Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

Baze fiziopatologice

Inflamatia→proces biologic reprezentat de o serie de fenomene homeostatice (=de mentinere in limite foarte apropiate a constantelor mediului intern al organismului) de reactie a organismului fata de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice, infectioasa) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.)

Agentii etiologici ai inflamatiei:

1. Microorganisme patogene: bacterii, virusuri, paraziti2. Agenti fizici: radiatii ionizante si neionizante, energia electrica, modificarile bruste ale presiunii atmosferice, frigul sau/si caldura,

traumatismele3. Substante chimice exogene: poluanti atmosferici, insecticide, ierbicide4. Substante chimice endogene: acizi biliari, uree, amoniac, glucoza5. Reactii imunologice6. Hipoxia (stare patologica ce consta in scaderea cantitatii de oxigen in tesuturi)

Inflamatia poate fi impartita in trei faze:

1. Inflamatia acuta- raspunsul initial la agresiunea tisulara, este mediata prin eliberarea de autacoizi (histamina, serotonina, bradikinina, prostaglandine, leucotriene)

2. Raspunsul imun- se produce atunci cand celulele imunocompetente sunt activate ca raspuns la microorganisme sau substante antigenice eliberate in timpul raspunsului inflamator acut sau cronic. Rezultatul raspunsului imun poate fi folositor organismului (de exemplu ducand la fagocitoza si neutralizarea microorganismelor invadatoare) dar poate fi nefavorabil daca duce la o inflamatie cronica fara rezolvarea procesului lezional

3. Inflamatia cronica-implica eliberarea unor mediatori care nu se remarca in raspunsul acut (interleukine, interferoni, factorul tumor necrotic α etc.) In cazul poliartritei reumatoide inflamatia cronica are drept rezultat durerea si distructia osului si cartilagiului articular ducand la invaliditate severa.

Semnele locale ale inflamatiei sunt:

Rubor (hiperemie=aflux de sange intr-un organ sau intr-o anumita regiune a corpului) Calor (cresterea temperaturii locale) Tumor (tumefiere=inflamatie, umflare) Dolor (durere) Function laesa (pierderea functionalitatii)

Lezarea celulara asociata inflamatiei actioneaza asupra membranelor celulare producand eliberarea enzimelor lizozomale de catre leucocite; acidul arahidonic este eliberat din precursori si sunt sintetizate o serie de substante care au diferite functii in cadrul procesului inflamator (prostaglandine, prostacicline, tromboxan etc)

Calea ciclooxigenazei din metabolismul acidului arahidonic produce prostaglandine care au variate efecte asupra vaselor sanguine, terminatiilor nervoase si a celulelor implicate in inflamatie.

Baze farmacologice

Antiinflamatoarele nesteroidiene→ substante care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare la care predomina efectul antiinflamator, fiind utilizate in scop antiinflamator si analgezic.

Ca antireumatice au efect imediat dar de scurta durata dupa intreruperea administrarii. Au actiune simptomatic patogenica, diminuand sau inlaturand unele simptome si semne ale inflamatiei in bolile reumatice cronice.

Clasificare

I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generatia I)1. Acizi carboxilici:a) Derivati de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilatb) Derivati de acid acetic:

- Derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac- Derivati de acizi carbociclici si heterociclici acetic: indometacin, sulindac, tolmetina, lonazolac, ketorolac

c) Derivati de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofend) Derivati de acid fenamic: acid flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic2. Acizi enolicia) Pirazolone: fenilbutazonab) Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam

II. Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generatia a II-a)1. Blocante selective: meloxicam, nimesulid2. Blocante specifice (coxibe): celecoxib, etoricoxib

Farmacocinetica

→ cele mai multe dintre antiinflamatoare sunt bine absorbite digestiv iar alimentele nu le modifica substantial biodisponibilitatea.→ sunt metabolizate in proportie ridicata→ cea mai importanta cale de eliminare este excretia renala, dar aproape toate sufera variate grade de excretie biliara si

reabsorbtie (ciclul enterohepatic)→ sunt legate in proportie mare de proteinele plasmatice

Farmacodinamie

Antiinflamatoarele prezinta urmatoarele actiuni:- Actiune antiinflamatoare (mai redusa decat antiinflamatoarele steroidiene)- Actiune analgezica (comparabila cu cea a paracetamolului)- Actiune antipiretica- Actiune antiagregant plachetara (acidul acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazona)- Inhibarea contractiilor uterine (acidul acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazona)- Favorizarea inchiderii canalului arterial la nou-nascuti (indometacin)

Mecanism de actiune→ diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2)Ciclooxigenaza este o enzima ce catalizeaza transformarea acidului arahidonic in prostaglandine. Principalele efecte ale prostaglandinelor

in cadrul procesului inflamator sunt vasodilatatia si edemul.COX este o enzima membranara care exista in doua izoforme:

a) COX-1 →izoforma constitutiva prezenta in toate tesuturile, tinde sa aiba o functie homeostatica si intervine in biosinteza de prostaglandine cu roluri fiziologice benefice, de protectie (PGI2 anti-trombogena, anti-aterosclerotica, citoprotectoare, PGE2 bronhodilatatoare, citoprotectoare gastric, natriuretica). Inhibarea COX-1→mecanism generator de efecte secundare nedorite

b) COX-2→izoforma constitutiva numai in unele tesuturi (plamani, rinichi, maduva spinarii) si inductibila in toate tesuturile, in prezenta unor stimuli externi proinflamatori (microorganisme, citokine si leziuni tisulare) si tinde sa faciliteze raspunsul inflamator. Inhibarea COX-2 reprezinta mecanismul de actiune antiinflamatoare a analgezicelor-antipiretice si a antiinflamtoarelor nesteroidiene

AINS clasice inhiba ambele tipuri de ciclooxigenaza.Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatorii si analgezice cu risc mai mic de reactii adverse obisnuite la AINS

clasice.

Farmacotoxicologie- reactii adverse

- Digestive: discomfort gastric, greturi, voma, diaree, ulcer gastro-intestinal, hemoragie digestiva, perforatie

In functie de reactiile gastrointestinale serioase pe care le pot produce, AINS se pot clasifica:

a) Cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazonab) Cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, diclofenac, naproxenc) Cu cel mai mic risc: ibuprofen

- Alergice: rinite, urticarie, edem angioneurotic, astm bronsic- Respiratorii: tuse, febra- Nervoase: cefalee, ameteli, tinitus (perceperea anormala a unor sunete in ureche), stari confuzionale, halucinatii, tulburari

auditive- Hematologice: anemie, trombocitopenie- Hepatotoxice (rare)- Retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar)

Farmacoterapie

a) In afectiuni reumatismale:- Tratamente de scurta durata (in perioade de acutizare) in artroze, tendinite (inflamatie a unui tendon), tenosinovite

(inflamatia tendonului si a tecii acestuia), lumbago (durere lombara acuta, cu aparitie brusca, survenind dupa o miscare gresita si provocata de un microtraumatism care afecteaza un disc intervertebral), dureri si inflamatii posttraumatice

- Tratamente de lunga durata in reumatisme inflamatorii cronice (in special poliartrita reumatoida=boala inflamatorie care afecteaza articulatiile mainilor si picioarelor de unde rezulta tumefactii, dureri si distructie articulara; spondilita anchilozanta=forma de artrita cu o evolutie de lunga durata si de cele mai multe ori afecteaza coloana vertebrala), artroze (distrugerea cartilajului suprafetelor articulare) dureroase

b) In afara afectiunilor reumatismale: angine (inflamatia amigdalelor), otite (infectie a urechii), colici nefretice (durere violenta in regiunea lombara cu iradiere catre vezica si coapsa), tromboflebite (inflamatia unei vene asociata cu tromboza), hemoroizi, dismenoree (durere menstrual), unele afectiuni stomatologice, esofagita de reflux si postiradiere, eritem nodos (inflamatie acuta a hipodermului, stratul profund al pielii)

Sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul intial, la dozele cele mai mici. Nu se folosesc asocieri de AINS.Inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina in poliatrita reumatoida sau artroze ci se prefera fata de alte AINS numai cand sunt

clar indicate:

a) La bolnavii cu antecedente de ulcer gastrointestinal,perforatie, hemoragie gastrointestinalab) La bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastrointestinale

De asemenea se iau precautii speciale pentru prescrierea si utilizarea de AINS blocante COX-2 in cazul pacientilor cu afectiuni cardio-vasculare in antecedente deoarece au risc crescut de reactii adverse cardio-vasculare.

Ritmul de administrare: de obicei o doza mai mare la inceput (3-7 zile) apoi una mai redusa.Protectia gastrica preventiva (alimentara, medicamentoasa) este utila pentru AINS clasice.

InteractiuniAsocierea cu antihipertensive (tiazide, furosemid, captopril) scade efectul diuretic si antihipertensiv.AINS nu se asociaza intre ele (creste riscul ulcerogen si de hemoragii digestive).

Denumire Actiuni Efecte secundare Contraindicatii/precautii

Indicatii Mod de administrare

Acid acetilsalicilic

Analgezic moderat Antipiretic moderatAntiinflamator,

-efect ulcerigen prin hipersecretie gastrica acida si scaderea cantitatii de mucus

Contraindicat in: ulcer gastro-duodenal, astm bronsic, diateza

-algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee)

Administrarea se face intre mese in administrare

antireumatic puternicAntiagregant plachetar la doze mici subanalgeziceUricozuric (creste eliminarea acidului uric prin urina) prin inhibarea reabsorbtiei tubulare active a acidului uric (doze cca 2g/zi)

protector-microhemoragii gastrice (la 1-3g/zi)-hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici si hipoprotrombinizant la doze mari) cu favorizarea microhemoragiilor si anemiei-hiperagregare plachetara la dozele foarte mari antiinflamatoare cu favorizarea accidentelor trombotice-bronhoconstrictie cu agravarea astmului bronsic-reducerea filtrarii glomerulare si retentie hidrosalina-euforie, tulburari de echilibru si auditive, acufene (zgomote in urechi)-reactii alergice: eruptii cutanate, edem angioneurotic=eruptie edematoasa subcutanata si laringian, soc anafilactic-sindrom Reye (hepatita fulminanta si edem cerebral) la copii sub 4 ani tratati cu acid acetilsalicilic ca

hemoragica (tendinta a organismului la hemoragii repetate), sarcina, alergie la salicilatiContraindicat minim o saptamana inainte de o interventie chirugicalaContraindicat ca antipiretic la copii cu viroze febrile (gripa, varicela) deoarece poate induce sindrom Reye

-febra de etiologie diversa (infectii microbiene si virale acute)-afectiuni reumatismale inflamatorii-afectiuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard)

ocazionala sau dupa mese la administrari repetate sau daca apar efecte de iritatie gastricaAnalgezic si antipiretic la adult 0,5 g de 4-6 ori/ziAntiinflamator la adult 3-5 g in 3-5 prize Antiagregant plachetar 0,1-0,3 g odata/zi sau 0,3-0,5 g la 2-3 zileSe administreaza cel mult 10 zile la adult si cel mult 5 zile la copil.

antipiretic in infectii virale

Diclofenac Unul din cele mai active AINS, antiinflamator deosebit de eficace, analgezic si antipiretic cu potenta mare

-tulburari gastro-intestinale: greata, diaree, dureri epigastrice, sangerari digestive minore, riscul ulcerelor sau al sangerarilor masive este mic-ocazional eruptii cutanate, posibile reactii anafilactoide (cunoscute pentru toate AINS)

Contraindicat in ulcer gastro-intestinal, alergie specifica sau reactii de hipersensibilitate la AINS, sarcina

-poliartrita reumatoida, spondilita anchilopoietica, artroze, reumatism extraaarticular, criza de guta, stari inflamatorii dureroase postoperatorii, posttraumatice, dureri dupa extractii dentare, inflamatii dureroase in sfera genitala

Oral, initial 150 mg/zi in 3 prizeIntretinere 50-100 mg/zi in 2-3 prize

Indometacin Este foarte activ ca antiinflamator

-tulburari digestive (jena epigastrica, greata, voma, dureri abdominale, diaree sau constipatie, rar ulcer)-cefalee, eruptii urticariene, reactii anafilactoide

Contraindicat in ulcer evolutiv (si antecedente de leziuni gastro-intestinale), alergie, hipersensibilitate la indometacin sau salicilatiPrudenta la bonavii cu tulburari psihice, epilepsie sau parkinsonism, batrani, copii, sarcina

-poliatrita reumatoida si alte boli reumatice inflamatorii, artrita acuta gutoasa

Oral 50-200 mg/zi in 3 prize, dupa meseIntrarectal 100 mg de 1-2 ori pe ziDoza orala+intrarectala maxima 150-200 mg/zi

Ibuprofen Antiinflamator, analgezic, antipiretic

-tulburari digestive (greata, voma, diaree, constipatie, fenomene dispeptice, epigastralgii, sangerari) apar cu o frecventa mai mica decat dupa acidul acetilsalicilic

Contraindicat in ulcer in evolutie, alergie specifica sau hipersensibilitate la AINS, copii, sarcina

-afectiuni reumatice articulare si extraarticulare,- afectiuni ortopedice (entorse, intinderi musculare), -stari inflamatorii severe sau prelungite (ORL, stomatologie, patologie respiratorie, ginecologie)Inactiv in spondilita anchilopoietica

Initial 1,2-1,8 g/zi in 3 prize, dupa mese, maximum 2,4 g/ziIntretinere 0,6-1,2 g/zi

Ketoprofen Efecte antiinflamatoare si antipiretice marcateInhiba atat ciclooxigenaza cat si lipooxigenaza, inhiband atat producerea de prostaglandine cat si de leucotriene

-reactiile adverse apar cu o frecventa de circa 15% (gastralgii, greata, voma, diaree)

Contraindicat in ulcer, alergie specifica, hipersensibilitate la salicilati (sau alte AINS), sarcinaPrudenta in insufucienta renala avansata

-poliartrita reumatoida-spondilita anchilopoietica-episoadele inflamatorii acute ale artrozelor-discopatii (afectiune a discurilor intervertebrale)-reumatism extraarticular-artrite acute (inclusiv accesul de guta)

Oral 150-200 mg/zi in 2-4 prizeIntrarectal 100 mg searaDoza maxima zilnica oral intrarectal 200 mg

Piroxicam Proprietati antiinflamatoare marcate, analgezic si antipiretic activ

-tulburari gastrointestinale frecvente numai in tratamentul de lunga durata-sangerarile sunt mai rare decat in cazul acidului acetilsalicilic-ulcerul se dezvolta rar in curele scurte dar frecventa aparitie sale creste in administrare cronica-ocazional: ameteli, tinitus, cefalee, eruptii cutanate, cresterea transaminazelor si a azotului ureicPiroxicam-β-ciclodextrin (Flamexin) are tolerabilitate gastrica maxima

Contraindicat in ulcerul activ, alergia specifica si hipersensibilitate la salicilati si alte AINSDe evitat in cursul sarcinii si la copii

-poliartrita reumatoida-artroze (osteoartrita) -spondilita anchilopoietica -reumatisme extraarticulare-artrita gutoasa acuta

Oral doza obisnuita 20 mg/zi dupa masaIntretinere 10-30 mg/zi (intr-o priza)In criza de guta 40 mg/zi timp de 2 zile apoi 20 mg de 2 ori pe zi timp de 4-6 zile

Lornoxicam Antiinflamator antireumatic nesteroidian

-ocazional: dureri gastrice, diaree, ameţeală, indigestie, cefalee, greaţă şi vărsături-in rare cazuri: constipaţie, disfagie (dificultate in deglutitie), uscăciunea gurii, eructaţii, flatulenţă, gastrite, reflux gastro-esofagian, hemoragii gastro-intestinale, gastralgii, sângerări hemoroidale sau rectale, esofagită, disfuncţii hepatice, reacţii alergice, inapetenţă

Contraindicat in hipersensibilitate cunoscută la lornoxicam, acid acetilsalicilic si alte substanţe antiinflamatorii; hemoragii gastro-intestinale acute, ulcere gastrice sau duodenale; sarcină; alăptare; adolescenţi sub vârsta de 18 ani.

Tratarea durerilor de intensitate medie şi puternică, pentru dureri articulare reumatismale şi artroze.

Doza iniţială este de 16 mg (2 comprimate); dacă este necesar, se mai pot administra încă 2 comprimate (cel mult) timp de 24 ore. Doza de întreţinere nu va depăşi 16 mg zilnic, de preferat 8 mg (1 comprimat) de 2 ori pe zi.

(lipsa poftei de mancare), oscilaţii tensionale, palpitaţii

Prudenţă la şoferi şi persoane cu activităţi solicitante

Meloxicam Antiinflamator blocant selectiv al COX-2

-diaree, dispepsie, greata, cresterea transaminazelor, eritem polimorf (reactie alergica particulara care se observa la nivelul pielii si mucoaselor) , efect protrombotic-rar ulceratii, perforatii gastro-intestinale, hemoragii

Contraindicat in sarcina -artroza (osteoartrita)- poliartrita reumatoida -spondilita anchilopoietica

Oral initial 7,5 mg o data pe zi, putandu-se creste doza la 15 mg

Nimesulid Inhibitor selectiv de COX-2 cu actiune antiinflamatoare, analgezica, antipiretica

-rareori arsuri epigastrice, eruptii cutanate, cefalee, greata, voma

Contraindicat in ulcer gastro-intestinal, insuficienta hepatica sau renala, sarcina, alaptare

-inflamatii articulare si extraarticulare (ale tesuturilor moi)-dureri si febra in inflamatii acute ale cailor respiratorii superioare, cavitatii bucale, aparatului excretor- dismenoree

Oral adulti si copii peste 12 ani 100-200 mg de 2 ori/ziDoza maxima 400 mg

Celecoxib Antiinflamator specific al COX-2

-edeme ale membrelor inferioare, hipertensiune arterial, pirozis, dispepsie, discomfort epigastric, greata, diaree, ulceratii bucale, ulcere sau sangerari gastro-intestinale superioare (mai reduse decat la AINS clasice)

Precautii speciale se iau in cazul pacientilor cu afectiuni cardio-vasculare in antecendente

-boala artrozica (tratament acut sau cronic)-poliartrita reumatoida-analgezic in dureri de intensitate moderat-severa

Oral artroza (osteoartrita) 200 mg/zi in 1-2 prizeLa nevoie 200 mg de 2 ori/ziDoza maxima 400 mg/ziVarstnici 200 mg/zi

-dismenoree primara (tratament simptomatic)

In insuficienta hepatica doze pe jumatateNu se recomanda administrarea la copii

Etoricoxib Antiinflamator inhibitor selectiv al COX-2

-reactii adverse frecvente: stare de slabiciune si oboseala, diaree, indigestie, discomfort gastric, arsuri epigastrice, greata, cefalee, edeme, hipertensiune arteriala-mai putin frecvent: balonari, dureri in piept, insuficienta cardiaca, accident vascular cerebral, constipatie, ulcer gastric, sindrom de colon iritabil

Contraindicat in ulcer gastric activ, sangerari gastrice sau intestinale, alergie, boala hepatica grava, boala renala grava, sarcina, varsta sub 16 ani, afectiuni cardio-vasculare

-boala artrozica-poliartrita reumatoida-guta

Boala artrozica 60 mg o data pe ziPoliartrita reumatoida 90 mg o data pe ziGuta 120 mg o data pe zi, doza administrata doar in perioada acuta dureroasa

Antiinflamatoarele steroidiene sunt reprezentate de hormoni glucocorticoizi: hidrocortizon, cortizon, prednison, prednisolon, beclometazon, metilprednisolon, betametazon, dexametazon, clobetasol, mometason etc.

Glucocorticoizii au actiune antiinflamatoare mai intensa comparativ cu cea a antiinflamatoarelor nesteroidiene.Glucocorticoizii sunt indicati ca antiinflamatoare numai in cazuri grave, care nu raspund la medicatie cu antiinflamatoare nesteroidiene

deoarece prezinta o serie de efecte adverse grave (retentie hidrosalina, HTA, hiperglicemie, tulburari psihice, tulburari gastrointestinale, hipercorticism, osteoporoza, intarzierea cresterii, atrofierea pielii, scaderea rezistentei la infectii, ulcer peptic).