129: Astm Bronsic Copii

129

Anexa 1

CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (WHEEZING MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)

1. Aţi suportat în trecut dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală)? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

2. Aţi suportat dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) în timpul ultimelor 12 luni? Da [ ] Nu [ ]

ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

3. Câte accese de dispnee, raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) aţi suportat în ultimele 12 luni? Nici unul [ ] 1-3 [ ] 4-12 [ ] Mai mult de 12 [ ]

4. Cât de des în ultimele 12 luni a fost dereglat somnul D-voastră din cauza dispneei sau respiraţiei şuierătoare (sufocării, înăduşelii?) Niciodată [ ]

Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]

5. În ultimele 12 luni aţi avut respiraţie şuierătoare (sufocare, înăduşeală) puternică care limita vorbirea D-voastră la 1-2 cuvinte între respiraţii? Da [ ] Nu [ ]

6. Aţi suportat vreodată astm bronşic? Da [ ] Nu [ ]

7. În ultimele 12 luni aţi avut respiraţie şuierătoare (sufocare, înăduşeală) în timpul exerciţiilor fizice sau după ele? Da [ ] Nu [ ]

8. În ultimele12 luni aţi avut tuse uscată noaptea atunci când nu eraţi răcit sau nu suportaţi o infecţie respiratorie? Da [ ] Nu [ ]

CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (WHEEZING MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)

1. Copilul D-voastră a suportat în trecut dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală)? Da [ ] Nu [ ]

ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

2. Copilul D-voastră a suportat dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) în timpul ultimelor 12 luni? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

3. Câte accese de dispnee, raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) a suportat copilul D-voastră în ultimele 12 luni? Nici unul [ ] 1-3 [ ] 4-12 [ ] Mai mult de 12 [ ]

4. Cât de des în ultimele 12 luni a fost dereglat somnul copilului D-voastră din cauza dispneei sau respiraţiei şuierătoare, sufocare, înăduşeală? Niciodată [ ]

Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]

5. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut respiraţie şuierătoare avansată, sufocare, înăduşeală care limita vorbirea lui la 1-2 cuvinte între respiraţii? Da [ ] Nu [ ]

6. Copilul D-voastră a suportat vreodată astm bronşic? Da [ ] Nu [ ]

7. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală în timpul exerciţiilor fizice sau după ele? Da [ ] Nu [ ]

8. În ultimele12 luni copilul D-voastră a avut tuse uscată noaptea atunci când nu era răcit sau nu suporta o infecţie respiratorie? Da [ ] Nu [ ]

Page 130: Astm Bronsic Copii

130

CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (RHINITIS MODULE)

(Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit) Toate întrebările reflectă starea D-voastră, când NU SUNTEŢI răcit sau nu aveţi gripă

1. Aţi avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări lichide (apoase) din nas sau înfundarea nasului atunci când NU ERAŢI răcit sau nu aveaţi gripă? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

2. În ultimele 12 luni aţi avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări lichide (apoase) din nas sau înfundarea nasului atunci când NU ERAŢI răcit sau nu aveaţi gripă? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

3. În ultimele 12 luni aceste probleme erau însoţite de prurit (mâncărime) sau lăcrimare? Da [ ] Nu [ ]

4. În care din ultimele 12 luni aţi avut aceste semne? (Indicaţi toate cazurile) Ianuarie [ ] februarie [ ] martie [ ] aprilie [ ] mai [ ] iunie [ ] iulie [ ] august [ ] septembrie [ ] octombrie [ ] noiembrie [ ] decembrie [ ]

5. În ultimele 12 luni de câte ori aceste probleme nazale vă provocau disconfort (senzaţii neplăcute) în viaţa D-voastră de zi cu zi? Niciodată [ ] puţin [ ] cantitate moderată [ ] de multe ori [ ]

6. Aţi suportat vreodată febrafânului? Da [ ] Nu [ ]

CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (RHINITIS MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)

Toate întrebările reflectă starea copilului D-voastră, când nu este răcit sau nu suportă gripă 1. Copilul D-voastră a avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări apoase din nas, sau înfundarea nasului atunci

când nu eraţi răcit sau nu aveţi gripă)? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

2. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut vre-o dată probleme cu strănuturi, eliminări apoase din nas sau înfundarea nasului atunci când nu era răcit sau nu avea gripă? Da [ ] Nu [ ]

ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

3. În ultimele 12 luni aceste probleme ale copilului D-voastră erau însoţite de prurit (mâncărime) sau lăcrimare? Da [ ] Nu [ ]

4. În care din ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut aceste semne? (Indicaţi toate cazurile) Ianuarie [ ] februarie [ ] martie [ ] aprilie [ ] mai [ ] iunie [ ] iulie [ ] august [ ] septembrie [ ] octombrie [ ] noiembrie [ ] decembrie [ ]

5. În ultimele 12 luni de câte ori aceste probleme nazale provocau disconfort (neplăceri) în viaţa de zi cu zi a copilului D-voastră? Niciodată [ ] puţin [ ] cantitate moderată [ ] de multe ori [ ]

6. Copilul D-voastră a suportat vreodată febra fânului? Da [ ] Nu [ ]

Page 131: Astm Bronsic Copii

131

CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (ECZEMA MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)

1. Aţi avut vreodată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) timp de 6 luni? Da [ ] Nu [ ]

ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

2. Aţi avut erupţii cutanate înşoţite de prurit (mâncărime) în ultimele 12 luni? Da [ ] Nu [ ]

ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

3. Erupţiile cutanate însoţite de prurit (mâncărime) afectau una dintre următoarele regiuni: regiunea cotului, regiunea merişorului, sub genunchi, în jurul gâtului, urechilor şi ochilor?

Da [ ] Nu [ ]

4. În ultimele 12 luni aceste erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) au dispărut complet vreodată? Da [ ] Nu [ ]

5. În ultimele 12 luni de câte ori în medie nu aţi putut dormi noaptea din cauza acestui prurit? Niciodată în ultimele 12 luni [ ]

Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]

6. Aţi suportat vreodată eczemă? Da [ ] Nu [ ]

CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (ECZEMA MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)

1. Copilul D-voastră a avut vreodată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) timp de 6 luni? Da [ ] Nu [ ]

ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

2. Copilul D-voastră a avut erupţii cutanate înşoţite de prurit (mâncărime) în ultimele 12 luni? Da [ ] Nu [ ]

ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6

3. Erupţiile cutanate însoţite de prurit (mâncărime) afectau (erau în) una dintre următoarele regiuni: regiunea cotului, regiunea merişorului, sub genunchi, în jurul gâtului, urechilor şi ochilor? Da [ ] Nu [ ]

4. La ce vârstă au apărut pentru prima dată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime)? Până la 2 ani [ ] La 2-4 ani [ ] La 5 ani şi mai târziu [ ]

5. În ultimele 12 luni aceste bube pe piele, însoţite de prurit (mâncărime), au dispărut complet vreodată? Da [ ] Nu [ ]

6. În ultimele 12 luni de câte ori în medie copilul D-voastră nu a putut dormi noaptea din cauza acestui prurit? Niciodată în ultimele 12 luni [ ]

Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]

7. Copilul D-voastră a suportat vreodată eczemă? Da [ ] Nu [ ]

Page 132: Astm Bronsic Copii

132

Anexa 2 CHESTIONARUL №

pentru depistarea patologiei alergice N.P. _________________________________________________ Data naşterii_______/_____/_________ Adresa______________________________________________________tel.________________________

№ Variabila Variantele variabilei Codul 1. Date generale

0-1 1 1-3 2 3-7 3 7-10 4 10-13 5

1.1. Vârsta (ani)

14-16 6 Masculin 1 1.2 Sexul Feminin 2 Ţărani 1 Muncitori 2 Slujbaşi 3

1.3. Provin din familie de

Intelectuali 4 Oraş 1 1.4. Locul de trai Sat 2 Apartament 1 Casă individuală 2

1.5. Locuieşte în

Cămin 3 Uscată 1 1.6.

Condiţiile din locuinţă

Umedă 2 Da 1 1.7

Animale domestice

Nu 2 Favorabil 1 1.8. Climatul psihologic în familie Nefavorabil 2 Favorabilă 1 1.9 Situaţia socioeconomică Nefavorabilă 2

2. Anamneza de familie 15-18 1 19-25 2 26-35 3 36-45 4

2.1. Vârsta mamei când a născut

>45 5 15-18 1 19-25 2 26-35 3 36-45 4

2.2. Vârsta tatălui la naşterea copilului

>45 5 Mama 1 Tatăl 2 Bunicii 3

2.3 Fumători în familie

Nu 4 Mama 1 Tatăl 2

2.4. Părinţii folosesc alcool în exces

Nu 3 Contact cu pesticide 1 Tutun 2 Vopsea , lacuri etc. 3 Alte subst. toxice 4

2.5 Condiţii nocive de muncă a părinţilor

N-au avut 5 2.6 Bolile suportate de mamă în Da (specificaţi) 1

Page 133: Astm Bronsic Copii

133

timpul gravidităţii Nu 2 Mama 1 Tatăl 2 Fraţii copilului 3 Bunicii 4 Alte rude 5 Nu au 6

2.7 Bolile de care au suferit / suferă membrii familiei (specificaţi).

Rude chestionate total

Index de predispoziţie

La mama 1 La tatăl 2 La alţi copii 3 La alte rude 4 N-au 5

2.8 Predispoziţie alergică în familie (specificaţi).

Rude chestionate total

Index de predispoziţie

3. Anamneza vieţii I 1 II-III 2

3.1 De la a câta sarcină

>III 3 I 1 II-III 2

3.2 De la a câta naştere

>III 3 1 1 2 2

3.3 Numărul copiilor în familie

>3 3 N 1 Gestoza I 2 Gestoza II 3 Pericol de avort 4

3.4 Evoluţia gravidităţii

Altele 5 Fiziologică 1 Cezariană 2 Forceps 3 Asfixie 4

3.5 Evoluţia naşterii

Altele 5 Prematur 1 La termen 2

3.6 Termenul de gestaţie

Suprapurtat 3 <999 1 1000-1499 2 1500-2499 3 2500-3499 4 3500-3999 5 4000-4999 6

3.7 Masa la naştere, g

>5000 7 Naturală 1 Artificială 2

3.8 Alimentaţia în primele 6 luni de viaţă

Mixtă 3 Amestecuri adaptate 1 Lapte de vacă 2

3.9 Alimentaţia artificială cu

Altele 3 Da 1 3.10 Vaccinarea conform calendarului Nu 2 Da (specificaţi) 1 3.11 Reacţie alergică la vaccin Nu 2 IRA 1-2 1 3.12 Bolile suportate în primul an de

viaţă IRA≥3 2

Page 134: Astm Bronsic Copii

134

Bronşită acută 1-2 3 Bronşită acută ≥3 4 Bronşită obstructivă 1-2 5 Bronşită obstructivă ≥3 6 Pneumonie 7 Altele (specificaţi) 8 Diateza *** 1 Rahitism 2 Malnutriţie 3 Paratrofie 4 Anemie 5 Encefalopatie 6

3.13 Bolile de fond

Nu a avut 7 Până la o lună 1 1-3 luni 2 3-6 luni 3 6-12 luni 4 >12 luni 5

3.14 Primele manifestări ale diatezei (specificaţi)

Nu se ştie 6 Produse alimentare (specificaţi) 1 Medicamente (specificaţi) 2 Chimicale casnice (specificaţi) 3 Microorganisme 4 Altele (specificaţi) 5

3.15 Factorii, care au provocat manifestările alergice

Nu se ştie 6 A urmat o dată 1 A urmat 2-3 ori 2 A urmat >3 ori 3

3.16 Antibioterapie (specificaţi)

N-a urmat 4 Activ 1 Pasiv 2

3.17 Tabagism

Nu 3 Astm bronşic 1 Dermatită atopică 2 Dermatită toxico-alergică 3 Alergie alimentară 4 Alergie medicamentoasă 5 Bronşită obstructivă 6 Laringotraheită stenozantă 7 Edem Quinke 8 Urticarie 9 Conjunctivită alergică 10 Rinită alergică 11

3.18 Anamneza alergologică (bolile alergice suportate)

N-a suportat 12 Condiţionat sănătos 1 Suspect la maladie alergică 2 Astm bronşic A Dermatită atopică B Dermatită toxico-alergică C Alergie alimentară D Alergie medicamentoasă E Bronşită obstructivă G Laringotraheită stenozantă H Edem Quinke J Urticarie K Conjunctivită alergică L

3.19 Concluzie

Rinită alergică M Data completării: Cercetător:

Page 135: Astm Bronsic Copii

135

Anexa 3 CHESTIONARUL №

(skreening) N.P. _________________________________________________ Data naşterii_______/_____/_________ Adresa______________________________________________________TEL.________________________

№ Variabila Variantele variabilei

Codul

1. Date generale

3-5 1 5-10 2 10-13 3

1.1 Vârsta (ani)

14-17 4 Masculin 1 1.2 Sexul Feminin 2 Oraş 1 1.3 Locul de trai Sat 2 Apartament 1 Casă individuală 2

1.4 Locuieşte în

Cămin 3 Uscată 1 1.5

Locuinţa

Umedă 2 Da 1 1.6

Contact cu animale de la naştere

Nu 2 Da 1 1.7 Frecventarea grădiniţei Nu 2 Favorabil 1 1.8 Climatul psihologic în familie Nefavorabil 2 Favorabilă 1 1.9 Situaţia socioeconomică Nefavorabilă 2

2. Anamneza de familie

<18 1 19-25 2 26-35 3

2.1 Vârsta mamei când a născut

>35 4 <18 1 19-25 2 26-35 3

2.2 Vârsta tatălui la naşterea copilului

>35 4 1 1 2 2

2.3 Numărul copiilor în familie

>3 3 0 1 1-2 2

2.4 Avorturi

>3 3 0 1 1-2 2

2.5 Avorturi spontane

>3 3 0 1 1-2 2

2.6 Naşterea copilului mort

>3 3 Da 1 2.7 Copii născuţi vii, dar decedaţi Nu 2 Da 1 2.8 Fumatul în timpul gravidităţii Nu 2

Page 136: Astm Bronsic Copii

136

IRVA 1 Alte infecţii 2 Alte boli 3

2.9 Bolile suportate de mamă în timpul gravidităţii

Nu 4 La mama 1 La tatăl 2 La alţi copii 3 La alte rude 4

2.5 Predispoziţie alergică în familie

N-au 5 3. Anamneza vieţii

I 1 II-III 2

3.1 De la a câta sarcină

>III 3 I 1 II-III 2

3.2 De la a câta naştere

>III 3 N 1 Gestoza I 2 Gestoza II 3 Pericol de avort 4

3.4 Evoluţia gravidităţii

Altele 6 N 1 Cezariană 2

3.5 Evoluţia naşterii

Forceps 3 Prematur 1 La termen 2

3.6 Termenul de gestaţie

Suprapurtat 3 Asfixie 1 IIU 2 Encefalopatie 3

3.7 Perioada perinatală

Altele 4 <999 1 1000-1499 2 1500-2499 3 2500-3499 4 3500-3999 5 4000-4999 6

3.8 Masa la naştere, g

>5000 7 Nu 1 <3 luni 2 <6 luni 3

3.9 Alimentaţia naturală

>6luni 4 Amestecuri adaptate 1 Lapte de vacă 2

3.10 Alimentaţia artificială cu

Lapte de oaie 3 Da 1 3.11 Vaccinarea conform calendarului Nu 2 Da 1 3.12 Reacţie alergică la vaccin Nu 2 Nu 1 IRA 1-2 2 IRA≥3 3 Bronşită acută 1-2 4 Bronşită acută ≥3 5 Bronşită obstructivă 1-2 6

3.13 Bolile suportate în primul an de viaţă

Bronşită obstructivă ≥3 7

Page 137: Astm Bronsic Copii

137

Pneumonie 8 Altele (specificaţi) 9 Diateza 1 Rahitism 2 Malnutriţie 3 Paratrofia 4 Anemia 5 Encefalopatie 6

3.14 Bolile de fond

Nu a avut 7 Nu a avut 1 Până la o lună 2 1-3 luni 3 3-6 luni 4 6-12 luni 5 >12 luni 6

3.15 Primele manifestări ale diatezei

Nu se ştie 7 Nu 1 3.16 Bolile suportate după primul an

de viaţă Da (specificaţi) 2

A urmat o dată 1 A urmat 2-3 ori 2 A urmat >3 ori 3

3.17 Antibioterapie până la 3 ani

N-a urmat 4 Dermatită atopică 1 Alergie alimentară 2 Alergie medicamentoasă 3 Bronşită obstructivă 4 Laringotraheită stenozantă 5 Polinoză 6 Urticarie 7 Conjunctivită alergică 8 Rinită alergică 9

3.18 Anamneza alergologică (bolile alergice suportate)

N-a suportat 10 Activ 1 Pasiv 2

3.19 Tabagism

Nu 3 4. Anamneza bolii

Până la un an 1 <3 ani 2 <6 ani 3

4.1 Primul caz de obstrucţie bronşică (weezing, dispnee expiratoare, sufocare, tuse)

>6 ani 4 Nu a avut 1 <3 ani 2 <6 ani 3

4.2 Primele episoade de weezing, dispnee expiratoare, sufocare, tuse fără febră

>6 ani 4 La primul caz de obstrucţie 1 După 3 cazuri de obstrucţie 2

4.3 Intervalul de la primul caz de obstrucţie până la stabilirea diagnosticului de astm bronşic La obstrucţii repetate, pe

parcurs de un an şi mai mult 3

<6 luni 1 <1 an 2 <3 ani 3 <5 ani 4

4.4 Durata bolii (după stabilirea d-cului)

>5 ani 5 Perioada de înflorire a plantelor 1 Condiţiile meteo 2

4.5 Asocierea accesului

Efortul fizic 3

Page 138: Astm Bronsic Copii

138

Efortul emoţional 4 Contactul cu substanţe chimice casnice 5 Mirosuri (benzină, fumatul pasiv, gaze de eşapament)

6

Produsele alimentare 7 Contactul cu animale, insecte 8 IRVA 9 Utilizarea medicamentelor 10 Nu este asociat 11

înainte de terapia de baza

nivelul de control

≤ 1 ori pe săptămână 1 >2 ori/săptămână 2 zilnic 3

4.6 Frecvenţa acceselor

persistent 4 de la câteva ore până la câteva zile

1

zile 2

4.7 Durata acceselor

persistent 3 ≤ 2 ori/lună 1 >2 ori/lună 2 > 1 dată/săptămână 3

4.8

Accese nocturne

frecvent 4 < 20% 1 20-30% 2

4.9 Variabilitatea PEF1

> 30% 3 > 80% de la normal 1 60-80% 2

4.10 VEF1 / PFM

<60% 3 păstrată 1 poate fi limitată în timpul accesului

2 4.11 Activitatea fizică

limitată 3 < 3 ori/ săptămână 1 >3 ori/ săptămână 2

4.12 Folosirea β2-agoniştilor de scurtă durată

zilnic 3 Spontan sau β2-agonişti cu durata scurtă inhalator

1

β2-agonişti +CS per os sau inhalator 2

4.13 Accesele se jugulează

Numai în condiţii de staţionar, CS i/v 3 Nu a primit tratament de bază 1 Cromoglicani inhalator 2 β2-agonişti cu acţiune lungă 3 Theophyllini retard 4

Corticosteroizi inhalatori / sistemici 6 Antihistaminice 7

4.14 Control de durată pe parcursul ultimelor 3 luni

Altele 8 1-3 1 4-6 2

4.15 Numărul spitalizărilor în ultimul an

>6 3 5. Severitatea accesului dat (după GINA-2002)

La intern. La externarea

lipseşte 1 1 agitaţie 2 2

5.1 Alterarea conştiinţei

”panică respiratorie” 3 3 propoziţii 1 1 5.2 Vorbeşte prin fraze 2 2

Page 139: Astm Bronsic Copii

139

cuvinte 3 3 lipseşte 1 1 moderată 2 2

5.3 Extenuare fizică

pronunţată, ortopnee 3 3 variabil, la finalul expiraţiei 1 1 moderat, expirator 2 2

5.4 Wheezing auscultativ

frecvent în repaus, mixt 3 3 uşoară 1 1 moderată 2 2

5.5 Tahicardie/tahipnee

severă 3 3 sufocare 1 1 tuse 2 2 semne nocturne 3 3

5.6 Acuze

weezing 4 4 Obezitate 1 Retardată 2 Corespunzător vîrstei 3

6. Dezvoltarea fizică

Greutatea/înălţimea 4 7. Manifestări cutanate

Până la un an 1 <3 2 <6 3 >12 4 >12 5

7.1 Vârsta la care au apărut primele erupţii cutanate

N-a avut 6 <1 1 2-3 2 ≥4 3

7.4 Frecvenţa anuală a dermatitei alergice

N-a avut 4 Perioada de înflorire a plantelor 1 Condiţiile meteo 2 Efortul fizic 3 Efortul emoţional 4 Contactul cu substanţe chimice casnice 5 Mirosuri (benzină, fumatul pasiv, gaze de eşapament)

6

Produse alimentare 7 Contactul cu animale, insecte 8 IRVA 9 Utilizarea medicamentelor 10 Cu accese astmatice 11

7.5 Asocierea procesului

Nu este asociat 12 8. Manifestări gastrointestinale

Pirozis 1 Uscăciune în gât 2 Greaţă 3 Vomă 4 Regurgitaţii 5 Meteorism 6 Dureri retrosternale 7 Disconfort epigastral 8 Dureri abdominale 9

8.1 Acuze

Nu are acuze 10 Da 1 Uneori 2

8.2 Asocierea acuzelor digestive cu simptome astmatice

Nu este asociat 3

Page 140: Astm Bronsic Copii

140

9. Alte manifestări alergice

Rinoree 1 Înfundarea nasului 2 Strănutare 3

9.1 Semne de rinită alergică

N-a avut 4 Lăcrimare 1 Pruritul ochilor 2

9.2

Semne de conjunctivită alergică

N-a avut 3 10. Datele instrumentale şi de laborator

Norma 1 Hiperinflamaţie pulmonară 2 Bronhopneumonie 3 Altele 4

10.1 Rh cutie toracică în acutizare

N-a fost efectuat 5 La internare 1 La externare 2

10.2 Spirometria, FVC

N-a fost efectuat 3 Dimineaţa /seara 1 10.3 Peak-flow-metria

N-a fost efectuat 2 Interleukine 4 1 IFN 2 IgE total / CIC 3 Eozinofile >4% 4 T-limfocite 5

10.4 Testele imunologice la internare / la externare / în catamneza

B-limfocite 6 10.6 Alte examinări

11. Diagnostic la internare: 12. Diagnostic clinic de baza: 13. Diagnostic concomitent: 14. Tratamentul administrat:

15. Obiecţii:

Data completării : Cercetător:

Page 141: Astm Bronsic Copii

141

Anexa 4

AGENDA DE AUTOCONTROL (Zespira) N.P.___________________________________________________Data naşterii_______/_____/_______

№____________ Data investigaţiei_______/_____/______ Diagnosticul clinic______________________________________________________________________

Tuse, sufocare, respiraţia şuierătoare

Salbutamol (№ pufuri)

Data

zi noaptea zi noaptea

Alte acuze

Alte medicamente

perioada introductivă Flixotide 200 mcg 1 săptămâna Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg 2 săptămâna Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg 3 săptămâna Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg 4 săptămâna Zespira 5 mg + Flixotid 200 mcg

Page 142: Astm Bronsic Copii

142

Anexa 5

ACORD INFORMAT

(Zespira)

Permisiune de la părinţi sau reprezentantul legitim

Sunt la curent cu descrierea acestei cercetării. Mi-a fost oferită posibilitatea de a citi, discuta

şi a pune întrebări. Îmi dau consimţământul ca şi copilul meu să participe în cadrul acestei cercetări.

Informaţia referitor la această cercetăre a fost prezentată copilului meu în limbaj cunoscut

pentru el şi copilul s-a oferit să participe la acest studiu.

Semnătura părintelui/ părinţilor/

reprezentantului legitim: _________________________ Data:_______/_____/________

Semnătura cercetătorului:_______________________ Data:_______/_____/_________

Anexa 6

ACORD INFORMAT

(pH-metria gastroesofagiană cu aparatul «Gasrtoscan-24»)

Permisiune de la părinţi sau reprezentantul legitim

Sunt la curent cu descrierea acestei investigaţii. Mi-a fost oferită posibilitatea de a citi,

discuta şi a pune întrebări. Îmi dau consimţământul ca şi copilul meu să participe în cadrul acestei

cercetări.

Informaţia referitor la această investigaţie a fost prezentată copilului meu în limbaj cunoscut

pentru el şi copilul s-a oferit să participe la acest studiu.

Semnătura părintelui/ părinţilor/

reprezentantului legitim: _________________________ Data:_______/_____/________

Semnătura cercetătorului:_______________________ Data:_______/_____/_________

Page 143: Astm Bronsic Copii

143

Anexa 7

Investigaţiile din cadrul studiului analitic combinat (n)

Studiu de cohortă retrospectiv (854 copii)

Studiu clinic randomizat

(60 copii)

Total

(914 copii) Metodele instrumentale Spirografia 94 191 285 Testul bronhodilatator 58 157 215 Peak-flow-metrie 72 144 216 рН-metria gastroesofagiană 18 - 18 FGDS 10 - 10 Metodele de laborator Hemoleucograma 38 94 132 Imunitatea celulară T şi B 38 94 132 IFNγ 95 171 266 LTC4 82 151 233 IL-2 77 151 228 IL-4 95 171 266 IL-6 95 171 266 IL-12 77 151 228 IgE total 95 171 266 IgE specifici 76 - 76 ALT - 74 74 AST - 74 74 Testele cutanate 51 14 65

Page 144: Astm Bronsic Copii

144

Anexa 8 Răspândirea simptomelor de astm bronşic în populaţia studiată (n, %)

Loturi de bază (n=444) Loturi de control (n=410) Sector urban cu aer poluat Sector rural cu apă poluată Sector urban de control Sector rural de control

<10 ani (n=123)

>10 ani (n=118)

Total (n=241)

<10 ani (n=56)

>10 ani (n=147)

Total (n=203)

<10 ani (n=81)

>10 ani (n=100)

Total (n=181)

<10 ani (n=40)

>10 ani (n=189)

Total (n=229)

ISAAC, wheezing module

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

P<0.05

Simptome de AB în anamneză

18

14,6

24

20,3

42

17,4

9

16,1

9

6,1

18

8,9

15

18,5

6

6,0

21

11,6

1

2,5

12

6,4

13

5,7

● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani) ○○○

Simptome de AB în ultimele 12 luni

4

3,3

17

14,4

21

8,7

8

14,3

4

2,7

12

5,9

8

9,9

3

3,0

11

6,1

0

-

7

3,7

7

3,1

● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani) ○○○ (>10 ani)

>4 episoade anual

0

-

5

4,2

5

2,1

3

5,3

0

-

3

1,5

0

-

0

-

0

-

0

-

1

0,5

1

0,4

●●● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)

Dispnee nocturnă

1

0,8

9

7,6

10

4,2

5

8,9

3

2,0

8

3,9

8

9,9

2

2,0

10

5,5

0

-

5

2,7

5

2,2

■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)

Dispnee până la limitarea vorbirii

0

-

6

5,1

6

2,5

1

1,8

1

0,7

2

1,0

4

4,9

0

-

4

2,2

0

-

5

2,7

5

2,2

■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)

Diagnostic AB stabilit

6

4,9

5

4,2

11

4,6

4

7,2

3

2,0

7

3,5

6

7,4

3

3,0

9

5,0

2

5,0

8

4,2

10

4,4

-

Bronhospasm la efort fizic

4

3,3

20

17,0

24

10,0

1

1,8

6

4,1

7

3,5

11

13,6

5

5,0

16

8,8

0

-

10

5,3

10

4,4

○○○

Tuse uscată nocturnă

6

4,9

9

7,6

15

6,2

7

12,5

13

8,8

20

9,9

13

16,1

1

1,0

14

7,7

1

2,5

14

7,4

15

6,6

■■ (>10 ani) ▲ (<10 ani)

Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică la comparare: copii din zonele ecologic compromise şi cei din zonele de control

copii din zona cu aer poluat şi cei din zona urbană de control

copii din localitatea cu apă poluată şi cei din localitatea rurală de control

copii urbani şi copii săteni

● – p<0.05 ■ – p<0.05 ▲ – p<0.05 ○ – p<0.05 ●● – p<0.01 ■■ – p<0.01 ▲▲ – p<0.01 ○○ – p<0.01 ●●● – p<0.001 ■■■ – p<0.001 ▲▲▲ – p<0.001 ○○○ – p<0.001

Page 145: Astm Bronsic Copii

145

Anexa 9

Răspândirea simptomelor de rinită alergică şi dermatită atopică în populaţia studiată (n, %) Loturi de bază (n=444) Loturi de control (n=410)

Sector urban cu aer poluat Sector rural cu apă poluată Sector urban de control Sector rural de control <10 ani (n=123)

>10 ani (n=118)

Total (n=241)

<10 ani (n=56)

>10 ani (n=147)

Total (n=203)

<10 ani (n=81)

>10 ani (n=100)

Total (n=181)

<10 ani (n=40)

>10 ani (n=189)

Total (n=229)

ISAAC, rhinitis, eczema

module 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

P<0.05

Simptome de RA în anamneză

19 15,5

30 25,4

49 20,3

10 17,9

23 15,7

33 16,3

22 27,2

3 3,0

25 13,8

7 15,0

26 14,3

33 14,4

■■■ (>10 ani)

Simptome de RA în ultimele 12 luni

15 12,2

24 20,3

39 16,2

8 14,3

12 8,2

20 9,9

15 18,5

2 2,0

17 9,4

5 12,5

21 11,6

26 11,4

■■■ (>10 ani)

RA asociată cu conjunctivită

7 5,7

8 6,8

15 6,2

1 1,8

6 4,1

7 3,5

6 7,4

1 1,0

7 3,9

4 7,5

14 7,4

18 7,9

■ (>10 ani)

RA sezonier 6 4,9

6 5,1

12 5,0

7 12,5

13 8,8

20 9,9

13 16,1

2 2,0

15 8,3

5 12,5

19 10,1

24 10,5

Deraglarea calităţii vieţii

11 8,9

23 19,5

34 14,1

9 16,1

11 7,5

20 9,9

14 17,3

2 2,0

16 8,8

5 12,5

20 10,6

25 13,2

■■■ (>10 ani)

Diagnostic RA stabilit

1 0,8

0 -

1 0,4

3 5,4

6 4,1

9 4,4

0 -

0 -

0 -

3 7,5

19 10,1

22 9,6

-

Simptome de DA în anamneză

15 12,2

29 24,6

44 18,3

5 8,9

22 15,0

27 13,3

17 20,9

13 13,0

30 16,6

1 2,5

29 15,3

30 13,1

■■ (>10 ani) ○ ▲▲▲ (<10 ani)

Simptome de DA în ultimele 12 luni

13 10,6

17 14,4

30 12,5

5 8,9

19 12,9

24 11,8

7 8,6

10 10,0

17 9,4

1 2,5

26 13,8

27 11,8

▲▲▲ (<10 ani)

Localizarea tipică a erupţiilor

9 7,3

16 13,6

25 10,4

5 8,9

20 13,6

25 12,3

7 8,6

10 10,0

17 9,4

2 5,0

25 13,2

27 11,8

Remisiunea completă

12 9,8

17 14,4

29 12,0

2 3,5

13 8,8

15 7,4

9 11,1

10 10,0

19 10,5

1 2,5

23 12,2

24 10,5

▲▲▲

Dereglarea somnului

3 2,4

3 2,4

6 2,5

2 3,5

7 4,8

9 4,4

3 3,7

4 4,0

7 3,9

0 -

14 7,4

14 6,1

Diagnostic DA stabilit

7 5,7

6 5,1

13 5,4

4 7,1

8 5,4

12 5,9

5 6,2

7 7,0

12 6,6

0 -

9 4,8

9 3,9

-

Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică – în anexa 8.

Page 146: Astm Bronsic Copii

146

Anexa 10

Dinamica parametrilor clinici la participanţii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira®), M±m

Datele iniţiale După 4 săptămâni de tratament

După 8 săptămâni de tratament

După 12 săptămâni de tratament

Indicele Lotul de bază

(Zespira

Lotul-martor

(Placebo)

Lotul de bază

(Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

Lotul de bază

(Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

Lotul de bază

(Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

Frecvenţa simptomelor de AB diurne 5,0±1,3 3,2±0,6 4,7±1,3 7,4±1,7 ↑ 0,2 2,3±0,7 4,3±0,7 0,05 1,7±0,6

▲ 3,2±1,0 0,2

Frecvenţa simptomelor de AB nocturne 4,8±0,9 2,3±0,6 1,7±0,6

●● 4,1±1,2 ↑ 0,03 0,9±0,4 3,1±0,8 0,02 1,1±0,4 ▲▲▲ 1,5±0,6 0,6

Numărul pufurilor de Salbutamol pe zi 3,6±0,7 1,7±0,5 2,2±0,7 6,3±1,8 ↑ 0,05 1,1±0,5 5,0±1,0 0,003 1,4±0,5

▲▲ 2,3±0,7 ↑ 0,3

Numărul pufurilor de Salbutamol pe noapte 3,6±0,7 1,6±0,5 1,3±0,4

●● 3,7±1,2 ↑ 0,09 0,7±0,4 3,1±0,6 0,006 1,2±0,4 ▲▲

1,2±0,6 ■ -

%ZLAB (procentul zilelor libere de astm bronşic)

51,4±7,9 66,8±7,4 80,7±6,2 ●●● 72,1±7,1 0,3 89,6±4,8 81,8±6,1 0,1 90,0±4,7

▲▲▲ 87,5±5,2

○○○ 0,6

Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică la comparare: Indicii copiilor din lotul de bază prcedente şi după luna de tratament

Indicii copiilor din lotul-martor prcedente şi după luna de tratament

Indicii copiilor din lotul de bază iniţiale şi după cura totală de tratament

Indicii copiilor din lotul-martor iniţiale şi după cura totală de tratament

● – p<0.05 ■ – p<0.05 ▲ – p<0.05 ○ – p<0.05 ●● – p<0.01 ■■ – p<0.01 ▲▲ – p<0.01 ○○ – p<0.01 ●●● – p<0.001 ■■■ – p<0.001 ▲▲▲ – p<0.001 ○○○ – p<0.001 „↓” sau „↑” – dinamica negativă a indicilor

Page 147: Astm Bronsic Copii

147

Anexa 11

Dinamica indicilor spirografici la participanţii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira®), % din norma, M±m

Datele iniţiale După 4 săptămâni de tratament După 8 săptămâni de tratament După 12 săptămâni de tratament

Indicele Lotul de bază (Zespira)

Lotul- martor

(Placebo)

Lotul de bază (Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

Lotul de bază (Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

Lotul de bază (Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

FVC 86,8±3,5 95,3±4,4 91,3±9,7 98,6±4,1 0,5 101,5±2,4 102,5±4,4 0,9 105,4±2,3 ▲▲▲

102,2±4,0 0,5

FEV1 82,8±3,3 88,8±3,9 93,4±4,3 89,5±4,0 0,5 96,5±3,4 94,4±4,0 0,7 100,0±2,4 ▲▲▲

91,7±3,7 ↓ 0,1

PEF 74,6±6,1 73,1±4,6 80,4±4,3 72,9±5,5 ↓ 0,3 83,2±5,3 77,5±4,4 0,4 88,8±5,4 75,3±4,6 ↓ 0,09 MEF25 69,8±5,6 74,5±6,4 70,3±6,8 73,5±5,5 ↓ 0,7 77,9±6,2 65,1±9,8 ↓ 0,3 76,5±6,2 66,5±5,0 ↓ 0,2 MEF50 64,6±9,1 74,4±5,8 77,7±6,2 69,6±5,1 ↓ 0,3 79,4±5,3 73,2±4,7 0,4 83,4±5,2 67,5±4,4 ↓ 0,04 MEF75 75,5±5,3 70,6±5,4 73,8±4,4 ↓ 64,2±8,9 ↓ 0,3 79,8±5,4 71,8±4,0 0,3 85,0±5,3 70,3±4,4 ↓ 0,05 Index Tiffeneau

89,0±1,8 88,8±2,0 89,3±1,8 89,2±2,1 0,8 89,5±1,8 89,4±1,5 0,9 89,4±1,8 89,9±1,7 0,3

∆FEV1 (după test)

9,0±1,8, 7,7±1,5 8,3±2,2 6,1±1,2 0,4 7,4±1,4 5,9±1,2 0,5 5,8±1,1 6,7±1,7 ↑ 0,7

∆ PEF (după test)

16,4±3,5 10,0±2,7 8,0±2,2 8,4±1,7 0,9 7,4±1,8 10,7±2,6 ↑ 0,3 6,1±1,4 ▲▲

11,0±4,4 ↑ 0,3

Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică – în anexa 10. „↓” sau „↑” – dinamica negativă a indicilor

Page 148: Astm Bronsic Copii

148

Anexa 12

Dinamica indicilor imunităţii umorale la participanţii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira®), M±m

Datele iniţiale După 4 săptămâni de tratament După 8 săptămâni de tratament După 12 săptămâni de tratament

Indicele Lotul de bază

(Zespira)

Lotul-martor

(Placebo)

Lotul de bază

(Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

Lotul de bază

(Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

Lotul de bază

(Zespira)

Lotul-martor

(Placebo) p

IgE, UI/ml 482,3±63,8 342,9±66,4 459,5±74,9 373,8±65,8↑ 0,42 460,4±65,3 344,4±71,3 0,29 414,7±69,6 403,1±68,2↑ 0,91 LTC4, ng/ml 9,9±1,5 7,1±0,9 5,2±0,6●● 6,3±0,7 0,22 3,5±0,5● 4,9±0,6 0,01 2,9±0,5▲▲▲ 3,4±0,6○○ 0,41 IL-2, pg/ml 7,0±1,7 5,3±1,4 4,4±1,1 2,7±0,8 0,24 4,0±1,3 2,5±1,2 0,44 2,5±0,8▲ 2,6±0,9○ 0,91 IL-4, pg/ml 2,3±0,7 1,5±0,4 0,9±0,2● 0,9±0,2 0,86 1,4±0,3↑ 1,7±0,4↑ 0,57 1,6±0,4 1,4±0,3 0,44 IL-6, pg/ml 5,0±2,2 8,4±3,0 4,3±1,0 7,9±3,4 0,35 4,9±2,0↑ 8,4±3,0↑ 0,39 3,9±2,0 4,9±2,0 0,76 IL-12, pg/ml 15,8±3,8 15,0±3,8 4,5±1,1●● 7,9±1,8 0,12 3,6±0,6 3,0±0,8■ 0,62 2,3±0,7▲▲ 3,8±1,4○○ 0,34 IFNγ, pg/ml 3,5±1,0 3,6±1,0 3,6±0,9 3,7±1,1 0,95 5,5±1,1 6,2±1,1 0,68 9,6±1,7●▲▲ 5,7±1,0↓ 0,09

Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică – în anexa 10. „↓” sau „↑” – dinamica negativă a indicilor

Page 149: Astm Bronsic Copii

149

Anexa 13

Disrtibuţia nuvelului leucotrienelor С4 serice la participanţii studiului în funcţie de tratamentul administrat (ng/ml)

0

15

30

45

<1 1 2 3 4 5 7 8 9 11 13 18 21 29

Tratamentul antileucotrienic (Zespira) concomitent cu CSi

%

Iniţial

Dupătratament

0

15

30

45

<1 1 2 3 4 6 7 8 9 12 13 18

Monoterapia CSi (Placebo)

%

Iniţial

Dupătratament

Page 150: Astm Bronsic Copii

150

Anexa 14 PROTOCOLUL META-ANALIZEI

(Cochrane unique ID: 713209011917161246)

Scopul: Evaluarea efectului aditiv al preparatelor antileucotrienice la copiii cu astm bronşic. Sursele datelor: Medline, HINARI, Cochrane Register of Controlled Trials, ClinicalTrials, Medscape. Tipul publicaţiilor: Articole originale. Criteriile de selectare a studiilor clinice: randomizat, dublu-orb, placebo-controlat. Criteriile de includere a studiilor originale: populaţia studiată: copii de 4–16 ani cu astm bronşic moderat-persistent (conform criteriilor

internaţionale GINA-2006); designul studiului: tratament antileucotrienic cu preparatul Montelukast (Zespira®, Singular®) concomitent

cu corticosteroizi inhalatori (Beclomethasone diproprionate, Budesonide, Fluticasone diproprionate); durata intervenţiei: 8–16 săptămâni; evaluarea efectelor: frecvenţa simptomelor diurne şi celor nocturne, numărul exacerbărilor, necesitatea

de β2-adrenomimetice, indicele %ZLAB (procentul zilelor libere de astm bronşic), monitoringul FEV1. înregistrarea reacţiilor adverse; Studiile care nu corespundeau criteriilor menţionate au fost excluse din analiză. Mediul informativ: Programul statistic Review Manager, versiunea 5.0 (Cochrane Collaboration, Oxford). Metoda statistică: Mantel-Haenszel. Model de analiză: Efecte Permanente. Măsurarea efectului: Riscul Relativ (pentru datele binare).

Rezultatele meta-analizei: Au fost identificate 31 de studii pediatrice privind eficacitatea preparatelor antileucotrienice (aa. 1996-2007); 3 dintre ele au fost considerate eligibile (10%). Evaluarea calităţii metodologice a studiilor incluse (GRADE) – ≥4 (Jadad, 1996). Volumul eşantionului sumar – 1108 copii.

Study or SubgroupKnorr, 1998Simons, 2001Jahnston, 2007Arama et al, 2008

Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Chi² = 4.83, df = 3 (P = 0.18); I² = 38%Test for overall effect: Z = 4.11 (P < 0.0001)

Events20943

36

Total2012739820

592

Events26111810

65

Total135268

9617

516

Weight43.7%15.6%25.5%15.2%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI0.52 [0.30, 0.89]0.80 [0.34, 1.91]0.22 [0.08, 0.62]0.26 [0.08, 0.78]

0.45 [0.30, 0.65]

Year1998200120072008

Terapia cu mLT+ ICS Monoterapia cu ICS Risk Ratio Risk RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10Favours Montelucast+ICS Favours Placebo+ICS

Figura 1. Efectul terapiei Montelucast + ICS comparativ cu monoterapia ICS.

Concluzie: Tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®, Singular®) la copiii cu astm bronşic moderat-persistent conduce la reducerea semnificativă a numărului exacerbărilor maladiei (RR 0.45; 95% CI 0.30-0.65; p<0.0001) (Fig. 1).

Referinţe la studii: 1. Barbara Knorr, Jonathan Matz, Jonathan A. Bernstein, et al. Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14-

Year-Old Children: A Randomized, Double-blind Trial. JAMA (Journal American Medical Association) April 15, 1998; Vol.279 (No. 15):1181-1186.

2. F. Estelle R. Simons, Jose R. Villa, Bee W. Lee, et al. Montelukast added to budesonide in childrenwith persistent asthma: A randomized,double-blind, crossover study. The Journal of Pediatrics, May 2001; Vol.138 (No. 5):694-698.

3. Neil W. Johnston, Piush J. Mandhane, Jennifer Dai, et al. Attenuation of the September Epidemic of Asthma Exacerbations in Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to Usual Therapy. PEDIATRICS, September 2007; Vol.120 (No. 3):e702-e712.