Factorii care influenteaza complianta in Hepatita c : o

analiza de ansamblu

Conspect

Conjunctura: Complianta este cruciala pentru tratarea cu succes a unei infecții cu virusul hepatitei C. Obiectivul acestei analize este acela de a identifica factorii care influenteaza complianta pacientilor infectati cu hepatita c in tratamentl cu ribavirina.

Metode: O cercetare in literatura de specialitate a fost efectuata in Medline si Embase in martie 2004 fara o data limita pentru publicarea rezultatelor. Titluri si scurte prezntari, si in cazuri relevante, intregi texte au fost verificate in conformitate cu criteriile de includere. Riscul de confuzie a fost atribuit. Etapele ambelor procese au fost verificate independent de catre doi evaluatori. Informatiile relevante pentru studiu si rezultatele au fost standardizate in tabele de catre un evaluator si verificate de cel de-al doilea. Datele au fost sintetizate intr-un mod narativ, folosind o procedura standard.

Rezultate: au fost identificate 9 studii relevante. Numarul de pacienti analizati variaza intre 12 si 5706. Calitatea studilui este una moderata. Riscul de confuzie privind masurarea factorilor influentatori a fost cel mai ridicat. „Tulburarile psihice” ( N=5) si necesitatea de a lua „doze mai mari de ribavirina” (N=3) au aratat o influenta negativa asupra compliantei. Pe de alta parte, o „ co-infectie cu HIV” (N=2) si „nivelul hemoglobinei” (N=2) au fost asociate cu o influenta pozitiva asupra compliantei. Mai mult decat atat, se pare ca exista tendinta ca pacientii de sex masculin sunt mai deschisi catre complianta decat cei de sex feminin (N=6) . „Consumul de alcool”(N=2), „educatia”, „statusul profesional”, „grupul etnic”, „ virusul heptatitei c ARN” (N=4), „genotipul” (N=5), „ activitatea metavir” (N=1) si „greutatea” (N=3) nu au aratat aproape niciun efect asupra compliantei. Desi, cateva studii au aratat rezultate importante din punct de vedere statistic asupra „varstei”, „consumul de droguri”, „genotipul”, „doza in tratamentul cu interferon” si „trecutul medicamentos”. Efectul este neclar pentru ca directiile efectelor erau partial contradictorii. Ceilalti factori erau diversi in ceea ce priveste directia efectului si/sau importanta statistica.

Concluzie: Exista o serie de factori care par sa arate o influenta asupra compliantei. Cu toate acestea, datorita eterogenitatii (e.g caracteristicile pacientilor, regimuri, tari ) nu poate fi trasa nicio concluzie generala. Rezultatele ar trebuie vazute mai degraba ca indicatii pentru factorii care au o influenta asupra compliantei pacientilor bolnavi de hepatita c si care fac tratement cu ribavirina.

Cuvinte cheie: complianta medicamentoasa, ribavirina, hepatita c, analiza de ansamblu.

Conditii: In tarile dezvoltate prevalenta infectiilor cu virusul hepatitei C variaza intre 1,3 și 2,7% [1]. Aproximativ 18,5% din pacientii infectati cu virusul hepatitei C dezvolta ciroza

si 1,3% carcinom hepatocelular [2]. O cercetare anterioara a aratat ca complianta ca „ masura in care un pacient se comporta in concordanta cu doza si intervalul prescris al unui tratament” este crucial pentru succesul unui tratament in infectia cu hepatita c [3-5] . Desi au aparut pe piata noi medicamente pentru tratarea hepatitei c, ribavirina este totusi foarte importanta pentru un raspuns virusologic sustinut (SVR) [6]. Studiile au aratat ca reducerea dozei de ribavirina de la ≥80% la ≤60% a concluzionat in scaderea SVR de la 21% la 11% (p≤ 0.05). Spre deosebire de reducerea peginterferonului care nu a fost asociata cu scaderea SVR [7]. Mai mult decat atat, cercetarile au aratat ca in combinatia terapeutica pentru hepatita c cu interferon si ribavirina, complianta este mai mica pentru ribavirina decat pentru interferon [8]. Exista mai multi factori (e.g caracteristicile pacientului, caracteristicile tratamentului, ale bolii) care pot probabil influenta cooperarea. Factorii pot fi grupati in urmatoarele 5 categorii: sociali si economici, sistemul de sanatate, conditiile de sanatate, terapie si pacient. Analize sistematice pentru diferite indicatii au identificat factori care pot influenta complianta pacientului [10-12]. De exemplu, Bowry et al. [10] a descoperit ca perceperea negativa asupra medicamentelor, cunoasterea scazuta, efectele adverse si preturile crescute ale medicamentelor sunt asociate cu necomplianta la pacientii care iau medicamente pentru bolile de inima. Jackson et al. [11] nu a putut gasi un efect clar pentru niciunul din factorii demografici, clinici sau de tratament la pacientii cu boli intestinale. Verbrugge et al. a aratat ca cei doi factori predominanti pentru complianta pacientilor ce iau tratament oral anti-cancer sunt varsta cat mai tanara si efectele adverse [12]. Dar din cate stim noi, nu exista o analiza sistematica care sa investigheze efectele factorilor influentatori asupra pacientilor infectati cu hepatita c. Obiectivul acestei analize este sa identifice acei factori care influenteaza complianta pacientilor infectati cu virusul hepatitei ce urmeaza regimuri cu ribavirina.

Metode

Surse Aceasta analiza sistematica a fost pregatitata in conformitate cu standardele recomandate pentru analizele sistematice privind factorii de prognostic si raportata la MOOSE [13,14]. O cercetare sistematica in literatura de specialitate a fost efectuata in MEDLINE (via Pubmed) si Embase (via Embase) (TM). Strategia de cercetare a combinat mai multe conditii si articole pe subiecte medicale legate de complianta, hepatita c si ribavirina ( intreaga strategie de cercetare pentru fiecare baza de date este disponibila in fisierul aditional 1). Cercetarea a fost facuta pe 25 martie 2015. Tipul de studiu, data publicarii si limba nu au fost limitate in cautarea electronica pentru a maximiza sensibilitatea. Selectarea studiului Pentru a fi eligibile pentru aceasta analiza, studiile trebuiau sa indeplineasca urmatoarele criterii:1 Pacientii: pacienti adulti infectati cu virusul hepatitei c2 Expunere: potentialii factori care influenteaza complianta ( expunerea [factor] nu este controlata de investigator, e.g diferite dozari sau terapii)3 Medicatia: regimuri ce contin ribavirina4 Rezultatul: implementarea cantitativa a masurarii compliantei la pacienti ( nu persistenta, nu in exclusivitate masurarii de complianta intentionata ) [15]5 Regiunea: studiul a fost condus in WHO-mortalitatea in stratul A ( mortalitatea foarte scazuta la copii si scazuta la adulti) [16]6 Limba publicarii: engleza sau germana

Nu a fost aplicat niciun criteriu de excludere. Doi cercetatori au realizat independent selectia studiului conform criteriilor de includere intr-o procedura cu doua etape (DP, SA, TM). In primul rand, titlurile si conspectele tuturor observatiilor in bazele de date electronice au fost verificate. In al doilea rand, textele intregi ale tuturor posibilelor articole relevante au fost obtinute si verificate. Orice diferenta intre cercetatori a fost discutatata pana cand s-a ajuns la un consens. In plus, listele de referinte cu toate publicatiile inclue au fost cautate de mana. O cautare pe

google academic a fost facuta pentru a identifica literatura gri??. Autorii au fost contactati pentru a vedea daca lipseste vreo informatie privind criteriile de includere.Conform recomandarilor stabilite, o diferentiere intre initierea, implementarea si discontinuitatea compliantei ar trebui facuta [15]. In practica clinica, initierrea si discontinuitatea unui regim medicamentos pot fi cu usurinta evaluate. In contrast, implementarea compliantei de foarte multe ori trece neobservata. Mai mult decat atat, cercetarile arata ca motivele discontinuitatii si implementarii compliantei pot diferi [17]. Prin urmare, s-a decis sa se concentreze asupra implementarii compliantei. Necomplianta poate fi intentionata (e.g decizia constienta sa nu ia) sau neintentionata (e.g sa uite). In plus, s-a demonstrat ca necomplianta este de cele mai multe ori neintentionata si ca exista diferiti factori care o influenteaza [18,19]. Asadar, am exclus studiile care doar masurau necomplianta intentionata cum ar fi chestionarele care adunau motivele pentru pacientii necomplianta.

Institutul National pentru Excelenta Sanatatii si Ingrijirii (INEI)(intrebarile evaluative pentru instrumente sunt disponibile in pagina aditionala 2) [20]. Populatia studiata a fost considerata representativa, daca nu existau criterii inclusive specifice(spre exemplu tulburari psihiatrice) i.e daca populatia era reprezentativa pentru majoritatea infectata cu heptatita C in tarile vestice. Datele impresionante erau acceptate daca potentialii factori relevanti erau incorporati in analiza. Riscul includerii deviatiei era independent performata de doi analizatori(TM, DP). Dezacordurile erau rezolvate intr-o discutie sau prin includerea unei a treia persoane.

Extragerea datelor si sinteza

Datele erau extrase in tabele standardizate formate anterior. Pentru fiecare studiu numarul pacientilor, criteriul incluziunii studiului(demografic, socioeconomic, dupa afectiune, dupa medicatie), tara in care a avut loc studiul, metoda de masurare si operatiunile matematice, si medicamentele pentru care masura (ribavirin sau ribavirin si interferon) a fost extrasa. Cu respect pentru rezultate, factorul influentabil si efectul de aderenta(diractia efectului sau categorii comparate; marimea efectului si masura) si semnificanta statisticala(95%-CI sau valoare P) au fost extrase. Toate datele din tabele in influenta se refera la o crestere a factorului respectiva, independent de pozitivitatea(spre exemplu nivelul educational) sau negativitatea(efecte adverse) factorului. Efectele de risc ridicat (RR) si sansa de eroare (SE) inseamna o mai mica aderenta in grupul referential (spre exemplu, in comparatia dintre varsta mai mica sau mai mare, o marire a sansei de eroare indica o complianta mai mare in populatia varstnica. In cazul in care studiile folosesc metode de analiza univariate si multivariate, numai rezultatul celei din urma va fi extras. Extragerea datelor a fost realizata de un analizator(TM) si verificata de un altul(DP). Daca amplitudinea efectului si semnificatia statistica nu erau reportate in publicatii, sansele de eroare cu intervale de siguranta erau calculate de autori in Microsoft Excel 2010 folosind metode cu dubla intrare, daca se regaseau date suficiente (TM, DP).

O sinteza cantitativa a datelor folosing a meta-analiza a fost planuita inainte dar nu a fost realizata pentru a evita rezultatele inselatoare din cauza eterogenitatii pacientilor inclusi, a masuratorilor si definitiilor/operatiunilor compliantei, a masuratorilor factorilor influentanti, si a metodelor de analizare statisticala(spre exemplu ajustari sau categorizari). Mai mult de atat, in majoritatea studiilor a existat o importanta lipsa a raportarii, in special fata de valorile rezultatelor semnificative care ofereau posibilitatea recalcularii datelor. Pentru toti factorii care au fost analizati in cel putin doua studii a fost creata o estimare sumara a directiei si amplorii efectelor. Doi analizatori au calculat evidenta pentru un efect, considerand consistenta directiei acestuia(in si intre studii), amploarea efectului, semnificatia statisticala, marimea probei si riscul tendintei in studiile incluse care au analizat factorul respectiv(TM, DP). Calificative diferite au fost discutate pana la ajungerea unui consens. Un level p mai mic de 0.05 a fost considerat semnificativ din punct de vedere statistic.

Rezultatele

Cautarea in literatura electronica a oferit 413 rezultate. Treizeci si noua dintre titluri au parut potential relevante iar publicatiile si versiunile complete au fost ecranizate. Noua studii au intalnit toate criteriile inclusive si au fost incluse in recenziile sistematice[4,8,21-27]. Procesul selectarii studiilor si motivele excluderii sunt ilustrate in organigrama(vezi figura 1). Riscul prejudecatii era moderat. Reprezentarea esantioanelor studiilor si consideratia impresionarii au fost, mai ales, insuficiente in majoritatea studiilor. Studiile care au

aplicat o analiza ajustata au considerat impresionanta potentiala relevant, spre exemplu studiile care erau notate cu minus erau neajustate. Mai mult de atat, nicio afirmatie despre masuratorile factorilor influentanti si a ultimilor pacienti ce trebuiau urmariti nu a fost gasita in multe studii. Rezultatul riscului includerii prejudecatii pentru fiecare studiu e prezentat in Tabelul 1.

Numarul patientilor analizati este intre 12 si 5706 pacienti. In doua studii populatia inclusa a fost specificata in mod direct. Giannelli et al. [21] a inclus numai pacienti cu transplant de ficat iar Lo Re exclusiv veterani americani. [4]. In afara de studiul lui Marcellin et al. [8], toate studiile au fost realizate in spitale si centre medicale. Pentru a masura complianta au fost aplicate ori numarul de pastile ori rapoarte proprii. In doua studii analiza a fost bazata pe complianta la ribavirin [4,22]. Studiile ramase au analizat factorii influentabili pe baza masurii combinate de ribavirin si interferon. In doua studii complianta a fost calculata ca intreaga proportie de doze administrate [4,23]. In toate celelalte studii complianta a fost calculata ca o proportie a paciantilor ce luau un anumit numar de doze. In afara a doua exceptii [8,27], pragul pentru clasificarea pacientilor ca complianti a fost setat la 80%. Caracteristicile studiilor sunt prezentate in Teblul 2.

Ratele compliantei masurate in studii folosind pragul de 80%(pentru sapte din noua) au fost cuprinse intre 0.38 şi 0.94. Din factorii care au fost analizati intr-un singur studiu „anemia”,”noua folisinta a factorilor de crestere”,”noua folosinta a medicatiilor tiroidiene”,”durata destinata a tratamentului”, „durata actuala a tratamentului”,”numarul de leucocite” si „marimea centrala a tratamentului” a aratat o importanta influenta statisticala asupra compliantei. Rezultatele anlizelor individuale pentru fiecare factor influentant sunt prezentate in Tabelul 3.

18 factori care influenteaza au fost analizati in mai multe studii (varsta, consumul de alcohol, depresie, consumul ilicit de droguri, educatia, angajarea in campul muncii, etnie, sex, genotip, hemoglobina, ARN-ul virusului hepatitei C, cinfectia HIV, doza de medicatie,interferonul, doza de medicatie cu ribavirina, activitatea metavirusului, tulburarile psihiatrice, experienta tratamentului, greutatea). Factorii care au fost analizati in mai multe studii sunt prezentati in Tabelul 4.

“Depresia” a fost demonstrat un efect principal negativ al compliantei. Doua din patru studii au demonstrat statistic un efect semnificativ [4,8,23,27]. Cu toate acestea, un studiu a aratat o directie spre un efect contradictoriu [23].

De asemenea “tulburarile psihice in general” au fost demonstrate ca ar avea efect negativ asupra aderentei. Toate studiile care au analizat acest factor au aratat sensul catre acest efect si un studiu a fost statistic semnificativ [4,8,25,27].

Doze mai mari de ribavirina au fost asociate cu complianta mai joasa. Relativitatea studiilor intre ele a fost consistenta iar un studiu a fost statistic semnificativ [8,21,26].

Tabelul studiului procesului selectivFigura 1

0Limba3Regiune11Revenire1Medicatie13Expunere2Pacienti:

n = 30

Exclus dupa selectarea textului complet

n=374

Exclus dupa selectarea abstracta

n=9Studiile incluse

n=39

Publicari potential relevante dupa selectarea abstracta

n=413Identificat prin cautarea in literatura

Este o tendinta puternica in a spune ca cei cu o „co-infectie HIV” influenteaza pozitiv complianta. Unul din doua studii a fost statistic semificativ si a aratat un puternic efect.

„Nivelul hemoglobinei” a aratat un efect pozitiv asupra compliantei. Ambele studii care au analizat acest efect au aratat au aratat ca directia lui e una semnificativa. [24,26]

Exista tendinta ca subiectii masculini sunt mai complianti decat subiectii feminini. Doua studii au aratat aceasta concluzie. Un studiu statistic nesemnificativ a aratat o directie conflictuala cu primele doua si alte trei studii au fost statistic nesemnificative. [8,21,24-27]

„Consumul de alcool” [8,24], „educatia” [8,27], „statutul de angajat” [8,27], „grup etnic” [25,27], „hepatita-C virus ARN” [8,24,26,27], „genotip”, „activitatea metavir” [8] si „greutatea” [8,24,26], n au aratat niciun efect semnificativ in final. Cateva studii au aratat efecte statistice semnificative pentru „varsta”, „utilizare de droguri”, „genotip”, „doza medicamentoasa de interferon” si „experianta tratamentului”. Efectul nu a fost clar pentru ca unele directii ale efectului au reiesit conflictuale. Mai exact, unele studii au iesit pozitive si altele negative in legatura cu complianta.

Studiu Reprezentativitatea studiului

Pierderile urmarii

Masuratoarea factorului prezis

Masuratoarearezultatelor

Contabiliatea cofondatorilor

Analiza statistica

Giannelli 2012 [21] - + + ? ? ?

Lo Re [4] - + ? + + +

Marcellin 2011 [8] + + ? + + +

Martín-Santos 2008 [22] - ? + ? - +

Rodis [23] + ? ? + - ?

Sola [24] - + ? + + +

Sylvestre [25] - + + + - +

Tanioka [26] + ? + ? + +

Wagner [27] - ? + + - +

+ = yes; − = no; ? = neclar

Tabel 2. Caracteristici ale studiului

Studiu Tipul Studiului

Numarul pacientilor

Perioada de observatie

Criteriul de incluziune Loc/Tara Masuratorile de complianta

Giannelli 2012 [21]

StudiulCohort

342 48 saptamani Transportul bolilor de ficat pe baza de virusuri al hepatitei C Transportate pentru cel putin 6 luni

Teste pozitive impotriva virusului anti-heptatita-C si a virusului ARN hepatic-C

Biopsia ficatului demonstreaza o recurenta cronica a hepatitei C

Tratata cu ribavirina si peg-interferon interferon

Nicio coexistenta a hepatitei-B

Nicio ciroza

Cenru de transplant de ficat/Italia

NR

Lo Re [4] StudiulCohort

5706 90 zile Veterani US

Infectiati cu hepatita C

Genotip 1,2,3 sau 4.

Cel putin cate o prescriptie pentru peginterferon si ribavirina

Perioada virala anteriora pentru terapia hepatitei C

Perioada virala dupa inceperea tratamentului

Neinfectiati cu HIV

Facilitati medicale pentru veterani/USA

Numaratoarea pastilelor

Marcellin 2011 [8]

StudiulCohort

1510 6 luniUrmari dupa sfarsitul tratamentului

Hepatita C cronica

≥18 ani

Spitale universitare, Spitale non-universitare si cabinete particulare, spitale/

Auto-raport (Doza luata)

Initierea terapiei

Terapie cu peg-interferon alpha-2b si ribavirina

Franta

Martín-Santos2008 [22]

StudiulCohort

146 4-24 saptamani Hepatita C Cronica

Terapie cu peg-interferon alpha-2a si ribavirina

Abstinenta abuzului de substante ≥ 6 luni

Nicio dificulate cocnitiva sau verbala

Nicio alta boala a ficatului

Nicio alta infectie cu hepatita B sau HIV

Niciun carcinoma hepatocelular

Nicio boala autoimuna

Numarul neutrofilelor f >1.5 × 109⁄lNumarul Trombocitelor >75 × 109⁄lNicio afectiune psihiatrica inafara de cea afectiva

Spitale/Spania NR

Rodis[23]

Studiul Cohort

12 3 luni NR Educatie interdisciplinara HCV si servicii de monitorizare / SUA

Auto-raport (Scara Moriski,Scurt chestionar medical)

Sola [24] Studiul Cohort

157 72 saptamani Hepatita Cronica C si Virus ARN Hepatita C pozitiv in plasma

≥18 ani

Nivele ridicate de alanine-aminotransferaza

Prezenta hepatitei C cronice in biopsia ficatului si boala compensatorie a ficatului

CD4 nurmar celule >200 × 106/mm3 indiferent nivelul HIV ARN din plasma sau CD4 numar celule

<200 × 106/mm3 HIV nedetectabil nivele ARN

Numarul neutrofilelor ≥1500/mm3; numarul trombocitelor

≥70,000/mm3; nivelul hemoglobinei ≥11

g/dl pentru femei,

sau ≥12 g/dl pentru barbate

Niciun tratament anterior cu interferon sau ribavirina

Nicio infectie cu hepatita A sau B

Nicio boala de ficat

Nicio ciroza decompensata

Nicio sarcina

Nicio consumare de alcool sau droguri in ultimele 6 luni

Potentiale contraindicatii la interferon sau ribavirina

Spital Spania Auto-raport prin chestionare zilnice (ribavirina siinterferon) numarare pastile(ribavirin)

Sylvestre[25]

Studiul Cohort

71 48 saptamani Hepatita C

≥18 ani

Mentinut pe metadona pentru 3 luni

Cel putin 75% participari la clinicile noastre saptamanale

pentru o perioada de cel putin 2 luni

Nicio alta problema cu ficatul

Nicio depresie netratata

Clinica/ SUA Auto-raport prin chestionar lunar si numarare pastile

Tabeleul 2. Studiul caracteristicilor (continuare)

Tanioka[26]

Cohortstudy

363 8 luni Hepatita-c

≥18 ani

Aminotransferazele pestelimita normala cu 6 luni inainte de intrarea in studiu

Compensare functiilor normale ale ficatului cu albumina serica, protrombina si bilirubina serica

Fara boli cronice de ficat

Fara droguri injectate sau abuz de alcool in ultimele 6 luni

Fara boli psihiatrice

Fara HIV pozitiv

Fara ciroza

Spitale/Japonia

NR Pacienti care iau

doze >80%

(interferon alpha-2b si

ribavirina)

0.52

Wagner(27)

Studiul intre sectiuni

72 NA Hepatita cHIVTratamentul pt hepatita c bazat pe interferon

Administrarea veteranilor

Centrul medical/SUA

Raport propriu (VAS)

Pacienti care iau

doze de100%

(peg-interfero

nand

ribavirin)

0.94

Tabelul 3 Influentele factorilor asupra compliantei (pentru factorii care au fost analizati in studiu)

Study Factor Directia efectului sau categoriile comparate,marimea efectului 95%-CI sau valoarea lui p

Giannelli 2012 [21]*

Anemia Negativ,NR, <0.05

Lo Re [4] Uzul metadoneiNoul folos al factorilor de crestereNoul folos al medicamentelor pt tiroidaSchizofrenie

Da vs nu, OR=0.99,0.167Da vs nu, OR=1.01,0.021

Da vs nu, OR=1.02, 0.022

Da vs nu, OR=1.00, 0.605Marcellin 2011 [8]*

Efecte adverseDiabetDurata infectieiScorul fibrozeiHCB pozitivNaive pt tratamentul hepatitei cSursa veniturilorAlte boli croniceRetragerea de la centru(timpul transportuluiSursa infectarii cu hepatita cEducatia terapeutica

Da vs. nu; OR# = 1.09; 0.77 to 1.54NR; NR; > 0.05Pozitiv; NE; 0.601#NR; NR; > 0.05DA vs. nu; OR# = 1.47; 0.62 to 3.48Da vs. nu; OR = 1.32; 1.03 to 1.69Angajat platit vs altele, OR# =1.12; 0.91 to 1.38Da vs. nu; OR# = 0.91; 0.72 to 1.15Per min; OR = 1.00; 1.00 to 1.01

Uzul de droguri intravenoase vs. altele; OR# = 0.99; 0.80 to 1.22

NR; NR; > 0.05Sola [24]* Aminotransferaza alanina

Fosfataza alcalinaAminotransferaza aspartamScorul fibrozei metavirLeucociteTromnociteTimpul protrombineiAlbumina sericaBilirubina serica

NR; NR; > 0.05NR; NR; > 0.05NR; NR; > 0.05NR; NR; > 0.05NR; NR; > 0.05Positive; NE; 0.007#NR; NR; > 0.05NR; NR; > 0.05NR; NR; > 0.05NR; NR; > 0.05

Sylvestre [25]*#

Durata abtinerii)Medicatie psihiatrica (baseline)Medicatie psihiatrica (in timpul tratamentului)Medicatie psihiatrica (inceperea in timpul tratamentuui)

≥ 1 month vs. < 1 month; MD = 27%; 0.10NR; NR; 0.2NR; NR; 0.3

Da vs. nu; MD = −28%; 0.02

Tanioka [26] Experienta doctorului (ani)Numarul trombocitelor(104/ml)Marimea centrului de tratament(cazuri pe centru)Nr. Celulelor albe (ml)

≥ 19 vs. < 19; RR = 1.54; 0.96 to 2.48≥ 15 vs. < 15; RR# = 0.86; 0.57 to 1.29≥ 15 vs. < 15; RR = 1.65; 1.04 to 2.64

≥ 5000 vs. < 5000; RR# = 1.16; 0.77 to 1.75

Wagner [27]*# Probleme cu alcoolulHIV ARNIntr-o relatie

Da vs nu; OR = 0.63; 0.16 to 2.44≤ 400 vs. >400; OR = 1.83; 0.51 to 6.53Da vs nu; OR = 0.81; 0.24 to 2.75

Dezbatere:

Aceasta este prima cercetare care analizeaza sistematic factorii care influenteaza complianta la pacientii infectati cu hepatita c si care iau ribavirina. Sunt mai multi factori care se pare ca influenteaza complianta. „ Tulburari psihice/ depresie” , „doze mari de ribavirina”, se pare ca au o influenta negativa asupra compliantei. In schimb, „co-infectia cu HIV””si „nivelul hemoglobine” se pare ca au o influenta pozitiva asupra compliantei. Mai mult decat atat, se pare ca exista tendinta ca pacientii de sex masculin sa fie mai complianti decat cei de sex feminin. „Consumul de alcool”, „educatia”, „statusul profesional”, „grupul etnic”, „ARN-ul virusului hepatitei C”, „genotipul”, „activitatea metavirusului” si „greutatea” nu par sa aiba efecte asupra compliantei. In rest, rezultatele au fost diferite de la un studiu la altul.

Rezultatele sunt in concordanta cu rezultatele cercetarii pentru alte indicatii. Printr-o meta-analiza s-a descoperit un efect negativ statistic semnificativ al depresiei asupra compliantei in conditii cronice.Acest lucru poate fi atribuit motivatiei reduse la pacientii depresivi.Prin urmare, intrebarea este daca tratarea afectiunii psihiatrice poate ajuta la cresterea compliantei.

Influenta negativa a dozelor mai mari de ribavirina asupra compliantei este probabil cauzata de riscul crescut al efectelor secundare.De exemplu, verificari sistematice ale pacientilor infectati cu HIV au aratat ca efectele secundare sunt un semn al non-compliantei [29,30]. Presupunerea ca aportul de ribavirina poate fi asociat cu depresia este justificata.Un nivel scazut al hemoglobinei este asociat cu oboseala, care poate avea ca rezultat motivatia scazuta pentru a lua tratamentul medicamentos.Mai mult decat atat, nivelul scazut al hemoglobinei, respectiv asocierea cu oboseala este un posibil efect secundar al ribavirinei.Deci, nivelul hemoglobinei poate fi de asemenea un indicator al efectelor secundare.

Cele doua studii care au analizat influenta unei co-infectii cu HIV sunt ajustate pentru consumul de droguri [8,24]. Motivul pentru care acestea sunt ajustate pentru efectul pozitiv al unei co-infectii cu HIV se poate datora experientei in manevrarea regimurilor de tratament complexe la indivizii infectati cu HIV.Cercetari mai avansate au indicat ca accesul la ingrijire e mai mare la indivizii co-infectati [31].

Din cauza heterogenitatii, nicio concluzie generala nu poate fi trasa care sa poata fi aplicata tuturor mediilor, tarilor, grupurilor de pacienti etc. Acest lucru poate fi spus si despre factori care au fost indicati ca ar avea o influenta. Rezultatele ar trebui considerate mai degraba explorative, ca indicatii pentru factori care pot avea o influenta asupra compliantei la pacienti infectati cu hepatita C, tratati cu cu regimuri care contin ribavirina.Pentru a avea o semnificatie suficient de mare incat sa influenteze practica clinica, factorul (factorii) trebie sa fie evaluat(i) in detaliu pentru contextul influentei.Principalele motive pentru heterogenitatea dintre studii sunt marimea probei, metodele analizei, regimurile diferite si caracteristicile diferite ale pacientilor.Mai mult, toate studiile au dezvaluit greseli ale metodologiei.In mod particular, masurarea factorilor care influenteaza era preponderent neclara.De asemenea, momentul masurarii poate avea o influenta asupra compliantei. Un studiu mai recent arata ca la momentul primei masurari tinerii si cei de etnie afro-americana erau semnificativ statistic asociati cu o functionare scazuta a ribavirinei.La a doua masurare acesti factori nu au mai fost semnificativi, dar pacientii cu asigurare publica si cei angajati au aratat un efect semnificativ statistic al ribavirinei.

Masurarea compliantei este facuta cu diferite instrumente.Toate tipurile de instrumente ale masurarii sunt asociate cu o tendinta de supraestimare a compliantei.Majoritatea studiilor folosesc evaluari personale.In mod particular, pentru instrumentele evaluarii individuale a fost aratata o mai mare estimare a aportului decat adevarata rata a compliantei [32]. Intr-adevar, numararea pastilelor si reachizitionarea retetei sunt masuri mai obiective, dar de asemenea aceste metode implica tendinta de a supraestima complianta (ex. aruncarea tabletelor). In niciunul dintre studiile incluse nu a fost evaluata concordanta timpului compliantei.Astfel, de exemplu, compensarea neadministrarii unei tablete de ribavirin prin dublarea dozei in alta zi nu ar fi dezvaluita.Totusi, o evaluare mai precisa si mai detaliata, in mod normal, necesita un efort in plus, lucru care deseori nu este realizabil in practica clinica.

Pentru a avea un raspuns virologic substantial, pacientii trebuie sa ajunga la un anumit nivel al compliantei.Luand asta in considerare, proportia pacientilor care ajung la aceasta valoare ar trebui aleasa ca punct de operationalizare al compliantei, in schimbul scopului intregii populatiei testate, pentru ca scopul general nu permite o estimare semnificativa clinic a cator pacienti ajung la complianta ceruta.Spre cunoasterea noastra, o limita mai scazuta a compliantei cerute (doza si cronometrare) pentru o intreruperea adecvata a replicatiei ARN-ului nu a fost inca dovedita [7].Astfel, valorile folosite in studii nu sunt dovedite.Trebuie luat in considerare ca, de asemenea, variatia intre pacienti si regimuri ar trebui analizata in detaliu in acest context pentru ca o complianta necesara obtinerii unui raspuns virologic substantial depinde probabil de caracteristicile pacientului si/sau de regim.Mai mult, cercetarea precedenta a aratat ca o categorizare a variabilelor poate rezulta in diferite asteptari in modelele de prognostic si o proasta performanta a

modelului [33].Totusi, complianta principala este folosita doar ca operationalizare pentru complianta in doua studii [4,23].In afara de asta, este putin posibil ca acesta compliata sa fie influentata doar de un factor, fiind mai degraba o problema multifactoriala.

Operationalizarea diferita a compliantei si diferitele masuri sunt in continuare o limitare a compatibilitatii rezultatelor privind semnificatia statistica si directia efectelor intre studii.Dar de asemenea factorii influentatori difera in ceea ce priveste operationalizarea si masuratorile.De exemplu, in toate studiile, varsta este operationalizata in doua categorii sau continuu.Totusi, studiile pe alte indicatii au aratat ca aceasta complianta prezinta o forma concava, deci complianta este cea mai mare la varsta mijlocie si scade la tineri si la batrani [34].Aceasta informatie se pierde (nu rezultate semnificative) daca, de exemplu, doar doua categorii sunt folosite sau vasrta este tratata ca o variabila continua.Efectul diferitelor categorizari pentru acelasi factor influentator asupra rezultatelor nu este analizat in niciunul dintre cazurile incluse (analiza senzitivitatii).

Alt punct limita de compartie este ca analizele sunt ajustate pentru diferiti factori.In special analiza neajustata ar trebui interpretata cu precautie pentru ca factorii care inflenteaza efectul nu sunt luati in considerare.Dar de asemenea analizele variate sunt ajustate pentru diferitii factori si in consecinta comparatia este limitata.Desi, pentru a identifica factoriicare sunt independent asociati cu complianta,un risc al influentarii rezultatelor nu poate fi exclus.

In doua studii, variabilele care nu contribuie la explicatia variatiei de complianta nu au fost eliminate din analiza. Prin urmare, probabilitatea ca rezultate nesemnificative statistic datorita inter-corelatiilor poate creste [25,35]. In alte analize mai variate intradevar modelul este asamblat prin eliminarea variabilelor fara o influenta statistic semnificativa asupra compliantei.

Totusi, in nici una dintre analizele mai variate inter-corelatiile (ex. Abuz de droguri sau alcool) intre factorii care influenteazanu au fost analizate. Astfel, variabilele care masoara practic acelasi fenomen (ex. Boli mentale) probabil ca nu nicio o influenta asupra analizei, deoarece mare parte din variatia in complianta este explicate de unul dintre factori (ex. Abuzul de droguri), lasand putin spatiu pentru a explica variatii aditionale in complianta prin adaougarea celuilalt factor (ex. Utilizarea alcoolului). Factorul actual care influenteaza sau fenomenul de la baza pot fi astfel ascunse. In aditie, cativa factori care au influentat in alte conditii precum coplatile sau alte bariere de acces la ingrijiri nu au ost analizate in nici una dintre situatiile incluse.

Ratele crescute de complianta observate in unele studii arata un “efect de tavan”. Nivele crescute ale compliantei globale implica faptul ca diferentele de complianta devin marginale. Probabil complianta crescuta se datoreaza faptului ca pacientii participant in studii sunt des mai complianti decat acei pacienti care refuza participarea. In plus, se poate prezuma ca accesul la medicatie este asigurat pentru participantii la studiu. Complianta ridicata de la baza implica faptul ca o mostra de dimensiuni mari este necesara pentru a prezenta semnificatia statistica a rezultatelor. Totusi, majoritatea studiilor au fost mici si probabil nefinantate.

Prezenta recenzie sistematica are cateva limitari. In primul rand, lipsa literaturii relevante publicata in alte limbi nu putea fi exclusa deoarece am inclus doar literature englezeasca si nemteasca. In al doilea rand, nu am evaluat calitatea datei de inregistrare in registru bazat pe studii. Extinderea acestei surse de interferenta este in acest fel necunoscuta. In al treilea rand, nu am evaluat riscul de interferenta pentru fiacre factor in parte pentru ca in cele mai multe studii pentru nici nunul dintre factori masurarea nu a fost descrisa detaliat si prin urmare tuturor factorilor li s-a atribuit un risc de interferenta. Dar un risc de interferenta neclar a fost judecat diferit, depinzand de factorul pe care sinteza il are in evidenta (ex. Varsta vs. suportul social).

In aceasta cercetare sistematica doar implementarea compliantei la terapia antiretrovirala a hepatitei C a fost considerata pentru ca persistenta si implementarea compliantei ar trebui analizate separat [15].Ar putea fi spus ca implementarea timpurie a non-compliantei este asociata cu discontinuitatea.Totusi, intr-un studiu care analiza mai multi potentiali factori influentatori doar tinerii au aratat o influenta a discontinuitatii si de asemenea asupra implementarii compliantei la ribavirina.Un alt studiu nu a aratat importanta statistica asociata intre complianata si consumatorii de canabis, dar consumatorii de canabis erau predispusi sa continue tratamentul.De asemenaea, alte studii indica ca factorii care influenteaza implementarea aderentei si discontinuitatii difera.Astfel, aceasta cercetare sistematica indica o asociere intre depresie si complianta [39].Din nou, un studiu asupra influentei depresiei asupra discontinuitatii la consumatorii de droguri intravenoase nu a aratat nicio asociere semnificativa.Un alt studiu a aratat nesemnificativitatea influentei dependentei de droguri si un efecte nesemnificativ al deteriorarii psihiatrice asupra discontinuitatii [40]. De asemenea, aceste rezultate au fost contrare rezultatelor prezentate pentru implementarea compliantei.

In practica clinica, factorii pot fi un indiciu al non-compliantei, mai ales daca diferiti factori sunt gasiti la acelasi pacient.Datorita naturii explorative a analizei noastre, factorii influentatori ai compliantei pacientilor infectati cu hepatita C care primesc o combinatiei a terapiei cu ribavirina ar trebui mai departe investigati pentru o percepere introspectiva a motivelor non-compliantei.Cunostinte detaliate ale factorilor care influenteaza complianta ar faciliata identificarea pacientilor care prezinta un risc al non-compliantei.De asemenea,acest lucru poate contribui la desfasurarea interventiilor asupra compliantei multifactoriale.

Conclusion

Sunt cativa factori care par sa arate o influenta asupra compliantei.Totusi, din cauza heterogenitatii (de exemplu, caracteristicile, regimurile, mediul, tara pacientului) nicio cncluzie generala nu poate fi trasa.Rezultatele ar trebui sa fie mai degraba considerate ca indicatii pentru factori care pot avea o influenta asupra compliantei la pacientii infectati cu hepatita C tratati cu ribavirina.

Referinte

1. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST: Global epidemiology of

hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV

seroprevalence. Hepatology 2013, 57:1333–1342.

2. Kanwal F, Hoang T, Kramer JR, Asch SM, Goetz MB, Zeringue A, Richardson P,

El-Serag HB: Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with

chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2011, 140:1182–1188. e1181.

3. Cramer JA, Roy A, Burrell A, Fairchild CJ, Fuldeore MJ, Ollendorf DA, Wong PK:

Medication compliance and persistence: terminology and definitions.

Value Health 2008, 11:44–47.

4. Lo Re V 3rd, Teal V, Localio AR, Amorosa VK, Kaplan DE, Gross R: Relationship

between adherence to hepatitis C virus therapy and virologic outcomes:

a cohort study. Ann Intern Med 2011, 155:353–360.

5. Sharma P, Marrero JA, Fontana RJ, Greenson JK, Conjeevaram H, Su GL,

Askari F, Sullivan P, Lok AS: Sustained virologic response to therapy of

recurrent hepatitis C after liver transplantation is related to early

virologic response and dose adherence. Liver Transpl 2007, 13:1100–1108.

6. Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, Bronowicki

J-P, Bourlière M, Gharakhanian S, Bengtsson L, Matyjaszczyk M, Mshelia C,

Clyne W, Aronson JK, Urquhart J: Telaprevir and Peginterferon with or without

Ribavirin for Chronic HCV Infection. N Engl J Med 2009, 360:1839–1850.

7. Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsay KL, Morishima C, Wright EC, Everson

GT, Lok AS, Morgan TR, Bonkovsky HL, Lee WM: Peginterferon Alfa-2a and

ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior

treatment. Gastroenterology 2004, 126:1015–1023.

8. Marcellin P, Chousterman M, Fontanges T, Ouzan D, Rotily M, Varastet M,

Lang JP, Melin P, Cacoub P, CheObs Study G: Adherence to treatment

and quality of life during hepatitis C therapy: a prospective, real-life,

observational study. Liver Int 2011, 31:516–524.

9. World Health Organization: Adherence to long-term therapies: evidence for

action. In Book Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. ; 2003.

10. Bowry AD, Shrank WH, Lee JL, Stedman M, Choudhry NK: A systematic

review of adherence to cardiovascular medications in resource-limited

settings. J Gen Intern Med 2011, 26:1479–1491.

11. Jackson CA, Clatworthy J, Robinson A, Horne R: Factors associated with

non-adherence to oral medication for inflammatory bowel disease:

a systematic review. Am J Gastroenterol 2010, 105:525–539.

12. Verbrugghe M, Verhaeghe S, Lauwaert K, Beeckman D, Van Hecke A:

Determinants and associated factors influencing medication adherence

and persistence to oral anticancer drugs: a systematic review. Cancer Treat

Rev 2013, 39:610–621.

13. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, Moher D,

Becker BJ, Sipe TA, Thacker SB: Meta-analysis of observational studies in

epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational

Studies in Epidemiology (MOOSE) group. Jama 2000, 283:2008–2012.

14. Hayden JA, Chou R, Hogg-Johnson S, Bombardier C: Systematic reviews of

low back pain prognosis had variable methods and results: guidance for

future prognosis reviews. J Clin Epidemiol 2009, 62:e781–e796.

15. Vrijens B, De Geest S, Hughes DA, Przemyslaw K, Demonceau J, Ruppar T,

Dobbels F, Fargher E, Morrison V, Lewek P, Matyjaszczyk M, Mshelia C,

Clyne W, Aronson JK, Urquhart J: A new taxonomy for describing and

defining adherence to medications. Br J Clin Pharmacol 2012, 73:691–705.

16. World Health Organization: List of Member States by WHO Region and

Mortality Stratum. Retrieved 2013.10.14. [http://www.who.int/choice/

demography/mortality_strata/en/index.html]

17. Evon DM, Esserman DA, Bonner JE, Rao T, Fried MW, Golin CE: Adherence

to PEG/ribavirin treatment for chronic hepatitis C: prevalence, patterns,

and predictors of missed doses and nonpersistence. J Viral Hepat 2013,

20:536–549.

18. Wroe AL: Intentional and unintentional nonadherence: a study of

decision making. J Behav Med 2002, 25:355–372.

19. Lehane E, McCarthy G: Intentional and unintentional medication

non-adherence: a comprehensive framework for clinical research and

practice? A discussion paper. Int J Nurs Stud 2007, 44:1468–1477.

20. National Institute for Health and Clinical Excellence: The Guidelines Manual.;

2009. Retrieved 16.06.2010. [http://www.nice.org.uk/media/5F2/44/The_

guidelines_manual_2009_-_All_chapters.pdf]

21. Giannelli V, Giusto M, Farcomeni A, Ponziani FR, Pompili M, Vigano R,

Iemmolo RM, Donato MF, Rendina M, Toniutto P, Pasulo L, Morelli MC,

De Martin E, Miglioresi L, Di Paolo D, Fagiuoli S, Merli M: Treatment of

hepatitis C recurrence is less successful in female than in male liver

transplant recipients. Transpl Int 2012, 25:448–454.

22. Martin-Santos R, Diez-Quevedo C, Castellvi P, Navines R, Miquel M, Masnou H,

Soler A, Ardevol M, Garcia F, Galeras JA, Planas R, Solà R: De novo

depression and anxiety disorders and influence on adherence

during peginterferon-alpha-2a and ribavirin treatment in patients

with hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2008, 27:257–265.

23. Rodis JL, Kibbe P: Evaluation of medication adherence and quality of life

in patients with hepatitis C virus receiving combination therapy.

Gastroenterol Nurs 2010, 33:368–373.

24. Sola R, Galeras JA, Montoliu S, Tural C, Force L, Torra S, Montull S, Rodriguez

De Castro E, Coll S, Fuster D, Barrufet P, Sirera G, Giménez MD, Clotet B,

Planas R: Poor response to hepatitis C virus (HCV) therapy in HIV- and

HCV-coinfected patients is not due to lower adherence to treatment.

AIDS Res Hum Retrovir 2006, 22:393–400.

25. Sylvestre DL, Clements BJ: Adherence to hepatitis C treatment in

recovering heroin users maintained on methadone. Eur J Gastroenterol

Hepatol 2007, 19:741–747.

26. Tanioka D, Iwasaki Y, Araki Y, Osawa T, Ikeda H, Ando M, Kobashi H,

Sakaguchi K, Shiratori Y, Yamamoto K: Factors associated with adherence

to combination therapy of interferon and ribavirin for patients with

chronic hepatitis C: importance of patient's motivation and physician's

treatment experience. Liver Int 2009, 29:721–729.

27. Wagner G, Chan Osilla K, Garnett J, Ghosh-Dastidar B, Bhatti L, Goetz MB,

Witt M: Patient characteristics associated with HCV treatment adherence,

treatment completion, and sustained virologic response in HIV coinfected

patients. AIDS Res Treat 2011, 2011:903480.

28. Grenard JL, Munjas BA, Adams JL, Suttorp M, Maglione M, McGlynn EA,

Gellad WF: Depression and medication adherence in the treatment of

chronic diseases in the United States: a meta-analysis. J Gen Intern Med

2011, 26:1175–1182.

29. Ammassari A, Murri R, Pezzotti P, Trotta MP, Ravasio L, De Longis P, Lo Caputo SNarciso P, Pauluzzi S, Carosi G, Nappa S, Piano P, Izzo CM, Lichtner M, Rezza G,

Monforte A, Ippolito G, d'Arminio Moroni M, Wu AW, Antinori A: Self-reported

symptoms and medication side effects influence adherence to highly active

antiretroviral therapy in persons with HIV infection. J Acquir Immune Defic

Syndr 2001, 28:445–449.

30. Atkinson MJ, Petrozzino JJ: An evidence-based review of treatment-related

determinants of patients' nonadherence to HIV medications. AIDS Patient

Care STDs 2009, 23:903–914.

31. Braitstein P, Li K, Kerr T, Montaner JS, Hogg RS, Wood E: Differences in

access to care among injection drug users infected either with HIV

and hepatitis C or hepatitis C alone. AIDS Care 2006, 18:690–693.

32. Gorenoi V, Schoenermark MP, Hagen A: Interventions for enhancing

medication compliance/adherence with benefits in treatment outcomes

(Structured abstract). In Book Interventions for enhancing medication

compliance/adherence with benefits in treatment outcomes (Structured

abstract).; 2007.

33. Schellingerhout JM, Heymans MW, de Vet HCW, Koes BW, Verhagen AP:

Categorizing continuous variables resulted in different predictors in a

prognostic model for nonspecific neck pain. J Clin Epidemiol 2009, 62:868–874.

34. Hershman DL, Kushi LH, Shao T, Buono D, Kershenbaum A, Tsai WY,

Fehrenbacher L, Lin Gomez S, Miles S, Neugut AI: Early discontinuation

and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769

early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol 2010, 28:4120–4128.

35. Lo Re V 3rd, Teal V, Localio AR, Amorosa VK, Kaplan DE, Gross R: Adherence

to hepatitis C virus therapy in HIV/hepatitis C-coinfected patients.

AIDS Behav 2013, 17:94–103.

36. Sinnott SJ, Buckley C, O'Riordan D, Bradley C, Whelton H: The effect of

copayments for prescriptions on adherence to prescription medicines in

publicly insured populations; a systematic review and meta-analysis. 37. Loh A, Leonhart R, Wills CE, Simon D, Härter M: The impact of patient

participation on adherence and clinical outcome in primary care of

depression. Patient Educ Couns 2007, 65:69–78.

38. Egger M, Zellweger-Zahner T, Schneider M, Junker C, Lengeler C, Antes G:

Language bias in randomised controlled trials published in English and

German. Lancet 1997, 350:326–329.

39. Guadagnino V, Trotta MP, Carioti J, Caroleo B, Antinori A: Does depression

symptomatology affect medication compliance during the first weeks

of anti-HCV therapy in intravenous drug users? Dig Liver Dis 2006,

38:119–124.

40. Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G, Schindlbeck N,

Heldwein W, Soyka M, Grunze H, Koenig A, Loeschke K: Adherence and

mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa

and ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 2003, 37:443–451.