TRATAMENTUL ANTIFUNGIC MIHAELA LUPE Infeciile fungice sunt cauzate de organisme eukariote i din acest motiv sunt n general mai dificil de tratat dect infeciile bacteriene (specificitatea!).Mai mult, pentru c ciupercile cresc ncet i adesea n forme multicelulare, ele snt mai greu de cuantificat dect bacteriile. Aceast dificultate complica designul experimentelor concepute pentru a evalua in vitro sau in vivo proprietile unui agent antifungic. Sunt puini agenii care pot fi folosii pentru tratarea infeciilor fungice. MECANISME DE ACIUNE Dupa mecanismul de aciune sunt 4 clase de antifungice:

I. Poliene: (amphotercina B i formulele lipozomale ale amphotericinei B, nistatin). Ele destabilizeaz membranele celulare.

II. Analogi nucleozidici (5-fluorocytosina): interfer cu sinteza ADN i ARN i se utilizeaz n asociere cu amphotercina B

III. Azoli includ:derivai de imidazol (ketoconazol), triazoli (fluconazol, itraconazol) i noii azoli (voriconazol, posaconazol, i ravuconazol): ei interfer cu sinteza sterolului i compromit integritatea membranei fungice.

IV. Echinocandine (caspofungin, anidulafungin, micafungin): inhib sinteza glucanului conducnd la creterea permeabilitii peretelui celular i liz.

Antifungicele sunt folosite pentru tratarea bolilor comune, cum ar fi piciorul de atlet, ringworm, mtreaa, vaginite, precum i infecii grave cum sunt fungemiile sistemice. Antifungicele sunt adesea folosite la indivizi imunocompromii, cum sunt bolnavii cu SIDA i cei care folosesc medicaie imunosupresoare.

I Poliene Polienele sunt produse de Streptomyces specii. Aceste medicamente interacioneaz cu sterolii din membrana celular (ergosterol n celule fungice; colesterol n celule umane) pentru a forma canale prin membran, determinnd celulele s piard potasiu i ali ioni, cu moartea celulei fungice. Polienele includ urmtorii ageni antifungici: nistatin, amphotericina B, i pimaricin. Amphotericina B (descoperit de Gold n 1956) este standardul de aur al antifungicelor pentru tratamentul micozelor amenintoare de via i pentru cele mai multe micoze cu excepia, poate, a dermatophitozelor. Are spectru larg de activitate: Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Candida specii, Cryptococcus neoformans, Aspergillus i Zygomycetes. Rezistena natural la acest agent este destul de rar, dar este descris pentru Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Trichosporon spp., anumite tulpini de Candida lusitaniae i Candida guilliermondii. Preparatul trebuie sa fie administrat intravenos diluat cu dextroza 5% (500-1000 ml) n perfuzie cu durat de 2-4 ore.. Penetrabilitatea n LCR este redus i cnd se utilizeaz pentru tratamentul meningitelor trebuie administrat intraventricular. Este asociat cu numeroase efecte secundare: flebite la locul infuziei, frisoane, febr, scdere a presiunii arteriale, oc anafilactic (profilactic nainte de fiecare perfuzie se administreaz 50mg HHC) i toxicitate renal, care poate fi sever (toxicitatea renal se presupune c implic feedback-ul tubuloglomerular care poate fi redus prin administrare de clorura de sodiu

0,9% ; 0,5-1 litru cu 1-2 ore nainte de fiecare perfuzie). Se administreaz n doz de 0,6 (1-1,5) mg/kgc/zi (M=50mg/zi); doza total pe cur este de 1,5-2,5g (durata terapiei de 14-21 zile). Administrat n asociere cu flucytozina se pot reduce dozele scznd riscul complicaiilor terapeutice. Nistatina a fost primul antifungic folosit i este nc n uz. Spectrul antifungic larg este surclasat de toxicitate. Este utilizat topic n infecii cu Candida spp. Forma liposomal a nistatinei este o nou formul de nistatin, preparatul permite administrarea sistemic cu toxicitate redus. Pimaricina (natamicina) este folosit topic n tratamentul micozelor superficiale ale ochiului. Este activ mpotriva ciupercilor i mucegaiurilor. II. Azoli: imidazoli si triazoli Aceti ageni antifungici au inele organice cu cinci membri care conin dou sau trei molecule de azot (imidazoli i respectiv triazoli). Imidazolii utilizai clinic sunt: clotrimazol, miconazol i ketoconazol. Doi importani triazoli sunt itraconazol i fluconazol. Inhib enzimele dependente de citochromul p450 implicate n sinteza sterolilor membranari. Ketoconazolul poate fi administrat oral i topic, are un spectru larg de aciune inclusiv infecii date de: Histoplasma capsulatum i Blastomyces dermatitidis, pentru care este adesea folosit la pacieni nonimunocompromii. Este de asemenea activ mpotriva micozelor i candidozei cutanate, inclusiv dermatophiilor i pitiriasisului versicolor. Nu este indicat pentru tratamentul aspergilozei sau infeciilor sistemice produse de ciuperci. Triazolii au devenit standard pentru azoli i au nlocuit amphotericina B pentru gestionarea anumitor forme de micoze sistemice. Fluconazolul este indicat n: candidemia la gazde non-neutropenice, criptococcoza i unele forme de coccidioidomicoza. Fluconazolul poate fi administrat oral sau intravenos. Rezistena la fluconazol a aprut n timpul terapiei. Candida glabrata devine repede rezistent la acest drog. Anumite alte specii, cum ar fi Candida krusei, nu sunt sensibile la acest compus. Itraconazolul este indicat n: histoplasmoza, blastomicoza, sporotrichoza, coccidioidomicoza, consolidarea tratamentului pentru criptococcoza, i anumite forme de aspergiloz. Formularea itraconazolului este pe cale oral, dar o formulare intravenoas este n studiu i ar putea fi o rezolvare pentru problemele de biodisponibilitate legate de absorbia formulei orale. Efectele secundare nu sunt comune la azoli ca i la amphotericina B, dar toxicitatea hepatic poate aprea n curele terapeutice lungi. Alte efecte secundare includ greaa i voma. Interacioneaz cu alte medicamente care utilizeaz citochromul p450: ciclosporina, anumite antihistaminice, anticoagulante, anticonvulsivante, hipoglicemiante i alte medicamente care sunt metabolizate prin intermediul cilor similare n ficat. 3 noi ageni antifungici, voriconazol, posaconazol, i ravuconazol sunt n diverse stadii de dezvoltare. Ei au acelai mecanism de aciune ca toi ceilali azoli. Rezultatul este acumularea de precursori de ergosterol n membrana fungic i inhibarea creterii fungice sau aciune fungistatic. Voriconazolul, posaconazolul i ravuconazolul au activitate superioar in vitro mpotriva: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis i C. krusei

comparativ cu fluconazolul i itraconazolul. Dintre speciile de Candida, aceste medicamente sunt puin active mpotriva C. glabrata. Noii azoli au activitate in vitro mpotriva Aspergillus spp. comparabil sau superioar cu a amphotericinei B i a itraconazolului. Studiile in vitro indic faptul c aceti ageni pot fi eficieni n tratarea infeciilor provocate de Cryptococcus spp., Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccoidioides immitis, i Fusarium solani. Voriconazolul este disponibil n forma orala i IV. Este recomandat IV cu un regim cu o doza de ncrcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore pentru 2 doze, urmat de o doz de ntreinere de 4 mg/kg la 12 ore. Formularea oral de voriconazol este disponibil n dou forme: comprimate de 50 mg i 200 mg. Bio-disponibilitatea oral este de >90% atunci cnd se administreaz la o or nainte sau o or dup mas. Alimentele grase scad bio-disponibilitatea la ~80%. Pacienii care cntresc >40 kg ar trebui s primeasca 200 mg la fiecare 12 ore, iar cei care cntresc

IV. Griseofulvina Produs de Penicillium griseofulvum inhib mitozele n ciuperci. Este activ in vitro mpotriva majoritii dermatofiilor i este drogul de elecie pentru infecii cronice cauzate de aceste ciuperci (de exemplu, onicomicozele produse de Trichophyton rubrum). V. Antimetabolii Antifungic sintetic, 5-flucytosina interfereaz cu metabolismul acizilor nucleici n ciuperci. Aceasta mpiedic sinteza ADN i ARN. Toxicitatea fa de celula uman este evitat prin transformarea n 5-fluorouracil. Este un medicament folosit pentru a trata infecii fungice sistemice produse de specii de Candida n combinaie cu alte antifungice inclusiv amphotericina B (pentru meningita criptococic). Are o penetrabilitate buna n LCR. Este excretat prin rinichi i doza sa trebuie sa fie modificat la pacienii cu probleme renale. VI. Echinocandine O nou clas de ageni antifungici-echinocandinele si pneumocandinele acioneaz inhibnd sinteza 1,3--D-glucanului prin mpiedicarea ncorporrii de glucoz n fibrele de glucan care compun pereii fungilor dar sunt abseni n celule umane (ageni selectivi). Depleia de glucan duce la instabilitate celular i moarte. Sunt fungicide dar nu la fel de rapide ca amphotericina B. Ex: caspofungin, anidulafungin i micafungin. Acestea sunt active mpotriva tuturor speciilor de Candida inclusiv specii rezistente, Aspergillus sp. Histoplasma capsulatum, Blastomyces sp. i Pneumocystis jirovecii. Nu sunt active mpotriva Cryptococcus spp. Aceti ageni sunt formulai pentru uz intravenos, toate echinocandinele sunt n procent crescut legate de proteine (

VII. Derivatele sordarin Sinteza proteinelor este o alt int pentru o nou categorie de ageni antifungici, prin inhibarea factorului de elongare 2. Cea mai mare activitate este mpotriva: C. albicans, C. glabrata, i C. tropicalis. Derivatele sordarin pot fi eficiente n tratarea pneumoniei cu P. jirovecii (PCP). VIII. Nikkomicine Nikkomycinele acioneaz prin inhibiia competitiv a chitin-sintazei, enzima care formeaz chitina, component al peretelui celular fungic. Nikkomycin Z are in vitro i in vivo activitate mpotriva Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis i mai puin sau deloc mpotriva C. albicans, C. tropicalis i Cryptococcus neoformans. De asemenea, este inactiv mpotriva Aspergilus fumigatus. In vitro susceptibilitatea ciupercilor la antifungice nu este standardizat i rezultatele testelor in vitro nu se compar ntotdeauna cu rezultatele obinute in vivo. Prin urmare, selecia preliminar a unui agent antifungic pentru uzul clinic se efectueaz n principal pe baza fungului implicat. Spectrul de activitate pentru agenii antifungici este bine definit.

- util n evitarea seleciei de antifungice pentru specii care se tie c au rezistena naturala la agentul respectiv;

- mai puin utile n selectarea antifungicelor pentru speciile care sunt cunoscute c pot dezvolta secundar rezistena (indus de drog). Rezistena indus de antifungice a devenit o problem odat cu lrgirea paletei de ageni.

Rezistena la poliene este aproape ntotdeauna primar mai degrab dect rezistena secundar. De exemplu: specii rezistente la amphotericin B precum Pseudallescheria boydii i Candida lusitaniae. n ciuda utilizrii de decenii n infeciile cu Candida rezistena secundar la amphotericina B este foarte rar. n contrast, ambele rezistene primar i secundar la flucytosine sunt descrise la tulpini de Candida specii, care servete drept baz pentru terapia n combinaie cu alte antifungice. ntrebarea privind rezistena la azoli este complex i n curs de evaluare.Exemple: Candida krusei este o specie tipic rezistent la fluconazol, Candida albicans este tipic sensibil la fluconazol i la ali ageni antifungici, dar sunt n cretere rapoarte de rezisten, mai ales la infectai HIV care au fost supui la cure repetate de profilaxie i terapie. Apariia polienelor, azolilor, i echinocandinelor fac ca infecii, care n trecut duceau la deces, acum s poat fi tratate. Viitorul se adreseaz descoperirii de antifungice fungicide, nontoxice pentru gazd i direcionate pentru modularea rspunsului imun al gazdei.