astm bronsic copii
TRANSCRIPT
MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA INSTITUŢIA MEDICO-SANITARĂ PUBLICĂ
INSTITUTUL DE CERCETĂRI ŞTIINŢIFICE ÎN DOMENIUL OCROTIRII SĂNĂTĂŢII MAMEI ŞI COPILULUI
Cu titlu de manuscris C.Z.U.: 616.248-053.2-036.22+616-097
MARINA ARAMĂ
INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI,
MECANISMELOR PATOGENETICE ŞI EVOLUŢIEI CLINICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII
14.00.09 – Pediatrie
Teză de doctor în medicină Conducător ştiinţific:
LIUBOV VASILOS,
d.h.m., prof. univ. __________________
Autor:
MARINA ARAMĂ ____________________
Chişinău-2009
2
CUPRINS INTRODUCERE .............................................................................................................................. 3
CAPITOLUL I. ASTMUL BRONŞIC LA COPII – PROBLEMĂ ACTUALĂ A SĂNĂTĂŢII
PUBLICE
1.1. Determinarea ecologică a astmului bronşic ........................................................................... 9
1.2. Concepţia patofiziologică modernă privind astmul bronşic ................................................ 14
1.3. Abordările clasice şi cele de perspectivă în managementul astmului bronşic ..................... 19
CAPITOLUL II. MATERIAL ŞI METODE
2.1. Algoritmul cercetării ............................................................................................................ 27
2.2. Metode epidemiologice (design, eşantionare, definiţii) ...................................................... 28
2.3. Metodele de investigare aplicate în studiu .......................................................................... 33
CAPITOLUL III. ATRIBUTELE ASTMULUI BRONŞIC ŞI ALE ALTOR MALADII
ALERGICE LA COPII ÎN CONDIŢIILE SARCINILOR ECOLOGICE
3.1. Caracteristica sanitaro-igienică a mediului ambiant în sectoarele de studiu ....................... 38
3.2. Modificarea evoluţiei maladiilor alergice în funcţie de calitatea factorilor ecologici ......... 40
3.3. Poziţia riscului ecologic în contextul celorlalţi factori favorizanţi ai astmului bronşic ...... 48
CAPITOLUL IV. CARACTERISTICILE PATOGNOMONICE ALE ASTMULUI
BRONŞIC LA COPII
4.1. Reperele etiopatogenice ale astmului bronşic şi ale altor maladii alergice la copii ............ 53
4.2. Interrelaţiile clinico-patogenice dintre astmul bronşic şi refluxul gastroesofagian ............. 58
CAPITOLUL V. IMPLICAŢII TERAPEUTICE ETIOPATOGENICE ÎN ASTMUL
BRONŞIC LA COPII
5.1. Efectul aditiv al preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira®) la copii .................. 64
5.2. Eficienţa imunomodulatorului Kipferon în terapia complexă a astmului bronşic ............... 83
DISCUŢII ŞI INTERPRETAREA REZULTATELOR ............................................................. 87
CONCLUZII ................................................................................................................................. 106
RECOMANDĂRI PRACTICE ................................................................................................... 108
REZUMAT .................................................................................................................................... 109
SUMMARY ................................................................................................................................... 110
РЕЗЮМЕ ...................................................................................................................................... 111
LISTA ABREVIERILOR ............................................................................................................ 112
BIBLIOGRAFIE .......................................................................................................................... 113
ANEXE .......................................................................................................................................... 128
3
INTRODUCERE ACTUALITATEA PROBLEMEI
Secolul al XXI-lea poate fi numit secolul maladiilor alergice. Actualmente astmul bronşic
(AB) la copii este o problemă medico-socială la nivel global [WHO, 2006]. Studiul internaţional
ISAAC atenţionează asupra sporirii cazurilor de AB de 3–4 ori pe parcursul a 20 de ani printre copiii
din ţările cu stil pro-occidental de viaţă [Ellwood P. et al., 2005]. În ţara noastră morbiditatea prin
AB în rândurile populaţiei infantile s-a dublat în ultimele decenii. Trebuie, însă, să ţinem cont de
faptul că numărul real al bolnavilor este cu mult mai mare [Procopişin L., 2007; Selevestru R., 2007].
Se ştie că AB este o boală multifactorială, totodată numeroase cercetări contemporane au
denotat că aceasta este o maladie ecologic determinată [Опополь Н.И., 2001; Eggleston P., 2005].
Problema calităţii mediului ambiant este esenţială pentru ţara noastră. În sectorul urban poluarea
aerului atmosferic este alarmantă din cauza circulaţiei auto intense şi a întreprinderilor industriale.
Deosebit de nefavorabilă este situaţia în mediul rural, deoarece peste 80% din populaţie consumă
apă din surse locale ce nu corespund cerinţelor standardelor în vigoare [Duca G., 2004; Vasilos L. şi
Cojocaru A., 2007]. Problema asigurării tuturor locuitorilor cu apă potabilă de calitate a fost
recunoscută de către Guvernul RM drept unul din factorii primordiali ai securităţii naţionale şi a
fost inclusă în Programul Naţional „Satul Moldovenesc” (2005-2015) şi în Strategia de Creştere
Economică şi Reducere a Sărăciei în Moldova (SCERS).
Unele dintre obiectivele Politicii Naţionale de Sănătate (2007-2017) sunt „perfecţionarea şi
dezvoltarea modalităţilor de estimare a riscurilor pentru sănătate, generate de poluarea mediului,
(...) monitorizarea indicilor pentru elaborarea pronosticurilor şi măsurilor adecvate”. Din aceste
considerente rezultă necesitatea studierii evoluţiei AB la copii în condiţiile sarcinilor ecologice,
evaluării gradului atribuţiei diferiţilor factori de mediu ambiant la dezvoltarea astmului, stabilirii
ecopatogenezei – mecanismelor declanşării maladiei sub influenţa negativă a xenobioticilor.
„Epidemia” contemporană de AB coincide cu realizările ştiinţifice impunătoare privind
înţelegerea mecanismelor fiziopatologice ale maladiei, ceea ce a servit drept bază teoretică pentru
elaborarea unui program de management, aprobat de OMS. Însă studiile epidemiologice
multicentrice (GOAL, AIRE, INSPIRE) demonstrează că la 70-95% din pacienţi nu este atins
controlul asupra maladiei. Măsurile de prevenţie propuse la nivel populaţional, precum şi cele
pentru grupurile de risc, nu asigură reducerea esenţială a morbidităţii prin AB.
Mulţi experţi în domeniu sunt de părere că astmul în copilărie este un fenomen heterogen cu
pattern variat al inflamaţiei alergice, al riscurilor şi pronosticului, astfel fiind necesare abordări
terapeutice diferenţiate, fenotip-specifice [Wardlaw AJ et al., 2005; Green R. et al., 2007]. În acest
4
context, tot mai multă atenţie se acordă stărilor patologice asociate AB, care ar putea avea efecte de
agravare reciprocă. Unul dintre subiectele de studiere este boala de reflux gasrtoesofagian (BRGE),
întâlnită la 50-90% din copii cu astm. Până în prezent nu s-a ajuns la un consens privind
interrelaţiile patogenice dintre AB şi BRGE [Gold BD, 2005; Nordenstedt H. et al., 2006].
În sursele ştiinţifice lipsesc datele unor cercetări complexe care ar viza interconexiunile clinico-
imunologice ale BRGE asociate astmului la copii, înţelegerea cărora va determina tactica terapiei
acestui grup de pacienţi.
Actualmente este foarte importantă studierea efectului unor preparate noi, care reprezintă
linia de tratament etiopatogenetic al AB. Datele literaturii indică convingător o acţiune
antiastmatică cu potenţial mare a modificatorilor leucotrienelor (mLT) [Dahlen SE, 2006; Polosa R.,
2007]. Totodată, există un număr limitat de studii randomizate placebo-controlate ale eficienţei
mLT la copii. Nu este determinat caracterul interacţiunii remediului dat cu corticosteroizii, care în
prezent sunt preparate de elecţie ale terapiei de bază la pacienţii cu AB persistent. De aceea, există
necesitatea unei cercetări bazate pe dovezi, cu scopul argumentării ştiinţifice a criteriilor de
indicaţie, efectelor clinice şi beneficiilor economice ale acestor preparate în tratamentul AB la copii.
Aşadar, cercetarea etiopatogenezei astmului bronşic la copii în funcţie de factorii ecologici,
elaborarea criteriilor diagnostice oportune şi optimizarea managementului sunt direcţiile actuale
pentru prevenirea evoluţiei nefavorabile, obţinerea unui control deplin asupra maladiei,
îmbunătăţirea calităţii vieţii copiilor cu AB, reducându-se astfel invalidizarea, mortalitatea şi
cheltuielile sistemului ocrotirii sănătăţii.
SCOPUL CERCETĂRII
Evaluarea conexiunilor dintre factorii ecologici, mecanismele patogenetice şi evoluţia
clinică a astmului bronşic la copii şi elaborarea unui program optimizat de management.
OBIECTIVELE CERCETĂRII
1. Estimarea modificărilor evoluţiei astmului bronşic şi a altor maladii alergice la copii în
condiţiile sarcinilor ecologice.
2. Identificarea poziţiei riscului ecologic în scala predictivă a factorilor de risc pentru
dezvoltarea astmului bronşic la copii.
3. Explorarea interrelaţiilor clinico-imunologice şi nonimunologice în patogeneza astmului
bronşic la copii.
4. Cercetarea intervenţională a preparatelor imunomodulatoare la copiii cu astm bronşic
pentru perfectarea conduitei terapeutice.
5
INOVAŢIA ŞTIINŢIFICĂ
Studiul modificărilor evolutive ale astmului bronşic şi ale altor maladii alergice la copii în
condiţiile sarcinilor ecologice a permis identificarea ponderii riscului ecologic în dezvoltarea
patologiei atopice în funcţie de vârsta copiilor expuşi şi de tipul poluanţilor.
A fost confirmată influenţa xenobioticelor asupra mecanismelor fiziologice de adaptare a
organismului şi precizat caracterul modificărilor calitative ale reacţiilor imunologice în atopie –
stimularea patternului imun Th2.
Au fost estimate caracteristicile patognomonice ale astmului bronşic la copii în contextul
altor maladii atopice, ceea ce a demonstrat apariţia tulburărilor imunologice şi funcţionale proprii
astmului bronşic în pas cu „marşul atopic”, fapt care descrie astmul drept o etapă evolutivă a atopiei
sistemice şi argumentează ştiinţific abordarea de pe poziţii unice, etiopatogenice a managementului
acestor maladii.
În premieră au fost relevate conexiunile dintre gradul inflamaţiei alergice, dereglările
funcţiei respiraţiei externe şi expresia clinico-paraclinică a bolii de reflux gastroesofagian, asociate
astmului bronşic la copii. A fost stabilit faptul că refluxul gastroesofagian este o verigă patogenică
nonimună în dezvoltarea astmului bronşic, la baza căreia stă hiperreactivitatea “bronhoesofagiană”,
concluzie ce va sta la baza argumentării conduitei terapeutice optime în asocierea acestor patologii.
Studiul clinic randomizat “dublu-orb”, placebo-controlat, a permis obţinerea datelor bazate
pe dovezi privind eficienţa clinico-economică a terapiei antileucotrienice la copiii cu astm bronşic,
credibilitatea statistică a cărora a fost amplificată prin meta-analiză. Analiza profundă a evoluţiei
fenomenelor imunologice (modificarea nivelui seric de IgE, LTC4, a profilului citochinic) sub
influenţa modificatorilor leucotrienei a oferit fundamentare patogenică a ameliorării clinice şi
funcţionale în cazul maladiei date.
Cercetarea detaliată a implicaţiilor imunoterapiei la nivel patogenic ne-a permis să
argumentăm ştiinţific criteriile de indicaţie, efectele clinice şi beneficiile economice ale acestor
preparate în tratamentul astmului bronşic la copii.
6
VALOAREA APLICATIVĂ A STUDIULUI
Datele obţinute privind răspândirea reală a maladiilor alergice ne permit estimarea obiectivă
a pericolului unei „epidemii a alergiei”, planificarea argumentată a serviciului medical, inclusiv
celui alergologic, calcularea cheltuielilor economice presupuse.
Evaluarea rolului factorilor de risc cu potenţial predispozant sau favorizant în declanşarea
astmului bronşic a permis elaborarea unui mijloc adecvat de modelare a consecinţelor, cu elaborarea
ulterioară a unor măsuri direcţionate spre reducerea morbidităţii prin diminuarea sau înlăturarea
influenţelor negative.
Implementarea protocolului standard de screening, în special în zone ecologic compromise,
conduce la delimitarea copiilor suspectaţi de maladii alergice pentru confirmarea diagnosticului şi
întreprinderea măsurilor curativ-profilactice în termeni oportuni.
Utilizarea criteriilor elaborate de apartenenţă a copiilor la un grup de risc înalt de dezvoltare
a astmului bronşic face posibilă monitorizarea stării de sănătate a acestora şi efectuarea măsurilor
adecvate de prevenţie. Rezultatele obţinute au permis propunerea examenului spirografic drept o
metodă eficientă, ieftină, uşor de efectuat, în cazurile manifestărilor primare ale atopiei sistemice la
copii pentru scoaterea în evidenţă a hiperreactivităţii camuflate a bronhiilor.
Elaborările în domeniul evidenţierii fenotipului astmului bronşic asociat cu reflux
gastroesofagian contribuie la diagnosticarea şi corecţia terapeutică oportună în cazul acestui
contingent de pacienţi.
Precizarea rolului preparatelor antileucotrienice în managementul astmului bronşic la copii
şi crearea unei conduite terapeutice optime pentru atingerea şi menţinerea controlului asupra
maladiei servesc drept bază pentru aplicarea pe larg a acestui grup farmacologic în practica
pediatrică, asigurând utilizarea mai raţională a bugetului sistemului ocrotirii sănătăţii.
Elaborarea şi implementarea metodei eficiente şi accesibile de terapie complexă a astmului
bronşic la copii cu preparatul interferonic Kipferon conduc la obţinerea unui efect antirecidivant, la
simplitatea respectării prescripţiilor de către pacienţi şi obţinerea unui beneficiu economic
semnificativ.
Rezultatele cercetării contribuie la optimizarea programului de management al astmului
bronşic la copii, implementarea căruia permite elaborarea măsurilor de profilaxie eficientă,
diagnosticare precoce, menţinere şi fortificare a controlului asupra maladiei şi prevenire a evoluţiei
nefavorabile a astmului bronşic, reducerea invalidizării, îmbunătăţirea calităţii vieţii copiilor şi
familiilor acestora.
7
APROBAREA LUCRĂRII
Postulatele de bază ale cercetărilor au fost raportate şi aprobate la foruri ştiinţifico-practice
republicane şi internaţionale:
1. Conferinţa ştiinţifico-practică cu participare internaţională „Actualităţi în ftiziopneumologie.
Metode de limfologie clinică şi reabilitare endoecologică în pneumologie, ftiziologie şi terapie
generală” (Chişinău, 19-20 septembrie, 2006).
2. I-st International Congress of the Georgian Respiratory Association (Tbilisi, Georgia, 31 mai-
2 iunie, 2007).
3. Şedinţa Societăţii Pediatrilor din Moldova „Actualităţi în alergologia pediatrică” (Chişinău,
21 septembrie, 2007).
4. Conferinţa ştiinţifico-practică „Actualităţi în perinatologie şi viziuni moderne în alergologia
pediatrică” (Chişinău, 10 septembrie, 2008).
5. Conferinţa ştiinţifico-practică a tinerilor cercetători, organizată de MS RM şi ASM „Elaborarea
şi implementarea tehnologiilor moderne în medicină” (Chişinău, 11 septembrie, 2008).
6. Seminarul interraional pentru medici de familie şi pediatri “Actualităţi în diagnosticul precoce şi
tratamentul maladiilor alergice la copii” (Cimişlia, 15 octombrie, 2008).
7. Conferinţele ştiinţifice anuale ale IMSP ICŞDOSMC (2006-2008).
Teza a fost aprobată în cadrul şedinţei comune a laboratorului ştiinţific Pediatrie al IMSP
ICŞDOSMC şi catedrei Pediatrie şi Neonatologie a FPM a USMF „N. Testemiţanu” (Proces-verbal
nr.11 din 23 decembrie 2008) şi la şedinţa Seminarului Ştiinţific de profil Pediatrie (Proces-verbal
nr.1 din 23 februarie 2009).
IMPLEMENTAREA REZULTATELOR OBŢINUTE
Poziţiile ştiinţifice de bază, concluziile şi programele perfecţionate de diagnostic şi tratament
au fost folosite în elaborarea protocolului “Managementul astmului bronşic la copii”.
Materialele studiului au fost incluse în Recomandarea metodică “Actualităţi în diagnosticul,
tratamentul şi prevenţia maladiilor alergice la copii” (Chişinău, 2007), care a fost distribuită
medicilor de familie din republica.
Elaborările studiului au fost implementate în activitatea cotidiană a secţiei Alergologie
a IMSP ICŞDOSMC şi sunt sistematic prezentate cursanţilor ale Catedrei Pediatrie şi Neonatologie
a FPM a USMF „N. Testemiţanu”.
În baza materialului explorativ au fost obţinute şi implementate inovaţiile:
“Perfectarea schemelor de stimulare imună în astmul bronşic la copii”
(Certificat de inovator nr. 344 din 21.11.2007).
8
„Preparatul antileucotrienic Zespira în modularea terapiei astmului bronşic la copii”
(Certificat de inovator nr. 348 din 10.11.2008).
PUBLICAŢII LA TEMA TEZEI
În baza materialului explorativ au fost elaborate şi publicate 18 lucrări ştiinţifice, inclusiv:
10 articole în reviste ştiinţifice recenzate (dintre care 3 de sine stătător) şi 6 teze (dintre care 5 în
surse internaţionale), o recomandare metodică, un protocol de tratament.
STRUCTURA ŞI VOLUMUL LUCRĂRII
Lucrarea ştiinţifică este expusă pe 112 pagini de text dactilografiat, se compartimentează în
introducere, revista literaturii cu viziuni clasice şi moderne asupra problemei investigate, un capitol
consacrat materialelor şi metodelor de explorare, 3 capitole de cercetări proprii, discuţii şi
interpretarea rezultatelor, concluzii şi recomandări practice, rezumat în limbile română, engleză şi
rusă, lista abrevierilor. Bibliografia include 261 de referinţe. Teza este ilustrată prin 17 tabele, 21 de
figuri şi 14 anexe.
9
CAPITOLUL I ASTMUL BRONŞIC LA COPII – PROBLEMĂ ACTUALĂ A SĂNĂTĂŢII PUBLICE
(Revista literaturii)
La începutul secolului trecut maladiile alergice aveau o răspândire relativ scăzută. Astăzi ele
au devenit o problemă medico-socială la nivel global. Numeroase cercetări epidemiologice din
ultimii ani reflectă obiectiv o creştere a patologiei alergice. În cazul în care această tendinţă se va
menţine, spre anul 2015, conform opiniei OMS, o jumătate din populaţia Europei va fi afectată de
una sau altă forma de alergie. Sunt alarmante datele morbidităţii alergice la copii: aproximativ
fiecare al patrulea copil de pe globul pământesc este alergic [55, 69].
Astmul bronşic (AB) în prezent este foarte răspândit. De această maladie suferă aproximativ
300 de milioane de oameni şi acest număr este în continuă creştere. Astfel, doar în anul 2005 au fost
înregistrate 255 000 de cazuri letale prin această maladie [216].
Prevalenţa AB la copii şi adolescenţi în ultimele decenii s-a majorat de 3-4 ori. Conform
datelor studiului internaţional ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood),
harta geografică a morbidităţii prin astm bronşic la copii este neomogenă: în Grecia şi China acest
indicator constituie 3-6% din populaţia pediatrică; în SUA, România şi Rusia – 5-10%; în Canada şi
Marea Britanie – 25-30% [7, 56, 252, 259, 260 ].
În ultimii 10-15 ani se înregistrează creşterea marcată a patologiei alergice la copiii din
Republica Moldova. Datele statisticii oficiale denotă sporirea frecvenţei răspândirii astmului
bronşic şi a dermatitei atopice. Prevalenţa lor s-a dublat în anul 2006, în comparaţie cu indicii
anului 1997. Mai mult de 300 de copii din republică sunt invalizi din copilărie, suferind de astm
bronşic. Totodată, trebuie să ţinem cont de faptul că nu toate cazurile de maladii alergice sunt
depistate şi înregistrate; numărul real al bolnavilor este cu mult mai mare [161, 177, 205].
1.1. Determinarea ecologică a astmului bronşic
1.1.1. Concepţia interacţiunii genetico-ecologice – baza evoluţiei astmului bronşic
Alergia, în esenţă, este un proces complex şi multifactorial. Conform aprecierilor
contemporane, factorii genetici sunt responsabili de fiecare al doilea caz de alergoză la copii, însă
aceasta nu explică creşterea vertiginoasă a patologiei date în rândurile populaţiei [7, 54, 57, 69,
228]. Cu atât mai mult că astmul bronşic se întâlneşte tot mai frecvent la copiii din familiile cu
istoric nesugestiv în ceea ce priveşte maladiile alergice [69, 78, 201]. Reieşind din aceste
10
considerente credem că este necesară studierea gradului de atribuţie a diferitor factori la evoluţia
epidemică a alergiei.
În rezumatele cercetărilor fundamentale ale ştiinţei contemporane, complexul tuturor
factorilor cauzali ce stau la baza evoluţiei astmului bronşic a fost unit în noţiunea încăpătoare
„interacţiuni genetico-ecologice” (gene-by-environmental interactions).
Astăzi este dovedit că astmul bronşic e o maladie ecologic determinată [17, 31, 55, 75, 152,
174, 200, 206, 222, 229, 245]. Astmul bronşic şi patologia alergică sunt atât de ecodependente,
încât au fost recunoscute în calitate de markeri biologici ai poluării tehnogene a mediului ambiant
[205, 234, 240, 248, 255]. Cercetările ştiinţifice contemporane au relevat preponderenţa AB în ţările
dezvoltate, cu un nivel înalt de urbanizare şi industrializare, dar totodată cu o poluare intensă a
aerului atmosferic şi o modificare a componenţei chimice a apei potabile, din cauza multor
întreprinderi industriale, transportului auto etc. [33, 73, 78, 154, 217, 218]. Astfel, conform
relevărilor lui Iu.E. Velitişcev, în Rusia, în zonele ecologic defavorabile incidenţa AB este mai
sporită de 2,5 ori în comparaţie cu indicii medii pe ţară [234, 245]. În special, astmul este
diagnosticat mai frecvent la copiii ce locuiesc în apropierea traseelor cu un trafic auto intens [70,
81, 116, 170, 240].
Se ştie, că nivelul riscului pentru sănătate, determinat de poluarea mediului ambiant, depinde
atât de intensitatea poluării, cât şi de durata expunerii. Astfel, influenţa de scurtă durată a
concentraţiilor înalte de poluanţi aerieni, iritând căile aeriene, provoacă acutizarea astmului şi
favorizează un nivel mai înalt de persistenţă [29, 73, 127, 217, 240, 248]. Este stabilită o legătură
directă între nivelul oxidului de sulf în atmosferă şi creşterea numărului zilelor însoţite de raluri
şuierătoare la copiii cu AB [229]. Suprasolicitarea ecologică de lungă durată, chiar şi în cazul unei
intensităţi minime, este un pericol pentru apariţia maladiei la persoanele anterior sănătoase.
Suprapunându-se altor predictori, factorii mediului ambiant determină la un moment acţiunea
declanşatoare în astmul bronşic [17, 33, 52, 75, 152, 206, 255].
Copiii sunt cei mai vulnerabili la acţiunea factorilor ecologici nefavorabili ai mediului
ambiant, deoarece, luând în consideraţie vârsta, copilul foloseşte o cantitate mai mare de apă
potabilă şi inspiră mai mult aer la o unitate de masă a corpului, comparativ cu persoanele adulte.
O altă particularitate a unui organism în creştere este capacitatea mare de absorbţie şi imaturitatea
funcţiilor de detoxicare. Conform datelor OMS, 43% din totalitatea de maladii ecologic determinate
revin pe seama copiilor mai mici de 5 ani, în pofida faptului că aceştia constituie doar 12% din
populaţie [127, 194].
Asupra evoluţiei cronice a AB o influienţă considerabilă exercită următorii factori
microecologici: umiditatea, particulele de praf, concentraţia sporită a sporilor de fungi şi alţi iritanţi
11
habituali [27, 76, 142, 201, 222]. S-a constatat că aeroalergenii habituali sunt factorii cauzali
primordiali în cazul a ¾ din pacienţii cu astm bronşic [230]. Un alt potenţial factor adjuvant se
consideră fumul de ţigară, care se aseamănă după componenţa cu gazele de eşapament şi degajările
întreprinderilor industriale. Cercetările efectuate relevă şi efectul nociv al fumatului matern, ce
sporeşte dublu riscul dezvoltării astmului bronşic la copii. Acest risc corelează cu nivelul expunerii
atât pre-, cât şi postnatale a copiilor la fumul de ţigară [31, 34, 75, 200].
Chiar dacă în cazul a 70-90% din copii este demonstrată influienţa alergenilor exogeni
asupra etiologiei astmului bronşic, totuşi o contribuţie esenţială au şi factorii genetici. Importanţa
acestor factori este demonstrată de cercetările clinico-geneologice. Astfel, în cazul a 60-70% din
pacienţii cu astm bronşic la rude este elucidată predispozioţia ereditară spre reacţii alergice [61,
184, 215, 240]. Nivelul riscului apariţiei afecţiunilor alergice la copil este determinat de
predispunerea părinţilor la alergie. Astfel, în cazul copiilor cu astm bronşic s-au relevat 25% de
tătici şi 40% mămici ce sufereau de astm. În cazul prezenţei maladiilor atopice la ambii părinţi
riscul dezvoltării AB la copil atinge 60-100% [102, 228, 260]. După mecanismul succesiunii,
astmul bronşic poate fi considerat o afecţiune multifactorială poligenă [32, 79, 92, 103, 146, 256].
Genele specifice patologiilor alergice, inclusiv astmului bronşic, sunt cele care determină
dezvoltarea atopiei (ADAM33, DPRA, PHF11), hiperreactivităţii bronhiilor (ADRB2), sintezei
citochinelor şi hemochinelor (LTC4, IL4RA, DPP10). În parte, fiecare genă polimorfă sporeşte
probabilitatea dezvoltării astmului, iar combinarea lor sporeşte riscul realizării predispoziţiei
genetice, chiar şi în cazul acţiunii minime a factorilor mediului ambiant [5, 20, 63, 67, 152, 208]. În
prezent, tabloul interacţiunii dintre factorii ereditari şi cei de mediu nu este încă pe deplin studiat.
Cercetătorii ruşi au publicat un ciclu de lucrări despre studiul rolului polimorfismului genelor de
biotransformare (GSTM1, NAT2) în dezvoltarea astmului bronşic şi a atopiei în funcţie de factorii
externi [256], însă o abordare complexă a acestei probleme este o direcţie de perspectivă a ştiinţei
medicale.
Prezenţa la copil a statutului atopic este un factor de risc major în dezvoltarea astmului
bronşic [16, 69, 177, 193, 201, 208, 230, 254]. În prezent atopia este considerată o predispoziţie
genetic determinată la hiperproducerea anticorpilor IgE, ca răspuns la acţiunea alergenilor în doze
mici, adică la dezvoltarea reacţiilor alergice tip I (imediate). La baza patogenică a atopiei stau
perturbările imunologice, în cadrul cărora se determină dezechilibrul limfocitelor Th1 vizavi de Th2
prin majorarea activităţii Th2 [155, 232, 233, 241, 257]. Atopia se înregistrează la cca 30-50% din
populaţia ţărilor dezvoltate, dar nu întotdeauna provoacă maladie [102, 164, 184]. Factorii
ecologici, alergenii alimentari acţionează în calitate de moderatori ai reacţiilor atopice, provocând
aşa-numitul marş atopic, prima manifestare clinică a căruia de obicei se prezintă prin dermatita
12
atopică (DA) [188, 200, 208]. Conform datelor cercetărilor ştiinţifice recente, la jumătate din
pacienţii cu DA ulterior se dezvoltă astm bronşic, la 2/3 – rinită alergică, iar la 1/3 se manifestă
sindromul dermatorespirator [7, 24, 69, 230].
Morbiditatea prin astm bronşic ţine de particularităţile de tip gender. Astfel, până la perioada
de pubertate AB se întâlneşte mai frecvent la băieţi; la vârsta de 20-40 de ani incidenţa acestei
maladii se egalează la ambele sexe, iar după 40 de ani genul feminin suportă această afecţiune mai
des. Acest fapt se datorează, posibil, predispoziţiei înalte la atopie, îngustării căilor respiratorii,
particularităţilor fonului hormonal al băieţilor [37, 184].
1.1.2. Factorii de risc semnificativi în evoluţia astmului bronşic
Progresul obţinut în diagnosticul şi tratamentul AB nu asigură controlul deplin asupra
acestei maladii. Astfel, în ultimul timp se atestă abordarea ştiinţifică a patologiei concomitente, care
ar putea avea efecte de agravare reciprocă [77, 82, 143, 185].
Raportul ştiinţific prezentat de către S.K. Mittal şi coaut. la conferinţa Colegiului Medical al
Alergiei, Astmului şi Imunologiei (ACAAI, 2003) comunică faptul că refluxul gastroesofagian
(RGE) este foarte răspândit la copiii cu astm bronşic şi agravează semnificativ evoluţia maladiei de
bază. Numeroşi autori menţionează că la copiii suferinzi de astm bronşic RGE patologic se
apreciază în 30-90% din cazuri, iar conform datelor GINA-2006 acesta se întâlneşte de 3 ori mai
frecvent la cei cu astm, comparativ cu populaţia majoritară [76, 77, 90]. Istoria studierii conexiunii
dintre patologia esofagului şi arborele bronhic îşi are începutul la sfârşitul sec. al XIX-lea.
Cercetarea posterioară a acestei probleme a fost preluată de către Mendelson (1946) şi Frieland
(1966). Ei au introdus termenul de ”astm bronşic indus de reflux”. În anii ’60-’70 ai secolului trecut
au fost intreprinse primele investigaţii pediatrice serioase în acest domeniu. Însă până în prezent nu
au fost delimitate conexiuni cauzale directe între astmul bronşic şi RGE. Conform uneia dintre
ipoteze, mecanismul de bază de formare a astmului indus de RGE este microaspiraţia conţinutului
acid, care provoacă procese inflamatorii în mucoasa bronhică, sporind astfel reactivitatea
nespecifică [45, 90]. Alţi autori susţin că mecanismul reflector de dezvoltare a acceselor de sufocare
este cel de bază: conţinutul agresiv stomacal, împroşcat în timpul refluxului în esofag, stimulează
receptorii vagali din porţiunea distală a acestuia, inducând reflector bronhoconstricţia [82, 143].
Există studii ce confirmă faptul că fenomenele proprii astmului bronşic – sporirea presiunii
intratoracale şi intragastrale drept urmare a tusei frecvente, modificările enfizematoase, tulburările
vagale, scăderea tonusului sfincterului esofagial în urma terapiei cu corticosteroizi şi metilxantine –
pot contribui la dezvoltarea bolii de reflux gastoesofagian (BRGE) [101, 179]. Tototdată, rezultatele
unor cercetări mărturisesc despre o ameliorare vădită a semnelor clinice ale AB la copii pe fondul
13
tratamentului conservativ sau chirurgical al RGE în combinaţie cu terapia de bază [77, 185, 235];
alţi autori, însă, au unele îndoieli privind eficienţa terapiei antireflux în astm [90]. În prezent, nu
sunt definite criteriile predictive, care ar permite pronosticarea unui răspuns clinic pozitiv la terapia
antiferlux în cazul pacienţilor cu AB.
Variabilitatea datelor literaturii despre răspândirea BRGE se explică prin diversitatea
metodelor de diagnosticare a acestei patologii. Frecvent, maladia decurge asimptomatic la copii şi
nu poate fi depistată în lipsa unui examen instrumental corespunzător. Deseori are loc un proces
endoscopic negativ, întâlnit la 60% din pacienţi (Los Angeles Classification, 2002). Luând în
consideraţie dificultăţile de efectuare şi contraindicaţiile multor metode de diagnostic al RGE la
copii, рН-metria computerizată pe parcursul a 24 de ore este la momentul actual „standardul de aur”
în diagnosticarea patologiei menţionate. Monitorizarea рН-ului esofagian pe parcursul a 24 de ore
ne permite nu numai să detectăm prezenţa refluxului patologic, ci şi să apreciem caracterul acestuia
(acid, bazic), durata, corelarea cu simptomele clinice [12, 82, 90].
În ultimul timp au apărut comunicări pe marginea unor cercetări ştiinţifice care vizează
interconexiunea fiziopatologică a obezităţii şi astmului bronşic la copii. Astfel, studii randomizate
de amploare efectuate în Suedia au demonstrat faptul că greutatea corporală exagerată (indicele
masei corporale ≥ 30,0) este un factor de risc pentru astmul bronşic, echivalent după valoare cu
predispoziţia ereditară şi fumatul [166]. Unii autori sunt de părerea că această asociere este indirectă
şi corelează cu nivelul ridicat al presiunii intratoracice, refluxul şi modul de viaţă al persoanelor
obeze [46, 74]. Însă studierea profundă a acestei probleme a demonstrat un mecanism metabolic de
interrelaţie a acestora [36, 62]. S-a dovedit că în cadrul răspunsului imun dezvoltat în astmul
bronşic este remarcată sporirea activităţii genei RELM-b, care induce dezvoltarea rezistenţei la
insulină şi a obezităţii. Pe lângă acestea, ultimele decenii au fost marcate de creşterea bruscă a
consumului de acizi graşi omega-6-polinesaturaţi (margarină), care sunt metabolizaţi în organism
până la acid arahidonic – predecesor al leucotrienelor şi supresorul procesului de geneză a
interferonului. Aceste modificări ale dietei polarizează mecanismele imune pe calea Th2 [19, 99].
Rămâne nesoluţionată problema aeropoluanţilor biologici (virusuri, bacterii). Este bine
cunoscut faptul că infecţiile respiratorii sunt factori declanşatori majori, care cauzează exacerbările
maladiei la 70-95% din copiii cu AB [140, 230]. Însă nu se cunoaşte dacă procesul infecţios la
nivelul căilor respiratorii (în particular, bronhiolita) suportat în copilărie induce dezvoltarea
astmului bronşic la indivizii iniţial sănătoşi (virus-induced asthma) sau este doar un marker al
predispoziţiei existente [35, 63, 164, 224, 225]. Mai mult ca atât, rezultatele unor studii
demonstrează că stimularea de ordine infecţioasă a răspunsului imun în perioadele timpurii ale vieţii
preîntâmpină dezvoltarea astmului bronşic persistent în viitor. Acest fenomen a fost remarcat la
14
mijlocul secolului XX (Strachan, 1989) şi a primit denumirea de „ipoteză igienică” [57, 109, 173,
189]. Adepţii teoriei date susţin că mecanismul acestei acţiuni protective este asigurat de capacitatea
endotoxinelor bacteriene de a stimula calea Th1 a sistemului imun [54, 72, 79, 131, 135].
Cercetătorii acordă o atenţie sporită perioadei perinatale de dezvoltare. Frecvenţa patologiei
intra- şi perinatale la copiii cu AB depăşeşte cu mult pragul statistic mediu şi atinge cifra de 80%
[230, 240]. Hipoxia tisulară dezvoltată în timpul evoluţiei patologice a sarcinii şi naşterii poate
conduce spre o lezare a structurilor trunchiale a creierului, care au rol de reglare a funcţiilor
sistemului respirator şi, ca urmare, contribuie la formarea patologiei la nivel bronhopulmonar [5,
80, 100].
Factori de risc importanţi în dezvoltarea AB la copii sunt consideraţi a fi şi vârsta tânără a
mamei [78, 204], prematuritatea [48, 100, 180], alimentaţia artificială [16, 64, 118], maladiile
suportate pe parcursul primului an de viaţă [63, 107], tratamentul cu antibiotice [54, 140].
1.2. Concepţia patofiziologică modernă privind astmul bronşic
1.2.1. Inflamaţia alergică cronică – baza patogenezei astmului bronşic
Pe parcursul ultimelor două decenii, au fost efectuate studii laborioase privind
particularităţile procesului alergic cronic care se află la baza patogenezei astmului bronşic, fără a
ţine seama de gradul severităţii şi evoluţia maladiei [26, 28, 76, 142, 160, 240, 257, 259, 260, 261].
Este cunoscut că etapa precoce a răspunsului alergic reprezintă procesul inflamator prin
mediatori, declanşat prin degranularea IgE-dependentă a mastocitelor şi a analogilor lor circulanţi –
bazofilelor. Eliberarea în cascadă a substanţelor preformate (histamina, triptaza) şi celor sintetizate
de novo (derivaţii acidului arahidonic, prostaglandinele şi citochinele) iniţiază dezvoltarea
inflamaţiei acute, induse de alergen, a bronhiilor cu manifestări clinice de astm bronşic
(bronhospasm, edemul mucoasei bronşice, hipersecreţia de mucus, creşterea permeabilităţii
vasculare) [25, 66, 220, 238].
Aceiaşi mediatori sunt responsabili de chemotaxie şi activarea efectorilor celulari secundari
– eozinofile, neutrofile, celule epiteliale, limfocite T –, care secretă spectrul individual de substanţe
biologic active. În acest fel se dezvoltă o reacţie în lanţ a efectelor cu potenţiere reciprocă care duce
la evoluţia inflamaţiei alergice persistente [28, 138, 165, 223, 254, 261]. Fenomenele tisulare,
celulare şi biochimice la această etapă ale răspunsului imun nu sunt pe deplin elucidate. Datele
numeroaselor studii relatează prezenţa infiltraţiei cu eozinofile a mucoasei căilor respiratorii ca fiind
un semn caracteristic al astmului bronşic ce permite diferenţierea acestei maladii de alte procese
inflamatorii [160, 125, 220]. Eozinofilele activate acumulează şi eliberează proteine cationice,
eicosanoide (prostaglandine şi leucotriene), un spectru larg de citochine [130, 139, 220].
15
În dezvoltarea şi menţinerea inflamaţiei alergice o verigă mediatoare primordială reprezintă
leucotrienele, care se formează în procesul degradării metabolice a acidului arahidonic în celulele
imunocompetente la acţiunea stimulilor specifici (IgE, endotoxine, factori ai fagocitozei) şi mediază
acţiunea sa prin intermediul sistemului de receptori specifici la nivelul musculaturii netede a căilor
respiratorii [39, 47, 71, 76, 142, 213, 240]. Leucotrienele (LT) С4, D4 şi Е4 au fost anterior unificate
sub genericul de „substanţă de anafilaxie cu reacţionare lentă”, deoarece efectul de spasm bronşic se
dezvoltă mai lent comparativ cu cel provocat de histamină, însă are o durată de 3 ori mai mare.
Leucotrienele sporesc permeabilitatea vaselor de 1000 de ori comparativ cu histamina şi reprezintă
un factor chemotaxic important, fapt care duce la apariţia manifestărilor caracteristice astmului
bronşic precum sunt edemul tisular, secreţia de mucus, stimularea infiltraţiei cu eozinofile [38, 43,
183, 212, 214].
Un pas evolutiv avansat pentru înţelegerea dezvoltării şi reglării mecanismelor inflamatorii
ale căilor respiratorii în astm a urmat după descoperirea subpopulaţiilor de limfocite T-helperi
(Th sau CD4+) cu profiluri diverse de mediatori şi efecte antagoniste asupra funcţiei respiratorii.
Conform conceptelor contemporane, limfocitele helperi Th0 (unprimed lymphocyte), în rezultatul
recunoaşterii antigenului, se diferenţiază pe una din două direcţii. Una dintre căile posibile este
formarea de celule T de tip primar (Th1), care produc γ-interferon (IFNγ), interleuchină IL-2, 12 şi
contribuie la realizarea reacţiilor imune celulare [2, 41, 121, 129, 233]. Varianta polară a
diferenţierii limfocitelor Th0 este devierea lor spre aşa-numitele celule T-helperi de tip secundar
(Th2), care eliberează interleuchinele IL-4, 5, 10, 13 şi formează varianta umorală a răspunsului
imun. Citochinele sintetizate de celulele Th2 sunt cele nemijlocit implicate în fenomenele observate
în cadrul alergiei şi astmului. Astfel, interleuchinele IL-4, IL-6 şi IL-13 reprogramează limfocitul B
pentru sinteza anticorpilor clasa IgE [71, 223, 227, 261]. IL-5 reprezintă factorul de bază care
activează eozinofilele [121, 160]. IL-13, exercitând o acţiune combinată asupra celulelor epiteliale
şi celulelor musculare netede, poate induce dezvoltarea majorităţii manifestărilor patologice în
astmul bronşic [221]. Metodele contemporane de cercetare oferă posibilitatea de cercetare a
patogenezei maladiilor alergice la nivel celular-molecular. În acest mod, descoperirea celulelor
dendritice, a citochinelor noi (IL-25 – IL-30) şi a subpopulaţiilor de efectori imuni (Th3, Tr, Tcm,
Tem) a permis aprecierea numeroaselor aspecte ale mecanismului reglării reacţiilor imune [88, 117,
233]. Astfel, în cadrul conceptului concis al dezechilibrului producerii de citochine în alergie şi
astm este cel mai puţin cercetat factorul care condiţionează apariţia „fundalului de semnalizare”, ce
induce comutarea celulelor Th0 la patternul Th2.
Hiperreactivitatea bronşică (HRB), însemnând răspunsul exagerat al bronhiilor la acţiunea
stimulilor endo- şi exogeni, ocupă unul dintre locurile centrale în patogenia AB. Totuşi, rezultatele
16
cercetărilor demonstrează influenţa multifactorială asupra gradului reactivităţii bronhiale – aceasta
cuprinde acţiunea factorilor ecologici, predispoziţia ereditară, disfuncţiile reglării nervoase,
modificările structurii bronhiilor [57, 165, 210, 203].
Baza patogenică complexă a AB nu se rezumă doar la procesele imune. În cadrul acestei
maladii se dezvoltă şi inflamaţia neurogenă, mediatorul central al căreia se consideră în prezent a fi
neuropeptidul substanţa P care, prin intermediul reflexului axonal, este capabilă să inducă
asemenea reacţii fiziopatologice cum sunt bronhospasmul, edemul şi hipersecreţia de mucus [86,
213]. A fost demonstrat faptul că în perioada accesului de astm în sângele copiilor bolnavi se atestă
conţinut înalt de substanţă P şi se reduce nivelul peptidei intestinale vazoactive (VIP) – substanţă
endogenă cu cea mai înaltă acţiune bronhodilatatoare [137, 250]. Descoperirea neuropeptidelor
opiacee şi a receptorilor lor în hipotalamus, suprarenale, limfocite a demonstrat unitatea funcţională
a complexului neuro-imuno-endocrin. Influenţa reglatoare a sistemului endocrin în astmul bronşic
se realizează prin exercitarea reacţiei protective antistres a organismului împotriva antigenului. În
acest sens, sistemul „hipotalamus-hipofiză-suprarenale” manifestă efect reglator în primul rând
asupra imunităţii umorale, iar complexul „hipotalamus-hipofiză-timus” – asupra componentului
celular al imunităţii. Dezechilibrul statutului funcţional al sistemului nervos vegetativ reprezintă un
moment nu mai puţin important în patogenia astmului bronşic. Însă până în prezent nu este elucidat
faptul dacă aceste modificări au caracter primar sau secundar.
Mecanismele ecopatogeniei astmului bronşic în prezent nu sunt studiate pe deplin.
Cercetărilor laborioase au fost supuse acţiunea toxică directă a poluanţilor asupra plămânilor,
inducerea stresului oxidativ şi procesele inflamatorii [9, 205]. Este cunoscut faptul că numeroase
xenobiotice posedă structură şi proprietăţi de alergen sau haptenă, altele sunt capabile să majoreze
imunogenitatea alergenilor „naturali” [240].
Un şir de cercetători au stabilit că produsele arderii combustibilului organic cauzează
modificări imunologice nemijlocite la nivelul căilor respiratorii şi impun devierea echilibrului T
helperilor spre o prevalenţă a celulelor de tip Th2 [22, 55, 116, 152].
Aeroalergenii mai au capacitatea de a stimula degranularea mastocitelor fără participarea
complexului antigen↔IgE [25, 29], de a majora hiperreactivitatea bronhiilor [210] şi de a cauza
manifestarea bronhospasmului reflector [137]. Unii compuşi chimici, cum ar fi componentele
fumului de ţigară, pot să inducă sinteza de IgE şi IL-4 [73, 168]. Dovada obiectivă a impactului
poluanţilor chimici ai mediului ambiant asupra procesului de sensibilizare a copiilor şi dezvoltarea
AB este prezenţa titrelor anticorpilor IgE-specifici la aceste substanţe, semnificative din punct de
vedere patogenetic [240, 245].
17
1.2.2. Rolul markerilor biologici în managementul astmului bronşic
Intensitatea inflamaţiei alergice a bronhiilor la copii nu întotdeauna corespunde gradului de
expresie a simptomelor astmului bronşic, în timp ce abordarea terapeutică în AB se bazează pe
evaluarea tabloului clinic şi a funcţiei respiraţiei externe [26, 76, 142, 259]. Această contradicţie
poate sta la baza ineficienţei terapiei antiinflamatorii. Din acest motiv astăzi sunt întreprinse
numeroase cercetări în căutarea aşa-numitor biomarkeri, care permit aprecierea obiectivă a gradului
inflamaţiei bronhiale şi a severităţii astmului bronşic la copii [4, 28, 65, 130, 160, 238].
Marker imunologic de bază al sensibilizării este considerat conţinutul înalt de IgE în serul
sangvin şi prezenţa anticorpilor IgE-specifici la exoalergeni. Numeroşi autori [124, 135, 177, 201,
254, 257] remarcă gradul înalt de corelare a nivelului de IgE cu tabloul clinic al maladiei. A fost,
însă, observat că în perioada de acces a AB se apreciază frecvent valori scăzute (pseudonormale) de
IgE. Faptul poate fi explicat prin redistribuirea şi fixarea anticorpilor clasei IgE pe celulele-ţintă ale
organului „de şoc” [25, 240]. În acelaşi timp, în cadrul unor studii populaţionale participarea
mecanismelor atopice a fost demonstrată doar la 40% de pacienţi cu AB [76].
Alt biomarker important prezent în procesele alergice la copiii cu AB este eozinofilia în
sângele periferic, secreţiile alveolare, sputa spontană şi cea indusă. Acest indicator reflectă gradul
de avansare a procesului inflamator dezvoltat la nivelul căilor respiratorii [14, 125, 126, 167, 241],
însă nu întotdeauna este prezentă corelaţia cu severitatea evoluţiei clinice a maladiei [28, 49, 59,
124].
Rolul biologic al leucotrienelor este confirmat în experimente cu aplicarea testelor de
provocare cu LTC4 şi LTD4 persoanelor sănătoase sau cu astm bronşic, când apare bronhospasmul,
sporeşte numărul de eozinofile şi neutrofile, care infiltrează căile respiratorii [38, 53]. Eozinofilele
bolnavilor de astm bronşic, chiar şi în remisiune, produc o cantitate mai mare de LTC4 [212, 213].
În perioada de acutizare, nivelul acestora în plasmă, secretele nazale, lichidul de lavaj bronşic şi
urină corelează cu gravitatea maladiei [47, 124, 126, 183]. În prezent acest grup de mediatori este
unicul, îndepărtarea căruia ameliorează vădit funcţia pulmonară şi contribuie la involuţia
simptomelor astmului bronşic [53, 76, 142].
Este bine cunoscut faptul că exacerbarea AB la copii este însoţită de creşterea conţinutului
de interleuchine IL-2, 4, 5 şi 13 în sângele periferic, iar administrarea terapiei de bază reduce
sinteza acestor mediatori [192, 221, 227, 240, 257]. Un şir de cercetări a relevat corelaţia directă a
concentraţiei de IL-4 în serul sangvin cu severitatea evoluţiei maladiei [223, 242, 261]. Este de
menţionat că în organism există reţeaua unică de citochine în cadrul căreia activitatea biologică a
anumitor reprezentanţi din această clasă de mediatori se modifică esenţial [160]. Din acest
considerent, cercetătorii în domeniu au întreprins încercări de a calcula indicatorii de prognozare:
18
este dovedit faptul că majorarea IL-5 concomitent cu scăderea nivelului de γ-interferon seric poate
servi ca marker al evoluării dereglărilor respiraţiei externe [63, 129]; rezultatele altor studii
confirmă importanţa diagnostică a coraportului IL-4/IFNγ [223]. Cu toate acestea, analiza
publicaţiilor de specialitate ne permite să concluzionăm că reglarea prin citochine posedă potenţial
compensator remarcabil, astfel interpretarea evaluării unor reprezentanţi în parte nu permite
formularea opiniilor categorice pe marginea acestui subiect.
În cadrul AB funcţia T-supresorilor (СD8+) de obicei este oprimată [2, 63, 71, 130], iar
corelaţia T-helperi/T-supresori progresează odată cu agravarea procesului patologic până la 10 şi
mai mult, valoarea normală fiind 2-3 [240]. La rândul său, printre celulele clasei T-helperi se
înregistrează un dezechilibru pe contul majorării numărului de Тh2 limfocite în sângele periferic şi
căile respiratorii [121, 242]. Cât priveşte dinamica conţinutului de limfocite B, părerile diferă: unii
autori susţin că în perioada acută a maladiei cantitatea celulelor B se micşorează, alţii consideră că
acest indice nu se modifică, iar a treia opinie este că aceste celule sunt stimulate (spre exemplu, de
interleuchina IL-2) [193, 240, 241].
O importanţă mare ca biomarker neinvaziv în ultimul timp a căpătat nivelul oxidului nitric
în aerul expirat (NOex), sursa căruia sunt celulele epiteliale implicate în procesul inflamator.
Multiplele studii demonstrează o dependenţă directă între NOex şi intensitatea inflamaţiei căilor
respiratorii [167, 190]. Cu toate acestea, indicatorul menţionat este supus influenţei unui şir de
factori cu potenţial de modificare a nivelului lui; astfel devine dificilă standardizarea şi evaluarea
datelor obţinute, în special în pediatrie [244]. Nivelul proteinei cationice a eozinofilelor (PCE) în
fluidele biologice este şi el considerat unul dintre cei mai informativi markeri ai procesului
inflamator alergic şi un indicator al riscului de exacerbare a astmului bronşic, însă specificitatea
redusă a acestei metode nu permite aplicarea ei largă în practica cotidiană [28, 111, 240].
Un criteriu important al astmului bronşic reprezintă hiperreactivitatea bronşică (HRB). A
fost relevată o labilitate mai înaltă a căilor respiratorii în cadrul evoluţiei severe a astmului bronşic
[23, 145, 203, 210]. Acest criteriu este o condiţie necesară, dar totuşi insuficientă a dezvoltării
maladiei, deoarece studiile realizate demonstrează că răspândirea astmului bronşic este de 2-3 ori
mai scăzută, în comparaţie cu răspândirea HRB [145]. Este cunoscut şi faptul că deficitul
microelementelor precum zincul, cuprul, seleniul sau magneziul sporeşte labilitatea bronşică, iar
tratamentul antiinflamator de bază o reduce [260].
Este bine cunoscut faptul că procesul inflamator cronic conduce spre o restructurare
morfologică a peretelui bronhial (remodelare), exprimată prin descuamarea celulelor epiteliale,
fibroză reticulară, hipertrofia celulelor musculare netede, infiltraţie celulară şi angiogeneză [10, 37,
95, 104]. Îngroşarea membranei bazale (MB) a bronhiilor este un semn patognomonic al astmului
19
bronşic. Totuşi, conform rezultatelor studiilor publicate în literatura de specialitate, tabloul
morfologic nu întotdeauna corespunde caracterului clinic şi funcţional al AB [11, 157, 210].
Influenţa directă a duratei evoluţiei AB asupra procesului de remodelare a bronhiilor astăzi este
considerată a fi echivocă, deoarece există date ştiinţifice care confirmă faptul că modificările
structurale ale bronhiilor se pot reduce pe fondul tratamentului antiinflamator [42, 93, 244, 251].
În acest mod, în pofida progresului impunător făcut în înţelegerea mecanismelor
fiziopatologice care stau la baza astmului bronşic, până în prezent nu a fost delimitat criteriul
universal ce determină gradul severităţii maladiei, alegerea strategiei terapeutice şi pronosticul bolii
la copii. Problemele spectrului, sensibilităţii şi specificităţii biomarkerilor AB rămâne a fi subiectul
unor cercetări ulterioare.
1.3. Abordările clasice şi cele de perspectivă în managementul astmului bronşic
1.3.1. Terminologia acceptată şi cea discutabilă
Redefinirea cauzelor şi mecanismelor dezvoltării astmului bronşic în ultimii ani a condus la
adoptarea unui şir de acorduri internaţionale şi de standarde privind diagnosticul şi tratamentul
acestei maladii [16, 26, 76, 142, 259]. Totuşi, definiţia şi clasificarea AB până în prezent este un
subiect pentru discuţii şi care variază corespunzător scopurilor urmărite. Conceptul contemporan,
aprobat de Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică (EAACI-2001), poartă un
caracter descriptiv: „Astmul bronşic (AB) este o maladie inflamatorie cronică cu participarea
esenţială a eozinofilelor şi mastocitelor, care duce la hiperreactivitatea bronhiilor, limitarea
reversibilă a pasajului aerian şi simptome respiratorii persistente cum ar fi tusea, dispneea,
wheezingul” [76, 142].
La toate etapele de dezvoltare a conceptului astmului bronşic au fost întreprinse încercări de
a clasifica această maladie, însă până la moment savanţii nu au ajuns la un consens. Până în prezent
au fost numeroase încercări de a clasifica etiologic AB, piedica esenţială fiind caracterul
multifactorial al maladiei. Astfel, la majoritatea pacienţilor este imposibilă identificarea factorului
cauzator exogen. Tradiţional AB este divizat după gradul de severitate, în funcţie de expresivitatea
simptomelor, de indicii funcţionali ai respiraţiei externe şi de necesitatea în medicaţie β2-agonistă
(GINA-2002): uşor intermitent; uşor, moderat sau sever persistent. Severitatea evoluţiei maladiei
este momentul-cheie al diagnosticului, deoarece permite aprecierea tacticii şi strategiei
tratamentului, în special la pacienţii primari [123, 243, 247]. Însă evoluţia AB nu are un caracter
constant la fiecare bolnav şi poate manifesta variabilitate pe parcurs. Reieşind din aceste
considerente, o abordare mai raţională şi argumentată, după părerea experţilor internaţionali, ar fi
clasificarea în corespundere cu nivelul controlului AB (GINA-2006): controlat, parţial controlat şi
20
necontrolat. În acest caz, criteriile de bază sunt aceleaşi – datele clinice subiective şi cele
funcţionale obiective [49, 76, 141].
Încercările nereuşite de a elabora clasificarea optimă a AB, de a găsi markeri biologici
universali, de a optimiza schemele terapeutice şi de profilaxie au condus savanţii spre înţelegerea
faptului că astmul în copilărie este un fenomen heterogen. Multiplele studii clinice atestă faptul că
există fenotipuri ale AB care reflectă diverse stări cu pattern variat al inflamaţiei alergice, risc şi
prognostic, astfel fiind necesare abordări terapeutice diferenţiate [30, 85, 106, 107, 114, 130, 151,
197, 211, 214]. În anul 2006, revista ştiinţifică cu renume Lancet a publicat un articol anonim în
care se propunea abrogarea noţiunii de „astm”, nemaifiind contemporană, şi substituirea ei printr-o
o delimitare mai exactă a fenotipurilor [3].
Datele studiilor epidemiologice prospective multianuale (Tucson Children's Respiratory
Study, anii 1980-2000; The Melbourne Asthma Study, anii 1964-1999) au permis descrierea
fenotipurilor astmatice la copiii cu vârsta de până la 5 ani:
• wheezingul tranzitoriu precoce, asociat cu prematuritatea şi fumatul la părinţi;
involuează deplin către vârsta de 3 ani;
• wheezingul persistent precoce corelat cu infecţiile respiratorii virale acute; poate să
persiste până la vârsta de 12 ani, având însă un pronostic favorabil;
• wheezingul tardiv/astm de obicei este asociat atopiei şi eczemei cu persistenţă pe
parcursul întregii vieţi [76, 135, 196].
Totuşi, după cum a fost dovedit, aceste fenotipuri, la rândul lor prezintă variabilitate atât
clinică, cât şi fiziopatologică.
Este argumentată evidenţierea fenotipurilor clinice ale AB refractare la terapia standardă
(difficult-to-treat). Astfel, o variantă evolutiv complicată reprezintă astmul brittle („fragil”,
instabil), caracterizat prin exacerbări pe neaşteptate, hiperreactivitate bronşică exprimată şi răspuns
insuficient la doze înalte de corticosteroizi (CS) inhalatori [8, 105, 258]. Una dintre cauzele
probabile este considerat refluxul gastroesofagian. Datele din literatură sunt sugestive, relevând
acest tip de AB la 5-10% de pacienţi, mai frecvent la tineri şi copii, şi alcătuieşte grupul de bază al
pacienţilor cu pronostic nefavorabil [197, 251]. Un alt fenotip al maladiei este prezentat de astmul
steroid-dependent, atunci când pentru menţinerea controlului evoluţiei maladiei pacienţii necesită
administrare continuă de doze înalte de CS. S-a observat că această formă de astm bronşic sever se
dezvoltă mai frecvent la bolnavii în vârstă, care nu prezintă semne de atopie [136, 214]. Semnele
distinctive ale astmului steroid-rezistent, refractar sunt prezenţa constantă a simptomelor maladiei
şi indicatorii scăzuţi ai respiraţiei externe, deşi pacienţilor li se administrează un volum adecvat de
tratament cu doze maxime de preparate hormonale. Factorii care contribuie la dezvoltarea acestui
21
fenotip de AB sunt acţiunea fumului de ţigară şi a poluanţilor industriali, precum şi debutul precoce
a maladiei [59, 136, 211, 251].
Studiile contemporane presupun că reducerea eficienţei corticosteroizilor este asociată cu
modificările spectrului de celule care se acumulează în mucoasa căilor respiratorii: infiltraţia cu
eozinofile cedează celei cu predominarea neutrofilelor, cu repercusiuni asupra efectului biologic al
steroizilor. Dezvoltarea ulterioară a acestei ipoteze a permis identificarea fenotipurilor
imunopatologice ale AB (inflammatory phenotypes) în corespundere cu tabloul citologic al sputei:
eozinofilic, neutrofilic, mixt şi paucigranulocitar [30, 59, 85, 125, 151, 160, 182, 211]. Fenotipul
cel mai frecvent întâlnit la copii este inflamaţia eozinofilică sensibilă la acţiunea steroizilor. Pentru
fenotipul mai rar al AB, cel neutrofilic, este caracteristică obstrucţia bronşică persistentă cu
reversibilitate redusă şi refractaritate la terapia convenţională. Pacienţii cu astm paucigranulocitar
manifestă la nivelul mucoasei un aspect celular normal, în asociere cu hiperreactivitatea exprimată a
căilor respiratorii, alcătuind de fapt contingentul cu astm instabil (brittle).
În ultimii ani a evoluat încă o direcţie de studiu al AB – farmacogenetica, care examinează
fenotipurile astmatice şi abordările terapeutice din punctul de vedere al polimorfismului genetic
[128, 195, 226].
Chiar dacă aprecierea fenotipurilor actualmente nu este inclusă în programele internaţionale
de management al AB, existenţa lor este din ce în ce mai evidentă. Mulţi experţi în domeniu sunt de
părerea că viitorul aparţine tratamentului diferenţiat, specific fenotipurilor acestei maladii.
1.3.2. Strategia terapeutică prin prisma medicinei bazate pe dovezi 1
Conceptul contemporan al patogenezei astmului bronşic, bazat pe inflamaţia alergică a căilor
respiratorii şi hiperreactivitatea bronşică oferă o nouă strategie terapeutică în această maladie.
Astăzi preparatele pentru managementul AB sunt subdivizate în cele aplicate în cazul acutizărilor
maladiei şi remediile pentru efectuarea tratamentului antiinflamator de bază, care permit
menţinerea controlului asupra evoluţiei maladiei. Preparatele farmacologice de prima linie, utilizate
pentru jugularea obstrucţiei bronhiale la adulţi şi copii, sunt β2-adrenomimeticele inhalatorii cu
acţiune selectivă (Salbutamolul şi derivaţii lui) administrate în regim „la necesitate” (А) [26, 40, 76,
94, 142, 237, 259]. De menţionat că administrarea mai frecventă a remediilor simptomatice este un
criteriu de agravare a evoluţiei maladiei şi eşuare a controlului AB, ceea ce impune necesitatea de
aplicare a unei terapii de bază mai eficientă (А) [26, 76, 142, 247].
1 Scara de gradare a MBD (medicina bazată pe dovezi): A – studiu randomizat, lot mare; B – studiu randomizat, lot
mic; C – studiu nerandomizat, observaţional; D – analiză retrospectivă; E – opinia experţilor sau consensus; F – studii de bază de laborator; S – revizuire de articole; M – metaanaliză.
22
„Standardul de aur” al terapiei de bază a pacienţilor de toate vârstele cu astm bronşic
persistent în prezent este administrarea de corticosteroizi inhalatori (CSi) (А) [26, 40, 76, 112, 142,
169, 191, 192]. Hormonii posedă acţiune antiinflamatoare universală – directă şi indirectă
(controlând în jur de 100 de gene implicate în procesul inflamator), intensifică apoptoza
eozinofilelor, majorează elaborarea proteinelor cu acţiune antiinflamatoare şi inhibă sinteza
mediatorilor procesului alergic; stabilizează membranele celulare şi micşorează procesul exsudativ;
oprimă proliferarea ţesutului limfatic şi celui conjunctiv [58, 94]. În acest mod, CSi inhibă toate
etapele procesului inflamator în bronhii şi potenţează acţiunea β2-agoniştilor.
O caracteristică importantă a glucocorticoizilor inhalatorii este indicele terapeutic –
coraportul acţiunii antiinflamatoare locale cu acţiunea sistemică. Este demonstrat faptul că
administrarea dozelor mici şi medii de CSi este inofensivă, deoarece această cantitate de preparat nu
exercită acţiune importantă asupra stării funcţionale a suprarenalelor, metobolismului ţesutului osos,
vitezei creşterii liniare a copiilor ş.a. (А) [40, 58, 94]. În acelaşi timp, tentativele de a extinde
limitele terapeutice inofensive ale CSi au dus la crearea unei generaţii noi de steroide „uşoare”
(Сiclesonide), particularitatea cărora constă în faptul că ele se activează doar la nivelul ţesutului
pulmonar şi apoi sunt supuse metabolizării până la compuşi inactivi, fără a exercita acţiune
sistemică [153].
Luând în consideraţie faptul că astmul bronşic se caracterizează prin variabilitate marcată a
evoluţiei clinice, la sfârşitul anilor ’80 a fost propusă abordarea terapeutică pe trepte cu eficacitate
crescândă, în care fiecărui grad de severitate a maladiei îi corespunde un algoritm al
managementului terapeutic special. La etapa contemporană aceasta permite asigurarea unei
ameliorări esenţiale a calităţii vieţii pacientului, cu efecte adverse minimale. Principiul strategic de
bază al farmacoterapiei AB este tendinţa continuă spre o administrare a dozelor minimal posibile,
suficiente pentru a menţine controlul evoluţiei maladiei, care a fost atins prin aplicarea dozelor
înalte de remedii medicamentoase.
Indiferent de eficacitatea înaltă pe care o demonstrează corticosteroizii inhalatori, această
medicaţie nu satisface întru totul aspiraţiile specialiştilor şi ale pacienţilor. În timpul administrării
lor apar eventuale accese severe ale AB [8, 258]. Dozele mai înalte de 1000 µg de CSi exercită
acţiune sistemică, inclusiv pot să inducă încetinirea creşterii organismului copiilor [87]. Este
necesar de luat în consideraţie şi existenţa formelor steroid-rezistente ale AB [59, 136, 211, 214,
251]. Dovezi certe susţin faptul că la majoritatea pacienţilor ridicarea dozei administrate de steroizi
inhalatori până la cifre medii şi înalte este ineficientă (А) [1, 58, 106, 133]. În consecinţă, o parte
din pacienţi din anumite cauze nu sunt în stare să folosească formele inhalatorii, iar unii părinţi
refuză categoric administrarea de preparate steroide copiilor lor [1, 13]. Soluţionarea parţială a
23
acestei probleme a fost posibilă datorită descoperirii efectului de sinergism al acţiunii
antiinflamatoare la un şir de remedii farmacologice atunci când sunt administrate în asociere cu
preparatele steroide. În acest mod, β2-agoniştii cu durată lungă de acţiune, care nu permit atingerea
efectului scontat fiind administrate în monoterapie ca tratament simptomatic, sunt aplicate cu succes
în asociere cu CSi la pacienţii pediatrici. Efectul de sinergism terapeutic este determinat de
stimularea biosintezei β2-adrenoreceptorilor şi creşterea sensibilităţii lor la acţiunea
glucocorticoizilor. Formele combinate (Salmeterol/Fluticasone sau Formoterol/Budesonide)
reprezintă baza alternativei pentru majorarea dozelor de steroizi la copiii mai mari de 12 ani (A),
unii autori susţinând această abordare terapeutică la copii începând cu vârsta de 5-11 ani (B) [15,
26, 40, 76, 122, 142, 163, 192, 246].
Concepţiile noi despre leucotriene ca mediatori ai inflamaţiei au permis elaborarea unei
clase noi de medicamente, care includ antagoniştii receptorilor spre cisteinil-leucotriene
(Montelucast, Zafirlucast, Pranlucast etc.) şi preparate farmacologice care inhibă sinteza
leucotrienelor (Zileuton). În comparaţie cu steroizii, modificatorii leucotrienelor (mLT) se
caracterizează prin spectru îngust de acţiune, blochează o verigă în procesul inflamator –
leucotrienele. Până în prezent nu au fost publicate studii care dovedesc faptul că antileucotrienele
pot înlocui CSi în schemele terapeutice [68, 147, 186, 191]. Aşadar, Ducharme şi Di Salvio (2004)
au efectuat metaanaliza rezultatelor a 23 de studii clinice, realizate în perioada anilor 1966-2003, cu
referinţă la eficacitatea administrării preparatelor antileucotrienice la copii (Cochrane Central
Register of Controlled Trials) şi au concluzionat că blocanţii receptorilor leucotrienici manifestă
eficienţă înferioară comparativ cu corticosteroizii inhalatori, însă au o inofensivitate net superioară
ultimilor [53]. Ulterior, Jeremy şi Mark (2006) au publicat rezultatele studiului randomizat
multicenrtal dublu-orb, placebo-conrtolat MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children),
care demonstrează că la copiii cu vârsta de 6-14 ani cu AB uşor persistent mLT Montelucast nu
cedează după eficienţa sa terapeutică, fiind comparat cu CSi Fluticasone, ba chiar este manifestă
superioritatea unor indicatori de evaluare clinică, cum ar fi frecvenţa exacerbărilor maladiei sau
necesitatea de corticosteroizi sistemici [96].
Locul acestor forme terapeutice în tratamentul astmului în prezent este discutat intens [38,
47, 53, 128, 159, 171, 187, 212]. Sunt acumulate dovezi veridice despre eficienţa modificatorilor de
leucotriene:
administrate în monoterapie în cadrul intervenţiei terapeutice precoce la pacienţii cu
evoluţie uşoară a astmului bronşic, ca remediu alternativ corticosteroizilor inhalatori (A) [53, 84,
128, 148, 187];
în astmul la aspirină (А) [76, 142, 259];
24
pentru profilaxia bronhospasmului în astmul la efort (A) [53, 87, 171];
pacienţilor cu rinită alergică asociată astmului (С) [51, 76, 159, 199];
pentru terapia „de intensificare” în cazul necesităţii administrării dozelor medii sau înalte
de corticosteroizi inhalatori, deoarece suplimentarea de mLT este echivalentă cu dublarea dozei de
CSi [87, 96, 106, 163];
în calitate de “econom-terapie” în perioada de scădere a dozelor de corticosteroizi
inhalatori [87, 98, 159, 171, 202].
Un număr limitat de studii randomizate, placebo-controlate a eficienţei antileucotrienelor la
copii rezervează o listă de probleme pentru a fi soluţionate în continuare. Le vom prezenta mai jos.
1. Luând în consideraţie faptul că în prezent steroizii inhalatori sunt preparatele de elecţie
pentru tratamentul de bază, este important studiul interacţiunii mLT cu aceste remedii [44, 53, 68,
147, 181, 202].
2. Este necesară evaluarea limitelor de rezervare a dozei de hormoni la administrarea
concomitentă de mLT şi elaborarea schemei terapiei combinate la copiii cu astm bronşic persistent
moderat, deoarece datele experimentale existente sunt insuficiente pentru a cunoaşte cu exactitate
alegerea optimă a perioadei de timp, consecutivitatea şi mărimea dozelor CSi în procesul anulării
lor din tratament [49, 159, 171].
3. Până în prezent nu este apreciat gradul de influenţă a modificatorilor de leucotriene
asupra procesului inflamator alergic cronic şi a restructurării arborelui bronhial [110, 113, 159].
4. Se cunoaşte că o treime dintre pacienţii cu AB nu manifestă răspuns la administrarea
mLT, însă factorii predispozanţi determinanţi ai sensibilităţii terapeutice individuale nu sunt
identificaţi [97, 191, 195].
În majoritatea ţărilor Europei, în SUA, Rusia, România ş.a., antagoniştii leucotrienelor sunt
incluşi în protocoalele naţionale de tratament al astmului bronşic şi sunt listate ca medicamente
asigurate gratuit pacienţilor cu această maladie [76, 142, 259]. Pulmonologii din alte ţări, cum ar fi
membrii Societăţii Britanice de Boli Respiratorii (British Respiratory Society), consideră că este
obligatorie evaluarea în continuare a eficacităţii acestor preparate, până a fi elaborate recomandările
practice în vederea utilizării lor la copiii cu AB.
Studiile deja efectuate în căutarea strategiilor mai eficiente în tratamentul AB oferă rezultate
promiţătoare. Spre exemplu, au fost sintetizaţi anticorpii monoclonali anti-IgE (Оmalizumab),
mecanismul de acţiune al cărora constă în fixarea moleculelor de IgE [144, 209, 226]. Acest grup de
preparate este aplicabil pacienţilor cu vârsta mai mare de 12 ani, cu AB steroid-rezistent cu evoluţie
severă (А) [76, 142, 259]. Unele studii, cum ar fi cele privind crearea şi examinarea
antiinterleuchinelor monoclonale (de exemplu, Mepolizumab – anti-IL-5 anticorp) pentru blocarea
25
diferenţierii limfocitelor pe calea Th2, nu au fost încununate de succes din cauza mecanismului
complex de interrelaţii a citochinelor şi chemochinelor în reglarea evoluţiei astmului bronşic [149,
226]. Alte exemple de abordare terapeutică nouă în această maladie sunt crearea antichemochinelor,
inhibitorilor Th2, a receptorului solubil a TNFα (Etanercept) etc. [18].
Este important să remarcăm că până în prezent nu există o metodă unică de vindecare a
astmului bronşic. Studiile epidemiologice multicentrice (AIRE, AIA, INSPIRE) au demonstrat
absenţa controlului asupra maladiei la marea majoritate a pacienţilor (cca 70%). Indiferent de faptul
apariţiei noilor clase de medicamente, nici una nu are prioritate dovedită în cadrul tratamentului
antiastmatic. Astfel, se impune necesitatea continuării studiilor clinice comparative ale diverselor
grupe de medicamente, pentru elucidarea potenţialului lor terapeutic maximal.
1.3.3. Problemele de prevenţie şi pronostic
Profilaxia AB este axată astăzi pe controlul ecologic – reducerea influenţelor factorilor
mediului ambiant, care predispun copiii către dezvoltarea şi progresarea maladiei [6, 16, 34, 76, 83,
134, 142, 178, 219, 259].
Profilaxia primară este orientată, în primul rând, spre o preîntâmpinare a procesului atopic.
Măsuri prenatale eficiente, cu excepţia alimentaţiei raţionale a gravidelor şi refuzului la fumatul
activ sau pasiv, până în prezent nu sunt cunoscute [34, 64, 76, 142, 259]. Măsurile postnatale se
reduc la tentativele de a evita sensibilizarea organismului cu alergeni menajeri şi alimentari, însă a
fost demonstrat că şi acestea sunt puţin eficiente.
Măsurile de profilaxie secundară sunt destinate copiilor incluşi în grupul de risc pentru
dezvoltarea astmului bronşic. Criteriile de apartenenţă la acest grup sunt şi astăzi discutate de
specialişti. Exceptând întreruperea precoce a contactului cu alergenii cauzativi, există date care
confirmă eficacitatea preventivă a administrării preparatelor antihistaminice şi a imunoterapiei
specifice la copiii atopici, dar aceste abordări profilactice încă sunt cercetate [35, 76, 83, 178, 225,
259]. Între timp, caracterul epidemic de majorare a indicilor morbidităţii prin AB şi alte maladii
alergice la copii este în continuă manifestare, ceea ce dovedeşte inconsistenţa programelor
profilactice aplicate.
Studiile îndelungate în domeniu au permis elaborarea indicelui predictiv al astmului – IPA
(Asthma Predictive Index). El include prezenţa episoadelor de wheezing până la vârsta de 3 ani în
asociere cu unul dintre factorii de risc „majori” (dermatita atopică diagnosticată şi prezenţa astmului
la părinţi) sau cu două criterii „minore” (eozinofilie în sângele periferic, respiraţie dificilă fără
semne de afecţiune respiratorie infecţioasă şi rinită alergică) [76, 196]. Acest indice are o
specificitate înaltă, însă sensibilitate joasă, ceea ce nu permite pronosticarea dezvoltării preclinice a
26
astmului bronşic, deoarece a fost validat la copiii care au prezentat anterior sau la momentul
studiului wheezing respirator.
Scopul profilaxiei terţiare este menţinerea şi fortificarea controlului asupra maladiei şi
prevenirea evoluţiei nefavorabile a AB, care sunt asigurate prin eliminarea contactului cu alergenii,
terapia de bază eficientă, preîntâmpinarea maladiilor intercurente şi educarea pacienţilor şi
părinţilor [16, 76, 134, 156, 231]. Majoritatea studiilor de cohortă demonstrează că astmul este
controlat doar la 10-30% din pacienţii pediatrici (GOAL-2004).
O caracteristică esenţială a evoluţiei astmului la copii constă în probabilitatea înaltă de
dezvoltare a remisiunii spontane a maladiei la o parte mare din pacienţi [106, 114]. Astfel,
remisiunea stabilă este observată la 65% din bolnavii cu astm uşor, la 30% cu evoluţie moderată şi
la 10% cu evoluţie gravă a maladiei [135, 175, 203]. Analiza bazei de date Cochrane Library arată
absenţa unui factor predictiv unic, care ar permite pronosticarea evoluţiei astmului bronşic la copii.
După datele diferitor autori, semne ale pronosticului nefavorabil sunt debutul precoce al maladiei,
nivel înalt de IgE în serul sangvin, probele alergice cutanate pozitive, îndeosebi testul la alergenii
derivaţi din praful din casă (acarieni), acţiunea factorilor ecologici ş.a. [89, 119, 130, 175, 207,
232].
Toate cele expuse indică un oarecare paradox: epidemia contemporană cu astm bronşic
coincide cu realizările colosale recente în ştiinţă, obţinute de studiile efectuate în ultimele decenii în
domeniul ecopediatriei, imunologiei, farmacologiei, medicinei sociale. Copiilor bolnavi de astm
bronşic actualmente le poate fi asigurat un mod obişnuit de viaţă, o creştere şi dezvoltare aproape de
cea a persoanelor sănătoase, reducându-se gradul de invalidizare şi indicatorii mortalităţii. Însă, cu
regret, şi astăzi se întâmplă cazuri de hipodiagnosticare şi terapie inadecvată; nu sunt rezolvate
problemele preîntâmpinării dezvoltării astmului bronşic şi pronosticării acestei maladii la copii.
Necesită evaluare impactul unor factori de risc în dezvoltarea acestei patologii multifactoriale şi
interconexiunea lor cu mecanismele patogenice ale AB, ceea ce ar permite elaborarea tratamentului
etiotrop în asociere cu cel patogenic. Este foarte important şi de perspectivă studiul posibilităţilor
diagnosticului preclinic, a farmacoterapiei optime şi a măsurilor profilactice eficiente la toate
nivelele asistenţei medicale acordate copiilor cu astm bronşic.
27
I ETAPĂ Studiul de cohortă retrospectiv
Sector urban de bază
Sector urban de control
Sector rural de bază
Sector rural de control
Evaluarea stării sanitaro-igienice a aerului atmosferic şi a apei potabile
Selectarea localităţilor de studiu prin metoda tipologică
Evaluarea modificării evoluţiei maladiilor alergice la copii şi a particularităţilor clinico-imunologice ale AB în condiţiile sarcinilor ecologice
Intervievare Investigaţii funcţionale
Teste imunologice
Examen clinic
Analiza statistică
II ETAPĂ Studiul clinic randomizat
Studiul clinic randomizat „dublu-orb” în grupuri paralele
Studiul clinic randomizat „open-label” într-un grup
Intervievare Investigaţii funcţionale
Teste imunologice
Examen clinic
Analiza statistică şi clinico-economică
Lot-martor (placebo)
Testarea eficienţei preparatului interferonic (Kipferon)
Lot de bază Montelukast (Zespira®)
Testarea eficienţei preparatului antileucotrienic
CAPITOLUL II MATERIAL ŞI METODE
2.1. Algoritmul cercetării
Pentru realizarea scopului şi a obiectivelor preconizate a fost efectuat un studiu
epidemiologic combinat: de cohortă retrospectiv şi clinic randomizat. 2
2 Evaluarea stării sanitaro-igienice a aerului şi apei şi selectarea localităţilor de studiu a fost realizată în colaborare cu
Direcţia Monitoring al Calităţii Mediului (DMCM) în cadrul Serviciului Hidrometeorologic de Stat şi Centrul de Medicină Preventivă (CMP) al raionului Hînceşti, care efectuează monitorizarea calităţii componentelor mediului în republică.
28
2.2. Metode epidemiologice (design, eşantionare, definiţii)
Materialul studiului a constituit 914 copii, cu vârsta între 6 şi 18 ani, dintre care:
prin metoda de screening internaţională standardizată ISAAC au fost cercetaţi 854 de elevi,
care habitează în localităţile cu diferit grad al poluării aerului atmosferic şi al apei potabile;
prin metoda de chestionare medico-biologică unimomentană – 609 de copii din sectoarele de
studiu;
testarea eficienţei preparatului antileucotrienic Zespira – 40 de copii cu astm bronşic;
testarea eficienţei preparatului interferonic Kipferon – 20 de copii cu astm bronşic.
2.2.1. Studiul de cohortă retrospectiv
În cadrul acestui studiu am colaborat cu Direcţia Monitoring al Calităţii Mediului (DMCM)
în cadrul Serviciului Hidrometeorologic de Stat, care efectuează monitorizarea calităţii
componentelor mediului. Conform datelor furnizate de DMCM (investigaţii sistematice de 3ori/24h
asupra stării aerului atmosferic la posturi staţionare de observaţii), pentru a estima influenţa
aeropoluanţilor asupra dezvoltării morbidităţii alergice la copii, cercetările s-au extins în 2 sectoare
ale or. Chişinău:
sectorul urban de bază – situat pe traseul cu trafic auto intens (str. Calea Ieşilor, sectorul
Buiucani);
sectorul urban de control – situat în zona verde a oraşului, adiacentă parcului „Valea
Morilor” (str. Cornului, sectorul Buiucani).
Observaţiile sistematice asupra regimului hidrologic al râurilor se realizează prin intermediul
unei reţele staţionare hidrologice. În calitate de obiect de studiu privind calitatea apelor de suprafaţă
a fost selectat râul Cogâlnic (r-nul Hînceşti), unde calitatea apei în anii 2005-2006 a oscilat,
conform IPA, între clasele III-IV (degradată) în amonte şi clasele IV–V (poluată) în aval. Conform
datelor furnizate de CMP al or. Hînceşti, studierea rolului calităţii apei potabile în declanşarea
patologiei alergice a fost realizată în 2 localităţi ale raionului:
sectorul rural de bază (s. Bălceana) – localitate cu apă potabilă poluată;
sectorul rural de control (s. Drăguşenii-Noi) – localitate cu apă potabilă relativ pură.
Volumul eşantionului reprezentativ a fost calculat prin formula clasică, conform tipului de
studiu:
2
10
2
)()1()(2
11
ppppZZ
fn unde:
29
p0 – proporţia subiecţilor din grupul celor neexpuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie că
prevalenţa mondială medie a astmului bronşic la copiii, conform rezultatelor ISAAC, constituie
aproximativ 13%, egală cu 0,13;
p1 – proporţia subiecţilor din grupul celor expuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie că
influenţa factorilor ecologici nefavorabili amplifică riscul apariţiei maladiilor alergice de 2 ori,
egală cu 0,26;
p – proporţia medie a subiecţilor cu rezultatul studiat, egală cu 0,195;
– pragul de semnificaţie sau probabilitatea erorii de tip I egală cu 0,05 pentru P=95%, iar Z – cu
1,65 pentru comparaţiile unilaterale;
, 1- – probabilitatea erorii de tip II şi putere statistică egală cu 0,1 şi 0,9 pentru P=90%, iar Z –
cu 1,28;
f – proporţia subiecţilor care e posibil să abandoneze studiul din diferite motive, egală cu 10%.
Substituind cifrele în formulă, am obţinut:
2,177)26,013,0(
805,0195,0)28,165,1(21,01
12
2
n subiecţi într-un grup.
În studiu a fost aplicată şi metoda internaţională de screening de depistare a maladiilor
alergice la copii – ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat şi
recomandat de OMS. Conform metodologiei ISAAC, prin metoda compactă au fost selectaţi 854 de
copii din şcolile medii situate în sectoarele de studiu, divizaţi în 2 grupuri de vârstă: grupul
şcolarilor mici a constituit 300 de copii (vârsta medie – 8,2±0,2 ani), grupul şcolarilor mari – 554
(vârsta medie – 12,8±0,3 ani). Sondajul de cluster a asigurat eşantionul reprezentativ cu o includere
proporţională în studiu a copiilor de diferită vârstă şi sex (tab. 2.1).
Tabelul 2.1
Repartiţia copiilor incluşi în studiul de cohortă în funcţie de vârstă şi sex
Lotul de bază urban (n=241)
Lotul de control urban (n=181)
Lotul de bază rural (n=203)
Lotul de control rural (n=229)
Fete / băieţi 1 : 1 1 : 1,3 1,1 : 1 1 : 1 Vârsta medie, ani (M±σ) 11,4±4,4 10,5±4,9 9,4±4,2 9,8±4,4
Definiţia termenilor:
• „expuşi” – copii care habitează minimum 3 ani în localităţile cu aerul atmosferic sau apa
potabilă poluate supranormativ;
• „neexpuşi” – copii, care habitează minimum 3 ani în localităţile cu aerul atmosferic sau
apa potabilă corespunzătoare cerinţelor igienice;
30
• „suspecţi la maladii alergice” – copii care au prezentat simptome ale astmului bronşic,
dermatitei atopice sau rinitei alergice, conform criteriilor diagnostice internaţionale acceptate
(GINA-2006, ARIA-2001, ICCAD II-2003), în timpul examinării sau în anamneza;
• „condiţionat sănătoşi” – copii care n-au prezentat simptomele respective niciodată în
viaţă.
Metodele de colectare a datelor:
• Intervievarea copiilor şi familiilor acestora utilizând protocolul standard (ISAAC) şi
chestionarele speciale, cu scopul de a estima răspândirea simptomelor maladiilor alergice la copii în
funcţie de influenţa factorilor ecologici şi de a delimita factorii de risc în AB şi alte maladii
alergice.
• Revizuirea documentaţiei medicale (forma de ambulator F112) cu scopul de a verifica
efectele raportate şi de a completa datele suplimentare.
• Investigaţii clinice şi paraclinice cu scopul de a evalua particularităţile patognomonice
ale AB la copii.
2.2.2. Studiul clinic randomizat „dublu-orb”, placebo-controlat
Designul studiului: pentru testarea efectului aditiv preparatelor antileucotrienice la copii cu
astm bronşic a fost efectuat studiul clinic randomizat „dublu-orb”, placebo-controlat în grupuri
paralele, cu durata de 12 săptămâni (ZPA-007-01).
Criteriile de eligibilitate:
• vârstă de 5-15 ani;
• diagnostic confirmat al astmului bronşic moderat-persistent (conform criteriilor
internaţionale GINA-2006), existent minimum un an;
• control parţial al maladiei pe fondalul dozelor mici de corticosteroizi inhalatori (CSi)
(Flixotide < 200µg/zi): simptome diurne 2-4 ori pe săptămână, accese nocturne 1-3 ori pe
săptămână, FVC sau FEV1 – 60-80% din norma de vârstă [GINA-2006];
Criteriile de excludere:
• copii сu astm bronşic neprecizat;
• copii сu astm bronşic intermitent şi sever persistent;
• copii mai mici de 5 ani şi mai mari de 15 ani;
• copii fumători;
• copii сu patologie concomitentă gravă;
• persoane care încalcă recomandările medicale.
31
Volumul eşantionului:
p0 – proporţia subiecţilor din grupul celor neexpuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie că
aproximativ 5% din pacienţii cu astm bronşic nu dau răspuns pozitiv la terapia cu corticosteroizi,
egală cu 0,95;
p1 – proporţia subiecţilor din grupul celor expuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie faptul
că, conform datelor literaturii, circa 1/3 dintre copiii cu astm bronşic nu reacţionează la terapia cu
preparate antileucotrienice, egală cu 0,6;
p – proporţia medie a subiecţilor cu rezultatul studiat, egală cu 0,78.
– pragul de semnificaţie egală cu 0,05; Z egală cu 1,65 pentru comparaţiile unilaterale;
1- – putere statistică egală cu 0,80; Z egală cu 0,84;
f – proporţia subiecţilor care e posibil să abandoneze studiul din diferite motive, egală cu 10%.
Substituind cifrele în formulă, am obţinut:
3,19)6,095,0(
22,078,0)84,065,1(21,01
12
2
n subiecţi într-un grup.
Cu scopul recrutării participanţilor, au fost realizate 5 deplasări în CMF raionale
(or. Hînceşti, Anenii-Noi, Orhei, Cimişlia şi Leova). Conform datelor obţinute la screening-vizite,
care au inclus intervievarea, examenul clinic şi spirografia, copiii eligibili au fost incluşi în studiu.
Procedura aleatorie:
Din copiii eligibili au fost formate 2 loturi prin metoda de selecţie aleatorie echilibrată,
utilizând blocurile şi tabelul cu numere aleatoare: 20 de copii, care au primit preparat
antileucotrienic (lotul de bază) şi 20 de copii care au primit placebo (lotul-martor) (tab. 2.2).
Tabelul 2.2
Repartiţia copiilor incluşi în studiul clinic randomizat „dublu-orb”, placebo-controlat, în funcţie de vărstă şi sex
Lotul de bază (n=20) Lotul-martor (n=20) Fete / băieţi 1:1,2 1:2,3 Vârsta, ani (M±σ) 11,4±4,0 9,7±4,0
Metoda “oarbă” (blinding): Medicamentele au fost ambalate anticipat, numerătându-le
pentru pacienţi consecutivi conform schemei de selecţie aleatorie. Cercetătorul şi participanţii la
studiu n-au cunoscut tratamentele atribuite. Persoana care a realizat procesul de selecţie aleatorie
n-a fost implicată în alte etape de studiu.
Metodele de colectare a datelor şi a urmărilor:
• Completarea agendei de autocontrol, cu scopul de a estima efectul clinic conform
datelor subiective;
32
• Investigaţii clinice şi paraclinice, cu scopul de a evalua efectul clinic conform datelor
obiective (tab. 2.3).
Tabelul 2.3
Program de studiu clinic ZPA-007-01
Nr. săptămânii Acţiunile
Datele iniţiale
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Completarea agendei de autocontrol + + + + + + + + + + + + + Examenul clinic + + + + + + + Spirografia + + + + Testul bronhodilatator + + + + Colectarea materialului biologic + + + +
Studiul a fost bazat pe principiile voluntarităţii. Părinţilor pacienţilor minori li s-au explicat
condiţiile cercetării, ei au semnat un acord informat înainte de includerea în studiu (anexa 5).
Participanţii la studiu au avut posibilitatea retragerii în orice moment al consimţământului de
participare, fără a oferi vreo explicaţie. Investigatorul a fost obligat să retragă pacientul din studiul
„dublu-orb” în cazul apariţiei unor afectări sau să-l transfere într-un studiu-extensie de tip ”open
label” în caz de circumstanţe neprevăzute prin iniţierea procedurii de „dezorbire”. Asistenţa
medicală calificată în cazurile de acutizare a maladiei a fost acordată de către colaboratorii
Laboratorului ştiinţific Pediatrie, pacientul fiind spitalizat în secţia specializată de alergologie a
IMSP ICŞDOSMC .
Protocolul intervenţiei clinice a fost elaborat luând în consideraţie cerinţele reglamentate în
“Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere
a actelor cu putere de lege şi a actelor administrative ale statelor-membre privind aplicarea
bunelor practici clinice în cazul efectuării de studii clinice pentru evaluarea produselor
medicamentoase de uz uman” şi sancţionat de Comitetul Naţional de Etică (studiul clinic al
medicamentelor şi metodelor noi de tratament) al MS RM (Proces-verbal nr.151 din 11.02.2008).
2.2.3. Studiul clinic randomizat „open-label”
Designul studiului: pentru sporirea eficienţei şi accesibilităţii imunoterapiei nespecifice în
astmul bronşic la copii a fost efectuat studiul clinic randomizat „open-label” într-un grup în baza
secţiei de alergologie a IMSP ICŞDOSMC.
Criteriile de eligibilitate:
• vârsta pacienţilor 5-16 ani
• diagnostic confirmat al astmului bronşic persistent (conform criteriilor internaţionale
GINA-2006), existent minimum un an;
33
• perioada de intercrize nu mai mică de 72 de ore (conform datelor clinice şi de peak-
flow-metrie);
• infecţiile respiratorii virale ca factor-trigger pentru declanşarea acceselor.
Criteriile de excludere:
• copii сu astm bronşic în perioada de acutizare;
• copii сu patologie concomitentă gravă.
Grupul de studiu a fost constituit din 20 pacienţi cu AB sever şi moderat persistent,
prezentate de subloturi egale ca număr, vârsta medie – 10,8±2,3 ani, raportul fete/ băieţi – 2,3:1.
Metodele de colectare a datelor şi a urmărilor. Cu scopul de a evalua efectul clinic conform
datelor obiective, au fost efectuate monitorizarea stării clinice, a datelor spirografice şi indicilor
imunităţii celulare şi celei umorale. Studiul a fost bazat pe principiile voluntarităţii, părinţilor
pacienţilor minori li s-au explicat condiţiile cercetării înainte de includerea în cercetare.
2.3. Metodele de investigare aplicate în studiu
2.3.1. Mijloacele de intervievare
Pentru screeningul simptomelor alergice conform metodologiei internaţionale (ISAAC-98),
au fost intervievaţi copiii cu vârsta de 10-18 ani şi părinţii copiilor cu vârsta de 6-9 ani, utilizând
protocolul standard ale programului ISAAC (anexa 1). Protocolul a fost format din 3 module
referitor la simptomele astmului bronşic, rinitei alergice şi ale dermatitei atopice. Interogarea
copiilor mai mici de 10 ani a fost efectuată în prezenţa părinţilor.
Cu scopul delimitării factorilor microecologici, medico-biologici, ereditari, sociali şi a
devierilor de sănătate ale populaţiei cercetate în studiul de cohortă, a fost completat un chestionar
anamnestic special elaborat (anexa 2).
Pentru estimarea particularităţilor evoluţiei clinice a astmului bronşic s-a realizat audierea
copiilor şi familiilor acestora, utilizând un chestionar modificat (anexa 3).
Participanţii la studiul clinic randomizat au completat zilnic agenda de autocontrol
(anexa 4), care a inclus informaţii privind:
– frecvenţa simptomelor diurne şi nocturne, necesitatea în β2-adrenomimetice selective cu
scopul de a observa efectul clinic şi de a calcula indicii %ZLAB (procentul zilelor libere de astm
bronşic), ceea ce înseamnă absenţa acuzelor la tuse, sufocare, respiraţie şuierătoare etc., a inhalării
Salbutamolului şi a ajutorului medical suplimentar;
– alte acuze şi necesităţi în medicamente neprevăzute cu scopul de a înregistra reacţii adverse.
34
2.3.2. Metodele instrumentale
Spirografia a fost efectuată cu ajutorul aparatului portativ «Spirobank G» cu asigurarea
programatică WinspiroPRO (producător ”MIR”, Italia). Protocolul de investigaţie şi interpretare a
rezultatelor a fost realizat după standardul Societatăţii Europene de Boli Respirătorii (SRE-2005),
clasificarea severităţii obstrucţiei bronhiilor – conform criteriilor internaţionale (GINA-2006).
Testul bronhodilatator: spirografia repetată peste 15 minute după inhalare de 2 pufuri
Salbutamol a câte 100 µg. Interpretarea rezultatelor: testul se consideră pozitiv şi obstrucţia bronhiilor
se socoate reversibilă dacă sporirea FEV1 ≥ 12% sau PEF ≥ 20% (SRE-2005).
Peak-flow-metria a fost efectuată la copii mai mari de 5 ani cu picfloumetrul «Pocket Peak»
(producător “Ferraris”, Franţa), care determină debitul expirator de vârf (PEF) în limitele
20-600 l/min. Măsurarea PEF a fost efectuată de către copii de sine stătător dimineaţa şi seara
(înainte de folosirea bronhodilatatorului) a câte trei ori, două zile consecutiv, s-a ţinut cont de
rezultatele mai mari. Ca valoare fiziologică fiind considerată nomogramma Godfrey, în funcţie de
vârstă şi talie. După datele obţinute a fost calculat indicele de labilitate diurnă a bronhiilor (Δ):
%100minmax5,0
minmax
VPEVPE
VPEVPE, limitele normei < 20%
În testele cutanate scarificate a fost folosit un set standard de alergeni în concentraţie 10000
PNU/ml: menageri, epidermali, fungici, alimentari şi de polen (producător “Imunolog”, Ucraina).
Probele s-au efectuat pacienţilor în faza de remisiune a bolii alergice pe suprafaţa treimii medii a
antebraţului, cu un scarificator steril, cu intervalul de 2 cm, apoi s-a aplicat o picătură de alergen
respectiv. Rezultatele au fost estimate peste 20 de minute: testul s-a considerat „negativ” dacă
hiperemia şi papula au fost absente (testul-control obligator „negativ”), „suspect” – hiperemia, „slab
pozitiv” – papula până la 3 mm, “pozitiv” – până la 5 mm, “exprimat pozitiv” – până la 10 mm cu
pseudopodii şi “hiperergic” – dacă mărimea papulei mai mare de 10 mm (Karaulov, 2002).
рН-metria gastroesofagiană computerizată a fost efectuată cu ajutorul aparatului portativ
«Gasrtoscan-24» (producător ”Istok-Sistema”, Rusia). Principiul de lucru: valorile pH în limitele
1,1-9,2 se înregistrează fiecare 20 de secunde timp de 24 de ore cu ajutorul sondei transnazale
intragastrale cu 3 electrozi. Pentru introducerea corectă a sondei intranazale, mărimea esofagului a
fost calculată după formula Tattle: TE (сm) = 5 + 0,252 ∙ TC (talia copilului, сm). Аnaliza a inclus
indicii electrodului al doilea, situat la distanţa de 5 cm mai sus de rebordul superior al nivelului
inferior al esofagului. Rezultatele cu o deviere de la valoarea medie peste 95% se considerau
patologice. În calitate de criteriu diagnistic obiectiv al bolii de reflux gastroesofagian a fost
recunoscut indexul integral DeMeester (1999). Studiul a fost bazat pe principiile voluntarităţii.
35
Părinţilor pacienţilor minori li s-au explicat condiţiile cercetării, au semnat un acord informat
înainte de investigaţie (anexa 6).
2.3.3. Metodele de laborator 3
Aprecierea imunităţii umorale şi a mediatorilor imuni – IgE, IFNγ, LTC4 şi IL-2, IL-4, IL-6,
IL-12 – a fost realizată prin metoda imunofermentativă ELISA, folosind test-sistemele “Vector-
Best” (Rusia), ”Neogen” (USA) şi „Immunotech” (Franţa), după metodologia producătorului.
Ca valori fiziologice ale citochinelor IFNγ, IL-2,4,6,12 au fost considerate limitele
0-3,9 pg/ml. Leucotrienа C4 (ng/ml) în stare fiziologică nu se depistează în ser.
Nivelul imunoglobulinei E totale în ser > 150 UI/ml a fost definit ca fiind semnificativ
pentru atopie (1 UI/ml = 2,4 ng/ml).
Aprecierea IgE alergen-specifice a fost efectuată prin metoda imunofermentativă cu test-
sistemul IgE-AT-ИФТС (“Microgen”, Rusia). Interpretarea rezultatelor determinării IgE alergen-
specifice a fost făcută conform instrucţiunii de aplicare a test-sistemului: „scăzut” – 0,35-0,99 UI/ml,
„moderat” – 1-2,99 UI/ml, „înalt” – 3-6,99 UI/ml, „exprimat înalt” – 7-16,99 UI/ml.
Imunitatea celulară T şi B a fost apreciată prin metoda de formare spontană a rozetelor cu
hematii de berbec. Au fost calculate indexul limfocitar (LTL=Leucocite/T-limfocite, valoarea
normei – < 5,2) şi indexul imunoregulator (Th/Ts, valoarea normei – 1,8-3,5). Pentru estimarea
rezultatelor s-au folosit norme fiziologice regionale, elaborate în baza secţiei ştiinţifice Pediatrie
IMSP ICŞDOSMC (1990).
Numărul eozinofilelor în sângele periferic a fost apreciat după metoda standard, drept
valoare fiziologică fiind considerate 1-4% în formula leucocitară.
Nivelul transaminazelor a fost monitorizat prin metoda clasică. Valori fiziologice:
ALT – 0,1-0,68 µmol/l, AST – 0,1-0,45 µmol/l.
Volumul de investigaţii aplicate în studiu este ilustrat în anexa 7.
2.3.4. Metodele de tratament imunomodulator
Schema tratamentului cu preparatul antileucotrienic
În studiu a fost utilizat modificatorul leucotrienelor (mLT) Montelukast (Zespira®,
producător “Bilim Pharmaceuticals”, Turcia, înregistrare №10706), comprimate mestecabile de 5 mg.
Denumirea internaţională a substanţei active – Montelukast de sodiu, care este un inhibitor oral
selectiv al receptorilor leucotrienici, în special al receptorilor CysLT1 în tractul respirator uman.
3 Testele imunologice au fost evaluate în secţia Microbiologie şi Imunologie a IMSP ICŞDOSMC; analizele sângelui
generale şi biochimice – în Laboratorul clinic al IMSP ICŞDOSMC.
36
În calitate de placebo s-au folosit pastile identice după formă şi ambalaj, conţinând doar
substanţe de formare a speciilor (producător “Farmaco”, Moldova).
La etapa introductivă tuturor pacienţilor le-a fost prescris corticosteroidul inhalator (CSi)
Flixotide (Fluticasone propionat) 200 µg/zi în 2 prize.
După o săptămână s-au administrat, conform rezultatelor de selecţie aleatorie, mLT
Montelukast (Zespira®) 5 mg sau placebo o dată seara după metoda “dublu-orb” pe parcursul a 12
săptămâni.
Conform principiului de studiu „add-on”, toţi pacienţii incluşi în studiu au primit
concomitent CSi Flixotide (2 pufuri a câte 50 µg cu intervalul de 12 ore) cu reducere treptată a
dozei: obţinerea controlului deplin asupra maladiei, conform datelor clinice şi spirografice, la
sfârşitul lunii de tratament, permitea micşorarea dozei de CSi de 2 ori. În cazul de acutizare a
maladiei pe fondalul reducerii dozei corticosteroidului inhalator (intensificarea tusei, sufocare,
respiraţie şuierătoare etc., necesitatea crescândă în Salbutamol şi în ajutorului medical suplimentar),
se revenea la doza precedentă.
Toţi copiii au folosit β2-adrenomimetice selective cu acţiune de scurtă durată (Salbutamol)
după necesitate, pe parcursul tuturor etapelor de studiu.
Schema tratamentului cu preparatul interferonic
În studiu a fost utilizat imunomodulatorul Kipferon (producător „Аlfarm”, Rusia,
înregistrare nr. 000126/01), care conţine INFα-2a recombinant uman (500 000 UI) şi un complex de
imunoglobuline A, M, G (60 mg). Forma farmaceutică – supozitor rectal. Preparatul posedă
activitate antivirală şi imunomodulatoare şi efect de substitituire imunoglobulinică.
Schema de tratament a constituit 250 000 şi 500 000 UI (respectiv pentru copiii sub şi peste
7 ani) cu intervalul de 12 ore, timp de 5-10 zile. Conform principiului de studiu „add-on”,
concomitent toţi pacienţii au continuat tratamentul de bază conform gradului de severitate a bolii.
2.3.5. Metodele de analiză clinico-economică
Analiza „cheltuieli–eficacitate” (cost-efficacy analysis, СEА) a fost realizată utilizând
formula:
EfICDCCEA
unde:
CEA – raportul cheltuieli-eficacitate (arată cheltuielile raportate la unitatea de eficacitate);
DC – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului;
IC – cheltuielile indirecte de tratament al pacientului;
Ef – eficacitatea tratamentului (unităţi selectate).
37
Analiza minimalizării cheltuielilor (cost-minimization analysis, СМА) a fost realizată cu
ajutorul formulei:
СМА=DС2 – DС1 unde:
СМА – diferenţa cheltuielilor directe de tratament în cazul aplicării diferitelor scheme de terapie;
DС1 – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului prin metoda tradiţională;
DС2 – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului, aplicând schema de tratare elaborat.
2.3.6. Procesarea statistică
Datele obţinute au fost supuse procesării statistice prin metode de statistică descriptivă:
evaluarea mediei aritmetice (М), intervalului de încredere (95% IC), deviaţia standard (σ), eroarea
mediei aritmetice (m).
Testele de semnificaţie a indicilor numerici s-au apreciat prin intermediul statisticii
dispersionale ANOVA, t-criteriului Student şi criteriului pentru numere mici Fisher (F). Compararea
statistică a parametrilor nominali a fost realizată prin calcularea criteriului chi-pătrat Pearson (2).
Meta-analiza a fost îndeplinită prin metoda reunirii statistice a datelor Mantel-Haenszel.
Diferenţa se consideră veridică dacă coeficientul de semnificaţie statistică р<0,05.
Pentru stabilirea gradului de relaţionare dintre parametrii determinaţi a fost efectuată analiza
de corelare prin evaluarea coeficientului Pearson (r) şi analiza de regresie liniară prin evaluarea
coeficientului determinării (r2).
Intensitatea asocierii s-a calculat utilizând tabelul bidimensional: riscul relativ (RR), riscul
atribuabil (RA) şi fracţia atribuabilă (FA, %RA) (tab. 2.4).
Tabelul 2.4
Tabel bidimensional pentru calculul indicilor de asociere
Subiecţi cu rezultatul studiat Subiecţi fără rezultatul studiat Total Subiecţi expuşi a b a+b Subiecţi neexpuşi c d c+d Total a+c b+d a+b+c+d
bac
dcaRR
; 1212
1212
cbdaRR (metoda lui Haldane penrtu numere mici)
dcc
baaRA
;
%1001%
RR
RRRAFA ;
296,11
%95 RRIC
Analiza statistică a fost efectuată prin intermediul procesării computerizate (Pentium IV) cu
aplicarea setului de programe statistice: Microsoft Excel, Statistica 6.0, Epi Info 3.5 şi Review
Manager 5.0 (Cochrane Collaboration, Oxford).
38
CAPITOLUL III ATRIBUTELE ASTMULUI BRONŞIC ŞI ALE ALTOR MALADII ALERGICE LA COPII
ÎN CONDIŢIILE SARCINILOR ECOLOGICE
3.1. Caracteristica sanitaro-igienică a mediului ambiant în sectoarele de studiu
Calitatea factorilor mediului ambiant condiţionează, în mare măsură, starea de sănătate a
omului. Utilizarea iraţională, in ultimele decenii, a resurselor naturale, in primul rând, exploatarea
intensivă a terenurilor agricole, utilizarea a tehnologiilor nocive din punct de vedere ecologic au
avut un impact distructiv asupra mediului ambiant. De aceea, studiul de faţă consacrat patologiei
alergice la copii a fost întreprins în teritorii cu un diferit nivel de poluare a factorilor de mediu.
Aerul reprezintă un factor de mediu absolut indispensabil vieţii. De aceea, prezenţa
poluanţilor chimici în aer prezintă un risc semnificativ pentru sănătate. Una din sursele principale
de poluare a aerului atmosferic din urbe este transportul auto care, în raport cu calitatea
combustibilului, durata exploatării şi starea tehnică a vehiculelor, degajă în aer un şir întreg de
substanţe periculoase pentru sănătate. Din aceste considerente, poluarea aerului atmosferic în
mediile urbane este alarmantă, fapt care ne-a determinat să selectăm pentru studiu două sectoare din
mun. Chişinău.
După analiza detaliată a datelor sanitaro-igienice, prezentate de DMCM, a fost selectat
sectorul de pe str. Calea Ieşilor (Buiucani), numit în studiu sectorul urban de bază situat în zona
industrială a oraşului, pe traseul cu circulaţie auto intensă. Materialele expuse au confirmat pe acest
sector depăşiri ale concentraţiei maxime admisibile (CMA) a diferitor compuşi toxici atât pentru
valorile medii anuale, cât şi pentru maximele izolate (tab. 3.1).
Tabelul 3.1
Calitatea aerului atmosferic în sectorul urban de bază (mun. Chişinău)
Concentraţia anuală medie maximă izolată
mg/mc mg/mc/CMA mg/mc mg/mc/CMA Nr. de zile cu depăşiri
Denumirea ingredientului ce
determină poluarea 2005 2006 2005 2006 2005 2006 2005 2006 2005 2006
Suspenzii solide 0,10 0,09 0,7 0,6 3,1 0,7 6,2 1,4 12 2 Dioxid de sulf 0,02 0,03 0,4 0,6 0,07 0,1 0,1 0,2 - - Monoxid de carbon 2,2 2,4 0,8 1,0 5,0 6,0 1,0 1,2 - 1 Dioxid de azot 0,03 0,04 1,0 1,0 0,29 0,30 3,4 3,5 10 32 Fenol 0,002 0,003 0,7 1,0 0,03 0,04 3,5 4,2 1 15 Aldehida formică 0,004 0,006 1,3 2,0 0,02 0,20 0,6 5,7 2 -
Pe acest sector a fost înregistrat cel mai mare număr de zile în care s-au înregistrat valori
maxime supranormative ale concentraţiei de suspensii solide şi cele mai înalte valori de depăşire a
39
CMA la acest indice – până la 6,2 ori în a. 2005. Concentraţia dioxidului de sulf (compus care
indică în general gradul de poluare chimică a aerului) nu a depăşit CMA medii pe parcursul anilor
analizaţi. Valorile concentraţiei monoxidului de carbon au atins şi au întrecut limita admisibilă în a.
2006. Se înregistrează o tendinţă evidentă de creştere a acestui indice în ultimii ani. O situaţie
alarmantă se constată vis-à-vis de concentraţia în aer a dioxidului de azot generat de transport,
precum şi de centralele termice (arderea cărbunelui). Concentraţia celui din urmă a înregistrat
maxime izolate care depăşeau CMA de 3,5 ori, numărul zilelor cu peak-uri a variat între 10 şi 32 de
zile anual în aa. 2005-2006. Derivaţii rezultaţi în special din arderea gazelor (fenolul şi aldehida
formică) au fost determinaţi pe sectorul menţionat în concentraţii medii anuale, ce depăşesc CMA de
1,3-2,0 ori (în special, pentru aldehida formică), înregistrând şi maxime izolate, care depăşeau CMA
de 3,5-5,7 ori. Concluzionând cele relatate, menţionăm că sectorul urban de bază este unul dintre
sectoarele cu o calitate joasă a aerului atmosferic.
Sectorul urban de control inclus în studiu a fost selectat la fel în sectorul Buiucani al
capitalei, dar este amplasat departe de traseul auto, în “zona verde” a oraşului, adiacentă parcului.
În condiţiile Republicii Moldova, pe prim plan ar putea figura calitatea apei potabile.
Calitatea apelor actualmente este influenţată de mulţi factori. Mediul rural este cel mai afectat,
deoarece mai mult de 80% din populaţie consumă apă din surse locale (ape freatice, subterane), ce
nu corespund cerinţelor standardelor în vigoare.
Luând în consideraţie aceste date, pentru studierea răspândirii patologiei alergice la copii în
funcţie de factorii hidrici au fost selectate două localităţi rurale cu un grad diferit de poluare a apei
potabile – s. Bălceana şi s. Drăguşenii-Noi din r. Hînceşti.
Analiza datelor prezentate de CMP or. Hînceşti vis-à-vis de starea sanitaro-igienică a apei
din localităţile rurale selectate a arătat: calitatea apei potabile în circa 60% din fântânile din s.
Bălceana (sector rural de bază) nu corespund standardelor igienice. Astfel, se apreciază un nivel
supranormativ de nitraţi şi este sporită duritatea apei şi reziduul sec (tab. 3.2).
Tabelul 3.2
Rezultatele investigaţiilor sanitaro-igienice ale apei potabile din fântânile obşteşti din s. Bălceana (sectorul rural de bază) şi s. Drăguşenii-Noi (sectorul rural de control) (a. 2006)
Concentraţia anuală medie / maximă
Localitatea Nitraţi, mg/l
Duritatea, mg/echiv/l
Rezidul fix, mg/l
Cloruri, mg/l
Sulfaţi, mg/l
Sectorul de studiu (s. Bălceana)
83,7 153,7
13,8 26,0
1700,9 2894,5
150,6 335,0
323,1 518,4
Sectorul de control (s. Drăguşenii-Noi)
17,6 37,7
10,8 14,0
899,0 1497,3
60,0 185,0
60,1 122,4
CMA 50,0 10,0 1500,0 350,0 500,0
40
Nivelul mediu al nitraţilor în sursele din s. Bălceana varia între 19,1 şi 153,7 mg/l (în medie
– 83,7 mg/l). Duritatea apei la fel depăşea norma de 1,5-3 ori, oscilând între 15,0 şi 31,2 mg/echiv/l.
Reziduul fix a fost excesiv în 50% din fântâni, indicele variind între 1856,0 şi 2894,5 mg/l (norma –
1500 mg/l). Valorile ale concentraţiei de cloruri şi sulfaţi au atins şi au întrecut limita admisibilă.
Este de menţionat că în s. Drăguşenii-Noi, selectat ca sector rural de control, apa potabilă a
fost relativ pură, corespunzând Standardului de Stat STAS-2874-82, numai unele probe solitare au
avut concentraţii la limita de sus a normei de reziduu fix şi o duritate sporită a apei.
3.2. Modificarea evoluţiei maladiilor alergice în funcţie de calitatea factorilor ecologici
După implementarea metodelor standardizate de apreciere a răspândirii simptomelor
alergice, în ultimele decenii au fost obţinute date veridice ce reflecta situaţia reală a morbidităţii
alergice a populaţiei în diferite ţări. Una dintre metodele menţionate aplicate la copii este programul
internaţional ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat şi
recomandat de OMS.
Programul ISAAC este o cercetare descriptivă, populaţională, care include la prima etapă
aprecierea răspândirii şi gravităţii alergiei în populaţie cu utilizarea unui chestionar standard, care
conţine trei module de întrebări, pentru estimarea prezenţei simptomelor astmului bronşic, rinitei
alergice şi ale dermatitei atopice. Studiul întreprins de noi a fost abordat de pe principiile
epidemiologiei clinice analitice, loturile de studiu fiind selectate ţinând cont de factorii ecologici,
dar cu aplicarea chestionarului ISAAC pentru delimitarea persoanelor ce prezintă simptome ale
maladiilor alergice.
A fost cercetat un grup de 854 de copii de 6-18 ani, selectaţi prin metoda compactă în şcolile
medii situate în sectoarele de studiu rurale şi urbane. Copiii au fost divizaţi în 2 grupuri de vârstă:
vârsta şcolară mică – perioadă în care astmul bronşic este cel mai răspândit şi pacienţii sunt frecvent
spitalizaţi, şi vârsta şcolară mare – perioada în care invalidizarea şi mortalitatea prin astm bronşic
sunt înalte. Grupul şcolarilor mici a constituit 300 de copii (vârsta medie – 8,2±0,2 ani), grupul
şcolarilor mari – 554 (vârsta medie – 12,8±0,3 ani). Interogarea copiilor mai mici de 10 a fost
efectuată, conform recomandărilor metodicii, în prezenţa părinţilor.
Rezultatele studiului interdependenţei dintre factorii ecologici şi evoluţia maladiilor alergice
la copii au arătat că 34,7±1,6% din copii în populaţia studiată au dat cel puţin un răspuns afirmativ
privitor la simptomele diferitor maladiilor alergice. Însă la acest capitol urbaniştii au prevalat asupra
sătenilor (39,6±2,4% şi 29,9±2,2% respectiv, p<0,01). A fost observată o tendinţă de predominare a
numărului şcolarilor mici suspectaţi de patologii alergice asupra copiilor de vârstă şcolară mare
41
(37,7±2,8% şi 33,0±2,0% respectiv, p>0,05) şi a fetelor – asupra băieţilor (36,8±2,3% şi 32,5±2,3%
respectiv, p>0,05).
Analiza comparativă a răspândirii simptoamelor alergice în sectoarele cu diferit tip şi grad
de poluare a mediului ambiant – sectoarele de studiu rurale (s.Bălceana – localitate cu apă potabilă
decondiţionată şi s.Drăduşenii-Noi – sector-martor, cu apă potabilă relativ pură) şi urbane (sector de
bază cu aer atmosferic poluat şi sector de control, situat în „zona verde” a oraşului) – a arătat că
acest indice este prevalent la copiii din localitatăţile nefavorabile din punct de vedere ecologic
(39,9±2,3% faţă de 29,0±2,2% în sectoarele de control, p<0,001). De menţionat că cea mai înaltă
pondere a morbidităţii prin maladii alergice s-a înregistrat la copiii din sectorul cu nivel exagerat de
poluare a aerului – 44,4±3,2% faţă de 33,1±3,5% în sectorul urban de control (p<0,01), iar cea mai
joasă – în satul cu apă potabilă relativ pură (25,8±2,9% contra 34,5±3,3% în sectorul rural de
studiu, p<0,01) (tab. 3.3).
Tabelul 3.3
Răspândirea simptomelor alergice în funcţie de calitatea mediului ambiant (M±m,%)
Lot de bază Lot de control Sector
urban cu aer poluat
Sector rural cu apă poluată
Total Sector urban de control
Sector rural de control
Total Grupe de vârstă
1. 2. 3. 4. 5. 6.
p
<10 ani 39,8±4,3 35,7±6,4 38,5±3,6 44,4±5,5 20,0±6,3 36,3±4,4 p2,5<0,05 p4,5<0,01
>10 ani 49,2±4,5 34,0±3,9 40,7±3,1 24,0±4,3 27,0±3,2 25,9±2,5 p1,2<0,01 p1,4<0,001 p3,6<0,001
Total 44,4±3,2 34,5±3,3 39,9±2,3 33,1±3,5 25,8±2,9 29,0±2,2
p1,2<0,05 p1,4<0,01 p2,5<0,01 p3,6<0,001
Observăm din tabel că simptomele alergice la copiii sub 10 ani din lotul sumar din
sectoarele poluate şi lotul sumar de control se depistau practic cu aceeaşi frecvenţă (38,5±3,6% şi
36,3±4,4% respectiv, p>0,05). În grupul adolescenţilor s-a definit diferenţa statistic veridică –
respectiv 40,7±3,1% şi 25,9±2,5% cazuri în sectoarele cu probleme ecologice faţă de cele de control
(p<0,001). Acest fapt poate fi explicat prin slăbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub
influenţa cronică, indelungată a factorilor nefavorabili de mediu. Totuşi, a fost descoperit un
fenomen neaşteptat: pe fondalul tendinţei generale de creştere a nivelului patologiei alergice odată
cu vârsta, în sectorul urban de control situat în „zona verde” a oraşului au fost înregistrate valori
maxime de răspândire a simptomelor alergice la copiii din grupul de vârstă mică (44,4±5,5% faţă de
37,7±2,8% în medie în populaţia studiată, p>0,05).
42
Analiza primului modul al chestionarului (wheezing module) a arătat că 11,0±1,1% din copii
au prezentat cel puţin o dată în viaţă simptome de astm bronşic (AB „cumulativ”) sub formă de
respiraţie dificilă, şuierătoare (wheezing), senzaţie de sufocare. Acest indice se înregistra de 2 ori
mai frecvent la copiii urbanişti comparativ cu sătenii (14,9±1,7% şi 7,2±1,2% respectiv, p<0,001) şi
de 1,5 ori mai frecvent la copiii din sectoarele cu nivel exagerat de poluare a mediului: din punct de
vedere al aerului atmosferic – 17,0±1,8% faţă de 11,6±1,5% în sectorul urban de control (p<0,05),
iar din punct de vedere al apei potabile – 8,9±1,4% faţă de 5,7±1,1% în sectorul rural de control
(p>0,05) (anexa 8, fig. 3.1).
Studierea răspândirii simptomelor de astm bronşiс în funcţie de vârstă a demonstrat
următoarele legităţi: în grupul copiilor mici răspândirea AB cumulativ a oscilat între 14,6% şi
18,5% şi numai în sectorul cu apă potabilă calitativă acest indice era semnificativ mai scăzut –
2,5±1,0% (p<0,001); în grupul copiilor mai mari de 10 ani acest indice era de 2-3 ori mai mic şi
înregistra un nivel de 6-6,4%. Însă printre adolescenţii ce locuiesc în zona industrială a oraşului AB
cumulativ prezenta valori maxime – 20,3±3,7% (p<0,001).
Este de menţionat că printre copiii care au prezentat semne de astm bronşic au fost
întergistrate diferenţe tip gender. Astfel, dacă în grupul de copii mai mici raportul dintre baieţi şi
fete a fost aproximativ de 3:2 (58% şi 42% respectiv), atunci în grupul copiilor mai mari s-a
determinat o proporţie inversă (38% şi 62% respectiv). O astfel de tendinţă semnalează şi statisticile
medicale internaţionale: până la vârsta de 10 ani astmul bronşic se depistează mai frecvent la
băieţei, iar în perioada de pubertate creşte morbiditatea fetiţelor şi acest fenomen se menţine până la
vârsta de 50-60 de ani. Aceste date permit a considera vârsta şi sexul copilului drept factori de
influenţă a morbidităţii prin astm bronşic.
Analiza a arătat că, în medie, jumătate din respondenţi cu semne de astm bronşic în
anamnestic au indicat prezenţa acestor semne în ultimele 12 luni (AB curent). Totodată, ponderea
simptomelor astmatice curente printre copiii din zonele ecologic compromise a fost cert mai înaltă
(7,4±1,2% faţă de 4,4±1,0% în lotul sumar de control, p<0,05). Datele au fost neuniforme în funcţie
de vârstă: dacă în lotul de copii ce locuiesc în zona cu aer poluat astfel de plângeri au fost
înregistrate la adolescenţi de 3 ori mai frecvent comparativ cu elevii de vârstă mai mică (70,8±4,2%
şi 22,2±3,7% respectiv din cei care prezentau semne de AB în anamnestic, p<0,001), atunci în lotul
copiilor ce utilizează apă decondiţionată s-a determinat o proporţie inversă – semne de AB în anul
precedent studiului au manifestat 88,9±4,1% din respondenţii sub 10 ani şi numai 44,4±4,1% din
copiii mai mari (p<0,001).
La majoritatea elevilor (75-90%) a predominat varianta uşoară de astm bronşic (până la 3
acutizări anual). În acelaşi timp, este alarmant faptul că fiecare al treilea copil din cei menţionaţi
43
***
*
****
***
0
5
10
15
20
Semne de ABîn anamneză
Semne de AB inultimele 12 luni
>4 episoadeanual
Dispneenocturnă
Bronhospasm laefort f izic
Tuse nocturnă
Autenticitatea statistică la comparare: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001
%
Sector urbancu aer poluatSector urbande controlSector rural cuapă poluatăSector rural decontrol
(2,0% din lotul sumar) a suferit dispnee puternică până la limitarea vorbirii. Însă frecvenţa
simptomelor recidivante de AB, care depăşeşte 4 episoade pe an (evoluţie de gravitate medie şi
severă a maladiei) s-a întâlnit mai frecvent printre copiii ce locuiesc în zone ecologic nefavorabile
(24,5±2,0% faţă de 7,5±1,3% în lotul sumar de control, p<0,001). Totodată, accesele de wheezing,
care se repetă de 4-12 şi mai multe ori pe an, au fost mai caracteristice pentru adolescenţii din zona
cu aer atmosferic degradat (29,4±4,2%, p<0,001) şi pentru elevii de vârstă mică din zona cu apă
potabilă necalitativă (37,5±6,5%, p<0,001).
Figura 3.1. Răspândirea simptomelor AB în funcţie de calitatea mediului ambiant (ISAAC)
Accese nocturne cu dereglarea somnului au fost înregistrate la 2/3 din persoanele care
prezentau semne respiratorii pe parcursul anului precedent studiului, dar la acest capitol nu s-a
observat conexiunea cu factorii macroecologici ai mediului. Aceste rezultate sugerează idee că
frecvenţa acceselor nocturne este condiţionată în special de factorii microecologici (ecologia
încăperilor – “indoor air”), în particular, sensibilizarea la acarieni. Copiii sub 10 ani indicau aceste
semne de 1,5 ori mai frecvent comparativ cu grupul copiilor mai mari (4,7±1,2% din lotul sumar şi
3,4±0,8% respectiv, p>0,05). Conform opiniei OMS, aceast fapt poate fi explicat prin aceea că
timpul petrecut acasă scade odată cu înaintarea în vârstă a copilului.
Suprapunerea rezultatelor obţinute privind prezenţa unei respiraţii dificile, şuierătoare în
timpul exerciţiilor fizice a arătat că acest simptom se depistează în cote similare în funcţie de
condiţiile ecologice (6,9±1,2% în lotul sumar de studiu şi 6,3±1,2% în lotul sumar de control).
Totuşi, copiii din oraş au suferit wheezing provocat de efortul fizic de 2,5 ori mai frecvent
(9,5±1,4% comparativ cu 3,9±0,9% la copiii-săteni, p<0,001). Semnificaţia acestui trigger de
origine nonimună era de 1,5 ori mai mare la copiii de vârstă mai mare (7,5±1,1% faţă de 5,3±1,3%
la copii până la 10 ani, p>0,05). De menţionat că reacţia la efort fizic poate fi interpretată drept o
confirmare a unei hiperreactivităţi bronşice deja formate, caracteristice AB.
44
Un număr mare de răspunsuri pozitive (7,5±0,9% copiii din lotul sumar) au fost obţinute
privind prezenţa tusei nocturne pe fondalul stării de sănătate. Interdependenţă între frecvenţa acestui
simptom şi factorii ecologici nu a fost depistată (7,9±1,3% în lotul sumar de studiu şi 7,1±1,3% în
lotul sumar de control). Dar analizând grupele de vârstă separat, observăm unele diferenţe statistic
veridice: adolescenţii care habitează în condiiţiile aerului atmosferic poluat acuzau tuse nocturne
subite cert mai frecvent decât semenii din lotul urban de control (7,6±2,4% şi 1,0±0,7%
corespunzător, p<0,01); în sate acest indice a prevalat semnificativ la copiii sub 10 ani care
utilizează apă poluată comparativ cu semenii din lotul rural de control (12,5±4,3% şi 2,5±0,9%
corespunzător, p<0,05). Tusea uscată nocturnă în răspunsurile copiilor a fost menţionată afirmativ
mai frecvent decât episoadele de respiraţie dificilă, şuierătoare (în special la copiii din sate –
8,1±1,3% şi 4,4±0,9% corespunzător, p<0,01), situaţie comună şi pentru copiii din alte ţări verificaţi
prin ISAAC. Totuşi, 40% din copiii care au confirmat existenţa tusei uscate nocturne n-au avut
episoade de wheezing în anamneză. Semnificaţia acestui simptom este destul de înaltă, deoarece
este cunoscut faptul că la copii tusea persistentă pe parcursul unei perioade mai mari de
4 săptămâni, chiar şi în lipsa dispneei, poate sa fie o manifestare a astmului bronşic.
Este regretabil faptul că multe din cazurile de AB nu au fost diagnosticate până la momentul
studiului. E demonstrat că semnele AB au fost mai răspândite decât cazurile diagnosticate printre
copiii din sectoarele nefavorabile din punct de vedere ecologic: la copiii din sectorul cu nivel
exagerat de poluare a aerului diagnosticul astmului bronşic a fost confirmat în 52,8±3,2% cazurilor
(faţă de 81,9±2,9% în sectorul urban de control, p<0,001), în satul cu apă potabilă necondiţionată –
la 59,3±3,5% din cei interogaţi (faţă de 77,2±2,8% în sectorul rural de control, p<0,001).
De menţionat că cea mai exprimată disproporţie dintre astmul bronşic curent şi diagnosticul
confirmat a fost înregistrată la adolescenţii urbani – AB era confirmat doar în 40,0±3,3% cazuri
(p<0,001). Explicaţia acestui fapt constă în hipodiagnosticarea formelor uşoare ale astmului bronşic
în zonele ecologic nefavorabile, acestea fiind mai frecvent declanşate datorită efectului cumulativ al
xenobioticilor şi al altor factori predictivi.
Al doilea modul al chestionarului (rhinitis module) este consacrat rinitei alergice (RА).
Simptome ale RA ca strănutul, rinoreea, senzaţia de nas înfundat în lipsa unei stări de „răceală” sau
infecţie virală au acuzat 16,4±1,3% din persoanele cercetate: 19,3±2,3% din grupul de vârstă
şcolară mică şi 14,8±1,5% din celălalt grup (p<0,05). 2/3 din respondenţii care au dat răspunsuri
pozitive vis-a-vis de simptomele RA au indicat că au suferit această stare pe parcursul anului
precedent studiului (11,9±1,1% din lotul sumar de studiu), jumătate au indicat prezenţa
concomitentă a senzaţiei de mâncărime la ochi, lăcrimare (5,5±0,8% din lotul sumar de copii). Circa
65% din cei chestionaţi au remarcat caracterul sezonier al manifestărilor rinoconjunctivitei, deşi
45
*
*
**
*
0
5
10
15
20
25
Semne de RA inanamneză
Semne de RA inultimele 12 luni
RA asociată cuconjunctivită
Dereglarea calităţii vieţii
Autenticitatea statistică la comparare: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001
%
Sector urban cuaer poluat
Sector urban decontrol
Sector rural cuapă poluată
Sector rural decontrol
statisticile internaţionale susţin că RA sezonieră se determină de 2-3 ori mai rar decât cea
persistentă.
Legităţile de răspândire a simptomelor rinitei alergice în funcţie de teritoriu şi vârstă au fost
practic identice cu cele ale astmului bronşic, fapt care poate fi explicat prin prezenţa unui mecanism
patogenetic unic şi a unui punct comun de aplicare – tractul respirator (anexa 9, fig. 3.2).
Figura 3.2. Răspândirea simptomelor RA în funcţie de calitatea mediului ambiant (ISAAC)
Aşadar, simptomele rinitei alergice au fost depistate la fiecare al cincilea copil din zona
industrială a oraşului (20,3±2,0% comparativ cu 13,8±1,7% la cei din “zona verde”, p<0,05).
16,2±2,3% din respondenţii sectorului urban de bază şi 9,4±2,1% din cei de pe sectorul urban de
control au indicat că au suferit această stare pe parcursul anului precedent studiului (p<0,05), printre
elevii mari această diferenţă a fost cert mai pronunţată (20,3±3,7% şi 2,0±1,9% respectiv, p<0,001).
Frecvenţa RA era similară la copiii diferitelor sectoare rurale, iar dependenţa acestei maladii de
calitatea apei potabile nu s-a definit (16,3±1,8% în lotul de bază şi 14,4±1,7% în lotul de control
rural, p>0,05). Totodată, simptomele RA curente s-au înregistrat de 1,7 ori mai frecvent la copiii
mai mici de 10 ani care utilizează apă potabilă necalitativă decât la adolescenţii din acelaşi sat
(14,3±2,4% şi 8,2±1,9% respectiv, p<0,05).
La 2/3 (9,7±1,0% din lotul sumar de studiu) din copii RA afecta calitatea vieţii, ceea ce
confirmă cel puţin o evoluţie de gravitate medie a maladiei. Fiecare al 5-lea copil a răspuns că
aceste manifestări afectau semnificativ ocupaţiile cotidiene. Cel mai des calitatea vieţii a fost
dereglată la adolescenţii din sectorul cu aer poluat (19,5±3,6% faţă de 2,0±1,9% la semenii din
sectorul urban de control, p<0,001), ceea ce este o dovadă a evoluţiei mai grave a RA.
Datele obţinute ne permit să facem unele concluzii despre răspândirea reală a RA şi a
polinozelor, deoarece pentru diagnosticarea acestor maladii este suficient prezenţa tabloului clinic şi
anamnesticului caracteristic. La verificarea acestor date s-a constatat că numai o treime din copii au
avut diagnosticul confirmat (3,8±0,7% din lotul sumar de studiu). Acest fapt nu poate fi ignorat,
46
**
***
0
5
10
15
20
25
Semne de DA în anamneză Semne de DA in ultimele 12luni
Remisiune completă în ultimele12 luni
Autenticitatea statistică la comparare: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001
%
Sector urbancu aer poluat
Sector urbande control
Sector rural cuapă poluată
Sector rural decontrol
reieşind din punctul de vedere că în 1/3 din cazuri pacienţii cu RA dezvoltă pe parcursul a 3-4 ani
astm bronşic. De aceea, diagnosticarea la timp a rinitei alergice la copii joacă un rol foarte imporant
în realizarea programului de depistare precoce a pacienţilor cu astm bronşic. Drept argument
serveşte existenţa corelaţiei inverse dintre nivelul de diagnosticare a RA în populaţie şi ponderea de
AB neconfirmat (r= -0,63; p<0,001), care a fost descoperită pe parcursul studiului.
Modulul trei (eczema module) conţinea întrebări referitoare la dermatita atopică (DA).
Răspândirea simptomelor DA a fost studiată în baza răspunsurilor afirmative despre prezenţa
erupţiilor pruriginoase, situate în zonele caracteristice patologiei date, persistente pe parcursul a cel
puţin 6 luni. Astfel, cel puţin o dată în viaţă au prezentat semne de DA 15,3±1,2% din persoanele
cercetate. Manifestări cutanate acuzau mai frecvent scolarii din clasele mari (16,8±1,6% şi
12,7±1,9% corespunzător, p>0,05). Totodată, aceste simptome au fost mai răspândite la fete, dar
nesemnificativ (de 1,1-1,2 ori). Datele statisticilor mondiale înregistrează o diferenţa mai evidentă:
eczema se diagnostichează de 1,4 ori mai des la persoanele de sex feminin.
Analiza rezultatelor a constatat că la copiii din zonele ecologic nefavorabile eczema s-a
depistat mai frecvent decât la cei din sectoarele de control (16,0±1,8% comparativ cu 14,6±1,6% în
loturile-martor, p>0,05). La copiii orăşeni semnele DA au fost înregistrate mai frecvent decât la cei
din sate (17,5±1,8% şi 13,2±1,6% respectiv, p<0,05) (anexa 9, fig. 3.3). Dar în zona ecologic
nefavorabilă din punct de vedere al calităţii apei proporţia copiilor care manifestau semne
patologice caracteristice chiar şi în momentul cercetării a fost cert mai înaltă decât în zona cu aer
decondiţionat (88,9±1,5% şi 68,2±2,2% respectiv, p<0,001). Totodată, la acest grup de copii DA
avea o evoluţie mai severă: erupţiile şi prurita persistau îndelungat şi dispăreau periodic numai la
62,5±2,3% din copiii care consumau apă potabilă necalitativă comparativ cu 88,9±2,0% în sectorul
rural de control (p<0,001) şi 96,6±1,2% în sectorul urban de studiu (p<0,001).
Figura 3.3. Răspândirea simptomelor DA în funcţia de calitatea mediului ambiant (ISAAC)
Trebuie evidenţiat faptul că la copiii sub 10 ani, locuitori ai sectorului cu apă potabilă
poluată, semnele DA erau de 3,5 ori mai frecvente decât la semenii din localitatea de control
47
11.8%
7.4%
13.5% 25.3%
(8,9±2,0% şi 2,5±1,0% respectiv, p<0,01). Însă la acest contingent debutul precoce al maladiei
(până la vârsta de 2 ani) era înregistrat de 5 ori mai frecvent decât în medie la populaţia studiată
(5,3±1,6% şi 1,1±0,3% corespunzător, p<0,01). La copiii mici ce consumau apă decondiţionată DA
în acutizare s-a determinat mai frecvent comparativ cu lotul de control (95,0±1,5%, p<0,001), iar
remisiuni complete au survenit pe parcursul anului precedent numai în 40±3,4% din cazuri
(p<0,001).
Aceste date ne permit să confirmăm următoarele: cu cât copilul este mai mic, cu atât el este
mai expus şi mai sensibil faţă de influenţă nefavorabilă a poluanţilor hidrici. Totodată,
vulnerabilitatea copiilor se explică prin particularităţile fiziologice ale organismului în creştere şi
este condiţionată de imaturitatea funcţiei de barieră a mucoaselor tractului gastrointestinal.
De menţionat că chestionarul ne permite să estimăm trei criterii drept necesare şi suficiente
pentru diagnosticarea DA (EAACI-2003): pruritul, localizarea tipică şi evoluţia recidivantă. În
studiul nostru, această triadă de simptome a fost prezentă la 11,0±1,1% din elevi, la copiii mai mari
de 10 ani cert mai frecvent decât la cei de 7-10 ani (12,8±1,4% şi 7,7±1,5% respectiv, p<0,01).
Totodată, până la momentul studiului diagnosticul de DA a fost stabilit numai la jumătate din aceşti
copii. În acelaşi timp, pe parcursul studiului a fost confirmat faptul că la 30,5±1,6% din copiii care
au prezentat semne de DA cel puţin o dată în viaţă s-a dezvoltat astmul bronşic, iar printre copiii cu
manifestarea eczemei până la vârsta de 2 ani acest indice constituie 55,6±2,9% (p<0,001). Astfel,
suprevegherea copiilor cu dermatită atopică trebuie să fie direcţionată şi spre prevenţia evoluţiei
acesteia în forme respiratorii de alergie.
Studiul a constatat că în 58,1±2,8% din cazurile de prezenţă a semnelor maladiilor alergice
este înregistrat sindromul atopic – asocierea semnelor diferitelor maladii atopice: astm, dermatită,
rinită. Mai frecvent a fost determinată asocierea astmului bronşic cu rinita alergică – în 25,3±2,5%
cazuri, sindrom dermatorespirator (asocierea AB sau RA cu dermatită atopică) – în 20,9±2,4%,
triada atopică – în 11,8±1,9% cazuri (fig. 3.4).
AB RA DA
Figura 3.4. Ponderea sindromului atopic la copiii cercetaţi (ISAAC)
48
Astfel, sindromul atopic cert mai frecvent s-a obsevat la copiii urbani comparativ cu cei din
mediul rural (66,7±1,9% şi 24,7±1,8% respectiv, p<0,001) şi la copii din zona industrială a oraşului
comparativ cu cei din “zona verde” (82,2±1,6% şi 51,2±2,0% respectiv, p<0,001).
Subiectul cercetărilor lansate de noi a vizat şi evaluarea la populaţia de copii aflaţi sub
acţiunea factorilor nocivi a aşa-numitelor sindroame ale unei dezadaptări ecologice (sau a
sensibilizării exogene totale) – a anemiilor, deficitul imun secundar, retardului în dezvoltarea fizică
etc. Astfel, la copiii din localităţile ecologic compromise diverse forme ale sindromului de
dezadaptare au fost înregistrate de 3 ori mai frecvent comparativ cu contingentul similar din
localităţile de control (p<0,01).
Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului epidemiologic, s-au conturat
unele legităţi. S-a demonstrat că factorii atmosferici nocivi sunt determinanţi în dezvoltarea
maladiilor alergice, în special a astmului bronşic, şi posedă efect cumulativ asupra organismului. Pe
când factorii hidrici nocivi acţionează indirect, provocând în primul rând dermatită atopică la copiii
mici, ca prim pas de “marş atopic”, şi în consecinţă – astm bronşic. Din punct de vedere al modului
de viaţă, condiţiile urbane contribuie la majorarea numărului de copii cu maladii alergice, în special
cu astm bronşic, din cauza unui complex de factori cauzali şi favorizanţi.
3.3. Poziţia riscului ecologic în contextul celorlalţi factori favorizanţi ai astmului
bronşic
S-a analizat rezultatele calculelor matematice, care reflectă rolul factorilor ecologici în
contextul celorlalţi factori nefavorabili implicaţi în declanşarea şi evoluţia maladiilor alergice la
copii. Studierea rolului unor adversităţi de mediu ecologic, reprezentat în special de factorul hidric
şi cel atmosferic, a determinat că aceştia joacă un rol important în iniţierea maladiilor alergice, în
special a astmului bronşic la copii.
Studiul efectuat a elucidat elocvent că indicii frecvenţei maladiilor alergice în grupul de
copiii din sectorul cu aer atmosferic poluat sunt de 1,5 ori mai înalţi comparativ cu cei din zonele cu
aer atmosferic relativ pur (RR=1,5; 95%IC:1,3-2,9; %RA=33,3; p<0,01). Însă xenobioticii aerieni
constituie un factor de risc major pentru declanşarea afecţiunilor alergice respiratorii: posibilitatea
apariţiei astmului bronşic la copiii, supuşi influenţei aeropoluanţilor se dublează (RR=2,0;
95%IC:1,1-4,5; RA%=50,0; p<0,01), a rinitei alergice – creşte de 1,7 ori (RR=1,7; 95%IC:1,1-3,1;
%RA=41,1; p<0,05).
Copiii din localitatea cu apă potabilă decondiţionată prezintă maladii alergice de 1,3 ori mai
frecvent comparativ cu grupul de copii din localitatea de control (RR=1,3; 95%IC:1,3-2,3;
49
%RA=23,1; p<0,01): simptomele astmului bronşic au prevalat de 1,6 ori (RR=1,6; 95%IC:1,3-3,2;
%RA=37,1; p<0,05), ale rinitei alergice – tot de 1,2 ori (RR=1,2; 95%IC:1,1-1,3; %RA=16,7;
p<0,05), iar cele ale dermatitei atopice – de 3,6 ori, preponderent la copiii mai mici de 10 ani
(RR=3,6; 95%IC:1,1-14,7; %RA=72,2; p<0,01).
Aşadar, riscul ecologic sumar pentru apariţia astmului bronşic la copii constitue – RR=1,7;
95%IC:1,1-2,4; %RA=37,5; p<0,02.
Calcularea fracţiei atribuabile (%RA) ne arată că în cazul ameliorării condiţiilor ecologice,
există posibilitatea diminuării morbidităţii prin maladiile alergice, şi în special prin astmul bronşic
la copii până la o treime.
Însă riscul ecologic a fost neuniform în funcţie de vârsta copiilor: dacă din punct de vedere
al poluării aerului riscul dezvoltării maladiilor alergice este de 1,6 ori mai mare pentru adolescenţi
decât pentru copiii sub 10 ani (RR=2,1 şi RR=1,3 respectiv), atunci din punct de vedere al poluării
apei potabile se observă o proporţie inversă – RR=1,8 pentru elevii mici şi RR=1,1 pentru cei mare.
Evaluarea reacţiei de răspuns a copiilor de diferită vârstă la perturbările ecologice existente a
relevat utmătoarele interconexiuni (fig. 3.5). Aerul atmosferic poluat constituie un factor de risc
major pentru declanşarea afecţiunilor alergice respiratorii la copii spre vârsta pubertată: posibilitatea
apariţiei astmului bronşic la acest contingent creşte mai mult de 3 ori (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3;
p<0,001), a rinitei alergice – de 8,5 ori (RR=8,5; 95%IC:3,4-21,3; p<0,001), iar a dermatitei atopice
se dublează (RR=1,9; 95%IC:1,1-3,5; p<0,05), pe când printre copiii sub 10 ani supuşi influenţei
aeropoluanţilor nu s-a observat creşterea semnificativă a morbidităţii prin aceste maladii (RR≤1).
0
3
6
9
<10 ani >10 ani
Aeropoluanţi
AB
RA
DA
0
3
6
9
<10 ani >10 ani
Poluanţi hidrici
Figura 3.5. Riscul dezvoltării maladiei alergice la copii în condiţiile sarcinilor ecologice în funcţie de vârstă (RR)
Analizând analogic rolul consumului apei degradate în favorizarea maladiilor alergice,
putem menţiona că la copiii mai mici de 10 ani din localitatea rurală de studiu simptomele astmului
bronşic au prevalat de 6 ori (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001), cele ale rinitei alergice – de 1,2
ori, (RR=1,2; 95%IC:2,7-3,9; p<0,05), ale dermatitei atopice – de 3,6 ori (RR=3,6; 95%IC:1,9-24,6;
50
p<0,01) comparativ cu semenii din localitatea rurală de control, iar riscul respectiv se diminuează
evident odată cu înaintarea în vârstă – la adolescenţi RR=1,1.
Astfel, noi am obţinut confirmarea matimatică a ipotezei lansate anterior conform căreia
efectele nefavorabile ale aeropoluanţilor se acumulează treptat, extenuând mecanismele adaptive ale
organismului, şi se intensifică permanent în raport cu vârsta copilului, iar factorii hidrici nocivi au
influienţă negativă maximă asupra organismului infantil, care se diminuează paralel cu dezvoltarea
şi maturizarea copilului.
Factori biologici, sociali, economici influenţează esenţial receptivitatea copiilor la efectul
nociv al poluanţilor mediului ambiant. Apare interacţiunea sinergetică, efectul de amplificare.
Putem urmări acest fenomen în modul de viaţă: riscul sumar determinat pentru sectorul urban prin
contribuţia sa la dezvoltarea afecţiunilor alergice este de circa 1,3 (RR=1,3; 95%IC:1,1-1,5;
%RA=23,1; p<0,001), acest factor practic dublează probabilitatea apariţiei astmului bronşic
(RR=1,8; 95%IC:1,3-2,4; %RA=44,4; p<0,001), iar potenţialitatea formării unui complex de
maladii alergice (sindrom atopic) se triplează (RR=2,7; 95%IC:1,9-3,8; %RA=62,9; p<0,001).
A fost confirmat faptul că factorii medico-biologici potenţează efectul influenţelor ecologice
nefavorabile (fig. 3.6). Analiza detaliată a anamnesticului familial a demonstrat importanţa mare a
predespoziţiei ereditare: la 79,0% din copiii suspectaţi de maladii alergice rudele apropiate sufereau
diverse afecţiuni alergice, în special manifestate prin dermatite atopice, astm bronşic; printre copiii
„condiţionat sănătoşi” acest indice alcătuia numai 22,3%. Aşadar, istoricul eredocolateral agravat
sporeşte probabilitatea apariţiei maladiilor alergice de 3,5 ori (RR=3,5; 95%IC:2,6-4,8; %RA=71,4;
p<0,001), iar a astmului bronşic – de circa 4 ori (RR=3,7; 95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001).
Conform rezultatelor obţinute, 22,7% din mamele copiilor suspectaţi de maladii alergice în
timpul gravidităţii au suportat maladii inflamatorii ale tractului urogenital; 23,0% – maladii
respiratorii acute unice sau repetate. La jumătate dintre femei graviditatea decurgea pe fond de
anemie. Morbiditatea sporită a mamei în timpul gravidităţii favorizează apariţia mai frecventă a
maladiilor alergice la copii (RR=1,4; 95%IC:1,2-1,7; %RA=28,6; p<0,001). Implicările antenatale
(gestozele etc.), care influenţează starea de sănătate a copilului încă în perioada intrauterină,
condiţionând adesea o naştere prematură sau naşterea unui copil imatur, şi cele perinatale
(intervenţie cezariană, asfixie etc.) asigură un nivel de 2 ori mai înalt al morbidităţii postnatale a
copilului prin maladii alergice (RR=2,0; 95%IC:1,5-2,8; %RA=50,0; p<0,001).
Un factor cu recunoscute implicaţii în apariţia maladiilor alergice este trecerea precoce la
alimentaţia artificială sau cea mixtă. Sensibilizarea timpurie faţă de alergenii exogeni se consideră
drept unul dintre markerii predispoziţiei la atopie. În cazul copiilor din studiul nostru, alimentaţia
artificială a fost un factor de risc pentru apariţia patologiei alergice. Astfel, în lotul copiilor
51
suspectaţi de afecţiuni alergice în primele 6 luni au fost alimentaţi artificial sau mixt 23,5%, pe când
în lotul copiilor sănătoşi numai 16,1% (RR=1,5; 95%IC:1,1-2,5; %RA=33,3; p<0,05).
Evaluarea bolilor de fond a relevat faptul că practic toţi copiii cu maladii alergice pe
parcursul primului an de viaţă au suportat 2-3 maladii de fond, comparativ cu 1-2 maladii în grupul
copiilor „condiţionat sănătoşi”. Copiii-„suspecţi” la maladii alergice pe parcursul primului an de
viaţă au suportat în 53,3% din cazuri diateză atopică, comparativ cu 28,2% în grupul de referinţă
(RR=1,8; 95%IC:1,3-2,5; %RA=44,4; p<0,001).
Factorii microecologici ocupă una dintre poziţiile de frunte. Un număr considerabil (27,3%)
de copii alergici locuiesc în condiţii nefavorabile, cămine cu spaţiu locativ foarte mic (de regulă,
4-5 persoane într-o cameră), umiditate sporită a încăperilor şi mucegai (RR=1,7; 95%IC:1,2-2,8;
%RA=41,2; p<0,05). Totodată, factorii microecologici joacă un rol considerabil în morbiditatea
prin astm bronşic (RR=1,9; 95%IC:1,2-4,4; %RA=48,9; p<0,05).
Un factor de risc la fel de important în declanşarea afecţiunilor alergice este pasiunea
părinţilor pentru fumat: 48,5% din copiii cu maladii alergice provin din familii cu fumători, deci
sunt supuşi fumatului pasiv; în grupul de control indicele respectiv constituie 33,3%. Riscul relativ
determinat pentru acest factor prin contribuţia sa la dezvoltarea afecţiunilor alergice este egal cu
circa 1,5 (RR=1,5; 95%IC:1,4-3,1; %RA=33,3; p<0,05).
Figura 3.6. Ierarhizarea factorilor conform gradului de inducere a riscului de maladii alergice
Unul dintre factorii sociali ce prevalau la copiii suspectaţi de afecţiuni alergice a fost statutul
economic familial deficitar: 1/4 dintre aceştia provin din familii cu suport economic minim
0 10 20 30 40 50 60 70
Unicul copil in familie
Statutul economic deficitar
Factori psihoemoţionali
Condiţii urbane
Apă potabilă poluată
Alimentaţia artificială
Fumatul pasiv
Aer atmosferic poluat
Factori microecologici
Maladii de fond
Implicările perinatale
Predispoziţia ereditară
%RARR
52
(RR=1,2; %RA=16,7). Totodată, copiii din familiile numeroase suportă mai rar maladii alergice
decât unicul copil în familie (RR=1,2; %RA=16,7). Situaţia psihoemoţională din familie s-a dovedit
a fi un factor influent asupra morbidităţii alergice la copii (RR=1,2; %RA=16,7%).
Aşadar, evaluarea rolului factorilor de risc cu potenţial predispozant sau favorizant în
declanşarea maladiilor alergice, în special a astmului bronşic prin calcularea riscului relativ (RR cu
95%IC) şi a fracţiei atribuabile (%RA) poartă un caracter preventiv, ne permite pronosticarea
nivelului maladiilor alergice în cazul diminuării sau înlăturării influenţelor negative ale unor factori
şi are drept scop elaborarea ulterioară a măsurilor direcţionate spre reducerea morbidităţii prin
maladii alergice.
Concluzionând cele relatate, putem afirma că studiul nostru epidemiologic a demonstrat că
maladiile alergice sunt foarte răspândite printre copiii de vârstă şcolară: astmul bronşic – la 6,0%,
rinita alergică – la 11,9%, dermatita alergică – la 11,0% din copii. Datele obţinute în cercetările
efectuate sunt comparabile cu rezultatele studiilor efectuate la nivel mondial şi depăşesc datele
statisticii oficiale autohtone (pentru anul 2006) după raspândirea astmului de 40 de ori, a rinitei
alergice – de 240 de ori, a dermatitei atopice – de 50 de ori.
Au fost obţinute dovezi incontestabile că maladiile alergice şi, în special, astmul bronşic
sunt patologii ecologic determinate. Putem conchide că factorii ecologici nefavorabili contribuie la
declanşarea maladiilor alergice, în special a astmului bronşic, care s-au înregistrat cert mai frecvent
la copiii aflaţi în condiţiile sarcinilor ecologice. Prin mecanismele ecopatogenice acestea
condiţionează modificarea proceselor de reglare şi adaptare tradiţională a organismului, dezvoltarea
diferitelor reacţii imunopatologice şi realizarea predispoziţiei genetice. Suprapunerea influenţei
factorilor nefavorabili ai mediului favorizează evoluţia unor forme grave, combinate ale patologiilor
alergice, capabile să deterioreze semnificativ starea de sănătate şi calitatea vieţii copiilor. Totodată,
s-a evidenţiat faptul că riscul ecologic varia esenţial în funcţie de vârsta copiilor, formele
nozologice ale maladiilor alergice şi din punct de vedere al tipului poluanţilor.
53
CAPITOLUL IV CARACTERISTICILE PATOGNOMONICE ALE ASTMULUI BRONŞIC LA COPII
4.1. Reperele etiopatogenice ale astmului bronşic şi ale altor maladii alergice la copii
Cu scopul de a amplifica validitatea rezultatelor intervievării şi de a confirma diagnosticul,
au fost efectuate investigaţiile adiţionale la copiii-„suspecţi” la maladii alergice (n=56) şi cei
„condiţionat sănătoşi” (lotul de control, n=21): cercetări imunologice, evaluări funcţionale
respiratorii şi teste cutanate la alergeni.
Screeningul imunologic a confirmat că statutul atopic se conturează în 75% din cazuri de
suspectare la maladii alergice: nivelul mediu al IgE totale serice a constituit 155,0±17,9 UI/ml
(tab. 4.1). În lotul de control nu au fost depistate valori exagerat de înalte ale IgE serice – în medie
15,6±2,1 UI/ml, şi numai în 9,5% din cazuri acest indice avea tendinţă de majorare, oscilând între
30 şi 33 UI/ml.
Tabelul 4.1
Indicii imunologici comparativi la copiii cercetaţi (M±m,%) Indicii Copii-„suspecţi” la maladii alergice Copiii “condiţionat sănătoşi” p
IgE, UI/ml 155,0±17,9 15,6±2,1 <0,001 IL-4, pg/ml 8,7±0,5 1,1±0,2 <0,001 IL-6, pg/ml 4,7±0,3 2,3±0,2 <0,001 IFNγ, UI/ml 2,0±0,2 3,3±0,2 <0,001
Rezultatele au arătat că 53,6±0,8% din copii cu simptome alergice au avut tulburări ale
profilului citochinic: s-a apreciat un nivel sporit de interleuchină-4 (IL-4) (în medie 8,7±0,5 pg/ml)
şi interleuchină-6 (IL-6) (în medie 4,7±0,3 pg/ml) – mediator responsabil de inducţia secreţiei
proteinelor fazei acute şi fibrinogenului, comparativ cu copiii “condiţionat sănătoşi”, ai căror indici
imunilogici au oscilat în limitele normei (1,1±0,2 şi 2,3±0,2 pg/ml respectiv, p<0,001).
Totodată, media nivelului intrferonului-gama (IFNγ) în grupul de bază era de 1,5 ori mai
joasă decât în grupul de control (2,0±0,2 şi 3,3±0,2 pg/ml respectiv, p<0,001), în special la copiii cu
simptoamele astmatice (1,8±0,3 pg/ml, p<0,001).
S-a constatat dependenţa corelativă înaltă dintre nivelul IgE şi IL-4 (r=0,75; p<0,001),
precum şi corelaţie inversă medie dintre IgE şi IFNγ (r=-0,39; p<0,001).
Eozinofilul este o celulă esenţială efectoare a imunităţii, asigurând producţia setului de
citochine tip Th2, menţinând astfel producţia de IgE, ce condiţionează persistenţa inflamaţiei
alergice în organism. Eozinofilia (>4%) a fost depistată la 52,6% din lotul sumar de copii cu
maladii alergice, constituind în medie 6,3±0,7%.
54
Un astfel de tablou confirmă prezenţa Th2-tipului mecanismului patochimic de reacţionare
imună – stimularea imunităţii umorale (hiperproducerea citochinelor tip Th2), inhibarea răspunsului
imun celular (nivelul redus al citochinelor tip Th1 – IFNγ) şi, în consecinţă, sinteza sporită de IgE,
ceea ce stă la baza maladiilor atopice.
Acest fapt adevereşte gradul înalt de sensibilitate şi specificitate diagnostică a screeningului
conform metodologiei ISAAC şi permite în continuare operarea cu noţiunea de copii „atopici” în
loc de copii „suspecţi” la maladii alergice.
Cu scopul evidenţierii mecanismelor ecopatogenice a fost efectuată analiza comparativă a
substratului imunologic în funcţie de calitatea mediului ambiant. Au fost constatate diferenţe
statistic veridice între indicii imunologici ai copiilor cu maladii alergice din zone cu un diferit nivel
de poluare a factorilor de mediu (tab. 4.2).
Astfel, în localităţile cu condiţii ecologice nefavorabile 80% din copiii cu maladii alergice au
avut hiperproducţie de IgE, nivelul căruia varia în limitele 150-1090 UI/ml. În zonele de control
numai 50% din copii cu maladii alergice prezentau hiperglobulinemie E, care oscilează între 20 şi
700 UI/ml, (p<0,001). Nivelul mediu al acestui indice constituie 354,8±64,6 UI/ml şi 164,6±37,2
UI/ml respectiv (p<0,01).
La fel au fost apreciate diferenţe veridice între conţinutul IL-4 şi leucotrienei C4 (LTC4)
(respectiv 30,9±7,1 pg/ml şi 35,2±5,7 ng/ml în loturi de bază comparativ cu 18,8±3,9 pg/ml şi
14,2±1,8 ng/ml în loturi de control, p<0,01). Analiza individualizată a cazurilor cu suprapunerea
manifestărilor clinice a constatat că persoanele din zone ecologic nefavorabile prezintă mai frecvent
forme severe sau asociate ale maladiilor alergice.
Tabelul 4.2
Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de calitatea mediului (M±m,%)
Indicii Lotul de bază (n=20) Lotul de control (n=22) p IgE, UI/ml 354,8±64,6 164,6±37,2 <0,01 IL-4, pg/ml 30,9±7,1 18,8±3,9 <0,05 LTC4, ng/ml 35,2±5,7 14,2±1,8 <0,01
Pe lângă aceasta, copiii mai mari au manifestat tulburări imune mai profunde, sugerând
astfel slăbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub influenţa cronică nefavorabilă a
factorilor de mediu. Astfel, valorile IgE ale copiilor peste 10 ani le-au depăşit pe cele ale copiilor
până la 10 ani de 1,6 ori (476,6±32,2 şi 294,2±29,6 UI/ml respectiv, p<0,001), valorile IL-4 – de 1,5
ori (40,5±3,0 şi 27,2±2,3 pg/ml respectiv, p<0,001).
Rezultatele cercetărilor au demonstrat că în 2/3 din cazuri la copiii cu maladii alergice se
depistează deficitul imun mediat T, manifestat prin reducerea limfocitelor totale T (0,97±0,1 x109/l;
55
norma = 1,62±0,11 x109/l; p<0,001), insuficienţa celulară T depistându-se la jumătate dintre copii
(LTI=7,7±0,8 în medie; norma < 5,2±0,2; p<0,01).
La acest contingent se aprecia în special reducerea fracţiei limfocitare cu funcţii supresive,
ceea ce motiva majorarea indicelui Th/Ts în cazuri individuale de zece ori – până la 29,0-32,5
(norma = 1,8-3,5, p<0,001).
La 1/3 dintre copii a fost determinat un număr redus de limfocite B – 0,14 x109/l –
comparativ cu numărul normal – 0,29 x109/l; p<0,001.
Aşadar, s-a stabilit că la majoritatea copiilor, sub acţiunea factorilor ecologici de risc, se
dezvoltă deficitul imun celular cu hiperimunoglobulinemie-E şi dezechilibru în sistemul imun-T şi
alte verigi imune, ceea ce sporeşte considerabil riscul patologiei alergice şi a evoluţiei mai grave a
maladiilor.
Analizând oscilaţiile indicilor imunologici la copiii cu diferite forme ale patologiilor alergice
la diferite etape de evoluţie a maladiei, s-au evidenţiat unele legităţi de modificare a efectului
biologic al acestora.
Cercetarea statutului imun al copiilor în funcţie de faza maladiilor alergice a constatat că în
faza acută a atopiei practic la toate persoanele cu diverse forme nozologice nivelul IL-4 era sporit
(42,3±1,2 pg/ml), ceea ce stimulează producţia sporită a IgE (600,0±13,6 UI/ml). În faza de
remisiune la copii s-au conturat unele particularităţi ale nivelului mediatorilor imuni studiaţi:
aproximativ în jumătate din cazuri se blochează sinteza IL-4, nivelul căruia scade cca de 2 ori
(22,6±0,7 pg/ml; p<0,001), ceea ce implică reducerea corespunzătoare a IgE (321,3±13,7 UI/ml;
p<0,001) (tab. 4.3). Aceste date corespund datelor literaturii de specialitate.
Astfel, nivelul sporit de IL-4 în faza acută a maldiei asigură diferenţierea limfocitelor B şi
stimularea producţiei IgE; în faza de remisiune, aproximativ în jumătate din cazuzi se blochează
producţia IL-4 şi se conectează treptat mecanismul patochimic Th1. La 50-70% din copii cu diferite
forme clinice ale maladiilor alergice, însă, şi în faza de remisiune continuă să persiste patternul Th2
de reacţionare imună, ceea ce sugerează oportunitatea corecţiei patogenetice a tulburărilor
menţionate cu scopul reducerii acutizărilor maladiei.
Tabelul 4.3
Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de faza maladiei (M±m,%) Indicii Acutizare (n=35) Remisiune (n=36) p
IgE, UI/ml 633,0±13,6 321,3±13,7 <0,001 IL-4, pg/ml 42,3±1,2 22,6±0,7 <0,001 LTC4, ng/ml 32,1±0,4 25,5±0,8 <0,001
56
Leucotrienele, care se formează la descompunerea acidului arahidonic sub influenţa
triggerilor, joacă un rol hotărâtor în apariţia şi menţinerea inflamaţiei. A fost determinată
dependenţa corelativă dintre nivelul IgE şi al citochkinelor cu leucotrienele, atât în faza de
acutizare, cât şi în remisiune (r=0,65 şi r=0,5 respectiv, p<0,001), ceea ce confirmă legătura
semnificativă patogenetică dintre aceşti markeri al alergiei. E de menţionat faptul că сelulele
imunocompetente ale bolnavilor de astm bronşic, chiar şi în perioada de remisiune, produc
leucotriene (LTC4) în cantitate de 5-6 ori mai mare decât norma (31,0±0,9 ng/ml; norma < 5 ng/ml,
p<0,001), ceea ce joacă un rol hotărâtor în apariţia şi susţinerea spasmului bronşic.
Datele imunologice s-au diferenţiat în funcţie de forma clinică a maladiei atopice, cele mai
profunde devieri imune apreciindu-se la copiii cu alergoze respiratorii şi sindrom dermatorespirator
(SDR) (fig. 4.1).
Analiza individuală a arătat că dezechilibrul imunologic s-a înregistrat în 47,8±10,4% din
cazurile de DA, în 55,6±9,6% din cazurile de alergoze respiratorii şi în 66,7±19,2% din cazurile de
triadă atopică, ceea ce confirmă ipoteza „marşului atopic” ca evoluţie firească a maladiei atopice –
continuitatea tipică a dezvoltării manifestărilor clinice începând cu formele cutanate, cu implicarea
ulterioră a sistemului respirator până la triada atopică şi substituirea succesivă a simptomelor în
funcţie de timp.
Astfel, nivelul IL-4 era de 6,6±2,2 pg/ml în dermatita atopică, 8,1±5,9 pg/ml în sindromul
dermatorespirator şi de 10,5±3,9 pg/ml în alergozele respiratorii, comparativ cu 1,1±0,2 pg/ml
(p<0,05) la copiii lotului de control. Îar nivelul IL-6 era de 3,9±0,6 pg/ml în dermatita atopică,
4,2±1,4 pg/ml în patologia alergică poliorganică, 4,6±0,7 pg/ml în astmul bronşic, 5,8±1,1 pg/ml în
rinita alergică, comparativ cu 2,3±0,2 pg/ml la copiii din lotul de control.
0
2
4
6
8
10
Control DA SDR AB, RA
pg/m
l
IL-4
IL-6
IFN
Figura 4.1. Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de forma clinică
Tendinţa inversă a fost observată în privinţa nivelului de IFNγ (fig. 4.1).
Respectiv şi nivelul LTC4 era net superior la copiii cu maladii alergice: 4,5±0,7 ng/ml în
astmul bronşic, 3,9±0,6 ng/ml în dermatita atopică, 4,2±1,4 ng/ml în dermatita atopică asociată cu
57
rinită alergică şi 5,0±0,8 ng/ml în astmul bronşic asociat cu rinită alergică; 5,8±1,1 ng/ml – în rinita
alergică (comparativ cu 2,2 ±0,2 ng/ml la copiii lotului de control, p<0,01).
Rata înaltă a alergiei respiratorii şi indicii sporiţi ai LTC4 în aceste patologii, inclusiv în faza
de remisiune a bolii, ne-a determinat să testăm preparatele antileucotrienice în astmul bronşic la
copii. Blocarea acţiunii acestor mediatori ai inflamaţiei alergice constituie o cale patogenică de
stopare a semnelor clinice ale maladiei atopice, fapt care a constituit baza teoretică pentru cercetare.
Pentru confirmarea mecanismului imunopatologic IgE-dependent şi evidenţierea factorilor
declanşatori ai procesului alergic a fost efectuată evaluarea nivelului de IgE specifici la 36 de copii
cu diverse manifestări alergice.
Analiza rezultatelor studiului a arătat prevalenţa sensibilizării la alergenii alimentari –
nivelul moderat-înalt al IgE specifici a fost observat în 75,0% de cazuri, la alergenii menageri şi
epidermali – în 58,3% din cazuri, la alergenii fungici – în 40,0% şi la alergenii bacterieni – la 15,2%
din copiii din grupul studiat.
Aproximativ la 1/3 dintre copii s-a constatat sensibilizare polivalentă (la 3 şi mai mulţi
alergeni concomitent). Comparând datele investigaţiei în funcţie de forma clinică a maladiei
atopice, s-au observat legităţi ilustrative. Astfel, examinarea sensibilizării copiilor cu dermatită
atopică la alergenii alimentari a demonstrat alergie polivalentă în 27,7% de cazuri, iar în subgrupul
copiilor cu alergoze respiratorii – în 40,0% de cazuri. E marcant faptul că la un copil cu semnele
triadei atopice clasice a fost obsevată sensibilizărea faţă de 6 alergeni alimentari concomitent.
O tendinţa analoagă a fost determinată în urma examinării sensibilităţii la alergenii fungici: în
grupul copiilor cu dermatită atopică la 5,5% a fost depistată sensibilizarea polivalentă, iar la copiii
cu alergoze respiratorii şi SDR – de 2-3 ori mai des: în 10,0% şi 16,6% din cazuri respectiv.
Testele cutanate scarificate au demonstrat rezultate asemănătoare: probe de la „suspect”
până la “pozitiv”, cel puţin la un alergen, s-au observat la 56,3±6,6% din copiii cu maladii atopice
faţă de 23,8±9,3% din cei „condiţionat sănătoşi” (p<0,01) şi la 80,0±9,4% din copiii cu triada
atopică (în comparaţie cu alţi copii atopici – p<0,05).
Examenul spirografic efectuat unui grup de copii cu simptome ale maladiilor alergice cu
scopul precizării diagnosticului a determinat prezenţa modificărilor funcţiei respiraţiei externe atât
la pacienţii cu patologie alergică a sistemului respirator, cât şi la cei cu dermatită atopică. Astfel,
aproape la toţi copiii cu semne ale astmului bronşic (suspecţi sau cei cu diagnosticul precizat) au
fost determinate dereglări funcţionale respiratorii de diferit grad, care n-au corelat cu nivelul IgE:
scăderea volumului expirator maxim pe secundă (FEV1) s-a constatat la 41,7±4,0% din pacienţi,
scăderea debitului expirator de vârf (PEF) – la 91,7±2,3%. La fiecare al treilea acest indice
constitue mai puţin de 60% de la normă, ceea ce confirmă prezenţa unei obstrucţii bronşice severe.
58
De menţionat că tipul obstructiv al spirogramei a fost apreciat şi la copiii cu manifestări
cutanate ale maladiilor alergice: în 10,0±2,5% din cazuri s-a înregistrat scăderea volumului
expirator maxim pe secundă (FEV1), la 50,0±4,1% din ei era scăzut debitul expirator de vârf (PEF),
iar la 1/3 – reducerea permiabilităţii bronhiilor mici (MEF25 = 60-80% din indicele optim), ceea ce,
în conformitate cu datele literaturii, indică la prezenţa obstrucţiei bronşice şi hiperreactivitatea
bronhiilor. În baza acestor date putem concluziona că modificările funcţionale sunt precedente
manifestărilor clinice ale astmului bronşic. Determinarea unor indici sporiţi ai mediatorilor imuni,
de rând cu hiperreactivitatea bronhiilor în dermatită atopică la copii, ne sugerează că la ei a derulat
deja „marşul atopic”, deci au risc sporit de declanşare a astmului bronşic.
În acest context spirografia, fiind o metodă sensibilă (după calcule matematice Se=81%),
ieftină şi uşor de efectuat pentru aprecierea obstrucţiei camuflate, poate fi utilizată în calitate de
screening pentru delimitarea grupului de risc de dezvoltare a AB la copiii mai mari de 5 ani.
Insuficienţa specificităţii metodei (Sp=37%) nu permite utilizarea acesteia în calitate de criteriu
patognomonic al astmului bronşic, dar oferă date obiective despre tulburările obstructive reversibile
pentru confirmarea diagnosticului.
În aşa fel, rezultatele investigaţiilor adiţionale ne permit să vorbim nu doar despre
răspândirea simptomelor alergice, ci şi despre prevalenţa adevărată a maladiilor atopice. Însă
substratul imunologic la copiii cu patologie atopică este extrem de neuniform. Corelarea statistic
veridică a reperelor imunologice cu calitatea mediului ambiant reflectă influenţa negativă
considerabilă a sarcinilor ecologice asupra apariţiei patologiei alergice la copiii predispuşi.
Instalarea tulburărilor imunologice şi funcţionale în pas cu „marşul atopic” este argumentul
convingător pentru afirmarea ipotezei evoluţiei succesive a maladiei atopice.
4.2. Interrelaţiile clinico-patogenice dintre astmul bronşic şi refluxul gastroesofagian
Cu sopul delimitării conexiunilor patofiziologice dintre refluxul gastroesofagian şi astmul
bronşic la copii, a fost efectuată рН-metria gastroesofagiană cu durata de 24 de ore la 18 copii cu
AB persistent confirmat (conform criteriilor internaţionale GINA-2006), trataţi în secţia Alergologie
a IMSP ICŞDOSMC.
Studiul a fost bazat pe principiul voluntarităţii. Părinţilor pacienţilor minori li s-au explicat
condiţiile cercetării, aceştia semnând un acord informat înainte de investigaţie (anexa 6).
Pe parcursul cercetărilor nu au fost înregistrate careva complicaţii sau agravarea stării clinice a
pacienţilor (intensificarea tusei, sufocare, respiraţie şuierătoare, necesitatea crescândă în Salbutamol
59
sau ajutor medical suplimentar etc.). În două cazuri rezultatele au fost considerate artefact din
motive tehnice (contact insuficient al electrodului extern cu pielea).
Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a constituit 12,9±2,8 ani, raportul dintre baieţi şi
fete – 2,8:1. Pacienţii cu evoluţia uşor persistentă a bolii au constituit 33,3%, cu AB moderat
persistent – 40,0%, iar evoluţia severă a AB a fost stabilită la 26,7% din investigaţi. Aproximativ
1/2 (55,5%) din copiii cercetaţi se aflau în stadiul de remisiune al AB, altă jumătate (44,5%)
suportau o acutizare uşoară a maladiei de bază. Predispoziţia alergică familială a fost constatată la
2/3 din pacienţii incluşi în studiu. Cel mai frecvent factori-trigger au fost consideraţi infecţia virală
acută (la 86,7% din copii), condiţiile meteo (la 73,3%) şi efortul fizic (la 73,3%).
De notat că 86,7% din pacienţi prezentau tipul obstructiv al spirografiei: volumul expirator
maxim pe secundă (FEV1) varia în limitele 62-78% din norma de vârstă, iar debitul expirator de
vârf (PEF) – de la 33% până la 77%; valoarea medie a acestor indici în grupul de studiu constituia
84,6±3,0% şi 62,1±4,1% respectiv (la norma > 80%).
Cercetările imunologice au constatat că 72,7% din pacienţi au avut tulburări ale profilului
citochinic: producţie sporită de IL-4 şi IL-6, nivelul cărora varia în limitele 5,2-60,0 pg/ml (nivelul
mediu la copiii lotului sumar – 3,8±1,2 pg/ml şi 18,5±5,1 pg/ml respectiv), un nivel „de start”
scăzut al IFNγ (în medie 1,0±0,2 ME/ml) şi valoare supranormativă a leucotrienei LTC4 – în medie
16,7±4,1 ng/ml (la norma de 0-5 ng/ml). Nivelul înalt al IgЕ s-a înregistrat la 73,3% din pacienţi (în
medie 448,6±86,3 ME/ml), eozinofilia – la 53,3% (în medie 5,9±0,9x109/l).
Conform rezultatelor рН-metriei pe parcursul a 24 de ore indexul integral DeMeester în lotul
sumar de copii a alcătuit în medie 81,3±21,8 (tab. 4.4). Episoade de reflux acid patologic au fost
înregistrate la 80,0±10,3% din copiii cu astm bronşic cercetaţi (DeMeester în medie 98,9±22,3),
date comparabile cu rezultatele studiilor analogice efectuate în străinătate [76, 77].
Tabelul 4.4
Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic (lotul sumar) Indice Limitele admisibile M±m min./max.
Durata totală a pH<4,0; % <4,5 19,2±5,2 5-57 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % <8,4 21,4±6,1 1-60 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % <3,5 16,4±2,2 0-56 Numărul total de refluxuri <47 424,3±103,8 41-1121 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 20 8,0±3,1 0-33 Cel mai îndelungat reflux, min. <3,5 0,7±0,3 0,01-4,3 Index integral DeMeester <14,72 81,3±21,8 4,9-242,1
Este caracteristic faptul că la copiii cu RGE patologic cele mai mari devieri de la normă au
fost înregistrate la capitolul “numărul total de refluxuri” (în medie 508,4±117,9%, depăşirea normei
de 10 ori) şi „durata totală a pH<4,0” (în medie 23,6±5,6%, ceea ce depăşeşte de 5 ori norma), în
60
special „în poziţie orizontală” (în medie 20,6±5,7%, ceea ce depăşeşte de 6 ori norma). Totodată,
„numărul de refluxuri cu durata > 5 min.” şi „cel mai îndelungat reflux” la majoritatea copiilor au
fost practic în limitele normei (în medie 10,0±3,7 şi 0,8±0,4 min., respectiv). Astfel, împroşcarea
conţinutului stomacal acid în esofag avea un caracter „de impuls”, survenea frecvent, dar dura
foarte puţin. Chiar şi pacienţii cu valori normale ale indicelui DeMeester manifestau reflux cu
caracter fiziologic (cu durata < 5 min.), însă numărul lor total depăşea de câteva ori limitele normei.
Acest fapt confirmă labilitatea tonusului musculaturii netede a esofagului şi stomacului, precum şi a
sfincterului esofagian inferior şi are o legătură cauzală cu hiperreactivitatea bronhică la copiii,
suferinzi de AB. Legătura dintre esofag şi arborele bronhic poate fi explicată logic prin originea
comună din tubul primar digestiv şi inervaţia comună prin ramurile nervului vagal.
Cercetarea minuţioasă a anmnezei la 80% din pacienţi a scos la iveală acuze caracteristice
afectării tractului digestiv, cu un diferit grad de intensitate: pirozis, uscăciune în gât – 66,7%,
greaţă, vomă – 26,7%, regurgitaţii – 20,0%, discomfort epigastral – 60,0%, dureri abdominale –
26,7% etc. Paralel, aproximativ jumătate din copii (40,0%) indicau o legătură de timp între
simptomele refluxului şi accesele de astm.
Totodată, frecvenţa acuzelor intestinale a fost înaltă atât printre pacienţii cu RGE
diagnosticat, cât şi în grupul copiilor cu indici optimi ai pH-metriei (83,3±9,6% şi 66,7±12,2%
respectiv, p>0,05). Din acest fapt rezultă că la fiecare al cincilea pacient tulburările respiratorii erau
unicul semn clinic al refluxului.
Nu s-a determinat o dependenţa certă între prezenţa acuzelor caracteristice şi gradul de
gravitate al refluxului conform indicilor DeMeester.
De menţionat că BRGE n-a fost confirmată endoscopic la fiecare al cincilea dintre copiii
diagnosticaţi cu RGE prin pH-metrie pe parcursul a 24 de ore. Deci, diagnosticul acestei patologii
rămâne o problemă acută şi dificilă pentru medicii-practicieni.
Analiza acuzelor respiratorii la copiii cu astm asociat cu BRGE nu a determinat prevalenţa
acceselor nocturne de sufocare asupra celor diurne, ci mai degrabă invers – 91,6% şi 100%
respectiv. Aceste rezultate corelează cu indicii рН-metrici obţinuţi, conform cărora frecvenţa
refluxurilor gastroesofagiene în perioadele diurnă şi nocturnă era la fel (20,6±5,7% şi 26,6±6,9%
respectiv, p>0,05). Acest fapt vine în contradicţie cu părerea multor autori, precum că RGE
provoacă anume accese nocturne de astm bronşic [45, 90, 179]. Totodată, acest fenomen pune la
îndoială ipoteza despre mecanismul de microaspiraţie în declanşarea spasmului bronhial la copiii cu
reflux patologic, deoarece aspiraţia pasivă este posibilă numai în poziţia orizontală a copilului.
Diferenţe veridic statistice ale gravităţii RGE în funcţie de evoluţia astmului bronşic la copii
n-au fost observate (tab. 4.5). Înşă, a fost stabilită o tendinţă de creştere a indexului integral
61
DeMeester direct proporţională cu gravitatea maladiei – 76,0±41,5; 83,9±38,8 şi 84,1±40,5
respectiv, începând cu cei cu astm bronşic uşor până la cei su astm sever persistent. De menţionat că
printre cei 20% de pacienţii cercetaţi, la care, conform datelor рН-metriei gastroesofagiene, n-a fost
stabilit reflux patologic, nu a fost prezent nici un copil cu evoluţia severă a AB.
Tabelul 4.5
Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic în funcţie de evoluţia AB (M±m)
Indicii рН-metriei Uşor
persistent (n=6)
Moderat persistent
(n=7)
Sever persistent
(n=5) p
Durata totală a pH<4,0; % 18,4±9,9 21,7±9,2 16,5±8,9 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % 20,2±10,3 25,8±12,4 17,3±8,9 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % 16,8±11,2 16,8±8,0 15,5±8,9 Numărul total de refluxuri 376,0±190,6 424,3±186,0 485,3±196,5 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 7,4±6,4 9,7±5,6 6,3±4,3 Cel mai îndelungat reflux, min. 1,4±0,8 0,2±0,1 0,6±0,3 Index integral DeMeester 76,0±41,5 83,9±38,8 84,1±40,5
p>0,05
De menţionat că valoarea maximă a aşa-numiţilor indici „temporali” ai рН-metriei (“durata
pH<4,0”, „numărul de refluxuri cu durata > 5 min.”) a fost determinată la pacienţi сu evoluţie
moderat persistentă a AB. Pe când valoarea îndicelui „de frecvenţă” – “numărul total de refluxuri” a
fost cert mai înalt la copii cu AB sever – 485,3 în comparaţie cu 376,0 şi 424,3, respectiv la cei cu
AB uşor şi moderat persistent. Această legitate confirmă încă o dată afirmaţia noastră despre
unitatea mecanismului patogenic de dezvoltare a AB şi BRGE: cu cât mai exprimată este
hiperreactivitatea bronhială (la AB sever), cu atât mai labil este tonusul muşchilor netezi esofagieni.
Printre pacienţii cu AB în acutizare, RGE patologic s-a înregistrat de 4 ori mai frecvent
comparativ cu cei aflaţi în remisiune (66,7±12,1% şi 16,7±9,6% respectiv, p<0,01). Afară de
aceasta, la cei cu astm bronşic în perioada de acces indicii рН-metriei, caracteristici RGE patologic,
erau de 1,5-2,2 ori mai înalţi decât la copiii cu AB în remisiune, ceea ce demonstrează la fel
existenţa interdependenţei patogenice dintre aceste două maladii (tab. 4.6).
Tabelul 4.6
Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic în funcţie de perioada AB (M±m)
Indicii рН-metriei Perioada de acces (n=8)
Perioada dintre accese (n=10) Raportul
Durata totală a pH<4,0; % 23,6±5,9 15,4±4,5 1,5 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % 26,7±6,9 16,0±4,7 1,7 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % 18,3±5,4 14,6±4,9 1,3 Numărul total de refluxuri 546,3±120,8 317,6±84,9 1,7 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 11,3±3,3 5,1±2,9 2,2 Cel mai îndelungat reflux, min. 0,4±0,1 0,9±0,4 0,4 Index integral DeMeester 104,0±24,9 61,4±18,9 1,7
62
*
*
***
0
20
40
60
80
100
120
FVC FEV1 PEF PostFEV1 PostPEF Labilitateabronhiilor (Δ)
Autenticitatea statistică la comparare: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001
%Copii cu AB+RGE
Copii cu AB
Conform datelor spirografiei, valoarea medie a indicilor respiraţiei externe (FVC, FEV1,
PEF) la copiii cercetaţi practic nu depindea de prezenţa sau lipsa refluxului (fig. 4.2). Totodată,
analiza rezultatelor testelor la hiperreactivitate bronhică a depistat legităţi evidente. Astfel, testul
bronhodilatator (spirografia repetată peste 15 minute după inhalare a 2 pufuri de Salbutamol) a fost
considerat pozitiv (sporirea FEV1 ≥12% sau PEF ≥20%) şi obstrucţia bronhiilor a fost considerată
reversibilă la toţi copiii cu AB fără RGE şi numai la 33,3% din pacienţii astmatici cu RGE. În medie,
FEV1 a crescut cu 24,5±0,2% la copiii cu AB şi doar cu 9,2±2,8% la cei cu AB asociat cu RGE
(p<0,001), iar PEF – cu 22,5±4,2% şi 9,1±4,7%, respectiv (p<0,05).
După calcularea indicilor de labilitate diurnă a bronhiilor (Δ) conform datelor de peak-flow-
metrie, a fost observată o tendinţă inversă: la bolnavii cu astm bronşic solitar Δ a constituit în medie
19,3±4,7%, faţă de comorbiditatea cu BRGE – 26,2±4,1% (la norma <20%). Totodată, gradul de
labilitate diurnă a bronhiilor corela semnificativ cu gradul de RGE după indicii DeMeester (r=0,55;
p<0,01).
Figura 4.2. Valorile indicii spirografice la copii cu astm bronşic în funcţie de există RGE
Aşadar, putem concluziona că refluxul gasrtoesofagian acompaniază hiperreativitatea mai
pronunţată a bronhiilor la pacienţii cu astm bronşic şi micşorează sensibilatatea la preparatele
bronhodilatatoare, ceea ce conduce la persistarea simptomelor astmatice.
Compararea indicilor imunologici la copiii cu astm bronşic în funcţie de asocierea cu RGE a
demonstrat că nivelul IgE totale în serul sangvin la copiii ambelor grupuri era înalt şi nu corela cu
indexul DeMeester (r=-0,01), ceea ce confirmă mecanismul atopic al maladiei la toate persoanele
cercetate. Nivelul IgE serice la copiii cu AB şi BRGE asociat era, totuşi, de 1,5 ori mai mic decât la
cei care nu prezentau RGE – 405,6±75,1 UI/ml şi 620,5±131,5 UI/ml respectiv (p>0,05).
Totodată, a fost determinată o corelaţie invers proporţională dintre eozinofilie şi indexul
DeMeester, care reflectă gradul de manifestare a RGE (r=-0,46; p<0,05). În plus, în perioada de
acutizare a AB, numărul eozinofilelor la bolnavii cu AB asociat cu RGE era în medie de 2 ori mai
mic decât la pacienţii cu parametrii optimi ai рН-metriei (2,8±0,2 şi 5,0±0,9 respectiv, p<0,05). La
63
fel, a fost înregistrată o diferenţă statistic veridică între nivelul leucotrienei LTC4 în serul sangvin al
copiilor cu AB, suferinzi de RGE, şi la cei cu AB solitar (3,5±0,9 ng/ml şi 27,2±9,8 ng/ml respectiv,
p<0,01). Gradul de corelaţie inversă a nivelului de LTC4 cu indexul integral DeMeester este
suficient de mare (r=-0,64; p<0,01). Astfel, gradul de manifestare a inflamaţiei alergice, marker al
căruia este eozinofilia şi nivelul leucotrienelor în serul bolnavilor, este invers proporţional cu
gravitatea BRGE, conform indexului DeMeester.
Raportul dintre clasele de celule imune a fost variat: dacă la copiii cu astm bronşic solitar s-a
înregistrat hiposupresie (Th/Ts = 6,9±0,1), atunci la copiii astmatici cu RGE indicele Th/Ts era în
limitele normei (în medie 2,9±0,1, la norma de 1,8-3,5; p<0,001).
Toate cele relatate confirmă faptul că mecanismele patochimice de reacţionare imună, care
condiţionează menţinerea inflamaţiei alergice în organism, au fost exprimate cert mai slab la copiii
astmatici cu boala de reflux. Totodată, evoluţia persistentă a bolii, acuzele tipice, tulburările funcţiei
respiraţiei externe caracteristice şi semnele atopiei la aceşti copii corespund întru totul criteriilor de
diagnosticare a astmului (GINA-2006). Aceste date, paradoxale la prima vedere, par să fie în
realitate o confirmare a caracterului paralel, nonimun de dezvoltare a acceselor de astm la această
categorie de pacienţi.
Aşadar, putem să conchidem că rezultatele cercetărilor efectuate confirmă presupunerea că
BRGE trebuie considerată nu doar un factor-trigger al acceselor de bronhospasm, ci şi un mecanism
patogenetic de dezvoltare a astmului bronşic. Totodată, BRGE condiţionează o evoluţie mai gravă a
AB la copii şi reduce eficienţa terapiei tradiţionale.
64
CAPITOLUL V IMPLICAŢII TERAPEUTICE ETIOPATOGENICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII
5.1. Efectul aditiv al preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira®) la copii
5.1.1. Caracteristicile de bază ale pacienţilor incluşi în studiu
Pentru testarea eficienţei preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®) la copiii cu astm
bronşic a fost efectuat studiu clinic randomizat „dublu-orb” placebo-controlat în grupuri paralele, cu
durata de 12 săptămâni. Studiul a inclus 40 de copii cu astm bronşic, forma atopică, evoluţia
moderat persistentă. La etapa postselecţie aleatorie şi pretratament 3 cazuri (7,5% din lotul sumar)
au fost considerate neanalizabile din motivul pierderii din evidenţă, ceea ce este admisibil, deoarece
proporţia subiecţilor care s-au aşteptat să abandoneze studiul din diferite motive era egală cu 10%
(vezi subcapitolul 2.2.2 „Volumul eşantionului”).
Vârsta medie a copiilor incluşi în studiu a fost de 10,6±4,0 ani. Printre subiecţi au prevalat
băieţii (raportul dintre fete şi baieţi – 1:1,7), ceea ce se explică prin incidenţa comparativ mai înaltă
a maladiei printre persoanele de sex masculin până la vârsta de 15 ani.
Mai mult de jumătate dintre copiii incluşi în studiu (58,3%) la momentul includerii sufereau
de astm bronşic pe parcursul a 1-3 ani, 16,7% – de circa 5 ani. La 72,2% din pacienţi primul caz de
obstrucţie bronşică a fost înregistrat până la vârsta de 3 ani. În 13,8% din cazuri diagnosticul de
astm bronşic a fost stabilit deja după primele trei episoade de bronhoobstrucţie. În restul cazurilor
diagnosticul a fost tardiv, ceea ce s-a reflectat asupra gravităţii evoluţiei maladiei.
În majoritatea cazurilor (70,0%) a fost determinată predispoziţia ereditară familială spre
alergie (în 38,9% din cazuri maladia alergică a fost înregistrată la mamă; în 19,4% – la tată; în
40,0% – la rudele ambilor părinţi; în 30,6% sufereau de patologia dată alţi copii din aceeaşi
familie). În 40,0% din cazuri membrii familiilor sufereau de AB.
În declanşarea accesului astmatic erau implicaţi concomitent mai mulţi factori-trigger. Cel
mai frecvent în calitate de factor-trigger pentru acutizările maladiei se prezentau infecţiile acute
virale (în 97,2% din cazuri), condiţiile meteo nefavorabile (83,3%), efortul fizic (88,9%) sau
emoţional (47,2%), aeropoluanţii (47,2%).
Copiii astmatici prezentau un tablou clinic multisimptomatic. Analiza frecvenţei
simptomelor astmatice a constatat că accese de respiraţie dificilă acuzau 80,6% din copii, tuse
uscată neproductivă – 61,1%; wheezing – 66,7%; 88,9% din pacienţi indicau accese nocturne de
astm bronşic. Forma clinică manifestată prin tuse se înregistra în 17,5% din cazuri şi era
caracteristică pentru copiii de vârstă mică (vârsta medie de 9,0±3,1 ani), în timp ce accese de
65
sufocare mai frecvent se înregistrau la copiii mai mari (în 45,9% din cazuri – copii cu vârsta medie
de 12,8±3,1 ani).
Astmul bronşic solitar s-a depistat la 35,1% din copii, în 2/3 din cazuri a fost înregistrat
sindromul atopic: asocierea astmului bronşic cu rinita alergică – în 29,8% cazuri, AB cu DA –
5,4%, triada atopică (AB cu rinită alergică şi dermatită atopică) – în 29,7% din cazuri.
Chiar dacă toţi copiii incluşi în studiu au suferit de AB moderat persistent, numai o treime
din aceştia (36,1%) au administrat corticosteroizi inhalatori (CSi) în calitate de tratament
antiinflamator pe parcursul a trei luni precedente studiului. Un sfert din cei cercetaţi (23,9%) nu
urmau un tratament adecvat, corespunzător gradului de gravitate a bolii şi în conformitate cu
standardele internaţionale, jumătate din copii folosind numai terapie simptomatică cu bronholitice
de acţiune scurtă, în lipsa tratamentului de bază în vigoare, cel puţin pe parcursul ultimelor 3 luni.
Ca urmare, copiii ambelor loturi, pe parcursul ultimelor săptămâni, nu obţineau un control
deplin asupra maladiei, iar o pătrime dintre ei la momentul testării se aflau în stare de acutizare a
AB.
Aprecierea manifestărilor clinice la etapa introductivă (2 săptămâni inainte de studiu) a
arătat că pacienţii cercetaţi aveau accese de АB în medie de 3,9±0,8 ori pe săptămână, treziri
nocturne legate de dereglarea respiraţiei – în medie de 3,2±0,5 ori pe săptămână. Mulţi dintre copii
recurgeau la administrarea dozelor suplimentare de β2-agonişti în medie de 5,3±0,7 ori pe
săptămână. Procentul zilelor „libere” de acces de astm bronşic (%ZLAB) a constituit în lotul sumar
de copii în medie 58,2±7,8%. Cercetând funcţia respiraţiei externe am constatat că 89,2% din toţi
pacienţii aveau tulburări ale permeabilităţii bronhice de un grad diferit de expresie: indicii medii ai
FEV1 şi PEF au constituit respectiv 85,6±2,7% şi 73,9±4,0% din valorile optime.
Grupurile de bază şi martor au fost comparabile confrom celor mai importante criterii
clinice, funcţionale şi de laborator (tab. 5.1).
Tabelul 5.1
Caracteristicile de bază iniţiale ale pacienţilor în funcţie de grupul de tratament (M±m) Caracteristica Lotul de bază
(Zespira) (n=20)
Lotul-martor (Placebo)
(n=17)
p
Vârsta, ani 11,4±4,0 9,7±4,0 >0,05 Fete / băieţi 1:1,2 1:2,3 >0,05 Frecvenţa acceselor pe săptămână 4,4±0,8 2,5±0,4 >0,05 %ZLAB 51,4±7,9 66,8±7,4 0,03 FEV1 iniţial, % 82,8±15,1 88,9±17,4 >0,05 PEF iniţial, % 74,6±6,1 73,1±4,6 >0,05 IgE total, UI/ml 479,8±64,4 339,1±66,9 >0,05 Eozinofilie, % 5,0±0,8 6,4±1,3 >0,05
66
Aprecierea modificărilor semnelor clinice în dinamică (frecvenţa acceselor, numărul de
treziri nocturne din cauza accesului astmatic, necesitatea terapiei simptomatice bronholitice şi
%ZLAB), precum şi determinarea funcţiei respiraţiei experne şi stării statutului imun au fost
efectuate la 4, 8 şi 12 săptămâini de la începutul studiului.
5.1.2. Evoluţia clinică a astmului bronşic la copii sub influenţa tratamentului aditiv cu
preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®)
Deja pe pasrcursul primelor 4 săptămâni ale studiului s-a înregistrat o scădere semnificativă
a numărului acutizărilor AB în grupul copiilor trataţi cu modificatorul leucotrienelor (mLT) Zespira
(fig. 5.1). Astfel, copiii lotului de bază au înregistrat de 3 ori mai puţine acutizări comparativ cu cei
din lotul-martor (3 şi 10 cazuri respectiv, RR=2,3; IC:1,2-5,3; p=0,03). Numărul acutizărilor la
copiii care urmau tratament cu imunomodulator leucotrienic s-a redus progresiv şi în următoarele 4
săptămâni, pe când în lotul de control acest indice a rămas la nivelul precedent (RR=3,1; IC:1,6-5,9;
p=0,005).
Numai spre sfârşitul săptămânii a 12-a de tratament la copiii lotului-martor (pe fondul
terapiei cu CSi şi administrării preparatelor placebo) a survenit o ameliorare clinică apropriată de
cea obţinută în lotul de bază. Deci, inducerea stabilizării clinice a maladiei prin utilizarea
preparatului antileucotrienic Zespira survine rapid (în 4 săptămâni), comparativ cu utilizarea
monoterapiei cu corticosteroizi inhalatori (lotul-martor), când efectul maxim optim survine abia
spre sfârşitul lunii a treia de tratament.
p=0,5
p=0,005p=0,03
0
2
4
6
8
10
4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
M±m
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.1. Dinamica frecvenţei acutizărilor AB la copiii trataţi cu Zespira
O legitate similară a fost observată la capitolul „numărul spitalizărilor” – indice important în
aprecierea gravităţii acutizărilor. Astfel, cazurile de solicitare a tratamentului de urgenţă în prima şi
a doua lună de experiment în grupul Placebo au fost mai frecvente comparativ cu lotul de bază (6 şi
5 cazuri contra 2 şi 1 în lotul de bază, p=0,05). În ultima, a treia lună de experiment, copiii ambelor
loturi nu au solicitat tratament staţionar.
67
De notat că printre copiii care au primit mLT numai jumătate (50,0±11,2%) din IRVA
suportate au provocat exacerbarea AB, pe când la pacienţii lotului-martor 81,0±9,5% din infecţiile
respiratorii acute au fost însoţite de obstrucţia bronhiilor (p<0,05).
Analiza datelor înregistrate de sine stătător de către participanţii studiului în fişele
individuale de autocontrol a arătat că efectul preparatului Zespira se făcea observat deja în primele
zile de tratament, devenind maxim către a 8-a săptămână şi menţinându-se stabil pe parcursul
întregii perioade de experiment (anexa 10; fig. 5.2).
p=0,03
p=0,02
02468
1012
Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
M±m
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.2. Dinamica frecvenţei simptomelor AB la copiii trataţi cu Zespira (accese/lună)
Astfel, în primele 4 săptămâni de tratament cu Zespirа s-a redus de trei ori frecvenţa
acceselor diurne de AB (în medie 1,7±0,6 în comparaţie cu 5,0±1,3 accese/lună iniţial, p<0,05) şi
trezirilor nocturne din motivele simptomelor AB (1,7±0,6 şi 4,8±0,9 accese/pe noapte respectiv,
p<0,01). Corespunzător, a scăzut de trei ori şi necesitatea de folosire a preparatelor
bronhodilatatoare – 3,6±0,7 şi 1,3±0,4 pufuri/lună respectiv, p<0,01 (fig. 5.3). Totodată, în grupul
copiilor care au urmat placebo frecvenţa simptomelor alergice oscila semnificativ, în prima lună de
terapie înregistrându-se o agravare a stării clinice a pacienţilor: de două ori a crescut numărul
acceselor diurne (7,4±1,7 contra 3,2±0,6 accese pe lună iniţial, p<0,05) şi nocturne (4,1±1,2 şi
2,3±0,6 respectiv, p>0,05), ceea ce a condus la sporirea necesităţii administrării de Salbutamol
(în medie 6,3±1,8 pufuri pe lună comparativ cu 1,7±0,5 iniţial, p<0,05).
p=0,05p=0,003
0
2
4
6
8
10
Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
M±m
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.3. Dinamica reducerii dozei de Salbutamol la participanţii studiului de testare a
preparatului Zespira (pufuri/lună)
68
Indicele integral ”procentul zilelor libere de astm bronşic” (%ZLAB) în grupul de bază s-a
dublat (80,7±6,2% contra 51,4±7,9% la etapa introductivă, p<0,01); la 1/4 din copiii din lotul de
bază deja în prima lună de tratament accesele de AB au dispărut complet, pe când în grupul-martor
(terapie cu placebo şi Csi) acest contingent a alcătuit numai 10%.
La sfârşitul săptămânii a 8-a diferenţa dintre efectul clinic la copiii celor două loturi a fost
maximă. Astfel, la pacienţii din lotul de bază accesele de AB în perioada diurnă s-au redus de două
ori şi alcătuia în medie 2,3±0,7 lunar (fig.5.2). În lotul-martor la fel a fost observată o tendinţă de
ameliorare a stării bolnavilor, însă frecvenţa simptomelor diurne era cert mai inaltă – 4,3±0,7
(p=0,05). Numărul acceselor nocturne era cert mai mare la pacienţii din lotul-martor în comparaţie
cu cei care au urmat tratament mLT – 3,1±0,8 şi 0,9±0,4 pe lună respectiv (p=0,02). Acest fapt
permitea copiilor lotului de bază să utilizeze mai rar β2-agoniştii de acţiune scurtă atât ziua (1,1±0,5
şi 5,0±1,0 pufuri pe lună respectiv, p=0,003), cât şi noaptea (0,7±0,4 şi 3,1±0,6 respectiv, p=0,006)
(fig. 5.3). De menţionat că în grupul Placebo, în medie pentru cuparea unui acces de AB revenea un
puf de Salbutamol, pe când în lotul de bază acest raport era de 2:1, practic fiecare al doilea acces s-a
rezolvat de sine stătător. Deci, accesele de AB pe fondul tratamentului cu Zespira aveau de multe
ori o evoluţie uşoară, care nu necesita administrarea Salbutamolului.
La sfârşitul lunii a doua de tratament complex, la 40,0±7,7% din pacienţi procentul zilelor
libere de astm bronşic (%ZLAB) a atins 100%, pe când în lotul-martor – numai la 17,6±6,0%
(p<0,05).
Din cele relatate, putem concluziona că spre sfârşitul săptămânii a 12-a, în urma
tratamentului cu Zespira, s-au ameliorat statistic veridic toţi indicii clinici la pacienţii acestui lot:
frecvenţa simptomelor de AB diurne s-a micşorat de 3 ori (p<0,05), a celor nocturne – de 4,5 ori
(p<0,001), necesitatea în bronhodilatatori – de circa 3,5 ori (p<0,01), numărul zilelor libere de astm
bronşic a crescut de 2 ori (p<0,001). Pe când în lotul-martor starea clinică a pacienţilor nu s-a
modificat esenţial, ci numai în cazuri sporadice, conform unor indici separaţi (p>0,05) (anexa 10).
Stabilizarea clinică rapidă a maladiei la copiii lotului de studiu sub influenţa tratamentului
cu Zespira a permis reducerea treptată a dozei de CSi (Flixotide) de la 200 µg/zi după primele 4
săptămâni la 100 µg/zi la fiecare al 3-lea copil (fig. 5.4). La sfârşitul lunii a doua de tratament,
obţinerea controlului deplin asupra maladiei, conform datelor clinice şi spirografice, a permis
micşorarea dozei de CSi de 2 ori, fără daune pentru sănătate şi agravarea stării, la jumătate
(55,0±4,5%) dintre copiii lotului de bază, iar în 15,0±5,6% din cazuri copiii au putut fi transferaţi la
numai o pătrime din doza iniţială de CSi (Flixotide 50 µg/zi) pe fondul tratamentului cu Zespira.
Totodată, în lotul-martor numai un singur copil a putut fi transferat la o doză mai mică de Flixotide.
69
Astfel, doza medie de Flixotide după 12 săptămâni de studiu a alcătuit respectiv
137,5±13,4 µg/zi la copiii lotului de bază (cei care au urmat terapia antiinflamatoare de bază în
combinaţie cu Zespira) şi 194,1±5,9 µg/zi – la copiii lotului-martor (monoterapie cu CSi; p<0,001).
p<0,001
100
150
200
4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
M±m
Lotul de bază
Lorul-martor
Figura 5.4. Dinamica reducerii dozei de CSi la copiii trataţi cu Zespira (µg/zi)
Este de menţionat că monitorizarea strictă a stării pacienţilor pe durata studiului a
demonstrat nu numai efectul “hormonoreducător” al preparatelor antileucotrienice – pacienţii
lotului de bază practic nu au recurs la alte remedii, utilizate în terapia acutizărilor AB
(corticosteroizi sistemici, antihistaminice, metilxantine etc.), pe când în lotul martor 1/3 din copii au
necesitat tratamentele menţionate.
Pe parcursul studiului s-a observat o ameliorare clinică a stării copiilor, care paralel aveau
manifestări ale rinitei alergice. Astfel, 33,3±10,5% din grupul copiilor care au urmat Zespira şi au
avut iniţial rinită alergică, au desemnat dinamică pozitivă pe parcursul cercetării – îmbunătăţirea
respiraţiei nazale libere, refuzul folosirii picăturilor cu efect vasoconstrictor (RR=7,0; p=0,005).
Astfel, terapia cu preparatul antileucotrienic Zespira pe fondul tratamentului de bază al AB a
avut un efect pozitiv asupra evoluţiei astmului bronşic moderat persistent la copii: a contribuit la
reducerea rapidă a numărului de acutizări, la cuparea simptomelor nocturne a maladiei, a permis
reducerea considerabilă a dozelor de corticosteroizi şi preparate bronholitice de acţiune scurtă.
Concomitent, pe fondul tratamentului antileucotrienic, s-a observat ameliorarea clinică a rinitei
alergice asociate.
5.1.3. Evaluarea funcţiei respiratorii a participanţilor la studiul de testare a eficienţei
preparatului antileucotrienic
Eficienţa clinică a preparatului Zespira, exprimată prin obţinerea controlului asupra AB, a
fost confirmată şi prin îmbunătăţirea certă a indicilor funcţiei respiraţiei externe.
Conform standardelor ERS, drept criterii ale tipului obstructiv al spirogramei caracteristic
AB se consideră scăderea indicilor dinamici ce caracterizează relaţia „flux-volum”– FVC, FEV1,
PEF şi MEF25-75.
70
Astfel, în perioada incipienţă la 89,2% din toţi pacienţii s-au înregistrat tulburări ale
permeabilităţii bronşice; la fiecare al treilea copil (atât din lotul de bază cât şi din cel martor) a fost
determinată obstrucţia severă a bronhiilor – indicii spirografici FEV1 sau PEF au constituit sub 60%
din norma de vârstă (conform GINA-2006).
Deja la sfârşitul săptămânii a patra de tratament, la copiii ce urmau pteparat antileucotrienic
se ameliorau indicii dinamici ai expiraţiei: FVC a cerscut cu 5,6% şi constituia în medie 91,3±9,7%,
FEV1 – cu 12,8% (în medie 93,4±4,3%); debitul expirator de vârf (PEF) a crescut cu 7,8%, atingând
în medie îndici optimi – 80,4±4,3% (anexa 11). Numărul copiilor cu semne de obstrucţie a
bronhiilor severă (FEV1 sau PEF <60% din norma de vârstă) s-a redus de 2,5 şi a alcătuit
15,0±5,6%.
La pacienţii lotului Placebo, pe parcursul primei luni de experiment a fost observat aşa-
zisul „plato-efect” (fig. 5.5 şi 5.6). Deci a fost înregistrată doar o dinamică nesemnificativă a FVC
(procentul de creştere a alcătuit în medie 3,5%) şi FEV1 (+0,8%), în timp ce se determina o scădere
a tuturor indicilor de viteză cu 0,3-6,5%, în special a MEF75, care caracterizează gradul de
permeabilitate a bronhiilor mici (-9,1%, în medie 64,2±8,9%). Procentul copiilor cu tulburări
semnificative ale permeabilităţii bronhice, spre deosebire de lotul de studiu, rămânea constant –
35,3±7,5% (p<0,05).
p<0,05
80
90
100
Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
M±m
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.5. Dinamica indicelui dinamic FEV1 la participanţii studiului (% din norma de vârstă)
Analiza intermediară a datelor spirografiei a demonstrat că indicii funcţiei respiraţiei externe
au sporit paralel în ambele loturi pe parcursul următoarelor 4 săptămâni. La copiii lotului de bază
indicii dinamici în medie corespundeau normei (>80%), iar numărul pacienţilor cu obstrucţie
bronşică severă s-a redus de 4 ori (10,0±4,7% comparativ cu 40,0±7,7% la începutul studiului,
p<0,01). Pe când la copiii lotului-martor se menţineau tulburările moderate generalizate ale
permeabilităţii bronhiilor – PEF şi MEF25,50,75 au oscilat în limitele 65-75% din norma de vârstă, la
fiecare al patrulea copil persistau semnele sindromului de obstrucţie bronşică severă (la 23,5±6,7%
comparativ cu 35,3±7,5% la începutul studiului, p>0,05).
71
p<0,05
70
80
90
Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
M±m
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.6. Dinamica indicelui de viteză PEF la participanţii studiului (% din norma de vârstă)
Sfârşitul studiului a fost marcat de peek-ul efectului clinic al preparatului testat şi în lotul de
studiu a fost confirmat şi de creşterea porgreisvă a indicilor funcţiei respiraţiei externe comparativ
cu cei iniţiali (anexa 11; fig. 5.5, 5.6). Astfel, FVC a fost în final de 105,4±2,3% în lotul de studiu
(comparativ cu 86,8% la debutul studiului, p<0,001) şi FEV1 – 100,0±2,4% (comparativ cu
82,8±3,3% iniţial, p<0,001). S-a aprecitat şi o tendinţă evidentă de sporire a indicilor de viteză a
expiraţiei la toate nivelurile arborelui: PEF a atins nivelul mediu de 88,8±5,4% (comparativ cu
74,6±6,1% iniţial), MEF25 – 76,5±6,2% (faţă de 69,8±5,6%), MEF50 – 83,4±5,2% (comparativ cu
64,6±9,1%), MEF75 – 85,0±5,3% (faţă de 75,5±5,3%). La finele curei de tratament antileucotrienic,
la 60,0±7,7% din copii indicii de bază ai spirografiei dinamice corespundeau cu normele de vârstă
(comparativ cu 35,0±7,5% la începutul studiului, p<0,05).
Totodată, la pacienţii care au urmat monoterapie tradiţională cu glucocorticosteroizi
inhalatori pe parcursul a trei luni nu s-a înregistart o ameliorare semnificativă a indicilor
spirografici. Procentul de creştere a volumelor respiratorii la aceşti copii era cert mai mic
comparativ cu al celor care au urmat concomitent cu GSi preparatul Zespira (fig. 5.7): FVC a
crescut în medie cu 7,2±4,1% (comparativ cu 21,4±3,5% în lotul de studiu, p<0,05), FEV1 – cu
3,3±2,8% (faţă de 20,8±6,4% în lotul de studiu, p<0,05). Iar indicii de viteză ai expiraţiei aveau
chiar dinamică negativă după 12 săptămâni de terapie (în comparaţie cu lotul de studiu – p<0,001).
Nici unul dintre aceştia nu a atins nivelul optim, deci la contingentul dat de copii se menţinea
obstrucţia bronşică: PEF a rămas la nivelul de 75,3±4,6% (numai +3,0% comparativ cu datele
iniţiale), MEF25 – 66,5±5,0% (-10,7%), MEF50 – 67,5±4,4% (-9,3%), MEF75 – 70,3±4,4% (-0,4%).
Aşadar, numai 1/3 dintre copii spre sfârşitul studiului prezentau un tip normal al spoirografiei
(comparativ cu 17,6±5,9% la etapa de start, p>0,05; în comparaţie cu lotul de studiu – p<0,05).
Deci, rata copiilor cu indici funcţionali nesatisfăcători pe parcursul cercetării nu s-a redus
semnificativ (29,4±7,2% comparativ cu 35,3±7,5% iniţial, p>0,05).
72
p<0,05
p<0,001
p<0,01
p<0,05p<0,05p<0,05
-10
0
10
20
30
FVC FEV1 PEF MEF25 MEF50 MEF75
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.7. Procentul creşterii (∆) indicilor spirografici la copiii trataţi cu Zespira după 12
săptămâni de tratament (%)
Testul bronhodilatator reflectă gradul de labilitate a bronhiilor copiilor suferinzi de АВ.
Conform standardelor ERS, răspunsul bronhodilatator poate fi considerat pozitiv, iar reactivitatea
bronhică sporită, dacă după folosirea bronhodilatatorului se apreciază creşterea (∆) FEV1 cu circa
12% de la nivelul iniţial, sau a PEF cu 20% (∆PEF se consideră un indice mai puţin informativ,
deoarece valoarea acestuia depinde de efortul individual al pacientului în momentul expiraţiei).
În funcţie de aceste criterii, măsurările iniţiale au depistat o stare de hiperreactivitate a bronhiilor la
fiecare al treilea copil inclus în studiu.
În grupul pacienţilor care au urmat mLT Zespira pe parcursul tratamentului indicii respectivi
scădeau continuu (fig. 5.8, 5.9), iar spre final ∆FEV1 s-a micşorat cu circa 1/3 (în medie 5,8±1,1%
comparativ cu 9,0±1,8% iniţial, p>0,05), iar ∆PEF – de 2,5 ori (în medie 6,1±1,4% comparativ cu
16,4±3,5% iniţial, p<0,01). Respectiv, numărul copiilor cu reactivitate bronhică sporită s-a redus de
2,5 ori.
p<0,05
p>0,05
5
6
7
8
9
Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
M±m
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.8. Dinamica indicilor reactivităţii bronhiilor la participanţii studiului (∆ FEV1, %)
La copiii din grupul Placebo datele testului bronhodilatator au fost variate şi instabile şi,
în consecinţă, după 12 săptămâni de experiment ∆FEV1 s-a redus doar cu 13,0±3,5% (în medie
6,7±1,7% comparativ cu 7,7±1,8% iniţial, p>0,05; în comparaţie cu lotul de bază – p<0,01), iar
∆PEF – nu s-a modificat (în medie 11,0±4,4% comparativ cu 10,0±2б7% iniţial, p>0,05;
în comparaţie cu lotul de bază – p<0,001). Rata pacienţilor cu hiperreactivitate bronhică s-a
micşorat cu 10 %.
73
p<0,01
p>0,05
5
10
15
Iniţial 4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
M±m
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.9. Dinamica indicilor reactivităţii bronhiilor la participanţii studiului (∆PEF, %)
În final putem constata următoarele: conform protocolului internaţional GINA-2006,
criteriile de bază ale controlului satisfăcator asupra astmului bronşic sunt frecvenţa acceselor diurne
de AB şi necesitatea în β2-agonişti de acţiune scurtă mai puţin decât de 2 ori pe săptămână (adică
%ZLAB nu mai mic de 70%), iar indicii spirografici (FEV1 sau PEF) au constituit nu mai puţin de
80%. În baza analizei integrale cu utilizarea criteriilor menţionate, putem conchide că la sfârşitul
cercetării 75,0±6,8% din pacienţii care au urmat preparatul Zespira concomitent cu СSi şi numai
47,0±7,9% din pacienţii lotului-martor au atins starea de control asupra astmului bronşic (p<0,01).
Astfel, alăturarea preparatului antileucotrienic Zespira la tratamentul hormonal inhalator
(Flixotide) oferă o eficienţă terapeutică mai înaltă, conduce la ameliorarea semnificativă a funcţiei
pulmonare, permite cuparea mai rapidă a simptomelor astmatice, asigurând astfel obţinerea
controlului asupra maladiei.
Totodată, datele obţinute sugerează perspectiva studierii posibilităţilor de utilizare a
preparatelor antileucotrienice în calitate de monoterapie în diverse forme evolutive de astm bronşic
şi în alte maladii atopice la copii, în baza elaborării unor criterii predictive de apreciere a
sensibilităţii individuale la preparat.
5.1.4. Modificarea fenomenelor imunologice sub acţiunea tratamentului antileucotrienic
Semnele clinice şi testele funcţionale în AB pot reflecta doar indirect gradul inflamaţiei
imune a bronhiilor. În prezent însă nu există criterii universale care ar permite aprecierea gradului
de persistenţă şi control al astmului. Totuşi, unele dintre criterii, cum ar fi markerii biologici ai
inflamaţiei, oferă o imagine mai completă a evoluţiei maladiei. Astfel, pe fondul tratamentului
antleucotrienic, de rând cu dinamica clinică pozitivă a fost înregistrat un şir de modificări ale
„mediului citochinic” şi ale altor indici imunologici.
Parametrii iniţiali ai pacienţilor incluşi în cercetare au confirmat rolul hotărâtor al atopiei
(mecanismul IgE-mediat) în declanşarea AB. Astfel, la 73% din copii a fost apreciată
hiperproducţia IgE (>150 UI/ml), nivelul căruia varia în serul sangvin în limitele 200-800 UI/ml
74
(în medie 482,3±63,8 UI/ml în lotul de bază şi 342,9±66,4 UI/ml în lotul-martor). La circa jumătate
din persoanele cercetate a fost înregistrată eozinofilia (în medie 5,0±0,8% şi 6,4±1,3% respectiv). În
85% din cazuri au avut loc tulburări ale profilului citochinic, ceea ce confirma dezechilibrul
Th1/Th2 (anexa 12).
Unul dintre mediatorii-cheie ai inflamaţiei care participă în patogeneza AB sunt
leucotrienele cisteinice. Acest efector biologic lipidic este sintetizat pe parcursul reacţiilor
inflamatorii şi se consideră nu numai un agent puternic contractil al musculaturii netede bronhice, ci
şi un factor hemotaxic pentru neutrofile, eozinofile, macrofagi şi limfocite. Preparatul Zespira
blochează selectiv legătura dintre leucotriene şi receptoii acestora prezenţi pe membrana miociţilor
bronhici.
Conform rezultatelor obţinute, nivelul iniţial al leucotrienei C4 (LTC4) la participanţii
studiului varia în limitele 2,0-29,5 ng/ml şi numai la 1/3 din pacienţi nu întrecea norma admisă de
5 ng/ml.
În lotul copiilor care au urmat tratament cu Zespira, deja pe parcursul primei luni de terapie
a survenit o cădere bruscă (de două ori) a conţinutului de LTC4 în sânge – în medie 5,2±0,6 ng/ml
comparativ cu 9,9±1,5 ng/ml – nivel de start (p<0,01), ceea ce asigura o stabilizare rapidă clinico-
funcţională descrisă anterior. Pe parcursul lunii a doua de tratament, valoarea medie LTC4 în lotul
de bază se micşora de 1,5 ori, atingând nivelul de 3,5±0,5 ng/ml (p<0,05). În total, pe parcursul
curei de tratament antileucotrienic cu durata de 3 luni, nivelul LTC4 în sângele pacienţilor a scăzut
în medie cu 80% (fig. 5.10) şi constituia la finele curei 2,9±0,5 ng/ml (în comparaţie cu nivelul
iniţial – p<0,001).
p=0,01
0
20
40
60
80
4 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni
%
Lotul de bază
Lotul-martor
Figura 5.10. Procentul descreşterii nivelului mediu al LTC4 sub influenţa tratamentului
antileucotrienic
Este ştiut faptul că CS, având acţiune antiinflamatoare, influenţează şi concentraţia LT, însă
neselectiv. Şi în studiul nostru, pe fondul monoterapiei CSi (lotul Placebo) survenea o scădere a
conţinutului de LTC4, însă tempoul acestei descreşteri era cert mai lent comparativ cu cel atestat la
copiii lotului de bază (fig. 5.10). Astfel, pe parcursul a 4 săptămâni de monoterapie cu CSi
Flexotide nivelul LTC4 în sângele pacienţilor lotului Placebo scădea numai cu 11% şi constituia în
75
medie 6,3±0,7 ng/ml, comparativ cu 7,1±0,9 ng/ml – nivel de start (p>0,05). Au fost necesare 3 luni
de terapie pentru reducerea concentraţiei LTC4 în lotul-martor cu 50% (în comparaţie cu nivelul
iniţial, p<0,01), pe când pe fondul terapiei antileucotrienice acest rezultat a fost atins în
4 săptămâni.
Totodată, merită atenţie diferenţele autentice în distribuirea pacienţilor cu nivel diferit al
LTC4 în funcţie de tratamentul obţinut (anexa 13). Astfel, la majoritatea copiilor ambelor loturi
nivelul LTC4 după 12 săptămâni de tratament nu întrecea limitele maxim admisibile de 5 ng/ml.
Însă în lotul de bază, după cura de tratament cu Zespira, la 1/3 din pacienţi au fost detectate numai
„urme” de leucotriene în sânge (0,1-1 ng/ml), iar nivelul maxim apreciat a alcătuit 7 ng/ml. În lotul-
martor nici la unul dintre copii nivelul LTC4 nu s-a coborât mai jos de 2 ng/ml, variind până la
13 ng/ml.
Analiza regresivă a scos în evidenţă dependenţe liniare certe între unii indici imunologici,
parametrii funcţionali şi conţinutul de leucotriene în sânge. Astfel, oscilaţiile nivelului de IFNγ în
83% cazuri sunt condiţionate de modificarea concentraţiei LTС4 (r2=0,83; p=0,003), iar nivelul IL-4
– în 57% (r2=0,57; p=0,03). Cel mai înalt grad de corelare a fost observat între valorile profilului
leucortienic şi indicii funcţionali ai respiraţiei externe (FVC, FEV, PEF): coeficientul determinant al
funcţiei liniare tindea spre o valoare egală cu unu (r2=0,92-0,98; p<0,01), deci gradul de obstrucţie
bronhică a AB la copii era determinat, de regulă, anume de conţinutul leucotrienelor în sânge.
În lotul copiilor trataţi cu antileucotriene, deja pe parcursul primelor săptămâni de terapie, se
aprecia o tendinţă stabilă de scădere a nivelului de IgE totale (anexa 12), care spre săptămâna a 12-a
se micşora în medie cu 14,5±5,6%, pe când la copiii lotului Placebo conţinutul de IgE în serul
sangvin oscila nesemnicativ, haotic, iar spre sfârşitul cercetării s-a înregistrat chiar o creştere a
acestui indice în medie cu 17,5±6,0% (comparativ cu lotul de bază – p<0,001).
De menţionat modificarea distribuirii pacienţilor în funcţie de nivelul IgE după cura de
tratament (fig. 5.11). Astfel, în lotul Zespira rata copiilor cu nivel al IgE mai scăzut de 150 UI/ml
până la tratament era de 20%, iar la sfârşitul cercetării la fiecare al treilea copil s-au înregistrat
valori optime ale acestui indice – marker al atopiei; rata copiilor cu IgE-emie moderată (150-300
UI/ml) s-a redus de trei ori, iar a celor cu hiper-IgE-emie marcată (>700 UI/ml) s-a micşorat cu 5%.
Printre pacienţii care au fost trataţi cu placebo pe fondul monoterapiei cu Fluticasone
propionat, a fost înregistrat un tablou invers: numărul copiilor cu nivel optim al IgE totale pe
parcursul a trei luni de tratament s-a redus de aproximativ două ori; astfel, spre sfârşitul
tratamentului numai fiecare al cincilea copil înregistra indici ce se includeau în norma de vârstă. A
crescut de 3 ori numărul pacienţilor cu IgE-emie moderată, iar cota copiilor cu hiper-IgE-emie a
sporit cu 6%.
76
Lotul Placebo
23
18
12
12
3024
12
18
6
41
-60 -40 -20 0 20 40
%
Figura 5.11. Distribuirea pacienţilor în funcţie de nivelul IgE totale (UI/ml)
Cele menţionate mărturisesc despre o descreştere a intensităţii inflamaţiei alergice sub
influenţa terapiei antileucotrienice, existând o selectivitate terapeutică: o eficienţă imunologică
maximă a fost atinsă la persoanele cu o hiperproducţie moderată a imunoglobulinei E.
Astmul atopic este caracterizat de o cascadă de interacţiuni în reţeaua citochinică.
Citochinele produse de celulele Th2 au atribuţie directă la fenomenele observate în atopie, inclusiv
şi astm bronşic. În aşa mod, interleuchinele IL-4 şi IL-6 au acţiune IgE-promotorie şi
eozinofilmobilizatoare, stimulează proliferarea şi maturizarea celulelor T-helper şi limfocitelor-В,
ceea ce, la rândul său, se asociază cu scăderea citochinei interferon γ.
Nivelul iniţial mediu al mediatorului inflamaţiei alergice IL-4 în sângele participanţilor la
studiu era direct proporţional cu gradul de control asupra astmului: la copiii cu astm bronşic
controlat constituia în medie 0,4±0,0 pg/ml, la cei cu control parţial al maladiei – 1,4±0,3 pg/ml
(p<0,01), la copiii cu control nesatisfăcător – 2,8±0,9 pg/ml (p<0,01). Intensificarea producţiei
interleuchinei studiat se asocia cu creşterea conţinutului de IgE în sânge (r=0,34; p<0,05), ceea ce
confirmă implicarea IL-4 în procesul de activare a Тh2-limfocitelor. La copii, pe fondul terapiei
antileucotrienice, deja în primele 4 săptămâni, paralel cu ameliorarea parametrilor clinico-
funcţionali, a survenit scăderea nivelului IL-4 de aproximativ 3 ori (în medie 0,9±0,2 pg/ml,
comparativ cu nivelul de start – 2,3±0,7 pg/ml; p<0,05); în lotul Placebo nivelul IL-4 a scăzut
numai de 1,5 ori (în medie 0,9±0,2 pg/ml, comparativ cu 1,5±0,4 pg/ml – nivel iniţial; p>0,05).
Astfel, la finele săptămânii a 12-a de tratament, la copiii lotului Zespira diferenţa dintre nivelul
iniţial şi cel final al IL-4 a alcătuit 30,4±7,3%, iar în lotul-martor – 6,7±3,9% (p<0,01).
IL-6 este un factor de creştere şi diferenţiere a limfocitelor T şi B. Conţinutul IL-6 în sânge
creşte în multiple, banale procese inflamatorii, stimulând secreţia proteinelor fazei acute. Posibil din
acest motiv nu a fost determinată o dependenţă corelativă între evoluţia nivelului acestuia şi
Lotul Zespira
35
5
10
20
30
20
15
10
20
35
-35 -25 -15 -5 5 15 25 35 45 55 65
<150
150-300
300-500
500-700
>700
%
Iniţial După tratament
77
activitatea clinică a astmului bronşic (p=0,50). Însă a fost atestată o corelare directă a acestui
parametru cu gradul euzinofiliei (r=0,56; p<0,01), ceea ce sugerează apartenenţa acestei
interleuchine la procesul inflamator alergic. Pe parcursul studiului, nivelul IL-6 se diminua
progresiv la copiii ambelor grupuri (anexa 12, fig. 5.12)
IL-12, sintetizat de celulele dendritice, monocite şi alte celule antigen-prezentatoare, induce
celulele Th0 în Th1 şi stimulează producţia de către acestea a IFNγ. Cercetările imunologice
efectuate au scos la iveală un nivel iniţial sporit al IL-12 în sângele copiilor ambelor grupuri – în
medie 15,4±3,8 pg/ml (fig. 5.12), care varia cert în funcţie de gradul de control asupra maladiei.
Astfel, dacă la copiii cu nivel înalt de control asupra astmului acest indice a constituit în medie
9,6±1,4 pg/ml, atunci la cei cu un control parţial al AB era de 14,7±4,4 pg/ml, iar la cei cu AB
necontrolat – 27,4±6,9 pg/ml (p<0,05). După 4 săptămâni de tratament, conţinutul de IL-12 în
sângele pacienţilor a scăzut semnificativ: de 3,5 ori la copiii din lotul de bază (p<0,01) şi de 2 ori –
în lotul-martor (p>0,05). Nivelul IL-12 se diminua progresiv pe parcursul cercetării, paralel cu
ameliorarea stării clinice a pacienţilor, iar peste 12 săptămâni conţinutul acestuia la bolnavii care au
urmat preparatul Zespira s-a redus de 7 ori (în medie 2,3±0,7 pg/ml, comparativ cu 15,8±3,8 pg/ml
– nivel iniţial; p<0,01), iar în lotul-martor – numai de 4 ori (în medie 3,8±1,4 pg/ml, comparativ cu
15,0±3,8 pg/ml înainte de tratament; p<0,01). Totodată, la toate etapele terapiei a fost observată o
corelare directă între IL-12 şi IFNγ (r=0,64-0,68; p<0,01).
Lotul Placebo
0
5
10
15IL-2
IL-4
IL-6IL-12
IFN
Figura 5.12. Evoluţia profilului citochinic la copiii incluşi în studiu (pg/ml)
IL-2 şi IFNγ sunt produse ale subpopulaţiei de limfocite Th1. Rolul IL-2 nu este suficient
explorat, dar este ştiut faptul că acesta acţionează asupra limfocitelor B, determinând sinteza tuturor
claselor de imunoglobuline, cu excepţia IgE. Şi în studiul nostru regresiunea liniară a arătat o
dependenţă corelativă indirectă între IL-2 şi nivelul IgE (r=-0,56; p<0,05) şi corelaţie semnificativă
Lotul Zespira
0
5
10
15IL-2
IL-4
IL-6IL-12
IFN
Iniţial
Dupătratament
78
directă cu IFNγ (r=0,73; p<0,01). Respectiv se aprecia o interdependenţă proporţională indirectă a
indicilor menţionaţi cu gradul de control asupra astmului: AB controlat corespundea cu un nivel
dublu sporit al IL-2 – în medie 11,0±3,2 pg/ml, comparativ cu 6,4±1,7 pg/ml la copiii cu un control
nesatisfăcător al maladiei. La pacienţii din lotul de bază, după cura de tratament cu preparatul
Zespira, nivelul IL-2 s-a redus semnificativ (în medie 2,5±0,8 pg/ml, comparativ cu 7,0±1,7 pg/ml
nivel de start, p<0,05). În lotul-martor la fel s-a înregistrat un proces de diminuare a conţinutului de
IL-2 (în medie 2,6±0,9 pg/ml, comparativ cu 5,3±1,4 pg/ml nivel de start, p<0,05). Se menţinea şi
legătura directă semnificativă cu IFNγ (r=0,75; p<0,01).
Deoarece IL-2 şi IL-12 stimulează sinteza IFNγ, scăderea lor pe fondalul creşterii statistic
veridice a nivelului de interferon poate fi explicată prin prisma principiului “feedback” (legăturii
inverse). În plus, IFNγ sporeşte expresia receptorilor la IL-2 pe suprafaţa celulelor-T imune, ceea ce
induce o diminuare a IL-2 în sângele circulant.
Nivelul IFNγ, antagonistul principal al interleuchinelor de tip Th2, pe fondalul terapiei
antiinflamatoare de bază a astmului bronşic sporea la copiii ambelor loturi (anexa 12; fig. 5.12).
Însă tempoul de creştere era diferit în funcţie de tratamentul administrat. Astfel, la copiii care au
urmat Zespira pe parcursul a 12 săptămâni a survenit o creştere statistic veridică triplă a nivelului de
IFNγ în sânge (9,6±1,7 pg/ml, comparativ cu 3,5±1,0 pg/ml – nivel iniţial, p<0,01). De menţionat
că saltul maxim cantitativ se determina pe parcursul lunii a treia de tratament (de 2 ori, p<0,05),
deci a avut loc fenomenul de „cumulare a efectului”. În lotul Placebo (monoterapie cu CSi
Flexotide) peak-ul efectului (creştere de 1,7 ori) a fost determinat după două luni de experiment,
după care avea loc o diminuare nesemnificativă a nivelului IFNγ. Astfel, rezultatul sumar al
creşterii pe parcursul a 12 săptămâni a alcătuit numai 36,7% (5,7±1,0 pg/ml, comparativ cu
3,6±1,0 pg/ml – nivel iniţial, p>0,05).
Este cunoscut faptul că în organismul uman funcţionează o reţea citochinică unică, în
limitele căreia permanent are lor interacţiunea biologică dintre mediatori, ceea ce condiţionează
modificări continue ale conţinutului şi proprietăţilor acestora. De aceea, interpretarea modificărilor
unor parametri separaţi ai acestui sistem terebuie făcută cu mare atenţie. În această ordine de idei, se
întreprind încercări de a elabora indici calcularea cărora ar putea reflecta obiectiv situaţia
imunologică. Spre exemplu, există date că scăderea IL-4 în paralel cu sporirea nivelului de IFNγ
poate servi drept marker al gradului de activitate a procesului inflamator alergic în astmul bronşic.
În studiul nostru clinic raportul iniţial dintre IL-4 şi IFNγ a fost aproximativ identic la copiii
ambelor loturi (0,46 şi 0,42 respectiv în lotul de bază şi în cel martor). Peste 4 săptămâni indexul
IL-4/IFNγ s-a micşorat de două ori atât în lotul de bază, cât şi în lotul-martor (0,25 şi 0,24
respectiv). Însă, dacă la copiii supuşi tratamentului antileucotrienic acest indice continua să scadă şi
79
în continuarea experimentului, constituind la sfârşit deja 0,17, atunci la copiii lotului Placebo pe
parcursul următoarelor 8 săptămâni acesta rămânea constant la nivelul de 0,25-0,27. Aceste date
corelează atât cu evoluţia simptomatologiei clinice a maladiei, cât şi cu dinamica indicilor
respiraţiei externe la copii, ceea ce confirmă valoarea diagnostică a indexului IL-4/IFNγ.
Aşadar, efectul sinergetic al antileucotrienelor şi steroizilor inhalatori este evident. Însă
pentru a aprecia efectul „pur” al modificatorului leucotrienelor, a fost efectuată analiza comparativă
a indicilor imunologici la copiii din lotul de bază în funcţie de doza сoncomitentă de CSi Flixotide.
S-a constatat că la persoanele la care pe parcursul experimentului a fost întreprinsă manevră
reducerii dozei de steroizi (până la 50 µ/kg pe zi, comparativ cu 200 µ/kg – în lotul de Placebo)
aveau loc cele mai semnificative modificări ale imunogramei. Astfel, peste 12 săptămâni de
cercetare, la pacienţii evidenţiaţi nivelul leucotrienelor era cu 30% mai jos – în medie 2,1±0,3 ng/ml,
comparativ cu 2,9±0,5 ng/ml la copiii trataţi cu CSi 200 µ/kg; se înregistra un conţinut mai înalt de
interleuchine de tip Th1: IL-2 – în medie 6,1±1,4 pg/ml faţă de 2,7±0,8 pg/ml la alţi copii (p<0,05);
IFNγ – în medie 8,7±1,8 pg/ml şi 7,3±1,3 pg/ml respectiv. La acest contingent de copii se înregistra
şi un nivel scăzut de aproximativ două ori al IL-6, comparativ cu cei la care doza de CSi a rămas
neschimbată (în medie 2,9±0,7 pg/ml şi 5,2±2,4 pg/ml respectiv), şi un nivel semnificativ redus al
IL-12 (în medie 0,9±0,2 pg/ml şi 3,9±1,3 pg/ml respectiv; p<0,05). Totodată, nivelul eozinofiliei şi
IgE totale era în medie cu 13% mai înalt decât la restul copiilor din grupul Zespira.
Aceste rezultate, paradoxale la prima vedere, în realitate permit delimitarea celui mai
sensibil fenotip al astmului bronşic la terapia antileucotrienică. Căci anume eficienţa clinică
maximă a permis adoptarea tacticii de reducere a dozei de steroizi la acest contingent de copii, iar
datele imunologice au confirmat receptivitatea înaltă terapeutică la nivel patogenic.
Astfel, modificarea fenomenelor imunologice sub influenţa tratamentului antileucotrienic
poate servi drept argument patogenic al eficienţei clinice a preparatului Zespira. Una dintre
priorităţile modificatorului leucotrienelor este direcţionarea foarte clară a efectului terapeutic –
acesta restabileşte eficient echilibrul imun prin scăderea citochinelor Th2 cu cresterea concomitentă
a citochinelor Th1, fiind mai puţin activ în privinţa markerilor atopiei. Pe când steroizii, posedând
acţiune antiinflamatoare universală directă şi indirectă, deprimă neselectiv toate verigile imune.
Participanţii studiului clinic randomizat au completat zilnic agenda de autocontrol, care a
inclus informaţii privind acuzele şi necesităţile neprevăzute în medicamente, pentru a estima
reacţiile adverse conform datelor subiective. Conform rezultatelor obţinute, incidenţa reacţiilor
adverse raportate a fost similară cu administrarea Placebo (cefalee în 2,5% din cazuri) şi coincide
80
cu datele literaturii de specialitate. Rata reacţiilor adverse nu s-a modificat în funcţie de durata
administrării.
Luând în consideraţie că producătorul relatează despre o eventuală sporire tranzitorie a
nivelului transaminazelor pe fondul terapiei cu preparatul Zespira, cu scopul de a înregistra devieri
din partea sistemului hepato-biliar, au fost monitorizaţi markerii afectării parenchimului hepatic
(ALT, AST) iniţial şi după tratament. Nivelul transaminazei ALT în toate probele a fost în limite
admisibile, oscilând între 0,15 şi 0,62 µmol/l: în medie în lotul de bază – 0,34±0,02 µmol/l iniţial şi
0,33±0,02 µmol/l la sfârşitul studiului; în lotul-martor – 0,40±0,02 µmol/l şi 0,42±0,02 µmol/l
respectiv. Nivelul mediu al transaminazei AST în lotul de bază a constituit în medie 0,29±0,03 µmol/l
la start şi 0,29±0,04 µmol/l peste 12 săptămâni; în lotul Placebo – 0,34±0,04 µmol/l şi 0,35±0,03 µmol/l
respectiv.
Astfel, preparatul studiat Zespira este bine tolerat, efecte adverse n-au fost înregistrate.
Complianţa înaltă a preparatului este confirmată de simplitatea schemei de administrare şi gustul
său plăcut.
5.1.5. Analiza clinico-economică a implementării preparatului antileucotrienic Zespira în
terapia de bază a copiilor cu AB moderat persistent
Utilizând analiza „cheltuieli-eficacitate”, a fost efectuată evaluarea comparativă a
eficacităţii clinico-economice a monoterapiei CSi Flixotide (200 µg/zi) şi a tratamentului complex –
mLT Zespira cu ½ doză CSi Flixotide (100 µg/zi). Totodată, au fost luate în consideraţie
următoarele cheltuieli medicale directe:
cheltuielile pentru medicamente, având în vedere faptul că preţul de achiziţie al cutiei de
preparat Zespira (28 comprimate de 5 mg) va constitui aproximativ 230 de lei (conform datelor
producătorului pentru a. 2009), iar cel al unui aerosol de Flixotide (120 doze de 50 µg) este 159 de
lei (conform datelor farmaciei clinice a IMSP ICŞDOSMC pentru a. 2008).
cheltuielile de asistenţă medicală – spitalizarea în secţia de alergologie a IMSP
ICŞDOSMC în cazul exacerbării AB, luând în consideraţie costul unui „caz tratat” egal cu 1635 lei
(conform „Contractul de acordare a asigurării medicale în cadrul asigurării obligatorii de asistenţă
medicală” dintre IMSP ICŞDOSMC şi CNAM, nr. 01/3-07/125 din 29.12.2007).
Pentru tratamentul unui copil cu AB moderat persistent cu CSi Flixotide (200 µg/zi) timp de
3 luni, cheltuielile de procurare a remediului au constituit 477,0 lei, iar în cazul terapiei complexe
(Zespira 5 mg/zi + Flixotide 100 µg/zi) cheltuielile pentru medicamente au fost de 2 ori mai mari –
928,5 lei (tab. 5.2).
81
Totodată, tratamentul aditiv cu modificatorul leucotrienelor permite reducerea semnificativă
a numărului spitalizărilor din cauza acutizării AB – pe fondul tratamentului antileucotrienic au fost
înregistrate 3 cazuri de internare în secţia de alergologie faţă de 11 cazuri printre copiii care au
urmat monotarapia CSi. Aşadar, cheltuielile de asistenţă medicală pe parcursul a 3 luni de studiu au
diferit de 4,3 ori în funcţie de schema tratamentului – respectiv 245,3 şi 1057,9 lei/pacient.
Analiza de structură a cheltuielilor medicale directe ale terapiei aditive cu Zespira a
evidenţiat predominarea cheltuielilor la medicamente – 79%, iar cheltuielile la asistenţa medicală au
alcătuit, respectiv, 21%; cheltuielile totale în grupa dată au constituit în medie
1173,8 lei/cură/pacient. În structura cheltuielilor medicale directe de monoterapie cu CSi s-a
determinat o situaţie polară – 31% şi 69% respectiv; cheltuielile totale au constituit în medie
1534,9 lei/cură/pacient.
În calitate de criteriu de eficacitate a tratamentului a fost considerată creşterea indicelui
integral „procentul zilelor libere de astm bronşic” (∆ %ZLAB). Dacă la pacienţii din grupul terapiei
complexe %ZLAB a crescut timp de 3 luni în medie la 38,6% faţă de indicele iniţial, atunci pe
fondul de monoterapie cu CSi Flixotide – doar la 20,7%.
Tabelul 5.2
Evaluarea comparativă a eficacităţii clinico-economice a monoterapiei CSi cu tratamentul aditiv cu mLT Zespira
Indicele Lotul de bază (Zespira + Flixotide 100 µg/zi)
Lotul-martor (Flixotide 200 µg/zi)
Cheltuielile pentru medicamente, lei/cură/pacient
928,5 477,0
Cheltuielile de asistenţă medicală, lei/cură/pacient
245,3 1057,9
Cheltuielile medicale directe, lei/cură/pacient 1173,8 1534,9 Eficacitatea (Δ %ZLAB) 38,6 20,7 Raportul „cheltuieli–eficacitate” 30,4 74,2
Substituind cifrele în formula respectivă, am obţinut raportul „cheltuieli-eficacitate”, care ne
arată cheltuielile ce revin la unitatea de eficacitate. Astfel, aplicarea mLT Zespira în tratamentul
complex al copiilor cu AB moderat persistent asigură reducerea cheltuielilor financiare pentru
unitatea de eficacitate de 2,4 ori – 30,4 lei/cură/pacient comparativ cu 74,2 lei/cură/pacient pe
fondul monoterapiei hormonale.
Analizând datele prezentate în tabelul 5.2, menţionăm că beneficiul economic al
implementării terapiei antileucotrienice pentru sistemul ocrotirii sănătăţii alcătuieşte 270,9 lei/pacient/lună,
ceea ce depăşeşte preţul de achiziţie preparatului Zespira – 230 lei/pacient/lună. Din aceste
considerente rezultă raţionalitatea introducerii preparatului antileucotrienic Zespira în
82
„Lista medicamentelor compensate din fondurile asigurării obligatorii de asistenţă medicală” a
CNAM pentru copiii suferinzi de AB.
În concluzie putem menţiona că rezultatele analizei clinico-economice au demonstrat
următoarele: chiar dacă costul terapiei complexe cu includerea preparatului Zespira este mai înalt,
schema de tratament este mai avantajoasă atât din punct de vedere al cheltuielilor serviciilor
asistenţei medicale, cât şi din punct de vedere al implicaţiilor pentru sănătatea copiilor cu AB, iar
implementarea acestei scheme ar asigura utilizarea mai raţională a bugetului sistemului ocrotirii
sănătăţii.
Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului clinic randomizat, a fost
demonstrat că preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®) este un remediu antiastmatic
eficient şi inofensiv. În combinaţie cu steroizii inhalatori la copiii cu astm bronşic moderat
persistent posedă un efect aditiv, sinergic, ceea ce permite utilizarea lui atât în calitate de preparat
„hormon-reductor”, cât şi în calitate de terapie de fortificare.
Eficacitatea clinico-economică a implementării terapiei complexe este argumentată de
scăderea cheltuielilor medicale directe din contul reducerii numărului de spitalizări, micşorării
necesităţii în tratamente simptomatice, cheltuielilor indirecte, precum indemnizaţiile pentru
îngrijirea coplului bolnav, reducându-se cheltuielile financiare pentru unitatea de eficacitate de cca
2 ori, precum şi a consumurilor nemateriele (“intangibile”) datorită amplificării complianţei,
ameliorării calităţii vieţii copilului cu astm bronşic şi a familiei acestuia.
83
5.2. Eficienţa imunomodulatorului Kipferon în terapia complexă a astmului bronşic
Grupul de studiu a fost constituit din 20 de pacienţi cu AB sever şi moderat persistent,
prezentat de subloturi egale ca număr, vârsta medie – 10,8±2,3 ani. În toate cazurile cercetate,
infecţiile respiratorii virale acute serveau drept factor-trigger pentru declanşarea accesului de astm
bronşic.
Deşi copiii incluşi în studiu se aflau în perioada de remisiune clinică a AB, gradul de control
asupra maladiei (conform GINA-2006) era diferit. Astfel, la etapa pretestării, indicii calculaţi în
baza datelor de peak-flow-metrie au arătat că permeabilitatea medie zilnică a bronhiilor (PMZB) la
toţi participanţii a oscilat în limitele 80-105%, constituind în medie 92,6±6,7%, ceea ce corespunde
normei (> 80%); labilitatea diurnă a bronhiilor (Δ) a înregistrat în medie nivelul de 17,1±3,4%
(la norma < 20%). Însă 2/3 din pacienţi prezentau tipul obstructiv al spirografiei: volumul expirator
maxim pe secundă (FEV1) varia în limitele 68,7-75,9% din norma de vârstă, debitul expirator de
vârf (PEF) – 52,2-69,2%. Aşadar, aceşti copii manifestau bronhoobstrucţie camuflată.
Cercetările imunologice iniţiale au confirmat persistarea inflamaţiei alergice la copiii cu AB
şi în perioada de remisiune clinică. Cantitatea eozinofilei în sângele periferic al subiecţilor cercetaţi
era majorat – în medie 7,0±1,5% (valoare fiziologică < 4%). A fost constatat faptul că 70% din
pacienţi au avut tulburări ale profilului citochinic. Acestea se manifestau prin producţie sporită de
IL-4 şi IL-6, nivelul cărora varia în limitele 7,4-32,1 pg/ml (în medie 16,1±3,8 şi 16,0±6,9 pg/ml
respectiv) şi un nivel „de start” scăzut al IFNγ (în medie 1,1±0,1 UI/ml). Hipercitochinemia IL-4
menţinea producţia sporită de IgE (în medie 321,5±18,6 UI/ml), fapt determinant în declanşarea
obstrucţiei bronhice. 80% din copii prezentau deficit imun T-celular (indexul LTL constituia
7,1±0,2%, norma < 5,2%), tendinţă de hiposupresie (indexul Th/Ts varia în limitele 2,1-7,2 la
norma de 1,8-3,5). Aceste date confirmă prezenţa tipului Th2 al mecanismului patochimic de
reacţionare imună, care condiţionează menţinerea inflamaţiei alergice în organism.
Monitoringul statutului imun în dinamică după tratament a indicat la 70% din copii lotului
de bază scăderea nivelului de IL-4 în ser de circa 2,5 ori (tab. 5.3), constituind în medie 3,5±0,4 pg/ml,
comparativ cu 8,7±0,9 pg/ml până la tratament (p<0,001). La copiii cu hipercitochinemie IL-4 „de
start” (mai mare de 5 pg/ml), efectul pozitiv s-a înregistrat în majoritatea cazurilor (7,2±1,6 pg/ml,
comparativ cu 16,1±3,8 pg/ml până la tratament, p<0,001).
Totodată, s-a modificat şi nivelul IL-6, diminuându-se de circa 4 ori la 80% din pacienţii
cercetaţi şi constituind în medie în lotul sumar 2,2±0,3 pg/ml, comparativ cu 8,1±0,9 pg/ml până la
tratament (p<0,001). La copiii cu hipercitochinemie iniţială (> 5 pg/ml) a fost observat un efect
semnificativ – nivelul citochinelor a scăzut de la 16,0±1,1 pg/ml până la 4,1±2,9 pg/ml după
tratament (p<0,001).
84
Nivelul INFγ la toţi copiii incluşi în studiu a crescut semnificativ – 3,5±0,1 UI/ml
comparativ cu 1,1±0,1 pg/ml înainte de imunocorecţie (p<0,001).
Tabelul 5.3
Dinamica indicilor imunităţii umorale la copiii care au primit Kipferon Indicii Până la tratament După tratament p IgE, UI/ml 301,6±18,7 141,6±11,9 <0,001 IL-4, pg/ml 8,7±0,9 3,5±0,4 <0,001 IL-6, pg/ml 8,1±0,9 2,2±0,3 <0,001 IFNγ, UI /ml 1,1±0,1 3,5±0,1 <0,001
Datorită redresării profilului citochinic, producţia de IgE a scăzut semnificativ
(141,6±11,9UI/ml, comparativ cu 301,6±18,7UI/ml, p<0,001). De menţionat că nivelul IgE s-a
redus la toţi copiii incluşi în studiu, la 60% din ei revenind la normal.
Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului, s-au conturat unele legităţi:
Cu cât nivelul iniţial al INFγ era mai scăzut, cu atât acesta a evaluat mai mult spre
sporire după tratament (r=-0,61; p<0,001), ceea ce confirmă că Kipferonul posedă nu doar efect de
substituţie, ci şi de interferonogeneză, stimulând producţia a IFNγ propriu în organism.
Cu cât erau mai profunde tulburările imune iniţiale, cu atât mai eficientă a fost
imunocorecţia (r=-0,81; p<0,001), fapt care impune necesitatea indicării terapiei imunomodulatoare
la copiii cu astm bronşic sever persistent.
Terapia administrată a contribuit la echilibrarea raportului dintre clasele de celule imune
(tab. 5.4). Astfel, s-a normalizat numărul limfocitelor T: 53,0±0,7%, comparativ cu 45,8±0,8% până
la tratament (p<0,001), în valoare absolută – 1,2±0,02 109/l comparativ cu 1,0±0,04 109/l iniţial
((p<0,01). Acest fapt a condus la scăderea indexului LTL până la 5,6±0,1%, comparativ cu
7,1±0,2% în perioada de iniţiere a tratamentului (p<0,001), ceea ce poate fi interpretat ca nivelare a
dificitului imun T-celular. La majoritatea copiilor cercetaţi a dispărut tendinţa la hiposupresie, care
este caracteristică pentru pacienţii cu AB şi corelează, de regulă, cu severitatea procesului
patologic: după imunocorecţie, indexul Th/Ts s-a micşorat până la normal, constituind în medie
2,9±0,1 (p<0,01).
Tabelul 5.4
Dinamica indicilor imunităţii celulare la copiii care au primit Kipferon Indicii Până la tratament După tratament Norma p
45,8±0,8 53,0±0,7 44,5-56,4 <0,001 Limfocite T, % x109/l 1,0±0,04 1,2±0,02 1,07-1,29 <0,01
24,8±1,1 22,8±1,1 9,9-11,2 >0,05 Limfocite B, % x109/l 0,5±0,02 0,6±0,04 0,14-0,23 >0,05
Indicele LTL, % 7,1±0,2 5,6±0,1 <5,2 <0,001 Indicele Th/Ts 3,5±0,2 2,9±0,1 1,8-3,5 <0,01
85
*****
0
40
80
120
FVC FEV1 PEF FEV1/FVCAutenticitatea statistică la comparare: * – p<0,05; ** – p<0.01; *** – p<0,001
%Datele iniţiale
După tratament
Numărul limfocitelor B a rămas la nivelul supranormei: 22,8±1,1%, comparativ cu
24,8±1,1% până la tratament (p>0,05), în valoare absolută – 0,6±0,04 x109/l comparativ cu
0,5±0,02 x109/l iniţial (p>0,05), ceea ce depăşeşte norma de vârstă de 2 ori.
Ameliorarea indicilor imunologici conduce spre normalizarea funcţiei respiraţiei externe la
pacienţii care au urmat terapie imună. Astfel, după tratament capacitatea vitală forţată (FVC) a
crescut în medie de la 97,6±3,6% din norma de vârstă până la 107,6±3,5% (p<0,05), volumul
expirator maxim pe secundă (FEV1) – de la 90,4±4,6% până la 99,6±3,2% (p>0,05), debitul
expirator de vârf (PEF) – de la 66,9±3,6% pănă la 90,8±2,2% (p<0,001), indexul Tiffeneau
(FEV1/VC) – de la 86,4±0,8% până la 88,3±0,3% (p<0,05). Rezultatele spirografiei la finele curei
cu Kipferon au arătat ameliorarea certă a indicilor respiraţiei externe (fig. 5.13). Majoritatea copiilor
(90%) la finele tratamentului prezentau un tip normal al spirografiei după Knudsen.
Figura 5.13. Dinamica indicilor spirografiei la copiii care au primit Kipferon (% din norma de vârstă)
Pe parcursul cercetării starea clinică a pacienţilor a fost stabilă, acutizări ale maladiei
(intensificarea tusei, sufocare, respiraţie şuierătoare etc., necesitatea crescândă în Salbutamol şi în
ajutor medical suplimentar) nu au survenit. Nu au fost înregistrate nici efecte adverse ale terapiei
aplicate.
În catamneza de 3 luni s-a micşorat numărul total al episoadelor de IRVA şi, respectiv, de
acutizări ale maladiei de bază. Infecţiile respiratoare acute înregisrtate au decurs în forme uşoare,
fără agravarea astmului bronşic.
Vom menţiona că diferenţe veridice între rezultatele tratamentului, conform indicilor
imunologici şi funcţionali, la copiii care au urmat cure de 5, 7 sau 10 zile nu s-au constatat (r=-0,2;
p>0,05). Rezultatele studiului nostru au demonstrat o dinamică pozitivă a diferitelor verigi imune
deja după 5 zile de tratament cu Kipferon, ceea ce permite argumentarea implementării unor cure
scrurte de terapie.
În conformitate cu principiile medicinei bazate pe dovezi, acest fapt permite aplicarea
metodei de analiză clinico-economică a minimizării cheltuielilor (cost-minimization analysis, СМА)
86
pentru aprecierea eficacităţii farmacoeconomice şi a oportunităţii economice a implementării unor
cure scurte de terapie, situaţie în care consecinţele diferitelor strategii se consideră drept
echivalente, iar calculul cheltuielilor în cadrul cercetării poate fi efectuat aplicând formula:
СМА=С1-С2 unde:
СМА – diferenţa cheltuielilor directe de tratament în cazul aplicării diferitelor scheme de
interferonoteriapie;
С1 – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului prin metoda tradiţională
(6 săptămâni, conform unei scheme speciale), egale cu 500 lei;
С2 – cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului, aplicând schema de terapie cu
durată redusă (5 zile), egale cu 100 lei.
Substituind cifrele în formulă, am constatat că, datorită utilizării schemelor elaborate de
interferonoterapie cu durată redusă, a fost obţinut un beneficiu economic semnificativ, care
constituie aproximativ 400 lei/cură/pacient.
Luând în consideraţie cele relatate, putem să concluzionăm că aplicarea imunomodulatorului
Kipferon în tratamentul complex al astmului bronşic la copii ameliorează evoluţia maladiei ca
urmare a echilibrării indicilor imunologici: nivelul de IL-4 scade de circa 2,5 ori (p<0,001), IL-6 –
de 4 ori (p<0,001), nivelul INFγ creşte de 3 ori (p<0,001), ceea ce conduce la normalizarea funcţiei
respiraţiei externe şi a stării clinice a pacienţilor. Aplicarea unor cure scurte de terapie cu
imunomodulatorul complex Kipferon oferă simplitate respectării prescripţiilor de către pacient şi
asigură un efect economic de 400 lei/cura/pacient în comparaţie cu alte scheme de imunocorecţie.
Preparatul imunomodulator Kipferon poate fi recomandat în complex cu terapia de bază a
astmului bronşic la copii în stadiul de remisiune al bolii, în calitate de remediu eficient de profilaxie
terţiară a maladiei.
87
DISCUŢII ŞI INTERPRETAREA REZULTATELOR
Conform datelor OMS, starea de sănătate depinde în proporţie de 50-60% de nivelul socio-
economic al unei ţări, în proporţie de 20-30% de gradul de soluţionare a problemelor ecologice şi
numai în 15-20% – de dezvoltarea sistemului ocrotirii sănătăţii [127]. Totodată, copiii mai mici de 5
ani duc 43% din povara produsă de factorii ecologici, în pofida faptului că ei constituie doar 12%
din populaţie [127, 194].
Factorii ecologici nefavorabili sunt o problemă nesoluţionată şi pentru ţara noastră. Unul
dintre factorii de bază, acţiunea cărora este maximă în oraşele republicii şi în special în capitală,
este calitatea scăzută a aerului atmosferic, care a degradat progresiv pe parcursul ultimului deceniu.
Explicaţia, probabil, constă în creşterea continuă a numărului unităţilor de transport auto, al
întreprinderilor industriale, obiectelor termoenergetice etc. Referitor la gazele de eşapament, există
multiple opinii că acestea constituie sursa principală de poluare a aerului cu plumb, oxid de azot,
carbohidraţi, ozon. Una dintre cauzele calităţii scăzute a apei potabile în republică, care în special
asigură necesităţile populaţiei rurale, este degradarea şi poluarea apelor de suprafaţă, din care
poluanţii, circulând prin sol, pătrund în apa fântânilor. În fântâni pătrund la fel şi chimicalele
utilizate în agricultură, precum şi deşeurile animaliere şi rezultate din activitatea omului [205, 206].
Sistemul imun al copilului este foarte sensibil la influenţele factorilor ecologici. În condiţiile
unor sarcini ecologice îndelungate, survine epuizarea posibilităţilor de adaptare a organismului,
ceea ce conduce la apariţia răspunsului imun neadecvat, în multiple cazuri acesta fiind manifestat
prin alergie [174, 201, 205, 206, 255]. În acest sens, patologia alergică, în special astmul bronşic,
poate fi tratată drept indicator al poluării mediului ambiant. Concluzii similare au formulat o serie
de cercetători [17, 31, 55, 75, 152, 200, 222, 229]. Totuşi, gradul atribuţiei diferiţilor factori
ecologici la evoluţia epidemică a alergiei nu este încă complet studiat.
Până nu demult, datele ce reflectau răspândirea alergiei variau mult de la o ţară la alta şi erau
incomparabile, din motivul utilizării diferitelor tipuri de cercetare epidemiologică. Cele mai
veridice date, care reflectă răspândirea simptomelor alergice, au fost obţinute în ultimele decenii în
diferite ţări unde au fost implementate metode standardizate de cercetare.
Una dintre metodele menţionate aplicate la copii este programul internaţional ISAAC
(International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat şi recomandat de OMS [7, 69,
252, 259].
Programul ISAAC este o cercetare descriptivă, populaţională, care include trei etape:
88
I – aprecierea răspâdirii şi gravităţii alergiei în rândurile populaţiei cu utilizarea unui
chestionar standard;
II – formularea unei ipoteze privind factorii etiologici, pentru cercetarea analitică ulterioiară;
III – chestionarea repetată peste un interval de 3 ani, pentru aprecierea tendinţei de
răspândire.
Studiul întreprins de noi este de tip analitic şi a fost abordat de pe principiile epidemiologice
corespunzătoare: loturile de studiu au fost selectate ţinând cont de factorii ecologici; cu scopul
racordării rezultatelor obţinute la practicile internaţionale vizând răspândirea patologiei alergice la
copii, am implementat chestionarul standard ISAAC.
Imaginea epidemiologică a maladiilor alergice: problema de hipodiagnosticare relevată
Evaluarea prevalenţei de facto a maladiilor alergice la copiii din republică în cadrul
cercetărilor efectuate a constatat un nivel insuficient de diagnosticare precoce a maladiilor alergice
la copii. Răspăndirea simptomelor alergice depăşeşte de multe ori datele statistice oficiale conform
Centrului Ştiinţifico-Practic de Sănătate Publică şi Management Sanitar pentru a. 2006: după
raspândirea astmului bronşic – de circa 40 de ori (date oficiale – 14,7 la 10 000 populaţie generală
pediatrică), a rinitei alergice – de 240 de ori (date oficiale – 5,1 la 10 000), a dermatitei atopice – de
50 de ori (faţă de cifră oficială – 22,3 la 10 000).
O situaţie analoagă a fost înregistrată şi în momentul implementării metodei ISAAC în alte
ţări [7, 54, 55, 69, 161, 176]. Spre exemplu, datele reflectate în raportul lui Haitov R.M. arată că
datele cercetărilor epidemiologice privind răspândirea AB în or. Moscova depăşesc datele statisticii
oficiale de 15-20 ori [252]. Rezultatele noastre vis-à-vis de răspândirea simptomelor AB sunt
comparabile cu rezultatele cercetărilor similare la nivel mondial şi european: respectiv, nivelul
mediu mondial constitue 11,8%, iar în Europa răspândirea simptomelor de AB oscilează în limitele
4,4-16,1% din populaţia infantilă (ISAAC, aa. 1991-1995).
Utilizând chestionarul ISAAC, putem lua în calcul mai multe aspecte importante pentru
aprecierea corectă a răspândirii AB. Astfel, astmul bronşic „cumulativ” – subânţelege apariţia
semnelor caracteristice de astm cel puţin o dată în viaţă – în studiul nostru a constituit 11%. Deşi
acest indice nu reflectă morbiditatea reală prin AB, el permite indirect crearea unei impresii
obiective despre fenomenul hipodiagnosticării, în special a formelor uşoare, intermitente de AB,
care se camuflează sub diagnosticul de bronşită obstructivă, IRVA etc. [222, 259]. De exemplu, aşa
simptom ca tusea uscată nocturnă este adesea ignorat sau subapreciat de părinţi sau/şi lucrătorii
medicali, dar semnificaţia acestui simptom e destul de mare, deoarece este cunoscut faptul că la
copii tusea persistentă pe parcursul unei perioade mai mari de 4 săptămâni, chiar şi în lipsa
89
dispneiei, poate fi o manifestare a astmului bronşic. Acest fapt duce la diagnosticarea tardivă a AB,
atunci când maladia trece deja în forme cu o evoluţie mai severă.
Indicele de AB cumulativ poate fi utilizat şi în pronosticarea morbidităţii prin AB. Conform
datelor cercetărilor ISAAC efectuate în alte ţări, acest indice corelează direct cu morbiditatea prin
AB confirmată (r=0,76; р<0,001).
AB „latent” se caracterizează prin lipsa semnelor de astm în ultimele 12 luni precedente
cercetării, deşi acestea erau prezente în anamneză; în studiul nostru alcătuia 5%. Astfel de copii
formează grupul de risc sporit, deoarece lipsa semnelor clinice evidente nu exclude
hiperreactivitatea bronhiilor şi tulburări ale funcţiei respiraţiei externe. Totodată, o particularitate
evolutivă a AB este aceea că maladia „dispărută” în perioada de pubertate poate „reapărea” la vârsta
de adult, fapt explicat de unii autori prin modificările spectrului de alergeni sensibilizanţi din
mediul habitual al individului [27, 252].
AB „curent” presupune prezenţa semnelor de astm în ultimele 12 luni, precedente cercetării.
În studiul nostru în medie jumătate din respondenţi, care prezentau semne de astm bronşic în
anamneză, au indicat la prezenţa acestor semne în ultimul an. Este regretabil faptul că multe din
cazurile de AB nu au fost confirmate până la momentul studiului, preponderent formele uşoare de
AB, în sectoarele ecologic nefavorabile acestea fiind mai frecvent declanşate de xenobioţi în
asociere cu alţi factori predictivi.
Actualmente astmul bronşic se consideră o developare a atopiei sistemice [24, 69, 76, 79,
167, 188, 201, 208, 230]. În asest context, chestiunea privind identificarea activă şi diagnosticarea
precoce a bolnavilor cu alte maladii atopice este o condiţie de bază pentru tratamentul oportun şi
profilaxia eficientă a AB.
Datele obţinute privind răspândirea simptomelor rinitei alergice reflectă obiectiv prevalenţa
RA în populaţia studiată, deoarece pentru diagnosticarea acestor maladii este suficientă prezenţa
tabloului clinic şi a anamnezei caracteristice (clasificaţia internaţională modernă a rinitelor
ARIA-2001). La verificarea acestor date s-a constatat că circa 11,9% din copiii cercetaţi suferă de
rinită alergică. Rezultatele studiului la acest capitol corelează cu cele înregistrate la nivel mondial:
conform cercetărilor ISAAC, efectuate în 56 de ţări, răspândirea RA oscilează în limitele 4,8-24,3%
[55, 69, 252]. Cu atât mai mult par incerte datele statisticilor oficiale, care raportează o morbiditate
prin RA în ultimele decenii de 2-5 la 10 000 populaţie generală pediatrică. Aceste cifre sunt atât de
departe de tabloul real, încât ne permit să afirmăm că rinita alergică practic nu este diagnosticată în
prezent în republică. Această situaţie poate fi legată de adresabilitatea scăzută a populaţiei,
persistenţa înaltă a practicilor de autotratament, subaprecierea importanţei simptoaelor de RA atât
de către pacienţi, cât şi de lucrătorii medicali, precum şi lipsa unor sisteme de detectare activă a
90
bolnavilor. Acest fapt nu poate fi ignorat, reieşind din punctul de vedere că în 1/3 din cazuri
pacienţii cu RA dezvoltă astm bronşic pe parcursul a 3-4 ani [24, 216, 249]. De aceea,
diagnosticarea la timp a rinitei alergice la copii joacă un rol foarte imporant în realizarea
programului de depistare precoce a pacienţilor cu astm bronşic.
Pentru diagnosticarea dermatitei atopice, conform protocolul internaţional al Academiei
Europene a Alergologilor şi Imunologilor, sunt recunoscute drept necesare şi suficiente trei criterii
clinice: pruritul, localizarea tipică şi evoluţia recidivantă (EAACI-2003). Conform datelor obţinute
în studiul nostru, triada diagnostică de semne ale DA a fost prezentă la 11,0% din copii. Cu
certitudine, aceste date reflectă răspândirea reală a DA printre copii şi sunt în unison cu indicii de
răspândire a eczemei în Europa – 5,0-25,4% [7, 69]. Însă statistica oficială raportează că prevalenţa
DA în populaţia pediatrică a RM constitue 0,2%. Deci, programele de diagnostic al formelor uşoare
ale maladiei nu funcţionează. În acelaşi timp, studiul dat a confirmat datele mai multor autori că la
jumătate din pacienţii cu dermatită atopică se dezvoltă în viitor astmul bronşic, la 1/3 – sindromul
dermatorespirator [69, 76, 79]. Astfel, suprevegherea copiilor cu dermatită atopică trebuie să fie
direcţionată şi spre prevenţia evoluţiei acesteia în forme respiratorii de alergie.
Cu scopul de a amplifica validitatea rezultatelor intervievării şi de a confirma diagnosticul,
au fost efectuate investigaţii adiţionale (cercetări imunologice, teste cutanate) la copiii-„suspecţi” la
maladii alergice şi cei „condiţionat sănătoşi”. Rezultatele obţinute au demonsrat prezenţa Th2-
tipului mecanismului patochimic de reacţionare imună – stimularea imunităţii umorale
(hiperproducerea citochinelor tip Th2), inhibarea răspunsului imun celular (nivelul redus al
citochinelor tip Th1 – IFNγ) şi, în consecinţă, sinteza sporită de IgE – fenomen ce stă la baza
maladiilor atopice. Acest fapt poate servi drept bază pentru a opera cu noţiunea de copii „atopici” în
loc de copii-„suspecţi” la maladii alergice.
Toate cele relatate adeveresc gradul înalt de specificitate şi sensibilitate a screeningului
conform metodologiei ISAAC, ceea ce permite a detecta copii cu maladii alergice nediagnosticate.
Conexiunea dintre factorii ecologici şi evoluţia astmului bronşic la copii
Rezultatele studiului interdependenţei factorilor ecologici şi evoluţiei maladiilor alergice la
copii au arătat că 1/3 din copii în populaţia studiată prezintă semne de maladii alergice. Cercetările
autohtone, incluşiv cele cu utilizarea criteriilor internaţionale de diagnostic a maladiilor alergice
ISAAC, au demonstrat date analoage [7, 55, 69, 161, 252]. S-a dovedit că indicele răspândirii
simptomelor este prevalent la copiii din localitatăţile nefavorabile din punct de vedere ecologic
(p<0,001). De menţionat că cea mai înaltă pondere a morbidităţii prin maladii alergice s-a
înregistrat la copiii din sectorul cu nivel exagerat de poluare a aerului, iar cea mai joasă – în
91
localitatea cu apă potabilă relativ pură (p<0,01). La acest capitol orăşenii au prevalat asupra
sătenilor (p<0,01).
Ipoteza determinării ecologice a maladiiilor alergice a fost confirmată cel mai convingător în
baza răspândirii astmului bronşic la copii. Astfel, simptome de AB se înregistrau de 1,5 ori mai
frecvent la copiii din sectoarele cu nivel exagerat de poluare mediului ambiant (p<0,05) şi de 2 ori
mai frecvent la copiii urbani comparativ cu sătenii (p<0,001).
Datele au fost neunuforme în funcţie de vârstă: dacă în lotul de copii ce locuiesc în zona cu
aer poluat simptome de astm s-au întălnit la adolescenţi de 3 ori mai frecvent comparativ cu şcolarii
de vârstă mai mică (p<0,001), atunci în lotul copiilor ce utilizează apă decondiţionată s-a determinat
o proporţie inversă (p<0,001). Aşadar, valori maxime acest indice a înregistrat la adolescenţii din
zona industrială a oraşului (p<0,001). Acest fapt poate fi explicat prin slăbirea mecanismelor de
adaptare ale organismului sub influenţa cronică a factorilor nefavorabili de mediul aerian.
Datele intervievării permit să conturăm un tablou nu numai vis-à-vis de prezenţa semnelor
de АВ, dar şi despre caracterul evoluţiei clinice a maladiei. Aşadar, frecvenţa acceselor de
wheezing, care corespunde evoluţiei de gravitate medie şi severă a maladiei (conform criteriilor
GINA-2006), mai frecvent s-a întâlnit printre copiii ce locuiesc în zone ecologic nefavorabile
(p<0,001), fiind mai caracteristic pentru adolescenţii din zona cu aer atmosferic degradat (p<0,001)
şi pentru şcolarii de vârstă mică din zona cu apă potabilă necalitativă (p<0,001).
Studiul a constatat că în 2/3 (58,1±2,8%) din cazuri este înregistrat sindromul atopic, iar
asocierea semnelor diferitelor maladii atopice mai frecvent a fost obsevată la copiii urbani
comparativ cu cei din sate (p<0,001) şi la copiii din zona industrială a oraşului comparativ cu cei
din “zona verde” (p<0,001).
Aceste fapte sunt excepţional de importante, deoarece permit nu doar constatarea influenţei
negative a factоrilor ecologici asupra evoluţiei AB la copii, în prezent confirmate de multe cercetări
[17, 31, 52, 55, 75, 78, 152, 154, 172, 174, 200, 205, 229, 234, 245, 248, 255], ci şi conturarea
principiilor acestei interconexiuni. Din cele relatate rezultă că gradul impactului aeropoluanţilor
asupra evoluţiei astmului bronşic depinde direct de durata expoziţiei, iar consecinţele negative se
manifestă mai pronunţat odată cu vârsta. Expoziţia îndelungată la xenobiotici aerieni, chiar şi de
intensivitate redusă, duce la apariţia АВ la copii, contribuie la persistarea înaltă a simptomelor şi la
evoluţia mai gravă a maladiei. Pentru inpactul negativ al hidropoluanţilor este determinant factorul
de vârstă faţa de cel de timp: cu cât copilul este mai mic, cu atât el este mai expus şi mai sensibil la
influenţa nefavorabilă a poluanţilor hidrici şi cu atât repercusiunile pentru sănătatea sunt mai
serioase. E cunoscut faptul că manifestarea precoce a astmului bronşic duce spre evoluţia mai
severă şi pronosticul defavorabil al maladiei [175, 222].
92
Legităţile de râspândire a simptomelor rinitei alergice şi ale astmului bronşic în funcţie de
teritoriu şi vârstă au fost practic identice, fapt care poate fi explicat prin prezenţa unui mecanism
patogenetic unic şi unui punct comun de aplicare – tractul respirator. Acest fapt le permite unor
autori să considere AB şi RA drept o maladie unică (allergic rhinobronchitis) [24, 50, 51, 140, 142,
199, 249]. În această ordine de idei, experţii GINA recomandă admiterea astmului la toţi pacienţii
cu rirnită alergică [76].
Proporţia copiilor, care manifestau semne ale dermatitei atopice, în zona ecologic
nefavorabilă din punctul de vedere al calităţii apei, a fost cert mai înaltă decât în zona cu aer
decondiţionat (p<0,001). Probabil, poluanţii hidrirci, pătruzând în organismul infantil pe cale orală,
afectează mucoasa digestivă, ceea ce contribuie la dereglarea mecanismelor de protecţie locală şi
favorizează accesul alergenilor alimentari. În adiţie, este cunoscut faptul că xenobioticii posedă
proprietăţi alergenice.
Este de notat faptul că fenomenele răspândirei simptomelor DA la fel se subordonau
principiilor formulate de noi: mai expuşi şi mai sensibili la influenţa nefavorabilă a poluanţilor
hidrici au fost copii mici. La locuitorii sectorului cu apă potabilă poluată cu vârsta sub 10 ani,
semnele eczemei erau cele mai frecvente (p<0,01) şi evoluţia maladiei a fost cert mai severă
(p<0,001). La acest contingent debutul precoce al maladiei era înregistrat de 5 ori mai frecvent
decât în medie la populaţia studiată (p<0,01). Totodată, vulnerabilitatea copiilor mici se explică prin
particularităţile fiziologice ale organismului în creştere şi este condiţionată de imaturitatea funcţiei
de obstacol a mucoasei tractului gastrointestinal.
Ipoteza lansată anterior conform căreia caracterul evoluţiei AB şi al altor maladii atopice, în
condiţiile influenţei sarcinilor ecologice, depinde de tipul poluanţilor şi vârsta copiilor expuşi a fost
confirmată şi prin metode matematice.
Studiul efectuat a elucidat elocvent faptul că indicii frecvenţei maladiilor alergice în grupul
de copii din sectorul cu aer atmosferic poluat erau de 1,5 ori mai înalţi comparativ cu cei din zone
cu aer atmosferic relativ pur (RR=1,5; 95%IC:1,3-2,9; %RA=33,3; p<0,01). Copiii din localitatea
cu apă potabilă decondiţionată prezintă maladii alergice de 1,3 ori mai frecvent comparativ cu
grupul de copii din localitatea de control (RR=1,3; 95%IC:1,3-2,3; %RA=23,1; p<0,01). De
menţionat că calculul fracţiei atribuabile (%RA) ne arată că, în cazul ameliorării condiţiilor
ecologice, există posibilitatea diminuării morbidităţii prin maladii alergice la copii pâna la o treime,
ceea ce corespunde datelor OMS, conform cărora starea sănătăţii publice în 20-30% depinde de
nivelul soluţionării problemelor ecologice [127].
Evaluarea reacţiei de răspuns a copiilor de diferită vârstă la perturbanţele ecologice existente
a relevat utmătoarele interconexiuni. Aerul atmosferic poluat constituie un factor de risc major
93
pentru declanşarea afecţiunilor alergice respiratorii la copii spre vârsta pubertată: posibilitatea
apariţiei astmului bronşic la acest contingent creşte de circa 3 ori (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3;
p<0,001), a rinitei alergice – de 8,5 ori (RR=8,5; 95%IC:3,4-21,3; p<0,001), iar a dermatitei atopice
se dublează (RR=1,9; p<0,05), pe când printre copiii sub 10 ani supuşi influenţei aeropoluanţilor nu
s-a observat creşterea semnificativă a morbidităţii prin aceste maladii (RR=1,1).
Analizând analogic rolul consumului apei potabile degradate referitor la declanşarea
maladiilor alergice, putem menţiona că la copiii mai mici de 10 ani din localitatea rurală de studiu
simptomele astmului bronşic au prevalat de 6 ori (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001), ale rinitei
alergice – de 1,4 ori, (RR=1,4; p<0,05), ale dermatitei atopice – de 3,6 ori (RR=3,6; 95%IC:1,9-
24,6; p<0,01) comparativ cu semenii din localitatea rurală de control, iar riscul respectiv se
diminuează semnificativ odată cu majorarea vârstei până la nivelare, la adolescenţi fiind de RR=1,1.
Aşadar, efectele defavorabile ale aeropoluanţilor se acumulează treptat, extenuând
mecanismele adaptiv-protective ale organismului, fiind tot mai intense cu înaintarea în vârstă a
copilului, iar factorii hidrici nocivi au influenţă negativă maximă asupra organismului copiilor de
vârstă mică şi se diminuează odată cu dezvoltarea şi maturizarea copilului.
Factorii biologici, sociali, economici influenţează esenţial receptivitatea copiilor la efectul
nociv al poluanţilor mediului ambiant. Apare interacţiunea sinergetică, efectul de amplificare. Acest
fenomen poate fi urmărit în modul de viaţă: probabilitatea apariţiei astmului bronşic la copiii urbani
practic se dublează (RR=1,8; 95%IC:1,3-2,4; %RA=44,4; p<0,001), iar potenţialitatea formării unui
complex de maladii alergice (sindrom atopic) se triplează (RR=2,7; 95%IC:1,9-3,8; %RA=62,9;
p<0,001).
Conform aşteptărilor, аnaliza a demonstrat importanţa mare a predispoziţiei ereditare:
istoricul eredocolateral agravat sporeşte posibilitatea apariţiei maladiilor alergice de 3,5 ori
(RR=3,5; 95%IC:2,6-4,8; %RA=71,4; p<0,001), iar a astmului brobşic – de circa 4 ori (RR=3,7;
95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001). Astfel, analiza minuţioasă a cazurilor familiale de patologie
alergică este un criteriu eficient de apreciere a riscului iniţierii acestei patologii la copii.
Aşadar, putem să conchidem că întregul complex de factori cauzali, care stau la baza
apariţiei AB şi a altor maladii atopice, poate fi unificat printr-o noţiune multilaterală –
“interconexiuni genetico-ecologice” (gene-by-environmental interactions).
Calcularea riscului pronosticat sau potenţial pentru sănătatea populaţiei este unicul mijloc
adecvat de apreciere a proiectelor de dezvoltare în anumite teritorii, care ar permite modelarea
consecinţelor şi luarea deciziilor oportune. Biroul Regional European al OMS promovează o
politică de reducere a ponderii maladiilor ecologic determinate, în special în rândurile copiilor. A
fost elaborat Planul european de acţiuni „Sănătatea copiilor şi mediul ambiant” (“Children’s health
94
and environment: developing action plans”, 2006), în care au fost trasate măsuri concrete de
profilaxie a astmului bronşic şi a maladiilor alergice, direcţionate spre reducerea înfluenţelor
nefavorabile ale factorilor de mediu, şi instrumente de implementare a acestora la nivel statal [127].
Acţiuni prioritare orientate spre reducerea riscurilor de mediu pentru sănătate populaţiei,
elaborate la nivel de stat de către Guvernul RM, au fost elucidate în Politica Naţională de Sănătate
(2007-2017) şi Programul Naţional „Satul Moldovenesc” (2005-2015) [158, 162].
Există şi posibilităţii reale de reducere a morbidităţii copiilor prin maladii alergice la nivel
medical şi educativ: diminuarea sau înlăturarea influenţei negative a factorilor cu potenţial
predispozant sau favorizant, precum morbiditatea mamei în timpul gravidităţii (RR=1,4
%RA=28,6), implicări ante- şi perinatale (RR=2,0; %RA=50,0), trecerea precoce la alimentaţia
artificială (RR=1,5; %RA=33,3), fumatul pasiv (RR=1,5; %RA=33,3), factori microecologici
(RR=1,9; %RA=48,9) şi sociali nefavorabili (RR=1,2; %RA=16,7).
Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului epidemiologic, s-au conturat
unele legităţi. S-a demonstrat că factorii atmosferici nocivi sunt determinanţi în dezvoltarea
maladiilor alergice, în special a astmului bronşic, şi posedă efect cumulativ asupra organismului. Pe
când factorii hidrici nocivi acţionează indirect, provocând în primul rând dermatită atopică la copiii
mici, prezentându-se drept prim pas al “marşului atopic”, iar în consecinţă evoluând în astm
bronşic. Din punct de vedere al modului de viaţă, mediul urban contribuie la majorarea numărului
de copii cu maladii alergice, în special cu astm bronşic, din cauza prezenţei unui complex de factori
cauzali şi favorizanţi [5, 70, 107, 154].
Aspecte patogenetice de formare a patologiei atopice la copii
Sistemul imun este unul dintre sistemele homeostatice de bază, care ocupă un loc central în
declanşarea reacţiilor adaptative la influenţele diferiţilor factori. Reacţia patologică a sistemului
imun ca răspuns la influenţele externe serveşte drept cauză a apariţiei reacţiilor alergice.
Un rol aparte în patogeneza inflamaţiei alergice în AB îl joacă hiperproducţia
citochinmediată a imunoglobulinelor clasei E, fapt care stă la baza conceptului de dezechilibru
Th1/Th2 al limfocitelor. Actualmente, există numeroase opinii conform cărora s-a creat un
antagonism între patternul Th1 şi Th2: în mod foarte schematic, IFNγ diminuează activitatea Th2,
în timp ce IL-4 blochează calea Th1; dacă un răspuns este superior celuilalt, dezechilibrul apare
spontan [25, 28, 63, 121, 138, 165, 198, 220, 221, 223, 261].
Cu scopul revelării mecanismelor ecopatogenetice a fost efectuată analiza comparativă a
substratului imunologic în funcţie de calitatea mediului ambiant. Astfel, în localitătile cu condiţii
95
ecologice nefavorabile, 80% din copiii cu maladii alergice au avut hiperproducţie de IgE, nivelul
căruia a fost de 2 ori mai înalt comparativ cu cel al copiilor din zona de control (p<0,001); s-au
atestat diferenţe veridice între conţinutul IL-4 şi leucotrienă C4 (LTC4) (p<0,01).
Analiza individualizată a cazurilor cu suprapunere a manifestărilor clinice a constatat că
copiii din zone ecologic nefavorabile prezintă mai frecvent forme severe sau asociate ale maladiilor
alergice. Pe lângă aceasta, copiii mai mari au avut tulburări imune mai profunde, ceea ce denotă
slăbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub influenţa cronică nefavorabilă a factorilor
de mediu nocivi.
Rezultatele cercetărilor au demonstrat că la 2/3 din copiii cu maladii alergice din zone
ecologic compromise se depistează deficitul imun mediat T, manifestat prin reducerea limfocitelor
totale T (p<0,001), în special a fracţiei limfocitare cu funcţii supresive, ceea ce motivează majorarea
indicelui Th/Ts, în cazuri separate, de până la zece ori.
Aşadar, s-a stabilit că xenobioticii au efect stimulator asupra diferitelor verigi ale reacţiilor
imunopatologice, provocând la majoritatea copiilor dezvoltarea deficitului imun secundar cu
hiperimunoglobulinemie-E şi dezechilibru în sistemul citochinic, ceea ce sporeşte considerabil
riscul patologiei alergice şi al evoluţiei mai grave a lor. Un şir de cercetători au constatat că
produsele de ardere a combustibilului cauzează modificări directe imune în mucoasa căilor
respiratorii, ducând la dezechilibrul celulelor T-helper şi la prevalenţa celulelor de tip Th2 [22, 81,
116, 132, 152].
Analizând oscilaţiile indicilor imunologici la copii la diferite etape de evoluţie a maladiei
atopice, s-au evidenţiat unele legităţi de modificare a efectului biologic al acestora. Aşadar, în faza
acută a atopiei, practic la toţi copiii cu diverse forme nozologice nivelul IL-4 era sporit, ceea ce
stimulează producţia sporită a IgE, iar în faza de remisiune se blochează sinteza IL-4, nivelul căruia
scade de circa 2 ori (p<0,001), ceea ce induce reducerea corespunzătoare a IgE (p<0,001), se
conectează treptat mecanismul patochimic Th1. Aceste date corespund datelor literaturii de
specialitate. Însă la 50-70% din copii cu diferite forme clinice ale maladiilor alergice şi în faza de
remisiune continuă să persiste patternul Th2 de reacţionare imună, ceea ce sugerează opurtunitatea
corecţiei patogenice a tulburărilor menţionate cu scopul reducerii acutizărilor maladiei. Rezultatele
obţinute pot fi aliniate la concluziile unor cercetători în domeniu [25, 91, 121, 193, 220, 221, 240].
Datele imunologice s-au diferenţiat în funcţie de forma clinică a maladiei atopice.
Dezechilibrul imunologic s-a înregistrat în 47,8±10,4% din cazurile de DA, în 55,6±9,6% din
cazurile de alergoze respiratorii şi în 66,7±19,2% din cazurile de triadă atopică. Cele mai profunde
devieri imune au fost atestate la copiii cu alergoze respiratorii şi sindrom dermatorespirator.
96
Condiţiile iniţiale ale sensibilizării joacă un rol determinant atât pentru natura răspunsului
imun, precum şi la restimularea ulterioară. Evaluarea nivelului de IgE specifici şi a testelor cutanate
la copiii cu diverse manifestări alergice a evidenţiat legităţi ilustrative: pe fond de prevalenţă a
sensibilizării la alergenii alimentari (în 75,0% de cazuri), „marşul atopic” a fost acompaniat de
creşterea considerabilă a sensibilizării polivalente – până la 6 alergeni concomitent la copiii cu
semnele triadei atopice clasice.
Toate cele relatate confirmă ipoteza că „marşul atopic” este o evoluţie firească a maladiei
atopice – continuitatea tipică a dezvoltării manifestărilor clinice începând cu formele cutanate,
implicarea ulterioră a sistemului respirator, până la triada atopică [69, 79, 177, 188, 208, 230, 254].
Evaluarea funcţională respiratorie a copiilor cu simptome ale maladiilor alergice cu scopul
precizării diagnosticului a determinat prezenţa modificărilor atât la pacienţii cu patologie alergică a
sistemului respirator, cât şi la cei cu dermatită atopică. Astfel, aproape la toţi copiii cu semne de
astm bronşic (suspectaţi sau cei cu diagnosticul precizat) au fost determinate dereglări funcţionale
respiratorii de diferit grad, ceea ce sugerează un nivel insuficient de diagnosticare a AB şi,
respectiv, de tratament.
De menţionat, că tipul obstructiv al spirogramei a fost apreciat şi la circa 1/3 dintre copiii cu
manifestări cutanate ale maladiilor alergice, ceea ce, în conformitate cu datele literaturii, indică
prezenţa obstrucţiei bronşice şi hiperreactivitate a bronhiilor [65, 145, 150, 167]. În baza acestor
date putem presupune că modificările funcţionale sunt precedente manifestărilor clinice ale
astmului bronşic. Aprecierea unor indici sporiţi ai mediatorilor imuni, de rând cu hiperreactivitatea
bronhiilor în dermatita atopică la copii, ne sugerează că la aceşti copii a derulat deja „marşul
atopic”, deci ei au risc sporit de declanşare a astmului bronşic.
În acest context spirografia, fiind o metodă ieftină şi uşor de efectuat pentru aprecierea
obstrucţiei bronşice, poate fi utilizată în calitate de screening pentru delimitarea grupului de risc de
dezvoltare a AB la copiii mai mari de 5 ani.
În aşa fel, rezultatele investigaţiilor adiţionale ne permit să susţinem că substratul
imunologic la copiii cu patologie atopică este extrem de neuniform. Corelarea statistic veridică a
reperelor imunologice cu calitatea mediului ambiant ne demonstrează că factorii ecologici
condiţionează modificarea mecanismelor de reglare şi adaptare tradiţională a organismului,
realizarea predispoziţiei genetice şi dezvoltarea diferitelor reacţii imunopatologice ale organismului.
Deteriorarea imunologică şi cea funcţională, în pas cu „marşul atopic”, este un argument
convingător pentru afirmarea ipotezei evoluţiei succesive a maladiei atopice, de aceea măsurile
profilactice trebuie să fie perseverente şi continue la toate etapele de realizare a acestei patologii.
97
Astmul bronşic şi refluxul gastroesofagian la copii: explorarea interrelaţiilor
În ultimii ani tot mai mult se atenţionează asupra studierii stărilor patologice asociate
astmului bronşic, care ar putea avea efecte de agravare reciprocă [77, 82, 143, 185]. Unul dintre
subiectele de atenţie sporită este boala de reflux. Tulburările bronhopulmonare stau pe primul loc în
lista manifestrilor extraesofagiene ale BRGE, în terminologia engleză fiind menţionate printr-un
termen special – RARS (reflux–associated respiratory syndrome). Întrebarea-cheie privind
conexiunea dintre reflux şi AB este următoarea: joacă oare RGE un rol doar de moment-trigger al
bronhoobstrucţiei, sau este un participant cu drepturi egale al procesului patogenic?
Conform rezultatelor cercetării efectuate, răspândirea RGE printre copiii suferinzi de astm
constituie 80%, ceea ce confirmă cele mai „pesimiste” date ale literaturii, ce susţin că acest indice
oscilează între 30% şi 90% [76, 77, 115, 253]. Frecvenţa acuzelor legate de sistemul degistiv la
pacienţii cu RGE, comparativ cu cei cu indici optimi ai pH-metriei, erau statistic aceeaşi (p>0,05) şi
nu corela cu gradul de gravitate a refluxului, la fiecare al cincilea pacient tulburările respiratorii
fiind unicul semn clinic al RGE. Deci, fără aplicarea examenului instrumental special
diagnosticarea certă a maladiei de reflux la copii este imposibilă, deşi unii au întreprins încercări de
a elabora modele matematice de diagnostic timpuriu a esofagitei de reflux la cei cu AB în baza
semnelor clinice [Водопьян, 2003]. Dar anume monitoringul de 24 de ore a pH-ului esofagian ne
permite să detectăm faptul de reflux patologic, să apreciem caracterul acestuia, durata, corelaţia cu
simptomatica clinică [12, 82, 90].
În pofida părerilor că refluxul provoacă anume accesele nocturne de astm, analiza
simptomelor respiratorii la copiii astmatici cu BRGE nu a evidenţiat prevalenţa acceselor de
sufocare nocturne asupra celor diurne. Acest fapt a fost confirmat şi de datele pH-metriei, conform
cărora frecvenţa refluxurilor gastroesofagiene nocturne şi diurne pe parcursul a 24 de ore era
statistic egală (p>0,05). Acest fenomen nu confirmă ipoteza despre mecanismul de microaspiraţie în
dezvoltarea bronhospasmului la copiii cu reflux patologic [45, 90, 179], aceasta deci se atestă drept
una simplificată şi mecanică.
Mai mult ca atât, analiza efectuată ne oferă dreptul să discutăm despre existenţa unei stări
patologice inseparabile – hiperreactivitatea „bronhoesofagiană”. Astfel, la copiii cu astm bronşic au
fost cert mai înalte valorile aşa-numitor îndici „de frecvenţă” ai pH-metriei (de exemplu, numărul
total de refluxuri), în comparaţie cu indicii „temporali” (numărul de refluxuri cu durata > 5 min.),
chiar şi la cei care nu sufereau de boala de reflux gastroesofagian (conform indexului DeMeester).
Totodată, gradul de labilitate diurnă a bronhiilor corela semnificativ cu gradul de RGE (p<0,01).
Apoi, la cei cu astm bronşic în perioada de acces indicii рН-metriei, caracteristici RGE patologic,
erau de două ori mai înalţi decât la copiii cu AB în remisiune. Încă nu este clar ce stă la baza teoriei
98
despre un mecanism patogenetic unic – predispoziţia ereditară, disfuncţia neuroreglatoare,
inflamaţia alergică, modificările structurale sau influenţa factorilor ecologici.
Pentru a răspunde la această întrebare, a fost pentru prima oara întreprinsă încercarea de a
corela nivelul de activitate a inflamaţiei imune cu gradul de exprimare a RGE. Astfel, gradul de
manifestare a inflamaţiei alergice, marker al căruia este eozinofilia şi nivelul leucotrienelor în serul
bolnavilor, este invers proporţional cu gravitatea BRGE. Deci mecanismele patochimice de reacţie
imună, care condiţionează menţinerea inflamaţiei alergice în organism, au fost exprimate cert mai
slab la copiii astmatici cu boală de reflux. Aceste date, paradoxale la prima vedere, par să fie în
realitate o confirmare a caracterului paralel, nonimun de dezvoltare a acceselor de astm la această
categorie de pacienţi. Posibil, are loc procesul neurogen de agravare reciprocă a acestor două stări,
argumentat prin originea unică embrionară şi existenţa unui sistem unic de inervare a sistemului
respirator şi celui digestiv [82, 143].
Majoritatea cercetătorilor au ajuns la concluzia că RGE este caracteristic formelor grave de
AB [76, 77, 143, 235]. Conform rezultatelor noastre acest postulat a fost confirmat doar la nivel de
tendinţă (p>0,05). Probabil, pentru dezvoltarea formelor grave de AB la copii un rol mai important
au alţi factori, precum cei ereditari, imunologici etc., comparativ cu BRGE. În timp ce testul
bronhodilatator ne demonstrează că refluxul gasrtoesofagian concomitent micşorarează
sensibilatatea faţă de preparatele bronhodilatatoare, ceea ce conduce la persistarea simptomelor
astmatice.
Mulţi dintre cercetători consideră că BRGE este un factor-trigger al accesului de AB [45, 82,
90, 143], alţii susţin că astmul conduce la BRGE, provocând sporirea presiunii intratoracice şi
intargastrale din diverse motive [101, 253]. Există păreri că, posibil, refluxul la această categorie de
pacienţi este o manifestare a esofagitei eozinofilice [115]. Aceste contradicţii principiale ne
demonstrează complexitatea problemei. Rezultatele cercetării efectuate de noi confirmă că RGE nu
poate fi luat doar drept un factor-trigger de dezvoltare a accesului de bronhospasm. Există o
legătură patogenică cu mult mai profundă între aceste patologii, înţelegerea căreea va determina pe
viitor strategia şi tactica tratamentului acestui grup de pacienţi.
Poziţia modificatorilor leucotrienelor în strategia terapeutică a AB la copii
Succesele imunologiei clinice de ultimă oră completează cunoştinţele în domeniul
etiopatogeniei patologiilor alergice la copii, oferind alternative eficace de terapie în una dintre cele
mai severe maladii alergice – astmul bronşic. Una dintre direcţiile studiului nostru a fost testarea
eficienţei preparatelor antileucotrienice, care induc blocarea unei verigi importante în procesul
inflamator – a leucotrienelor, acţiunea directă a cărora induce spasmul musculaturii netede a
99
bronhiilor, secreţia excesivă de mucus, sporeşte permeabilitatea vaselor sangvine, ceea ce constituie
o cale patogenică de stopare a semnelor clinice ale maladiei atopice.
La baza selectării acestei metode de terapie au stat rezultatele cercetărilor noastre, care au
demonstrat că nivelul leucotrienei LTC4 în timpul acutizării astmului bronşic la copii depăşeşte cu
mult limitele optime (31,0±0,9 ng/ml faţă de 2,2±0,2 ng/ml la copiii lotului de control),
menţinându-se la un nivel comparativ înalt şi în perioada dintre crize. Unele studii au demonstart
că, chiar şi în cazul formelor uşoare de AB şi în remisiune, în căile respiratorii sunt prezente
mastocite şi eozinofile, care secretă leucotriene [53, 212, 213].
Datele literaturii de specialitate indică convingător la o acţiune antiastmatică cu potenţial
mare a antagoniştilor receptorilor leucotrienici. Antileucotrienele majorează veridic volumul
expirator maxim pe secundă (FEV1), reduc frecvenţa simptomelor diurne şi nocturne de AB,
precum şi necesitatea în β2-adrenimimetici cu acţiune rapidă [38, 43, 47, 96, 110, 128, 187]. Cu
toate acestea, locul preparatelor din acest grup în tratamentul astmului în prezent este intens
discutat. Există un număr redus de studii randomizate placebo-controlate la copii, iar datele
experimentale existente sunt insuficiente pentru a cunoaşte cu exactitate rolul interacţiunii
modificatorilor leucotrienelor (mLT) cu corticosteroizii administraţi în astmul bronşic [44, 53, 68,
147, 159, 171, 181].
Luând în consideraţie faptul că în prezent „standardul de aur” pentru tratamentul de bază al
AB la copii sunt steroizii inhalatori, este important de a cerceta interacţiunea modificatorilor
leucotrienelor cu aceste remedii. Studiul clinic randomizat efectuat („dublu-orb”, placebo-controlat)
s-a finisat cu o analiză şi o apreciere clinico-imunologică complexă a eficienţei unui astfel de
tartament complex în comparaţie cu monoterapia tardiţională cu CSi la copiii astmatici.
Studiul a inclus 40 de copii cu astm bronşic moderat persistent, care pe parcursul ultimelor
săptămâni nu obţineau un control deplin asupra maladiei, iar o pătrime dintre copii la momentul
testării s-au aflat în starea de acutizare a AB.
Analizând rezultatele obţinute, putem afirma că inducerea stabilizării clinice a maladiei prin
utilizarea preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira®) în doză zilnică de 5 mg, concomitent
cu doze mici de СSi (Flixotide, 200 µg/kg pe zi), survine deja pe pasrcursul primelor 4 săptămâni
ale studiului şi se menţine stabil pe parcursul întregii perioade a experimentului. Spre sfârşitul
săptămânii a 12-a, în urma tratamentului cu Zespira, s-au ameliorat statistic veridic toţi indicii
clinici ai pacienţilor: s-a redus de trei ori frecvenţa acceselor diurne de AB (p<0,05) şi trezirilor
nocturne din cauza simptomelor AB (p<0,01); a scăzut de trei ori necesitatea de folosire a
preparatelor bronhodilatatoare (p<0,01). De menţionat că accesele de AB pe fondul tratamentului cu
Zespira au avut de multe ori o evoluţie uşoară – practic fiecare al doilea acces s-a rezolvat spontan.
100
Eficienţa clinică a preparatului Zespira, exprimată prin obţinerea controlului asupra AB, a fost
confirmată şi prin îmbunătăţirea certă a indicilor funcţiei respiraţiei externe, care au crescut cu 20-
30% (p<0,05) şi în medie corespundeau normei (>80%). Numărul copiilor cu hiperreactivitate
bronhică s-a redus de 2,5 ori (p<0,01).
La pacienţii care au urmat monoterapie tradiţională cu glucocorticosteroizi inhalatori
(Flixotide, 200 µ/kg pe zi), pe parcursul primei luni de experiment a fost observat aşa-zisul „plato-
efect”: starea clinică a pacienţilor nu s-a modificat esenţial, ci doar în cazuri sporadice, conform
unor indici separaţi. Numai la sfârşitul săptămânii a 8-a a fost observată o tendinţă de ameliorare a
stării pacienţilor, iar efectul maxim survine abia spre sfârşitul lunii a treia de tratament. Totodată, pe
fon de monoterapia CSi la copii nu s-a înregistart o ameliorare semnificativă a indicilor spirografici
după cura de tratament, numărul pacienţilor cu semne de obstrucţie a bronhiilor severă practic nu s-
a redus.
În consecinţă, controlul asupra astmului, conform protocolul internaţional GINA-2006, au
atins 75,0±6,8% din pacienţii care au primit preparatul Zespira concomitent cu СSi şi numai
47,0±7,9% din pacienţii care au urmat monoterapia CSi (p<0,01). Astfel, la copiii cu astm bronşic
moderat persistent terapia combinată cu administrarea modificatorului leucotrienelor s-a dovedit a fi
mai eficientă, decât monoterapia cu CSi Flixotide în doză zilnică de 200 µg/kg.
Proprietăţile aditive ale mLT Zespira conduc nu numai la o stare stabilă a pacienţilor, dar şi
la reducerea dozei de steroizi inhalatori. În cercetarea noastră, stabilizarea clinică rapidă a maladiei
la copiii lotului de studiu sub influenţa tratamentului cu Zespira şi obţinerea controlului deplin
asupra maladiei, conform datelor clinice şi spirografice, a permis reducerea treptată a dozei de CSi
de 2-4 ori, fără daune pentru sănătate şi fără agravarea stării la 2/3 din copiii lotului de bază
(p<0,001). Efectul “hormonoreducător” al preparatelor antileucotrienice a fost menţionat şi în alte
studii: suplimentarea mLT este aproximativ echivalentă cu dublarea dozei de CSi [87, 98, 159, 171].
În acest context, este semnificativ rolul preparatelor antileucotrienice în calitate de terapie
„de intensificare” în cazul necesităţii administrării dozelor înalte de corticosteroizi la copii [87, 96,
106, 163]. Aceasta reduce riscul reacţiilor adverse provocate de hormoni, deoarece probabilitatea
acţiunii sistemice a acestora creşte proporţional cu doza administrată.
Totodată, s-a constatat că efectul clinic al preparatului Zespira şi ameliorarea indicilor
dinamici ai expiraţiei se făceau observate deja în primele zile de tratament. Acest rezultat poate
servi drept argument pentru aplicarea modificatorilor leucotrienelor în perioada acutizării AB la
copii. În prezent se întreprind cercetări în această direcţie [21, 97, 212].
101
Concomitent, pe fondul tratamentului antileucotrienic, s-a atestat ameliorarea clinică a rinitei
alergice asociate (RR=7,0; p=0,005), deşi efectul a fost unul mai modest în comparaţie cu cele
descrise în studii similare [51, 76, 159, 199].
Schemele moderne de terapie adecvată în AB presupun o influenţă asupra ambelor
componente patogenice – inflamaţia şi spasmul bronhiilor. Până în prezent, practic nu este studiat
gradul de influenţare a modificatorilor de leucotriene asupra procesului inflamator alergic cronic
[113, 181, 191].
Din momentul studierii structurii leucotrienelor, profilul activităţii lor biologice presupunea
eventuala lor implicare în reglarea răspunsului inflamator al organismului [Samuelsson, 1983]. Deşi
până în prezent mecanismul acestui fenomen nu este studiat până la capăt, se presupune că
leucotrienele cisteinice fortifică maturizarea şi migrarea eozinofilelor, contribuie la activarea
participanţilor răspunsului imun – a macrofagilor, limfocitelor Т şi B [39, 71, 183, 214, 240].
În studiul nostru, de rând cu analiza clinico-funcţională, a fost efectuată şi aprecierea
complexă a eficienţei imunologice a terapiei antileucotrienice, ceea ce a servit drept argument al
eficacităţii clinice a preparatelor studiate. S-a conchis că la copiii care au urmat tratament cu
Zespira, deja pe parcursul primei luni de tratament a survenit o cădere triplă a conţinutului de LTC4
în serul sangvin (p<0,001), s-a redus semnificativ nivelul de IL-4 (p<0,05), IL-12 (p<0,01), IL-2
(p<0,05). Paralel, pe fondul terapiei menţionate a survenit o creştere de trei ori a nivelului de IFN-γ,
antagonistului principal al interleuchinelor de tip Th2 (p<0,01).
Cele menţionate confirmă faptul că terapia antileucotrienică contribuie la descreşterea
intensităţii inflamaţiei alergice prin asanarea „mediului citochinic” şi conectarea răspunsului imun
la patternul Th1. Pe când steroizii, posedând acţiune antiinflamatoare universală directă şi indirectă,
deprimă neselectiv toate verigile imune[159].
Combinaţia steroidului inhalator cu modificatorul leucotrienelor în AB se prezintă nu numai
ca o sumare simplă a efectelor terapeutice a fiecăruia dintre remedii, ci este un caz de sinergism şi
autopotenţiere. Presupunem că acest fapt se explică prin aceea că scăderea nivelului de IL-2 şi IL-4
în sângele copiilor astmatici sporeşte receptivitatea căilor respiratorii la acţiunea
glucocorticosteroizilor [108].
De menţionat că efectul biologic identic al multor citochine creează posibilităţi largi de
compensare a deficitului unor mediatori cu alţi reprezentanţi ai acestora şi explică lipsa frecventă a
corelaţiei dintre starea „mediului citochinic” şi eficienţa clinică a terapiei [14, 39, 76, 91, 159, 160].
În această ordine de idei, se întreprind încercări de a elabora indici, calcularea cărora ar putea
reflecta obiectiv situaţia imunologică [63, 129, 223]. În studiul nostru clinic scăderea IL-4 a fost
insoţită de sporirea nivelului de IFNγ. De aceea, este logic a adopta în calitate de marker al gradului
102
de activitate a procesului inflamator alergic raportul IL-4/IFNγ. Astfel, dacă la copii, pe fondul
tratamentului antileucotrienic, acest index scădea permanent şi s-a micşorat de 3 ori (de la 1/2 până
la 1/6), atunci la copiii care au urmat terapia de bază tradiţională (CSi), după reducerea dublă pe
parcursul primei luni, rămânea fix până la finisarea experimantului. Aceste date corelează atât cu
evoluţia clinică a maladiei, cât şi cu dinamica indicilor funcţionali respiratorii la copii, ceea ce
confirmă că indexul IL-4/IFNγ poate fi utilizat în aprecierea eficienţei tratamentului şi în
individualizarea terapiei antiinflamatoare la copiii suferinzi de astm bronşic atopic.
Se consideră că aproximativ a treia parte dintre pacienţii cu AB nu manifestă răspuns la
administrarea de mLT [44, 97, 195], însă factorii predispozanţi determinanţi ai sensibilităţii
terapeutice individuale nu sunt identificaţi.
În concordanţă cu rezultatele studiului efectuat, la toţi pacienţii, pe fondul antileucotrienelor,
se determina ameliorarea indicilor clinico-funcţionali, însă a avut loc o selectivitate terapeutică: în
55% din cazuri modificatorul leucotrienelor a fost mai efcient, decât CSi. Totuşi, ¼ dintre pacienţi
n-au atins controlul deplin asupra astmului la administrarea preparatului mLT Zespira. Aceste date
ne-au sugerat să delimităm cel mai sensibil fenotip al astmului bronşic la terapia antileucotrienică.
Numărul mic de cazuri studiate nu ne-a permis să găsim asociaţii statistic veridice, însă s-au
evidenţiat un şir de tendinţe importante.
Astfel, vârsta medie a copiilor sensibili la terapia antileucotrienică a fost de 9,4±1,2 ani,
valori mai scăzute comparativ cu vârsta medie a celor ce nu au răspuns pozitiv la tratament (în
medie 13,1±1,4 ani, p<0,05). Tratamentul cu mLT Zespira era mai eficient la pacienţii care au
suferit primul caz de acces astmatic până la vârsta de 6 ani, comparativ cu cei care au avut un debut
mai tardiv al maladiei (66,7±13,6% faţă de 50,0±14,4%, respectiv). Sensibilitatea la terapia
antileucotrienică depindea de tipul factorului-trigger pentru acutizările maladiei: tratamentul era
eficient în 75-80% din cazuri, când în calitate de factor declanşator serveau condiţiile meteo
nefavorabile, efortul fizic sau cel emoţional, şi numai în jumătate din cazuri de astm virus- sau
polen- indus. Analizând dependenţa finalului reuşit al tratamentului de forma clinică a maladiei, am
constatat eficienţa înaltă la pacienţii care indicau preponderent accese nocturne de astm bronşic
(63,1±13,9% cazurilor) şi accese de sufocare (66,7±13,6%); eficienţă mai joasă – în forma clinică
manifestată prin tuse (la 42,8±14,3 % din copii). La fel, succesul tratamentului nu depindea de
faptul dacă copilul a primit tratament antiinflamator pe parcursul a trei luni precedente studiului
(inclusiv steroizi). Aceste date ne motivează să reflectăm serios asupra elaborării tacticii cercetărilor
ulterioare.
103
În contextul recomandărior practice, merită o atenţie deosebită faptul că eficienţa mLT
Zespira se manifesta deja în primele zile de tratament, ceea ce ne permite să recomandăm cure
scurte de terapie, cu scopul selectării pacienţilor receptivi la grupul respectiv de preparate.
Separarea eventualilor factori predictivi, care determină selecţia terapeutică la copiii cu astm
bronşic, poate constitui obiectul studiilor următoare, deoarece până în prezent nu este apreciat
gradul de influenţă a modificatorilor de leucotriene asupra restructurării arborelui bronhial. Nu sunt
descifrate interrelaţiile dintre mLT şi aspectul neurogen al inflamaţiei imune, căci este cunoscut
faptul că eicosanoizii, la care se referă şi leucotrienele, participă în biochimia neuropeptidelor.
Astăzi sunt acumulate dovezi veridice că variabilitatea răspunsului terapeutic la
antileucotriene se datorează polimorfismului genelor candidate, responsabile de enzimele sintezei
leucotrienelor (5-lipoxigenaza, LTC4-sintaza şi LTA4-hidrolaza). Posibil, descoperirile ştiinţifice în
acest domeniu vor asigura individualizarea tratamentului astmului bronşic în baza informaţiei
genotipice [128, 159, 195].
Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului clinic randomizat, putem să
concluzionăm că terapia combinată cu utilizarea mLT Zespira în doze licenţiate s-a dovedit a fi mai
eficientă decât monoterapia cu CSi Flixotide în doză zilnică 200µg/kg.
Pentru amplificarea credibilităţii statistice şi determinarea poziţiei cercetării noastră printre
alte studii în domeniu a fost efectuată meta-analiza datelor literaturii de specialitate (anexa 14). Cu
acest scop, utilizând surse privind datele bazate pe dovezi (Medline, Cochrane Register of
Controlled Trials, ClinicalTrials, Medscape), au fost identificate 31 de studii pediatrice despre
eficacitatea preparatelor antileucotrienice (aa. 1996–2007). După analiza conform criteriilor de
includere, doar 3 studii randomizate, „dublu-orb”, placebo-controlate au fost considerate eligibile
(10%), având deplină comunitate metodologică cu cercetarea dată după populaţia studiată, designul
studiului, durata intervenţiei şi evaluarea efectelor [97, 110, 181]. Studiile care nu corespundeau
criteriilor menţionate au fost excluse din analiză. Volumul eşantionului sumar a constituit 1108
copii. Reunind datele prin metoda statistică Mantel-Haenszel, a fost obţinut rezultatul statistic
general, care a confirmat faptul că tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast
(Zespira®, Singular®) la copiii cu astm bronşic moderat-persistent conduce la reducerea numărului
exacerbărilor maladiei aproximativ de 2 ori (RR=0,45; 95%CI:0,30-0,65; p<0,0001).
În concluzie, preparatul antileucotrienic Zespira, fiind un remediu antiastmatic eficient şi
inofensiv, poate fi utilizat în combinaţie cu steroizii inhalatori la copiii cu astm bronşic moderat
persistent în calitate de tratament aditiv, iar în cazul unei sensibilităţi înalte terapeutice – în calitate
de strategie de elecţie. Rezultatele analizei clinico-economice au demonstrat că schema de tratament
104
cu includerea preparatului Zespira este mai avantajoasă din punct de vedere al cheltuielilor
serviciilor asistenţei medicale, iar implementarea acestei scheme asigură utilizarea raţională a
bugetului sistemului ocrotirii sănătăţii.
Aplicarea imunoterapiei nespecifice în astmul bronşic la copii
Este dovedit faptul că AB reprezintă un proces cronic, caracterizat de predominarea Th2-
fenotipului imunităţii. La baza acestui proces stă deficitul imun cu insuficienţa producţiei de
citochine de tip Th1, în special IFNγ, care activează puternic fagocitoză şi asigură, astfel, protecţia
antivirală [65, 122, 149, 164]. Prin urmare, dezechilibrul în sistemul mediatorilor imuni
condiţionează predispoziţia înaltă spre infecţii respiratorii recidivante la copiii cu astm bronşic.
Totodată, infecţiile respiratorii virale se prezintă drept factor-trigger pentru declanşarea accesului de
astm bronşic, scad eficienţa tratamentului de bază, agravează evoluţia şi prognosticul maladiei [35,
63, 129, 231]. Se constată un “cerc vicios”, care obligă savanţii să elaboreze metode eficiente de
imunoterapie nespecifică a copiilor cu AB.
Există studii care descriu utilizarea imunomodulatorilor de geneză bacteriană în schemele de
terapie complexă a astmului bronşic la copii (Ribomunil, Bronhomunal, ИPC-19). Fiind în fond
vaccine bacteriene, preparatele în cauză activează sistemul monocitar-macrofagal, sporind astfel
rezistenţa nespecifică a organismului, ceea ce contribuie la reducerea frecvenţei infecţiilor
intercurente [231]. Neajunsul acestor terapii constă în faptul că remediile date activează numai
veriga imună antiinfecţioasă locală, contribuind doar indirect la ameliorarea statutului imun al
copilului.
Este cunoscută şi o altă metodă de terapie imunomodulatoare la copiii cu maladii cronice
pulmonare, inclusiv astm bronşic – utilizarea remediilor timometice sintetice de generaţia a doua
(Vilon). Metoda dată este invazivă (introducere intramusculară) şi suficient de eficientă, deoarece
preparatele timometice stimulează toate verigile imunităţii mediate celular (atât Th1 cât şi T2),
sporind, astfel, şi mai mult indicele imunoreglator (Th/Ts), care la copiii cu astm bronşic este din
start sporit de câteva ori. Astfel, metoda descrisă nu lichidează dezechilibrul imun prezent la aceşti
copii, efectul clinic pozitiv fiind obţinut numai la 1/3 dintre pacienţi [236].
Au fost întreprinse mai multe încercări de a demonstra eficienţa preparatelor interferonice în
protocoalele de management al astmului bronşic la copiii predispuşi concomitent spre infecţii
respiratorii. Menţionăm că IFNγ posedă atât activitate imunomodulatoare antivirală şi
antibacteriană, cât şi efect antiastmatic direct, inhibând răspunsul imunologic de tip Th2. Astfel, în
literatura de specialitate sunt descrise efectele interferonului recombinat (Viferon) [239]. Însă autorii
au propus cure îndelungate de terapie (6 săptămâni conform unei scheme speciale), ceea ce
105
condiţionează un preţ înalt al tratamentului, complianţă scăzută, provocată de negativismul
pacienţilor care sunt nevoiţi să urmeze câte 2-4 preparate zilnic, ani de-a rândul.
Spre deosebire de Viferon, preparatul interferonic testat Kipferon conţine un complex de
imunoglobuline A, M, G, ceea ce este un mare profit, deoarece, conform conceptului „anticorpurilor
blocanţi” [60, 120], IgG inhibează mai multe fenomene atopice, cum ar fi degranularea IgE-
dependentă a mastocitei.
Avantajele metodei studiate sunt: o eficienţă înaltă a imunocorecţiei datorită acţiunii exacte
asupra verigilor dereglate ale imunităţii, ceea ce conduce la normalizarea funcţiei respiraţiei externe
şi a stării clinice a pacienţilor. Datele acumulate pe parcursul studiului demonstrează că Kipferonul
posedă nu numai efect de substituţie, ci şi de interferonogeneză, stimulând producţia IFNγ propriu
în organism. Cu cât mai profunde sunt tulburările imune iniţiale, cu atât imunocorecţia a fost mai
eficientă (r=-0,81; p<0,001), fapt care impune necesitatea indicării terapiei imunomodulatoare la
copiii cu astm bronşic sever persistent.
Durata scurtă a curei de tratament (5 zile) oferă simplitate respectării prescripţiilor de către
pacieţi; metoda este de 5 ori mai ieftină comparativ cu metodele propuse anterior, ceea ce este
deosebit de important în condiţiile când pacientul cu astm bronşic este nevoit să urmeze o terapie
costisitoare de bază (β2-adrenomimetice selective, corticosteroide inhalatoare etc).
Generalizând poziţiile ştiinţifice de bază elaborate, putem să conchidem că cercetarea
efectuată a relevat conexiunii directe şi intermediare între condiţiile ecologice nefavorabile şi
caracterul clinico-evolutiv al astmului bronşic la copii şi a explicat principiile acestor interrelaţii la
nivel patogenic. Aşadar, riscul ecologic pentru dezvoltarea astmului varia esenţial în funcţie de
vârsta copiilor şi tipul poluanţilor, dar la baza lui stă influenţa xenobioticilor asupra verigilor
patogenetice profunde ale mecanismelor fiziologice de adaptare, cu modificarea calitativă a
reacţiilor imunologice ale organismului. Astfel, apare interacţiunea sinergetică a factorilor mediului
ambiant cu cei ereditari, biologici şi sociali, ceea ce cotribue la declanşarea patologiei alergice, în
special, a astmului bronşic la copiii expuşi şi asigură evoluţia mai gravă a maladiilor.
Astmul bronşic la copii se caracterizează prin multitudine etiologică, heterogenitatea
patternelor patogenetice, ceea ce impune necesitatea unei abordări terapeutice individualizate,
fenotip-specifice. Totodată, astmul este o manifesatare a atopiei sistemice la copii, de aceea
măsurile profilactice trebuie să fie perseverente şi continue la toate etapele de realizare a acestei
stări patologice.
106
CONCLUZII
1. Poluarea mediului influenţează dezvoltarea astmului bronşic (RR=1,7; 95%IC:1,1-2,4; p<0,02),
însă gradul riscului ecologic variază esenţial în funcţie de vârsta copiilor şi tipul poluanţilor:
aerul atmosferic poluat favorizează apariţia maladiei şi contribuie la o evoluţie mai gravă la
adolescenţi (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3 faţă de RR=1,1 la copiii sub 10 ani, p<0,001), pe când
factorii hidrici nocivi acţionează indirect, provocând primul pas al „marşului atopic”, şi
reprezintă un factor de risc major de astm la copiii mai mici de 10 ani (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9
comparativ cu RR=1,1 la adolescenţi, p<0,001).
2. Predispoziţia ereditară constituie un factor determinant pentru apariţia astmului bronşic la copii
(RR=3,7; 95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001), interconexiunea factorilor ereditari şi celor
ecologici contribuie la realizarea fenotipică a maladiei. Ameliorarea condiţiilor ecologice
ar diminua cu o treime morbiditatea prin astm bronşic la copii (%RA=37,5).
3. Acţiunea cronică a sarcinilor ecologice contribuie la o restructurare profundă a sistemului
imunocompetent, cu modificarea calitativă a mecanismelor fiziologice de adaptare a
organismului, provocând comutarea reacţionării imune la patternul Th2 – substrat imun al
atopiei: hiper-IL-4 (30,9±7,1 pg/ml, p<0,05); hiper-LTC4 (35,2±5,7 ng/ml, p<0,01), inhibarea
răspunsului imun celular T (reducerea limfocitelor totale T până la 0,97±0,1 x109/l; p<0,001),
în special a fracţiei supresive (majorarea indicelui Th/Ts de 10 ori, p<0,001) şi, în consecinţă,
dublarea sintezei de IgE (în medie 354,8±64,6 UI/ml, faţă de 164,6±37,2 UI/ml în lotul de
control, p<0,01).
4. Refluxul gastroesofagian acompaniază astmul bronşic la copii în 80,0±10,3% din cazuri,
contribuie la o evoluţie mai severă a maladiei şi reduce eficienţa terapiei standard. S-a stabilit o
legătură directă între gradul de severitate a RGE şi gradul de labilitate a bronhiilor (r=0,55;
p<0,01) şi o corelaţie invers proporţională cu gradul de manifestare a inflamaţiei alergice,
marker al căreia sunt eozinofilia şi nivelul leucotrienei C4 în ser (r= -0,46; p<0,05 şi r= -0,64;
p<0,01 respectiv), ceea ce confirmă faptul că RGE este o verigă patogenică nonimună în
dezvoltarea astmului bronşic, la baza căreia stă hiperreactivitatea “bronhoesofagiană”.
5. Tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®) oferă o eficienţă
terapeutică înaltă în astmul bronşic la copii, exprimată prin descreşterea intensităţii inflamaţiei
alergice (cădere triplă a conţinutului seric de LTC4, p<0,001; IL-4 – de 2 ori, p<0,05; paralel cu
107
creşterea de 3 ori a nivelului de IFNγ, p<0,01), ceea ce asigură obţinerea controlului asupra
maladiei la 75,0±6,8% din pacienţi (comparativ cu 47,0±7,9% la copiii cu monoterapie cu CSi,
p<0,01) şi reducerea dozei de steroizi de circa 2 ori (p<0,001), fapt care permite utilizarea
preparatelor antileucotrienice în calitate de remediu „hormon-reductor” sau în terapia de
fortificare la copiii cu astm bronşic; reducându-se de 2,4 ori cheltuielile financiare pentru
unitatea de eficacitate (30,4 lei/cură/pacient comparativ cu 74,2 – pe fondul monoterapiei
hormonale).
6. Modificarea metodei prin reducerea duratei de terapie imunomodulatoare cu remediul Kipferon
în tratamentul complex al astmului bronşic la copii ameliorează evoluţia maladiei drept rezultat
al echilibrării indicilor imunologici: scade nivelul de IL-4 în ser de circa 2 ori (p<0,001), IL-6 –
de 3,5 ori (p<0,001), se activează interferonogeneza – nivelul INFγ seric creşte de 3,5 ori
(p<0,001), ceea ce induce o remisiune stabilă, asigură complianţa înaltă şi un efect economic de
400 lei/cură/pacient în comparaţie cu alte scheme de imunocorecţie.
108
RECOMANDĂRI PRACTICE
1. A promova politica de stat, elaborată de Guvernul RM, la toate nivelurile administrative, pentru
a garanta securitatea sănătăţii populaţiei prin diminuarea poluării componentelor mediului, a
asigura accesul populaţiei rurale la surse calitative de apă potabilă etc.
2. A întreprinde acţiuni prioritare la nivelul medical şi cel educativ spre diminuarea influenţei
negative a factorilor predispozanţi, precum morbiditatea mamei în timpul gravidităţii, implicări
perinatale, trecerea precoce la alimentaţia artificială, fumatul activ sau pasiv, sensibilizarea
organismului cu alergeni menajeri şi alimentari etc.
3. Se impune screeningul sistematic cu utilizarea metodei standarde (Protocolul internaţional
ISAAC) în zone ecologic compromise, cu scopul depistării copiilor-„suspecţi” la maladii
alergice pentru diagnosticarea oportună a patologiilor date şi suspendarea „marşului atopic”.
4. Se recomandă utilizarea spirografiei la copiii mai mari de 5 ani cu statut atopic în calitate de test-
screening, pentru aprecierea hiperreactivităţii bronhiilor şi delimitarea copiilor suspectaţi de
astm bronşic.
5. Pacienţilor care nu răspund adecvat la tratamentul standard al astmului bronşic li se va indica
examinarea suplimentară pentru excluderea refluxului gastroesofagian şi corecţia terapeutică
oportună, în special în cazul testului spirografic bronhodilatator negativ (sporirea FEV1 < 12%
peste 15 minute după inhalarea a 2 pufuri de Salbutamol), asociat cu labilitatea înaltă diurnă a
bronhiilor (> 20%, conform datelor de peak-flow-metrie); corecţie terapeutică oportună în cazul
depistării BRGE.
6. A recomanda preparatul antileucotrienic Zespira în doze licenţiate la copiii cu astm bronşic
moderat persistent, în complex cu tratamentul hormonal cu reducerea treptată a dozei de steroizi
inhalatori de 2 ori după obţinerea controlului deplin asupra maladiei (conform datelor clinice şi
celor spirografice). Cura scurtă de terapie antileucotrienică poate servi drept criteriu pentru
delimitarea pacienţilor cu sensibilitate terapeutică înaltă şi alegerea tacticii curative individuale.
7. Considerăm raţională includerea preparatului antileucotrienic Zespira în „Lista medicamentelor
compensate din fondurile asigurării obligatorii de asistenţă medicală” a CNAM pentru copiii
suferinzi de astm bronşic.
8. A prescrie imunomodulatorul interferonic Kipferon, în complex cu terapia de bază a astmului
bronşic la copiii frecvent bolnavi de IRVA în stadiu de remisiune a bolii, în calitate de remediu
eficient de profilaxie a acutizărilor maladiei. Schema de tratament: 250 000 şi 500 000 UI
(respectiv pentru copiii mai mici sau mai mari de 7 ani) cu interval de 12 ore, 5-10 zile.
109
REZUMAT Marina ARAMĂ
INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI, MECANISMELOR
PATOGENETICE ŞI EVOLUŢIEI CLINICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII
Lucrarea prezintă rezultatele studiului de cohortă al 854 de copii din localităţi cu diferit grad de
poluare a aerului atmosferic şi a apei potabile. Screeningul cu utilizarea protocolului standard (ISAAC) a
relevat simptome ale astmului bronşic (AB) în anamneză la 11,0±1,1% din respondenţi. Acest indice se
înregistra de 1,5 ori mai frecvent în zonele ecologic compromise (p<0,05) şi de 2 ori mai frecvent în mediul
urban, comparativ cu cel rural (p<0,001). S-a stabilit că influenţa aeropoluanţilor favorizează apariţia AB şi
contribuie la evoluţia mai gravă a maladiei la adolescenţi (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3; p<0,001), pe când
consumul apei necalitative provoacă primul pas al “marşului atopic” – eczema – şi majorează riscul formării
astmului la copiii mai mici de 10 ani (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001).
A fost demonstrat faptul că în condiţiile sarcinii ecologice la copii se activizează patternul Th2 de
reacţionare imună: se dezvoltă deficitul imun T-celular (0,97±0,1 x109/l; p<0,001) cu majorarea indicelui
Th/Ts (p<0,001), creşte conţinutul în ser al IL-4 (30,9±7,1 pg/ml, p<0,05), LTC4 (35,2±5,7 ng/ml, p<0,01)
şi IgE total (354,8±64,6 UI/ml, faţă de 164,6±37,2 UI/ml în lotul de control, p<0,01).
Prin рН-metrie gastroesofagiană de 24 de ore a fost diagnosticat reflux patologic la 80,0±10,3% din
copiii cu AB. S-a stabilit că gradul de severitate a RGE corelează direct cu gradul de labilitate a bronhiilor
(r=0,55; p<0,01) şi este invers proporţional cu markerii inflamaţiei alergice – eozinofilia (r= -0,46; p<0,05)
şi nivelul leucotrienei C4 în ser, (r= -0,64; p<0,001), ceea ce confirmă faptul că RGE este o verigă patogenică
nonimună în mecanismul dezvoltării astmului bronşic.
Rezultatele studiului clinic randomizat „dublu-orb”, placebo-controlat au confirmat că alăturarea
modificatorului leucotrienelor Montelukast (Zespira®), în tratamentul complex de bază la copiii cu astm
bronşic moderat persistent asigură efectul antiinflamator aditiv (se reduce de 3 ori conţinutul seric de LTC4,
p<0,001; IL-4 – de 2 ori, p<0,05; paralel creşte triplu nivelul de IFNγ, p<0,01), ceea ce permite obţinerea
controlului asupra AB la 75,0±6,8% din pacienţi (comparativ cu 47,0±7,9% la copiii cu monoterapie 200 µg/kg
de Flixotide, p<0,01) şi micşorarea dozei de corticosteroizi inhalatori de circa 2 ori (p<0,001), reducându-se
de 2,4 ori cheltuielile financiare pentru unitatea de eficacitate.
S-a demonstrat că administrarea unor cure scurte de terapie cu preparatul imunomodulator Kipferon
la copiii cu AB, frecvent bolnavi de IRVA, restabileşte echilibrul indicilor imunologici, scăzând semnificativ
nivelul de IL-4 şi IL-6 în ser (p<0,001), activizând interferonogeneza (p<0,001), ceea ce conduce la creşterea
imunităţii nespecifice şi asigură profilaxia excerbării astmului bronşic. Efectul economic constituie
400 lei/cură/pacient, în comparaţie cu alte scheme de imunocorecţie.
Cuvintele-cheie: copii, astm bronşic, aeropoluanţi, poluarea apei potabile, factori de risc, reflux
gastroesofagian, inflamaţie alergică, citochine, modificator al leucotrienelor, imunomodulare.
110
SUMMARY Marina ARAMA
INTERCONNECTION BETWEEN ENVIRONMENTAL FACTORS, PATHOGENETIC
MECHANISMS AND CLINICAL COURSE OF PAEDIATRIC ASTHMA
The cohort study is based on an analysis of 854 children residing in areas with varying levels of air
and drinking water pollution. Standard protocol screening (ISAAC) revealed symptoms of bronchial asthma
in the anamnesis of 11.0±1.1% respondents. This indicator was 1.5 times higher in the compromised zones
compared to control, (p<0.05), and 2 times higher in urban settings compared to the rural zones (p<0.001). It
was established that the exposure to outdoor air pollutants increases the risk of asthma and contributes to a
more severe course in adolescents (RR=3.4; 95%IC: 1.6-7.3; p<0.001); the use of poor quality water, triggers
the first step “the atopic march” – eczema, and increases the likelihood of asthma evolution in children
before 10 years (RR=6.4; 95%CI: 1.1-35.9; p<0.001).
It is demonstrated that environmental stress in children leads to activation of Th2-pattern immunity:
the T-cell immunodeficiency develops (0.97±0.1x109/l, p<0.001) with an increase of Th/Ts (p<0.001), the
blood levels of IL-4 increase (30.9±7.1 pg/ml, p<0.05), LTC4 (35.2±5.7 ng/ml, p<0.01) and total IgE
(354.8±64.6 IU/ml, versus 164.6±37.2 IU/ml in the control group, p<0.01).
24-h gastroesophageal рН-monitoring revealed pathological reflux in 80.0±10.3% of children with
asthma. It was established that the severity of the GERD correlates with the degree of bronchial lability
(r=0.55; p<0.01), an was inversely proportional to the markers of allergic inflammation – eosinophillia
(r= -0.46; p<0.05) and the blood level of LTC4, (r= -0.64; p<0.001), which justifies the view that GER is a
nonimune pathogenetic link of the mecahanism of evolution of asthma in children.
A double blinded placebo-controlled clinical trial demonstrated that inclusion of Montelukast
(Zespira®), a leucotriene modifier, in the controller medications for children with moderate asthma ensures
an additive anti-inflamatory effect (a 3-fold reduction of blood levels of LTC4, p<0.001; a 2-fold reduction of
IL-4, p<0.05; 3-fold increase in the level of γIFN, p<0.01), which allows to achieve controlled asthma in
75.0±6.8% patients (compared to 47.0±7.9% on therapy with 200 µg/kg of Flixotide, p<0.01) and a 50%
reduction in the doses of inhaled corticosteroides (p<0.001), thus reducing 2.4 times the financial cost of
achieving a unit of effect.
It was demonstrated that a short immunomodulative treatment course with Kipferone, in children
with asthma and with frequent episodes of respiratory infections, restores the immunological balance, and
significantly reduces the blood level of IL-4 and IL-6 (p<0.001), activates the interferonogenesis (p<0.001),
which increases the non-specific immunity and provides protection from asthma exacerbations. The
economic effect is 40$/treatment course/patient compared to other schemes of immunocorrection.
Кey words: children, bronchial asthma, air pollution, potable water pollution, risk factors,
gastroesophageal reflux, allergic inflammation, cytokine, leukotriene modifier, immunomodulation.
111
РЕЗЮМЕ Марина АРАМЭ
ВЗАИМОСВЯЗЬ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ
МЕХАНИЗМОВ И КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У
ДЕТЕЙ В работе представлены результаты когортного исследования 854 детей, проживающих на
территориях с различным уровнем загрязнения воздуха и питьевой воды. Скрининг с использованием
стандартного протокола (ISAAC) выявил наличие симптомов бронхиальной астмы (БА) в анамнезе
11,0±1,1% опрошенных. Этот показатель в экологически компромиссных зонах был в 1,5 раза выше,
чем в контрольных (p<0,05), в городе – в 2 раза выше, чем в селе (p<0,001). Установлено, что
воздействие аэрополлютантов проявляет максимальный риск формирования БА и способствует более
тяжелому её течению у подростков (RR=3,4; 95%IC:1.6-7.3; p<0,001), а употребление некачественной
питьевой воды, провоцируя первый шаг “атопического марша” – экзему, повышает вероятность
развития астмы у детей до 10 лет (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001).
Доказано, что в условиях экологических нагрузок у детей активизируется Th2-паттерн
иммунитета: развивается T-клеточный дефицит (0,97±0,1x109/л, p<0,001) с повышением индекса
Th/Ts (p<0,001), увеличивается содержание в крови ИЛ-4 (30,9±7,1 пг/мл, p<0,05), ЛТC4 (35,2±5,7 нг/мл,
p<0,01) и общего IgE (354,8±64,6 МЕ/мл, против 164,6±37,2 МЕ/мл в группе контроля, p<0,01).
Суточная гастроэзофагеальная рН-метрия выявила патологический рефлюкс у 80,0±10,3%
детей с БА. Было установлено, что степень тяжести ГЭР коррелирует со степенью лабильности
бронхов (r=0,55; p<0,01) и обратно пропорциональна маркёрам аллергического воспаления –
эозинофилии (r= -0,46; p<0,05) и уровню ЛТC4, в крови (r= -0,64; p<0,001), что дает право считать
ГЭР неиммунным патогенетическим звеном в механизме развития БА у детей.
В ходе двойного “слепого”, плацебо-контролируемого клинического испытания было
доказано, что подключение модификатора лейкотриенов Зеспира в комплекс базисной терапии детей
с БА среднетяжелого течения обеспечивает аддитивный противовоспалительный эффект (снижение
уровня ЛТC4 в крови в 3 раза, p<0,001; ИЛ-4 – в 2 раза, p<0,05; повышение γИФН в 3 раза, p<0,01),
что позволяет достичь полный астма-контроль у 75,0±6,8% пациентов (по-сравнению с 47,0±7,9% на
фоне 200 мкг/кг Фликсотида, p<0,01) и двукратно снизить дозу ингаляторных стероидов (p<0,001).
Показано, что короткий курс лечения иммуномодулятором Кипферон у детей с БА, часто
болеющих ОРВИ, восстанавливает иммунологический дисбаланс, достоверно снижая в крови
уровень ИЛ-4 и ИЛ-6 (p<0,001), активируя интерфероногенез (p<0,001), что повышает
неспецифический иммунитет и обеспечивает профилактику обострений БА. Экономический эффект
составляет 400 леев/курс/пациент в сравнении с другими схемами иммунокоррекции.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, аэрополлютанты, загрязнение питьевой воды, факторы
риска, рефлюкс, аллергическое воспаление, цитокины, модификатор лейкотриенов, иммуномодуляция.
112
LISTA ABREVIERILOR
ISAAC – International Study of Asthma and Allergy in Childhood
GINA – Global Initiative for Asthma
ICCAD II – International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II
ARIA – Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
ERS – European Respiratory Society
AB – astmul bronşic
DA – dermatită atopică
RA – rinită alergică
SDR – sindrom dermatorespirator
%ZLAB – procentul zilelor libere de astm bronşic
FRE – funcţia respiraţiei externe
FVC – capacitatea vitală forţată
FEV1 – volumul expirator maxim pe secundă
PEF – debitul expirator de vârf
MEF25-75 – debitul expirator mediu la jumătatea capacităţii vitale
FEV1/FVC – Indexul Tiffeneau
HRB – hiperreactivitatea bronhiilor
Th – limfocite T-helper
IgE – imunoglobulina E
IFNγ – interferon-gama
IL-2, 4, 6, 12 – interleuchine 2, 4, 6, 13
LTC4 – leucotriena C4
CSi – corticosteroizii inhalatori
mLT – modificatorul leucotrienelor
RR – risc relativ (odds ratio)
%RA – procentul de risc atribuabil
113
BIBLIOGRAFIE
1. ADAMS NP, BESTALL JC, JONES P, et al. Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Issue 3, CD003534.
2. AKBARI O., FAUL J., HOYTE E., et al. CD4+ invariant T-cell-receptor + natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354 (11), p.1117-1129.
3. ANONYM. A plea to abandon asthma as a disease concept. Lancet, 2006, vol.368, p.705. 4. APTER AJ, SZEFLER SJ. Advances in adult and pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol,
2006, vol.117 (3), p. 512-518. 5. ARRUDA LK, SOLE D., BAENA-CAGNANI CE. Risk factors for asthma and atopy. Curr
Opin in Allergy & Clin Immun, 2005, vol.5 (2), p.153-159. 6. ARSHAD S., BATEMAN B., MATTHEWS S. Primary prevention of asthma and atopy
during childhood by allergen avoidance in infancy: a randomised controlled study. Thorax, 2003, vol.58 (6), p.489-493.
7. ASHER MI et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phase One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet, 2006, vol.368, p.733–743.
8. AYRES J., JYOTHISH D., NINAN T. Brittle asthma. Paediatr Respir Rev, 2004, vol.5 (1), p.40-44.
9. BACHAR L., BONER A., CARLSEN P., et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008, vol.63, p.5-34.
10. BAENA-CAGNANI C., ROSSI G., CANONICA G. Airway remodelling in children: when does it start? Curr Opin Allergy & Clin Immun, 2007, vol.7 (2), p.196-200.
11. BAI T., KNIGHT D. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences. Clinical Science, 2005, vol.108 (6), p.463-477.
12. BARCLAY L. New Guidelines for Esophageal Reflux Testing. Am J Gastroenterol, 2007, vol.102, p.668-685.
13. BAREN JM, BOUDREAUX ED, BRENNER BE, et al. Randomized controlled trial of emergency department interventions to improve primary care follow-up for patients with acute asthma. Chest, 2006, vol.129 (2), p.257-265.
14. BARTOLI M., BACCI E., CARNEVALI S., et. al. Clinical assessment of asthma severity partially corresponds to sputum eosinophilic airway inflammation. Respir Med, 2004, vol.98 (2), p.184-193 (ISSN: 0954-6111).
15. BATEMAN ED, BOUSHEY HA, BOUSQUET J, et al. GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170 (8), p.836-844.
16. BECKER A, LEMIERE C, BERUBE D, et al. Summary of recommendations from the Canadian Asthma Consensus Guidelines. Canadian Med Association J, 2005, vol.173 (6), p.3-11.
17. BEGGS P., BAMBRICK H. Is the Global Rise of Asthma an Early Impact of Anthropogenic Climate Change? Environ Health Perspect, 2005, vol.113 (8), p.915-919.
114
18. BERRY MA, HARGADON B, SHELLEY M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354, p.697-708.
19. BEUTHER D., WEISS S., SUTHERLAND E. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.174 (2), p.112-119.
20. BIERBAUM S., HEINZMANN A. The genetics of bronchial asthma in children. Respiratory Medicine, 2007, vol.101 (7), p.1369-1375.
21. BISGAARD H., ZIELEN S., GARCIA-GARCIA M., et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005, vol.171 (4), p.315-322.
22. BLECK B., TSE D.B., JASPERS I., et al. Diesel exhaust particle-exposed human bronchial epithelial cells induce dendritic cell maturation. J Immunol, 2006, vol.176, p.7431.
23. BOTNARU, VICTOR. Evaluarea funcţională respiratory. Chişinău, 2007, 100p. 24. BOUSQUET J., VAN CAUWENBERGE P., KHALTAEV N., et al. Allergic rhinitis and its
impact on asthma (ARIA). WHO. Pocket Guide, 2002, vol. 23, p.5-6. 25. BOYCE J. Mast cells: beyond IgE. Review. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (1), 24-32.
26. British Guideline on the Managenent of Astma. British Thoracic Society. Quik Referance Guide, 2004 (ISBN 1 899893 28 8). Available at: www.brit-thoracic.org.uk.
27. BRUSSEE J., SMIT H., VAN STRIEN R., et al. Allergen exposure in infancy and the development of sensitization, wheeze, and asthma at 4 years. J Allergy Clin Immunol, 2005, p.115-946 (ISSN: 0091-6749).
28. BUMBACEA D., CAMPBELL D., NGUYEN L., et al. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J, 2004, vol.24 (1), p.122-128.
29. BURNEY P., NEWSON R., BURROWS M. The effects of allergen in outdoor air on both atopic and nonatopic subjects with airway disease. Allergy, 2008, vol.63, p.542-546.
30. BUSH A. Treatment of the wheezing infant: a phenotype based approach. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.3-4 (ISSN 1512-2778).
31. California Environmental Protection Agency: Office of Environmental Health, Hazard Assessment. Health effects of exposure to environmental tobacco smoke, 2003. Available at: http://www.oehha.org/air/environmental_tobacco/ finalets.html.
32. CARROLL W. Asthma genetics: pitfalls and triumphs. Paed Respir Reviews, 2005, vol.6, p.68-74.
33. CĂRA A., BUNTINX F. Industrial air pollution and children's respiratory health: A natural experiment in Călăraş. Eur J of Gener Pract, 2007, vol.13 (3), p.135-143.
34. CHAN-YEUNG M., DIMICH-WARD H. Respiratory health effects of exposure to environmental tobacco smoke. Respirology, 2005, vol.10 (4), p.553.
35. CHAN-YEUNG M., BECKER A. Primary prevention of childhood asthma and allergic disorders. Review. Curr Opin Allergy & Clin Immun, 2006, vol.6 (3), p.146-151.
36. CHEN Y., RENNIE D., CORMIER Y., et al. Sex specificity of asthma associated with objectively measured body mass index and waist circumference: the Humboldt study. Chest, 2005, vol.128, p.3048-3054.
37. CHANG A, GAFFNEY J, EASTBURN M, et al. Cough quality in children: a comparison of subjective vs. bronchoscopic findings. Resp Research, 2005, vol.6 (1), p.3.
115
38. CHANG A., WINTER D., ACWORTH J. Leukotriene receptor antagonist for prolonged non-specific cough in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD005602.
39. CIPRANDI G. et al. Nasal cytokine modulation by montelukast in allergic children, pilot study. Allerg Immunol (Paris), 2003, vol.35 (8), p.295-299.
40. Circular. Acute Management of Infants and Children with Asthma. NSW Health departament by Guidelines for the hospitalisation of Children. From The Cochrane Library, Issue 1, 2005.
41. COHN L., ELIAS J., CHUPP G. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu Rev Immunol, 2004, vol.22, p.789-815.
42. COVAR RA, SPAHN JD, MURPHY JR, SZEFLER SJ. Childhood Asthma Management Program Research Group. Progression of asthma measured by lung function in the childhood asthma management program. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170 (3), p.234-241.
43. COURTNEY A., DANIEL F., MCCARTER M., POLLART S. Childhood Asthma: Treatment Update. American Family Physician, №10, 2005, vol.71.
44. DAHLEN SE. Treatment of asthma with antileukotrienes: first line or last resort therapy? Eur J Pharmacol, 2006, vol.533, p.40-56 (PMID: 16510137).
45. DAL NEGRO R. and AUBIER M. Broncheal asthma and gastroesophageal reflux. In: Asthma (Ed. F.Chug, L.M.Fabbri). Eur Res monograph, 2003, p. 260-277.
46. DEL-RIO-NAVARRO B., FANGHÄNEL G., BERBER A., et al. The relationship between asthma symptoms and anthropometric markers of overweight in a Hispanic population. J Investig Allergol Clin Immunol, 2003, vol.13 (2), p.118-23 (ISSN: 1018-9068).
47. DEVILLIER P., BACCARD N., ADVENIER C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma. Pharmacol. Res., 1999, vol.40 (1), p.3-13.
48. DIK N, TATE RB, MANFREDA J, et al. Risk of physician-diagnosed asthma in the first 6 years of life. Chest, 2004, vol.126, p.1147-1153.
49. DINAKAR C. Monitoring of asthma control in children. Review. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2006, vol.6 (2), p.113-118.
50. DIXON A. et al. Allergic rhinitis and sinusitis in asthma: differential effects on symptoms and pulmonary function. Chest, 2006, vol.130, p.429-435.
51. DOKIC D. Asthma and rhinitis part of cronic allergic respiratory syndrome. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.10-11 (ISSN 1512-2778).
52. DUCA G., CAZAC V., GÎLCA G. Poluanţi Organici Persistenţi. Starea actuală şi evaluarea capacităţilor de monitoring în Republica Moldova. Chişinău. 2004, 52 p.
53. DUCHARME FM, Di SALVIO F. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Systematic Reviews, 2004, Issue 4, CD002314.
54. EDER W., EGE M., VON MUTIUS E. The asthma epidemic. N Engl J Med, 2006, vol.355 (21), p.2226-2235.
55. EGGLESTON P., DIETTE G., LIPSETT M., et al. Lessons Learned for the Study of Childhood Asthma from the Centers for Children's Environmental Health and Disease Prevention Research. Environ Health Perspect, 2005, vol.113 (10), p.1430-1442 (ISSN: 0091-6765).
116
56. ELLWOOD P., ASHER MI, BEASLEY R., et al. The international study of asthma and allergies in childhood (ISAAC): phase three rationale and methods. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2005, vol.9, p.10-16.
57. ESTELLE F., SIMONS R. Moving forward in pediatric allergy and immunology. Pediatr. Allergy Immunol, 2003, vol.14 (4), p.243-245.
58. FEDERICO M., COVAR R., BROWN E., et al. Racial differences in T-lymphocyte response to glucocorticoids. Chest, 2005, vol.127 (2), p.571-578.
59. FLEMING L., WILSON N., BUSH A. Difficult to Control Asthma in Children. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (2), p.190-195.
60. FLICKER S., VALENTA R. Renaissance of blocking antibody concept in type I allergy. Int Arch All Immunol, 2003, vol.132, p.13-24.
61. FORASTIERE F., SUNYER J., FARCHI S., et al. Number of offspring and maternal allergy. Allergy, 2005, vol.60, p.510-514.
62. FORD ES. The epidemiology of obesity and asthma. Review. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (5), p.897-909.
63. FRIEDLANDER S., JACKSON D., GANGNON R., et al. Viral infections, cytokine dysregulation and the origins of childhood asthma and allergic diseases. Review. Ped Infectious Disease J, 2005, vol.24 (11), p.170-176.
64. FRIEDMAN N., ZEIGER R. The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115, p.1238.
65. FUHLBRIGGE A. Asthma severity and asthma control: symptoms, pulmonary function, and inflammatory markers. Curr Opin Pulm Med, 2004, vol.10 (1), p.1-6 (ISSN: 1070-5287).
66. GALLI S., KALESNIKOFF J., GRIMBALDESTON M., et al. Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent advances. Ann Rev Immunol, 2005. vol.23, p.749-786.
67. GAO PS, HUANG SK. Genetic aspects of asthma. Panminerva Med. 2004, vol. 46, p.121-134.
68. GARCIA-GARCIA ML, WAHN U., GILLES L., et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics, 2005, vol.116 (2), p.360-369.
69. GARCIA-MARCOS L, QUIROS AB, et al. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain. Allergy, 2004, vol.59 (12), p.1301-1307.
70. GAUDERMAN W., AVOL E., LURMANN F., et al. Childhood asthma and exposure to traffic and nitrogen dioxide. Epidemiology, 2005, vol.16, p.737-743.
71. GELFAND E., DAKHAMA A. CD8+ T lymphocytes and leukotriene B4: novel interactions in the persistence and progression of asthma. J Allergy Clin Immun, 2006, vol.117 (3), p.577-582.
72. GERN J., REARDON C., HOFFJAN S., et al. Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (2), p.307-314.
117
73. GILBERT N., GOLDBERG M., BECKERMAN B., et al. Assessing spatial variability of ambient nitrogen dioxide in Montreal, Canada, with a land-use regression model. J Air Waste Manag Assoc, 2005, vol.55 (8), p.1059-1063.
74. GILLILAND F., BERHANE K., ISLAM T., et al. Obesity and the risk of newly diagnosed asthma in school-age children. Am J Epidemiol, 2003, vol.158, p.406-415.
75. GILMOUR M., JAAKKOLA M., STEPHANIE J. How Exposure to Environmental Tobacco Smoke, Outdoor Air Pollutants, and Increased Pollen Burdens Influences the Incidence of Asthma. Environ Health Perspect, 2006, vol.114 (4), p.627-633.
76. Global srtategy for asthma management and prevention (GINA), 2006, 90 p. Available from http://www.ginasthma.org.
77. GOLD BD. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the relationship. Review. J of Pediatrics, 2005, vol.146 (3), p.13-20.
78. GOLD BD, WRIGHT R. Population disparities in asthma. Review. Annual Review of Public Health, 2005, vol.26, p.89-113.
79. GOLD M., KEMP A. Atopic disease in childhood. MJA, 2005, vol.182 (6), p.298-304.
80. GOLDBERG S., ERAN I., SCHWARTZ SH. Asthma Prevalence, Family Size, and Birth Order. Chest, 2007, vol.131 (6), p.1747-1752.
81. GORDIAN M., HANEUSE S., WAKEFIELD J. An investigation of the association between traffic exposure and the diagnosis of asthma in children. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2006, vol.16, p.49-55.
82. GORENSTEIN A., LEVINE A., BOAZ M., et al. Severity of acid gastroesophageal reflux assessed by pH metry: is it associated with respiratory disease? Pediat Pulmonol, 2003, vol.36 (4), p.330-334.
83. GOTZSCHE P., JOHANSEN H., SCHMIDT L., BURR M. House dust mite control measures for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004(4), CD001187.
84. GRIGG J. Management of paediatric asthma. Postgrad Med J, 2004, vol.80 (947), p.535-540. 85. GREEN R., BRIGHTLING C., BRADDING P. The Reclassification of Asthma Based On
Subphenotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (1), p.43-50. 86. GRONEBERG D., QUARCOO D., FROSSARD N., FISCHER A. Neurogenic mechanisms in
bronchial inflammatory diseases. Allergy, 2004, vol.59 (11), p.139-152. 87. GUILBERT T., MORGAN W., ZEIGER R., et al. Long-term inhaled corticosteroids in
preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354 (19), p.1985-1997. 88. HAGENDORENS M., EBO D., SCHUERWEGH A., et al. Differences in circulating
dendritic cell subtypes in cord blood and peripheral blood of healthy and allergic children. Clin Exp Allergy, 2003, vol.33(5), p.633-639.
89. HALONEN M., STERN D. Predicting the course of asthma. Allergy Asthma Proc, 2006, vol.27, p.328-331.
90. HARDING S. Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin North Am, 2005, vol.25, p.131.
91. HARTEL C., ADAM N., STRUNK T., et al. Cytokine responses correlate differentially with age in infancy and early childhood. Clin Exp Immunol, 2005, vol.142, p.446-453.
118
92. HOFFJAN S., OSTROVNAJA I., NICOLAE D., et al. Genetic variation in immunoregulatory pathways and atopic phenotypes in infancy. J. Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113, p.511-518.
93. HOLGATE S., POLOSA R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.780-793.
94. JADAD A., MOHER M., BROWMAN G., et al. Systematic reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ, 2000, vol.2, p.224-241.
95. JAMES A. Airway remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med, 2005, vol.11 (1), p.1-6. 96. JEREMY D., MARK H. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma
among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics, 2006, vol.118, p.344-345.
97. JOHANSTON NW, MANDHANE PJ, DAI J, et al. Attenuation of the September Epidemic of Asthma Exacerbations in Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to Usual Therapy. Pediatrics, 2007, vol.120 (3), p.e702-e712.
98. JOOS S, MIKSCH A, SZECSENYI J, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax, 2008, vol.63, p.453-462.
99. JUBBER A. Respiratory complications of obesity. Int J Clin Pract, 2004, vol.58, p.573-580. 100. JUHN Y., WEAVER A., KATUSIC S., YUNGINGER J. Mode of delivery at birth and
development of asthma: a population-based cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.116, p.510.
101. KAPPLER M., LANG T. Gastroosophagaler Reflux und Atemwegserkrankungen. Monatsschrift Kinderheikd, 2005, vol.153, p.220-227.
102. KARMAUS W., ENELI I. Maternal atopy and the number of offspring: is there an association? Pediatr Allergy Immunol, 2003, vol.14, p.470-474.
103. KARMAUS W., JOHNSON C. Invited commentary: sibship effects and a call for a comparative disease approach. Am J Epidemiol, 2005, vol.162, p.133-138.
104. KAY A., PHIPPS S., ROBINSON D. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma. Trends Immunol, 2004, vol.25 (9), p.477-482.
105. KAZA V, BANDI V, GUNTUPALLI KK. Acute severe asthma: recent advances. Curr Opin Pulm Med, 2007, vol.13, p.1-7.
106. KEELEY D., MCKEAN M. Asthma and Other Wheezing Disorders in Children. Clinical Evidence Concise, 2006, vol.15, p.68-73.
107. KELLEY CF, MANNINO DM, HOMA DM. Asthma phenotypes, risk factors, and measures of severity in a national sample of US children. Pediatrics, 2005, vol.115 (3), p.726-731 (ISSN: 1098-4275).
108. KEMP A., JAMES А. Recent advances in the management of asthma using leukotriene modifiers. American Journal of Respiratory Medicine, 2003, vol.2 (2), p.139-156.
109. KEMP A., BJORKSTEN B. Immune deviation and the hygiene hypothesis: A review of the epidemiological evidence. Pediatr. Allergy Immunol., 2003, vol.14 (2), p.74-80.
119
110. KNORR B, MATZ J, BERNSTEIN JA, et al. Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14-Year-Old Children: A Randomized, Double-blind Trial. JAMA (Journal American Medical Association), 1998, vol.279 (15), p.1181-1186.
111. KOH G., SHEK L., GOH D., et al. Eosinophil cationic protein: is it useful in asthma? A systematic review. Respiratory Medicine, 2007, vol.101 (4), p.696-705.
112. KOH MS, TEE A, LASSERSON TJ, IRVING LB. Inhaled corticosteroids compared to placebo for prevention of exercise induced bronchoconstriction. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4. CD002739.
113. KOPRIVA F., SOBOLOVA L., SZOTKOWSKA J., ZAPALKA M. Treatment of chronic cough in children with montelukast, a leukotriene receptor antagonist. Journal of Asthma, 2004, vol.41 (7), p.715-720.
114. KRAWIEC M. and LEMANSKE R. Wheezing in infants. Textbook of Pediatrics, 17th ed. Philadelphia, 2004, p.1417-1419.
115. KRISHNA P., TERRY W. Eosinophilic Oesophagitis: A Common Cause of Dysphagia in Young Adults? Int J Clin Pract, 2008, vol.62 (7), p.1096-1107.
116. KUEHNI C., STRIPPOLI M., ZWAHLEN M., SILVERMAN M. Association between reported exposure to road traffic and respiratory symptoms in children: evidence of bias. Int J Epidemiol, 2006, vol.35, p.779-786.
117. KUIPERS H., LAMBRECHT B. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T cells in asthma. Review. Curr Opin Immunol, 2004, vol.16 (6), p.702-708.
118. KULL I., ALMQVIST C., LILJA G., et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.755.
119. KURUKULAARATCHY R., MATTHEWS S., HOLGATE S., et al. Predicting persistent disease among children who wheeze during early life. Eur Respir J, 2003, vol.22, p.767-771.
120. LANZAVECCHIA A., CORTI D., SALLUSTO F. Human monoclonal antibodies by immortalization of memory B cells. Curr Opin Biotechnol, 2007, vol.18, p.523-528.
121. LARCHE M., ROBINSON D., KAY A. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (3), p.450-463.
122. LASSERSON T., CATES C., FERRARA G. Combination fluticasone and salmeterol vesus combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD004106.
123. LEVY M., FLETCHER M., PRICE D., et al. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim Care Respir J, 2006, vol.15 (1), p.20-34.
124. LEUNG T., WONG G., KO F., LAM C., FOK T. Clinical and atopic parameters and airway inflammatory markers in childhood asthma: a factor analysis. Thorax, 2005, vol.60 (10), p.822-826 (ISSN: 0040-6376).
125. LEX C., FERREIRA F., ZACHARASIEWICZ A., et al. Airway eosinophilia in children with severe asthma: predictive values of noninvasive tests. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.174, p.1286-1291.
126. LI A., TSANG T., CHAN D., SUNG R. Induced sputum in childhood asthma. Hong Kong Medical J, 2005, vol.11 (4), p.289-294.
120
127. LICARI L., NEMER L., TAMBURLINI G. Children’s health and environment: developing action plans. WHO Library Cataloguing in Publication Data, 2006, p.5-29.
128. LIMA JJ, ZHANG S, GRANT A, et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.173, p.379-385.
129. LITONJUA A., SPARROW D., GUEVARRA L., et al. Serum interferon-gamma is associated with longitudinal decline in lung function among asthmatic patients: the Normative Aging Study. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, vol.90 (4), p.422-428 (ISSN: 1081-1206).
130. LIU A. Biomarkers and childhood asthma: improving control today and tomorrow. Allergy & Asthma Proceedings, 2005, vol.26 (4), p.249-254.
131. LIU A., LEUNG D. Renaissance of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, p.1063-1066.
132. McCONNELL R., BERHANE K. GILLILAND F., et al. Traffic, Susceptibility, and Childhood Asthma. Environ Health Perspect, 2006, vol.114 (5), p.766-772.
133. MARC VIA R. Asthma exacerbation. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 3. Available at: www.DynamicMedical.com
134. MARKS G., MIHRSHAHI S., KEMP A., et al. Prevention of asthma during the first 5 years of life: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.118, p.53.
135. MARTINEZ FD, MORGAN W, STERN D, et al. Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life: follow-up through adolescence. Am J Respir Crit Care Med, 2005, vol.172 (10), p.1253-1258.
136. MASOLI M., WEATHERALL M., HOLT S., et al. Systematic review of the dose-response relation of inhaled fluticasone propionate. Arch Dis Child, 2004, vol.89 (10), p.902-907.
137. MAZZONE S. Sensory regulation of the cough reflex. Pulm Pharm & Therap, 2004, vol.17 (6), p.361-368.
138. MILLER A., LUKACS N. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease. Immunol Allergy Clin North Am, 2004, vol.24 (4), p.667-683.
139. MOORE WC, PETERS SP. Severe asthma: an overview. Review. J Allergy & Clin Immun, 2006, vol.117 (3), p.487-494.
140. NAFSTAD P., BRUNEKREEF B., SKRONDAL A., et al. Early respiratory infections, asthma, and allergy: 10-year follow-up of the Oslo Birth Cohort. Pediatrics, 2005, vol.116, p.255-262.
141. NATHAN R., SORKNESS C., KOSINSKI M., et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (1), p.59-65.
142. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute. Full Report, USA, 2007. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/asthma.htm.
143. NORDENSTEDT H., NILSSON M., JOHANSSON S., et al. The relation between gastroesophageal reflux and respiratory symptoms in a population-based study: the nord-trondelag health survey. Chest, 2006, vol.29, p.1051.
144. OBA Y., SALZMAN G. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolescents with moderate-to-severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.265-269.
121
145. OBASE Y., SHIMODA T., KAWANO T., et al. Bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in adolescents with asymptomatic childhood asthma. Allergy, 2003, vol.58 (3), p.213-220.
146. OBER C. Perspectives on the past decade of asthma genetics. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.116 (2), p.274-278.
147. OSTROM NK, DECOTIIS BA, LINCOURT WR, et al. Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr, 2005, vol.147 (2), p.213-220.
148. O'BYRNE PM, PARAMESWARAN K. Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.794-803.
149. PAPADOPOULOS N., KALOBATSOU A. Respiratory Viruses in Childhood Asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (1), p.91-95.
150. PARKER AL, ABU-HIJLEH, M. Ratio between forced expiratory flow between 25% and 75% of vital capacity and FVC. Chest, 2003, vol.124 (1), p.63-69.
151. PAYNE D., BUSH A. Phenotype-specific treatment of difficult asthma in children. Paediatr Respir Rev, 2004, vol.5, p.116-123.
152. PEDEN D. The epidemiology and genetics of asthma risk associated with air pollution. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (2), p.213-219.
153. PEDERSEN S., GARCIA M., MANJRA A., et al. A comparative study of inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in children with asthma. Pediatr Pulmonol, 2006, vol.41, p.954-961.
154. PENTTINEN P., VALLIUS M., TIITTANEN P., et al. Source-specific fine particles in urban air and respiratory function among adult asthmatics. Inhal Toxicol, 2006, vol.18, p.191-198.
155. PERRY T., MATSUI E., CONOVER-WALKER M., WOOD R. The relationship of allergen-specific IgE levels and oral food challenge outcome. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.144-149.
156. PLATTS-MILLS, TA. Allergen avoidance in the treatment of asthma and rhinitis. N Engl J Med, 2003, vol.349 (3), p.207-208.
157. POHUNEK P., WARNER J., TURZÍKOVÁ J., et al. Markers of eosinophilic inflammation and tissue re-modelling in children before clinically diagnosed bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol, 2005, vol.16 (1), p.43-51 (ISSN: 0905-6157).
158. Politica Naţională de Sănătate a Republicii Moldova (2007-2017). Chişinău, 2007, p.34-39. 159. POLOSA R. Critical Appraisal of Antileukotriene Use In Asthma Management. Curr Opin
Pulm Med, 2007, vol.13 (1), p.24-30. 160. PRESCOTT S. The development of respiratory inflammation in children. Paed Respir
Reviews, 2006, vol.7 (2), p.89-96. 161. PROCOPIŞIN L. Prevalenţa manifestărilor astmatiforme în populaţia de adulţi. Materialele
Congresului II Naţional al imunologilor, alergologilor şi imunoreabilitologilor cu participare internaţională, 2007, p.173-176 (ISBN 978-9975-78-540-2).
162. Programul Naţional „Satul Moldovenesc” (2005-2015). Chişinău, 2005, p.61-66.
122
163. RAM F., CATES C., DUCHARME F. Long-acting beta2-agonists versus antileukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005(1), CD003137.
164. RANDI G., ALTIERI A., CHATENOUD L., et al. Infections and atopy: an exploratory study for a meta-analysis of the "hygiene hypothesis". Rev Epidemiol Sante Publique, 2004, vol.52, p.565-574.
165. ROBINSON DS. The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114 (1), p.58–65.
166. RONMARK E., ANDERSSON C., NYSTROM L., FORSBERG B. Obesity increases the risk of incident asthma among adults. Eur Respir J, 2005, vol.25, p.282-288.
167. ROSIAS P., DOMPELING E., DENTENER M., et al. Childhood asthma: exhaled markers of airway inflammation, asthma control score, and lung function tests. Pediatr Pulmonol, 2004, vol.38 (2), p.107-114.
168. ROSS Z., ENGLISH P., SCALF R., et al. Nitrogen dioxide prediction in Southern California using land use regression modeling: potential for environmental health analyses. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2006, vol.16, p.106-114.
169. ROWE BH, SPOONER C, DUCHARME F, et al. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Thorax, 2003, vol.58, p.284-285.
170. RUNDELL K., CAVISTON R., HOLLENBACH A., MURPHY K. Vehicular air pollution, playgrounds, and youth athletic fields. Inhal Toxicol, 2006, vol.18, p.541-547.
171. SALVIO F., HICKS G. Antileukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004(2), CD002314.
172. SARNAT J., HOLGUIN F. Asthma and Air Quality. Curr Opin Pulm Med, 2007, vol.13 (1), p.63-66.
173. SCHAUB B., LAUENER R., VON MUTIUS E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, p.969-977.
174. SCHILDCROUT J., SHEPPARD L., LUMLEY T., et al. Ambient air pollution and asthma exacerbations in children: an eight-city analysis. Am J Epidemiol, 2006, vol.164, p.505.
175. SEARS M., GREENE J., WILLAN A., et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med, 2003, vol.349 (15), p.1414-1422.
176. SELEVESTRU R. Importanţa metodelor de intervievare în diagnosticul astmului bronşic la copii în RM. Alergologie şi Imunologie Clinică, №1, 2007, vol.4, p.43.
177. SELEVESTRU R., ŞCIUCA S., BABIN A. Statutul atopic al copiilor cu astm bronşic. Materialele Congresului II Naţional al imunologilor, alergologilor şi imunoreabilitologilor cu participare internaţională, 2007, p.177-181 (ISBN 978-9975-78-540-2).
178. SHEFFER A. Allergen avoidance to reduce asthma-related morbidity. N Engl J Med, 2004, vol.351 (11), p.1134-1136.
179. SHORE S., FREDBERG J. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (5), p.925-927.
180. SILTANEN M., SAVILAHTI E., POHJAVUORI M., KAJOSAARI M. Respiratory symptoms and lung function in relation to atopy in children born preterm. Ped Pulmonol, 2004, vol.37 (1), p.43-49.
123
181. SIMONS FE,. VILLA JR, LEE BW, et al. Montelukast added to budesonide in childrenwith persistent asthma: A randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr, 2001, vol.138 (5), p.694-698.
182. SIMPSON J., SCOTT R., BOYLE M., GIBSON P. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology, 2006, vol.11, p.54-61.
183. SINGER F., HORAK J., FRIESENBICHLER W., et al. Cysteinyl-leucotrienes in nasal lavage fluid in children with asthma. Allergy, 2008, vol.19 (3), p.227-232.
184. SIROUX, V., CURT, F., ORYSZCZYN, MP., et al. Role of gender and hormone-related events on IgE, atopy, and eosinophils in the Epidemiological Study on the Genetics and Environment of Asthma, Bronchial Hyperresponsiveness and Atopy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.491-498.
185. SONTAG S., O'CONNELL S., KHANDELWAL S., GREENLEE H. Asthmatics with gastroesophageal reflux. long term results of a randomized trial of medical and surgical antireflux therapies. Am J Gastroenterol, 2003, vol.98, p.987.
186. SORKNESS C., LEMANSKE R., MAUGER D., et al. for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Long-term comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: The Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol, 2007, vol.119 (1), p.64-72.
187. SPECTOR S., TAN R. Effectiveness of montelukast in the treatment of cough variant asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 2004, vol.93, p.232-236.
188. SPERGEL J. Atopic march: link to upper airways. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2005, vol.5 (1), p.17-21.
189. STRACHAN D.P. Hayfever, hygiene, and household size. BMJ, 1989, vol.299, p.1259-1260.
190. STRUNK R., SZEFLER S., PHILLIPS B., et al. Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.112 (5), p.883-892 .
191. STRUNK R., SZEFLER S., ZEIGER R., et al. for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, Issue 1, p. 45-52.
192. ŞCIUCA S., MORARIŢA V. Tratamentul antiinflamator cronic al astmului bronşic la copil. Buletin de perinatologie, 2002, №3, p.70-76.
193. ŞCIUCA S., TAFUNE V. Reacţiile imune umorale în astmul bronşic la copil. Buletin de perinatologie, 2004, №2-3, p.208-209.
194. TAMBURLINI G. et al. Children’s health and environment: a review of evidence. European Environment Agency, Environmental issue report, no.29, 2002, p.44-57.
195. TAMESIS G., KRAWIEC M. Heterogeneity in response to asthma medications. Review. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2007, vol.7 (2), p.185-189.
196. TAUSSIG LM et al. Tuscon Children's Respiratory Study: 1980 to present. JACI, 2003, vol.111, p.661-675.
197. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur Respir J, 2003, vol.22, p.470-477.
124
198. THORNTON A., DONOVAN E., PICCIRILLO C., et al. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+ T cell suppressor function. J Immunol, 2004, vol.172, p.6519-6523. PMID 15153463.
199. TOSCA M., COSENTINO C., PALLESTRINI E., et al. Improvement of clinical and immunopathologic parameters in asthmatic children treated for concomitant chronic rhinosinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, vol.91 (1), p.71-78.
200. United States Environmental Protection Agency: Region 8. Pesticides, toxic chemicals & children, 2003. Available at: http://www.epa.gov/Region8.html.
201. UPHAM J., HOLT P. Environment and development of atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2005, vol.5, p.167-172.
202. VAN ADELSBERG J., WEI LX, TOZZI CA, et al. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma. Current Medical Research and Opinion, 2005, vol.21 (6), p.971-979.
203. VAN DEN TOORN L. OVERBEEK S. PRINS J., et al. Asthma remission: does it exist? Review. Cur Opin Pulmon Med, 2003, vol.9 (1), p.15-20.
204. VAN GOOL C., THIJS C., DAGNELIE P., et al. Determinants of neonatal IgE level: parity, maternal age, birth season and perinatal essential fatty acid status in infants of atopic mothers. Allergy, 2004, vol.59, p.961-968.
205. VASILOS, LV şi COJOCARU, AN. Sănătatea copilului în corelaţie cu mediul ambiant. Monogr Chişinău, 2007, 190 p. (ISBN 978-9975-918-01-5).
206. VASILOS L., COJOCARU A., MIHU I., OPOPOL N. Nivelul patologiei indicatorii în calitate de criteriu al situaţiei ecologice a regiunii. Buletin de perinatologie, 2001, №1, p.31-35.
207. VONK J., BOEZEN H. Predicting adult asthma in childhood. Review. Curr Opin in Pulm Med, 2006, vol.12 (1), p.42-47.
208. WAHN U., VON MUTIUS E., LAU S., NICKEL R. The development of atopic phenotypes: genetic and environmental determinants. Review. Nestle Nutrition Workshop Series. Paediatric Programme, 2007, vol.59, p.1-15.
209. WALKER, S. MONTEIL, M. PHELAN, K. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004, Issue 3, CD003559.
210. WANG L., MCPARLAND B., PARE P. The functional consequences of structural changes in the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest, 2003, vol.123 (3), p.356-362.
211. WARDLAW AJ, SILVERMAN M, SIVA R, et al. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy, 2005, vol.35, p.1254-1262.
212. WATTS K., CHAVASSE R. Leucotriene receptor antagonists in addition to usual care for acute asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD006100.
213. WEDDE-BEER K., HU C., RODRIGUEZ M., PIEDIMONTE G. Leukotrienes mediate neurogenic inflammation in lungs of young rats infected with respiratory syncytial virus. American Journal of Physiology, 2002, vol.282 (5), p.1143-1150.
214. WENZEL S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.804–813.
125
215. WESTERGAARD T., ROSTGAARD K., WOHLFAHRT J., et al. Sibship characteristics and risk of allergic rhinitis and asthma. Am J Epidemiol, 2005, vol.162, p.125-132.
216. WHO. Asthma. Fact Sheet / 307, 2006, p.1-3. Available at: http//www.who.int.
217. WHO. Air Quality Guidlines for Europe. WHO Regional Publication, European series, 2000, №91, p.273.
218. WHO/UNICEF. Global Water Supply and Sanitation Assess. Report, 2000, p.80. 219. WICKMAN M., MELEN E., BERGLIND N., et al. Strategies for Preventing Wheezing and
Asthma in Small Children. Allergy, 2003, vol.58 (8), p.742-747. 220. WILLIAMS T. The eosinophil enigma. J Clin Invest, 2004, vol.113 (4), p.507-509.
221. WILLS-KARP M., CHIARAMONTE M. Interleukin-13 in asthma. Curr Opin Pulm Med, 2003, vol. 9(1), p.21-27.
222. WOODCOCK A., LOWE L., MURRAY C., et al. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170, p.433.
223. WRIGHT RJ, FINN P, CONTRERAS J. et al. Chronic caregiver stress and IgE expression, allergen-induced proliferation, and cytokine profiles in a birth cohort predisposed to atopy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (6), p.1051-1057.
224. XEPAPADAKI P., PAPADOPOULOS N. Viral infections and allergies. Review. Immunobiology, 2007, vol.212(6), p.453-459.
225. ZACH M. Bronchiolitis and obstructive bronchitis – current concepts. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.11-12 (ISSN 1512-2778).
226. ZACH M. European perspective on training in paediatric and adult respiratory medicine (HERMES). Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.31-32 (ISSN 1512-2778).
227. ZIMMERMANN N., HERSHEY G., FOSTER P., ROTHENBERG M. Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (2), p.227-242.
228. АКУНЦ В.Б., АКУНЦ З.В. Аллергическая наследственность у детей с бронхиальной астмой. International J on Immunorehabilitation, 2004, №1, т.6, стp.44.
229. БАЛАБОЛКИН И.И Аллергия у детей и экология. Рос. Педиатр. Журнал, 2002, №5, стр.4-8.
230. БАЛАБОЛКИН И.И. Бронхиальная астма у детей. Москва, «Медицина», 2003.
231. БАЛАБОЛКИН И.И., БУЛГАКОВА В.А., СЕНЦОВА Т.Б., et al. Эффективность профилактики респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой, 2007. Available at: http://www.solway-pfarma.ru.
232. БЕЛАН Э.Б. ТH-фенотип иммунного ответа, как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста. Цитокины и воспаление, 2004, № 4, стp.9-11.
233. БЕРЕЖНАЯ Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы. Цитокины и воспаление, 2007, № 2, т.6, стр.26-34.
234. ВЕЛЬТИЩЕВ Ю.Е. Экологически детерминированная патология детского возраста. Роcсийский вестник перинат. и пед. 1996, №2, т.41, стp.5-12.
235. ВОРОТНИКОВА Н. А., ЭЙБЕРМАН А.С. Рефлюксная патология и синдром бронхиальной обструкции: течение, диагностика, лечение. Актуальные вопросы
126
абдоминальной патологии у детей: Материалы ХII конгр. детских гастроэнтерологов. Москва, 2005, стр.13-14.
236. ГАЙМОЛЕНКО И.Н., ЦЫБЕНОВА Б.Ц., РОЗЕНБЕРГ В.Я. Иммуномодулирующая терапия у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких. Педиатрия, 2004, №2, стр.107-108.
237. ГЕППЕ Н.А., РЕВЯКИНА В.А., et al. Многоцентровое открытое рандомизированное клинико-экономическое исследование различных режимов фармакотерапии при лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Аллергология, 2004, №3, стp.3-11.
238. ГУЩИНА Я.С., СУРОВЕНКО Т.Н., КАССНЕР Л.Н. Биохимические маркеры воспаления слизистой дыхательных путей у детей с атопической бронхиальной астмой. International J on Immun, 2004, №1, т.6, стp.41-42 (ISSN 1562-3629).
239. ЗАЙЦЕВА О.В. Новые подходы в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой, часто болеющих острыми респираторными инфекциями. Лечащий врач, 2001, № 8, стp.36-40.
240. КАГАНОВ С.Ю. Бронхиальная астма у детей. Москва, 1999, 368 стp. (ISBN 5-225-04206-6).
241. КАРАУЛОВ А.В. Клиническая иммунология и аллергология. Москва, «МИА», 2002, стp.40-49, 200-443 (ISBN 5-89481-079-5).
242. КОНОЩУК Т.З., ХРУЦКАЯ М.С., ГОРБАЧЕВА Г.И., et al. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных бронхиальной астмой. International J on Immun, 2004, №1, т.6, стp.41 (ISSN 1562-3629).
243. ЛУКИНА О.Ф., БАЛАБОЛКИН И.И., РЕВЯКИНА В.А. Клинико-функциональные критерии диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей. Методические рекомендации (№49). Москва, 2003, стp.1-12.
244. ЛЯПУНОВ А.В., БАЛАБОЛКИН И.И. Биологические меркеры аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей. Рос. Аллерг. Журнал, 2004, №1, стp.10-16.
245. МИЗЕРНИЦКИЙ Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей. Пульмонология, 2002, №1, т.12, стp.56-62.
246. МОКИНА Н.А. Ретроспективный анализ и оптимизация терапии бронхиальной астмы у детей. Aвт. реф. дисс. д.м.н. Москва, 2005, 36 стp.
247. ОГОРОДОВА Л.М., ПЕТРОВСКИЙ Ф.И., ПРОХОРОВА Т.П. Контроль над бронхиальной астмой: можем ли мы достичь большего? Москва, “Атмосфера”, 2004, №3, стp.1-4.
248. ОПОПОЛЬ Н., КОРОБОВ Р. Эколого-гигиенический мониторинг: проблемы и решения. Chisinău, 2001, стp.30-33.
249. ПАВЛОВА К.С., КУРБАЧЕВА О.М. Клинико–экономический анализ терапии больных аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой с наличием бытовой сенсибилизации. Рос. Аллергол. Журн., 2006, № 3, стp.22-27.
250. ПАНИН М.И. Нейроэндокринные и аминорегуляторные механизмы в формировании иммунных нарушений при неаллергической бронхиальной астме. Астма, 2003, №1, vol.4, стр.5-12.
127
251. ПЕРЦЕВА Т.Г., ГАШИНОВА Е.Ю. «Трудная» астма: жизнь продолжается. Здоровье Украины, 2007, №8, стр.35-36.
252. ПОПОВА И.В. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы по критериям «ISAAC». Аллергология, 2004, №4, стp.31-34.
253. РОЩИНА Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2003, т.1, стp.27-30.
254. СМИРНОВА С.В., КОЗЛОВ В.А., ЗЕНКИНА Л.В., et al. Атопия: к вопросу эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий. International J on Immun, 2004, т.6 (1), стp.41.
255. СТУДЕНИКИН М.Я., ЕФИМОВА А.А. Экология и здоровье человека. Москва, «Медицина», 1998, 210 стp. (ISBN 5-225-02692-3).
256. ФРЕЙДИН М.Б., БРАГИНА Е.Ю., ОГОРОДОВА Л.М. Генетика атопии: современное состояние. Вестник ВОГиС, 2006, № 3, т.10, стр.492-503.
257. ХАИТОВА Р.М. Клиническая аллергология. Москва, 2002, стp.175-228, 487-549. 258. ХАНОВА Ф.М., ИЛЬИНА Н.И., СЕНКЕВИЧ Н.Ю. Влияние "brittle" бронхиальной
астмы на качество жизни больных. Аллергология, 2002, №4, стp.23-27. 259. ЧУЧАЛИН А.Г., ГЕППЕ Н.А. Национальная программа «Бронхиальной астмы у детей:
стратегия лечения и профилактика». Москва, «Русский врач», 2006, 100 стp. (ISBN 5-7724-0096-7).
260. ШАБАЛОВ Н.П. Детские болезни. С.-Петербург, 2004, т.1, стp.479-532. 261. ЯЧНИК А.И., ПОБЕДЕННАЯ Г.П. Механизмы реализации хронического воспаления
при бронхиальной астме и возможные подходы к лечению. Український пульмонологічний журнал, 2005, № 1, стp.60-63.
128
ANEXE
129
Anexa 1
CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (WHEEZING MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
1. Aţi suportat în trecut dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală)? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. Aţi suportat dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) în timpul ultimelor 12 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. Câte accese de dispnee, raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) aţi suportat în ultimele 12 luni? Nici unul [ ] 1-3 [ ] 4-12 [ ] Mai mult de 12 [ ]
4. Cât de des în ultimele 12 luni a fost dereglat somnul D-voastră din cauza dispneei sau respiraţiei şuierătoare (sufocării, înăduşelii?) Niciodată [ ]
Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]
5. În ultimele 12 luni aţi avut respiraţie şuierătoare (sufocare, înăduşeală) puternică care limita vorbirea D-voastră la 1-2 cuvinte între respiraţii? Da [ ] Nu [ ]
6. Aţi suportat vreodată astm bronşic? Da [ ] Nu [ ]
7. În ultimele 12 luni aţi avut respiraţie şuierătoare (sufocare, înăduşeală) în timpul exerciţiilor fizice sau după ele? Da [ ] Nu [ ]
8. În ultimele12 luni aţi avut tuse uscată noaptea atunci când nu eraţi răcit sau nu suportaţi o infecţie respiratorie? Da [ ] Nu [ ]
CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (WHEEZING MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
1. Copilul D-voastră a suportat în trecut dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală)? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. Copilul D-voastră a suportat dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) în timpul ultimelor 12 luni? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. Câte accese de dispnee, raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) a suportat copilul D-voastră în ultimele 12 luni? Nici unul [ ] 1-3 [ ] 4-12 [ ] Mai mult de 12 [ ]
4. Cât de des în ultimele 12 luni a fost dereglat somnul copilului D-voastră din cauza dispneei sau respiraţiei şuierătoare, sufocare, înăduşeală? Niciodată [ ]
Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]
5. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut respiraţie şuierătoare avansată, sufocare, înăduşeală care limita vorbirea lui la 1-2 cuvinte între respiraţii? Da [ ] Nu [ ]
6. Copilul D-voastră a suportat vreodată astm bronşic? Da [ ] Nu [ ]
7. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală în timpul exerciţiilor fizice sau după ele? Da [ ] Nu [ ]
8. În ultimele12 luni copilul D-voastră a avut tuse uscată noaptea atunci când nu era răcit sau nu suporta o infecţie respiratorie? Da [ ] Nu [ ]
130
CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (RHINITIS MODULE)
(Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit) Toate întrebările reflectă starea D-voastră, când NU SUNTEŢI răcit sau nu aveţi gripă
1. Aţi avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări lichide (apoase) din nas sau înfundarea nasului atunci când NU ERAŢI răcit sau nu aveaţi gripă? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. În ultimele 12 luni aţi avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări lichide (apoase) din nas sau înfundarea nasului atunci când NU ERAŢI răcit sau nu aveaţi gripă? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. În ultimele 12 luni aceste probleme erau însoţite de prurit (mâncărime) sau lăcrimare? Da [ ] Nu [ ]
4. În care din ultimele 12 luni aţi avut aceste semne? (Indicaţi toate cazurile) Ianuarie [ ] februarie [ ] martie [ ] aprilie [ ] mai [ ] iunie [ ] iulie [ ] august [ ] septembrie [ ] octombrie [ ] noiembrie [ ] decembrie [ ]
5. În ultimele 12 luni de câte ori aceste probleme nazale vă provocau disconfort (senzaţii neplăcute) în viaţa D-voastră de zi cu zi? Niciodată [ ] puţin [ ] cantitate moderată [ ] de multe ori [ ]
6. Aţi suportat vreodată febrafânului? Da [ ] Nu [ ]
CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (RHINITIS MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
Toate întrebările reflectă starea copilului D-voastră, când nu este răcit sau nu suportă gripă 1. Copilul D-voastră a avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări apoase din nas, sau înfundarea nasului atunci
când nu eraţi răcit sau nu aveţi gripă)? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut vre-o dată probleme cu strănuturi, eliminări apoase din nas sau înfundarea nasului atunci când nu era răcit sau nu avea gripă? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. În ultimele 12 luni aceste probleme ale copilului D-voastră erau însoţite de prurit (mâncărime) sau lăcrimare? Da [ ] Nu [ ]
4. În care din ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut aceste semne? (Indicaţi toate cazurile) Ianuarie [ ] februarie [ ] martie [ ] aprilie [ ] mai [ ] iunie [ ] iulie [ ] august [ ] septembrie [ ] octombrie [ ] noiembrie [ ] decembrie [ ]
5. În ultimele 12 luni de câte ori aceste probleme nazale provocau disconfort (neplăceri) în viaţa de zi cu zi a copilului D-voastră? Niciodată [ ] puţin [ ] cantitate moderată [ ] de multe ori [ ]
6. Copilul D-voastră a suportat vreodată febra fânului? Da [ ] Nu [ ]
131
CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (ECZEMA MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
1. Aţi avut vreodată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) timp de 6 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. Aţi avut erupţii cutanate înşoţite de prurit (mâncărime) în ultimele 12 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. Erupţiile cutanate însoţite de prurit (mâncărime) afectau una dintre următoarele regiuni: regiunea cotului, regiunea merişorului, sub genunchi, în jurul gâtului, urechilor şi ochilor?
Da [ ] Nu [ ]
4. În ultimele 12 luni aceste erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) au dispărut complet vreodată? Da [ ] Nu [ ]
5. În ultimele 12 luni de câte ori în medie nu aţi putut dormi noaptea din cauza acestui prurit? Niciodată în ultimele 12 luni [ ]
Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]
6. Aţi suportat vreodată eczemă? Da [ ] Nu [ ]
CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (ECZEMA MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
1. Copilul D-voastră a avut vreodată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) timp de 6 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. Copilul D-voastră a avut erupţii cutanate înşoţite de prurit (mâncărime) în ultimele 12 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. Erupţiile cutanate însoţite de prurit (mâncărime) afectau (erau în) una dintre următoarele regiuni: regiunea cotului, regiunea merişorului, sub genunchi, în jurul gâtului, urechilor şi ochilor? Da [ ] Nu [ ]
4. La ce vârstă au apărut pentru prima dată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime)? Până la 2 ani [ ] La 2-4 ani [ ] La 5 ani şi mai târziu [ ]
5. În ultimele 12 luni aceste bube pe piele, însoţite de prurit (mâncărime), au dispărut complet vreodată? Da [ ] Nu [ ]
6. În ultimele 12 luni de câte ori în medie copilul D-voastră nu a putut dormi noaptea din cauza acestui prurit? Niciodată în ultimele 12 luni [ ]
Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]
7. Copilul D-voastră a suportat vreodată eczemă? Da [ ] Nu [ ]
132
Anexa 2 CHESTIONARUL №
pentru depistarea patologiei alergice N.P. _________________________________________________ Data naşterii_______/_____/_________ Adresa______________________________________________________tel.________________________
№ Variabila Variantele variabilei Codul 1. Date generale
0-1 1 1-3 2 3-7 3 7-10 4 10-13 5
1.1. Vârsta (ani)
14-16 6 Masculin 1 1.2 Sexul Feminin 2 Ţărani 1 Muncitori 2 Slujbaşi 3
1.3. Provin din familie de
Intelectuali 4 Oraş 1 1.4. Locul de trai Sat 2 Apartament 1 Casă individuală 2
1.5. Locuieşte în
Cămin 3 Uscată 1 1.6.
Condiţiile din locuinţă
Umedă 2 Da 1 1.7
Animale domestice
Nu 2 Favorabil 1 1.8. Climatul psihologic în familie Nefavorabil 2 Favorabilă 1 1.9 Situaţia socioeconomică Nefavorabilă 2
2. Anamneza de familie 15-18 1 19-25 2 26-35 3 36-45 4
2.1. Vârsta mamei când a născut
>45 5 15-18 1 19-25 2 26-35 3 36-45 4
2.2. Vârsta tatălui la naşterea copilului
>45 5 Mama 1 Tatăl 2 Bunicii 3
2.3 Fumători în familie
Nu 4 Mama 1 Tatăl 2
2.4. Părinţii folosesc alcool în exces
Nu 3 Contact cu pesticide 1 Tutun 2 Vopsea , lacuri etc. 3 Alte subst. toxice 4
2.5 Condiţii nocive de muncă a părinţilor
N-au avut 5 2.6 Bolile suportate de mamă în Da (specificaţi) 1
133
timpul gravidităţii Nu 2 Mama 1 Tatăl 2 Fraţii copilului 3 Bunicii 4 Alte rude 5 Nu au 6
2.7 Bolile de care au suferit / suferă membrii familiei (specificaţi).
Rude chestionate total
Index de predispoziţie
La mama 1 La tatăl 2 La alţi copii 3 La alte rude 4 N-au 5
2.8 Predispoziţie alergică în familie (specificaţi).
Rude chestionate total
Index de predispoziţie
3. Anamneza vieţii I 1 II-III 2
3.1 De la a câta sarcină
>III 3 I 1 II-III 2
3.2 De la a câta naştere
>III 3 1 1 2 2
3.3 Numărul copiilor în familie
>3 3 N 1 Gestoza I 2 Gestoza II 3 Pericol de avort 4
3.4 Evoluţia gravidităţii
Altele 5 Fiziologică 1 Cezariană 2 Forceps 3 Asfixie 4
3.5 Evoluţia naşterii
Altele 5 Prematur 1 La termen 2
3.6 Termenul de gestaţie
Suprapurtat 3 <999 1 1000-1499 2 1500-2499 3 2500-3499 4 3500-3999 5 4000-4999 6
3.7 Masa la naştere, g
>5000 7 Naturală 1 Artificială 2
3.8 Alimentaţia în primele 6 luni de viaţă
Mixtă 3 Amestecuri adaptate 1 Lapte de vacă 2
3.9 Alimentaţia artificială cu
Altele 3 Da 1 3.10 Vaccinarea conform calendarului Nu 2 Da (specificaţi) 1 3.11 Reacţie alergică la vaccin Nu 2 IRA 1-2 1 3.12 Bolile suportate în primul an de
viaţă IRA≥3 2
134
Bronşită acută 1-2 3 Bronşită acută ≥3 4 Bronşită obstructivă 1-2 5 Bronşită obstructivă ≥3 6 Pneumonie 7 Altele (specificaţi) 8 Diateza *** 1 Rahitism 2 Malnutriţie 3 Paratrofie 4 Anemie 5 Encefalopatie 6
3.13 Bolile de fond
Nu a avut 7 Până la o lună 1 1-3 luni 2 3-6 luni 3 6-12 luni 4 >12 luni 5
3.14 Primele manifestări ale diatezei (specificaţi)
Nu se ştie 6 Produse alimentare (specificaţi) 1 Medicamente (specificaţi) 2 Chimicale casnice (specificaţi) 3 Microorganisme 4 Altele (specificaţi) 5
3.15 Factorii, care au provocat manifestările alergice
Nu se ştie 6 A urmat o dată 1 A urmat 2-3 ori 2 A urmat >3 ori 3
3.16 Antibioterapie (specificaţi)
N-a urmat 4 Activ 1 Pasiv 2
3.17 Tabagism
Nu 3 Astm bronşic 1 Dermatită atopică 2 Dermatită toxico-alergică 3 Alergie alimentară 4 Alergie medicamentoasă 5 Bronşită obstructivă 6 Laringotraheită stenozantă 7 Edem Quinke 8 Urticarie 9 Conjunctivită alergică 10 Rinită alergică 11
3.18 Anamneza alergologică (bolile alergice suportate)
N-a suportat 12 Condiţionat sănătos 1 Suspect la maladie alergică 2 Astm bronşic A Dermatită atopică B Dermatită toxico-alergică C Alergie alimentară D Alergie medicamentoasă E Bronşită obstructivă G Laringotraheită stenozantă H Edem Quinke J Urticarie K Conjunctivită alergică L
3.19 Concluzie
Rinită alergică M Data completării: Cercetător:
135
Anexa 3 CHESTIONARUL №
(skreening) N.P. _________________________________________________ Data naşterii_______/_____/_________ Adresa______________________________________________________TEL.________________________
№ Variabila Variantele variabilei
Codul
1. Date generale
3-5 1 5-10 2 10-13 3
1.1 Vârsta (ani)
14-17 4 Masculin 1 1.2 Sexul Feminin 2 Oraş 1 1.3 Locul de trai Sat 2 Apartament 1 Casă individuală 2
1.4 Locuieşte în
Cămin 3 Uscată 1 1.5
Locuinţa
Umedă 2 Da 1 1.6
Contact cu animale de la naştere
Nu 2 Da 1 1.7 Frecventarea grădiniţei Nu 2 Favorabil 1 1.8 Climatul psihologic în familie Nefavorabil 2 Favorabilă 1 1.9 Situaţia socioeconomică Nefavorabilă 2
2. Anamneza de familie
<18 1 19-25 2 26-35 3
2.1 Vârsta mamei când a născut
>35 4 <18 1 19-25 2 26-35 3
2.2 Vârsta tatălui la naşterea copilului
>35 4 1 1 2 2
2.3 Numărul copiilor în familie
>3 3 0 1 1-2 2
2.4 Avorturi
>3 3 0 1 1-2 2
2.5 Avorturi spontane
>3 3 0 1 1-2 2
2.6 Naşterea copilului mort
>3 3 Da 1 2.7 Copii născuţi vii, dar decedaţi Nu 2 Da 1 2.8 Fumatul în timpul gravidităţii Nu 2
136
IRVA 1 Alte infecţii 2 Alte boli 3
2.9 Bolile suportate de mamă în timpul gravidităţii
Nu 4 La mama 1 La tatăl 2 La alţi copii 3 La alte rude 4
2.5 Predispoziţie alergică în familie
N-au 5 3. Anamneza vieţii
I 1 II-III 2
3.1 De la a câta sarcină
>III 3 I 1 II-III 2
3.2 De la a câta naştere
>III 3 N 1 Gestoza I 2 Gestoza II 3 Pericol de avort 4
3.4 Evoluţia gravidităţii
Altele 6 N 1 Cezariană 2
3.5 Evoluţia naşterii
Forceps 3 Prematur 1 La termen 2
3.6 Termenul de gestaţie
Suprapurtat 3 Asfixie 1 IIU 2 Encefalopatie 3
3.7 Perioada perinatală
Altele 4 <999 1 1000-1499 2 1500-2499 3 2500-3499 4 3500-3999 5 4000-4999 6
3.8 Masa la naştere, g
>5000 7 Nu 1 <3 luni 2 <6 luni 3
3.9 Alimentaţia naturală
>6luni 4 Amestecuri adaptate 1 Lapte de vacă 2
3.10 Alimentaţia artificială cu
Lapte de oaie 3 Da 1 3.11 Vaccinarea conform calendarului Nu 2 Da 1 3.12 Reacţie alergică la vaccin Nu 2 Nu 1 IRA 1-2 2 IRA≥3 3 Bronşită acută 1-2 4 Bronşită acută ≥3 5 Bronşită obstructivă 1-2 6
3.13 Bolile suportate în primul an de viaţă
Bronşită obstructivă ≥3 7
137
Pneumonie 8 Altele (specificaţi) 9 Diateza 1 Rahitism 2 Malnutriţie 3 Paratrofia 4 Anemia 5 Encefalopatie 6
3.14 Bolile de fond
Nu a avut 7 Nu a avut 1 Până la o lună 2 1-3 luni 3 3-6 luni 4 6-12 luni 5 >12 luni 6
3.15 Primele manifestări ale diatezei
Nu se ştie 7 Nu 1 3.16 Bolile suportate după primul an
de viaţă Da (specificaţi) 2
A urmat o dată 1 A urmat 2-3 ori 2 A urmat >3 ori 3
3.17 Antibioterapie până la 3 ani
N-a urmat 4 Dermatită atopică 1 Alergie alimentară 2 Alergie medicamentoasă 3 Bronşită obstructivă 4 Laringotraheită stenozantă 5 Polinoză 6 Urticarie 7 Conjunctivită alergică 8 Rinită alergică 9
3.18 Anamneza alergologică (bolile alergice suportate)
N-a suportat 10 Activ 1 Pasiv 2
3.19 Tabagism
Nu 3 4. Anamneza bolii
Până la un an 1 <3 ani 2 <6 ani 3
4.1 Primul caz de obstrucţie bronşică (weezing, dispnee expiratoare, sufocare, tuse)
>6 ani 4 Nu a avut 1 <3 ani 2 <6 ani 3
4.2 Primele episoade de weezing, dispnee expiratoare, sufocare, tuse fără febră
>6 ani 4 La primul caz de obstrucţie 1 După 3 cazuri de obstrucţie 2
4.3 Intervalul de la primul caz de obstrucţie până la stabilirea diagnosticului de astm bronşic La obstrucţii repetate, pe
parcurs de un an şi mai mult 3
<6 luni 1 <1 an 2 <3 ani 3 <5 ani 4
4.4 Durata bolii (după stabilirea d-cului)
>5 ani 5 Perioada de înflorire a plantelor 1 Condiţiile meteo 2
4.5 Asocierea accesului
Efortul fizic 3
138
Efortul emoţional 4 Contactul cu substanţe chimice casnice 5 Mirosuri (benzină, fumatul pasiv, gaze de eşapament)
6
Produsele alimentare 7 Contactul cu animale, insecte 8 IRVA 9 Utilizarea medicamentelor 10 Nu este asociat 11
înainte de terapia de baza
nivelul de control
≤ 1 ori pe săptămână 1 >2 ori/săptămână 2 zilnic 3
4.6 Frecvenţa acceselor
persistent 4 de la câteva ore până la câteva zile
1
zile 2
4.7 Durata acceselor
persistent 3 ≤ 2 ori/lună 1 >2 ori/lună 2 > 1 dată/săptămână 3
4.8
Accese nocturne
frecvent 4 < 20% 1 20-30% 2
4.9 Variabilitatea PEF1
> 30% 3 > 80% de la normal 1 60-80% 2
4.10 VEF1 / PFM
<60% 3 păstrată 1 poate fi limitată în timpul accesului
2 4.11 Activitatea fizică
limitată 3 < 3 ori/ săptămână 1 >3 ori/ săptămână 2
4.12 Folosirea β2-agoniştilor de scurtă durată
zilnic 3 Spontan sau β2-agonişti cu durata scurtă inhalator
1
β2-agonişti +CS per os sau inhalator 2
4.13 Accesele se jugulează
Numai în condiţii de staţionar, CS i/v 3 Nu a primit tratament de bază 1 Cromoglicani inhalator 2 β2-agonişti cu acţiune lungă 3 Theophyllini retard 4
Corticosteroizi inhalatori / sistemici 6 Antihistaminice 7
4.14 Control de durată pe parcursul ultimelor 3 luni
Altele 8 1-3 1 4-6 2
4.15 Numărul spitalizărilor în ultimul an
>6 3 5. Severitatea accesului dat (după GINA-2002)
La intern. La externarea
lipseşte 1 1 agitaţie 2 2
5.1 Alterarea conştiinţei
”panică respiratorie” 3 3 propoziţii 1 1 5.2 Vorbeşte prin fraze 2 2
139
cuvinte 3 3 lipseşte 1 1 moderată 2 2
5.3 Extenuare fizică
pronunţată, ortopnee 3 3 variabil, la finalul expiraţiei 1 1 moderat, expirator 2 2
5.4 Wheezing auscultativ
frecvent în repaus, mixt 3 3 uşoară 1 1 moderată 2 2
5.5 Tahicardie/tahipnee
severă 3 3 sufocare 1 1 tuse 2 2 semne nocturne 3 3
5.6 Acuze
weezing 4 4 Obezitate 1 Retardată 2 Corespunzător vîrstei 3
6. Dezvoltarea fizică
Greutatea/înălţimea 4 7. Manifestări cutanate
Până la un an 1 <3 2 <6 3 >12 4 >12 5
7.1 Vârsta la care au apărut primele erupţii cutanate
N-a avut 6 <1 1 2-3 2 ≥4 3
7.4 Frecvenţa anuală a dermatitei alergice
N-a avut 4 Perioada de înflorire a plantelor 1 Condiţiile meteo 2 Efortul fizic 3 Efortul emoţional 4 Contactul cu substanţe chimice casnice 5 Mirosuri (benzină, fumatul pasiv, gaze de eşapament)
6
Produse alimentare 7 Contactul cu animale, insecte 8 IRVA 9 Utilizarea medicamentelor 10 Cu accese astmatice 11
7.5 Asocierea procesului
Nu este asociat 12 8. Manifestări gastrointestinale
Pirozis 1 Uscăciune în gât 2 Greaţă 3 Vomă 4 Regurgitaţii 5 Meteorism 6 Dureri retrosternale 7 Disconfort epigastral 8 Dureri abdominale 9
8.1 Acuze
Nu are acuze 10 Da 1 Uneori 2
8.2 Asocierea acuzelor digestive cu simptome astmatice
Nu este asociat 3
140
9. Alte manifestări alergice
Rinoree 1 Înfundarea nasului 2 Strănutare 3
9.1 Semne de rinită alergică
N-a avut 4 Lăcrimare 1 Pruritul ochilor 2
9.2
Semne de conjunctivită alergică
N-a avut 3 10. Datele instrumentale şi de laborator
Norma 1 Hiperinflamaţie pulmonară 2 Bronhopneumonie 3 Altele 4
10.1 Rh cutie toracică în acutizare
N-a fost efectuat 5 La internare 1 La externare 2
10.2 Spirometria, FVC
N-a fost efectuat 3 Dimineaţa /seara 1 10.3 Peak-flow-metria
N-a fost efectuat 2 Interleukine 4 1 IFN 2 IgE total / CIC 3 Eozinofile >4% 4 T-limfocite 5
10.4 Testele imunologice la internare / la externare / în catamneza
B-limfocite 6 10.6 Alte examinări
11. Diagnostic la internare: 12. Diagnostic clinic de baza: 13. Diagnostic concomitent: 14. Tratamentul administrat:
15. Obiecţii:
Data completării : Cercetător:
141
Anexa 4
AGENDA DE AUTOCONTROL (Zespira) N.P.___________________________________________________Data naşterii_______/_____/_______
№____________ Data investigaţiei_______/_____/______ Diagnosticul clinic______________________________________________________________________
Tuse, sufocare, respiraţia şuierătoare
Salbutamol (№ pufuri)
Data
zi noaptea zi noaptea
Alte acuze
Alte medicamente
perioada introductivă Flixotide 200 mcg 1 săptămâna Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg 2 săptămâna Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg 3 săptămâna Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg 4 săptămâna Zespira 5 mg + Flixotid 200 mcg
142
Anexa 5
ACORD INFORMAT
(Zespira)
Permisiune de la părinţi sau reprezentantul legitim
Sunt la curent cu descrierea acestei cercetării. Mi-a fost oferită posibilitatea de a citi, discuta
şi a pune întrebări. Îmi dau consimţământul ca şi copilul meu să participe în cadrul acestei cercetări.
Informaţia referitor la această cercetăre a fost prezentată copilului meu în limbaj cunoscut
pentru el şi copilul s-a oferit să participe la acest studiu.
Semnătura părintelui/ părinţilor/
reprezentantului legitim: _________________________ Data:_______/_____/________
Semnătura cercetătorului:_______________________ Data:_______/_____/_________
Anexa 6
ACORD INFORMAT
(pH-metria gastroesofagiană cu aparatul «Gasrtoscan-24»)
Permisiune de la părinţi sau reprezentantul legitim
Sunt la curent cu descrierea acestei investigaţii. Mi-a fost oferită posibilitatea de a citi,
discuta şi a pune întrebări. Îmi dau consimţământul ca şi copilul meu să participe în cadrul acestei
cercetări.
Informaţia referitor la această investigaţie a fost prezentată copilului meu în limbaj cunoscut
pentru el şi copilul s-a oferit să participe la acest studiu.
Semnătura părintelui/ părinţilor/
reprezentantului legitim: _________________________ Data:_______/_____/________
Semnătura cercetătorului:_______________________ Data:_______/_____/_________
143
Anexa 7
Investigaţiile din cadrul studiului analitic combinat (n)
Studiu de cohortă retrospectiv (854 copii)
Studiu clinic randomizat
(60 copii)
Total
(914 copii) Metodele instrumentale Spirografia 94 191 285 Testul bronhodilatator 58 157 215 Peak-flow-metrie 72 144 216 рН-metria gastroesofagiană 18 - 18 FGDS 10 - 10 Metodele de laborator Hemoleucograma 38 94 132 Imunitatea celulară T şi B 38 94 132 IFNγ 95 171 266 LTC4 82 151 233 IL-2 77 151 228 IL-4 95 171 266 IL-6 95 171 266 IL-12 77 151 228 IgE total 95 171 266 IgE specifici 76 - 76 ALT - 74 74 AST - 74 74 Testele cutanate 51 14 65
144
Anexa 8 Răspândirea simptomelor de astm bronşic în populaţia studiată (n, %)
Loturi de bază (n=444) Loturi de control (n=410) Sector urban cu aer poluat Sector rural cu apă poluată Sector urban de control Sector rural de control
<10 ani (n=123)
>10 ani (n=118)
Total (n=241)
<10 ani (n=56)
>10 ani (n=147)
Total (n=203)
<10 ani (n=81)
>10 ani (n=100)
Total (n=181)
<10 ani (n=40)
>10 ani (n=189)
Total (n=229)
ISAAC, wheezing module
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.
P<0.05
Simptome de AB în anamneză
18
14,6
24
20,3
42
17,4
9
16,1
9
6,1
18
8,9
15
18,5
6
6,0
21
11,6
1
2,5
12
6,4
13
5,7
● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani) ○○○
Simptome de AB în ultimele 12 luni
4
3,3
17
14,4
21
8,7
8
14,3
4
2,7
12
5,9
8
9,9
3
3,0
11
6,1
0
-
7
3,7
7
3,1
● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani) ○○○ (>10 ani)
>4 episoade anual
0
-
5
4,2
5
2,1
3
5,3
0
-
3
1,5
0
-
0
-
0
-
0
-
1
0,5
1
0,4
●●● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)
Dispnee nocturnă
1
0,8
9
7,6
10
4,2
5
8,9
3
2,0
8
3,9
8
9,9
2
2,0
10
5,5
0
-
5
2,7
5
2,2
■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)
Dispnee până la limitarea vorbirii
0
-
6
5,1
6
2,5
1
1,8
1
0,7
2
1,0
4
4,9
0
-
4
2,2
0
-
5
2,7
5
2,2
■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)
Diagnostic AB stabilit
6
4,9
5
4,2
11
4,6
4
7,2
3
2,0
7
3,5
6
7,4
3
3,0
9
5,0
2
5,0
8
4,2
10
4,4
-
Bronhospasm la efort fizic
4
3,3
20
17,0
24
10,0
1
1,8
6
4,1
7
3,5
11
13,6
5
5,0
16
8,8
0
-
10
5,3
10
4,4
○○○
Tuse uscată nocturnă
6
4,9
9
7,6
15
6,2
7
12,5
13
8,8
20
9,9
13
16,1
1
1,0
14
7,7
1
2,5
14
7,4
15
6,6
■■ (>10 ani) ▲ (<10 ani)
Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică la comparare: copii din zonele ecologic compromise şi cei din zonele de control
copii din zona cu aer poluat şi cei din zona urbană de control
copii din localitatea cu apă poluată şi cei din localitatea rurală de control
copii urbani şi copii săteni
● – p<0.05 ■ – p<0.05 ▲ – p<0.05 ○ – p<0.05 ●● – p<0.01 ■■ – p<0.01 ▲▲ – p<0.01 ○○ – p<0.01 ●●● – p<0.001 ■■■ – p<0.001 ▲▲▲ – p<0.001 ○○○ – p<0.001
145
Anexa 9
Răspândirea simptomelor de rinită alergică şi dermatită atopică în populaţia studiată (n, %) Loturi de bază (n=444) Loturi de control (n=410)
Sector urban cu aer poluat Sector rural cu apă poluată Sector urban de control Sector rural de control <10 ani (n=123)
>10 ani (n=118)
Total (n=241)
<10 ani (n=56)
>10 ani (n=147)
Total (n=203)
<10 ani (n=81)
>10 ani (n=100)
Total (n=181)
<10 ani (n=40)
>10 ani (n=189)
Total (n=229)
ISAAC, rhinitis, eczema
module 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.
P<0.05
Simptome de RA în anamneză
19 15,5
30 25,4
49 20,3
10 17,9
23 15,7
33 16,3
22 27,2
3 3,0
25 13,8
7 15,0
26 14,3
33 14,4
■■■ (>10 ani)
Simptome de RA în ultimele 12 luni
15 12,2
24 20,3
39 16,2
8 14,3
12 8,2
20 9,9
15 18,5
2 2,0
17 9,4
5 12,5
21 11,6
26 11,4
■■■ (>10 ani)
RA asociată cu conjunctivită
7 5,7
8 6,8
15 6,2
1 1,8
6 4,1
7 3,5
6 7,4
1 1,0
7 3,9
4 7,5
14 7,4
18 7,9
■ (>10 ani)
RA sezonier 6 4,9
6 5,1
12 5,0
7 12,5
13 8,8
20 9,9
13 16,1
2 2,0
15 8,3
5 12,5
19 10,1
24 10,5
Deraglarea calităţii vieţii
11 8,9
23 19,5
34 14,1
9 16,1
11 7,5
20 9,9
14 17,3
2 2,0
16 8,8
5 12,5
20 10,6
25 13,2
■■■ (>10 ani)
Diagnostic RA stabilit
1 0,8
0 -
1 0,4
3 5,4
6 4,1
9 4,4
0 -
0 -
0 -
3 7,5
19 10,1
22 9,6
-
Simptome de DA în anamneză
15 12,2
29 24,6
44 18,3
5 8,9
22 15,0
27 13,3
17 20,9
13 13,0
30 16,6
1 2,5
29 15,3
30 13,1
■■ (>10 ani) ○ ▲▲▲ (<10 ani)
Simptome de DA în ultimele 12 luni
13 10,6
17 14,4
30 12,5
5 8,9
19 12,9
24 11,8
7 8,6
10 10,0
17 9,4
1 2,5
26 13,8
27 11,8
▲▲▲ (<10 ani)
Localizarea tipică a erupţiilor
9 7,3
16 13,6
25 10,4
5 8,9
20 13,6
25 12,3
7 8,6
10 10,0
17 9,4
2 5,0
25 13,2
27 11,8
Remisiunea completă
12 9,8
17 14,4
29 12,0
2 3,5
13 8,8
15 7,4
9 11,1
10 10,0
19 10,5
1 2,5
23 12,2
24 10,5
▲▲▲
Dereglarea somnului
3 2,4
3 2,4
6 2,5
2 3,5
7 4,8
9 4,4
3 3,7
4 4,0
7 3,9
0 -
14 7,4
14 6,1
Diagnostic DA stabilit
7 5,7
6 5,1
13 5,4
4 7,1
8 5,4
12 5,9
5 6,2
7 7,0
12 6,6
0 -
9 4,8
9 3,9
-
Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică – în anexa 8.
146
Anexa 10
Dinamica parametrilor clinici la participanţii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira®), M±m
Datele iniţiale După 4 săptămâni de tratament
După 8 săptămâni de tratament
După 12 săptămâni de tratament
Indicele Lotul de bază
(Zespira
Lotul-martor
(Placebo)
Lotul de bază
(Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
Lotul de bază
(Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
Lotul de bază
(Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
Frecvenţa simptomelor de AB diurne 5,0±1,3 3,2±0,6 4,7±1,3 7,4±1,7 ↑ 0,2 2,3±0,7 4,3±0,7 0,05 1,7±0,6
▲ 3,2±1,0 0,2
Frecvenţa simptomelor de AB nocturne 4,8±0,9 2,3±0,6 1,7±0,6
●● 4,1±1,2 ↑ 0,03 0,9±0,4 3,1±0,8 0,02 1,1±0,4 ▲▲▲ 1,5±0,6 0,6
Numărul pufurilor de Salbutamol pe zi 3,6±0,7 1,7±0,5 2,2±0,7 6,3±1,8 ↑ 0,05 1,1±0,5 5,0±1,0 0,003 1,4±0,5
▲▲ 2,3±0,7 ↑ 0,3
Numărul pufurilor de Salbutamol pe noapte 3,6±0,7 1,6±0,5 1,3±0,4
●● 3,7±1,2 ↑ 0,09 0,7±0,4 3,1±0,6 0,006 1,2±0,4 ▲▲
1,2±0,6 ■ -
%ZLAB (procentul zilelor libere de astm bronşic)
51,4±7,9 66,8±7,4 80,7±6,2 ●●● 72,1±7,1 0,3 89,6±4,8 81,8±6,1 0,1 90,0±4,7
▲▲▲ 87,5±5,2
○○○ 0,6
Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică la comparare: Indicii copiilor din lotul de bază prcedente şi după luna de tratament
Indicii copiilor din lotul-martor prcedente şi după luna de tratament
Indicii copiilor din lotul de bază iniţiale şi după cura totală de tratament
Indicii copiilor din lotul-martor iniţiale şi după cura totală de tratament
● – p<0.05 ■ – p<0.05 ▲ – p<0.05 ○ – p<0.05 ●● – p<0.01 ■■ – p<0.01 ▲▲ – p<0.01 ○○ – p<0.01 ●●● – p<0.001 ■■■ – p<0.001 ▲▲▲ – p<0.001 ○○○ – p<0.001 „↓” sau „↑” – dinamica negativă a indicilor
147
Anexa 11
Dinamica indicilor spirografici la participanţii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira®), % din norma, M±m
Datele iniţiale După 4 săptămâni de tratament După 8 săptămâni de tratament După 12 săptămâni de tratament
Indicele Lotul de bază (Zespira)
Lotul- martor
(Placebo)
Lotul de bază (Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
Lotul de bază (Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
Lotul de bază (Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
FVC 86,8±3,5 95,3±4,4 91,3±9,7 98,6±4,1 0,5 101,5±2,4 102,5±4,4 0,9 105,4±2,3 ▲▲▲
102,2±4,0 0,5
FEV1 82,8±3,3 88,8±3,9 93,4±4,3 89,5±4,0 0,5 96,5±3,4 94,4±4,0 0,7 100,0±2,4 ▲▲▲
91,7±3,7 ↓ 0,1
PEF 74,6±6,1 73,1±4,6 80,4±4,3 72,9±5,5 ↓ 0,3 83,2±5,3 77,5±4,4 0,4 88,8±5,4 75,3±4,6 ↓ 0,09 MEF25 69,8±5,6 74,5±6,4 70,3±6,8 73,5±5,5 ↓ 0,7 77,9±6,2 65,1±9,8 ↓ 0,3 76,5±6,2 66,5±5,0 ↓ 0,2 MEF50 64,6±9,1 74,4±5,8 77,7±6,2 69,6±5,1 ↓ 0,3 79,4±5,3 73,2±4,7 0,4 83,4±5,2 67,5±4,4 ↓ 0,04 MEF75 75,5±5,3 70,6±5,4 73,8±4,4 ↓ 64,2±8,9 ↓ 0,3 79,8±5,4 71,8±4,0 0,3 85,0±5,3 70,3±4,4 ↓ 0,05 Index Tiffeneau
89,0±1,8 88,8±2,0 89,3±1,8 89,2±2,1 0,8 89,5±1,8 89,4±1,5 0,9 89,4±1,8 89,9±1,7 0,3
∆FEV1 (după test)
9,0±1,8, 7,7±1,5 8,3±2,2 6,1±1,2 0,4 7,4±1,4 5,9±1,2 0,5 5,8±1,1 6,7±1,7 ↑ 0,7
∆ PEF (după test)
16,4±3,5 10,0±2,7 8,0±2,2 8,4±1,7 0,9 7,4±1,8 10,7±2,6 ↑ 0,3 6,1±1,4 ▲▲
11,0±4,4 ↑ 0,3
Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică – în anexa 10. „↓” sau „↑” – dinamica negativă a indicilor
148
Anexa 12
Dinamica indicilor imunităţii umorale la participanţii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira®), M±m
Datele iniţiale După 4 săptămâni de tratament După 8 săptămâni de tratament După 12 săptămâni de tratament
Indicele Lotul de bază
(Zespira)
Lotul-martor
(Placebo)
Lotul de bază
(Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
Lotul de bază
(Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
Lotul de bază
(Zespira)
Lotul-martor
(Placebo) p
IgE, UI/ml 482,3±63,8 342,9±66,4 459,5±74,9 373,8±65,8↑ 0,42 460,4±65,3 344,4±71,3 0,29 414,7±69,6 403,1±68,2↑ 0,91 LTC4, ng/ml 9,9±1,5 7,1±0,9 5,2±0,6●● 6,3±0,7 0,22 3,5±0,5● 4,9±0,6 0,01 2,9±0,5▲▲▲ 3,4±0,6○○ 0,41 IL-2, pg/ml 7,0±1,7 5,3±1,4 4,4±1,1 2,7±0,8 0,24 4,0±1,3 2,5±1,2 0,44 2,5±0,8▲ 2,6±0,9○ 0,91 IL-4, pg/ml 2,3±0,7 1,5±0,4 0,9±0,2● 0,9±0,2 0,86 1,4±0,3↑ 1,7±0,4↑ 0,57 1,6±0,4 1,4±0,3 0,44 IL-6, pg/ml 5,0±2,2 8,4±3,0 4,3±1,0 7,9±3,4 0,35 4,9±2,0↑ 8,4±3,0↑ 0,39 3,9±2,0 4,9±2,0 0,76 IL-12, pg/ml 15,8±3,8 15,0±3,8 4,5±1,1●● 7,9±1,8 0,12 3,6±0,6 3,0±0,8■ 0,62 2,3±0,7▲▲ 3,8±1,4○○ 0,34 IFNγ, pg/ml 3,5±1,0 3,6±1,0 3,6±0,9 3,7±1,1 0,95 5,5±1,1 6,2±1,1 0,68 9,6±1,7●▲▲ 5,7±1,0↓ 0,09
Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică – în anexa 10. „↓” sau „↑” – dinamica negativă a indicilor
149
Anexa 13
Disrtibuţia nuvelului leucotrienelor С4 serice la participanţii studiului în funcţie de tratamentul administrat (ng/ml)
0
15
30
45
<1 1 2 3 4 5 7 8 9 11 13 18 21 29
Tratamentul antileucotrienic (Zespira) concomitent cu CSi
%
Iniţial
Dupătratament
0
15
30
45
<1 1 2 3 4 6 7 8 9 12 13 18
Monoterapia CSi (Placebo)
%
Iniţial
Dupătratament
150
Anexa 14 PROTOCOLUL META-ANALIZEI
(Cochrane unique ID: 713209011917161246)
Scopul: Evaluarea efectului aditiv al preparatelor antileucotrienice la copiii cu astm bronşic. Sursele datelor: Medline, HINARI, Cochrane Register of Controlled Trials, ClinicalTrials, Medscape. Tipul publicaţiilor: Articole originale. Criteriile de selectare a studiilor clinice: randomizat, dublu-orb, placebo-controlat. Criteriile de includere a studiilor originale: populaţia studiată: copii de 4–16 ani cu astm bronşic moderat-persistent (conform criteriilor
internaţionale GINA-2006); designul studiului: tratament antileucotrienic cu preparatul Montelukast (Zespira®, Singular®) concomitent
cu corticosteroizi inhalatori (Beclomethasone diproprionate, Budesonide, Fluticasone diproprionate); durata intervenţiei: 8–16 săptămâni; evaluarea efectelor: frecvenţa simptomelor diurne şi celor nocturne, numărul exacerbărilor, necesitatea
de β2-adrenomimetice, indicele %ZLAB (procentul zilelor libere de astm bronşic), monitoringul FEV1. înregistrarea reacţiilor adverse; Studiile care nu corespundeau criteriilor menţionate au fost excluse din analiză. Mediul informativ: Programul statistic Review Manager, versiunea 5.0 (Cochrane Collaboration, Oxford). Metoda statistică: Mantel-Haenszel. Model de analiză: Efecte Permanente. Măsurarea efectului: Riscul Relativ (pentru datele binare).
Rezultatele meta-analizei: Au fost identificate 31 de studii pediatrice privind eficacitatea preparatelor antileucotrienice (aa. 1996-2007); 3 dintre ele au fost considerate eligibile (10%). Evaluarea calităţii metodologice a studiilor incluse (GRADE) – ≥4 (Jadad, 1996). Volumul eşantionului sumar – 1108 copii.
Study or SubgroupKnorr, 1998Simons, 2001Jahnston, 2007Arama et al, 2008
Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Chi² = 4.83, df = 3 (P = 0.18); I² = 38%Test for overall effect: Z = 4.11 (P < 0.0001)
Events20943
36
Total2012739820
592
Events26111810
65
Total135268
9617
516
Weight43.7%15.6%25.5%15.2%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI0.52 [0.30, 0.89]0.80 [0.34, 1.91]0.22 [0.08, 0.62]0.26 [0.08, 0.78]
0.45 [0.30, 0.65]
Year1998200120072008
Terapia cu mLT+ ICS Monoterapia cu ICS Risk Ratio Risk RatioM-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10Favours Montelucast+ICS Favours Placebo+ICS
Figura 1. Efectul terapiei Montelucast + ICS comparativ cu monoterapia ICS.
Concluzie: Tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®, Singular®) la copiii cu astm bronşic moderat-persistent conduce la reducerea semnificativă a numărului exacerbărilor maladiei (RR 0.45; 95% CI 0.30-0.65; p<0.0001) (Fig. 1).
Referinţe la studii: 1. Barbara Knorr, Jonathan Matz, Jonathan A. Bernstein, et al. Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14-
Year-Old Children: A Randomized, Double-blind Trial. JAMA (Journal American Medical Association) April 15, 1998; Vol.279 (No. 15):1181-1186.
2. F. Estelle R. Simons, Jose R. Villa, Bee W. Lee, et al. Montelukast added to budesonide in childrenwith persistent asthma: A randomized,double-blind, crossover study. The Journal of Pediatrics, May 2001; Vol.138 (No. 5):694-698.
3. Neil W. Johnston, Piush J. Mandhane, Jennifer Dai, et al. Attenuation of the September Epidemic of Asthma Exacerbations in Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to Usual Therapy. PEDIATRICS, September 2007; Vol.120 (No. 3):e702-e712.