anticoagulante anul v

57
Farmacologia clinică a preparatelor antitrombotice şi antiagregante

Upload: vladicescu-livia

Post on 10-Aug-2015

107 views

Category:

Documents


5 download

TRANSCRIPT

Page 1: Anticoagulante Anul V

Farmacologia clinică a preparatelor antitrombotice

şi antiagregante

Page 2: Anticoagulante Anul V

Sunt preparate medicamentoase cu influenţă asupra procesului de coagulare a sângelui şi funcţiei trombocitelor, care se utilizează pentru:

- prevenirea complicaţiilor trombotice, - deprimarea procesului continuu de

formare a trombusului,- acţiunea asupra trombusul deja format.

Page 3: Anticoagulante Anul V

Antiagregantele Anticoagulantele Fibrinoliticele

Preparatele ce ameliorează viscozitatea şi reologia sângelui

Page 4: Anticoagulante Anul V

Anticoagulantele directe1. Heparina standard (nefracţionată)

- heparina de natriu - heparina de calciu2. Heparinele cu masă moleculară mică (HMMM)

- nadroparina - enoxaparina - dalteparina - reviparina - tinzaparina - logiparina3. Heparinoizii

- danaparoida - pentosan - sulodexid

Page 5: Anticoagulante Anul V

4. Antagoniştii direcţi ai trombineia) Hirudina şi analogii ei

- hirudina - bivaluridina - lepirudinab) Preparate semisitetice şi sintetice

- argatroban - efegatran - melagatran - ximelagatran5. Citratul de natriu6. Preparatele antitrombinei III

- antitrombina III 7. Diverse

- inhibitorii FXa – antistazina ,TAP - ICFT-r - r-FVIIa

Page 6: Anticoagulante Anul V

Anticoagulantele indirecte1. Derivaţii Cumarinici

- acenocumarol - biscumacetatil de etil - warfarina - fepromarona - feprocumona2. Derivaţii Indandionei

- fenindiona - difenadiona - omefina

Page 7: Anticoagulante Anul V

Heparina standard1.Efectul anticoagulant - H+AtIII manifestă activitate anti Xa şi anti IIa (trombina) în raport 1:12. Efectul antiagregant :-creşterea sarcinii negative a endoteliului-micşorarea eliberării factorilor trombocitari3. Efectul fibrinolitic -cuplarea cu antiplasmina circulantă4.Efectul hipolipemiant :-eliberarea lipoproteinlipazei tisulare cu hidroliza triglieridelor fin chilomicroni şi VLDL5. Efectul antienzimatic : cuplarea cu tripsina, plasmina, kalikreina, hialuronidaza, pepsina etc.

Page 8: Anticoagulante Anul V

6. Efectul antiinflamator şi imunodepresiv - dereglarea cooperării T- şi B-limfocitelor - inhibarea sistemului complementului7. Efectul antitoxic - micşorarea toxicităţii glicozidelor cardiace, unor antibiotice etc. - micşorarea manifestărilor în peritonite, sepsis, meningite, traume, combustii etc.8. Cuplarea unor substanţe biologic active - histamina, serotonina, adrenalina etc.9. Efect hipoglicemiant, analgezic, diuretic, vaso- şi coronarodilatator

Page 9: Anticoagulante Anul V

Farmacocinetica heparineiLa administrarea intravenoasă în bolus:Efectul apare imediat, T1/2 – 60 minute (30 – 150 minute în

dependenţă de doză)

La administrarea subcutană:Biodisponibilitatea este de 10 – 30%, efectul apare peste 20 –

30 minute, T1/2 – 90 minute (60-120 minute).Din cauza sarcinii negativ exprimate, nespecific se leagă de

proteinele plasmatice, celulele endoteliale macrofagi.Aceasta este cauza acţiunii neprevizibile şi modificatoare a

heparinei, deasemenea şi dezvoltării rezistenţei.Acţiunea nepermanentă antitrombotică a heparinei, determină

necesitatea controlului coagulogramei şi selectarea individuală a dozelor preparatului.

Page 10: Anticoagulante Anul V

Principiile de dozare ale heparinei Infuzia intravenoasă permanentă (sub controlul

timpului tromboplastinic parţial activat APTT), este metoda de elecţie în cazul necesităţii menţinerii nivelului terapeutic permanent anticoagulant.

Infuzia se începe după administrarea intravenoasă în bolus a heparinei. Selectarea dozei pentru administrarea în bolus se face în dependenţă de masa corporală a pacientului.

Viteza infuziei se va selecta în dependenţă de APTT obţinut. De obicei se menţine în limitele timpului APTT de 1,5 – 2,5 ori faţă de nivelul normei.

La începutul administrării şi după fiecare schimbare a dozei se determină timpul APTT fiecare 6 ore.

Page 11: Anticoagulante Anul V

Administrarea subcutanată a dozelor mari de heparină (sub controlul timpul tromboplastinic parţial activat APTT),

Serveşte pentru trecerea de la infuzia intravenoasă în caz când este necesară menţinerea nivelului terapeutic anticoagulant timp îndelungat.

Doza de iniţiere constituie 250 UA/kg sau 17500 UA. Apoi heparina se va administra în doză de la 17500 până la 20 000 UA fiecare 12 ore. Dozele se selectează în aşa fel ca fiecare injecţie să menţină nivelul terapeutic anticoagulant al APTT.

Page 12: Anticoagulante Anul V

Administrarea subcutanată a dozelor medii de heparină (sub controlul timpul tromboplastinic parţial activat APTT),

Se utilizează pentru profilaxia trombozei venelor profunde a membrelor inferioare la pacienţi din grupul de risc.

Se recomandă administrarea de 2 – 3 ori pe zi a preparatului în doză iniţială de 3500 UA cu modificarea ulterioară a dozei cu 500 UA în dependenţă de APTT.

Scopul constă în menţinerea timpului APTT în mijlocul dintre injecţii în limita superioară a normei ( minim cu 1,5 mai mare de nivelul normei) sau nivelului anti Xa activităţii în sânge 0,1 – 0,3 UA/ml.

Page 13: Anticoagulante Anul V

Administrarea subcutanată a dozelor mici de heparină (sub controlul timpul tromboplastinic parţial activat APTT),

Se utilizează pentru profilaxia trombozei venelor profunde. Heparina se administrează câte 5000 UA de 2 – 3 ori pe zi. În cazul infarctului miocardic se recomandă doza de 7500 UA

de 2 ori pe zi. Controlul APTT nu este necesar.

Page 14: Anticoagulante Anul V

Administrarea heparinei pentru profilaxia formării trombilor în lumenul cateterelor

Cateterele instalate în lumenul vaselor mari periodic sunt spălate cu doze mici de soluţie de heparină a câte 100 UA/ml, sau permanent se administrează soluţia de heparină cu conţinut de 0,5 – 1 UA/ml.

Controlul APTT nu este necesar.

Page 15: Anticoagulante Anul V

Administrarea în bolus a dozelor mari de heparină sub controlul timpului de coagulare activat ABC

Se foloseşte pentru prevenirea trombozării în intervenţiile invazive.

Acţiunea preparatului ajunge pentru efectuare procedurilor de durată scurtă (angioplastiei, stentării arterelor coronariene), pentru prelungirea duratei se recurge la administrarea repetată în bolus sau infuzia intravenoasă.

Page 16: Anticoagulante Anul V

Indicaţiile heparinei standardI. Cu scop de tratament- trombozei venoase profunde- tromboemboliei arterei pulmonare- infarctului acut de miocard- anginei pectorale instabile - ictusului ischemic- trombozelor arterelor periferice- coagulopatiei intravasculare diseminateII. Cu scop de profilaxie- trombozei venoase profunde- tromboemboliei arterei pulmonare- trombozelor după intervenţii chirurgicale, traume, naşteri, combustii etc.- trombozelor în stări de şoc (septic, traumatic etc.)- trombozelor în proceduri diagnostice, hemodializă, circuit

artificial, profilaxia în cazul cateterelor intravenoase.

Page 17: Anticoagulante Anul V

Particularităţile HNF în obstetrică1. Nu penetrează placenta şi epiteliul glandelor mamare2. Nu are efect embriotoxic, teratogen şi mutagen3. Standard clasic în tratamentul iniţial al complicaţiilor tromboembolice

şi CID4. Cu scop profilactic în timpul gravidităţii se indică: - câte 5000 UA de 2-3 ori/zi s/c timp de 14-21 zile - se suspendă odată cu începerea naşterii sau cu 12 ore înainte de

cezariană5. Profilaxia cu HNF după naştere se reia: - peste 8-12 ore - câte 10000-15000 UA în primele 2-3zile, apoi 15000-20000 UA timp de 7-10 zile în asociere cu antiagregantele6. Dacă gravida din grupul de risc nu a primit HNF înainte de naştere se

indică: - prima doză în I perioadă a naşterii - în caz de cezariană cu 2 ore înainte - durata profilaxiei 5-10 zile în depedndenţă de gradul riscului

Page 18: Anticoagulante Anul V

Princpiile de control a eficacităţii tratamentului cu anticoagulante directe

1. Tabloul clinic al maladiei2. Determinarea concentraţiei heparinei în sânge - sub 0,1UA/ml – inhibă F.Xa fără să modifice timpul de coagulare - 0,2 – 0,6 UA/ml – hipocoagulare, mărind timpul de coagulare (timpul protrombinic) preîntâmpinând formarea trombusului - 0,7-0,8UA/ml – creşte timpul protrombinic - 1 UA/ml posedă efect antitrombinic şi antiagregant3. Determinarea dozei individuale a heparinei4. Particularităţile farmacodinamice şi farmacocinetice la pacient5. Testele de laborator: pentru dozele terapeutice:timpul de coagulare, APTT (timpul tromboplastinic parţial activat), tromboelastograma pentru doze profilactice – coagulograma frecvenţa determinării testelor depinde de modul de administrare şi necesitate

Page 19: Anticoagulante Anul V

Criteriile de eficacitate a tratamentului cu anticoagulantele directe

1.timpul de coagulare

(după Li-Wait)

2. Timp de protrombină (PT)

3.Timp de trombină (TT)

4.Timp parţial de tromboplastină activat (APTT)

5. Concentraţia fibrinogenului

6. Timpul tromboplastinic sau indicele protrombinic

7. Numărul trombocitelor

8. Hemoglobina (Hb)

5 –10 min

11 –14 sec

11 –18 sec

22 –36 sec

1,8-4,0 g/l

50-70%

170000 –350000

Crescut 2-3 ori

Crescut 2-3 ori

Crescut 1,5-2,5

ori

Sub 1g/l

35%

Sub 100000

Sub 2g%

Page 20: Anticoagulante Anul V

Criteriile de inofensivitate a tratamentului cu anticoagulantele directe

1. Tabloul clinic2. Determinarea concentraţiei heparinei în sânge3. Parametrii de laborator4. Reacţiile adverse: - hemoragiile - trombocitopenia - osteoporoza - reacţiile de hipersensibilitate - reacţiile locale - dereglări dispeptice - alopeţia şi/sau înălbirea părului - diminuarea sintezei aldosteronului - hiperlipidemie - retromboze sau fenomenul rebound

Page 21: Anticoagulante Anul V

Hemoragiile cauzate de heparine1. Risc major pentru HNF din care cauză necesită

determinarea: - timpului de coagulare înainte de fiecare administrare a heparinei - monitorizarea simptomelor precoce ale sindromului hemoragic (analiza urinei şi maselor fecale)2. Cauzele posibile ale hemoragiilor: - activitatea anti IIa - inhibarea funcţiilor plachetare (trombocitopenia) - creşterea permeabilităţii vasculare - dozele crescute de preparat- particularităţile pacientului (prezenţa sursei de hemoragie – ulcere),

vârsta peste 60 ani, endocardita bacteriană, afecţiuni hepatice. - terapia concomitentă cu antiagregante, anticoagulante indirecte, AINS, dextrani,Hipertensiune marcată, retinopatia diabetică, intervenţii chirurgicale.3. Hemoragii din: - tubul digestiv -ovare (corpul galben) - tractul urinar - suprarenale - spaţiul retroperitoneal

Page 22: Anticoagulante Anul V

Măsuri de stopare a hemoragiilor

Antidotul heparinei este protamina sulfat. (1 mg de protamină sulfat neutralizează 100 UA a heparinei).

În multe cazuri este suficientă stoparea administrării heparinei. Protamina sulfat se administrează numai intravenos lent, preventiv fiind

încrezut de lipsa hipovolemiei şi având la îndemână preparatele pentru acordarea ajutorului de urgenţă.

Selectarea dozei de protamină se va face în dependenţă de cantitatea de heparină administrată, modul de administrare şi timpul trecut de la ultima injectare.

Protamina sulfat se va administra intravenos lent (câte 1 mg la 100 UA de heparină recent administrată) timp de minim 1 – 3 minute, nu mai mult de 50 mg în fiecare 10 minute şi 100 mg timp de 2 ore.

În cazul administrării în perfuzie a heparinei (în cazul vitezei de administrare a heparinei de 1250 UA/oră este necesar aproximativ 30 mg de protamină sulfat).

Page 23: Anticoagulante Anul V

Trombocitopeniile cauzate de heparine mai jos de 100 ×109/l

A. Benignă, tranzitorie, moderată, reversibilă - survine la a 2 – 4 zi; - dispare pe fondalul tratamentului - cauzată de activarea şi agregarea plachetelorB. Tardivă, severă - survine la 5 –15 zi de la iniţierea tratamentului - origine imună (anticorpi din clasa IgG şi M la Heparină+FIV plachetar) - HNF din pulmonii de bovine mai frecvent - survine sindromul “trombusului alb”sau tromboza ce poate duce la

embolii coronariene, renale, pulmonare etc. Din cauza tromboemboliilor poate surveni cu 1-2 zile înainte un sindrom algic abdominal sau spinal de tip ischemic

- din 5-6 zi de la administrarea heparinei e necesar de determinat permanent numărul trombocitelor şi timpul de coagulare

Page 24: Anticoagulante Anul V

Fenomenul rebound la heparină

A. La administrarea i/v:- la întreruperea bruscă sau precoce a administrării i/v a HNF- restabilirea simptomelor maladiei- creşterea riscului complicaţiilor tromboembolice prin majorarea potenţialului protrombotic şi a sintezei de trombină- se recomandă:1. De trecut la perfuzia i/v cu reducerea cu 50% a vitezei sau 2. la administrarea s/c a HNF 12500 UI, iar peste 4 ore de repetat în aceeaşi doză la intervale de 12 oreB. După întreruperea administrării s/c- se recomandă micşorarea treptată a dozelor şi majorarea timpului între doze pe fondalul anticoagulantelor indirecte

Page 25: Anticoagulante Anul V

Osteoporoza cauzată de heparină1. Se poate manifesta după utilizarea îndelungată (peste 6 luni şi mai mult)2. Se poate exprima prin: - micşorarea masei corporale - dureri limbare şi în coloana vertebrală - predispoziţii la fracturi3. Este determinată de: - cuplarea Ca de către heparină şi acizii graşi formaţi de lipoproteinlipază - activarea parathormonului4. HMMM mai rar provoacă din care cauză sunt preferate în tratamentul şi profilaxia TVP şi TEP din cadrul: - sarcinii - postmenopauzei - vârstnici

Page 26: Anticoagulante Anul V

Alte reacţii adverse ale heparinei

V. Reacţii de hipersensibilitate - febră - urticarie - erupţii cutanate - astm bronşic - mialgie, artralgie - reacţii anafilacticeVI. Reacţii locale - dureri în locul injectării - hematoame - ulceraţiiVII. Dereglări dispeptice - greaţă - vomă - anorexie - constipaţii - creşterea activităţii transaminazelor VIII. Alopeţie locală sau mai rar generalizată şi/sau înălbirea păruluiHiperkaliemie, cefalee, neuropatie periferică

Page 27: Anticoagulante Anul V

Contraindicaţiile heparineiI. Absolute - hemoragii sau pericol de hemoragii - endocardita septică - ulcer duodenal sau gastric în acutizare - intervenţii chirurgicale asupra SNC - afecţiuni ale parenchimei renale - hipertensiune arterială (PA >200/110-120 mm Hg) - macrohematuria - sensibilitate la heparină- trombocitopenie mai jos de 100 ×109/l

II. Relative (sau precauţii) - afecţiuni hepatice - ateroscleroza avansată - maladii grave - vârstnici - asocierea cu alte anticoagulante, antiagregante.

Page 28: Anticoagulante Anul V

Interacţiuni Creşterea riscului de hemoragiiÎn asociere cu antiagregantele, fibrinoliticele,

cefalosporinele, penicilinele, usturoi, ceai verde, ginseng, produse ginkgo, unele specii de plante.

Creşterea efectului anticoagulant: în asociere cu antihistaminice, tetracicline, chinidină, nicotină, digoxină.

Diminuarea acţiunii anticoagulante: în asociere cu nitroglicerina în doze mari.

Risc de dezvoltare a hiperkaliemiei: în asociere cu diuretice economisitoare de potasiu, inhibitorii enzimei de conversie, antagoniştii receptorilor angiotensinei II.

Page 29: Anticoagulante Anul V

Caracterizarea comparativă a HNF şi HMMM

parametrul HNF HMMM1.Greutatea moleculară

2. Prezenţa secvenţei pentazaharidice

3. Prezenţa lanţurilor cu peste 18 unităţi

zaharidice

4. Activitatea antiXa : anti IIa

2000 –40000 D

1/3

Majoritatea

1 : 1

2000 – 8000 D

15 –25%

<50%

Enoxaparina 4:1

Nadroparina 3,5:1 Dalteparina 2,2:1

Reviparina 3,5:1

Tinzaparina 1,9:1

Page 30: Anticoagulante Anul V

Caracterizarea comparativă a HNF şi HMMM

parametrii HNF HMMM

5.inactivarea F Xa după s/c

6. Biodisponibilitatea (s/c)

7. Durata efectului : i/v

s/c

8. Efectul maxim: s/c

9. T0,5 s/c

10. Cuplarea cu proteinele, lipoproteinele etc.

11. Captarea de celulele endoteliale, reticuloendoteliale

12. Efectul anticoagulant

13. Monitorizarea tratamentului

30%

25 –30%

2-8 ore

4 –12 ore

40 –60 min.

2 –4 ore

Mare

Intensă

Inconstant,impreizibil

Strictă

100%

Peste 90%

12 –24 ore

2 –4 ore

3 –6 ore

Mică

Mai intensă şi

durabilă

Previzibil

Nu cere

Page 31: Anticoagulante Anul V

Particularităţile HMMM

1. Nu penetrează placenta şi epiteliul glandelor mamare2. Nu are efect embriotoxic, teratogen şi mutagen3. Administrate odată/zi cu scop profilactic şi 1-2 ori/zi cu scop curativ4. Posibilitatea utilizării în ambulator la gravide după raportul risc/eficacitate5. Nu necesită o titrare riguroasă a dozelor6. Nu necesită un control strict de laborator7. Sunt binevenite la gravide la necesitatea utilizării de durată (chiar 6 săp. până 6 luni) deoarece anticoagulantele indirecte sunt contraindicate8. Utilizarea largă în obstetrică şi ginecologie îndeosebi în: - afecţiunile cardiovasculare - sindromul antifosfolipidic - CID (gestoze, anemii, insuficienţa placentară cronică, varice)9. Practic nu produc trombocitopenie inductibilă10. La utilizarea profilactică e suficient determinarea trombocitelor înainte, apoi de 2 ori/săptămână11. Nu sunt substituiente între ele

Page 32: Anticoagulante Anul V

Anticoagulantele indirecte

1. De durată scurtă : acenocumarol, biscumacetat de etil, fenindiona - latenţa efectului - 12-48 ore - durata menţinerii efectului - 36 –72 ore - perioada de înjumătăţire - 2 – 11 ore2. De durată medie : omefina - latenţa efectului - 48 - 72 ore - durata menţinerii efectului - 48 –96 ore - perioada de înjumătăţire - 8 – 12 ore3. De durată lungă : warfarina, fepromarona, feprocumona, difenadiona - latenţa efectului - 48-96 ore - durata menţinerii efectului - 120 –480 ore - perioada de înjumătăţire - 14 – 47 ore

Page 33: Anticoagulante Anul V

Farmacocinetica anticoagulantelor indirecte

1. Absorbţie bună din tubul digestiv (80-90%)2. Concentraţia în sânge variază , fiind dependentă de: - dietă - maladii concomitente - dereglările funcţiilor hepatice şi renale - utilizarea concomitentă a altor medicamente ce influenţează

absorbţia, distribuţia, metabolismul şi eliminarea3. Cuplarea intensă cu proteinele plasmatice (90-99%) ce cauzează

multiple interacţiuni medicamentoase4. Penetrează prin placentă şi epiteliul glandelor mamare5. Metabolizarea în ficat prin oxidare şi reducere cu participarea

enzimelor microzomiale6. Metaboliţii se elimină prin bilă în intestin de unde se absorb şi se

elimină prin urină şi parţial prin scaun

Page 34: Anticoagulante Anul V

Principiile de utilizare ale anticoagulantelor indirecte

A. Dozarea anticoagulantelor I. Doze de atac timp de 2-3 zile urmate de dozele de întreţinere - acenocumarol – 4 mg 2 ori/zi 2 zile, apoi 1-2 mg/zi - varfarina – 10-15 mg/zi primele 2 zile , apoi 2-15 mg/zi - fenindiona – 300 mg Izi, 200 mg II zi, apoi 20-200 mg/zi II. Iniţial cu doze de întreţinereB. Durata tratamentului - nu mai puţin de 3-6 săptămîni până la 3-12 luniC. Suspendarea tratamentului I. Treptată - timp de 10-14 zile prin micşoraea treptată a dozei şi majorarea untervalului între ele (odată pe zi sau peste o zi)cu utilizarea ulterioară timp de 7-10 zile a antiagregantelor (mai acceptabilă pentru anticoagulantele de scurtă durată ) II. Bruscă – îndeosebi pentru anticoagulantele cu durată lungă

Page 35: Anticoagulante Anul V

Indicaţiile anticoagulantelor indirecte

1. Tratamentul trombozei venoase profunde, tromboflenitelor2. Profilaxia tromboemboliilor în trombozele venoase profunde3. Profilaxia tromboemboliilor la pacienţii cu fibrilaţie atrială 4. Profilaxia tromboemboliilor la pacienţii cu valvulopatii şi valvule protetice5. Angina pectorală instabilă6. Infarct acut de miocard7. Dereglări tranzitorii ale circulaţiei cerebrale, ictus ischemic8. Ateroscleroza vaselor periferice (membrelor inferioare)9. Perioada postoperatorie (chirurgie, ginecologie, ortopedie etc.)

Page 36: Anticoagulante Anul V

Reacţiile adverse ale anticoagulantelor indirecte

1. Micro- şi macrohematurie2. Hemoragii (gingivale, nazale etc.)3. Hematome şi alte manifestări ale diatezei

hemoragice4. Necroze ale ţesuturilor moi (gluteusului,

glandelor mamare, obrajilor etc.)5. Sunt posibile: - dereglări dispeptice - reacţii alergice

- leucopenie - alopeţie - teratogenitate (malformaţii) - retromboze - hepatotoxicitate - nefrotoxicitate

Page 37: Anticoagulante Anul V

Contraindicaţiile anticoagulantelor indirecte

A. Absolute - hemoragii - graviditatea - intervenţii oftalmologice şi neurologice - lactaţia - afecţiuni cu grad înalt de hemoragii - perioada postpartum cu IT <35% - ulcer gastric sau duodenal în acutizare - insuficienţa renală gravă - insuficienţa hepatică gravă - dereglări ale circulaţiei cerebrale de tip hemoragicB. Relatice sau precauţii - intervenţii chirurgicale - extracţii dentare - puncţii seroase - injecţii i/m - imposibilitatea controlului după coagulabilitatea sângelui - asocieri cu medicamente ce:Măresc efectul lor (salicilaţii, sulfamidele, metronidazol, tetraciclinele, analgeziceleOpioide, izonoazida, eritromicina, AINS, omeprazol, acid etacrinic, amiodaronă)Micţorează efectul lor (antacidele, rifampicina, colestiramina, barbituricele, grizeo-Fulvina, carbamazepina, secralfat, neurolepticele, glicozidele cardiace, diureticele,Tranchilizantele, glucocorticoizii, anticoncepţionalele orle, antihistaminicele etc. )

Page 38: Anticoagulante Anul V

Criteriile de inofensivitatea de utilizare a anticoagulantelor indirecte

1. Controlul după hemoragii - microhematuria (5 eritrocite în cîmpul de vedere)- determinată odată în 2-3 zile - macrohematuria (75 eritrocite în cîmpul de vedere)2. Toleranţa la heparină3. Timpul de recalcificare4. Timpul de protrombină (care corelează cu ISI – International Sensitivity Index) ISI TPT (sec) 1,0-1,5 13-17 1,7-2,1 11-14 2,4-2,8 11-135. Indicele protrombinic (IPT – N –70-120%) - limitele optimale în tratament cu anticoagulante indirecte – 40-60%6. APTT – în tratamentul cu anticoagulante indirecte e necesar pentru determinarea dozei preparatului (opti,al vor fi cifrele 1,5-2,5) sau în cel concomitent cu H.

Page 39: Anticoagulante Anul V

Criteriile de inofensivitate (continuare)

6. INI (International Normalizated Index) . Valorile INI recomandate: - 2,0-3,0 – tratamentul şi profilaxia trombozei venoase, tromboemboliei arterei pulmonare; infarctul acut de miocard; valvulopatiile; fibrilaţia atrială; embolii sistemice repetate - 2,5-3,5 – valvule mecanice protetice7. Controlul după reacţiile adverse a) necroze ale ţesuturilor moi (gluteusului, glandelor mamare, obrajiloe, penisului) - survin la 4-10 zi, mai frecvent la femei - cauzate de micşorarea proteinelor anticoagulanteC şi S (T0,5 6-7 ore) b) nefrotoxicitate (albuminurie, edeme masive) c) hepatotoxicitate (creşterea transaminazelor, fosfatazei alcaline, bilirubinei)

Page 40: Anticoagulante Anul V

Trombozele venoase profunde (TVP)

A.Factorii de risc- tumori maligne - vîrsta - obezitatea- imobilizarea - tromboze venoase în anamneză- factorul etnic - sindromul antifosfolipidic- colagenoze vasculare - lupusul eritematos- administrarea anticoncepţionalelor orale (3-11%, depind de doza estrogenului (îndeosebi a etinilestradiolul şi analogi) peste 100 mkg)- administrarea estrogenilor cu scop de substituţie în perioada postmenopauzeiB. Tratamentul şi profilaxia1. HNF - până la 5 zile () doar la afectarea sectoarelor proximale - în asociere cu anticoagulantele orale (peste 1-5 zile) la evoluţie cronică stabilă - i/v bolus 5000UI, apoi perfuzie 3000 UI/24 ore sau 15-20UI/kg. Sub controlul APTT (1,5-2,5) sau nivelului heparinei în sânge (APTT = 1,5 – 0,2 UI/ml) -

Page 41: Anticoagulante Anul V

TVP (continuare)- Asociaţia Americană de Medicină recomandă i/v bolus 5000UI, apoi perfuzie a câte 1240 sau 1680 UI/oră (în 500 ml solvent 20000 UI HNF cu viteza de 31 şi 42 ml/oră) - control după APTT:a) Peste 4 ore după iniţierea infuziei i/v cu HNF cu determinarea vitezei optimale a infuziei după nomogramă:- dacă APTT este mai mic ca 45 sec se suplimentează infuzia cu 6 ml/oră (5760UI în 24 ore) şi se determină APTT peste 4 şi 6 ore;- dacă APTT este 46-54 sec se suplimentează cu 3 ml/oră (sau 2280UI/24 ore) şi se determină APTT peste 4 şi 6 ore;- dacă APTT este 55-85 sec se determină repetat în primele 24 ore peste 4 şi 6 ore, apoi odată pe zi;- dacă APTT este 85-110 sec infuzia se micşorează cu 3 ml/oră şi se reia după o oră de întrerupe cu determinarea peste 4 şi 6 ore a APTT;- dacă APTT este peste 110 sec se întrerupe infuzia pe o oră cu micşorarea vitezei perfuziei cu 6 ml/oră şi determinarea peste 4 şi 6 ore a APTT.

Page 42: Anticoagulante Anul V

TVP (continuare)

2. HMMM-s/c 1-2 ori/zi timp de 6-10zile cu un risc mai mic de hemoragii- pot fi administrate i/v;- administrarea în condiţii de ambulator (la pacienţii fără semne ale TAP) cu o eficacitate şi infensivitate mai mare;3. Anticoagulantele indirecte- pentru profilaxia tromboemboliilor venoase;- se indică timp de 3 luni în TVP proximale sau mai mult la bolnavii cu : a) TVP idiopatică; b) cu recidive frecvente ale trombozei venoase; c) prezenţei factorilor de risc (deficit AT III, proteinei C); d) mutaţii ale genei F.V de coagulare.4. Fibrinoliticele:-în cazuri grave – streptokinaza (250000 UI timp de 30 min, apoi câte 100000UI/oră timp de 72 ore), urokinaza, alteplaza (e puţin efectivă din cauza masei mari a trombusului în această maladie).

Page 43: Anticoagulante Anul V

Tromboembolia arterei pulmonare (TAP)

Tratamentul1. HNF - i/v bolus 10000-20000 UI cu perfuzie ulterioară a 30000-40000 UI/24 ore pe un timp necesar tratamentului; - dacă pronosticul este favorabil se prescriu anticoagulantele indirecte pe 3-6 luni.2. HMMM - sunt la fel de efective dar cu o inofensivitatea mai superioară (sunt necesare studii mai rondomizate).3. Fibrinoliticele - STK – 250000 Ui i/v timp de 30 min cu perfuzie i/v 100000 UI/oră timp de 24-72 ore;-Alteplaza (t-AP) – i/v 100 mg timp de 2 ore (bolus creşte riscul hemoragiilor)- Urrokinaza – i/v 440 UI/kg timp de peste 10 min, apoi 4400 UI/oră perfuzie timp de 12 ore;-Aktilize (rt-AP) – i/v 50 mg, mai frecvent 100 mg timp de 2 ore;

Page 44: Anticoagulante Anul V

Antagoniştii direcţi ai trombinei

HIRUDINA- căpătată din Hirudo medicinalis- formează un complex ireversibil cu trombina- nu necesită prezenţa AT III- nu este inactivată ca heparina de proteinele trombocitelor activate, vitronectină, fibronectină BIVALURIDINA (hirulog)- inhibitor reversibil al trombinei libere şi cuplate cu trombusul- efect pozitiv în profilaxia trombozelor venoase, cardiopatia ischemică infarctul acut de miocard (în asociere cu streptokinaza)- efect similar sau mai benefic ca a heparinei

Page 45: Anticoagulante Anul V

Lepirudina

- hirudină recombinată cu excepţia grupei sulfat la tirozina 63- posedă un efect antitronbotic şi anticoagulant puternic- caracter liniar al efectului anticoagulant la administrarea i/v şi s/c (după APTT)- mai efectiv ca heparina în preîntâmpinarea trombozei dependente de trombocite după lezarea peretelui arterial- reacţionează direct cu trombina, formând un complex- mai efectiv înlătură sau preîntâmpină trombuşii reziduali

Indicaţiile- preponderent profilaxia şi tratamentul trombozelor arteriale şi venoase- preparate de elecţie la pacienţii cu trombocitopenie după heparină pentru continuarea tratamentului anticoagulant-dozele recomandate i/v bolus 0,1 mg/kg cu infuzie ulterioară 0,1 m/kg/oră, s/c – 0,1 – 0,75 mg/kg

Farmacocinetica- după s/c absorbţia –85%; Cmax –30-120 min, T0,5 – scurt, efectul –24 ore

Page 46: Anticoagulante Anul V

Efegatran

- inhibitor reversibil lent al centrului activ al trombinei- raportul dintre efectul anticoagulant/riscul hemoragiilor = 16:1- rezistent la acţiunea factorului trombocitar 4- inhibă nivelului trombinei (după APTT) mai stabil decât după heparină, iar riscul hemoragiilor nu se deosebea- nu s-au depistat priorităţi faţă de heparină în vederea frecvenţei consecinţelor nefavorabile ale maladiilor: a) recidivele anginei pectorale, infarctului de miocard b) letalităţii c) angioplasticii coronariene

Page 47: Anticoagulante Anul V

Inhibitorii trombinei cu masă moleculară mică

melagatran, ximelagatran – inhibă trombina liberă şi cea cuplată cu trombusul prin penetrarea în el- nu necesită AT III- Nu provoacă complicaţii cauzate de inactivarea heparinei (FIV trom.)- Efect mai mic în trombozele venoase ca heparina deoarece exercită un egect mai mic asupra parametrilor coagulabilităţii

IndicaţiileI. Tromboze arteriale în: - infarct miocardic acut - ictus ischemic- angina pectorală instabilă - angioplastia coronarianăII. Trombozele venoaseIII. CIDIV. Stări patologice cu pericol de tromboze (traume, sepsis, metastaze

cancer) V. Efectuarea hemodializei, circulaţiei extracorporale

Page 48: Anticoagulante Anul V

Ximelagatran

1. Este promedicament care după absorbţie în intestinul subţire se transformă în melagatran, substanţă activă2. Biodisponibilitatea 18-24% şi nu depinde de doză3. Alimentele nu reduc semnificativ biodisponibilitatea4. Cmax – 1,2-2,3 ore şi creşte liniar cu doza5. Cuplarea cu proteinele 80%la ximelagatran şi 20% la melagatran6. Vd – 2l/kg la ximelagatran – şi 0,2 l/kg la melagatran7. T0,5 – 2,6 –4,8 ore ximelagatran, creşte la cei cu insuficienţă renală8. Transformarea în melagatran are lor fără participarea enzimelor citocromului P-450

Avantajele - nu necesită control de laborator- Interacţiuni minime cu alte medicamente- Ameliorarea calităţii vieţii şi, posibil, a costului tratamentului- Eficacitatea comparabilă cu HMMM şi varfarina în profilaxia TV- Frecvenţa hemoragiilor comparabilă cu a varfarinei şi HMMM- Mai eficace ca varfarina în profilaxia ictusului la bolnavii cu FA

Page 49: Anticoagulante Anul V

Antiagregantele

A. Inhibitorii metabolismului acidului arahidonic al trombocitelor 1) inhibitorii fosfolipazei A2 - glucocorticoizii 2) inhibitorii ciclooxigenazei - acidul acetilsalicilic şi AINS - sulfinpirazona - trifluzal 3) inhibitorii selectivi ai tromboxansintetazei - indobufen - ridogrel - picotamid - vapiprostB. Preparatele ce măresc concentraţia şi durata acţiunii AMPc 1) activatorii adenilatciclazei - prostaciclina - epoprostenol - alprostadil - iloprost 2)inhibitorii fosfodiesterazei a) der.xantinici – pentoxifilina, xantinol nicotinat, aminofilina b) alcaloizii din vinca minor – vinpocetina 3) inhibotorii adenozindezaminazei şi fosfodiesterazei - dipiridamol - trifluzal

Page 50: Anticoagulante Anul V

Antiagregantele (continuare)

C. Antagoniştii receptorilor TrA2 - sulotroban - ridogrel - picotamid - dextranii 40, 70D. Blocantele receptorilor ADP ale trombocitelor - ticlopidina - clopidogrelE. Antagoniştii receptorilor membranari GP IIb/IIIa - abciximab - eptifibatid - tirofiban - xemilofiban - lamifiban - ortofiban - fradafiban - lefradafiban - sibrafibanF. Preparatele ce stimulează sinteza PGI2 - pentoxifilina - der. Cumarinici - acidul nicotinicG. Preparatele ce inhibă eliberarea factorilor trombocitari - piracetamH. Preparate cu efect antiagregant nedefinitivat şi necunoscut - nitraţii - antiserotoninicele - BCC - antihistaminicele

Page 51: Anticoagulante Anul V

Indicaţiile antiagregantelorI. Profilaxia primară şi secundară a dereglărilor circulaţiei cerebrale - dereglări tranzitorii ale circulaţiei cerebrale - ictus ischemic incipient - ictus ischenic manifest - ateroscleroza vaselor cerebraleII. Profilaxia primară şi secundară a dereglărilor circulaţiei coronariene - infarctul acut de miocard - angina pectorală instabilă şi stabilă - recidivelor infarctului miocardicIII. Profilaxia primară şi secundară a dereglărilor circulaţiei periferice - endarterita obliterantă - ateroscleroza, fumatul, hipertensiunea arterială - angiopatia diabeticăIV. Profilaxia trombozelor şi emboliilor la pacienţii cu- valvule protetice, şunt aorto-coronarian, anastomoze arterio-venoase- tromboflebite, varice, ulcere trofice- perioada postoperatorie, imobilizare, hemodializă, circulaţie extracorporală

Page 52: Anticoagulante Anul V

Contraindicaţiile antiagregantelor

A. Generale - ulcer gastric şi duodenal, gastrite în acutizare sau anamneză- diateze hemoragice- Graviditatea, lactaţia- Hemoragii- Reacţii alergice la preparat- Afecţiuni grave ale ficatului şi rinichilorB. Specifice - astm bronşic şi alte reacţii alergice grave, hemofilia (ac.acetilsalicilic)- urolitiază şi nefropatie în gută (sulfinpirazona)- Insuficienţa cardiacă, edem pulmonar, infarct miocardic în ultimele 6 luni, maladii obstructive cronice ale pulmonilor (analogii PGI2)- ictus hemoragic în faza acută sau subacută, dereglări ale hemopoezei în anamneză (ticlopidina, clopidogrel)- tromocitopenii, tumori cerebrale, HTA necontrolată (blocantele GP IIb/IIIa)

Page 53: Anticoagulante Anul V

Ticlopidina (compr. 125 şi 250 mg)

1. Blochează receptorii ADP de pe membrana trombocitelor cu inhibarea fosfolipazei C şi creşterii Ca în trombocite2. Inhibă reversibil cuplarea trombocitelor cu fibrinogenul şi respectiv agregarea lor, precum şi eliberarea conţinutului granulelor trombocitare3. Efectul este dependent de doză şi timp4. Micşorează vîscozitatea sângelui şi creşte timpul de sângerare5. Creşte eliberarea NO endotelial ce indică despre efectul antitrombocitar şi vasodilatator6. Efectul începe peste 24-48 ore, maxim – 3-6 zile, durata 4-10 zile7. Se indică în: - tratamentul precoce al IMA - angina pectorală instabilă - dereglări tranzitorii ale circulaţiei cerebrale - şuntul aorto.coronarian - protezarea valvulelor cardiace - ateroscleroza vaselor periferice şi claudicaţia intermitentă - ictus tromboembolic

Page 54: Anticoagulante Anul V

Ticlopidina (continuare)

8. Se prescrie câte 0,25 de 2 ori/zi la necesitate de 3 ori/zi. La vîrstnici şi în insuficienţa renală dozele se micşorează9. Contraindicaţiile: - neutro- şi trombocitopenie - hemoragii din ulcerul peptic - hemoragii intracraniene - graviditate, lactaţie - insuficienţa hepatică - sensibilitatea la preparat10. Precauţii:- Traume- intervenţii chirurgicale planice (se suspendează cu 10-14 zile înainte)

Page 55: Anticoagulante Anul V

Ticlopidina (RA)

12. Reacţiile adverse (sunt comparativ frecvente): - din partea tubului digestiv (30-40%) - hemoragii - neutropenie (în primele 3 luni de tratament – 1%) - inhibarea măduvii osoase şi pancitopenie (rar) - erupţii cutanate (2%) - dereglări hepatice (creşterea FA, AsAT,AlAT în primele 1-4 luni) - hipercolesterolemie- cefalee, ameţeli, zgomot în urechi13. Farmacocinetica: - absorbţie rapidă cu o biodisponibilitate 80-90% (creşte după masă) - Cmax peste 2 ore, Css – peste 14-21 zile - cuplarea cu proteinele 98% (albumine, alfa-1-glicoproteina acidă, LPR) - metabolizarea intensivă în ficat cu formarea a 4 metaboliţi, 1 – activ-se elimină metaboliţii prin urină, 1/3 neschimbat prin bilă şi intestin- T0,2 –12,6 ore după o doză de 0,25, 4-5 zile – utilizare permanentă

Page 56: Anticoagulante Anul V

Clopidogrel compr. 75 mg

1. Selectiv şi ireversibil blocheză cuplarea ADP de receptorii membranari2. Are un efect mai rapid ca ticlopidina (peste 1 oră se blochează agregarea cu 55%, peste 5 ore – 80%)3.E mai avantajoasă asocierea cu ac.acetilsalicilic ca ticlopidina (mai puţine RA)4. Se administrează odată pe zi câte 75 mg indiferent de masă5. Costul tratamentului e cu 25% mai ieftin6. Nu afectează măduva osoasă7. Nu provoacă practic purpura trombocitopenică8. Se metabolizează în ficat şi elimină prinurină şi intestin9. Se indică în: - profilaxia infarctului miocardic - profilaxia ictusului - profilaxia trombozelor vaselor periferice10. Contraindicaţii: copii până la 18 ani, sensibilitate la preparat11. Precauţii : risc soprit de hemoragii în traume, intervenţii chirurgicale - afecţiuni hepatice (risc de diateză hemoragică)

Page 57: Anticoagulante Anul V

Trifluzal compr.600 mg

1. Inhibă agregarea trombocitelor in vitro şi in vivo2. Inhibă formarea TrA2 ca rezultat al blocării selective şi ireversibile a ciclooxigenazei trombocitelor3. În doze terapeutice nu influenţează sinteza PG de endoteliul vascular4. Inhibă fosfodiesteraza cu creşterea AMPc în trombocite5. Stimulează eliberarea de NO şi inhibă producerea superoxid anionului de neutrofile6. Metabolitul său inhibă mai vădit fosfodiesteraza cu un efect antitrombotic mai mare7. Rar provoacă hemoragii în comparaţie cu ac. Acetilsalicilic şi poate fi folosit înainte de intervenţii chirurgicale8. Se indică ca antiagregant la pacienţii cu cardiopatie ischemică9. Se prescrie câte 500-900 mg/zi10. După administrarea internă se metabolizează rapid, nu cumulează11. Concentraţia staţionară se realizează peste 4-5 zile