1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IVEMEND 115 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine fosaprepitant dimeglumină echivalent cu 115 mg fosaprepitant. După reconstituire şi diluare, 1 ml soluţie conţine 1 mg fosaprepitant (vezi pct. 6.6). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere amorfă albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea senzaţiei de greaţă şi vărsăturilor acute şi tardive asociate chimioterapiei anticanceroase pe bază de cisplatină, cu potenţial emetogen mare. Prevenirea senzaţiei de greaţă şi vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţial emetogen moderat. IVEMEND se administrează în cadrul unui tratament asociat (vezi pct. 4.2). 4.2 Doze şi mod de administrare IVEMEND este un promedicament liofilizat al aprepitantului conţinând polisorbat 80 (PS80) pentru administrare intravenoasă. Aprepitant este disponibil sub formă de capsule pentru administrare orală. Doze IVEMEND (115 mg) poate fi un înlocuitor pentru aprepitant (125 mg) înainte de chimioterapie, numai în Ziua 1 a regimului chimioterapic care induce greaţă şi vărsături (CIGV), sub forma unei perfuzii administrată pe durata a 15 minute (vezi pct. 6.6). Regimul CIGV de 3 zile include IVEMEND (115 mg) administrat cu 30 minute înainte de tratamentul chimioterapic sau aprepitant (125 mg) administrat cu o oră înainte de tratamentul chimioterapic în Ziua 1; aprepitant (80 mg) în Zilele 2 şi 3; suplimentar administrării unui corticosteroid şi unui antagonist al receptorilor 5-HT3.

3

Pe baza studiilor clinice efectuate cu aprepitant, următorul regim este recomandat pentru prevenirea greţurilor şi vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţial emetogen. Regim chimioterapic cu potenţial emetogen mare

Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 IVEMEND 115 mg intravenos fără fără fără Aprepitant fără 80 mg oral 80 mg oral fără

Dexametazonă 12 mg oral 8 mg oral 8 mg oral 8 mg oral Ondansetron 32 mg intravenos fără fără fără

În studii clinice: Aprepitant a fost administrat oral, cu 1 oră înainte de chimioterapie în Ziua 1 şi dimineaţa în Zilele 2 şi 3. Dexametazona a fost administrată cu 30 minute înainte de chimioterapie în Ziua 1 şi dimineaţa în Zilele 2 până la 4. Doza de dexametazonă a fost aleasă având în vedere interacţiunile medicamentoase. Ondansetron a fost administrat intravenos în Ziua 1, cu 30 minute înainte de chimioterapie.

Regim chimioterapic cu potenţial emetogen moderat

Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 IVEMEND 115 mg intravenos fără fără Aprepitant fără 80 mg oral 80 mg oral

Dexametazonă 12 mg oral fără fără Ondansetron 2 x 8 mg oral fără fără

În studii clinice: Aprepitant a fost administrat oral, cu 1 oră înainte de chimioterapie în Ziua 1 şi dimineaţa în Zilele 2 şi 3. Dexametazona a fost administrată în Ziua 1, cu 30 minute înainte de chimioterapie. Doza de dexametazonă a fost aleasă în funcţie de interacţiunile medicamentoase. O capsulă de 8 mg ondansetron a fost administrată cu 30 până la 60 minute înainte de chimioterapie şi o capsulă de 8 mg, la 8 ore după prima doză, în Ziua 1.

Informaţii generale Datele referitoare la eficacitatea asocierilor cu alţi corticosteroizi şi antagonişti ai receptorilor 5-HT3 sunt limitate. Pentru informaţii suplimentare referitoare la administrarea în asociere cu corticosteroizi, vezi pct. 4.5. Consultaţi toate informaţiile despre produs ale medicamentelor antiemetice administrate în asociere. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii cu afecţiuni renale în stadiu terminal care fac hemodializă (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi IVEMEND nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2).

4

Mod de administrare IVEMEND trebuie administrat intravenos şi nu trebuie administrat pe cale intramusculară sau subcutanată. Administrarea intravenoasă se realizează, de preferat, printr-o perfuzie intravenoasă continuă, pe durata a 15 minute (vezi pct. 6.6). Nu administraţi IVEMEND sub forma unei injecţii în bolus sau a unei soluţii nediluate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, aprepitant, la polisorbat 80 sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi. Administrarea în asociere cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date. IVEMEND trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). IVEMEND şi aprepitantul administrat oral trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente administrate oral care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 (vezi pct. 4.5). În plus, sunt necesare precauţii speciale la administrarea concomitentă cu irinotecan, deoarece asocierea poate determina o toxicitate crescută. Administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu derivaţii alcaloizilor din ergot, care sunt substraturi pentru citocromul CYP3A4, poate determina creşterea concentraţiei plasmatice ale acestor medicamente. De aceea, se recomandă administrarea cu precauţie în această asociere, datorită riscului de toxicitate legat de ergot. Administrarea concomitentă a aprepitantului oral cu warfarină determină scăderea timpului de protrombină, raportat ca INR (International Normalised Ratio). La pacienţii aflaţi în cursul unui tratament cronic cu warfarină, este necesară monitorizarea atentă a INR în timpul tratamentului cu aprepitant oral şi timp de 2 săptămâni după fiecare cură de 3 zile cu fosaprepitant urmat de aprepitant oral pentru chimioterapia care induce greaţă şi vărsături (vezi pct. 4.5). Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe durata administrării aprepitantului şi timp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu fosaprepitant sau aprepitant şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze de aprepitant trebuie utilizate metode contraceptive alternative sau suplimentare (vezi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea fosaprepitantului concomitent cu medicamente puternic inductoare ale activităţii CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital), deoarece asocierea determină reducerea concentraţiilor plasmatice de aprepitant (vezi pct. 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu sunătoare (planta St. John's). Administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu medicamente care inhibă activitatea CYP3A4 (de exemplu ritonavir, ketoconazol, claritromicină, telitromicină) trebuie făcută cu prudenţă, deoarece asocierea determină creşterea concentraţiilor plasmatice de aprepitant (vezi pct. 4.5). IVEMEND nu trebuie administrat sub forma unei injecţii în bolus, ci trebuie întotdeauna diluat şi administrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu viteză mică (vezi pct. 4.2). IVEMEND nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat. La doze mai mari au fost observate tromboze uşoare la locul de injectare (vezi pct. 4.9). Dacă apar semnele sau simptomele iritaţiei locale, injectarea sau perfuzarea trebuie întrerupte şi reluate într-o altă venă.

5

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La administrarea intravenoasă, fosaprepitantul este transformat rapid în aprepitant. Interacţiunile medicamentoase după administrarea de fosaprepitant apar cel mai probabil cu medicamente care interacţionează cu aprepitantul administrat oral. Următoarele informaţii au fost obţinute din datele existente pentru aprepitant oral şi din studii clinice efectuate cu fosaprepitant şi midazolam sau diltiazem. Aprepitant este un substrat, un inhibitor moderat şi un inductor al CYP3A4. De asemenea, aprepitant este un inductor al CYP2C9. În timpul tratamentului cu aprepitant oral este inhibată activitatea CYP3A4. După terminarea tratamentului, aprepitant oral determină o inducţie moderată şi tranzitorie a CYP2C9 şi o inducţie uşoară şi tranzitorie a CYP3A4 şi a glucuronoconjugării. Efectul aprepitantului asupra farmacocineticii altor medicamente Inhibarea CYP3A4 Fiind un inhibitor moderat al activităţii CYP3A4, aprepitantul poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe calea CYP3A4, administrate concomitent. În timpul tratamentului timp de 3 zile cu fosaprepitant urmat de aprepitant administrat oral, ASC pentru substraturile CYP3A4 administrate oral poate creşte de aproximativ 3 ori; este de aşteptat ca efectul aprepitantului asupra concentraţiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 administrate intravenos să fie mai mic. Administrarea fosaprepitantului concomitent cu substraturi pentru CYP3A4 trebuie făcută cu precauţie. Fosaprepitantul nu trebuie administrat concomitent cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă. Inhibarea CYP3A4 de către aprepitant poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila apariţie a unor reacţii adverse grave sau care pot pune viaţa în pericol. Inducţie Fiind un inductor moderat al CYP2C9 şi un inductor uşor al CYP3A4 şi al glucuronoconjugării, aprepitantul poate reduce concentraţiile plasmatice ale substraturilor eliminate pe aceste căi, în două săptămâni după iniţierea schemei de dozaj. Acest efect poate deveni evident doar după terminarea unui regim de 3 zile cu fosaprepitant urmat de aprepitant. Inducţia este tranzitorie în cazul substraturilor pentru CYP2C9 şi CYP3A4, iar efectul maxim este atins după 3-5 zile de la terminarea tratamentului de 3 zile cu aprepitant administrat oral. Efectul se menţine câteva zile, ulterior se reduce progresiv şi devine clinic nesemnificativ după două săptămâni de la terminarea tratamentului cu aprepitant administrat oral. Inducţia uşoară a glucuronoconjugării este observată şi după administrarea orală a unei doze de 80 mg aprepitant timp de 7 zile. Nu sunt disponibile date referitoare la efectele asupra CYP2C8 şi CYP2C19. Se recomandă precauţie la administrarea în această perioadă de timp a warfarinei, acenocumarolului, tolbutamidei, fenitoinei sau a altor medicamente cunoscute a fi metabolizate pe calea CYP2C9. Se pare că fosaprepitantul sau aprepitantul nu interacţionează cu transportorul glicoproteinei P, fapt demonstrat de absenţa interacţiunii aprepitantului oral cu digoxina. Corticosteroizi: Dexametazonă: În cazul administrării concomitente cu un regim de fosaprepitant urmat de aprepitant, doza orală uzuală de dexametazonă trebuie redusă cu aproximativ 50%. În studii clinice pentru chimioterapia care induce greaţă şi vărsături, alegerea dozei de dexametazonă a fost făcută în funcţie de interacţiunile cu alte medicamente (vezi pct. 4.2). Administrarea aprepitantului oral în Ziua 1 în doză de 125 mg în asociere cu 20 mg dexametazonă pe cale orală, iar în Zilele 2 până la 5 în doză de 80 mg pe zi în asociere cu 8 mg dexametazonă pe cale orală, a crescut ASC de dexametazonă, un substrat al CYP3A4, de 2,2 ori în Zilele 1 şi 5. Metilprednisolonă: În cazul asocierii cu un regim de fosaprepitant urmat de aprepitant, doza uzuală de metilprednisolonă administrată pe cale intravenoasă trebuie redusă cu aproximativ 25%, iar doza uzuală de metilprednisolonă administrată pe cale orală trebuie redusă cu aproximativ 50%.

6

Aprepitantul oral, administrat în doză de 125 mg în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, a crescut ASC pentru metilprednisolonă, un substrat pentru CYP3A4, de 1,3 ori în Ziua 1 şi de 2,5 ori în Ziua 3, atunci când aceasta a fost administrată concomitent, pe cale intravenoasă în doză de 125 mg în Ziua 1 şi pe cale orală în doză de 40 mg în Zilele 2 şi 3. În timpul tratamentului continuu cu metilprednisolonă, ASC de metilprednisolonă poate scădea mai târziu, în intervalul de 2 săptămâni după iniţierea administrării aprepitantului oral, datorită efectului inductor al aprepitantului asupra CYP3A4. Este de aşteptat ca acest efect să fie mai pronunţat în cazul administrării orale a metilprednisolonei. Chimioterapice: În studii farmacocinetice, când a fost administrat în regim de 125 mg în Ziua 1 şi 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, aprepitantul oral nu a influenţat farmacocinetica docetaxelului administrat intravenos în Ziua 1 sau a vinorelbinei administrată intravenos în Ziua 1 sau Ziua 8. Deoarece efectul aprepitantului asupra farmacocineticii substraturilor CYP3A4 administrate oral este mai mare decât efectul aprepitantului asupra farmacocineticii substraturilor CYP3A4 administrate intravenos, nu poate fi exclusă interacţiunea cu chimioterapice administrate oral, metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 (de exemplu etopozidă, vinorelbină). La pacienţii trataţi cu aceste chimioterapice se recomandă precauţie şi monitorizare suplimentară (vezi pct. 4.4). Midazolam: În cazul administrării concomitente a unui regim de 3 zile de fosaprepitant urmat de aprepitant împreună cu midazolam sau alte benzodiazepine metabolizate pe calea CYP3A4 (alprazolam, triazolam), trebuie avute în vedere efectele posibilei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente. Administrarea fosaprepitantului în doză de 100 mg timp de 15 minute cu o doză unică de 2 mg midazolam a crescut ASC de midazolam de 1,6 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic. Aprepitantul oral a crescut ASC de midazolam de 2,3 ori în Ziua 1 şi de 3,3 ori în Ziua 5, în cazul în care au fost administrate doze orale unice de 2 mg midazolam în Zilele 1 şi 5 ale unei scheme terapeutice cu 125 mg aprepitant oral în Ziua 1 şi 80 mg pe zi în Zilele 2 până la 5. În alt studiu care a utilizat administrarea intravenoasă de midazolam, aprepitantul oral a fost administrat în doză de 125 mg în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, iar midazolam a fost administrat intravenos în doză de 2 mg anterior regimului de 3 zile cu aprepitant oral şi în Zilele 4, 8 şi 15. Aprepitantul oral a crescut ASC de midazolam cu 25% în Ziua 4 şi a scăzut ASC de midazolam cu 19% în Ziua 8 şi cu 4% în Ziua 15. Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic. Într-un al treilea studiu în care s-a administrat midazolam intravenos şi oral, aprepitantul oral a fost administrat în doză de 125 mg în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, în asociere cu ondansetron 32 mg în Ziua 1, dexametazonă 12 mg în Ziua 1 şi 8 mg în Zilele 2-4. Această asociere (de exemplu aprepitant oral, ondansetron şi dexametazonă) a scăzut ASC de midazolam administrat oral cu 16% în Ziua 6, cu 9% în Ziua 8, cu 7% în Ziua 15 şi cu 17% în Ziua 22. Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic. Un al patrulea studiu a fost completat cu administrarea intravenoasă de midazolam şi aprepitant oral. Midazolamul intravenos 2 mg a fost administrat la 1 oră după administrarea orală a unei doze unice de aprepitant oral 125 mg. ASC plasmatică a midazolamului a crescut de 1,5 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic. Diltiazem: La pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară spre moderată, perfuzarea a 100 mg fosaprepitant timp de 15 minute împreună cu administrarea diltiazemului 120 mg de 3 ori pe zi a determinat o creştere a ASC de diltiazem de 1,4 ori şi o scădere mică, dar importantă din punct de vedere clinic, a presiunii sanguine, fără să determine însă o modificare a frecvenţei cardiace sau a intervalului PR importante din punct de vedere clinic.

7

Warfarină: La pacienţi aflaţi în tratament cronic cu warfarină, timpul de protrombină (INR) trebuie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu fosaprepitant sau aprepitant şi timp de 2 săptămâni după fiecare cură de 3 zile pentru chimioterapia care induce greaţă şi vărsături (vezi pct. 4.4). Când a fost administrată o doză unică de 125 mg aprepitant oral în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3 la subiecţi sănătoşi, cu stare clinică stabilizată pe o schemă de tratament cronic cu warfarină, nu s-a observat niciun efect al aprepitantului oral asupra ASC plasmatice a warfarinei R(+) sau S(-) determinată în Ziua 3; cu toate acestea, s-a observat o reducere cu 34% a concentraţiei minime de warfarină S(-) (substrat al CYP2C9) însoţită de o reducere cu 14% a INR la 5 zile după terminarea administrării aprepitantului oral. Tolbutamidă: În cazul administrării orale a unor doze unice de 500 mg tolbutamidă anterior regimului de 3 zile de aprepitant oral şi în Zilele 4, 8 şi 15, aprepitantul oral, administrat în doză de 125 mg în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, a scăzut ASC de tolbutamidă (substrat al CYP2C9) cu 23% în Ziua 4, cu 28% în Ziua 8 şi cu 15% în Ziua 15. Contraceptive orale: Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul administrării aprepitantului oral şi timp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu fosaprepitant sau aprepitant oral şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze de aprepitant, trebuie utilizate metode contraceptive alternative sau suplimentare. Aprepitant, administrat o dată pe zi timp de 14 zile, sub forma unei capsule de 100 mg, împreună cu un contraceptiv oral conţinând 35 µg etinilestradiol şi 1 mg noretindronă, a scăzut ASC de etinilestradiol cu 43%, iar ASC de noretindronă cu 8%. Într-un alt studiu, au fost administrate doze unice dintr-un contraceptiv oral conţinând etinilestradiol şi noretindronă în Zilele 1 până la 21 împreună cu aprepitant oral 125 mg în Ziua 8 şi 80 mg pe zi în Zilele 9 şi 10, ondansetron 32 mg administrat intravenos în Ziua 8 şi dexametazonă administrată oral în doze de 12 mg în Ziua 8 şi 8 mg pe zi în Zilele 9, 10 şi 11. În zilele 9 până la 21 ale acestui studiu, s-au înregistrat reduceri de până la 64% ale concentraţiilor minime de etinilestradiol şi reduceri de până la 60% ale concentraţiilor minime de noretindronă. Antagonişti 5-HT3: În studiile clinice privind interacţiunea, aprepitantul nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii ondansetronului, granisetronului sau hidrodolasetronului (metabolitul activ al dolasetronului). Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii aprepitantului Administrarea concomitentă de fosaprepitant sau aprepitant cu medicamente care inhibă activitatea CYP3A4 (de exemplu: ritonavir, ketoconazol, claritromicină, telitromicină) trebuie efectuată cu prudenţă, deoarece asocierea acestora determină creşterea concentraţiilor plasmatice de aprepitant. Trebuie evitată administrarea concomitentă a fosaprepitantului sau aprepitantului cu medicamente puternic inductoare ale activităţii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital), deoarece asocierea determină reducerea concentraţiilor plasmatice de aprepitant, cu posibila reducere a eficacităţii. Nu se recomandă administrarea concomitentă de fosaprepitant cu sunătoare. Ketoconazol: La administrarea unei doze unice de 125 mg aprepitant oral în Ziua 5 a unui regim terapeutic de 10 zile cu ketoconazol în doză de 400 mg pe zi, inhibitor puternic al CYP3A4, ASC de aprepitant a crescut de aproximativ 5 ori şi timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al aprepitantului a crescut de aproximativ 3 ori. Diltiazem: Perfuzarea a 100 mg fosaprepitant timp de 15 minute împreună cu administrarea diltiazemului 120 mg de 3 ori pe zi a determinat o creştere a ASC de aprepitant de 1,5 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic. Rifampicină: La administrarea unei doze unice orale de 375 mg aprepitant în Ziua 9 a unui regim terapeutic de 14 zile cu rifampicină în doză de 600 mg pe zi, inductor puternic al CYP3A4, ASC de aprepitant a scăzut cu 91% şi timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare a scăzut cu 68%.

8

4.6 Sarcina şi alăptarea Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea gravidelor la fosaprepitant şi aprepitant. Nu s-a stabilit complet potenţialul toxicităţilor fosaprepitantului şi aprepitantului asupra funcţiei de reproducere, deoarece în studiile la animale nu au fost atinse nivele de expunere superioare celor ale expunerii umane la doza terapeutică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele potenţiale ale modificărilor în reglarea neurokininei asupra funcţiei de reproducere. IVEMEND nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. După administrarea intravenoasă de fosaprepitant, ca şi după administrarea orală de aprepitant, aprepitantul este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă aprepitantul este excretat în laptele uman. De aceea, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu IVEMEND şi aprepitant oral. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele IVEMEND asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere faptul că, după utilizarea IVEMEND, au fost raportate ameţeală şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Deoarece fosaprepitantul este transformat în aprepitant, acele reacţii adverse asociate cu administrarea aprepitantului sunt aşteptate să apară la administrarea fosaprepitantului. Profilul de siguranţă al aprepitantului a fost evaluat la aproximativ 4900 persoane. Formulări farmaceutice variate ale fosaprepitantului au fost administrate la un număr total de 729 persoane, incluzând 347 subiecţi sănătoşi şi 149 pacienţi cu CIGV. Reacţiile adverse considerate de investigator ca fiind legate de administrarea medicamentului au fost raportate la aproximativ 17% dintre pacienţii trataţi cu schemă terapeutică incluzând aprepitant, comparativ cu un procent de 13% înregistrat la pacienţii cărora li s-a administrat tratament standard în cursul chimioterapiei cu potenţial emetogen crescut. Administrarea aprepitantului a fost întreruptă datorită reacţiilor adverse la 0,6% dintre pacienţii trataţi cu schemă terapeutică incluzând aprepitant, comparativ cu un procent de 0,4% notat la pacienţii cărora li s-a administrat terapie standard. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie cu potenţial emetogen moderat, reacţiile adverse clinice au fost raportate la aproximativ 21% dintre pacienţii trataţi cu schemă terapeutică incluzând aprepitant, comparativ cu un procent de aproximativ 20% înregistrat la pacienţii cărora li s-a administrat terapie standard. Administrarea aprepitantului a fost întreruptă datorită reacţiilor adverse la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu schemă terapeutică incluzând aprepitant, comparativ cu un procent de 0,5% notat la pacienţii cărora li s-a administrat terapie standard. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate cu o incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei cărora li s-a administrat terapie standard, în cursul chimioterapiei cu potenţial emetogen crescut, au fost: sughiţ (4,6%), astenie/fatigabilitate (2,9%), creşterea ALAT (2,8%), constipaţie (2,2%), cefalee (2,2%) şi anorexie (2,0%). Cea mai frecventă reacţie adversă raportată cu o incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei cărora li s-a administrat tratament standard, în cursul chimioterapiei cu potenţial emetogen moderat a fost fatigabilitatea (2,5%). Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant cu o incidenţă mai mare faţă de terapia standard:

9

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Investigaţii diagnostice: Frecvente: creşterea valorilor ALAT, creşterea valorilor ASAT. Mai puţin frecvente: creşterea fosfatazei alcaline, hiperglicemie, hematurie microscopică, hiponatremie, scădere ponderală. Tulburări cardiace: Mai puţin frecvente: bradicardie. Tulburări hematologice şi limfatice: Mai puţin frecvente: anemie, neutropenie febrilă. Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente: cefalee, ameţeală. Mai puţin frecvente: vise anormale, tulburare cognitivă. Tulburări oculare: Mai puţin frecvente: conjunctivită. Tulburări acustice şi vestibulare: Mai puţin frecvente: tinitus. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Frecvente: sughiţ. Mai puţin frecvente: faringită, strănut, tuse, creşterea secreţiilor nazale, iritaţie faringiană. Tulburări gastro-intestinale: Frecvente: constipaţie, diaree, dispepsie, eructaţie. Mai puţin frecvente: greaţă*, vărsături*, reflux acid, disgeuzie, disconfort epigastric, constipaţie puternică, boală de reflux gastro-esofagian, ulcer duodenal perforat, durere abdominală, xerostomie, enterocolită, flatulenţă, stomatită. Tulburări renale şi ale căilor urinare: Mai puţin frecvente: poliurie, disurie, polakiurie. Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, acnee, fotosensibilitate, hiperhidroză, ten gras, prurit, leziuni cutanate. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Mai puţin frecvente: crampe musculare, mialgie. Tulburări metabolice şi de nutriţie: Frecvente: anorexie. Mai puţin frecvente: creştere ponderală, polidipsie. Infecţii şi infestări: Mai puţin frecvente: candidoză, infecţie stafilococică. Tulburări vasculare: Mai puţin frecvente: înroşirea feţei/bufeuri. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Frecvente: astenie/fatigabilitate.

10

Mai puţin frecvente: edeme, disconfort toracic, letargie, sete. Tulburări psihice: Mai puţin frecvente: dezorientare, euforie, anxietate. *Greaţa şi vărsăturile au reprezentat parametrii de eficacitate în primele 5 zile ale tratamentului post-chimioterapic şi au fost raportate ca reacţii adverse numai după aceea. Profilurile reacţiilor adverse pentru extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) de până la 5 cicluri suplimentare de chimioterapie au fost, în general, similare cu cele observate în Ciclul 1. A fost raportată ca eveniment advers grav apariţia unui caz de sindrom Stevens-Johnson la un pacient tratat cu aprepitant în cursul chimioterapiei anticanceroase. În plus, induraţia la locul perfuzării şi durerea la locul perfuzării au fost reacţii adverse frecvente într-un studiu de bioechivalenţă în care la 66 subiecţi s-au administrat intravenos 115 mg fosaprepitant. Reacţii adverse suplimentare au fost observate la pacienţii trataţi cu aprepitant (40 mg) pentru greţurile şi vărsăturile postoperatorii şi cu o incidenţă mai mare decât cu ondasetron: dureri în etajul abdominal superior, zgomote intestinale anormale, disartrie, dispnee, hipoestezie, insomnie, mioză, greaţă, perturbări senzoriale, disconfort gastric, acuitate vizuală redusă, wheezing. În plus, două reacţii adverse grave au fost raportate în studiile clinice privitore la greaţa şi vărsăturile postoperatorii (GVPO) la pacienţii care iau o doză mai mare de aprepitant: un caz de constipaţie şi un caz de subileus. Într-un studiu non–CIGV/non-GVPO a fost raportat un caz de edem angioneurotic şi urticarie, ca eveniment advers grav, la un pacient tratat cu aprepitant. 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului. La un pacient care a ingerat 1440 mg aprepitant au fost raportate somnolenţă şi cefalee. Doze unice de până la 200 mg fosaprepitant au fost, în general, bine tolerate la subiecţi sănătoşi. Trei dintre 33 subiecţi cărora li s-au administrat 200 mg fosaprepitant au prezentat tromboze uşoare la locul injectării. În cazul unui supradozaj trebuie întreruptă administrarea fosaprepitantului şi trebuie efectuate tratament general de susţinere a funcţiilor vitale şi monitorizare. Datorită acţiunii antiemetice a aprepitantului, este posibil ca emeza indusă de medicamente să nu fie eficientă în aceste cazuri. Aprepitantul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi medicamente pentru combaterea greţurilor, codul ATC:[propus: în aşteptare]. Fosaprepitantul este promedicamentul aprepitantului iar la administrarea intravenoasă este transformat rapid în aprepitant (vezi pct. 5.2). Contribuţia fosaprepitantului la efectul antiemetic global nu a fost

11

caracterizată pe deplin, dar o contribuţie trecătoare în timpul fazei iniţiale nu poate fi exclusă. Aprepitantul este un antagonist selectiv, cu afinitate înaltă, al receptorilor neurokininici 1 (NK1) pentru substanţa P umană. Efectul farmacologic al fosaprepitantului este atribuit aprepitantului. În 2 studii randomizate, de tip dublu-orb, care au cuprins un număr total de 1094 pacienţi trataţi cu chimioterapie care a inclus cisplatină în doză ≥70 mg/m2, administrarea aprepitantului în asociere cu o schemă terapeutică de ondansetron/dexametazonă (vezi pct. 4.2) a fost comparată cu o schemă terapeutică standard (placebo plus ondansetron 32 mg administrat intravenos în Ziua 1 plus dexametazonă administrată pe cale orală 20 mg în Ziua 1 şi 8 mg de 2 ori pe zi în Zilele 2 până la 4). Evaluarea eficacităţii s-a bazat pe următorul obiectiv compus: răspuns complet (definit ca absenţa episoadelor emetice şi absenţa administrării terapiei de salvare), în principal în timpul Ciclului 1. Rezultatele au fost evaluate pentru fiecare studiu în mod individual şi pentru cele 2 studii combinate. În Tabelul 1 este prezentat un rezumat al principalelor rezultate ale analizei combinate.

Tabel 1 Procentul răspunsurilor la pacienţii la care s-a administrat chimioterapie cu potenţial emetogen

crescut, pe grupe de tratament şi fază — Ciclul 1

OBIECTIVE COMPUSE

Schemă terapeutică pe bază de aprepitant (N= 521)

%

Tratament standard

(N= 524) † %

Diferenţe*

% (IÎ 95 %)

Răspuns complet (fără emeză şi fără terapie de salvare)

Global (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore

67,7 86,0 71,5

47,8 73,2 51,2

19,9 12,7 20,3

(14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1)

OBIECTIVE INDIVIDUALE Fără emeză (fără episoade de emeză, indiferent de utilizarea sau nu a terapiei de salvare)

Global (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore

71,9 86,8 76,2

49,7 74,0 53,5

22,2 12,7 22,6

(16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2)

Fără greţuri semnificative (VAS maxim < 25 mm pe o scală între 0-100 mm)

Global (0-120 ore) 25-120 ore

72,1 74,0

64,9 66,9

7,2 7,1

(1,6; 12,8) (1,5; 12,6)

* Intervalele de încredere au fost calculate fără ajustări în funcţie de sex şi chimioterapia concomitentă, care au fost incluse în analiza iniţială a riscului relativ şi a modelelor logistice.

† Datele de la un pacient căruia i s-a administrat schemă terapeutică pe bază de aprepitant au fost înregistrate doar în faza acută şi au fost excluse din analiza globală şi cea din faza întârziată; datele de la un pacient căruia i s-a administrat tratament standard au fost înregistrate doar în faza întârziată şi au fost excluse din analiza globală şi cea din faza acută.

12

Intervalul de timp estimat până la prima emeză în analiza combinată este ilustrat prin curba Kaplan-Meier din Figura 1.

Figura 1 Procentul de pacienţi trataţi cu chimioterapie cu potenţial emetogen crescut care nu a

prezentat emeză pe intervalul de timp – Ciclul 1

Timp (ore)

Diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte eficacitatea au fost, de asemenea, observate în fiecare dintre cele 2 studii analizate individual. În aceleaşi 2 studii clinice, 851 pacienţi au continuat tratamentul în extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) pe durata de până la 5 cicluri suplimentare de chimioterapie. Eficacitatea schemei terapeutice pe bază de aprepitant s-a menţinut pe durata tuturor ciclurilor. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, care a cuprins un număr total de 866 pacienţi (864 femei, 2 bărbaţi) trataţi cu chimioterapie care a inclus ciclofosfamidă 750-1500 mg/m2, sau ciclofosfamidă 500-1500 mg/m2 şi doxorubicină (≤60 mg/m2) sau epirubicină (≤100 mg/m2), administrarea aprepitantului în asociere cu o schemă terapeutică cu ondansetron/dexametazonă (vezi pct. 4.2) a fost comparată cu terapia standard (placebo plus ondansetron 8 mg administrat pe cale orală (de 2 ori pe zi în Ziua 1 şi la intervale de 12 ore în Zilele 2 şi 3) plus dexametazonă 20 mg administrată pe cale orală în Ziua 1). Evaluarea eficacităţii s-a bazat pe un obiectiv compus: răspuns complet (definit ca absenţa episoadelor emetice şi absenţa administrării terapiei de salvare), în principal în timpul Ciclului 1.

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Proc

ent d

e pa

cienţi

Schemă terapeutică cu aprepitant (N=520) Terapie standard (N=523)

13

Un rezumat al principalelor rezultate ale studiului este prezentat în Tabelul 2.

Tabel 2 Procentul răspunsurilor la pacienţii la care s-a administrat chimioterapie cu potenţial

emetogen moderat, pe grupe de tratament şi fază — Ciclul 1

OBIECTIVE COMPUSE

Schemă terapeutică pe bază de aprepitant (N= 433) †

%

Tratament standard (N= 424)

%

Diferenţe*

% (IÎ 95 %)

Răspuns complet (fără emeză şi fără terapie de salvare)

Global (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore

50,8 75,7 55,4

42,5 69,0 49,1

8,3 6,7 6,3

(1,6; 15,0) (0,7; 12,7) (-0,4; 13,0)

OBIECTIVE INDIVIDUALE Fără emeză (fără episoade de emeză, indiferent de utilizarea sau nu a terapiei de salvare)

Global (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore

75,7 87,5 80,8

58,7 77,3 69,1

17,0 10,2 11,7

(10,8; 23,2) (5,1; 15,3) (5,9; 17,5)

Fără greţuri semnificative (VAS maxim < 25 mm pe o scală între 0-100 mm)

Global (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore

60,9 79,5 65,3

55,7 78,3 61,5

5,3 1,3 3,9

(-1,3; 11,9) (-4,2; 6,8)

(-2,6; 10,3) * Intervalele de încredere au fost calculate fără ajustări în funcţie de grupa de vârstă (<55 ani,

≥55 ani) şi de grupul investigator, care au fost incluse în analiza iniţială a riscului relativ şi a modelelor logistice.

† Datele de la un pacient căruia i s-a administrat schemă terapeutică pe bază de aprepitant au fost înregistrate doar în faza acută şi au fost excluse din analiza globală şi cea din faza întârziată.

14

Intervalul de timp estimat până la prima emeză în studiu este ilustrat prin curba Kaplan-Meier din Figura 2.

Figura 2 Procentul pacienţilor trataţi cu chimioterapie cu potenţial emetogen moderat care nu a

prezentat emeză pe intervalul de timp – Ciclul 1

În acelaşi studiu clinic, 744 pacienţi au continuat tratamentul în extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) pe durata de până la 3 cicluri suplimentare de chimioterapie. Eficacitatea schemei terapeutice pe bază de aprepitant s-a menţinut pe durata tuturor ciclurilor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La administrarea intravenoasă, fosaprepitantul, un promedicament al aprepitantului, este rapid transformat în aprepitant. În 30 minute de la terminarea perfuziei, concentraţiile plasmatice ale fosaprepitantului sunt sub nivelele cuantificabile. Aprepitant după administrarea de fosaprepitant După administrarea a 115 mg fosaprepitant, ASC de aprepitant a fost echivalentă cu ASC de aprepitant 125 mg administrat oral, în timp ce Cmax a fost de 2,5 ori mai mare. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de fosaprepitant, administrată sub formă de perfuzie pe durata a 15 minute la voluntari sănătoşi, media ASC0-24ore de aprepitant a fost 19,8 µg•oră/ml, iar media concentraţiei maxime a aprepitantului a fost 3,26 µg/ml. Concentraţiile plasmatice medii ale aprepitantului de la 4 ore după administrare (inclusiv concentraţia la 24 ore după administrare) au fost similare între administrarea orală de aprepitant 125 mg şi administrarea intravenoasă de fosaprepitant 115 mg. Distribuţie Aprepitantul se leagă în proporţie mare de proteine, media fiind de 97%. La om, la starea de echilibru, volumul aparent mediu geometric de distribuţie (Vdss) este de aproximativ 66 l. Metabolizare Prin incubarea in vivo cu preparate din ficat uman, fosaprepitantul a fost rapid transformat în aprepitant. În plus, în preparatele S9 din alte ţesuturi umane incluzând rinichi, plămân şi intestin, fosaprepitantul se transformă rapid şi aproape complet în aprepitant. Astfel, se pare că transformarea

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Schemă terapeutică cu aprepitant (N=432) Terapie standard (N=424)

Proc

ent d

e pa

cienţi

Timp (ore)

15

fosaprepitantului în aprepitant poate să apară în multiple ţesuturi. La om, fosaprepitantul administrat intravenos a fost rapid transformat în aprepitant, în 30 minute de la terminarea perfuziei. Aprepitantul suferă o metabolizare marcată. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg promedicament aprepitant marcat cu [14C] la adulţi tineri sănătoşi, aprepitantul este responsabil pentru aproximativ 19% din radioactivitatea plasmatică determinată după 72 ore, ceea ce indică prezenţa substanţială a metaboliţilor în plasmă. În plasma umană au fost identificaţi doisprezece metaboliţi ai aprepitantului. Metabolizarea aprepitantului se produce, în principal, prin oxidarea inelului morfolinic şi a catenelor sale, metaboliţii rezultaţi având o activitate slabă. Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică faptul că aprepitantul este metabolizat în principal de către CYP3A4, cu o contribuţie potenţială minoră a CYP1A2 şi CYP2C19. Toţi metaboliţii observaţi în urină, fecale şi plasmă după administrarea intravenoasă a unei doze de 100 mg fosaprepitant marcat cu [14C] au fost, de asemenea, observaţi după administrarea orală de aprepitant marcat cu [14C]. În timpul conversiei a 115 mg fosaprepitant în aprepitant, sunt eliberate din fosaprepitant 18,3 mg fosfat. Eliminare Aprepitantul nu se elimină nemetabolizat prin urină. Metaboliţii sunt excretaţi în urină, iar pe calea excreţiei biliare, în fecale. După administrarea intravenoasă la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de 100 mg fosaprepitant marcat cu [14C], 57% din radioactivitate a fost detectată în urină, iar 45% în materiile fecale. Farmacocinetica aprepitantului este nelineară în limitele dozelor clinice. După administrarea orală timpul de înjumătăţire prin eliminare al aprepitantului variază de la aproximativ 9 la 13 ore. Farmacocinetica pentru grupuri speciale de pacienţi Farmacocinetica fosaprepitantului nu a fost evaluată pentru grupuri speciale de pacienţi. Nu sunt aşteptate diferenţe în farmacocinetica aprepitantului, relevante din punct de vedere clinic, datorită vârstei şi sexului. Copii şi adolescenţi: Fosaprepitantul nu a fost evaluat la pacienţi cu vârsta sub 18 ani. Insuficienţă hepatică: Fosaprepitantul este metabolizat în ţesuturi extrahepatice variate; de aceea, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să influenţeze biotransformarea fosaprepitantului în aprepitant. Insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) nu influenţează farmacocinetica aprepitantului în mod clinic semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din datele existente nu pot fi trase concluzii referitoare la influenţa insuficienţei hepatice moderate (scor Child-Pugh 7-8) asupra farmacocineticii aprepitantului. Nu există date clinice sau farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Insuficienţă renală: La pacienţi cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) şi la cei cu afecţiuni renale în stadiu terminal care necesită hemodializă (ARST) a fost administrată o doză unică de 240 mg aprepitant oral. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, ASC0-∞ de aprepitant total (liber şi legat de proteine) a scăzut cu 21%, iar Cmax a scăzut cu 32%, comparativ cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu ARST care fac hemodializă, ASC0-∞ de aprepitant total a scăzut cu 42%, iar Cmax a scăzut cu 32%. Datorită scăderii uşoare a legării aprepitantului de proteine la pacienţii cu afecţiuni renale, ASC de aprepitant liber, farmacologic activ, nu a fost influenţată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Hemodializa efectuată la 4 sau 48 ore după administrarea dozei nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii aprepitantului; mai puţin de 0,2% din doză a fost recuperată în dializat. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală sau la pacienţi cu ARST trataţi prin hemodializă.

16

Relaţia între concentraţie şi efect Fosaprepitantul este un promedicament al aprepitantului. Studiile imagistice PET efectuate la bărbaţi tineri sănătoşi după administrarea orală a aprepitantului, utilizând un trasor cu specificitate crescută pentru receptorii NK1, au demonstrat faptul că aprepitantul pătrunde în creier şi se leagă de receptorii NK1 într-un mod dependent de doză şi de concentraţia plasmatică. Concentraţiile plasmatice de aprepitant obţinute după o schemă terapeutică de 3 zile cu aprepitant oral se aşteaptă să realizeze o saturare de peste 95% a receptorilor cerebrali NK1. Relaţia între concentraţie şi efect nu a fost evaluată după administrarea fosaprepitantului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice obţinute prin administrarea intravenoasă a fosaprepitantului şi administrarea orală a aprepitantului nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după administrare unică şi după doze repetate, genotoxicitate (incluzând teste in vitro) şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Formulări farmaceutice non-comerciale ale fosaprepitantului, la concentraţii sub valoarea de 1 mg/ml şi mai mari, au determinat la animalele de laborator toxicitate vasculară şi hemoliză, în funcţie de formulare. La administrarea de formulări farmaceutice non-comerciale, la concentraţii ale fosaprepitantului de 2,3 mg/ml şi mai mari, a fost prezentă, de asemenea, hemoliză la nivelul celulelor sanguine umane izolate, cu toate că testele în sângele total uman au fost negative. Nu s-a evidenţiat hemoliză la administrarea de formulări farmaceutice comerciale, la concentraţii ale fosaprepitantului de până la 1 mg/ml în sângele total uman şi eritrocitele umane izolate. Potenţialul carcinogen a fost investigat la rozătoare doar prin administrarea orală a aprepitantului. Cu toate acestea, trebuie reţinut că rezultatele studiilor de toxicitate efectuate la rozătoare, iepure şi maimuţă, inclusiv studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, sunt limitate, deoarece expunerile sistemice la fosaprepitant şi aprepitant au fost similare sau chiar inferioare expunerii terapeutice la om. În studii privind siguranţa farmacologică şi toxicitatea la doze repetate, efectuate la câine, valorile Cmax ale fosaprepitantului şi ASC ale aprepitantului au fost de 4-7 ori, respectiv de 60-70 ori mai mari decât valorile clinice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Edetat disodic (E386) Polisorbat 80 (E433) Lactoză anhidră Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului) şi/sau Acid clorhidric diluat (E507) (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi IVEMEND este incompatibil cu soluţiile care conţin cationi bivalenţi (de exemplu, Ca2+, Mg2+), inclusiv soluţiile Hartman şi Ringer lactat. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică până la utilizare a fost demonstrată la 25°C pentru 24 ore.

17

Din punct de vedere microbiologic produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpul scurs până la utilizare şi condiţiile de păstrare în acest interval de timp sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2 până la 8°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon de 10 ml din sticlă incoloră tip I cu un dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic şi un sigiliu din aluminiu, cu un capac detaşabil din plastic de culoare albastră. IVEMEND va fi disponibil sub forma unui ambalaj prezentând 1 flacon cu 115 mg fosaprepitant sau 10 flacoane cu 115 mg fosaprepitant. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor. Înainte de administrare, IVEMEND trebuie reconstituit şi apoi diluat. Prepararea pentru administrare intravenoasă: 1. Injectaţi 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în interiorul flaconului.

Asiguraţi-vă că soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) este adăugată în flacon de-a lungul peretelui flaconului pentru a preveni producerea de spumă. Învârtiţi uşor flaconul. Evitaţi să pulverizaţi şi să agitaţi soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flacon.

2. Preparaţi o pungă de perfuzie umplută cu 110 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml

(0,9%) (de exemplu, adăugând 10 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o pungă cu 100 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)).

3. Extrageţi întregul volum din flacon şi transferaţi-l într-o pungă de perfuzie conţinând 110 ml

soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a realiza un volum total de 115 ml. Răsturnaţi cu grijă punga de 2-3 ori.

Medicamentul nu trebuie reconstituit sau amestecat cu soluţii pentru care compatibilitatea fizică şi chimică nu a fost stabilită (vezi pct. 6.2). Aspectul soluţiei reconstituite este acelaşi cu aspecul solventului. Înainte de administrare, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru evidenţierea de particule şi modificări de culoare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Marea Britanie

18

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

19

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE

PIAŢĂ

20

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem 2003 PC Haarlem Olanda

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală. • CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI

EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. • ALTE CONDIŢII Proceduri şi bază de date pentru farmacovigilenţă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să asigure, în conformitate cu descrierile din versiunea 3.0 prezentată în Modulul 1.8.1. a cererii de Autorizare de punere pe piaţă, că procedurile şi bazele de date pentru farmacovigilenţă există şi funcţionează înainte şi după ce medicamentul este pus pe piaţă. Plan de management al riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se angajează să efectueze studii şi activităţi de farmacovigilenţă suplimentare descrise în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum a fost agreat în versiunea 1.3 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2. al cererii de autorizare de punere pe piaţă, precum şi în oricare dintre actualizările ulterioare ale PMR agreate de către CHMP. În conformitate cu Ghidurile CHMP privind sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, trebuie furnizat un PMR actualizat odată cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS). În plus, un PMR actualizat va trebui depus: • când sunt primite informaţii noi care pot avea impact asupra datelor de siguranţă, Planului de

farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere a riscului • pe parcursul a 60 de zile de la atingerea unui punct important de referinţă (farmacovigilenţă sau

reducere a riscului) • la solicitarea EMEA

21

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

22

A. ETICHETAREA

23

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IVEMEND 115 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă Fosaprepitant dimeglumină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine fosaprepitant dimeglumină echivalent cu 115 mg fosaprepitant. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Edetat disodic, polisorbat 80, lactoză anhidră, NaOH şi/sau HCl diluat (pentru ajustarea pH-ului) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 flacon cu 115 mg fosaprepitant 10 flacoane cu 115 mg fosaprepitant 1 mg/ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă după reconstituire şi diluare. Pentru o singură administrare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. După reconstituire şi diluare: 24 ore la 25°C.

24

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 1 x 1 flacon EU/0/00/000/000 1 x 10 flacoane 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE IVEMEND 115 mg

25

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE

ADMINISTRARE

IVEMEND 115 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă Fosaprepitant dimeglumină Administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATE DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII

26

B. PROSPECTUL

27

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

IVEMEND 115 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă fosaprepitant dimeglumină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. • Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. • Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este IVEMEND şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi IVEMEND 3. Cum să utilizaţi IVEMEND 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează IVEMEND 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE IVEMEND ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

IVEMEND este utilizat împreună cu alte medicamente pentru a preveni greţurile şi vărsăturile determinate de tratamentul chimioterapic (adică, tratamentul cancerului). 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI IVEMEND Nu utilizaţi IVEMEND • Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la fosaprepitant (care este transformat în aprepitant în corpul

dumneavoastră), aprepitant, polisorbat 80 sau la oricare dintre celelalte componente. • Concomitent cu medicamente conţinând pimozidă (utilizată pentru a trata bolile psihice),

terfenadină şi astemizol (utilizate pentru alergia la polen şi alte condiţii alergice), cisapridă (utilizată în tratamentul tulburărilor de motilitate gastro-intestinală). Informaţi medicul dumneavoastră dacă utilizaţi aceste medicamente, deoarece este necesară modificarea tratamentului înainte de a începe să utilizaţi IVEMEND.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi IVEMEND: • dacă aveţi o boală hepatică

Utilizarea la copii şi adolescenţi Nu administraţi IVEMEND pacienţilor cu vârsta sub 18 ani.

Utilizarea IVEMEND împreună cu alte medicamente IVEMEND poate influenţa acţiunea altor medicamente atât în timpul cât şi după tratamentul cu IVEMEND. Există câteva medicamente care nu trebuie luate cu IVEMEND sau care necesită ajustarea dozei (vezi, de asemenea, Nu utilizaţi IVEMEND). IVEMEND trebuie utilizat cu precauţie atunci când este luat cu multe alte medicamente. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, este important să spuneţi medicului dumneavoastră despre orice alte medicamente sau preparate din plante pe care le luaţi, le-aţi luat recent sau intenţionaţi să le luaţi, inclusiv cele eliberate fără prescripţie medicală.

28

Sarcina şi alăptarea Nu trebuie să utilizaţi IVEMEND în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă înainte de a utiliza IVEMEND. Anticoncepţionale pot să nu fie eficiente dacă sunt administrate împreună cu IVEMEND; pe durata tratamentului cu IVEMEND şi timp de până la 2 luni după utilizarea IVEMEND trebuie utilizată altă formă de contracepţie. Nu se ştie dacă IVEMEND este excretat în laptele matern; de aceea, nu este recomandată alăptarea în timpul tratamentului cu IVEMEND. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau aveţi de gând să alăptaţi înainte de a utiliza IVEMEND. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Trebuie avut în vedere faptul că unele persoane prezintă ameţeală şi somnolenţă după utilizarea IVEMEND. Dacă prezentaţi ameţeală sau somnolenţă după utilizarea IVEMEND, trebuie să evitaţi să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje (vezi punctul 4 REACŢII ADVERSE POSIBILE). 3. CUM SĂ UTILIZAŢI IVEMEND Doza recomandată de IVEMEND este 115 mg fosaprepitant (IVEMEND) numai în Ziua 1 a unui regim de 3 zile. Pulberea este reconstituită şi diluată înainte de utilizare. Soluţia perfuzabilă este administrată printr-o perfuzie intravenoasă (picătură cu picătură) cu 30 minute înainte de a începe tratamentul chimioterapic. În Zilele 2 şi 3 zile după tratamentul chimioterapic veţi primi o capsulă de 80 mg aprepitant în fiecare dimineaţă. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, IVEMEND poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În studii, asemenea reacţii adverse au fost, în general, uşoare sau moderate. Reacţii adverse frecvente (acelea care este posibil să afecteze între 1 şi 10 pacienţi la fiecare 100 pacienţi) sunt: eructaţie, constipaţie, diaree, ameţeală, slăbiciune, oboseală, durere de cap, sughiţ, indigestie, pierderea poftei de mâncare, durere la locul injectării, duritate la locul injectării şi creşterea enzimelor hepatice. Reacţii adverse mai puţin frecvente (acelea care este posibil să afecteze între 1 şi 10 pacienţi la fiecare 1000 pacienţi) sunt: vise anormale, acnee, nelinişte, infecţie bacteriană, dilatare abdominală, sânge în urină, disconfort toracic, tuse, dificultate de gândire, dezorientare, gură uscată, scurgere şi mâncărime oculare, euforie (senzaţie de fericire extremă), transpiraţie excesivă, sete excesivă, febră însoţită de creşterea riscului de infecţie, infecţie fungică, arsură esofagiană, valori crescute de zahăr în sânge, bufeuri, creşterea micţiunilor dureroase sau însoţite de senzaţie de arsură, inflamaţia intestinului subţire şi colonului, mâncărime, valori scăzute de sodiu în sânge, scăderea numărului de globule roşii din sânge, scurgere de mucus în spatele gâtului, durere sau crampe musculare, greaţă, ten gras, suflu trecător, prezenţa globulelor sanguine roşii în urină, erupţii trecătoare pe piele, înroşirea feţei, ţiuituri în urechi, sensibilitate la lumină, constipaţie gravă, încetinirea bătăilor inimii, strănut, durere în gât, dureri la nivelul gurii, dureri la nivelul pielii, durere în partea superioară a abdomenului, ulcer la nivelul stomacului, umflare, perturbarea gustului, iritaţia gâtului, vărsături şi creştere sau scădere în greutate.

29

A fost raportată apariţia a câte unui caz din următoarele: sindrom Stevens-Johnson (reacţie gravă, rară, la nivelul pielii), edem angioneurotic (umflarea feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului care poate determina dificultate la înghiţire sau respiraţie) şi urticarie (blândă). Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ IVEMEND A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi flacon. Primele 2 cifre indică luna; următoarele 4 cifre indică anul. A se păstra la frigider (2°C - 8°C). Soluţia reconstituită şi diluată este stabilă pentru 24 ore la 25°C. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine IVEMEND • Substanţa activă este fosaprepitant. Fiecare flacon conţine fosaprepitant dimeglumină echivalent

cu 115 mg fosaprepitant. După reconstituire, 1 ml soluţie conţine 1 mg fosaprepitant. • Celelalte componente sunt: edetat disodic (E386), polisorbat 80 (E433), lactoză anhidră,

hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului) şi/sau acid clorhidric diluat (E507) (pentru ajustarea pH-ului).

Cum arată IVEMEND şi conţinutul ambalajului IVEMEND este o pulbere albă până la aproape albă pentru soluţie perfuzabilă. Pulberea este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră cu un dop din cauciuc şi un sigiliu din aluminiu, cu un capac detaşabil din plastic de culoare albastră. IVEMEND va fi disponibil sub forma unui ambalaj prezentând 1 flacon sau 10 flacoane cu 115 mg fosaprepitant. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon UK- Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie

Producătorul Merck Sharp & Dohme B. V. Waarderweg 39, Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Olanda

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

30

Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com

Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com

Magyarország MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., Org. sl. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com

Malta A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 2397 6100 medinfo_mt@merck.com

Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

Eλλάδα BIANEΞ Α.Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr

Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 Ivemend@msd.es

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com

France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com

Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com

Ísland Merck Sharp & Dohme Ísland ehf. Simi: +354 520 8600 ISmail@merck.com

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com

31

Ιtalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”. Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com

Lietuva UAB “Merck Sharp & Dohme”. Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

Acest prospect a fost aprobat în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.emea.europa.eu/. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor sau personalului medical: Instrucţiuni pentru reconstituirea şi diluarea IVEMEND 1. Injectaţi 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în interiorul flaconului.

Asiguraţi-vă că soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) este adăugată în flacon de-a lungul peretelui flaconului pentru a preveni producerea de spumă. Învârtiţi uşor flaconul. Evitaţi să pulverizaţi şi să agitaţi soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flacon.

2. Preparaţi o pungă de perfuzie umplută cu 110 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml

(0,9%) (de exemplu, adăugând 10 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o pungă cu 100 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)).

3. Extrageţi întregul volum din flacon şi transferaţi-l într-o pungă de perfuzie conţinând 110 ml

soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a realiza un volum total de 115 ml. Răsturnaţi cu grijă punga de 2-3 ori (vezi punctul 3 CUM SĂ UTILIZAŢI IVEMEND).

Soluţia finală reconstituită este stabilă pentru 24 ore la 25°C. Ori de câte ori soluţia şi recipientul permit, înainte de administrare, medicamentele administrate pe cale parenterală trebuie inspectat vizual pentru evidenţierea de particule şi modificări de culoare. Aspectul soluţiei reconstituite este acelaşi cu aspecul solventului.