Anemiile aplastice.

Sindromul

mielodisplastic. Marian Vicol

Asistent Catedra Pediatrie Nr.2USMF “Nicolae Testemiţanu”

NOŢIUNEAnemiile aplastice sunt stări patologicedeterminate de insuficienţa producţiei medulare, ca urmare a reducerii ţesutuluihematopoetic activ, şi caracterizate prin imposibilitatea regenerării uneia, a douăsau trei linii celulare şi prezentată prin pancitopenie periferică. A fost descrisa iniţial de Paul Ehrlich în 1888, termenul de anemie aplastică (AA) fiind introdus

de Chauffard în 1904.

NOŢIUNE

• Termenul „anemie hipoplastică” se referă la anemia izolată, cu

limitarea insuficienţei medulare la seria eritroblastică.

• Termennul „anemie aplastică” implică insuficienţa producţiei pe

două sau trei linii celulare.

EPIDEMIOLOGIEAA este o patologie rară. În Europa frecvenţa AA constituie 2,0 la1 milion

de locuitori, cu variaţia acestui indice în funcţie de

ţară de la 0,6 la 3,0 la 1 milion de locuitori. În China şi ţările Asiei de Est indicele respectiv

estede 2 – 3 ori mai înalt, ce se poate explică prin condiţiile nefavorabile ale mediului ambiant. În Republica Moldova anual se înregistrează 3 – 4 cazuri la 1 milion de locuitori.

FACTORI ETIOLOGICI

• Genetici: aplazii constituţionale (Fanconi, Blackfan Diamond)

• Chimici: • medicamentoşi (cloramfenicol,

anticonvulsivante, citostatice) sau • nemedicamentoşi (benzen)

• Fizici: radiaţii ionizante• Infecţioşi: hepatită virală, gripă,

TBC, mononucleoză infecţioasă

FACTORI ETIOLOGICI

• Imunologici: LES, transplant de organe• Sarcina: AA apare în timpul sarcinii şi

se remite odată cu întreruperea ei• Tumori maligne• Hemoglobinuria paroxistică

nocturnă

Mecanisme patogenetice

Aplaziile medulare pot fi consecinţa a 4 categorii de mecanisme patogenetice:

• Anomalii intrinseci ale celulelor stem hematopoietice (deficit, epuizare, distrugere).

• Anomalii de reglare a hematopoiezei (deficitul/defectul factorilor de creştere hematopoietici, al citokinelor şi/sau al interacţiunilor între diferitele celule medulare).

• Afectarea micromediului medular, inclusiv înlocuirea ţesutului medular cu elemente ale altor ţesuturi, cu excepţia celulelor neoplazice.

• Invazia măduvei osoase de către ţesuturi neoplazice.

Anemii Aplastice Congenitale

Anemiile aplastice constituţionale, numite şi congenitale,

reprezintă un grup heterogen de sindroame cu debut frecvent

în copilărie.

Deşi defectele genice au fost, cel puţin parţial, identificate,mecanismele patogenice rămân încă obscure. Majoritatea cazurilor sunt transmise autosomal recesiv.Aceste sindroame constituie 20% - 25% din totalul cazurilor de anemii aplastice care apar în copilărie şi cca 10% din cazurile care apar la adult.

Anemii Aplastice Congenitale

• Anemia Fanconi• Anemia Estren-Damaschek• Anemia Blackfan-Diamond

AA Fanconi• Anemie aplastică congenitală• Debut preponderent la 4 – 10 ani• Pancitopenie periferică• Sindrom plurimalformativ:

• Anomalii cutanate (hiperpigmentaţii)• Anomalii viscerale genito-urinare

(testiculare, renale)• Hipostatură

• Evoluţie spre deces în 2 – 4 ani de la debut

AA Estren -Damaschek

• Anemie aplastică congenitală• Asemănătoare clinic cu AA Fanconi• Lipseşte sindromul plurimalformativ• Lipsesc aberaţiile cromosomiale• Evoluiază spre deces în câţiva ani

Blackfan-Diamond

• Anemie hipoplastică congenitală• Debut obişnuit în primele 6 luni de viaţă• Retard staturo-ponderal şi mental• Sindrom plurimalformativ

(schelet, cord, rinichi)• Regresie spontană la 30% pacienţi• Corticoterapia ridică rata supravieţuirii la

60%

AA dobândite

AA dobândite pot fi divizate în două grupe: idiopatice şi secundare. În AA idiopatice factorul etiologic este nedetectabil. Majoritatea comunicărilor la temă relatează, că etiologia exactă a AA nu poate fi precizata în 50% cazuri. În SUA AA idiopatice constituie 40 – 70%, în Japonia – 90% din ansamblul aplaziilor medulare dobândite.

CLASIFICARE (Camitta, 1982)

Denumirea CriteriileSângele periferic:

AA Moderată Granulocite 0,5 – 1,0 x 10*9/LTrombocite < 50.000 x 10*9/LReticulocite > 1%

AA Gravă Granulocite < 0,5 x 10*9/LTrombocite < 20.000 x 10*9/LReticulocite < 1%

AA Severă Granulocite < 0,2 x 10*9/L

DIAGNOSTIC

• Debutul clinic obişnuit este gradat, iar manifestările clinice sunt concordante cu severitatea pancitopeniei.

• Se remarcă asocierea în grade variabile a sindromului anemic (paloare, fatigabilitate, cefalee, tahicardie) cu sindrom hemoragic, mai frecvent cutaneomucos (peteşii, purpura, echimoze, gingivoragii) şi cu manifestări infecţioase secundare neutropeniei.

• Adenopatiile şi organomegalia sunt absente. • Stigmatele fizice, caracteristice formelor

constituţionale lipsesc (statura mică, microcefalie, hipogonadism, retard mental, anomalii scheletice, malformaţii viscerale, hiperpigmentare cutanată, leucoplazie).

Investigaţii paraclinice

Investigaţii obligatorii:• Analiza generală a sângelui periferic,

cu specificarea reticulocitelor, trombocitelor

• Aspiratul măduvei osoase • Trepanobiopsia măduvei osoase

Investigaţii paraclinice• Investigaţii recomandabile pentru evaluarea

etiologiei şi diagnostic diferenţial, precum şi pentru menţinerea conduitei terapeutice:

• Analiza biochimică a sângelui: bilirubina totală şi fracţiile ei, ureea, creatinina, ALT, AST, LDH, ionii de K, Na, Ca

• Cercetări pentru detectarea marcherilor serologici de infecţii virale (hepatita A, B, C, EBV, HIV,CMV)

• Testul Coombs• HbF%• Echocardiografia• Ultrasonografia abdominală• Testul Ham• Radiografia cutiei toracice

DIAGNOSTIC

• Examenul morfologic al măduvei osoase (aspirat sau biopsie) stabileşte severitatea aplaziei, prezenţa apoptozei şi elimină alte cauze de insuficienţă medulară prin infiltrat medular cu celule anormale (inclusiv o leucemie acută) sau prezenţa trăsăturilor mielodisplazice (anomalii megacariocitare, sideroblaşti inelari, exces de blaşti, hipolobulaţie sau hipogranulaţie pe seria mieloidă).

DIAGNOSTIC

• Analiza anomaliilor cromozomiale prin tehnici convenţionale sau prin metoda FISH este necesară pentru diagnosticul diferenţial cu SMD (trisomiile sunt cele mai frecvente).

• Testul pentru evidenţierea rupturilor cromozomiale prin incubarea sângelui periferic cu Diepoxybutan este obligatoriu pentru a elimina din diagnostic anemia Fanconi, deoarece în 30% din cazuri anomaliile fizice sugestive sunt absente.

TRATAMENT• Transplantul allogenic de celule stem recoltate

din periferie sau din măduvă şi terapia imunosupresivă reprezintă principalele mijloace terapeutice în AA.

• Datele înregistrate în Europa şi SUA indică o rată de supravieţuire de 5 ani la 70-80% bolnavi transplantaţi. Succesul transplantului este corelat cu frecvenţa şi severitatea GvHD, rata de supravieţuire la adult fiind mai mică decât la copil. Într-un studiu recent pe un lot de 200 de cazuri (Seattle), frecvenţa GvHD cronică la 2 ani de la transplant este estimata la 41%. Rata de mortalitate este de 3 ori mai mare la bolnavii cu GvHD cronică. Încercările de reducere a incidenţei GvHD prin depleţia celulelor T din inoculul de celule stem a produs o rată crescută a insuficienţei grefei primare.

TRATAMENT

Cele mai utilizate medicamente imunosupresive în AA sunt: • Globulina antitimocitară (ATG) de cal

(doze:100-200 mg/kg, i.v., doza totală per cură),

• Globulina antilimfocitară (ALG) de iepure (doze: 1,5 mg/kg i.v. 7-14 zile sau 3,5mg/kg 5 zile)

• Ciclosporina (1,5-2 mg/kg, ajustabilă pentru un nivel seric iniţial de 500 ng/mL apoi de 200ng/mL).

TRATAMENT• ATG inhibă răspunsul imun mediat celular şi

induce toleranţă imună, în schimb pozitivează testul antiglobulin şi poate produce boala serului, după 11 zile de la începerea tratamentului prin complexe imune cu anticorpi antiproteine de cal.

• Ciclosporina, un polipeptid ciclic, care inhibă atât imunitatea umorală, cât şi celulară este nefrotoxic (monitorizarea creatininei serice) şi poate determina hipertensiune, hiperplazie gingivală, manifestări gastrointestinale sau neurologice.

• Administrarea în monoterapie a acestor agenţi imunosupresivi produce o rată de succes terapeutic de 40-50%.

TRATAMENT• Rata de succes terapeutic este definită prin absenţa

necesarului trasfuzional şi un număr de neutrofile suficient pentru prevenirea infecţiei.

• Conform studiilor actuale europene şi din SUA asocierea de ATG cu Ciclosporină determină o rată de succes terapeutic de 70-80%, cu o supravieţuire de 5 ani la 90%, ceea ce indică rezultate superioare transplantului.

• Rezultate încurajatoare au fost obţinute cu noi medicamente imunosupresoare, mai puţin nefrotoxice, respectiv: mycophenolat mofetil, un inhibitor de inosid-monofosfat, şi rapamycin.

• Anticorpi monoclonali recombinanţi antireceptori solubili ai citokinelor, de ex. anticorpi monoclonali antireceptor IL-2, daclizumab, reprezintă o nouă clasă de substanţe, în studiu clinic.

TRATAMENT• Androgenoterapia, în variate formule, are o

eficacitate ocazională, limitată, de regulă, la formele moderate de AA. Acţiunea terapeutică pare să fie legată în principal de imunomodulare, şi mai puţin de stimularea producţiei de eritropoietină sau a celulelor stem.

• Corticoterapia nu este justificată, iar bolnavii cu AA sunt susceptibili, particular, la necroza aseptică, o complicaţie a tratamentului cu steroizi.

• Tratamentul cu factori de creştere are un efect tranzitor şi este rar eficace în special în formele severe. În Japonia, tratamentul cronic cu G-CSF a fost legat de apariţia monosomiei 7.

TRATAMENT Tratamentul suportiv este indicat mai ales

în faza iniţială. Anemia şi trombocitopenia pot fi corectate prin transfuzie, pentru a menţine valorile Hb > 70 g/l şi plachetele > 20 000/mL. Numărul transfuziilor trebuie limitat, pentru a nu afecta transplantul de celule stem.

Reducerea riscului de alloimunizare impune colectarea preparatelor plachetare prin citofereză, filtrare şi iradiere (ultraviolete).

Terapia cu antibiotice cu spectru larg, ţintită în special pe germeni gramnegativi, Pseudomonas, stafilococ şi terapia antifungică trebuie instituite de urgenţă, în caz de neutropenie febrilă.

EVOLUŢIE şi PROGNOSTIC

• Prognosticul bolii a fost îmbunătăţit semnificativ în ultimii ani.

• Rata de supravieţuire a bolnavilor cu tratament imunosupresiv este de 90% la 5 ani.

• Totuşi, există riscul recăderii tardive, după ani de la oprirea tratamentului, însă recăderea nu afectează prognosticul pe termen lung.

• Apariţia bolii clonale hematopoietice, incluzând HPN, mielodisplazia şi leucemia mieloidă acută, constituie principala complicaţie tardivă a AAD.

Sindromul Mielodisplastic

În 1982 în baza analizei particularităţilor morfologice ale hematopoiezei, prezenţa sau absenţa blaştilor şi evoluţia maladiei a fost evidenţiat un grup aparte de entităţi nozologice, unificat prin semne caracteristice comune:

• citopenie, • dizeritropoieză• frecvenţa înaltă de evoluţie spre LA

(~30%).

Sindromul Mielodisplastic

Sindromul mielodisplastic – dereglările cantitative şi calitative (nu pot fi clasificate) al

hematopoiezei,care nu corespund la nici o formă nozologică a maladiilor sanguine.

Corelaţia între sindroamele

de insuficienţă medulară

AA

HPNSMD

LAM

Diagrama Venn.Corelaţia între sindroamele

de insuficienţă medulară.

AA - anemie aplastică;

HPN - hemoglobinuria

paroxistică nocturnă;

SMD - sindroame

mielodisplazice;

LAM - leucemia

mielocitară acută

SMD

hipocelularAA / HPN

FACTORI ETIOLOGICI

• Se crede că ele sunt consecinţa unei anomalii câştigate a ADN, survenind la nivelul unuia sau mai multor cromozomi la nivelul unei celule progenitoare (celula stem pluripotentă).

• Etiologic, sindroamele mielodisplazice (SMD) pot surveni fără o cauză aparentă sau pot fi secundare (în anemii aplastice, hemoglobinurie paroxistică nocturnă ş.a.).

• Cariotipul medular poate fi anormal (cel mai frecvent, este vorba de anomaliile 5q-, -7, +8).

SMD. Clasificarea OMS

Sindroame Mielodisplastice:• Anemie Refractară (RA)Cu Sideroblaşti Inelaţi (RARS)Fără Sideroblaşti Inelaţi• Citopenie refractară (MDS) cu displazie

multilineară (RCMD)• Anemie refractară cu Exces de Blaşti (RAEB)• 5q- Sindrom Sindroame MDS, neclasificate:• Boala Mielodisplastic/Mieloproliferativă• Leucemie Cronică MieloMonocitară (CMML)• Leucemie Cronică Mielcitară atipică (aCML)

Clasificarea SMD la copii

• SMD tip adult• Sindromul Down cu proliferare

megacariocitară anormală• Sindrom

Mielodisplastic/Mieloproliferativ: JMML

Manifestări în SMD

• În sângele periferic se notează anemie, trombocitopenie şi neutropenie de intensitate variabilă. Monocitoza este prezentă la 20% din bolnavi, la cei mai mulţi coexistând cu hepatosplenomegalie.

• Este caracteristică şi susceptibilitatea crescută la infecţii a acestor bolnavi, datorită anomaliilor kemotaxismului neutrofilelor şi monocitelor.

• Prognosticul este nefavorabil, cei mai mulţi bolnavi având un risc particular de dezvoltare a unei Leucemii Acute nonLimfoblastice.

Manifestările mielodisplastice în SMD

SMDMăduva osoasă şi/sau

examenul sângelui periferic

Diseritropoieză Măduva osoasă: polinuclearitate, fragmente de nuclee, modificări megaloblastice, anomalii citoplasmatice, sideroblaşti inelariSângele periferic:poikilocitoză, anizocitoză, eritrocite nucleate

Disgranulopoieză Anomalii nucleare care includ: hipolobulare, nuclei inelari, hipogranulaţie

Dismegacariopoieză

MicromegacariociteForme mononucleare largiNuclei mici multipli

Criteriile OMS pentru SMD la copii

• Absenţa semnelor AML• Două sau mai multe criterii dintre:

•Citopenie persistentă•Displazie în două linii celulare•Anomalii citogenetice (5q-,

monosomia 7)•5-19% Blaşti (>20% Blaşti = AML)

DiagnosticSMD urmează a fi diferenciat de:• Anemia Aplastică• Alte patologii însoţite de displazie

medulară:• Anemia B12 / acid folic deficitară

• Expunerea la metale grele• Terapie citotoxică recentă• Patologii inflamatorii (inclusiv HIV, patologia hepatică cronică)

Tratamentul SMD

• Citopenie persistentă: “supraveghere în dinamic㔕 RAEB/RAEB-T:

Chimioterapie TMOSupravieţuire: 14-55%

65-80%

Vă Vă

mulţumesc mulţumesc

pentru pentru

atenţieatenţie